WO2018097150A1 - エポキシ化合物の製造方法 - Google Patents

エポキシ化合物の製造方法 Download PDF

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WO2018097150A1
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compound
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mmol
cyclopentene
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英良 土屋
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帝人ファーマ株式会社
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/12—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with hydrogen peroxide or inorganic peroxides or peracids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for stereoselectively epoxidizing a double bond of a mono-substituted 3-cyclopentene compound at the 1-position.
  • metachloroperbenzoic acid is known as an epoxidizing agent for olefins, but epoxidation of mono-substituted 3-cyclopentene compounds is not highly stereoselective.
  • mCPBA metachloroperbenzoic acid
  • the ratio is 3: 1 (Non-Patent Document 1)
  • the ratio is 3: 2 (Non-Patent Document 2).
  • the ratio is 8: 1.
  • Non-patent Document 3 Although the stereoselectivity is improved (Non-patent Document 3), in addition to using an expensive silyl compound, the molecular weight of the substrate increases. This increases the amount of waste and is not suitable for an industrial manufacturing method from the viewpoint of process conversion efficiency (Atom Economy).
  • Patent Document 1 a method for epoxidizing a cyclohexene compound using hydrogen peroxide as an oxidizing agent in the presence of a quaternary ammonium hydrogen sulfate salt, a phosphoric acid compound or a phosphonic acid compound, and a Group 6 metal compound is known (Patent Document 1). ).
  • this reaction is a multifunctional substrate in which the steric pathway to the olefin plane of the oxidant is controlled by replacing the two positions at positions 1 and 2 of the cyclohexene ring of the reaction substrate with an allyl ester group in the syn configuration. (Details will be described later).
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a corresponding epoxy compound from a mono-substituted 3-cyclopentene compound with high anti / syn stereoselectivity.
  • phase transfer catalyst for example, a quaternary ammonium salt, a phosphoric acid compound and / or a phosphonic acid compound, and a Group 6 metal compound are used as a catalyst, and the 1-position is mono-substituted with a specific substituent. It was found that by reacting the 3-cyclopentene compound with hydrogen peroxide, the corresponding epoxy compound can be produced stereoselectively in a high yield.
  • the inventors of the present invention have continued research based on such knowledge and have completed the present invention.
  • the present invention includes a step of reacting a compound represented by the formula (1) by adding a phosphoric acid compound and / or a phosphonic acid compound, a Group 6 metal compound, a phase transfer catalyst, and hydrogen peroxide, and reacting them. It is a manufacturing method of the compound represented by 2).
  • R in the formula (1) and the formula (2) is a C 1 -C 6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 2 (phenyl group and / or halogen atom), 1 to 2 C 1 ⁇ C 4 alkyl optionally benzyloxy group optionally substituted with a group, one to two (phenyl group and / or halogen atom) with optionally substituted C 1 to C 6 alkyl group or 1, Represents a phenyl group which may be substituted by ⁇ 2 C 1 -C 4 alkyl groups;
  • a corresponding epoxy compound can be produced with high anti / syn stereoselectivity and high yield from the reaction of 3-cyclopentene compound monosubstituted with a specific substituent at the 1-position with hydrogen peroxide. .
  • the cyclohexene ring is on the left side of the figure.
  • the cyclopentene ring is on the right side of the figure.
  • the compound represented by the above formula (1) is oxidized using hydrogen peroxide in the presence of a phosphoric acid compound and / or a phosphonic acid compound, a group 6 metal compound, and a phase transfer catalyst, and the above formula (2).
  • This is a method for producing a compound represented by
  • R is a C 1 -C 6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 2 (phenyl group and / or halogen atom), 1 to two C 1 ⁇ C 4 alkyl group which may be substituted benzyloxy group, 1-2 (phenyl group and / or a halogen atom) alkyl ⁇ C 6 optionally C 1 optionally substituted with Or a phenyl group optionally substituted by 1 to 2 C 1 -C 4 alkyl groups.
  • R is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, a benzyloxy group, a C 1 -C 6 alkyl group, or a phenyl group, and particularly preferably a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • the hydrogen peroxide source in the production method of the present invention for example, urea-hydrogen peroxide and hydrogen peroxide water are used.
  • hydrogen peroxide water is inexpensive and non-corrosive, and the by-product after the reaction is water. Therefore, the environmental load is small and it is excellent for industrial use.
  • the concentration thereof is not limited, but is generally selected from the range of 1 to 80%, preferably 20 to 80%.
  • the amount of hydrogen peroxide used at that time is not limited, but it is generally selected from the range of 0.8 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, relative to the olefins.
  • phase transfer catalyst used in the production method of the present invention a quaternary ammonium salt is suitable.
  • Such quaternary ammonium salts include, for example, methyltri n-octylammonium chloride, tetra n-butylammonium chloride, tetra n-butylammonium bromide, tetra n-butylammonium hydroxide, tetra n-hexylammonium hydrogen sulfate, tetrahydrogen hydrogen sulfate.
  • n-Octylammonium hydrogen, methyltri-n-octylammonium hydrogensulfate, tetra-n-butylammonium hydrogensulfate, and ethyltri-n-octylammonium hydrogensulfate are preferred, for example, tetra-n-butylammonium hydrogensulfate and methyltri-n-octylammonium hydrogensulfate
  • a quaternary ammonium hydrogen sulfate salt such as These quaternary ammonium salts may be used alone or in combination of two or more. The amount used is generally selected from the range of 0.0001 to 10 mol%, preferably 0.01 to 5 mol%, based on the olefins of the substrate.
  • molybdenum or tungsten is preferable.
  • the molybdenum compound used in the production method of the present invention is a compound that generates molybdate anions in water.
  • molybdic acid molybdenum oxide, molybdenum sulfide, molybdenum chloride, phosphomolybdic acid, molybdic acid Ammonium, potassium molybdate, and sodium molybdate.
  • the tungsten compound used in the production method of the present invention is a compound that generates a tungstate anion in water.
  • tungstic acid tungsten oxide, tungsten sulfide, tungsten chloride, phosphotungstic acid, tungstic acid Ammonium, potassium tungstate (including hydrate), and sodium tungstate (including hydrate).
  • molybdic acid, molybdenum oxide, phosphomolybdic acid, molybdate, tungstic acid, tungsten oxide, phosphotungstic acid, and tungstate are preferable.
  • molybdate and tungstate are preferable, and tungstate is more preferable, and sodium tungstate is particularly preferable, but sodium tungstate dihydrate is most preferable.
  • These group 6 metal compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount used is generally selected from the range of 0.0001 to 20 mol%, preferably 0.01 to 20 mol%, based on the olefins of the substrate.
  • a phosphoric acid compound and / or a phosphonic acid compound as a cocatalyst in order to improve the catalytic activity.
  • Such phosphoric acid compounds and / or phosphonic acid compounds include phosphoric acid, polyphosphoric acid, pyrophosphoric acid, ⁇ -aminomethylphosphonic acid, ⁇ -aminoethylphosphonic acid, nitrilotris (methylenephosphonic acid), phenylphosphonic acid, and these Sodium salts and potassium salts are mentioned, among which phosphoric acid and phenylphosphonic acid are preferable.
  • the amount of the phosphoric acid compound and / or phosphonic acid compound used is generally selected from the range of 0.0001 to 20 mol%, preferably 0.01 to 20 mol%, based on the olefins of the substrate.
  • sulfates such as sodium sulfate, sodium sulfate decahydrate, lithium sulfate, potassium sulfate, ammonium sulfate, or magnesium sulfate may be used as the additive, such an additive is the stereoselective object of the present invention. There is no particular influence on the properties, and forms without using such additives are also included in the embodiments of the present invention.
  • the solvent used in the production method of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include toluene, xylene, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, hexane, and heptane.
  • a mixture of these solvents and water can be used, and the reaction can be performed without using a solvent, but a reaction without using a solvent is particularly preferable.
  • the epoxidation reaction is usually performed in the range of 20 to 100 ° C, preferably in the range of 20 to 70 ° C.
  • the range of 40 to 60 ° C. is preferable.
  • Example 1 of Patent Document 1 shows the most stable conformation of the compound (1) which is the starting material described in Example 1 of Patent Document 1 by molecular mechanics calculation.
  • the configuration of the two allyl ester groups in this compound is not specified, the two allyl groups in compound (1) are determined from the three-dimensional structure of product (2) and compound (3). It is clear that the steric configuration of the ester group was a syn configuration.
  • the most stable conformation of compound (1) has two of the same energy level (potential energy: both 23.353 kcal / mol).
  • potential energy both 23.353 kcal / mol.
  • one of the substituents at the 1,2-position of the cyclohexene ring is always in the axial position, and the side on which the substituent exists is present with respect to the ring surface containing the double bond of the cyclohexene ring. Will be crowded in three dimensions. Therefore, it is strongly suggested that the oxidizing agent as an epoxidizing agent is selectively approached from the surface opposite to the substituent, and therefore high anti / syn stereoselectivity can be expected.
  • FIG. 2 shows the most stable conformation of ethyl 3-cyclopentene-1-carboxylate used in Example 1 as an example of the starting material in the present invention by molecular mechanics calculation under the same conditions (potential energy: -31.69 kcal / mol). Since the ethyl ester group, which is the 1-position substituent, is located in parallel with the cyclopentene ring, it strongly suggests that there is almost no steric difference on either side of the ring surface containing the double bond of the cyclopentene ring. Is done.
  • ethyl 3-cyclopentene-1-carboxylate (10.00 g, 71.34 mmol), sodium molybdate dihydrate (174 mg, 0.72 mmol), phenylphosphonic acid (57 mg, 0.36 mmol) ), And tetra n-butylammonium hydrogen sulfate (242 mg, 0.71 mmol).
  • 30% aqueous hydrogen peroxide (9.48 mL, 92.79 mmol) was added over 2.5 hours.
  • isopropyl acetate (30 mL) was added and the aqueous layer was removed.
  • ethyl 3-cyclopentene-1-carboxylate (10.00 g, 71.34 mmol), sodium tungstate dihydrate (471 mg, 1.43 mmol), phosphoric acid (content 85%, 82 mg, 0.71 mmol), methyltri-n-octylammonium hydrogensulfate (665 mg, 1.43 mmol), and sodium sulfate (3.04 g, 21.40 mmol) were added, and 30% aqueous hydrogen peroxide (9.48 mL, 92.79 mmol) was added. Was added at room temperature over 2 hours. After stirring at 20-30 ° C.
  • the method for producing an epoxy compound of the present invention is used, for example, in the chemical industry including the pharmaceutical manufacturing industry.

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Abstract

１位がＣ１～Ｃ６のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキルカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、またはベンゾイル基（これらの置換基はさらに特定の置換基で置換されていてもよい）で置換された３－シクロペンテンに、リン酸化合物および／またはホスホン酸化合物、６属金属化合物、相間移動触媒、ならびに過酸化水素を加えて反応させる工程を含む、対応するエポキシ化合物の製造方法。１位が特定の置換基でモノ置換された３－シクロペンテン化合物から高い立体選択性で対応するエポキシ化合物を製造できる。

Description

エポキシ化合物の製造方法
　本発明は、１位モノ置換３－シクロペンテン化合物の２重結合を立体選択的にエポキシ化する方法に関する。
　従来、１位モノ置換３－シクロペンテン化合物のエポキシ化は立体選択性が低く、工業的製造方法として課題があった。
　具体的には、オレフィン類のエポキシ化剤としてメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）が知られているが、１位モノ置換３－シクロペンテン化合物のエポキシ化は立体選択性が高くない。例えば１位の置換基がメチルエステル基の場合は３：１であり（非特許文献１）、ベンジルオキシメチル基の場合は３：２（非特許文献２）である。また、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル基の場合は８：１であり、立体選択性は向上するものの（非特許文献３）、高価なシリル化合物を使用することに加え、基質の分子量が増大することで廃棄物量が増え、プロセスの変換効率（アトムエコノミー）の観点でも工業的製造方法には適さない。
　また、硫酸水素４級アンモニウム塩、リン酸化合物もしくはホスホン酸化合物、および６属金属化合物の存在下、過酸化水素水を酸化剤としたシクロヘキセン化合物のエポキシ化法が知られている（特許文献１）。しかし、この反応は反応基質のシクロヘキセン環の１，２位の２か所がアリルエステル基によりｓｙｎ配置で置換されていることで酸化剤のオレフィン平面への立体経路が制御された多官能性基質のエポキシ化である（詳細は後述する）。
　これに対し、モノ置換シクロペンテン環の立体選択性の高いエポキシ化反応は知られていない。
特開２００８－９４７４１号公報
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(19), 5336-5339（2007） Perkin 1, (2), 153-163（2000） Nucleosides & Nucleotides, 13(5), 1147-60（1994）
　本発明の課題は、１位モノ置換３－シクロペンテン化合物から、高いａｎｔｉ／ｓｙｎの立体選択性をもって、対応するエポキシ化合物を製造する方法を提供することである。
　本発明者らが鋭意研究した結果、相間移動触媒として例えば４級アンモニウム塩、リン酸化合物および／またはホスホン酸化合物、ならびに６族金属化合物を触媒に用いて１位が特定の置換基でモノ置換された３－シクロペンテン化合物と過酸化水素の反応を行うと、対応するエポキシ化合物を高収率で立体選択的に製造できることを見出した。本発明者らは、かかる知見に基づいて研究を続け、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、式（１）で表される化合物に、リン酸化合物および／またはホスホン酸化合物、６属金属化合物、相間移動触媒、ならびに過酸化水素を加えて反応させる工程を含む、式（２）で表される化合物の製造方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　　　　　　　　　　　　　　　　　 
　ここで、式（１）および式（２）におけるＲは１～２個の（フェニル基および／もしくはハロゲン原子）で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルコキシ基、１～２個のＣ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、１～２個の（フェニル基および／もしくはハロゲン原子）で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基、または１～２個のＣ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。
　本発明によれば、１位が特定の置換基でモノ置換された３－シクロペンテン化合物と過酸化水素との反応から高いａｎｔｉ／ｓｙｎの立体選択性および高収率をもって対応するエポキシ化合物を製造できる。
（１Ｒ，２Ｓ）－４－シクロヘキセン－１，２－ジカルボン酸ジアリルの最安定コンホメーションの分子力学計算結果を表示した図。シクロヘキセン環は図の左方。 ３－シクロペンテン－１－カルボン酸エチルの最安定コンホメーションの分子力学計算結果を表示した図。シクロペンテン環は図の右方。
　本発明はリン酸化合物および／またはホスホン酸化合物、６属金属化合物、ならびに相間移動触媒の存在下、過酸化水素を用いて前記式（１）で表される化合物を酸化して前記式（２）で表される化合物を製造する方法である。
　ここで、前記式（１）および前記式（２）において、Ｒは１～２個の（フェニル基および／もしくはハロゲン原子）で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルコキシ基、１～２個のＣ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、１～２個の（フェニル基および／もしくはハロゲン原子）で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基、または１～２個のＣ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。なかでもＲとしては、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、およびフェニル基が好ましく、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基が特に好ましい。
　本発明の製造方法における過酸化水素源としては、例えば尿素－過酸化水素、過酸化水素水が用いられるが、なかでも過酸化水素水は安価で腐食性がなく、反応後の副生物は水であるため環境負荷が小さく、工業的に利用するには優れている。
　本発明の製造方法において過酸化水素水を用いる場合、その濃度に制限はないが、一般的には１～８０％、好ましくは２０～８０％の範囲から選ばれる。
　その際の過酸化水素水の使用量に制限はないが、一般的にはオレフィン類に対して０．８～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量の範囲から選ばれる。
　本発明の製造方法で用いられる相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩が好適である。
　かかる４級アンモニウム塩としては、例えばメチルトリｎ－オクチルアンモニウムクロリド、テトラｎ－ブチルアンモニウムクロリド、テトラｎ－ブチルアンモニウムブロミド、テトラｎ－ブチルアンモニウムヒドロキシド、硫酸水素テトラｎ－へキシルアンモニウム、硫酸水素テトラｎ－オクチルアンモニウム、硫酸水素メチルトリｎ－オクチルアンモニウム、硫酸水素テトラｎ－ブチルアンモニウム、および硫酸水素エチルトリｎ－オクチルアンモニウムが好ましく、なかでも例えば硫酸水素テトラｎ－ブチルアンモニウムおよび硫酸水素メチルトリｎ－オクチルアンモニウムのような硫酸水素４級アンモニウム塩が好ましい。これら４級アンモニウム塩は単独で使用しても、二種以上を混合使用してもよい。その使用量は、一般的には基質のオレフィン類に対して０．０００１～１０モル％、好ましくは０．０１～５モル％の範囲から選ばれる。
　本発明の製造方法で用いられる６族金属化合物における６族金属としては、モリブデンやタングステンが好ましい。
　６族金属がモリブデンの場合、本発明の製造方法で用いられるモリブデン化合物は水中でモリブデン酸アニオンを生成する化合物であり、例えばモリブデン酸、酸化モリブデン、硫化モリブデン、塩化モリブデン、リンモリブデン酸、モリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸カリウム、およびモリブデン酸ナトリウムが挙げられる。
　６族金属がタングステンの場合、本発明の製造方法で用いられるタングステン化合物は水中でタングステン酸アニオンを生成する化合物であり、例えばタングステン酸、酸化タングステン、硫化タングステン、塩化タングステン、リンタングステン酸、タングステン酸アンモニウム、タングステン酸カリウム（水和物を含む）、およびタングステン酸ナトリウム（水和物を含む）が挙げられる。
　本発明で用いる６族金属化合物としてはモリブデン酸、酸化モリブデン、リンモリブデン酸、モリブデン酸塩、タングステン酸、酸化タングステン、リンタングステン酸、およびタングステン酸塩が好ましい。なかでもモリブデン酸塩およびタングステン酸塩が好ましく、これらのなかではタングステン酸塩がより好ましく、特にタングステン酸ナトリウムが好ましいが、タングステン酸ナトリウム二水和物が最も好ましい。
　これら６族金属化合物は単独で使用しても、２種以上を混合使用してもよい。その使用量は、基質のオレフィン類に対して一般的には０．０００１～２０モル％、好ましくは０．０１～２０モル％の範囲から選ばれる。
　本発明の製造方法において、助触媒としてリン酸化合物および／またはホスホン酸化合物を用いることは、触媒活性を向上させるために必要である。かかるリン酸化合物および／またはホスホン酸化合物としては、リン酸、ポリリン酸、ピロリン酸、α－アミノメチルホスホン酸、α－アミノエチルホスホン酸、ニトリロトリス（メチレンホスホン酸）、フェニルホスホン酸、ならびにこれらのナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられるが、なかでもリン酸およびフェニルホスホン酸が好ましい。リン酸化合物および／またはホスホン酸化合物の使用量は、基質のオレフィン類に対して一般的には０．０００１～２０モル％、好ましくは０．０１～２０モル％の範囲から選ばれる。
　なお、添加剤として硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム十水和物、硫酸リチウム、硫酸カリウム、硫酸アンモニウム、または硫酸マグネシウムなどの硫酸塩を使用してもよいが、こうした添加剤が本発明の目的である立体選択性に特に影響することはなく、かかる添加剤を用いない形態も本発明の実施形態に含まれる。
　本発明の製造方法において使用する溶媒は特に限定されないが、例えばトルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、ヘキサン、およびヘプタンを挙げることができる。また、これらの溶媒と水との混合物も使用可能であるし、溶媒を用いずに反応を行うこともできるが、特に溶媒を用いない反応が好ましい。
　本発明の製造方法において、エポキシ化反応は通常２０～１００℃の範囲で、好ましくは２０～７０℃の範囲で行われる。ただし４級アンモニウム塩として硫酸水素テトラｎ－ブチルアンモニウムを用いた場合は４０～６０℃の範囲が好ましい。
　本実施例において、分析は以下の機器等を使用した。
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
装置：アジレントテクノロジー社　７８９０Ｂ　ＧＣシステム
カラム：ＤＢ－６２４（長さ：３０．０ｍ、内径：０．３２ｍｍ、膜厚：１．８０μｍ）
注入口温度：１８０℃
検出器温度：２６０℃
初期温度：８０℃
初期保持時間：２分間
昇温速度：１８℃／分
最終温度：１７０℃
最終保持時間：２４．８分間
スプリット比：１：１０
キャリアガス：ヘリウム
キャリアガス流量：２ｍＬ／分
 
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
装置：ブルカー社　Ｕｌｔｒａ　Ｓｈｉｅｌｄ（４００ＭＨｚ）
ソフト：ブルカー社　ＴｏｐＳｐｉｎ
 
分子力学計算
ソフトウェア：シュレディンガー社「Maestro」バージョン10.7
計算方法：Advanced mode mixed-torstional /low-mode samples 機能（分子力学計算）によるコンホメーションサーチ（真空中）
計算条件：上記モードのデフォルト値を使用（真空中）
力場：OPLS3
 
［実施例1］
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　　　　　　　　　　　　　　　　　 
　反応容器に窒素気流下、３－シクロペンテン－１－カルボン酸エチル（１０．０１ｇ、７１．３８ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（２３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸（５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラｎ－ブチルアンモニウム（２４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に昇温後、３０％過酸化水素水（９．４８ｍＬ、９２．７９ｍｍｏｌ）を４時間かけて添加した。５０℃で１時間撹拌した後、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を添加し、水層を除去した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（２８．６ｍＬ）、１０％食塩水（２２．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物（１０．４０ｇ、ａｎｔｉ／ｓｙｎ＝９３／７）を得た。収率９３％。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３） δ １．２５ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ, ３Ｈ）、１．８９ （ｄｄ、Ｊ＝９．６、 １４．０Ｈｚ、２Ｈ）、 ２．３５ （ｄｄ、Ｊ＝８．０、１４.０Ｈｚ、２Ｈ）、 ２．５９－２．６８ （ｍ、１Ｈ）、３．５２ （ｓ、 ２Ｈ）、 ４．１３ （ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）.
　図１に、分子力学計算による特許文献１の実施例１に記載された出発物質である化合物（１）の最安定コンホメーションを示す。なお、この化合物中の２つのアリルエステル基の立体配置は特定されていないが、生成物である化合物（２）および化合物（３）の立体構造からして、化合物（１）中の２つのアリルエステル基の立体配置はｓｙｎ配置であったことは明らかである。
　図１に示すように、化合物（１）の最安定コンホメーションは、同等のエネルギーレベルのものが２つあるが（ポテンシャルエネルギー：いずれも２３．３５３ｋｃａｌ／ｍｏｌ）、この結果からすると、いずれのコンホメーションをとる場合でも、シクロヘキセン環の１，２位置換基のいずれか一方の置換基は必ずアキシアル位となり、シクロヘキセン環の二重結合を含む環面に対し、当該置換基が存在する側の面は立体的に混み合うことになる。そのためエポキシ化剤たる酸化剤は当該置換基とは反対側の面から選択的に近づくことが強く示唆され、それ故、高いａｎｔｉ／ｓｙｎの立体選択性が期待できたものである。
　一方、図２に同様の条件での分子力学計算による、本発明における出発物質の一例として実施例１で用いた３－シクロペンテン－１－カルボン酸エチルの最安定コンホメーションを示す（ポテンシャルエネルギー：－３１．６９ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。その１位置換基であるエチルエステル基はシクロペンテン環と平行に位置するため、シクロペンテン環の二重結合を含む環面に対して、いずれの面についても立体的な差異はほとんど無いことが強く示唆される。すなわち、この計算結果からは、エポキシ化反応のＲｅ面とＳｉ面の立体的環境の差異はほとんどなく、したがって本発明のエポキシ化反応に高いａｎｔｉ／ｓｙｎの立体選択性は期待できなかったところ、実際には予想外に高い立体選択性があることが判明したのである。
［実施例２］
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　反応容器に窒素気流下、３－シクロペンテン－１－カルボン酸エチル（１０．００ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ）、モリブデン酸ナトリウム二水和物（１７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸（５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラｎ－ブチルアンモニウム（２４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に昇温後、３０％過酸化水素水（９．４８ｍＬ、９２．７９ｍｍｏｌ）を２．５時間かけて添加した。５０℃で４６時間撹拌した後、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を添加し、水層を除去した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（２８．５ｍＬ）、１０％食塩水（２２．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物（９．１２ｇ、ａｎｔｉ／ｓｙｎ＝８９／１１）を得た。収率８２％。
 
［実施例３］
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　反応容器に窒素気流下、３－シクロペンテン－１－カルボン酸エチル（２０．００ｇ、１４２．６７ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（９４１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸（２２６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、硫酸水素メチルトリｎ－オクチルアンモニウム（１．３３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリウム（６．０８ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ）を加え、３０％過酸化水素水（９．４８ｍＬ、９２．７９ｍｍｏｌ）を室温で３時間かけて添加した。２０～３０℃で１９時間撹拌した後、酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を添加し、水層を除去した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６７．６７ｇ）、１０％食塩水（４４ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物（２３．９６ｇ、ａｎｔｉ／ｓｙｎ＝９２／８）を得た。収率１０８％。
 
［実施例４］
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　反応容器に窒素気流下、３－シクロペンテン－１－カルボン酸エチル（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、メチルトリｎ－オクチルアンモニウムクロリド（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリウム（０．３０４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、３０％過酸化水素水（０．９５ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間かけて添加し、２３～２４℃で２２時間、４７℃で３時間撹拌した。後処理は行わず反応終点で評価した。ガスクロマトグラフィーによる定量収率は８４％、生成比はａｎｔｉ／ｓｙｎ＝８９／１１であった。
 
［実施例５］
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　反応容器に窒素気流下、３－シクロペンテン－１－カルボン酸エチル（１０．００ｇ、７１．３４ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（４７１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、リン酸（含量８５％、８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、硫酸水素メチルトリｎ－オクチルアンモニウム（６６５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリウム（３．０４ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を加え、３０％過酸化水素水（９．４８ｍＬ、９２．７９ｍｍｏｌ）を室温で２時間かけて添加した。２０～３０℃で１６．５時間撹拌した後、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を添加し、水層を除去した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（２１．４ｍＬ）、１０％食塩水（２０．０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層をガスクロマトグラフィーで評価した。定量収率は８３％、生成比はａｎｔｉ／ｓｙｎ＝８７／１３であった。
 
［実施例６］
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　反応容器に窒素気流下、酢酸イソプロピル（３００ｍＬ）、３－シクロペンテン－１－カルボン酸エチル（１２５．０２ｇ、８９１．８２ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（２．９４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸（０．７１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラｎ－ブチルアンモニウム（３．０３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に昇温後、３０％過酸化水素水（１１８．４１ｍＬ、１１５９．３７ｍｍｏｌ）を５．５時間かけて添加した。５０℃で２１時間撹拌した後、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を添加し、水層を除去した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（３５７ｍＬ）、１０％食塩水（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物（１１３．３８ｇ、ａｎｔｉ／ｓｙｎ＝９４／６）を得た。収率８１％。
 
［実施例７］
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　反応容器に窒素気流下、トルエン（２．０ｍＬ）、３－シクロペンテン－１－カルボン酸エチル（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、硫酸水素メチルトリｎ－オクチルアンモニウム（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリウム（３０４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、３０％過酸化水素水（０．９５ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間かけて添加し、２０～３０℃で４６時間撹拌した。後処理は行わず反応終点をガスクロマトグラフィーで評価した。生成比はａｎｔｉ／ｓｙｎ＝８７／１３であった。
 
［実施例８］
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸イソプロピルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　反応容器に窒素気流下、３－シクロペンテン－１－カルボン酸イソプロピル（１０．００ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（４２８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸（１０３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびテトラｎ－ブチルアンモニウム（４４１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に昇温後、３０％過酸化水素水（８．６１ｍＬ、８４．３３ｍｍｏｌ）を４時間かけて添加した。５０℃で２時間撹拌した後、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を添加し、水層を除去した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（１９．５ｍＬ）、１０％食塩水（２２ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、表題化合物（１１．９２ｇ、ａｎｔｉ／ｓｙｎ＝９４／６）を得た。収率１０３％。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３） δ １．２３ （ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、 １．８９ （ｄｄ、Ｊ＝８．８、 １４．４Ｈｚ、２Ｈ）、 ２．６４－２．７０ （ｍ、３Ｈ）、 ３．４６ （ｓ、２Ｈ）、 ４．９９ （ｍ、１Ｈ）.
 
［実施例９］
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６－オキサビシクロ[３．１．０]ヘキサン－３－カルボン酸イソブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　反応容器に窒素気流下、３－シクロペンテン－１－カルボン酸イソブチル（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸（９．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、硫酸水素メチルトリｎ－オクチルアンモニウム（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および硫酸ナトリウム（２５４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、３０％過酸化水素水（０．７９ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて添加した。２０～３０℃で１７．５時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（１．８ｍＬ）および酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を添加し、水層を除去した。水層を酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層をガスクロマトグラフィーで評価した。生成比はａｎｔｉ／ｓｙｎ＝９１／９であった。
［比較例１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　反応容器に窒素気流下、３－シクロペンテン－１－メチルベンゾエート（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（２３．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸（５．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラｎ－ブチルアンモニウム（２４．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に昇温後、３０％過酸化水素水（０．９５ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を２時間かけて添加した。５０℃で２時間撹拌した後、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）を添加し、水層を除去した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層をガスクロマトグラフィーで評価した。生成比はａｎｔｉ／ｓｙｎ＝６４／３６であった。
　この結果は、式（１）におけるシクロペンテン環の１位の置換基を、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）－に代えてベンゾイルオキシメチル基とした場合、シクロペンテン環のエポキシ化反応のａｎｔｉ／ｓｙｎの立体選択性が顕著に低下することを示している。
　本発明のエポキシ化合物の製造方法は、例えば医薬品製造業を含む化学工業で利用される。

Claims (9)

  1. 　式（１）で表される化合物に、リン酸化合物および／またはホスホン酸化合物、６属金属化合物、相間移動触媒、ならびに過酸化水素を加えて反応させる工程を含む、式（２）で表される化合物の製造方法。ここで、式（１）および式（２）におけるＲは１～２個の（フェニル基および／もしくはハロゲン原子）で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルコキシ基、１～２個のＣ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、１～２個の（フェニル基および／もしくはハロゲン原子）で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基、または１～２個のＣ１～Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　　　　　　　　　　　　　　　　　 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  2. 　ＲがＣ１～Ｃ６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、またはフェニル基である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　ＲがＣ１～Ｃ６のアルコキシ基である、請求項１に記載の製造方法。
  4. 　リン酸化合物および／またはホスホン酸化合物がフェニルホスホン酸またはリン酸である、請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　６属金属化合物がタングステン酸塩またはモリブデン酸塩である、請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　６属金属化合物がタングステン酸ナトリウム二水和物である、請求項１から４のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　相間移動触媒が４級アンモニウム塩である、請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 　４級アンモニウム塩が硫酸水素４級アンモニウム塩である、請求項７に記載の製造方法。
  9. 　硫酸水素４級アンモニウム塩が硫酸水素テトラｎ－ブチルアンモニウムまたは硫酸水素メチルトリｎ－オクチルアンモニウムである、請求項８に記載の製造方法。
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