WO2018066532A1 - Pharmaceutical composition containing morphinan derivative and use thereof as analgesic - Google Patents

Pharmaceutical composition containing morphinan derivative and use thereof as analgesic Download PDF

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WO2018066532A1
WO2018066532A1 PCT/JP2017/035890 JP2017035890W WO2018066532A1 WO 2018066532 A1 WO2018066532 A1 WO 2018066532A1 JP 2017035890 W JP2017035890 W JP 2017035890W WO 2018066532 A1 WO2018066532 A1 WO 2018066532A1
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WO
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pain
carbon atoms
alkyl
compound
pharmaceutical composition
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PCT/JP2017/035890
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
亀井　淳三
恵理子 中田
Original Assignee
学校法人 星薬科大学
日本ケミファ株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a morphinan derivative having an opioid ⁇ receptor agonistic action, and to treatment or prevention of pain using the same.
  • Opioids exert their effects by binding to opioid receptors, and there are three subtypes of opioid receptors, ⁇ , ⁇ , and ⁇ . In any of the three subtypes of ⁇ , ⁇ , and ⁇ , it is known that the agonist has analgesic action. Of these, agonists that selectively activate opioid ⁇ receptors are expected to have little or no side effects that appear through activation of opioid ⁇ receptors and opioid ⁇ receptors. So far, various compounds have been reported as opioid ⁇ receptor agonists, and their analgesic action, antidepressant action and anxiolytic action have been demonstrated (Patent Documents 1 to 6, Non-Patent Documents 1 to 10). ).
  • Pain is useful for avoiding danger in human daily life and is important as a warning reaction in a living body.
  • pathologically occurring pain is often not beneficial and reduces quality of life (QOL).
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • opioid analgesics such as morphine
  • neuropathic pain chronic inflammatory pain, unknown cause It is not possible to exert sufficient effects on the pain of fibromyalgia.
  • pregabalin, an ⁇ 2 ⁇ ligand, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI), which are antidepressants have been used for neuropathic pain.
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful for the treatment or prevention of pain.
  • the present invention provides the following general formula (I):
  • R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
  • An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
  • R 2 is bonded to
  • the C 1-10 alkyl of R 1 the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part;
  • the alkylene part of heteroarylalkyl containing as atoms and having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety Carbonyl; carbamoyl; alkylcarbamoyl whose alkyl
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising:
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing pain which exhibits a therapeutic or preventive effect specific to a disease state.
  • the present invention provides a medicament useful for the treatment or prevention of pain.
  • FIG. 1 shows the results of a mouse elevated plus maze test for compound 1.
  • the vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose.
  • FIG. 2 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 7.
  • the vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose.
  • FIG. 3 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 3.
  • the vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose.
  • FIG. 4 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 9.
  • FIG. 5 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 10.
  • the vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose.
  • FIG. 6 is a diagram showing the results of a rat elevated plus maze test for compounds 3, 7, and 10.
  • the vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose.
  • FIG. 7 shows the change over time of the analgesic action of an opioid ⁇ receptor agonist in diabetic mice.
  • FIG. 8 shows the dose response of the analgesic action of opioid ⁇ receptor agonists in diabetic mice.
  • the present invention provides the following general formula (I): Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
  • An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
  • R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy
  • the C 1-10 alkyl of R 1 the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part;
  • the alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1
  • R 1 is C 1-10 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and an alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; or an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms.
  • R 1 is cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; Mutants, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof; (4) R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy (1) A compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof; (5) R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3
  • R 2 may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyridine-4 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) to (6) above, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof ; (12) The compound according to any one of (1) to (6) or (11) above, wherein R 2 is pyridin-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one; Tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof of the compounds; (13) R 2 is pyridazine-3 (optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 2H) -one, the compound according to any one of the above (1) to (6), a t
  • R 5 , R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are hydrogen, R 1 is hydrogen; C 1-6 alkyl; C 2-6 alkenyl; a cycloalkyl moiety having 3 to 6 carbon atoms and an alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; or an aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, R 2 includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one set of adjacent ring atoms has a double bond; Furthermore, it represents a 5- to 7-membered heterocycle substituted with at least one oxo group or a heterocycle in which a benzene ring is condensed to the heterocycle,
  • R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 , R 3 and R 4
  • the alkylene part of aralkyl in which the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to 5 carbon atoms is substituted with phenyl or 1 to 3 halogen substituted C 1-6
  • the compound represented by the above general formula (I) of (1) which may be substituted with at least one substituent selected from alkyl, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical thereof of the compound Acceptable salts or solvates thereof; (31)
  • R 1 is C 1-6 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and a 1 to 5 carbon atom in the alkylene moiety; or an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms.
  • R 2 is pyridin-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one A tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof;
  • R 2 is pyridazine-3 (optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 2H) -one, the compound according to any one of (1) and (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvates;
  • R 2 may be
  • C 1-6 alkyl includes methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • Examples of C 1-10 alkyl include heptyl, octyl and the like in addition to those exemplified for the above C 1-6 alkyl.
  • C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens includes 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl or 3,3,3-trimethyl Examples include fluoropropyl.
  • C 2-6 alkenyl examples include 2-propenyl and 3-methyl-2-butenyl.
  • Cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety is substituted with C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. And methyl, ethyl and the like.
  • Examples of the aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms include a benzyl group and a phenethyl group.
  • C 3-6 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 6-10 aryl includes phenyl or naphthyl.
  • Examples of the heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms include pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and thiazolyl.
  • Heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, and the heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety includes (pyridin-2-yl ) Methyl, (pyridin-3-yl) methyl, (pyridin-4-yl) methyl, (furan-2-yl) methyl, (furan-3-yl) methyl, (imidazol-2-yl) methyl, (imidazole) -4-yl) methyl, (imidazol-5-yl) methyl, (thiazol-2-yl) methyl, (thiazol-4-yl) methyl, (thiazol-5-yl) methyl, 2- (pyridin-2-) Yl) ethyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (pyrazol-1-yl) ethyl, 2- (thiophen-2-yl) ethyl, or 2-
  • Examples of C 1-6 alkanoyl include acetyl and propionyl.
  • Examples of C 1-6 alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy and the like.
  • Examples of C 1-6 alkanoyloxy include acetoxy and the like.
  • Examples of alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
  • the halogen include fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Examples of C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 halogens include fluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • C 1-6 alkoxy substituted with 1-6 halogens other have been C 1-6 alkoxy substituted by the above 1 to 3 halogens, tetrafluoroethoxy and the like.
  • phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl include benzyl and the like.
  • C 6-10 aryloxy include phenoxy.
  • Examples of C 1-8 alkylamino include methylamino and ethylamino.
  • Examples of the acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety include acetylamino.
  • C 6-10 arylamino include phenylamino and the like.
  • Examples of the alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include ethyl carbamoyl.
  • Examples of the dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include diethylcarbamoyl.
  • Examples of the alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include methylsulfonyl.
  • Examples of the alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include methylsulfinyl.
  • Examples of the alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include methylthio.
  • arylcarbonyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety examples include benzoyl and the like.
  • R 11 and R 12 the nitrogen atom to which R 11 and R 12 are attached, as further 5- to 7-membered ring which may be formed together and a 1-2 heteroatoms optionally, pyrrolidine , Piperidine, morpholine and the like.
  • R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond;
  • Pyridine 1-oxide optionally substituted with a substituent of (B) Pyridin-2 (1H) -one, 1-methylpyridin-2 (1H) -one, 1-ethylpyridin-2 (1H) -one, 6-methylpyridin-2 (1H) -one, 6- C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines such as ethylpyridin-2 (1H) -one or 6-trifluoromethylpyridin-2 (1H) -one and unsubstituted C 1-10 alkyl
  • Examples of the tautomer of the compound represented by the general formula (I) include 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S of R 2 and at least one carbon atom as a ring constituent atom. And a tautomer in a heterocycle in which at least one set of adjacent ring-constituting atoms has a double bond and is further substituted with at least one oxo group, such as 2 -pyridone (for R 2 ( Lactam) and the corresponding 2-hydroxypyridine (lactim type).
  • the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as the pharmaceutically acceptable salt Preferably, an acid addition salt is used.
  • the acid addition salt examples include salts with organic acids or inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, fumaric acid, oxalate, methanesulfonate, camphorsulfonate, and the like. It is done.
  • the stereoisomers include cis and trans isomers. Body, racemate and optically active substance.
  • the solvates include those of the present invention.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof reaches the body or the target site. It may be a prodrug that has been converted to a pharmacologically active substance and chemically modified so as to exert (activate) a pharmacological effect.
  • prodrugs include, for example, when a group constituting the prodrug is present at a hydroxyl group, a normal protecting group for a hydroxyl group such as a lower acyl group and a lower alkoxycarbonyl group, and when present at a nitrogen atom, a lower acyl group , A protective group for a normal amino group such as a lower alkoxycarbonyl group, or a prodrug group introduced into a carboxylic acid site, such as a pivaloyloxymethyl (tBu-C (O) O-CH2-) group, medoxomil ) Group, silexityl group and the like.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or solvate thereof includes a stable isotope such as deuterium. It may be replaced with a body.
  • R 1a , R 2a , R 3a and R 4a are any functional groups that can be converted to R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the general formula (I) by deprotection reaction, respectively.
  • R 1a is itself R 1
  • R 2a is itself R 2
  • R 3a is itself R 3
  • R 4a is itself R 4 It is possible.
  • Other symbols are as defined above.
  • the compound (I) is converted aforementioned compound (I-A) R 1a by a suitable known general deprotection reaction as necessary with respect to R 1, the R 2a R 2 , R 3a can be converted to R 3 , or R 4a can be converted to R 4 .
  • R 1a , R 2a , R 3a or R 4a in the compound (IA) contains a hydroxyl group protected with a methyl group
  • the compound (IA) The protective group methyl group can be removed by the method of reacting with boron tribromide, or (2) heating the compound (IA) together with a large excess of pyridine hydrochloride in the absence of solvent. It can lead to the above-mentioned compound (I).
  • R 1a , R 2a , R 3a or R 4a in the compound (IA) contains a hydroxyl group protected with a tert-butyldimethylsilyl (TBS) group
  • the compound (IA) (3) A method in which ammonia dissolved in an appropriate solvent is allowed to act, or (4) a method in which hydrogen chloride dissolved in an appropriate solvent is allowed to act, or (5) a tetrabutylammonium fluoride is allowed to act in THF.
  • TBS group which is a protecting group, can be removed by such a method as described above, leading to the compound (I).
  • R 1a , R 2a , R 3a, or R 4a contains a functional group protected with another protecting group, for example, Peter G. et al. M.M. Wuts “Green's Protective Groups in Organic Synthesis” (5th edition; A John Wiley &Son's, Inc., Pubication) leads to the above compound (IA) to the above compound (I) by general deprotection conditions be able to. If these R 1a , R 2a , R 3a and R 4a each have a different protecting group and they need to be removed under different conditions, they are suitable for removal of each protecting group. In some cases, the compound (IA) is converted to the compound (I) as a multi-step deprotection reaction by continuously performing different conditions.
  • another protecting group for example, Peter G. et al. M.M. Wuts “Green's Protective Groups in Organic Synthesis” (5th edition; A John Wiley &Son's, Inc., Pubication
  • the above compound (IA) can be obtained, for example, by a general acylation reaction on the following compound (IB) in the reaction formula shown below.
  • R 1a , R 2a , R 3a and R 4a are any functional groups that can be converted to R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the general formula (I) by deprotection reaction, respectively.
  • R 1a is itself R 1
  • R 2a is itself R 2
  • R 3a is itself R 3
  • R 4a is itself R 4 It is possible.
  • L 1 represents a leaving group of a general acylating agent. Other symbols are as defined above.
  • the compound (IB), carboxylic acid (R 2a COOH), HATU, WSC and the like are optionally added in the presence of an additive such as HOBT and DMAP and a base such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • an additive such as HOBT and DMAP
  • a base such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the compound (IA) can be obtained by acting a condensing agent.
  • the compound (IA) can be obtained by acting in the presence of a base such as diisopropylethylamine or pyridine.
  • R 3a is a hydroxyl group (OH)
  • acylation on the R 3a hydroxyl group proceeds as a side reaction
  • R 3a OH
  • the compound (IB) and the corresponding carboxylic acid (R 2a -COOH) can also be obtained by the condensation reaction described in Christian AGN Montalbetti, et al, Tetrahedron, 61 (46), 2005, 10827-10852.
  • the above compound (IA) can be synthesized from
  • the following compound (IA) can also be obtained, for example, by a general alkylation reaction for the following compound (IC) in the reaction formula shown below.
  • R 1a , R 2a , R 3a and R 4a are any functional groups that can be converted to R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the above general formula (I) by deprotection reaction, respectively.
  • R 1a is itself R 1
  • R 2a is itself R 2
  • R 3a is itself R 3
  • R 4a is itself R 4
  • L 2 represents a leaving group for a general alkylation reaction.
  • R 1′a represents a substituent such that R 1′a —CH 2 ⁇ R 1a .
  • Other symbols are as defined above.
  • the corresponding aldehyde (R 1′a -CHO; R 1′a is R 1′a ⁇ in the presence of an additive such as acetic acid, if necessary, for the compound ( IC). represents a CH 2 R 1a and consisting such substituents.) and synthetic sodium triacetoxyborohydride or the compound by the action of a reducing agent in a suitable solvent such as sodium cyanoborohydride (I-a) can do. Further, for the compound (IC) in a polar solvent such as DMF or alcohol, the corresponding alkylating agent (R 1a -L 2 : L 2 is a halogen such as Cl, Br, I, or OMs, OTs, etc.
  • the above compound (IA) can be synthesized by reacting in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • the introduction of the R 1a group to the compound ( IC ) is not limited to the reaction described above, and the above-mentioned compound is applied by applying a known general alkyl group introduction reaction including a multi-step reaction.
  • (IC) can be converted to the compound (IA).
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound is compared with the ⁇ and ⁇ opioid receptors. And exhibits excellent agonist activity and selectivity for the opioid ⁇ receptor. Therefore, the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or the solvate thereof has an opioid ⁇ receptor agonist activity. It can be used for the pharmaceutical composition which exhibits.
  • a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof is hERG (human ether-a- go-go related gene) Only weak inhibitory action on potassium channel. Therefore, a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof is a delayed ventricular repolarization in humans. And can be used for pharmaceutical compositions with a low risk of extending the QT interval.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or the solvate thereof is effective against metabolism by human liver microsomes. Excellent stability. Therefore, the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or the solvate thereof is added to a pharmaceutical composition for oral administration. Is available.
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, or solvate thereof is an animal model of depression, anxiety, etc. Since it acts in the brain and exerts its medicinal effects, it is considered that it has good brain migration.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is orally or parenterally administered to humans or other mammals.
  • parenteral administration include intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, transmucosal Administration and rectal administration.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
  • excipients eg lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose
  • binders eg hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP)
  • Lubricants eg, magnesium stearate, talc
  • disintegrants eg, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)
  • diluents eg, water for injection, saline
  • additives eg pH adjusters, surfactants, solubilizers, preservatives, emulsifiers, tonicity agents, stabilizers
  • additives eg pH adjusters, surfactants, solubilizers, preservatives, emulsifiers, tonicity agents, stabilizers
  • additives eg pH adjusters, surfactants, solubilizers, preservatives, emulsifiers, tonicity agents, stabilizers
  • Well tablets, granules
  • the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound is added.
  • Forms eg lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose
  • disintegrants eg starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)
  • binders eg hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP)
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc and the like, and may be formulated.
  • the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof Dispersants (for example, surfactants such as Tween 80, carboxymethylcellulose, polysaccharides such as sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbates), preservatives (for example, methylparaben, propylparaben), isotonic agents (for example, sodium chloride, mannitol) , Sorbitol, glucose), a pH adjuster (for example, sodium phosphate, potassium phosphate) and the like.
  • Dispersants for example, surfactants such as Tween 80, carboxymethylcellulose, polysaccharides such as sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbates
  • preservatives for example, methylparaben, propylparaben
  • isotonic agents for example, sodium chloride, mannitol
  • Sorbitol Sorbito
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable amount thereof in an amount effective for treating or preventing pain. Or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, In particular, it can exert a therapeutic or preventive effect on pathological pain.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof,
  • the dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain does not affect the normal pain threshold.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof,
  • a dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain does not exert an analgesic effect on normal pain (for example, pain that helps avoid danger in daily life of humans).
  • normal pain for example, pain that is useful for avoiding danger in human daily life
  • at a dose that is 3 times, 10 times, 30 times, or 100 times the dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain Does not exert an analgesic effect.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof,
  • the dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain does not affect the pain threshold of a healthy person. For example, there is no effect on the pain threshold of healthy persons at doses of 3, 10, 30, or 100 times the dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain.
  • the dose of the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or the solvate thereof is the kind of salt, the administration method. It can be appropriately determined depending on the symptom, age, etc. of the administration subject. For example, when administering a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof to a human weighing 60 kg. May be administered at a dose of 0.01 to 2000 mg, preferably 0.1 to 150 mg, more preferably 1 to 15 mg per dose. Administration may be 1 to 3 times per day.
  • a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof is orally administered to humans May be administered at 1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.01 to 2000 mg / day, more preferably 0.1 to 100 mg / day, and 0.1 ⁇ g to 1 g / day when administered intravenously to humans.
  • 0.001-200 mg / day may be administered.
  • the administration may be divided into 1 to 3 times a day.
  • the compounds represented by the above general formula (I), tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof may be other drugs (for example, analgesics). It can be used in combination with drugs (for example, nonsteroidal anti-inflammatory drugs), antidepressants and anxiolytic drugs (for example, selective serotonin reuptake inhibitors). The combination may be achieved by simultaneous administration (for example, administration as a combination drug), or separately, sequentially, or by administration at a desired time (for example, administration of separate preparations).
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful for the treatment and / or prevention of general pain as an analgesic.
  • Acute pain is the most important biological signal for the intensity and extent of injury, and examples of acute pain are caused by pain substances released by tissue injury, inflammation, etc., and are released with the treatment of injury.
  • Nociceptive pain is pain that persists beyond the normal course of acute disease or a reasonable time required for wound healing. Examples of chronic pain include postherpetic pain and nerves such as pain associated with diabetic neuropathy. Pain associated with impaired pain and fibromyalgia.
  • nociceptive pain is divided into nociceptive pain, neuropathic pain and psychogenic pain.
  • nociceptive pain include shoulder periarthritis, tendonitis, rheumatoid arthritis, headache, toothache, bruise, cut and the like.
  • Neuropathic pain is pain caused by nerve damage, such as postherpetic pain, pain associated with diabetic neuropathy, sciatica, and pain associated with peripheral neuropathy caused by taking anticancer drugs.
  • Disordered pain, post-stroke pain, pain after spinal cord injury, and central neuropathic pain such as pain associated with multiple sclerosis.
  • Psychogenic pain is pain caused by psychological and social factors such as anxiety and stress received in social life.
  • pain and painful diseases in which the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful for treatment and / or prevention include the following: phantom limb pain, stump pain, complex local pain syndrome, polyneuropathy, diabetic Pain associated with neuropathy, pain due to HIV infection, paraneoplastic pain, glossopharyngeal neuralgia, occipital neuralgia, nerve root injury, plexus injury, postoperative scar syndrome, visceral pain, burns (including sunburn), angina pain, marrow Node or intercostal neuralgia, pain resulting from chemotherapy-induced neuropathy, pain associated with rheumatoid arthritis, pain associated with osteoarthritis, headache, migraine, oral and facial pain, toothache, glossodynia, pain associated with temporomandibular disorders, Trigeminal neuralgia, shoulder pain, pain associated with disc herniation, pain associated with degenerative cervical spondylosis, pain associated with spinal stenosis, pain associated with thoracic outlet syndrome, pain associated with
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is pain associated with diabetic peripheral neuropathy, post-herpetic pain, post-spinal pain, post-stroke pain, pain associated with multiple sclerosis, pain associated with chronic low back pain.
  • Headache includes chronic headache and acute headache, the headache is preferably a migraine, for example, a transient episodic migraine or a migraine with aura.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful for treating symptoms of depression and / or anxiety associated with headache.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention has an antidepressant and / or anxiolytic effect, in addition to alleviating and / or alleviating the above-mentioned pain, it is effective in relieving depression and / or anxiety symptoms associated with pain. Is also useful. Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be a pharmaceutical composition for treating or preventing symptoms of depression and / or anxiety associated with pain. In addition, the pharmaceutical composition provided by the present invention may be a pharmaceutical composition for treating or preventing pain accompanied by symptoms of depression and / or anxiety. For example, fibromyalgia accompanies emotional disorders such as depression and anxiety as accompanying symptoms, with unbearable chronic pain throughout the body as a core symptom.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful for ameliorating the symptoms of depression and / or anxiety associated with pain, in addition to reducing and / or alleviating the pain of fibromyalgia. Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be a pharmaceutical composition for treating or preventing the symptoms of depression and / or anxiety of fibromyalgia. In addition, the pharmaceutical composition provided by the present invention is effective in treating or preventing core symptoms in Parkinson's disease and overactive bladder. In addition, it is effective in treating or preventing pain associated with these diseases. is there. Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be a pharmaceutical composition for treating or preventing pain associated with Parkinson's disease or overactive bladder.
  • the present invention also provides the following embodiments 1) to 71): 1) A method of treating or preventing pain in a mammalian subject (eg, a human), wherein the effective amount of the general formula (I): Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
  • An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
  • R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy
  • the C 1-10 alkyl of R 1 the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part;
  • the alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1
  • a method comprising administering a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula: a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof; 2) General formula (I) for use in the treatment or prevention of pain: Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
  • An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
  • R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy
  • the C 1-10 alkyl of R 1 the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part;
  • the alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1
  • R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
  • An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
  • R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy
  • the C 1-10 alkyl of R 1 the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part;
  • the alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising: Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
  • An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
  • R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy
  • the C 1-10 alkyl of R 1 the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part;
  • the alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1
  • a pharmaceutical composition comprising a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula: 5)
  • R 1 is C 1-6 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and a carbon atom number in the alkylene moiety of 1 to 5;
  • R 1 is cycloalkylalkyl, wherein the cyclo
  • R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2 substituted with C 1-6 alkoxy
  • R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl or 2- (aminosulfonyl) ethyl, 1) or 43 above ) Any method, use or pharmaceutical composition; 48) In the compounds of formula (I), R 2 is one to three fluorine substituted C 1-10 alkyl, and unsubstituted C 1-10 may pyridine optionally substituted with a substituent selected from alkyl 1-oxide, pyridin-2 (1H)
  • the aqueous layer was made basic by adding 6% aqueous ammonia (30 mL), and then extracted twice with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (1: 1, 100 mL).
  • the collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (silica gel, 25 g) using methanol / chloroform (concentration gradient 0-50%) and methanol / chloroform (concentration gradient 20-50%) containing 10% concentrated aqueous ammonia as the elution solvent.
  • Example 2 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide
  • the reaction solution was directly subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using ethyl acetate (concentration gradient: 10% -50%) containing methanol and 5% triethylamine as an elution solvent for purification.
  • the obtained syrup was dissolved in methanol, powdered with chloroform and tert-butyl methyl ether, and collected by filtration to give the title compound (30 mg, 62%) as a pale brown solid.
  • the reaction was stopped by adding 2N ammonia / methanol solution to the reaction solution, and concentrated under reduced pressure. The residue was directly used with 0.1N ammonia / methanol solution and chloroform (concentration gradient: 0% -50%) as the elution solvent. Purification by column chromatography (silica gel, 25 g). The obtained syrup was dissolved in methanol, tert-butyl methyl ether was added to make a powder, and the mixture was collected by filtration to give the title compound (14 mg, 31%) as a slightly brown amorphous product.
  • Example 8 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one
  • 6-Oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid 500 mg, 3.59 mmol was added to a 50 mL round bottom flask, suspended in methanol (5 mL) and water (0.8 mL), and then hydroxylated. Potassium (400 mg, 7.13 mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, iodomethane (2.6 mL, 41.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hr, and concentrated under reduced pressure until the amount of the solvent was reduced to half.
  • Example 11 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
  • reaction solution was cooled to room temperature, suspended in 6% aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate.
  • the collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 8 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -30%) as an elution solvent to give the title compound (35 mg, 75%) as a white solid.
  • Example 12 5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
  • Example 13 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one
  • Example 15 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one
  • Example 16 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridazin-3 (2H) -one
  • Example 17 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) quinolin-2 (1H) -one
  • the residue was suspended in 6% aqueous ammonia, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 8 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -20%) as an elution solvent.
  • the obtained compound was dissolved in methanol, tert-butyl methyl ether was added to make a powder, and the title compound (24 mg, 67%) was obtained as a white solid.
  • 6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid 129 mg, 925 ⁇ mol
  • 1,1-diethoxy-N, N-dimethylmethanamine 1.5 mL
  • the reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using methanol and chloroform (concentration gradient 0% -20%) as an elution solvent, and ethyl 1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylate ( 104 mg, 58%) was obtained as a colorless oil.
  • Triethylamine (2.79 mL, 20 mmol) and trifluoroacetic anhydride (1.41 mL, 10 mmol) were added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2).
  • the collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.46 g,> 100%) as a white foam-like substance.
  • the crude product was used in the next reaction as it was without further purification.
  • Example 36 4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
  • Example 40 Opioid Receptor Function Test The functional activity of the compounds provided by the present invention against ⁇ , ⁇ and ⁇ opioid receptors was examined.
  • each human opioid receptor ( ⁇ , ⁇ and ⁇ : accession number and catalog number are shown below) expressing CHO cells and test compound in the presence of 10 ⁇ M forskolin, assay buffer (1 ⁇ HBSS, The reaction was carried out in 1M HEPES, pH 7.4, 250 mM IBMX (Isobutylmethylxanthine), 7.5% BSA) for 30 minutes.
  • the compounds of the present invention have potent agonist activity at the opioid ⁇ receptor and no or very weak agonist activity at the ⁇ and ⁇ receptors. It was confirmed that only
  • Example 41 Mouse elevated cross maze test (test method) C57BL / 6N male mice aged 5-6 weeks were used for the test. A mouse is placed on a cross maze device with a height of 40 cm, which consists of a road without walls (width 6 cm, length 30 cm) and a road with walls (width 6 cm, length 30 cm, wall height 15 cm). It was placed toward the side of the road with walls and voluntarily entered the cross maze. The test substance was dissolved in saline or 0.005N HCl-saline and administered subcutaneously on the back 30 minutes before the start of the test. Video camera recording was started at the start of the test, and the test was started when the mouse entered the cross maze.
  • Example 42 Rat elevated plus maze test The anxiolytic action of the compounds provided by the present invention was investigated using the rat elevated plus maze test. (Test method) 7-9 week old Wistar male rats were used for the test. A cross maze device with a height of 50 cm consisting of a road without walls (width 10 cm, length 50 cm) and a road with walls (width 10 cm, length 50 cm, wall height 30 cm). Then, he voluntarily entered the cross maze and observed the search behavior for 5 minutes. The test substance was dissolved in 4.5% cyclodextrin aqueous solution and orally administered 2 hours before the start of the test.
  • test data was automatically analyzed using video image behavior analysis software (SmartLab, PanLab SL, manufactured by PanLab), and the staying time rate (%) without a wall was calculated.
  • video image behavior analysis software SmartLab, PanLab SL, manufactured by PanLab
  • the staying time rate (%) without a wall was calculated.
  • the test compound is dissolved in an extracellular solution (137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 10 mM D (+)-glucose, 10 mM HEPES, pH 7.4) and refluxed for 5 minutes at room temperature. did.
  • the inhibition rate was determined from the ratio of the tail current value after application of the compound when the maximum tail current value before application of the compound was taken as 100%.
  • cells having a tail current peak value of 300 pA or more, a tail current run-down of less than 10% of the initial current value, and a leakage current of less than 200 pA were used.
  • Table 7 shows the test results.
  • compounds 1, 3, 7, 9, and 10 are the compounds described in Examples 1, 3, 7, 9, and 10, respectively.
  • all of the test compounds showed only a weak inhibitory action.
  • Patent Document 4 a compound described in WO 2013/35833 (Patent Document 4) has a strong hERG inhibitory action.
  • Comparative compound 1 Example 93 (compound 104) of WO 2013/35833
  • Comparative compound 2 Example 205 (compound 267) of WO 2013/35833
  • Example 45 Pain test using test mouse model of painful diabetic neuropathy Pain test using test mouse model of painful diabetic neuropathy (test method)
  • ICR male mice aged 4 weeks at the time of purchase were used to induce diabetes by administering streptozotocin (200 mg / kg) into the caudal vein.
  • streptozotocin 200 mg / kg
  • Two weeks after treatment with Streptozotocin those with blood glucose levels of 400 mg / dL or more were used as diabetic mice in the experiment.
  • the pain threshold was measured by applying a thermal stimulus to the mouse tail using a radiant heat stimulator (Thermal Analgesimeter KN-205E: Natsume Seisakusho) and measuring the latency until the mouse lifted the tail (tail-flick method 1 ) ).
  • the maximum stimulation time (cut-off time) was 15 seconds within a range where no tissue damage was caused.
  • the measurement of the reaction latency was performed before administration of the test substance (compound of Example 7) and at the time when 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes had elapsed after administration of the test substance.
  • the test substance was dissolved in an aqueous 4.5% cyclodextrin solution and administered subcutaneously at a dose of 1, 3 or 10 mg / kg.

Abstract

A morphinan derivative exhibiting opioid δ-receptor agonistic activity is provided. A pharmaceutical composition containing the morphinan derivative exhibiting opioid δ-receptor agonistic activity is provided, the pharmaceutical composition being useful, for example, in the treatment or prevention of pains.

Description

モルヒナン誘導体を含む医薬組成物及びその鎮痛剤への使用Pharmaceutical compositions containing morphinan derivatives and their use in analgesics
　本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体を含む医薬組成物、及びそれを用いた疼痛の治療又は予防に関する。
本願は、２０１６年１０月３日に日本に出願された特願２０１６－２１１１０２に基づき優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a morphinan derivative having an opioid δ receptor agonistic action, and to treatment or prevention of pain using the same.
This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2016-211102 filed in Japan on October 3, 2016, the entirety of which is incorporated herein by reference.
　オピオイドは、オピオイド受容体に結合して効果を発揮し、オピオイド受容体には、μ、δ、κの３つのサブタイプが存在する。μ、δ、κの３つのサブタイプのいずれも、そのアゴニストが鎮痛作用を有することが知られている。
　この中で、オピオイドδ受容体を選択的に活性化するアゴニストは、オピオイドμ受容体やオピオイドκ受容体の活性化を通じて現れる副作用を有さないかほとんど有さないことが期待されている。
　これまでに、オピオイドδ受容体アゴニストとしては、様々な化合物が報告されており、その鎮痛作用、抗うつ作用及び抗不安作用が実証されている（特許文献１～６、非特許文献１～１０）。
　痛みはヒトの日常において危険回避に役立ち、生体における警告反応として重要である。しかし、病的に起こる痛みは多くの場合有益なものではなく、生活の質（ＱＯＬ）を低下させる。これらの痛みの治療には、これまで非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネに代表されるオピオイド系鎮痛薬が使用されてきたが、神経障害性疼痛や慢性化した炎症性疼痛、原因不明の線維筋痛症の疼痛などに対しては十分な効果を発揮できない。近年では、α2δリガンドであるプレガバリンや、抗うつ薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬（SNRI）などが神経障害性疼痛に対して用いられているが、その効果は限定的で、様々な副作用を惹起したり、副作用のために使用が限定される等の欠点を有している。
したがって、既存薬では充足できない疼痛に対しても有効で、且つ副作用の少ない新たな薬剤を用いた治療の選択肢が強く望まれてきた。 Opioids exert their effects by binding to opioid receptors, and there are three subtypes of opioid receptors, μ, δ, and κ. In any of the three subtypes of μ, δ, and κ, it is known that the agonist has analgesic action.
Of these, agonists that selectively activate opioid δ receptors are expected to have little or no side effects that appear through activation of opioid μ receptors and opioid κ receptors.
So far, various compounds have been reported as opioid δ receptor agonists, and their analgesic action, antidepressant action and anxiolytic action have been demonstrated (Patent Documents 1 to 6, Non-Patent Documents 1 to 10). ).
Pain is useful for avoiding danger in human daily life and is important as a warning reaction in a living body. However, pathologically occurring pain is often not beneficial and reduces quality of life (QOL). To treat these pains, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and opioid analgesics such as morphine have been used so far, but neuropathic pain, chronic inflammatory pain, unknown cause It is not possible to exert sufficient effects on the pain of fibromyalgia. In recent years, pregabalin, an α2δ ligand, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI), which are antidepressants, have been used for neuropathic pain. However, the effect is limited, and there are drawbacks such as causing various side effects and limited use due to side effects.
Therefore, there has been a strong demand for a treatment option using a new drug that is effective even for pain that cannot be satisfied by existing drugs and has few side effects.
特表2006-522775Special table 2006-522775 WO 2001/046192WO 2001/046192 WO 2008/001859WO 2008/001859 WO 2013/035833WO 2013/035833 WO 2014/021273WO 2014/021273 WO 2014/136305WO 2014/136305
　本発明の課題は、疼痛の治療又は予防等に有用な医薬を提供することである。 An object of the present invention is to provide a medicament useful for the treatment or prevention of pain.
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討を行ったところ、モルヒナン誘導体を含む医薬組成物が疼痛の治療又は予防等に有用であることを見出し、本発明を完成した。
　本発明は、一つの側面において、次の一般式（Ｉ）： The inventors of the present invention have intensively studied to achieve the above-mentioned problems. As a result, they have found that a pharmaceutical composition containing a morphinan derivative is useful for treatment or prevention of pain, and completed the present invention.
In one aspect, the present invention provides the following general formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、
１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、　
　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、
　そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。 Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms. An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms,
R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1 -8 alkylamino; C 6-10 arylamino or acylamino wherein the acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms;
R 6a and R 6b are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy, or R 6a and R 6b together represent ═O,
R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy;
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen; C 1-6 alkyl; C 6-10 aryl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; 1 to 4 heteroatoms in which the heteroaryl moiety is selected from N, O and S A heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; a cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety or C 2 Represents -6 alkenyl,
X represents O or CH 2,
Y represents C (= O).
Provided that the C 1-10 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; An aralkyl alkylene part having 6 to 10 carbon atoms and an alkylene part having 1 to 5 carbon atoms; and a heteroaryl part comprising 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S in a ring The alkylene part of heteroarylalkyl containing as atoms and having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part is
1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety Carbonyl; carbamoyl; alkylcarbamoyl whose alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms; dialkylcarbamoyl whose alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms; alkylsulfonyl whose alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms; amino Sulfonyl; alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens; At least one selected from arylcarbonyl having 6 to 10 carbon atoms It may be substituted with a substituent,
And a C 6-10 aryl of R 1 ; an aryl part of an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; C of R 3 , R 4 and R 5 aryl moiety of 6-10 aryloxy; and the aryl moiety of the C 6-10 arylamino; and R 9 and R 10 C 6-10 aryl; N, 1 to 4 hetero atoms selected from O and S A heteroaryl as a ring member; an aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and an alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; and the heteroaryl moiety is selected from N, O and S The heteroaryl part of the heteroarylalkyl containing 1 to 4 heteroatoms as ring constituent atoms and the alkylene part having 1 to 5 carbon atoms is
C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
The heterocycle of R 2 may have a substituent that the above-mentioned C 6-10 aryl of R 1 may have in addition to the oxo group,
Further, when R 1 is C 1-10 alkyl, it may be substituted with NR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen; C 1-10 alkyl; or carbon of the aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, or a nitrogen atom to which R 11 and R 12 and R 11 and R 12 are bonded, and optionally 1 ~ 2 heteroatoms may form together to form a 5-7 membered ring,
In addition, the alkylene part of aralkyl in which the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to 5 carbon atoms is substituted with phenyl or 1 to 3 halogen substituted C 1-1 It may be substituted with at least one substituent selected from 6 alkyls. )
And a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
　また、本発明は、一つの側面において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物を提供する。
　また、本発明は、一つの側面において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、病態特異的に治療又は予防効果を発揮する、疼痛の治療又は予防用医薬組成物を提供する。 In one aspect, the present invention provides a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising:
In one aspect, the present invention provides a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, which exhibits a therapeutic or preventive effect specific to a disease state.
　本発明により、疼痛の治療又は予防等に有用な医薬が提供される。 The present invention provides a medicament useful for the treatment or prevention of pain.
図１は化合物１に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。　縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。FIG. 1 shows the results of a mouse elevated plus maze test for compound 1. The vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose. 図２は化合物７に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。　縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。FIG. 2 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 7. The vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose. 図３は化合物３に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。FIG. 3 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 3. The vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose. 図４は化合物９に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。FIG. 4 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 9. The vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose. 図５は化合物１０に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。FIG. 5 shows the results of the mouse elevated plus maze test for compound 10. The vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose. 図６は化合物３，７，１０に関するラット高架式十字迷路試験の結果を示す図である。縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。FIG. 6 is a diagram showing the results of a rat elevated plus maze test for compounds 3, 7, and 10. The vertical axis shows the percentage of staying time on the road without walls, and the horizontal axis shows the test drug and its dose. 図７は糖尿病マウスにおけるオピオイドδ受容体アゴニストの鎮痛作用の経時的変化を示す。糖尿病マウス及び対照群マウスにオピオイドδ受容体アゴニスト又はその溶媒（4.5％β－ＣＤ）を投与し、tail-flick試験法により鎮痛作用（tail-flick反応潜時の変化）を測定した。tail-flick反応潜時の測定は、薬物投与前及び投与１５、３０、６０、９０及び１２０分後に行った。各プロットは反応潜時の平均値と標準誤差 (n=8～10)を示す。***; P<0.001 vs. vehicle (Bonferroni multiple comparisons test)FIG. 7 shows the change over time of the analgesic action of an opioid δ receptor agonist in diabetic mice. An opioid δ receptor agonist or its solvent (4.5% β-CD) was administered to diabetic mice and control group mice, and analgesic action (change in tail-flick response latency) was measured by the tail-flick test method. The tail-flick response latency was measured before drug administration and 15, 30, 60, 90 and 120 minutes after administration. Each plot shows the average value of the response latency and the standard error (n = 8 to 10). ***; P <0.001 vs. vehicle (Bonferroni multiple comparisons test) 図８は糖尿病マウスにおけるオピオイドδ受容体アゴニストの鎮痛作用の用量反応性を示す。糖尿病マウス及び対照群マウスにオピオイドδ受容体アゴニスト又はその溶媒（4.5％β－ＣＤ）を投与し、tail-flick試験法により鎮痛作用（tail-flick反応潜時の変化）を測定した。経時変化の結果より、それぞれの用量で効果が最大となった投与９０分後のtail-flick反応潜時から薬物投与前のtail-flick反応潜時を引いたtail-flick反応潜時の差をグラフにした。**; P<0.01, ***; P<0.001 vs. vehicle (t-test)FIG. 8 shows the dose response of the analgesic action of opioid δ receptor agonists in diabetic mice. An opioid δ receptor agonist or its solvent (4.5% β-CD) was administered to diabetic mice and control group mice, and analgesic action (change in tail-flick response latency) was measured by the tail-flick test method. From the results of changes over time, the difference between the tail-flick response latency obtained by subtracting the tail-flick response latency before drug administration from the tail-flick response latency 90 minutes after administration where the effect was maximum at each dose was calculated. Made a graph. **; P <0.01, ***; P <0.001 vs. vehicle (t-test)
　次に本発明をさらに詳しく説明する。
　（１）
本発明は、一つの側面において、次の一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個の
ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。 Next, the present invention will be described in more detail.
(1)
In one aspect, the present invention provides the following general formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms. An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms,
R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1 -8 alkylamino; C 6-10 arylamino or acylamino wherein the acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms;
R 6a and R 6b are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy, or R 6a and R 6b together represent ═O,
R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy;
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen; C 1-6 alkyl; C 6-10 aryl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; 1 to 4 heteroatoms in which the heteroaryl moiety is selected from N, O and S A heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; a cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety or C 2 Represents -6 alkenyl,
X represents O or CH 2,
Y represents C (= O).
Provided that the C 1-10 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; An aralkyl alkylene part having 6 to 10 carbon atoms and an alkylene part having 1 to 5 carbon atoms; and a heteroaryl part comprising 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S in a ring The alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; aminosulfonyl; Alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens; carbon atoms in the aryl moiety May be substituted with at least one substituent selected from arylcarbonyl having a number of 6 to 10,
And a C 6-10 aryl of R 1 ; an aryl part of an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; C of R 3 , R 4 and R 5 aryl moiety of 6-10 aryloxy; and the aryl moiety of the C 6-10 arylamino; and R 9 and R 10 C 6-10 aryl; N, 1 to 4 hetero atoms selected from O and S A heteroaryl as a ring member; an aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and an alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; and the heteroaryl moiety is selected from N, O and S The heteroaryl part of the heteroarylalkyl containing 1 to 4 heteroatoms as ring constituent atoms and the alkylene part having 1 to 5 carbon atoms is
C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
The heterocycle of R 2 may have a substituent that the above-mentioned C 6-10 aryl of R 1 may have in addition to the oxo group,
Further, when R 1 is C 1-10 alkyl, it may be substituted with NR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen; C 1-10 alkyl; or carbon of the aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, or a nitrogen atom to which R 11 and R 12 and R 11 and R 12 are bonded, and optionally 1 ~ 2 heteroatoms may be taken together to form a 5- to 7-membered ring, and the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to The alkylene part of the aralkyl that is 5 may be substituted with at least one substituent selected from phenyl or C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens. )
And a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
一つの実施態様として、上記（１）の本発明が提供する医薬組成物で使用される一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、以下の（２）～（５８）：
（２）
　Ｒ１がＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３）
　Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである上記（１）または（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４）
　Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５）
　Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－３－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（６）
　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である上記（１）～（５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（７）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（８）
　Ｒ２がピリジン　１－オキシドである上記（１）～（７）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（９）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１０）
　Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（９）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物； In one embodiment, the compound represented by the general formula (I) used in the pharmaceutical composition provided by the present invention of (1) above, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical product of the compound The salts or their solvates acceptable for the following (2) to (58):
(2)
R 1 is C 1-10 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and an alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; or an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms. , An aralkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, a compound represented by the above general formula (I) in (1), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof Salts or solvates thereof;
(3)
The compound according to the above (1) or (2), wherein R 1 is cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; Mutants, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof;
(4)
R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy (1) A compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof;
(5)
R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl or 2- (aminosulfonyl) ethyl represented by the above general formula (I) of (1) A compound, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof;
(6)
R 2 includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one set of adjacent ring atoms has a double bond; The compound according to any one of (1) to (5) above, which is a 5- to 7-membered heterocycle substituted with at least one oxo group or a heterocycle obtained by condensing a benzene ring to the heterocycle, the compound Tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof;
(7)
R 2 is a pyridine 1-oxide optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to any one of the above (1) to (6), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof;
(8)
The compound according to any one of the above (1) to (7), wherein R 2 is pyridine 1-oxide, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof Japanese products;
(9)
R 2 is pyridine-2 (which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 1H) -one, the compound according to any one of (1) to (6) above, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof ;
(10)
R 2 is pyridin-2 (1H) -one; 1-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one; or 6-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one above (1 ) To (6) or (9), a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof;
（１１）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１２）
　Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１３）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れか１項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１４）
　Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１５）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１６）
　Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１７）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１８）
　Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１７）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（１９）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２０）
　Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物； (11)
R 2 may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyridine-4 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) to (6) above, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof ;
(12)
The compound according to any one of (1) to (6) or (11) above, wherein R 2 is pyridin-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one; Tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof of the compounds;
(13)
R 2 is pyridazine-3 (optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 2H) -one, the compound according to any one of the above (1) to (6), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof object;
(14)
The compound according to any one of (1) to (6) or (13) above, wherein R 2 is pyridazin-3 (2H) -one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical thereof Acceptable salts or solvates thereof;
(15)
R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1-3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyrazine-2 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) to (6) above, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof ;
(16)
The compound according to any one of (1) to (6) above, wherein R 2 is pyrazin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable compound thereof Salts or solvates thereof;
(17)
R 2 is 4H-pyran optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to any one of (1) to (6) above, which is 4-one or 2H-pyran-2-one, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound Salts or solvates thereof;
(18)
The compound according to any one of the above (1) to (6) or (17), wherein the R 2 is 4H-pyran-4-one or 2H-pyran-2-one, a tautomer, steric form of the compound An isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
(19)
R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl quinoline-2 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) to (6) above, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof ;
(20)
The compound according to any one of (1) to (6) above, wherein R 2 is quinolin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound Salts or solvates thereof;
（２１）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２２）
　Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記（１）～（６）若しくは（２１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２３）
　ＸがＣＨ２である、上記（１）～（２２）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２４）
　Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２５）
　Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２６）
　Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２７）
　Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２８）
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（２９）
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である、上記（１）～（２８）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物； (21)
Pyrimidine-4 wherein R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to any one of (1) to (6) above, which is (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, a tautomer, stereoisomer, or A pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
(22)
The compound according to any one of (1) to (6) or (21) above, wherein R 2 is pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, Tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof;
(23)
The compound according to any one of (1) to (22) above, wherein X is CH 2 , a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof ;
(24)
The compound according to any one of (1) to (23) above, wherein one of R 3 and R 4 is hydroxy and the other is hydrogen, a tautomer, stereoisomer, or pharmacology thereof Acceptable salts or solvates thereof;
(25)
R 3 is halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; or acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety, R 4 is hydrogen or hydroxy, and R 5 The compound according to any one of the above (1) to (23), wherein t is a hydrogen, a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
(26)
The compound according to any one of the above (1) to (23), wherein R 3 is hydroxy; carbamoyl; or C 1-6 alkanoyloxy, R 4 is hydrogen, and R 5 is hydrogen, tautomerism of the compound Sex isomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof;
(27)
The compound according to any one of (1) to (23) above, wherein R 3 is hydroxy, R 4 is hydrogen, and R 5 is hydrogen, tautomers, stereoisomers, or pharmaceuticals thereof Acceptable salts or solvates thereof;
(28)
The compound according to any one of (1) to (23) above, wherein R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable compound thereof Salts or solvates thereof;
(29)
The compound according to any one of (1) to (28) above, wherein R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are all hydrogen, a tautomer, stereoisomer of the compound Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
（３０）
　Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素で、
　Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルで、
　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、
ＸがＣＨ２で、
そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、
１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３及びＲ４のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３１）
　Ｒ１がＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３２）
　Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである、（１）、（３０）または（３１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３３）
　Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである、（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３４）
　Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである、（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３５）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシド、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである（１）又は（３０）～（３４）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３６）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３７）
　Ｒ２がピリジン　１－オキシドである、（１）又は（３０）～（３６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３８）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（３９）
　Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４０）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物； (30)
R 5 , R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are hydrogen,
R 1 is hydrogen; C 1-6 alkyl; C 2-6 alkenyl; a cycloalkyl moiety having 3 to 6 carbon atoms and an alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; or an aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety,
R 2 includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one set of adjacent ring atoms has a double bond; Furthermore, it represents a 5- to 7-membered heterocycle substituted with at least one oxo group or a heterocycle in which a benzene ring is condensed to the heterocycle,
Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen; hydroxy; halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; Is acylamino which is 2-6,
X is CH 2
Y is C (= O),
Provided that the C 1-6 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; or aryl part The alkylene part of aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part is
1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety Carbonyl; carbamoyl; alkylcarbamoyl whose alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms; dialkylcarbamoyl whose alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms; alkylsulfonyl whose alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms; amino Sulfonyl; alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens; At least one selected from arylcarbonyl having 6 to 10 carbon atoms It may be substituted with a substituent,
An aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; the aryl moiety of the C 6-10 aryloxy of R 3 and R 4 is ,
C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
The heterocycle of R 2 has an aralkyl aryl moiety in which the aryl moiety of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms in addition to the oxo group. May have a good substituent,
Further, the alkylene part of aralkyl in which the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to 5 carbon atoms is substituted with phenyl or 1 to 3 halogen substituted C 1-6 The compound represented by the above general formula (I) of (1) which may be substituted with at least one substituent selected from alkyl, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical thereof of the compound Acceptable salts or solvates thereof;
(31)
R 1 is C 1-6 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and a 1 to 5 carbon atom in the alkylene moiety; or an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms. , An aralkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, the compound according to (1) or (30), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates;
(32)
The compound according to (1), (30) or (31), wherein R 1 is cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; Tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof of the compounds;
(33)
R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy, (1 ) Or (30), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof;
(34)
The compound according to (1) or (30), wherein R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl or 2- (aminosulfonyl) ethyl; Tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof of the compounds;
(35)
R 2 is one to three C 1-10 substituted by fluorine alkyl and unsubstituted C 1-10 good pyridine 1-oxide optionally substituted with substituents selected from alkyl, pyridin-2 ( 1H) -one, pyridin-4 (1H) -one, pyridazine-3 (2H) -one, pyrazin-2 (1H) -one, 4H-pyran-4-one, 2H-pyran-2-one, quinoline- (1) or the compound according to any one of (30) to (34), which is 2 (1H) -one, pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, Tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof of the compounds;
(36)
R 2 is a pyridine 1-oxide optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to any one of (1) and (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof;
(37)
The compound according to any one of (1) and (30) to (36), wherein R 2 is pyridine 1-oxide, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound Or a solvate thereof;
(38)
R 2 is pyridine-2 (which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 1H) -one, the compound according to any one of (1) or (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvates;
(39)
R 2 is pyridin-2 (1H) -one; 1-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one; or 6-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one, (1) Or the compound according to any one of (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof;
(40)
R 2 may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyridine-4 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) or (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvates;
（４１）
　Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４０）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４２）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４３）
　Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４２）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４４）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４５）
　Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４４）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４６）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４７）
　Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４８）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（４９）
　Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４８）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５０）
　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物； (41)
Any one of (1), (30) to (35) or (40), wherein R 2 is pyridin-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one A tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof;
(42)
R 2 is pyridazine-3 (optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 2H) -one, the compound according to any one of (1) and (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvates;
(43)
The compound according to any one of (1), (30) to (35) or (42), wherein the R 2 is pyridazin-3 (2H) -one, a tautomer, stereoisomer, or A pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
(44)
R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1-3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyrazine-2 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) or (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvates;
(45)
The compound according to any one of (1), (30) to (35) or (44), wherein the R 2 is pyrazin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or A pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
(46)
R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl, 4H-pyran The compound according to any one of (1) or (30) to (35), which is -4-one or 2H-pyran-2-one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical thereof Acceptable salts or solvates thereof;
(47)
The compound according to any one of (1), (30) to (35) or (46), wherein R 2 is 4H-pyran-4-one or 2H-pyran-2-one, and tautomerism of the compound , Stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof;
(48)
R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl quinoline-2 ( 1H) -one, the compound according to any one of (1) or (30) to (35), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof Solvates;
(49)
The compound according to any one of (1), (30) to (35) or (48), wherein the R 2 is quinolin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or A pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
(50)
Pyrimidine-4 wherein R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to any one of (1) or (30) to (35), which is (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, a tautomer or stereoisomer of the compound Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
（５１）
　Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、（１）、（３０）～（３５）又は（５０）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５２）
　Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５３）
　Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシである、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５４）
　Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５５）
　Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の
化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；
（５６）
　Ｒ３及びＲ４が水素である、（１）、（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物； (51)
The compound according to any one of (1), (30) to (35) or (50), wherein R 2 is pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione; Tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or solvates thereof;
(52)
The compound according to any one of (1) or (30) to (51), wherein one of R 3 and R 4 is hydroxy and the other is hydrogen, a tautomer, stereoisomer, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof;
(53)
R 3 is halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; or acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety, and R 4 is hydrogen or hydroxy ( 1) or a compound according to any one of (30) to (51), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof;
(54)
The compound according to any one of (1) or (30) to (51), wherein R 3 is hydroxy; carbamoyl; or C 1-6 alkanoyloxy, and R 4 is hydrogen, a tautomer of the compound, A stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
(55)
The compound according to any one of (1) and (30) to (51), wherein R 3 is hydroxy and R 4 is hydrogen, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound Salts or solvates thereof;
(56)
The compound according to any one of (1) and (30) to (51), wherein R 3 and R 4 are hydrogen, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound Or a solvate thereof;
（５７）
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物；または (57)
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one,
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one,
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridazin-3 (2H) -one,
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) quinolin-2 (1H) -one,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -2H-pyran-2-one,
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -4H-pyran-4-one
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-4 (1H) -one,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrazin-2 (1H) -one,
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-acetoxy-14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- ( Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrazin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidin-4 (3H) -one and 5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2 -E] a compound selected from indole-3-carbonyl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or pharmacology thereof Or a solvate thereof; or
（５８）
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、
　５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
のいずれかであってもよい。 (58)
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1 , 5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one,
5-chloro-3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro -1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-methoxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) 1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one, tautomers, stereoisomers of the compound, A pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof are properly,
Any of these may be sufficient.
　本件明細書において、
　Ｃ１－６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
Ｃ１－１０アルキルとしては、上記のＣ１－６アルキルで例示したものの他、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
　１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルとしては、２－クロロエチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３－トリフルオロプロピル等が挙げられる。
　Ｃ２－６アルケニルとしては、２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
　シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
　アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルとしては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
　Ｃ３－６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
　Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
　ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるヘテロアリールアルキルとしては、（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（ピリジン－４－イル）メチル、（フラン－２－イル）メチル、（フラン－３－イル）メチル、（イミダゾール－２－イル）メチル、（イミダゾール－４－イル）メチル、（イミダゾール－５－イル）メチル、（チアゾール－２－イル）メチル、（チアゾール－４－イル）メチル、（チアゾール－５－イル）メチル、２－（ピリジン－２－イル）エチル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（ピラゾール－１－イル）エチル、２－（チオフェン－２－イル）エチル、又は２－（チオフェン－３－イル）エチル、等が挙げられる。 In this specification,
C 1-6 alkyl includes methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
Examples of C 1-10 alkyl include heptyl, octyl and the like in addition to those exemplified for the above C 1-6 alkyl.
C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens includes 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl or 3,3,3-trimethyl Examples include fluoropropyl.
Examples of C 2-6 alkenyl include 2-propenyl and 3-methyl-2-butenyl.
Cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety is substituted with C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. And methyl, ethyl and the like.
Examples of the aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms include a benzyl group and a phenethyl group.
C 3-6 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
C 6-10 aryl includes phenyl or naphthyl.
Examples of the heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms include pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and thiazolyl.
Heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, and the heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety includes (pyridin-2-yl ) Methyl, (pyridin-3-yl) methyl, (pyridin-4-yl) methyl, (furan-2-yl) methyl, (furan-3-yl) methyl, (imidazol-2-yl) methyl, (imidazole) -4-yl) methyl, (imidazol-5-yl) methyl, (thiazol-2-yl) methyl, (thiazol-4-yl) methyl, (thiazol-5-yl) methyl, 2- (pyridin-2-) Yl) ethyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (pyrazol-1-yl) ethyl, 2- (thiophen-2-yl) ethyl, or 2- (thiophene-3) Yl) ethyl, and the like.
　Ｃ１－６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
　アルコキシ部分の炭素原子数は１～６であるアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
　ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
　１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
　１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、上記の１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシの他、テトラフルオロエトキシ等が挙げられる。
　アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキルとしては、ベンジル等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
　アシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノとしては、アセチルアミノ等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイルとしては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイルとしては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル等が挙げられる。
　アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオとしては、メチルチオ等が挙げられる。
　アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
　Ｒ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって形成してもよい５～７員環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。 Examples of C 1-6 alkanoyl include acetyl and propionyl.
Examples of C 1-6 alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy and the like.
Examples of C 1-6 alkanoyloxy include acetoxy and the like.
Examples of alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Examples of C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 halogens include fluoromethoxy and trifluoromethoxy.
1 As the C 1-6 alkoxy substituted with 1-6 halogens, other have been C 1-6 alkoxy substituted by the above 1 to 3 halogens, tetrafluoroethoxy and the like.
Examples of phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl include benzyl and the like.
Examples of C 6-10 aryloxy include phenoxy.
Examples of C 1-8 alkylamino include methylamino and ethylamino.
Examples of the acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety include acetylamino.
Examples of C 6-10 arylamino include phenylamino and the like.
Examples of the alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include ethyl carbamoyl.
Examples of the dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include diethylcarbamoyl.
Examples of the alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include methylsulfonyl.
Examples of the alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include methylsulfinyl.
Examples of the alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety include methylthio.
Examples of the arylcarbonyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety include benzoyl and the like.
And R 11 and R 12, the nitrogen atom to which R 11 and R 12 are attached, as further 5- to 7-membered ring which may be formed together and a 1-2 heteroatoms optionally, pyrrolidine , Piperidine, morpholine and the like.
　Ｒ２のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し
、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環としては、
　（Ａ）ピリジン　１－オキシド、２－メチルピリジン　１－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシド、
　（Ｂ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン又は６－トリフルオロメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　（Ｃ）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－（フルオロエチル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　（Ｄ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
　（Ｅ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オン
　（Ｆ）４Ｈ－ピラン－４－オン、３－メチル－４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、５－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン
　（Ｇ）キノリン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン、キノリン－１－オキシド、４―メチルキノリン－１－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オン、キノリン－１－オキシド、
　（Ｈ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等が挙げられる。 R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; Further, as the heterocycle substituted with at least one oxo group,
(A) pyridine 1-oxide, 1 to 4 substituents selected from the 2-C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine and methyl 1-oxide Pyridine 1-oxide optionally substituted with a substituent of
(B) Pyridin-2 (1H) -one, 1-methylpyridin-2 (1H) -one, 1-ethylpyridin-2 (1H) -one, 6-methylpyridin-2 (1H) -one, 6- C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines such as ethylpyridin-2 (1H) -one or 6-trifluoromethylpyridin-2 (1H) -one and unsubstituted C 1-10 alkyl Pyridin-2 (1H) -one optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from
(C) Pyridin-4 (1H) -one, 1-methylpyridin-4 (1H) -one, 1-ethylpyridin-4 (1H) -one or 1- (fluoroethyl) pyridin-4 (1H) -one Pyridine-4 (1H) optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from 1 to 3 fluorine-substituted C 1-10 alkyls and unsubstituted C 1-10 alkyls such as )-on,
(D) C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines such as pyridazin-3 (2H) -one, 2-methylpyridazin-3 (2H) -one, and unsubstituted C 1-10 alkyl Pyridazin-3 (2H) -one optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
(E) C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines such as pyrazin-2 (1H) -one, 1-methylpyrazin-2 (1H) -one, and unsubstituted C 1-10 alkyl Pyrazin-2 (1H) -one optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (F) 4H-pyran-4-one, 3-methyl-4H-pyran-4-one, 2H - pyran-2-one, 1 selected from 5-methyl -2H- pyran-2-one C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine, such as 4H-pyran-4-one, 2H-pyran-2-one optionally substituted with 3 substituents (G) quinolin-2 (1H) -one, 6-methylquinoline-2 (1H)- ON, quinoline-1-oxide, 4-methylquinoline- - 1 to 3 fluorine substituted C 1-10 alkyl and substituted 1 is selected from C 1-10 alkyl no to 3 substituents may be substituted quinoline such as oxides -2 (1H) -one, quinolin-1-oxide,
(H) pyrimidine-4 (3H) -one, pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and the like, C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 And pyrimidine-4 (3H) -one, pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and the like which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl.
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物の互変異性体としては、上記Ｒ２のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環における互変異性体が挙げられ、例えばＲ２の２－ピリドン(ラクタム)と対応する２－ヒドロキシピリジン（ラクチム型）が該当する。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
　また上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性物質に変換され、薬理効果を発揮（活性化）するように化学的に修飾されたプロドラッグであっても良い。
　かかるプロドラッグとしては、例えばプロドラッグを構成する基が水酸基に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常の水酸基の保護基が挙げられ、窒素原子に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常のアミノ基の保護基、あるいはカルボン酸部位に導入されるプロドラッグ基、例えばピバロイルオキシメチル（ｔBu－C(O)O－CH2－）基、メドキソミル(Medoxomil)基、シレキシチル基等が挙げられる。
　さらにまた上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。 Examples of the tautomer of the compound represented by the general formula (I) include 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S of R 2 and at least one carbon atom as a ring constituent atom. And a tautomer in a heterocycle in which at least one set of adjacent ring-constituting atoms has a double bond and is further substituted with at least one oxo group, such as 2 -pyridone (for R 2 ( Lactam) and the corresponding 2-hydroxypyridine (lactim type).
In the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as the pharmaceutically acceptable salt, Preferably, an acid addition salt is used. Examples of the acid addition salt include salts with organic acids or inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, fumaric acid, oxalate, methanesulfonate, camphorsulfonate, and the like. It is done.
In the compounds represented by the above general formula (I), tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, the stereoisomers include cis and trans isomers. Body, racemate and optically active substance.
In the compounds represented by the above general formula (I), tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or solvates thereof, the solvates include those of the present invention. A pharmaceutically acceptable solvate of a compound or a salt thereof, including a hydrate.
In addition, the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, reaches the body or the target site. It may be a prodrug that has been converted to a pharmacologically active substance and chemically modified so as to exert (activate) a pharmacological effect.
Examples of such prodrugs include, for example, when a group constituting the prodrug is present at a hydroxyl group, a normal protecting group for a hydroxyl group such as a lower acyl group and a lower alkoxycarbonyl group, and when present at a nitrogen atom, a lower acyl group , A protective group for a normal amino group such as a lower alkoxycarbonyl group, or a prodrug group introduced into a carboxylic acid site, such as a pivaloyloxymethyl (tBu-C (O) O-CH2-) group, medoxomil ) Group, silexityl group and the like.
Furthermore, the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or solvate thereof includes a stable isotope such as deuterium. It may be replaced with a body.
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を次に示す。
 
本明細書で使用される略号は以下のとおりである。
 
略号表
Ｂｏｃ：　　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＰＭ：　　シクロプロピルメチル
ＤＭＡ：　　Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：　Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ：　　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：　１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－
トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム　３－オキシド　
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ：　１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：　１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ：　　　メチル
Ｍｓ：　　　メシル
Ｐｈ：　　　フェニル
ＴＢＳ：　　ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ：　　テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：　　薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：　　　トシル
ＷＳＣ：　　１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 A method for producing the compound represented by the general formula (I), a tautomer, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof will be described below.

Abbreviations used in this specification are as follows.

Abbreviation Boc: tert-butoxycarbonyl CPM: cyclopropylmethyl DMA: N, N-dimethylacetamide DMAP: N, N-dimethyl-4-aminopyridine DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide HATU: 1- [ Bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-
Triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide
Hexafluorophosphate HOAt: 1-hydroxy-7-azabenzotriazole HOBT: 1-hydroxybenzotriazole Me: methyl Ms: mesyl Ph: phenyl TBS: tert-butyldimethylsilyl THF: tetrahydrofuran TLC: thin layer chromatography Ts: tosyl WSC : 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
（製造方法）
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｒ ５ 、Ｒ ６ａ 、Ｒ ６ｂ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ が水素である本発明が提供する化合物
 
　本発明が提供する化合物である下記の化合物（Ｉ）は、例えば下記の化合物（Ｉ－Ａ）から化合物（Ｉ）への脱保護反応によって得ることができる。 (Production method)
The compound represented by the above general formula (I), provided by the present invention , wherein R 5 , R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are hydrogen
The following compound (I), which is a compound provided by the present invention, can be obtained, for example, by a deprotection reaction from the following compound (IA) to compound (I).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ１ａはそれ自体がＲ１であり、Ｒ２ａはそれ自体がＲ２であり、Ｒ３ａはそれ自体がＲ３であり、また、Ｒ４ａはそれ自体がＲ４である場合もありうる。その他の記号は前記と同義とする。］ [Wherein R 1a , R 2a , R 3a and R 4a are any functional groups that can be converted to R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the general formula (I) by deprotection reaction, respectively. Or R 1a is itself R 1 , R 2a is itself R 2 , R 3a is itself R 3 , and R 4a is itself R 4 It is possible. Other symbols are as defined above. ]
　上記の製造方法において、上記化合物（Ｉ）は上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して必要に応じて適当な公知の一般的な脱保護反応によりＲ１ａをＲ１に変換、Ｒ２ａをＲ２に変換、Ｒ３ａをＲ３に変換あるいはＲ４ａをＲ４に変換することにより導くことができる。例えば上記化合物（Ｉ－Ａ）中のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａあるいはＲ４ａがメチル基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して、（１）ジクロロメタン中、三臭化ホウ素を作用させる方法、あるいは（２）上記化合物（Ｉ－Ａ）を大過剰のピリジン塩酸塩とともに無溶媒中で加熱する方法によって保護基であるメチル基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
　また、上記化合物（Ｉ－Ａ）中のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａあるいはＲ４ａがｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して（３）適当な溶媒に溶解したアンモニアを作用させる方法、あるいは（４）適当な溶媒に溶解した塩化水素を作用させる方法、あるいは（５）ＴＨＦ中、フッ化テトラブチルアンモニウムを作用させるなどの方法により保護基であるＴＢＳ基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａあるいはＲ４ａがそれぞれその他の保護基で保護された官能基を含む場合には、例えばＰｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．　Ｗｕｔｓ著　「Green‘s Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition; A John Wiley & Son’s, Inc, Pubication）に解説されている一般的な脱保護条件により上記化合物（Ｉ－Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導くことができる。
これらＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａが各々、異なる保護基を有しており、それらがそれぞれ異なる条件下で除去される必要がある場合には、各々の保護基の除去に適切な異なった条件を連続して行い、多段階の脱保護反応として上記化合物（Ｉ－Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導く場合もありうる。 In the above production method, the compound (I) is converted aforementioned compound (I-A) R 1a by a suitable known general deprotection reaction as necessary with respect to R 1, the R 2a R 2 , R 3a can be converted to R 3 , or R 4a can be converted to R 4 . For example, when R 1a , R 2a , R 3a or R 4a in the compound (IA) contains a hydroxyl group protected with a methyl group, the compound (IA) The protective group methyl group can be removed by the method of reacting with boron tribromide, or (2) heating the compound (IA) together with a large excess of pyridine hydrochloride in the absence of solvent. It can lead to the above-mentioned compound (I).
In addition, when R 1a , R 2a , R 3a or R 4a in the compound (IA) contains a hydroxyl group protected with a tert-butyldimethylsilyl (TBS) group, the compound (IA) (3) A method in which ammonia dissolved in an appropriate solvent is allowed to act, or (4) a method in which hydrogen chloride dissolved in an appropriate solvent is allowed to act, or (5) a tetrabutylammonium fluoride is allowed to act in THF. The TBS group, which is a protecting group, can be removed by such a method as described above, leading to the compound (I).
When R 1a , R 2a , R 3a, or R 4a contains a functional group protected with another protecting group, for example, Peter G. et al. M.M. Wuts “Green's Protective Groups in Organic Synthesis” (5th edition; A John Wiley &Son's, Inc., Pubication) leads to the above compound (IA) to the above compound (I) by general deprotection conditions be able to.
If these R 1a , R 2a , R 3a and R 4a each have a different protecting group and they need to be removed under different conditions, they are suitable for removal of each protecting group. In some cases, the compound (IA) is converted to the compound (I) as a multi-step deprotection reaction by continuously performing different conditions.
　上記化合物（Ｉ－Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ－Ｂ）に対する一般的なアシル化反応によって得ることができる。 The above compound (IA) can be obtained, for example, by a general acylation reaction on the following compound (IB) in the reaction formula shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ１ａはそれ自体がＲ１であり、Ｒ２ａはそれ自体がＲ２であり、Ｒ３ａはそれ自体がＲ３であり、また、Ｒ４ａはそれ自体がＲ４である場合もありうる。Ｌ１は一般的なアシル化剤の脱離基を表す。その他の記号は前記と同義とする。］ [Wherein R 1a , R 2a , R 3a and R 4a are any functional groups that can be converted to R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the general formula (I) by deprotection reaction, respectively. Or R 1a is itself R 1 , R 2a is itself R 2 , R 3a is itself R 3 , and R 4a is itself R 4 It is possible. L 1 represents a leaving group of a general acylating agent. Other symbols are as defined above. ]
　上記の製造方法において、必要に応じてＨＯＢＴ、ＤＭＡＰなどの添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で上記化合物（Ｉ－Ｂ）、カルボン酸（Ｒ２ａＣＯＯＨ）およびＨＡＴＵ、ＷＳＣなどの縮合剤を作用させることによって上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
また、上記化合物（Ｉ－Ｂ）とカルボン酸クロリド（Ｒ２ａＣＯＣｌ；式中のＬ１＝Ｃｌ）あるいはカルボン酸無水物（式中のＬ１＝－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａ）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、あるいはピリジンなどの塩基の存在下で作用させることによって上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
Ｒ３ａが水酸基（ＯＨ）である場合には、上図式中のアシル化反応において望むアミド化反応に加え、Ｒ３ａ水酸基に対するアシル化が副反応として進行し、反応系中で上記化合物（Ｉ－Ａ）におけるＲ３ａ＝　－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２ａとなる生成物が一時的に副生するが、反応溶液を２規定アンモニア／メタノール溶液などで処理することにより、後処理過程でＲ３ａ＝ＯＨへと再変換され、結果的に上記化合物（Ｉ－Ｂ）における第２級アミンへの選択的なアミド化が進行した上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
その他にもChristian A.G.N. Montalbetti, et al, Tetrahedron,61(46),2005,10827-10852.で解説されている縮合反応によっても上記化合物（Ｉ－Ｂ）および対応するカルボン酸（Ｒ２ａ－ＣＯＯＨ）から上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。 In the above production method, the compound (IB), carboxylic acid (R 2a COOH), HATU, WSC and the like are optionally added in the presence of an additive such as HOBT and DMAP and a base such as triethylamine and diisopropylethylamine. The compound (IA) can be obtained by acting a condensing agent.
In addition, the above compound (IB) and carboxylic acid chloride (R 2a COCl; L 1 = Cl in the formula) or carboxylic acid anhydride (L 1 = —OC (O) R 2a in the formula) are mixed with triethylamine, The compound (IA) can be obtained by acting in the presence of a base such as diisopropylethylamine or pyridine.
When R 3a is a hydroxyl group (OH), in addition to the desired amidation reaction in the acylation reaction in the above scheme, acylation on the R 3a hydroxyl group proceeds as a side reaction, and the compound (I- A product of R 3a = —OC (O) R 2a in A) is temporarily produced as a by-product, but by treating the reaction solution with a 2N ammonia / methanol solution, R 3a = OH As a result, the compound (IA) in which selective amidation of the compound (IB) to a secondary amine has proceeded can be obtained.
In addition, the compound (IB) and the corresponding carboxylic acid (R 2a -COOH) can also be obtained by the condensation reaction described in Christian AGN Montalbetti, et al, Tetrahedron, 61 (46), 2005, 10827-10852. The above compound (IA) can be synthesized from
 　上記化合物（Ｉ－Ｂ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物８（実施例４：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物３３（実施例２９：Ｒ１ａ＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物６７（実施例６０：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝ＯＨ）、化合物７７（実施例６７：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝ＯＨ）、化合物１３０（実施例１０６：Ｒ１ａ＝ＰｈＣＦ２ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１８５（実施例１４３：Ｒ１ａ＝ＴＢＳＯＣＨ２ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１８９（実施例１４４：Ｒ１ａ＝（Ｒ）－ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物３５０（実施例２６１：Ｒ１ａ＝（Ｓ）－ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物２９１（実施例２２４：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝ＯＭｅ）、化合物２９７（実施例２２８：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝Ｈ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、ＷＯ2014/136305に記載の化合物２９（実施例２７：Ｒ１ａ＝ＢｏｃＮＨＣＨ２ＣＨ２，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＴＢＳ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、あるいは化合物６８（実施例３４：Ｒ１ａ＝Ｂｏｃ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）を使用するか、あるいは、上記特許文献記載の方法により公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより、望む上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。 Compound (IB) is, for example, compound 8 described in Patent Document WO 2013/035833 (Example 4: R 1a = CPM, X═O, R 3a = OMe, R 4a = H), Compound 33 (Example) 29: R 1a = Me, X = O, R 3a = OMe, R 4a = H), Compound 67 (Example 60: R 1a = CPM, X = O, R 3a = H, R 4a = OH), Compound 77 (Example 67: R 1a = CPM, X = CH 2 , R 3a = OMe, R 4a = H), Compound 116 (Example 101: R 1a = CPM, X = CH 2 , R 3a = H, R 4a = OH), compound 130 (example 106: R 1a = PhCF 2 CH 2, X = CH 2, R 3a = OMe, R 4a = H), compound 185 (example 143: R 1a = TBSOCH 2 CH 2 , X = CH 2 , R 3a = OMe , R 4a = H), Compound 189 (Example 144: R 1a = (R) -MeCH (OH) CH 2 , X = CH 2 , R 3a = OMe, R 4a = H), Compound 350 (Example 261) : R 1a = (S) -MeCH (OH) CH 2 , X = CH 2 , R 3a = OMe, R 4a = H), compound 291 (Example 224: R 1a = CPM, X = CH 2 , R 3a = H, R 4a = OMe), Compound 297 (Example 228: R 1a = CPM, X = CH 2 , R 3a = H, R 4a = H), Compound 29 described in WO 2014/136305 (Example 27: R 1a = BocNHCH 2 CH 2 , X = CH 2 , R 3a = OTBS, R 4a = H), or Compound 68 (Example 34: R 1a = Boc, X = CH 2 , R 3a = OMe, R 4a = H) There is, by combining the known functional group transformation and deprotection reaction according to the method of Patent literature, can be synthesized desires the compound (I-A).
下記化合物（Ｉ－Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ－Ｃ）に対する一般的なアルキル化反応によっても得ることができる。 The following compound (IA) can also be obtained, for example, by a general alkylation reaction for the following compound (IC) in the reaction formula shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ１ａはそれ自体がＲ１であり、Ｒ２ａはそれ自体がＲ２であり、Ｒ３ａはそれ自体がＲ３であり、また、Ｒ４ａはそれ自体がＲ４である場合もありうる。Ｌ２は一般的なアルキル化反応の脱離基を表す。Ｒ１’ａはＲ１’ａ－ＣＨ２＝Ｒ１ａとなるような置換基を表す。その他の記号は前記と同義とする。］ [Wherein, R 1a , R 2a , R 3a and R 4a are any functional groups that can be converted to R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the above general formula (I) by deprotection reaction, respectively. R 1a is itself R 1 , R 2a is itself R 2 , R 3a is itself R 3 , and R 4a is itself R 4 There can be some cases. L 2 represents a leaving group for a general alkylation reaction. R 1′a represents a substituent such that R 1′a —CH 2 ═R 1a . Other symbols are as defined above. ]
　上記製造方法において、上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対して、必要に応じて酢酸などの添加剤の存在下、対応するアルデヒド（Ｒ１’ａ－ＣＨＯ；Ｒ１’ａはＲ１’ａ－ＣＨ２＝Ｒ１ａとなるような置換基を表す。）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリドあるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
　また、ＤＭＦあるいはアルコールなどの極性溶媒中で上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対して、対応するアルキル化剤（Ｒ１ａ－Ｌ２：　Ｌ２はＣｌ，Ｂｒ，ＩなどのハロゲンあるいはＯＭｓ，ＯＴｓなどの適当な脱離基を表す。）を炭酸カリウムなどの塩基存在下で作用させることにより上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。 In the above production method, the corresponding aldehyde (R 1′a -CHO; R 1′a is R 1′a − in the presence of an additive such as acetic acid, if necessary, for the compound ( IC). represents a CH 2 = R 1a and consisting such substituents.) and synthetic sodium triacetoxyborohydride or the compound by the action of a reducing agent in a suitable solvent such as sodium cyanoborohydride (I-a) can do.
Further, for the compound (IC) in a polar solvent such as DMF or alcohol, the corresponding alkylating agent (R 1a -L 2 : L 2 is a halogen such as Cl, Br, I, or OMs, OTs, etc. The above compound (IA) can be synthesized by reacting in the presence of a base such as potassium carbonate.
その他にも上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対するＲ１ａ基の導入は上記に記載する反応に限ることなく、多段階反応を含む公知の一般的なアミノ基に対するアルキル基の導入反応を適用し上記化合物（Ｉ－Ｃ）を上記化合物（Ｉ－Ａ）に導くことができる。 In addition, the introduction of the R 1a group to the compound ( IC ) is not limited to the reaction described above, and the above-mentioned compound is applied by applying a known general alkyl group introduction reaction including a multi-step reaction. (IC) can be converted to the compound (IA).
上記化合物（Ｉ－Ｃ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物１１（実施例７：Ｒ２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物８１（実施例７１：Ｒ２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１２１（実施例１０４：Ｒ２ａ＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＴＢＳ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１４９（実施例１２０：Ｒ２ａ＝２－ｐｙｒｉｄｉｌ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ１ａ＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）、化合物２１７（実施例１６３：Ｒ２ａ＝ＣＦ３，Ｘ＝ＣＨ２，Ｒ３ａ＝ＯＭｅ，Ｒ４ａ＝Ｈ）の合成法に準じた方法に従って、上記の文献記載の適切な出発原料から公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより合成することができる。
　本発明が提供する化合物である上記一般式（Ｉ）で表される化合物のその他の化合物についても、上記製造方法、後記実施例に記載の方法、更には上記の特許文献４～６、及び非特許文献１等を組み合わせることにより製造することができる。 Compound (IC) is, for example, compound 11 (Example 7: R 2a = Ph, X = O, R 3a = OMe, R 4a = H) described in Patent Document WO2013 / 035833, Compound 81 (Example) 71: R 2a = Ph, X = CH 2 , R 3a = OMe, R 4a = H), Compound 121 (Example 104: R 2a = Ph, X = CH 2 , R 3a = OTBS, R 4a = H) Compound 149 (Example 120: R 2a = 2-pyridil, X = CH 2 , R 3a = OMe, R 4a = H), Compound 116 (Example 101: R 1a = CPM, X = CH 2 , R 3a = OMe, R 4a = H), compound 217 (Example 163: R 2a = CF 3 , X = CH 2 , R 3a = OMe, R 4a = H) According to the method according to the synthesis method, the above literature description Known from appropriate starting materials It can be synthesized by combining the functional group conversion and deprotection reactions.
As for other compounds of the compound represented by the above general formula (I) which are compounds provided by the present invention, the above-described production methods, the methods described in Examples below, and the above-mentioned Patent Documents 4 to 6, It can manufacture by combining patent document 1 grade | etc.,.
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、μおよびκオピオイド受容体に比較して、オピオイドδ受容体に対して優れた作動活性及び選択性を示す。
よって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を発揮する医薬組成物に利用可能である。
　また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネルに対し、弱い阻害作用しか示さない。
よって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトにおける心室再分極の遅延及びＱＴ間隔の延長のリスクが低い医薬組成物に利用可能である。
　さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒト肝ミクロソームによる代謝に対して優れた安定性を示す。
よって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、経口投与用医薬組成物に利用可能である。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ、不安等の動物モデルで脳内に作用して薬効を発揮するから、脳内移行性が良いと考えられる。 The compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound is compared with the μ and κ opioid receptors. And exhibits excellent agonist activity and selectivity for the opioid δ receptor.
Therefore, the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or the solvate thereof has an opioid δ receptor agonist activity. It can be used for the pharmaceutical composition which exhibits.
In addition, a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof is hERG (human ether-a- go-go related gene) Only weak inhibitory action on potassium channel.
Therefore, a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof is a delayed ventricular repolarization in humans. And can be used for pharmaceutical compositions with a low risk of extending the QT interval.
Furthermore, the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or the solvate thereof is effective against metabolism by human liver microsomes. Excellent stability.
Therefore, the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or the solvate thereof is added to a pharmaceutical composition for oral administration. Is available.
In addition, the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, or solvate thereof is an animal model of depression, anxiety, etc. Since it acts in the brain and exerts its medicinal effects, it is considered that it has good brain migration.
本発明が提供する医薬組成物は、ヒトまたはその他の哺乳動物に経口または非経口で投与され、非経口投与の例には、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、関節内投与、経粘膜投与、直腸投与が挙げられる。
本発明が提供する医薬組成物は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、そのまま、又は薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水）、及び必要な場合は添加剤（例えば、ｐＨ調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤）と混合して調製されてもよく、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の製剤であり得る。例えば、錠剤とするには、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、賦形剤（例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ））、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）等と混合して製剤化されてもよい。例えば、注射剤とするには、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）、ｐＨ調整剤（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）等と混合して製剤化されてもよい。 The pharmaceutical composition provided by the present invention is orally or parenterally administered to humans or other mammals. Examples of parenteral administration include intravenous administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, transmucosal Administration and rectal administration.
The pharmaceutical composition provided by the present invention comprises a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof. As such or pharmaceutically acceptable carriers such as excipients (eg lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose), binders (eg hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP) )), Lubricants (eg, magnesium stearate, talc), disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)), diluents (eg, water for injection, saline), and if necessary Is prepared by mixing with additives (eg pH adjusters, surfactants, solubilizers, preservatives, emulsifiers, tonicity agents, stabilizers) Well, tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, it may be formulated in suppositories and the like. For example, to obtain a tablet, the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the compound is added. Forms (eg lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose), disintegrants (eg starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca)), binders (eg hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP)), lubricants (for example, magnesium stearate, talc) and the like, and may be formulated. For example, for an injection, the compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, Dispersants (for example, surfactants such as Tween 80, carboxymethylcellulose, polysaccharides such as sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbates), preservatives (for example, methylparaben, propylparaben), isotonic agents (for example, sodium chloride, mannitol) , Sorbitol, glucose), a pH adjuster (for example, sodium phosphate, potassium phosphate) and the like.
　本発明が提供する医薬組成物は、疼痛の治療又は予防に有効な量の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含むことができる。
好ましい実施態様において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、病的な痛みに対して特異的に治療又は予防効果を発揮することができる。
好ましい実施態様において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量では、正常時の疼痛閾値に対して影響を与えない。例えば、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量の３倍、１０倍、３０倍又は１００倍の用量で正常時の疼痛閾値に対して影響がない。
好ましい実施態様において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量では、正常な痛み（例えば、ヒトの日常において危険回避に役立つ痛み）に対して鎮痛効果を発揮しない。例えば、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量の３倍、１０倍、３０倍又は１００倍の用量で正常な痛み（例えば、ヒトの日常において危険回避に役立つ痛み）に対して鎮痛効果を発揮しない。
好ましい実施態様において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量では、健常人の疼痛閾値に対して影響を与えない。例えば、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量の３倍、１０倍、３０倍又は１００倍の用量で健常人の疼痛閾値に対して影響がない。 The pharmaceutical composition provided by the present invention comprises a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable amount thereof in an amount effective for treating or preventing pain. Or a solvate thereof.
In a preferred embodiment, a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, In particular, it can exert a therapeutic or preventive effect on pathological pain.
In a preferred embodiment, a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, The dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain does not affect the normal pain threshold. For example, there is no influence on the normal pain threshold at doses of 3, 10, 30, or 100 times the dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain.
In a preferred embodiment, a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, A dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain does not exert an analgesic effect on normal pain (for example, pain that helps avoid danger in daily life of humans). For example, for normal pain (for example, pain that is useful for avoiding danger in human daily life) at a dose that is 3 times, 10 times, 30 times, or 100 times the dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain Does not exert an analgesic effect.
In a preferred embodiment, a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, The dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain does not affect the pain threshold of a healthy person. For example, there is no effect on the pain threshold of healthy persons at doses of 3, 10, 30, or 100 times the dose that exerts a therapeutic or preventive effect on pathological pain.
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の投与量は、塩の種類、投与方法、投与対象の症状、年齢等によって適宜決定され得る。例えば、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を体重６０ｋｇのヒトに投与する場合は、１回あたり、０．０１～２０００ｍｇ、好ましくは０．１～１５０ｍｇ、より好ましくは１～１５ｍｇで投与されてもよい。投与は１～３回／日であってもよい。また、例えば、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに経口投与する場合は、１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．０１～２０００ｍｇ／日、より好ましくは０．１～１００ｍｇ／日投与されてもよく、ヒトに静脈内投与する場合は、０．１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．００１～２００ｍｇ／日投与されてもよい。１日１～３回に分けて投与されてもよい。 The dose of the compound represented by the above general formula (I), the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or the solvate thereof is the kind of salt, the administration method. It can be appropriately determined depending on the symptom, age, etc. of the administration subject. For example, when administering a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof to a human weighing 60 kg. May be administered at a dose of 0.01 to 2000 mg, preferably 0.1 to 150 mg, more preferably 1 to 15 mg per dose. Administration may be 1 to 3 times per day. In addition, for example, when a compound represented by the above general formula (I), a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof is orally administered to humans May be administered at 1 μg to 10 g / day, preferably 0.01 to 2000 mg / day, more preferably 0.1 to 100 mg / day, and 0.1 μg to 1 g / day when administered intravenously to humans. Preferably, 0.001-200 mg / day may be administered. The administration may be divided into 1 to 3 times a day.
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、その他の薬剤（例えば、鎮痛薬（例えば、非ステロイド性抗炎症薬）、抗うつ薬・抗不安薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬））と併用することができる。併用は、同時投与（例えば、配合剤として投与）、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間をおいて投与（例えば、別個製剤化されたものを投与）することにより達成されてもよい。 In addition, the compounds represented by the above general formula (I), tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof may be other drugs (for example, analgesics). It can be used in combination with drugs (for example, nonsteroidal anti-inflammatory drugs), antidepressants and anxiolytic drugs (for example, selective serotonin reuptake inhibitors). The combination may be achieved by simultaneous administration (for example, administration as a combination drug), or separately, sequentially, or by administration at a desired time (for example, administration of separate preparations).
本発明が提供する医薬組成物は、鎮痛剤として、疼痛全般の治療及び／又は予防に有用である。
疼痛にはいろいろな分類があるが、期間や性質の観点からは、急性疼痛と慢性疼痛に分けられる。急性疼痛は、傷害の強さや範囲に対する最も重要な生物学的信号であり、急性疼痛の例には、組織の傷害や炎症等によって放出される発痛物質によって引き起こされ、損傷の治療とともに解除される侵害受容性疼痛が挙げられる。慢性疼痛は、急性疾患の通常の経過あるいは創傷の治癒に要する妥当な時間を超えて持続する痛みであり、慢性疼痛の例には、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛等の神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛が挙げられる。原因の観点からは、疼痛は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛及び心因性疼痛に分けられる。侵害受容性疼痛は、肩関節周囲炎、腱鞘炎、関節リウマチ、頭痛、歯痛、打撲、切り傷等が挙げられる。神経障害性疼痛は、神経が障害されることで起こる痛みであり、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、坐骨神経痛、抗がん剤服用による末梢神経障害に伴う疼痛等の末梢神経障害性疼痛と、脳卒中後疼痛や脊髄損傷後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛等の中枢神経障害性疼痛が挙げられる。心因性疼痛は、不安や社会生活で受けるストレスなど、心理・社会的な要因で起こる痛みである。 The pharmaceutical composition provided by the present invention is useful for the treatment and / or prevention of general pain as an analgesic.
Although there are various classifications of pain, it is divided into acute pain and chronic pain from the viewpoint of period and nature. Acute pain is the most important biological signal for the intensity and extent of injury, and examples of acute pain are caused by pain substances released by tissue injury, inflammation, etc., and are released with the treatment of injury. Nociceptive pain. Chronic pain is pain that persists beyond the normal course of acute disease or a reasonable time required for wound healing. Examples of chronic pain include postherpetic pain and nerves such as pain associated with diabetic neuropathy. Pain associated with impaired pain and fibromyalgia. From a causal point of view, pain is divided into nociceptive pain, neuropathic pain and psychogenic pain. Examples of nociceptive pain include shoulder periarthritis, tendonitis, rheumatoid arthritis, headache, toothache, bruise, cut and the like. Neuropathic pain is pain caused by nerve damage, such as postherpetic pain, pain associated with diabetic neuropathy, sciatica, and pain associated with peripheral neuropathy caused by taking anticancer drugs. Disordered pain, post-stroke pain, pain after spinal cord injury, and central neuropathic pain such as pain associated with multiple sclerosis. Psychogenic pain is pain caused by psychological and social factors such as anxiety and stress received in social life.
本発明が提供する医薬組成物が治療及び／又は予防に有用な疼痛及び疼痛を伴う疾患の具体例を以下に挙げる：幻肢痛、断端痛、複合性局所疼痛症候群、ポリニューロパチー、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、ＨＩＶ感染による疼痛、傍腫瘍性疼痛、舌咽神経痛、後頭神経痛、神経根傷害、神経叢損傷、術後瘢痕症候群、内臓痛、火傷（日焼けを含む）、狭心痛、髄節又は肋間神経痛、化学療法誘導神経障害から生ずる疼痛、関節リウマチに伴う痛み、変形性関節症に伴う痛み、頭痛、片頭痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、顎関節症に伴う痛み、三叉神経痛、肩痛、椎間板ヘルニアに伴う痛み、変形性頚椎症に伴う痛み、脊柱管狭窄症に伴う痛み、胸郭出口症候群に伴う痛み、腕神経叢引き抜き症候群に伴う痛み、肩手症候群、むち打ち症に伴う痛み、胸痛、腹痛、疝痛、胆石症に伴う痛み、膵炎に伴う痛み、尿路結石症、過敏性腸症候群に伴う痛み、腰背部痛、坐骨神経痛、骨折に伴う痛み、骨粗鬆症に伴う痛み、関節痛、痛風に伴う痛み、馬尾症候群に伴う痛み、強直性脊椎炎症に伴う痛み、筋肉痛、有痛性痙攣、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群、閉塞性動脈硬化症に伴う痛み、バージャー病に伴う痛み、レイノー現象に伴う痛み、帯状疱疹後疼痛、カウザルギー、絞扼性神経障害に伴う痛み、手根管症候群に伴う痛み、糖尿病に伴う痛み、ギランバレー症候群に伴う痛み、ハンセン病に伴う痛み、薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛み、脊髄損傷後疼痛、脊髄空洞症に伴う痛み、脳卒中後疼痛（視床痛を含む）、求心路遮断痛、交感神経依存性疼痛、ABC症候群、多発性硬化症、皮膚疾患に伴う痛み、がん性疼痛、手術痛、術後痛、外傷に伴う痛み、壊疽に伴う痛み、身体表現性障害に伴う痛み、身体化障害に伴う痛み、鬱病に伴う痛み、パーキンソン病に伴う痛み、膝関節痛、関節炎に伴う痛み、生理痛、中間痛、陣痛、分娩痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、過活動膀胱、膀胱炎、前立腺炎、前立腺痛、腰痛。 Specific examples of pain and painful diseases in which the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful for treatment and / or prevention include the following: phantom limb pain, stump pain, complex local pain syndrome, polyneuropathy, diabetic Pain associated with neuropathy, pain due to HIV infection, paraneoplastic pain, glossopharyngeal neuralgia, occipital neuralgia, nerve root injury, plexus injury, postoperative scar syndrome, visceral pain, burns (including sunburn), angina pain, marrow Node or intercostal neuralgia, pain resulting from chemotherapy-induced neuropathy, pain associated with rheumatoid arthritis, pain associated with osteoarthritis, headache, migraine, oral and facial pain, toothache, glossodynia, pain associated with temporomandibular disorders, Trigeminal neuralgia, shoulder pain, pain associated with disc herniation, pain associated with degenerative cervical spondylosis, pain associated with spinal stenosis, pain associated with thoracic outlet syndrome, pain associated with brachial plexus withdrawal syndrome, shoulder-hand syndrome, whiplash Accompanying Pain, chest pain, abdominal pain, colic pain, pain associated with cholelithiasis, pain associated with pancreatitis, urolithiasis, pain associated with irritable bowel syndrome, low back pain, sciatica, pain associated with fracture, pain associated with osteoporosis, joint Pain, pain associated with gout, pain associated with cauda equina syndrome, pain associated with ankylosing spinal inflammation, muscle pain, painful spasm, myofascial pain syndrome, fibromyalgia, complex local pain syndrome, obstructive arteriosclerosis Pain associated with symptom, pain associated with Buerger's disease, pain associated with Raynaud's phenomenon, postherpetic pain, causalgia, pain associated with strangulated neuropathy, pain associated with carpal tunnel syndrome, pain associated with diabetes, associated with Guillain-Barre syndrome Pain, pain associated with leprosy, pain associated with medication, pain associated with radiation therapy, pain after spinal cord injury, pain associated with syringomyelia, post-stroke pain (including thalamic pain), afferent blockade pain, sympathetic nerve dependence pain ABC syndrome, multiple sclerosis, pain associated with skin diseases, cancer pain, surgical pain, postoperative pain, pain associated with trauma, pain associated with gangrene, pain associated with physical expression disorders, pain associated with somatization disorders Pain associated with depression, pain associated with Parkinson's disease, knee pain, pain associated with arthritis, menstrual pain, intermediate pain, labor pain, labor pain, inflammatory pain, nociceptive pain, psychogenic pain, overactive bladder, Cystitis, prostatitis, prostate pain, back pain.
好ましくは、本発明が提供する医薬組成物は、糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後疼痛、脊髄損傷後疼痛、脳卒中後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛及び線維筋痛症に伴う疼痛、頭痛の治療及び／又は予防に使用される。頭痛は、慢性頭痛及び急性頭痛を含み、頭痛は、好ましくは片頭痛であり、例えば、一過性の片頭痛（episodic migraine）又は前兆のある片頭痛である。また、本発明が提供する医薬組成物は、頭痛に伴ううつ及び／又は不安の症状の治療に有用である。 Preferably, the pharmaceutical composition provided by the present invention is pain associated with diabetic peripheral neuropathy, post-herpetic pain, post-spinal pain, post-stroke pain, pain associated with multiple sclerosis, pain associated with chronic low back pain. And the treatment and / or prevention of pain and headache associated with fibromyalgia. Headache includes chronic headache and acute headache, the headache is preferably a migraine, for example, a transient episodic migraine or a migraine with aura. In addition, the pharmaceutical composition provided by the present invention is useful for treating symptoms of depression and / or anxiety associated with headache.
本発明が提供する医薬組成物は、抗うつ及び／又は抗不安効果を有することから、上記の疼痛の軽減及び／又は緩和に加えて、疼痛に伴う、うつ及び／又は不安の症状の寛解にも有用である。よって、本発明が提供する医薬組成物は、疼痛に伴う、うつ及び／又は不安の症状の治療又は予防用医薬組成物であり得る。また、本発明が提供する医薬組成物は、うつ及び／又は不安の症状を伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物であり得る。
例えば、線維筋痛症は、全身の耐え難い慢性疼痛を中核症状としてうつや不安等の感情障害を随伴症状として伴う。本発明が提供する医薬組成物は、線維筋痛症の疼痛の軽減及び／又は緩和に加えて、疼痛に伴う、うつ及び／又は不安の症状の寛解にも有用である。よって、本発明が提供する医薬組成物は、線維筋痛症のうつ及び／又は不安の症状の治療又は予防用医薬組成物であり得る。
また、本発明が提供する医薬組成物は、パーキンソン病及び過活動膀胱において、その中核症状の治療又は予防に有効であるが、それに加え、これらの疾患に伴う疼痛の治療又は予防にも有効である。よって、本発明が提供する医薬組成物は、パーキンソン病または過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物であり得る。 Since the pharmaceutical composition provided by the present invention has an antidepressant and / or anxiolytic effect, in addition to alleviating and / or alleviating the above-mentioned pain, it is effective in relieving depression and / or anxiety symptoms associated with pain. Is also useful. Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be a pharmaceutical composition for treating or preventing symptoms of depression and / or anxiety associated with pain. In addition, the pharmaceutical composition provided by the present invention may be a pharmaceutical composition for treating or preventing pain accompanied by symptoms of depression and / or anxiety.
For example, fibromyalgia accompanies emotional disorders such as depression and anxiety as accompanying symptoms, with unbearable chronic pain throughout the body as a core symptom. The pharmaceutical composition provided by the present invention is useful for ameliorating the symptoms of depression and / or anxiety associated with pain, in addition to reducing and / or alleviating the pain of fibromyalgia. Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be a pharmaceutical composition for treating or preventing the symptoms of depression and / or anxiety of fibromyalgia.
In addition, the pharmaceutical composition provided by the present invention is effective in treating or preventing core symptoms in Parkinson's disease and overactive bladder. In addition, it is effective in treating or preventing pain associated with these diseases. is there. Therefore, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be a pharmaceutical composition for treating or preventing pain associated with Parkinson's disease or overactive bladder.
　本発明はまた、以下の１）～７１）の実施態様を提供する：
１）  
哺乳類対象（例えば、ヒト）における疼痛の治療又は予防方法であって、疼痛の治療又は予防が必要な対象に有効量の一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個の
ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法；
２）
　疼痛の治療又は予防に使用するための、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個の
ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物の使用；
３）
　疼痛の治療又は予防用医薬組成物を製造するための、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個の
ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用；
４）
　疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個の
ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物；
５）
　疼痛が、神経障害性疼痛（例えば、末梢性神経障害性疼痛又は中枢性神経障害性疼痛）である、上記１）～４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
６）
　疼痛が、糖尿病性神経障害に伴う疼痛である、上記１）～５）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
７）
　疼痛が、線維筋痛症に伴う疼痛である、上記１）～５）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
８）
　疼痛が、頭痛である、上記１）～４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
９）
　疼痛が、片頭痛である、上記１）～４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１０）
　疼痛が、幻肢痛、断端痛、複合性局所疼痛症候群、ポリニューロパチー、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、ＨＩＶ感染による疼痛、傍腫瘍性疼痛、舌咽神経痛、後頭神経痛、神経根傷害、神経叢損傷、術後瘢痕症候群、内臓痛、火傷（日焼けを含む）、狭心痛、関節リウマチに伴う痛み、変形性関節症に伴う痛み、頭痛、片頭痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、顎関節症に伴う痛み、三叉神経痛、肩痛、椎間板ヘルニアに伴う痛み、変形性頚椎症に伴う痛み、脊柱管狭窄症に伴う痛み、胸郭出口症候群に伴う痛み、腕神経叢引き抜き症候群に伴う痛み、肩手症候群、むち打ち症に伴う痛み、胸痛、腹痛、疝痛、胆石症に伴う痛み、膵炎に伴う痛み、尿路結石症、過敏性腸症候群に伴う痛み、腰背部痛、坐骨神経痛、骨折に伴う痛み、骨粗鬆症に伴う痛み、関節痛、痛風に伴う痛み、馬尾症候群に伴う痛み、強直性脊椎炎症に伴う痛み、筋肉痛、有痛性痙攣、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症に伴う疼痛、複合性局所疼痛症候群、閉塞性動脈硬化症に伴う痛み、バージャー病に伴う痛み、レイノー現象に伴う痛み、帯状疱疹後疼痛、カウザルギー、絞扼性神経障害に伴う痛み、手根管症候群に伴う痛み、糖尿病に伴う痛み、ギランバレー症候群に伴う痛み、ハンセン病に伴う痛み、薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛み、脊髄損傷後疼痛、脊髄空洞症に伴う痛み、脳卒中後疼痛（視床痛を含む）、求心路遮断痛、交感神経依存性疼痛、ABC症候群、多発性硬化症、皮膚疾患に伴う痛み、がん性疼痛、手術痛、術後痛、外傷に伴う痛み、壊疽に伴う痛み、身体表現性障害に伴う痛み、身体化障害に伴う痛み、鬱病に伴う痛み、パーキンソン病に伴う痛み、膝関節痛、関節炎に伴う痛み、生理痛、中間痛、陣痛、分娩痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、過活動膀胱、膀胱炎、前立腺炎、及び前立腺痛
からなる疼痛及び疾患に伴う疼痛の群より選択される、上記１）～４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１１）
　医薬組成物が、健常人の疼痛閾値に影響を及ぼさない量の式（Ｉ）の化合物を含む、上記１）～１０）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１２）
　医薬組成物が、病的な痛みに対して特異的に治療又は予防効果を発揮する量の式（Ｉ）の化合物を含む、１）～１１）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１３）
　医薬組成物が、その含有量の１０倍未満の量では正常な痛みに対して鎮痛効果を発揮しない、１）～１２）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１４）
　医薬組成物が、０．１～１５０ｍｇ（例えば、１～１５ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物を含む、上記１）～１３）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１５）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである、上記１）～１４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１６）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである、上記１）～１５）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１７）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである、上記１）～１４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１８）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである、上記１）～１４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
１９）
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である、上記１）～１８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２０）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである、上記１）～１９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２１）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリジン　１－オキシドである、上記１）～２０）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２２）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２３）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１９）、２２）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２４）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記１）～１９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２５）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記１）～１９）及び２４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２６）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記１）～１９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２７）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記１）～１９）、２６）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２８）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がＣ１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
２９）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１９）、２８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
３０）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記１）～１９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
３１）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記１）～１９）、３０）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
３２）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
３３）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１９）、３２）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
３４）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記１）～１９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
３５）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記１）～１９）、３４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
３６）
　式（Ｉ）の化合物において、ＸがＣＨ２である、上記１）～３５）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
３７）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記１）～３６）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
３８）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である、上記１）～３６）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
３９）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である、上記１）～３６）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
４０）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である、上記１）～３６）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
４１）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である、上記１）～３６）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
４２）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である、上記１）～４１）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
４３）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素で、
　Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルで、
　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、
ＸがＣＨ２で、
そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、１～６個の
　ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３及びＲ４のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分は、
　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
　更にＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い、上記１）～１４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
４４）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである、上記１）～１４）、４３）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
４５）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がシクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６であり、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである、上記１）～１４）、４３）、４４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
４６）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである、上記１）～１４）、４３）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
４７）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである、上記１）又は４３）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
４８）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシド、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記１）～１４）、４３）～４７）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
４９）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がＣ１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである、上記１）～１４）、４３）～４８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
５０）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリジン　１－オキシドである、上記１）～１４）、４３）～４９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
５１）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がＣ１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
５２）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、１）～１４）、４３）～４８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
５３）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
５４）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）、５３）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
５５）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
５６）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）、５５）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
５７）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
５８）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）、５７）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
５９）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
６０）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）、５９）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
６１）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）～１４）、４３）～４８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
６２）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記１）、４３）～４８）、６１）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
６３）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記１）～１４）、４３）～４８）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
６４）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記１）～１４）、４３）～４８）、６３）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
６５）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記１）～１４）、４３）～６４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；
６６）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシである、上記１）～１４）、４３）～６４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
６７）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素である、上記１）～１４）、４３）～６４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
６８）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素である、上記１）～１４）、４３）～６４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
６９）
　式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３及びＲ４が水素である、上記１）～１４）、４３）～６４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物； 
７０）
　式（Ｉ）の化合物が、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンからなる群から選択される化合物である、上記１）～１４）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物；及び
７１）医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含む、上記１）～７０）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物。
７２）疼痛が、うつ及び／又は不安を伴う疼痛である、上記１）～７１）のいずれかの方法、使用又は医薬組成物。
 
　次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製　ＣｈｅｍＤｒａｗ　ｖｅｒ．１４を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
　なお、実施例１～３４のＮＭＲデータ、質量分析の実測値（ＥＳＩ＋またはＥＳＩ－）は表１～５に記載した。 The present invention also provides the following embodiments 1) to 71):
1)
A method of treating or preventing pain in a mammalian subject (eg, a human), wherein the effective amount of the general formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms. An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms,
R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1 -8 alkylamino; C 6-10 arylamino or acylamino wherein the acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms;
R 6a and R 6b are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy, or R 6a and R 6b together represent ═O,
R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy;
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen; C 1-6 alkyl; C 6-10 aryl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; 1 to 4 heteroatoms in which the heteroaryl moiety is selected from N, O and S A heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; a cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety or C 2 Represents -6 alkenyl,
X represents O or CH 2,
Y represents C (= O).
Provided that the C 1-10 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; An aralkyl alkylene part having 6 to 10 carbon atoms and an alkylene part having 1 to 5 carbon atoms; and a heteroaryl part comprising 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S in a ring The alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; aminosulfonyl; Alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens; carbon atoms in the aryl moiety May be substituted with at least one substituent selected from arylcarbonyl having a number of 6 to 10,
And a C 6-10 aryl of R 1 ; an aryl part of an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; C of R 3 , R 4 and R 5 aryl moiety of 6-10 aryloxy; and the aryl moiety of the C 6-10 arylamino; and R 9 and R 10 C 6-10 aryl; N, 1 to 4 hetero atoms selected from O and S A heteroaryl as a ring member; an aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and an alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; and the heteroaryl moiety is selected from N, O and S The heteroaryl part of the heteroarylalkyl containing 1 to 4 heteroatoms as ring constituent atoms and the alkylene part having 1 to 5 carbon atoms is
C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
The heterocycle of R 2 may have a substituent that the above-mentioned C 6-10 aryl of R 1 may have in addition to the oxo group,
Further, when R 1 is C 1-10 alkyl, it may be substituted with NR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen; C 1-10 alkyl; or carbon of the aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, or a nitrogen atom to which R 11 and R 12 and R 11 and R 12 are bonded, and optionally 1 ~ 2 heteroatoms may be taken together to form a 5- to 7-membered ring, and the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to The alkylene part of the aralkyl that is 5 may be substituted with at least one substituent selected from phenyl or C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens. )
A method comprising administering a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula: a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
2)
General formula (I) for use in the treatment or prevention of pain:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms. An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms,
R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1 -8 alkylamino; C 6-10 arylamino or acylamino wherein the acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms;
R 6a and R 6b are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy, or R 6a and R 6b together represent ═O,
R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy;
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen; C 1-6 alkyl; C 6-10 aryl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; 1 to 4 heteroatoms in which the heteroaryl moiety is selected from N, O and S A heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; a cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety or C 2 Represents -6 alkenyl,
X represents O or CH 2,
Y represents C (= O).
Provided that the C 1-10 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; An aralkyl alkylene part having 6 to 10 carbon atoms and an alkylene part having 1 to 5 carbon atoms; and a heteroaryl part comprising 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S in a ring The alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; aminosulfonyl; Alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens; carbon atoms in the aryl moiety May be substituted with at least one substituent selected from arylcarbonyl having a number of 6 to 10,
And a C 6-10 aryl of R 1 ; an aryl part of an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; C of R 3 , R 4 and R 5 aryl moiety of 6-10 aryloxy; and the aryl moiety of the C 6-10 arylamino; and R 9 and R 10 C 6-10 aryl; N, 1 to 4 hetero atoms selected from O and S A heteroaryl as a ring member; an aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and an alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; and the heteroaryl moiety is selected from N, O and S The heteroaryl part of the heteroarylalkyl containing 1 to 4 heteroatoms as ring constituent atoms and the alkylene part having 1 to 5 carbon atoms is
C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
The heterocycle of R 2 may have a substituent that the above-mentioned C 6-10 aryl of R 1 may have in addition to the oxo group,
Further, when R 1 is C 1-10 alkyl, it may be substituted with NR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen; C 1-10 alkyl; or carbon of the aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, or a nitrogen atom to which R 11 and R 12 and R 11 and R 12 are bonded, and optionally 1 ~ 2 heteroatoms may be taken together to form a 5- to 7-membered ring, and the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to The alkylene part of the aralkyl that is 5 may be substituted with at least one substituent selected from phenyl or C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens. )
Or a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
3)
General formula (I) for producing a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms. An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms,
R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1 -8 alkylamino; C 6-10 arylamino or acylamino wherein the acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms;
R 6a and R 6b are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy, or R 6a and R 6b together represent ═O,
R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy;
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen; C 1-6 alkyl; C 6-10 aryl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; 1 to 4 heteroatoms in which the heteroaryl moiety is selected from N, O and S A heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; a cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety or C 2 Represents -6 alkenyl,
X represents O or CH 2,
Y represents C (= O).
Provided that the C 1-10 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; An aralkyl alkylene part having 6 to 10 carbon atoms and an alkylene part having 1 to 5 carbon atoms; and a heteroaryl part comprising 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S in a ring The alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; aminosulfonyl; Alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens; carbon atoms in the aryl moiety May be substituted with at least one substituent selected from arylcarbonyl having a number of 6 to 10,
And a C 6-10 aryl of R 1 ; an aryl part of an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; C of R 3 , R 4 and R 5 aryl moiety of 6-10 aryloxy; and the aryl moiety of the C 6-10 arylamino; and R 9 and R 10 C 6-10 aryl; N, 1 to 4 hetero atoms selected from O and S A heteroaryl as a ring member; an aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and an alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; and the heteroaryl moiety is selected from N, O and S The heteroaryl part of the heteroarylalkyl containing 1 to 4 heteroatoms as ring constituent atoms and the alkylene part having 1 to 5 carbon atoms is
C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
The heterocycle of R 2 may have a substituent that the above-mentioned C 6-10 aryl of R 1 may have in addition to the oxo group,
Further, when R 1 is C 1-10 alkyl, it may be substituted with NR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen; C 1-10 alkyl; or carbon of the aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, or a nitrogen atom to which R 11 and R 12 and R 11 and R 12 are bonded, and optionally 1 ~ 2 heteroatoms may be taken together to form a 5- to 7-membered ring, and the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to The alkylene part of the aralkyl that is 5 may be substituted with at least one substituent selected from phenyl or C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens. )
Or a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof;
4)
A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms. An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms,
R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1 -8 alkylamino; C 6-10 arylamino or acylamino wherein the acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms;
R 6a and R 6b are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy, or R 6a and R 6b together represent ═O,
R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy;
R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen; C 1-6 alkyl; C 6-10 aryl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; 1 to 4 heteroatoms in which the heteroaryl moiety is selected from N, O and S A heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; a cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety or C 2 Represents -6 alkenyl,
X represents O or CH 2,
Y represents C (= O).
Provided that the C 1-10 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; An aralkyl alkylene part having 6 to 10 carbon atoms and an alkylene part having 1 to 5 carbon atoms; and a heteroaryl part comprising 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S in a ring The alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; aminosulfonyl; Alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens; carbon atoms in the aryl moiety May be substituted with at least one substituent selected from arylcarbonyl having a number of 6 to 10,
And a C 6-10 aryl of R 1 ; an aryl part of an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; C of R 3 , R 4 and R 5 aryl moiety of 6-10 aryloxy; and the aryl moiety of the C 6-10 arylamino; and R 9 and R 10 C 6-10 aryl; N, 1 to 4 hetero atoms selected from O and S A heteroaryl as a ring member; an aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and an alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; and the heteroaryl moiety is selected from N, O and S The heteroaryl part of the heteroarylalkyl containing 1 to 4 heteroatoms as ring constituent atoms and the alkylene part having 1 to 5 carbon atoms is
C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
The heterocycle of R 2 may have a substituent that the above-mentioned C 6-10 aryl of R 1 may have in addition to the oxo group,
Further, when R 1 is C 1-10 alkyl, it may be substituted with NR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen; C 1-10 alkyl; or carbon of the aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, or a nitrogen atom to which R 11 and R 12 and R 11 and R 12 are bonded, and optionally 1 ~ 2 heteroatoms may be taken together to form a 5- to 7-membered ring, and the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to The alkylene part of the aralkyl that is 5 may be substituted with at least one substituent selected from phenyl or C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens. )
Or a pharmaceutical composition comprising a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula:
5)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 4) above, wherein the pain is neuropathic pain (eg peripheral neuropathic pain or central neuropathic pain);
6)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 5) above, wherein the pain is pain associated with diabetic neuropathy;
7)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 5) above, wherein the pain is pain associated with fibromyalgia;
8)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 4) above, wherein the pain is a headache;
9)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 4) above, wherein the pain is migraine;
10)
Pain is phantom limb pain, stump pain, complex regional pain syndrome, polyneuropathy, pain associated with diabetic neuropathy, pain due to HIV infection, paraneoplastic pain, glossopharyngeal neuralgia, occipital neuralgia, nerve root injury, nerve Plexus injury, postoperative scar syndrome, visceral pain, burns (including sunburn), angina pain, pain associated with rheumatoid arthritis, pain associated with osteoarthritis, headache, migraine, oral facial pain, toothache, glossodynia, Pain associated with temporomandibular disorders, trigeminal neuralgia, shoulder pain, pain associated with disc herniation, pain associated with degenerative cervical spondylosis, pain associated with spinal canal stenosis, pain associated with thoracic outlet syndrome, pain associated with brachial plexus withdrawal syndrome , Shoulder pain, whiplash pain, chest pain, abdominal pain, colic pain, cholelithiasis pain, pancreatitis pain, urolithiasis, irritable bowel syndrome pain, low back pain, sciatica, fracture Accompanying pain, osteoporosis Pain, joint pain, pain associated with gout, pain associated with cauda equina syndrome, pain associated with ankylosing spinal inflammation, muscle pain, painful convulsions, myofascial pain syndrome, pain associated with fibromyalgia, complex local pain Syndrome, pain associated with obstructive arteriosclerosis, pain associated with Buerger's disease, pain associated with Raynaud's phenomenon, postherpetic pain, causalgia, pain associated with strangulated neuropathy, pain associated with carpal tunnel syndrome, pain associated with diabetes , Pain associated with Guillain-Barre syndrome, pain associated with leprosy, pain associated with drug therapy, pain associated with radiation therapy, pain associated with spinal cord injury, pain associated with syringomyelia, post-stroke pain (including thalamic pain), afferent block Pain, sympathetic nerve-dependent pain, ABC syndrome, multiple sclerosis, pain associated with skin diseases, cancer pain, surgical pain, postoperative pain, pain associated with trauma, pain associated with gangrene, associated with physical expression disorders Pain, bodyization Pain associated with harm, pain associated with depression, pain associated with Parkinson's disease, knee pain, pain associated with arthritis, menstrual pain, intermediate pain, labor pain, labor pain, inflammatory pain, nociceptive pain, psychogenic pain, The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 4) above selected from the group of pain consisting of overactive bladder, cystitis, prostatitis, and prostate pain and pain associated with the disease;
11)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 10) above, wherein the pharmaceutical composition comprises an amount of a compound of formula (I) that does not affect the pain threshold of a healthy person;
12)
The method, use or pharmaceutical composition of any of 1) to 11), wherein the pharmaceutical composition comprises an amount of a compound of formula (I) that exerts a specific therapeutic or prophylactic effect on pathological pain;
13)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 12), wherein the pharmaceutical composition does not exert an analgesic effect on normal pain in an amount less than 10 times its content;
14)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 13) above, wherein the pharmaceutical composition comprises 0.1 to 150 mg (eg 1 to 15 mg) of a compound of formula (I);
15)
In the compounds of formula (I), R 1 is C 1-10 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and a carbon atom number in the alkylene moiety of 1 to 5; or The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14) above, which is an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety;
16)
In the compounds of the formula (I), any one of the above 1) to 15), wherein R 1 is cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety Any method, use or pharmaceutical composition;
17)
In compounds of formula (I), R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2 substituted with C 1-6 alkoxy The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14) above, which is -6 alkyl;
18)
In the compound of the formula (I), R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl or 2- (aminosulfonyl) ethyl, 1) to 14 above ) Any method, use or pharmaceutical composition;
19)
In the compound of formula (I), R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as ring members, and at least one set of adjacent ring members Any of 1) to 18) above, which is a 5- to 7-membered heterocycle having a double bond and further substituted with at least one oxo group, or a heterocycle in which a benzene ring is fused to the heterocycle A method, use or pharmaceutical composition of
20)
In compounds of formula (I), substituted with 1-4 substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine A method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19) above which is optionally pyridine 1-oxide;
21)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 20) above wherein in the compound of formula (I) R 2 is pyridine 1-oxide;
22)
In compounds of formula (I), substituted with 1-4 substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine A method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19) above which is optionally pyridin-2 (1H) -one;
23)
In compounds of formula (I), R 2 is pyridin-2 (1H) -one; 1-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one; or 6-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19), 22) above, which is ON;
24)
In compounds of formula (I), substituted with 1-4 substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine A method, use or pharmaceutical composition according to any one of 1) to 19) above which is optionally pyridin-4 (1H) -one;
25)
Any one of 1) to 19) and 24) above, wherein in the compound of formula (I), R 2 is pyridin-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one A method, use or pharmaceutical composition of
26)
In compounds of formula (I), substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine A method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19) above, which is optionally pyridazin-3 (2H) -one;
27)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19), 26) above, wherein R 2 is pyridazin-3 (2H) -one in the compound of formula (I);
28)
In the compounds of formula (I), may be substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl substituted with C 1-10 alkyl and 1 to 3 fluorine The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19) above which is pyrazin-2 (1H) -one;
29)
In the compound of formula (I), R 2 is pyrazin-2 (1H) -one, the method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19), 28) above;
30)
In compounds of formula (I), substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine 4H-pyran-4-one or 2H-pyran-2-one which may optionally be a method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19) above;
31)
In the compound of formula (I), R 2 is 4H-pyran-4-one or 2H-pyran-2-one, the method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19), 30) above;
32)
In compounds of formula (I), substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine A method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19) above, which is optionally quinolin-2 (1H) -one;
33)
In the compound of formula (I), R 2 is quinolin-2 (1H) -one, the method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19), 32) above;
34)
In compounds of formula (I), substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 19) above, which is pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione;
35)
In the compound of formula (I), R 2 is pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, the method according to any one of 1) to 19), 34) above, Use or pharmaceutical composition;
36)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 35) above wherein in the compound of formula (I) X is CH 2 ;
37)
In the compound of formula (I), one of R 3 and R 4 , wherein one is hydroxy and the other is hydrogen, the method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 36) above;
38)
In compounds of formula (I), R 3 is halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; or acylamino wherein the acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms, R 4 Wherein H is hydrogen or hydroxy and R 5 is hydrogen, the method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 36) above;
39)
Any of the methods 1) to 36) above, wherein R 3 is hydroxy; carbamoyl; or C 1-6 alkanoyloxy, R 4 is hydrogen and R 5 is hydrogen in the compound of formula (I) Or a pharmaceutical composition;
40)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 36) above, wherein in the compound of formula (I), R 3 is hydroxy, R 4 is hydrogen and R 5 is hydrogen;
41)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 36) above, wherein in the compound of formula (I), R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen;
42)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 41) above, wherein R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are all hydrogen in the compound of formula (I);
43)
In the compound of formula (I), R 5 , R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are hydrogen,
R 1 is hydrogen; C 1-6 alkyl; C 2-6 alkenyl; a cycloalkyl moiety having 3 to 6 carbon atoms and an alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; or an aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety,
R 2 includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one set of adjacent ring atoms has a double bond; Furthermore, it represents a 5- to 7-membered heterocycle substituted with at least one oxo group or a heterocycle in which a benzene ring is condensed to the heterocycle,
Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen; hydroxy; halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; Is acylamino which is 2-6,
X is CH 2
Y is C (= O),
Provided that the C 1-6 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; or aryl part Wherein the alkylene moiety of the aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; Dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms; the alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms Alkylsulfonyl; aminosulfonyl; alkylsulfinyl number of carbon atoms is 1 to 6 alkyl moiety alkylsulfonyl; C 1-6 alkoxy substituted with 1-6 halogen; alkyl portion of alkylthio of 1 to 6 carbon atoms Which may be substituted with at least one substituent selected from arylcarbonyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety;
An aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; the aryl moiety of the C 6-10 aryloxy of R 3 and R 4 is ,
C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
The heterocycle of R 2 has an aralkyl aryl moiety in which the aryl moiety of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms in addition to the oxo group. May have a good substituent,
Further, the alkylene part of aralkyl in which the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to 5 carbon atoms is substituted with phenyl or 1 to 3 halogen substituted C 1-6 The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14) above, optionally substituted with at least one substituent selected from alkyl;
44)
In the compounds of formula (I), R 1 is C 1-6 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and a carbon atom number in the alkylene moiety of 1 to 5; The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14) and 43) above, which is aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety;
45)
In the compound of formula (I), R 1 is cycloalkylalkyl, wherein the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms. The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) -14), 43), 44) above;
46)
In compounds of formula (I), R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2 substituted with C 1-6 alkoxy The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14), 43) above, which is -6 alkyl;
47)
In the compound of the formula (I), R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl or 2- (aminosulfonyl) ethyl, 1) or 43 above ) Any method, use or pharmaceutical composition;
48)
In the compounds of formula (I), R 2 is one to three fluorine substituted C 1-10 alkyl, and unsubstituted C 1-10 may pyridine optionally substituted with a substituent selected from alkyl 1-oxide, pyridin-2 (1H) -one, pyridin-4 (1H) -one, pyridazine-3 (2H) -one, pyrazin-2 (1H) -one, 4H-pyran-4-one, 2H- Pyran-2-one, quinolin-2 (1H) -one, pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, the above 1) to 14), 43) to 47 ) Any method, use or pharmaceutical composition;
49)
In the compounds of formula (I), may be substituted by one to four substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl substituted with C 1-10 alkyl and 1 to 3 fluorine The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) -14), 43) -48) above, which is pyridine 1-oxide;
50)
In the compound of formula (I), R 2 is pyridine 1-oxide, the method, use or pharmaceutical composition of any of 1) to 14), 43) to 49) above;
51)
In the compounds of formula (I), may be substituted by one to four substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl substituted with C 1-10 alkyl and 1 to 3 fluorine The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) -14), 43) -48) above which is pyridin-2 (1H) -one;
52)
In compounds of formula (I), R 2 is pyridin-2 (1H) -one; 1-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one; or 6-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) The method, use or pharmaceutical composition of any of 1) -14), 43) -48), which is ON;
53)
In compounds of formula (I), substituted with 1-4 substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine Any of the methods, uses, or pharmaceutical compositions of 1) -14), 43) -48) above, which is optionally pyridin-4 (1H) -one;
54)
In the compounds of formula (I), R 2 is pyridine-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one, 1) to 14), 43) to 48) above 53) any of the methods, uses or pharmaceutical compositions;
55)
In compounds of formula (I), substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine A method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14), 43) to 48) above, which is optionally pyridazine-3 (2H) -one;
56)
In the compound of formula (I), R 2 is pyridazin-3 (2H) -one, the method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14), 43) to 48), 55) above;
57)
In compounds of formula (I), substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine A method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14), 43) to 48) above, which is optionally pyrazin-2 (1H) -one;
58)
In the compound of formula (I), R 2 is pyrazin-2 (1H) -one, the method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14), 43) to 48), 57) above;
59)
In compounds of formula (I), substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine 4H-pyran-4-one or 2H-pyran-2-one which may optionally be a method, use or pharmaceutical composition of any of 1) -14), 43) -48) above;
60)
In the compound of formula (I), R 2 is 4H-pyran-4-one or 2H-pyran-2-one, any of the above methods 1) to 14), 43) to 48), 59) Use or pharmaceutical composition;
61)
In compounds of formula (I), substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine Any of the methods, uses or pharmaceutical compositions of 1) -14), 43) -48) above, which is optionally quinolin-2 (1H) -one;
62)
In the compound of formula (I), R 2 is quinolin-2 (1H) -one, the method, use or pharmaceutical composition of any one of 1), 43) to 48), 61) above;
63)
In compounds of formula (I), substituted with one to three substituents R 2 is selected from C 1-10 alkyl that is not C 1-10 alkyl and substituted substituted with 1 to 3 fluorine The method, use or medicament of any one of 1) to 14) and 43) to 48) above, which may be pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione Composition;
64)
In the compound of the formula (I), R 2 is pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, the above 1) to 14), 43) to 48), 63) Any of the methods, uses or pharmaceutical compositions of
65)
In the compound of formula (I), one of R 3 and R 4 is hydroxy and the other is hydrogen, the method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) to 14) and 43) to 64) above ;
66)
In compounds of formula (I), R 3 is halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; or acylamino wherein the acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms, R 4 The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) -14), 43) -64) above, wherein is hydrogen or hydroxy;
67)
Any one of the above methods 1) -14), 43) -64), wherein R 3 is hydroxy; carbamoyl; or C 1-6 alkanoyloxy and R 4 is hydrogen in a compound of formula (I), use Or a pharmaceutical composition;
68)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) -14), 43) -64) above, wherein R 3 is hydroxy and R 4 is hydrogen in the compound of formula (I);
69)
The method, use or pharmaceutical composition of any one of 1) -14), 43) -64) above, wherein in the compound of formula (I), R 3 and R 4 are hydrogen;
70)
The compound of formula (I) is
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one,
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one,
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridazin-3 (2H) -one,
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) quinolin-2 (1H) -one,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -2H-pyran-2-one,
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -4H-pyran-4-one
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-4 (1H) -one,
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrazin-2 (1H) -one,
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-acetoxy-14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- ( Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrazin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one,
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidin-4 (3H) -one and 5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2 -E] the method of any one of 1) to 14) above, which is a compound selected from the group consisting of indole-3-carbonyl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one, Use or pharmaceutical composition; and 71) The method, use or pharmaceutical composition of any of 1) to 70) above, wherein the pharmaceutical composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound of formula (I) object.
72) The method, use or pharmaceutical composition according to any one of 1) to 71) above, wherein the pain is pain accompanied by depression and / or anxiety.

Next, although a reference example and an example are given and the present invention is explained still in detail, the present invention is not limited to these.
The nomenclature of the example compounds and the reference example compounds is ChemDraw ver. The structure formula drawn using 14 was converted into an English name by the naming algorithm installed in the software and translated into Japanese.
The NMR data of Examples 1 to 34 and the actually measured values (ESI + or ESI−) of Examples 1 to 34 are shown in Tables 1 to 5.
参考例１－１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの合成 Reference Example 1-1
(1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano)- Synthesis of 1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
３００ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３　実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３７２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で２０分間激しく撹拌した後、１．０Ｍ　三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液へメタノール（１０ｍＬ）を０℃で加え、同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁し、６％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で２回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３５６ｍｇ，１００％）を褐色フォームとして得た。 (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (Cyclopropylmethyl) -10-methoxy-2,3,3a was synthesized into a 300 mL round bottom flask by the method of Patent Document WO2013 / 035833 Example 67. , 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole (372 mg, 1.02 mmol) and dichloromethane (5 mL) After stirring vigorously at 0 ° C. for 20 minutes, 1.0 M boron tribromide / dichloromethane solution (5 mL, 5 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Methanol (10 mL) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in chloroform (50 mL) and washed with 6% aqueous ammonia (20 mL). The aqueous layer was extracted twice with chloroform (30 mL), the collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (356 mg, 100%) as brown Obtained as a foam.
[別法]
５００ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３　実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３．５８ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（８７ｇ，７５３ｍｍｏｌ）を加え、２００℃で１時間撹拌した。反応後室温に戻し、生成した固体に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて溶解させ、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３．３０ｇ，９６％）を褐色フォームとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.77-2.99 (m, 4H), 2.55 (dd, 1H, J = 11.0, 5.0 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 1.91-2.11 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 3H), 0.93-1.10 (m, 3H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).   [Alternative method]
(1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (Cyclopropylmethyl) -10-methoxy-2,3,3a synthesized in the manner of Example 67 into a 500 mL round bottom flask , 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole (3.58 g, 9.82 mmol) and pyridine hydrochloride (87 g 753 mmol) and stirred at 200 ° C. for 1 hour. After the reaction, the temperature was returned to room temperature, a saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the resulting solid to dissolve it, extracted with ethyl acetate and chloroform, and the collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.30 g, 96%) as a brown foam.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.77-2.99 (m, 4H), 2.55 (dd, 1H, J = 11.0, 5.0 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 1.91-2.11 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 3H), 0.93-1.10 (m, 3H), 0.77- 0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).
参考例１－２
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの合成 Reference Example 1-2
(1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c Synthesis of octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
２００ｍLの丸底フラスコへ参考例１－１の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（６９４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温でイミダゾール（２４１ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４９８ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液中に原料の残存が確認されたため、イミダゾール（５２９ｍｇ，７．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５０３ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液へ水（１５０ｍ）を加え酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１，１００ｍＬ）で抽出した。水層へ６％アンモニア水（３０ｍＬ）を加え塩基性とした後、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１，１００ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール／クロロホルム（濃度勾配　０－５０％）次いで１０％の濃アンモニア水を含んだメタノール／クロロホルム（濃度勾配　２０－５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ）で精製し表題化合物（４５６ｍｇ，５０％）を黄色シロップとして、また、原料の（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２６５ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H, J = 8.2, 7.8 Hz), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 4H), 2.71 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.30 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 0.91-1.13 (m, 14H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.16 (s, 6H), 0.08-0.10 (m, 2H). (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6, synthesized in the method of Reference Example 1-1 into a 200 mL round bottom flask Add 7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-10-ol (694 mg, 1.98 mmol) and dissolve in DMF (20 mL). At room temperature, imidazole (241 mg, 3.54 mmol) and tert-butyldimethylchlorosilane (498 mg, 3.31 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Since residual raw materials were confirmed in the reaction solution, imidazole (529 mg, 7.77 mmol) and tert-butyldimethylchlorosilane (503 mg, 3.34 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water (150 m) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (1: 1, 100 mL). The aqueous layer was made basic by adding 6% aqueous ammonia (30 mL), and then extracted twice with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (1: 1, 100 mL). The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 25 g) using methanol / chloroform (concentration gradient 0-50%) and methanol / chloroform (concentration gradient 20-50%) containing 10% concentrated aqueous ammonia as the elution solvent. The title compound (456 mg, 50%) as a yellow syrup and the raw material (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5 6,7,11c-Octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-10-ol (265 mg, 38%) was obtained.
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz): δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H, J = 8.2, 7.8 Hz), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 4H), 2.71 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.30 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H) , 0.91-1.13 (m, 14H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.16 (s, 6H), 0.08-0.10 (m, 2H).
実施例１
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシドの合成 Example 1
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
５０ｍＬの丸底フラスコへ参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３１ｍｇ，８７μｍｏｌ）、２－カルボキシピリジン　１－オキシド（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁した後トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２００μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。
反応液へ２規定アンモニア／メタノール溶液（２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣を６％アンモニア水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―５０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し、表題化合物（１８ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。 (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c- synthesized in Reference Example 1 into a 50 mL round bottom flask Octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (31 mg, 87 μmol), 2-carboxypyridine 1-oxide (32 mg, 0.23 mmol), And HATU (125 mg, 0.33 mmol) were added, suspended in THF (1.5 mL), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and DMA (200 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
2N ammonia / methanol solution (2 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in 6% aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The collected organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 16 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -50%) as an elution solvent to give the title compound (18 mg, 44%) as a white solid.
実施例２
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシドの合成 Example 2
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、４－カルボキシピリジン　１－オキシド（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０，５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏ）を用いて反応を行った。反応溶液を直接メタノールおよび５％のトリエチルアミンを含有した酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解後、クロロホルムおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化後、濾取し表題化合物（３０ｍｇ，６２％）を微褐色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (36 mg, 0.10 mmol), 4-carboxypyridine 1-oxide (42 mg, 0.30 mmol), triethylamine (70 μL, 0, 50 mmol) and HATU (108 mg, 0.28 mmol) were used for the reaction. The reaction solution was directly subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using ethyl acetate (concentration gradient: 10% -50%) containing methanol and 5% triethylamine as an elution solvent for purification. The obtained syrup was dissolved in methanol, powdered with chloroform and tert-butyl methyl ether, and collected by filtration to give the title compound (30 mg, 62%) as a pale brown solid.
実施例３
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 3
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し残渣を直接メタノールおよび５％のトリエチルアミンを含有した酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製した。得られた残渣を６％アンモニア水から粉末化し表題化合物（１３ｍｇ，２５％）を淡黄色粉末として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-10-ol (39 mg, 0.11 mmol), 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid (39 mg , 0.28 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (130 mg, 0.34 mmol). 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was directly diluted with methanol and ethyl acetate containing 5% triethylamine (concentration gradient: 10% -50%) as the elution solvent. And purified by column chromatography (silica gel, 10 g). The obtained residue was triturated with 6% aqueous ammonia to give the title compound (13 mg, 25%) as a pale yellow powder.
実施例４
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシドの合成 Example 4
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３４ｍｇ，９７μｍｏｌ）、３－カルボキシピリジン　１－オキシド（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し残渣を直接０．１規定アンモニア／メタノール溶液およびクロロホルム（濃度勾配：０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５g）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化した後、濾取し表題化合物（１４ｍｇ，３１％）を微褐色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (34 mg, 97 μmol), 3-carboxypyridine 1-oxide (40 mg, 0.29 mmol), triethylamine (70 μL) , 0.50 mmol) and HATU (125 mg, 0.33 mmol). The reaction was stopped by adding 2N ammonia / methanol solution to the reaction solution, and concentrated under reduced pressure. The residue was directly used with 0.1N ammonia / methanol solution and chloroform (concentration gradient: 0% -50%) as the elution solvent. Purification by column chromatography (silica gel, 25 g). The obtained syrup was dissolved in methanol, tert-butyl methyl ether was added to make a powder, and the mixture was collected by filtration to give the title compound (14 mg, 31%) as a slightly brown amorphous product.
実施例５
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 5
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
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実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３４ｍｇ，９６μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を直接０．１規定アンモニア／メタノール溶液およびクロロホルム（濃度勾配：１％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０g）に供し精製した。不純物を取り除くために得られた化合物をクロロホルムに懸濁後、６％アンモニア水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（１４ｍｇ，３０％）を淡黄色粉末として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (34 mg, 96 μmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (40 mg, 0 .29 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (132 mg, 0.35 mmol). After 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by subjecting it directly to column chromatography (silica gel, 10 g) using 0.1N ammonia / methanol solution and chloroform (concentration gradient: 1% -50%) as the elution solvent. The compound obtained to remove impurities was suspended in chloroform and washed with 6% aqueous ammonia. The aqueous layer was extracted with chloroform, and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. Insoluble materials were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (14 mg, 30%) as a pale yellow powder.
参考例２
１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の合成 Reference example 2
Synthesis of 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
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本化合物はＷＯ２００６／１０７２５４記載の方法に準じた方法で合成した。
５０ｍＬの丸底フラスコへ２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に懸濁させた後、水酸化カリウム（４００ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１５分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン（２．６ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で４５分撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に３規定塩酸（２０ｍＬ）を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥させることで表題化合物（６４．９ｍｇ，１２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ8.43 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 3.70 (s, 3H).  This compound was synthesized by a method according to the method described in WO2006 / 107254.
2-Oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid (500 mg, 3.59 mmol) was added to a 50 mL round bottom flask, suspended in methanol (5 mL) and water (0.8 mL), and then hydroxylated. Potassium (400 mg, 7.13 mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, iodomethane (2.6 mL, 41.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 45 minutes, and then concentrated under reduced pressure until the amount of the solvent was halved. 3N Hydrochloric acid (20 mL) was added to the reaction solution, and the resulting solid was filtered, washed with water and acetonitrile, and dried under reduced pressure to give the title compound (64.9 mg, 12%) as a white powder.
1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz): δ 8.43 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 3.70 (s, 3H).
実施例６
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 6
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
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実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、参考例２で合成した１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１．４規定アンモニア／メタノール溶液－クロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（２６．２ｍｇ，６３％）を淡黄色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-10-ol (30 mg, 86 μmol), 1-methyl-2-oxo-1,2-synthesized in Reference Example 2 The reaction was performed with dihydropyridine-3-carboxylic acid (29 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (75 μL, 0.43 mmol) and HATU (72 mg, 0.19 mmol). However, dichloromethane was used in place of THF and DMA as a solvent. 1.4N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using 1.4N ammonia / methanol solution-chloroform (concentration: 5%) as a developing solvent to give the title compound (26.2 mg, 63%) as a pale yellow amorphous product.
実施例７
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 7
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
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実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（８３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を直接メタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１０g）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解しｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（８３ｍｇ，９４％）を褐色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (66 mg, 0.19 mmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid (83 mg , 0.59 mmol), triethylamine (150 μL, 1.10 mmol) and HATU (262 mg, 0.69 mmol). After 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was directly purified by column chromatography (amino silica gel, 10 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -30%) as an elution solvent. The obtained syrup was dissolved in methanol, and tert-butyl methyl ether was added to make a powder. The title compound (83 mg, 94%) was obtained as a brown solid.
実施例８
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 8
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦとＤＭＡの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、残渣を１．４規定アンモニア／メタノール溶液－クロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し精製した後、さらに不純物を取り除くために得られた固体を飽和炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、無機物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮し表題化合物を得た。得られた化合物は生物活性試験に提供するために実施例３２に従い塩酸塩とした。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-10-ol (20 mg, 57 μmol), 6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid (19 mg, 0.13 mmol), diisopropylethylamine (50 μL, 0.29 mmol) and HATU (48 mg, 0.13 mmol) were used for the reaction. However, DMF was used as a solvent instead of THF and DMA. To the reaction solution was added 1.4N ammonia / methanol solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was preparative TLC using 1.4N ammonia / methanol solution-chloroform (concentration: 10%) as a developing solvent. In order to remove impurities, the solid obtained was suspended in a saturated aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the inorganic matter was filtered off, and the filtrate was filtered. Concentration under reduced pressure gave the title compound. The resulting compound was converted to the hydrochloride salt according to Example 32 to provide for bioactivity testing.
実施例９
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 9
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（３１．１ｍｇ，７５％）を白色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (30 mg, 86 μmol), 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid (29 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (75 μL, 0.43 mmol) and HATU (72 mg, 0.19 mmol) were used for the reaction. However, dichloromethane was used in place of THF and DMA as a solvent. 1.4N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 10%) as developing solvents to give the title compound (31.1 mg, 75%) as a white amorphous.
参考例３
１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸の合成 Reference example 3
Synthesis of 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
５０ｍＬの丸底フラスコへ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に懸濁させた後、水酸化カリウム（４００ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１５分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン（２．６ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１時間撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に３規定塩酸を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥し表題化合物（３３９ｍｇ，６２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.45 (dd, 1H, J = 9.2, 6.9 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 9.2, 1.4 Hz), 3.51 (s, 3H).  6-Oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid (500 mg, 3.59 mmol) was added to a 50 mL round bottom flask, suspended in methanol (5 mL) and water (0.8 mL), and then hydroxylated. Potassium (400 mg, 7.13 mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, iodomethane (2.6 mL, 41.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hr, and concentrated under reduced pressure until the amount of the solvent was reduced to half. 3N Hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the resulting solid was filtered, washed with water and acetonitrile, and dried under reduced pressure to give the title compound (339 mg, 62%) as a white powder.
1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.45 (dd, 1H, J = 9.2, 6.9 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 9.2 , 1.4 Hz), 3.51 (s, 3H).
実施例１０
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 10
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、参考例３の方法で合成した１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（３２．７ｍｇ，７９％）を白色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-10-ol (30 mg, 86 μmol), 1-methyl-6-oxo-1, synthesized by the method of Reference Example 3, The reaction was carried out using 6-dihydropyridine-2-carboxylic acid (29 mg, 0.19 mmol), diisopropylethylamine (75 μL, 0.43 mmol) and HATU (72 mg, 0.19 mmol). However, dichloromethane was used in place of THF and DMA as a solvent. 1.4N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 10%) as developing solvents to give the title compound (32.7 mg, 79%) as a white amorphous.
実施例１１
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 11
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２－メトキシイソニコチン酸（５４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４０μＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣をクロロホルムに懸濁後、６％アンモニア水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルムを溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノン（６１ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (54 mg, 0.15 mmol), 2-methoxyisonicotinic acid (54 mg, 0.35 mmol), triethylamine ( The reaction was carried out using 140 μL, 1.00 mmol) and HATU (195 mg, 0.51 mmol). After 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in chloroform and washed with 6% aqueous ammonia. The aqueous layer was extracted with chloroform, and the combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. Insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 16 g) using methanol and chloroform containing 10% concentrated aqueous ammonia as an elution solvent ((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (Cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-3H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] Indol-3-yl) (2-methoxypyridin-4-yl) methanone (61 mg, 82%) was obtained as a white solid.
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ8.20 (d, 0.6H, J = 6.0 Hz), 8.15 (d, 0.4H, J = 5.0 Hz), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.80 (s, 0.6H), 6.74 (s, 0.4H), 6.64 (d, 0.6H, J = 2.8 Hz), 6.56 (dd, 0.6H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.45-6.51 (m, 0.8H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 1.8H), 3.88 (s, 1.2H), 3.64-3.69 (m, 0.6H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.97-3.09 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.29-2.31 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.42-1.57 (m, 1.6H), 1.02-1.23 (m, 2.4H), 0.75-0.96 (m, 2H), 0.42-0.49 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H). 
１００ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノン（４８ｍｇ，９８μｍｏｌ）、およびピリジン塩酸塩（２．８８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、２００℃で１０分間、加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、６％アンモニア水に懸濁し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８g）に供し表題化合物（３５ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.20 (d, 0.6H, J = 6.0 Hz), 8.15 (d, 0.4H, J = 5.0 Hz), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.80 ( s, 0.6H), 6.74 (s, 0.4H), 6.64 (d, 0.6H, J = 2.8 Hz), 6.56 (dd, 0.6H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.45-6.51 (m, 0.8H ), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 1.8H), 3.88 (s, 1.2H), 3.64-3.69 (m, 0.6H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.14-3.17 ( m, 1H), 2.97-3.09 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.29-2.31 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.42-1.57 (m, 1.6H), 1.02-1.23 (m, 2.4H), 0.75-0.96 (m, 2H), 0.42-0.49 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).
Obtained ((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3a, 4,5,6,7) into a 100 mL round bottom flask. , 11c-octahydro-3H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-3-yl) (2-methoxypyridin-4-yl) methanone (48 mg, 98 μmol), And pyridine hydrochloride (2.88 g, 25 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 200 ° C. for 10 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, suspended in 6% aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate. The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 8 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -30%) as an elution solvent to give the title compound (35 mg, 75%) as a white solid.
実施例１２
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成 Example 12
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
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実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸・一水和物（３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムとメタノールの５：１混合溶液で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：２５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１６ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (32 mg, 90 μmol), 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5 -Carry out the reaction using carboxylic acid monohydrate (35 mg, 0.20 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (114 mg, 0.30 mmol), and add 2N ammonia / methanol solution to the reaction solution. After stopping the reaction, the residue obtained by concentration under reduced pressure was suspended in a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and chloroform and methanol. Was extracted three times with a 5: 1 mixed solution. The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 25%) containing 10% concentrated aqueous ammonia as a developing solvent to give the title compound (16 mg, 35%) as a white solid.
実施例１３
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成 Example 13
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one
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実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１９ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (32 mg, 90 μmol), 4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (28 mg, 0 .20 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (114 mg, 0.30 mmol), and 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and then saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added. Suspended and extracted three times with ethyl acetate. The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 15%) containing 10% concentrated aqueous ammonia as a developing solvent to obtain the title compound (19 mg, 44%) as a white solid.
実施例１４
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成 Example 14
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
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実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムとメタノールの５：１混合溶液で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（８ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (32 mg, 90 μmol), 4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid (28 mg, 0 .20 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (114 mg, 0.30 mmol), and 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and then saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added. It was suspended and extracted three times with a 5: 1 mixed solution of chloroform and methanol. The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 15%) containing 10% concentrated aqueous ammonia as a developing solvent to give the title compound (8 mg, 20%) as a white solid.
実施例１５
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 15
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボン酸（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４１ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (32 mg, 90 μmol), 1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid (31 mg, 0.20 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (114 mg, 0.30 mmol) were reacted, and 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction. It was suspended in an aqueous sodium hydrogen solution and extracted three times with chloroform. The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 5%) as developing solvents to give the title compound (41 mg, 94%) as a white solid.
実施例１６
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成 Example 16
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridazin-3 (2H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８５．９μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６g）に供し表題化合物（２７ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (30 mg, 85.9 μmol), 6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid ( 31 mg, 0.22 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (129 mg, 0.34 mmol) were used for the reaction. After 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in 6% aqueous ammonia, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 16 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -30%) as an elution solvent to give the title compound (27 mg, 66%) as a white solid.
実施例１７
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 17
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) quinolin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３３ｍｇ，９５μｍｏｌ）、２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－カルボン酸（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６g）に供し表題化合物（２８ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (33 mg, 95 μmol), 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-4-carboxylic acid (50 mg, 0.26 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (128 mg, 0.34 mmol) were used for the reaction. After 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in 6% aqueous ammonia, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 16 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -30%) as an elution solvent to give the title compound (28 mg, 56%) as a white solid.
実施例１８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オンの合成 Example 18
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -2H-pyran-2-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応開始１時間後に反応溶液へ１規定塩酸を加えさらに撹拌した。反応溶液へ炭酸カリウム水溶液を加え反応を停止後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４．０ｍｇ，１５％）を褐色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (20 mg, 57 μmol), 2-oxo-2H-pyran-5-carboxylic acid (18 mg, 0.13 mmol) ), Diisopropylethylamine (50 μL, 0.29 mmol) and HATU (48 mg, 0.13 mmol). However, dichloromethane was used in place of THF and DMA as a solvent. One hour after the start of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution and further stirred. Aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction solution to stop the reaction, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 5%) as developing solvents to give the title compound (4.0 mg, 15%) as a brown amorphous.
実施例１９
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成 Example 19
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -4H-pyran-4-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ２規定メチルアミン／メタノール溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４．４ｍｇ，１６％）を褐色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (20 mg, 57 μmol), 4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid (18 mg, 0.13 mmol) ), Diisopropylethylamine (50 μL, 0.29 mmol) and HATU (48 mg, 0.13 mmol). However, dichloromethane was used in place of THF and DMA as a solvent. 2N methylamine / methanol solution (0.3 mL, 0.6 mmol) was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 10%) as developing solvents to give the title compound (4.4 mg, 16%) as a brown amorphous.
実施例２０
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成 Example 20
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-4 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液への２規定メチルアミン／メタノール溶液（３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供し、表題化合物（１９ｍｇ，６８％）を微褐色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (20 mg, 57 μmol), 4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid (18 mg, 0.13 mmol) ), Diisopropylethylamine (50 μL, 0.29 mmol) and HATU (48 mg, 0.13 mmol). However, dichloromethane was used in place of THF and DMA as a solvent. 2N methylamine / methanol solution (3.0 mL, 6.0 mmol) was added to the reaction solution to stop the reaction, followed by concentration under reduced pressure. The residue was suspended in a saturated aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 8 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -10%) as the elution solvent to give the title compound (19 mg, 68%) as a slightly brown amorphous substance. It was.
実施例２１
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 21
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrazin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：５％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し、表題化合物（１２．２ｍｇ，４５％）を微褐色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (20 mg, 57 μmol), 5-oxo-4,5-dihydropyrazine-2-carboxylic acid (18 mg, 0.13 mmol), diisopropylethylamine (50 μL, 0.29 mmol) and HATU (48 mg, 0.13 mmol) were used for the reaction. However, dichloromethane was used in place of THF and DMA as a solvent. 1.4N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in an aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 5% -30%) as an elution solvent to give the title compound (12.2 mg, 45%) as a slightly brown amorphous substance. Obtained.
実施例２２
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシドの合成 Example 22
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-acetoxy-14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
１０ｍＬの試験管へ実施例１で合成した２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁した後、トリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液中に原料の残存が確認されたため再びトリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え２０分間激しく撹拌した後、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（５１ｍｇ，８９％）を黄色アモルファスとして得た。 2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5, synthesized in Example 1 into a 10 mL test tube Add 6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide (52 mg, 0.11 mmol) in THF After suspension in (1 mL), triethylamine (45 μL, 0.32 mmol) and acetyl chloride (15 μL, 0.21 mmol) were added and stirred at room temperature for 1 hour. Since it was confirmed that the raw materials remained in the reaction solution, triethylamine (45 μL, 0.32 mmol) and acetyl chloride (15 μL, 0.21 mmol) were added again and stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was vigorously stirred for 20 minutes. The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (51 mg, 89%) as a yellow amorphous.
実施例２３
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 23
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- ( Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one synthesis
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
実施例１と同様の手法に従い、特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物２９７（実施例２２８）の方法で調整した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（２７ｍｇ，７９μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供した。得られた化合物をメタノールに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（２４ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。 (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) was prepared by the method of Compound 297 (Example 228) described in Patent Document WO2013 / 035833 according to the same procedure as in Example 1. -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole (27 mg, 79 μmol), 6- The reaction was performed using oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid (18 mg, 0.16 mmol), triethylamine (50 μL, 0.36 mmol) and HATU (70 mg, 0.18 mmol). After 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in 6% aqueous ammonia, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 8 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -20%) as an elution solvent. The obtained compound was dissolved in methanol, tert-butyl methyl ether was added to make a powder, and the title compound (24 mg, 67%) was obtained as a white solid.
参考例４
３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸の合成 Reference example 4
Synthesis of 3-oxo-3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
本化合物は特許文献ＷＯ２００９／０３３０８４の方法で合成し１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは文献　Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０．４０（２０）．２９８８－２９９９記載のデータと一致した。
　５０ｍＬの丸底フラスコへ３－アミノピラジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１．３ｍＬ）を加え、氷浴下、濃硫酸（１．６ｍＬ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（１４９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した後、１時間撹拌した。反応溶液を氷水に加え、激しく撹拌し生じた固体を濾取した。得られた固体を減圧下、６０℃で１時間乾燥させることで表題化合物（１６６ｍｇ，５５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.7 Hz).  This compound was synthesized by the method of Patent Document WO2009 / 033084, and the 1H NMR spectrum was described in Reference Syn. Commun. 2012.40 (20). Consistent with data described in 2988-2999.
To a 50 mL round bottom flask was added 3-aminopyrazine-2-carboxylic acid (300 mg, 2.17 mmol) and concentrated sulfuric acid (1.3 mL), and sodium nitrite dissolved in concentrated sulfuric acid (1.6 mL) in an ice bath. (149 mg, 2.16 mmol) was added dropwise, followed by stirring for 1 hour. The reaction solution was added to ice water, vigorously stirred, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was dried at 60 ° C. under reduced pressure for 1 hour to give the title compound (166 mg, 55%) as pale yellow crystals.
1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.7 Hz).
実施例２４
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 24
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrazin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、参考例４で合成した３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、クロロホルムで抽出し、飽和塩化アンモニア水溶液ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：２０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（５．９ｍｇ，２２％）を淡黄色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (20 mg, 57 μmol), 3-oxo-3,4-dihydropyrazine-2 synthesized in Reference Example 4 Reaction was carried out using carboxylic acid (20 mg, 0.14 mmol). However, HOAt (17 mg, 0.13 mmol) was used instead of triethylamine, WSC (24 mg, 0.13 mmol) was used instead of HATU, and DMF was used instead of THF as a solvent. 1.4N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, followed by extraction with chloroform, and washing with a saturated aqueous ammonium chloride solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 20%) as developing solvents to give the title compound (5.9 mg, 22%) as a pale yellow amorphous product.
実施例２５
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成 Example 25
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
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実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：５％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供した。不純物を取り除くために得られた化合物をクロロホルムおよびアンモニア水に懸濁させた後濾取し表題化合物（２．５ｍｇ，９％）を微褐色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-10-ol (20 mg, 57 μmol), 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-4 Reaction was carried out using carboxylic acid (20 mg, 0.13 mmol). However, HOAt (17 mg, 0.13 mmol) was used instead of triethylamine, WSC (24 mg, 0.13 mmol) was used instead of HATU, and DMF was used instead of THF as a solvent. 1.4N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 5% -30%) as an elution solvent. The compound obtained to remove impurities was suspended in chloroform and aqueous ammonia and collected by filtration to give the title compound (2.5 mg, 9%) as a slightly brown amorphous substance.
参考例５
１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸の合成 Reference Example 5
Synthesis of 1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
３０ｍＬの丸底フラスコへ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（１２９ｍｇ，９２５μｍｏｌ）および１，１－ジエトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１．５ｍＬ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配　０％－２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，５８％）を無色油状物質として得た。
上記で得られた１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，５３３μｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコへ加えエタノール（３ｍＬ）に溶解した後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、５規定　塩酸（４００μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え酸性とした後、減圧下で濃縮した。残渣へエタノール（３ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（３ｍＬ）に懸濁した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（４８ｍｇ，５４％）を無色結晶性固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.41 (dd, 1H, J = 9.2, 6.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.17 (t, 3H, J = 6.9 Hz).  To a 30 mL round bottom flask was added 6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid (129 mg, 925 μmol) and 1,1-diethoxy-N, N-dimethylmethanamine (1.5 mL) at 100 ° C. Stir for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using methanol and chloroform (concentration gradient 0% -20%) as an elution solvent, and ethyl 1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylate ( 104 mg, 58%) was obtained as a colorless oil.
The ethyl 1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylate (104 mg, 533 μmol) obtained above was added to a 50 mL round bottom flask, dissolved in ethanol (3 mL), and then 5N hydroxylated. Sodium aqueous solution (200 μL, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, acidified with 5N hydrochloric acid (400 μL, 2.0 mmol), and concentrated under reduced pressure. Ethanol (3 mL) was added to the residue and concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in ethanol (3 mL), insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (48 mg, 54%) as a colorless crystalline solid.
1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.41 (dd, 1H, J = 9.2, 6.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 4.06 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.17 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
実施例２６
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 26
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９２μｍｏｌ）、参考例５で合成した１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供した。得られた化合物をメタノールに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（３５ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-10-ol (32 mg, 92 μmol), 1-ethyl-6-oxo-1,6- The reaction was performed with dihydropyridine-2-carboxylic acid (33 mg, 0.19 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (136 mg, 0.36 mmol). After 2N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in 6% aqueous ammonia, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 8 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -20%) as an elution solvent. The obtained compound was dissolved in methanol, tert-butyl methyl ether was added to make a powder, and the title compound (35 mg, 76%) was obtained as a white solid.
実施例２７
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成 Example 27
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidin-4 (3H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３０ｍｇ，６５μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。残渣を水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供した。
１００ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた固体、メタノール（２ｍＬ）、およびアンモニア水溶液を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をクロロホルムに懸濁後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：２０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１．７ｍｇ，６％）を白色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole (30 mg, 65 μmol), 6-oxo-1,6-dihydro The reaction was performed with pyrimidine-4-carboxylic acid (20 mg, 0.14 mmol). However, HOAt (19 mg, 0.14 mmol) was used instead of triethylamine, WSC (27 mg, 0.14 mmol) was used instead of HATU, and DMF was used instead of THF as a solvent. The residue was suspended in water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -10%) as an elution solvent.
The solid obtained above, methanol (2 mL), and aqueous ammonia solution were added to a 100 mL round bottom flask and stirred at room temperature for 3 days. After concentrating the reaction solution, the residue was suspended in chloroform, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using methanol and chloroform (concentration: 20%) as developing solvents to give the title compound (1.7 mg, 6%) as a white amorphous.
参考例６
１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の合成 Reference Example 6
Synthesis of 1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
ジクロロメタン（３．３ｍＬ）およびＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶解させた２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７．５ｍｇ，１４３μｍｏｌ）に対し、ＷＳＣ（２７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１４８μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液へ水を加え不溶物を濾別後、ヘキサンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。
得られた残渣をエチルアミン　塩酸塩（１１２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）とともにメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５２０μＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応後減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（濃度勾配　１０％－６０％）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）に供し１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸　ベンジル（１２６ｍｇ，２ステップ３４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
上記で得られた１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸　ベンジルをメタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボンを加えた後、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応後不溶物をセライト濾過し得られた溶液を濃縮し、標題化合物（７３ｍｇ，８９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ8.43 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 9.6, 2.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz).  To 2-oxo-2H-pyran-5-carboxylic acid (200 mg, 1.43 mmol) and DMAP (17.5 mg, 143 μmol) dissolved in dichloromethane (3.3 mL) and THF (3.3 mL), WSC ( 274 mg, 1.43 mmol) and benzyl alcohol (148 μL, 1.43 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, the insoluble material was filtered off, extracted with hexane, and washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The collected organic layer was dried over sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
The obtained residue was dissolved in methanol (10 mL) together with ethylamine hydrochloride (112 mg, 1.37 mmol), triethylamine (520 μL, 3.73 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the resulting residue was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, and washed with saturated brine. The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (10 g) using ethyl acetate and hexane (concentration gradient 10% -60%) as an elution solvent, and benzyl 1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate ( 126 mg, 2 steps 34%) was obtained as a pale yellow amorphous.
Benzyl 1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxylate obtained above was dissolved in methanol (2 mL) and ethyl acetate (2 mL), 10% palladium carbon was added, and hydrogen atmosphere was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the insoluble material was filtered through Celite, and the resulting solution was concentrated to give the title compound (73 mg, 89%) as a pale yellow amorphous.
1 H NMR (CH3OD, 400 MHz): δ 8.43 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 9.6, 2.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
実施例２８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 28
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（１５ｍｇ，４３μｍｏｌ）、参考例６で合成した１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１６ｍｇ，９４μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ，９４μｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦのみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し表題化合物（１３．３ｍｇ，６２％）を白色アモルファスとして得た。 According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-10-ol (15 mg, 43 μmol), 1-ethyl-6-oxo-1,6- The reaction was performed using dihydropyridine-3-carboxylic acid (16 mg, 94 μmol), diisopropylethylamine (37 μL, 0.21 mmol) and HATU (36 mg, 94 μmol). However, only THF was used as a solvent. 1.4N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (silica gel, 10 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 0% -30%) as an elution solvent to give the title compound (13.3 mg, 62%) as a white amorphous substance. .
実施例２９
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド　塩酸塩の合成 Example 29
2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
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５０ｍＬの丸底フラスコへ実施例１で合成した２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド（７９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（２ｍＬ）に溶解した後、2規定塩酸（１ｍＬ）を加え得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、８０℃で１８時間乾燥し表題化合物（８５ｍｇ，９９％）を白色アモルファスとして得た。 2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5 synthesized in Example 1 into a 50 mL round bottom flask , 6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide (79 mg, 0.17 mmol) After dissolving in ethanol (2 mL), 2N hydrochloric acid (1 mL) was added and the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dried under reduced pressure at 80 ° C. for 18 hours to obtain the title compound (85 mg, 99%) as a white amorphous.
実施例３０
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の合成 Example 30
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
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５０ｍＬの丸底フラスコへ実施例３で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４４ｍｇ，９３μｍｏｌ）を加え2規定塩酸（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、１００℃で１８時間乾燥し表題化合物（４０ｍｇ，８４％）を黄色固体として得た。 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5 synthesized in Example 3 into a 50 mL round bottom flask , 6,7,11c-Octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one (44 mg, 93 μmol) Was added and dissolved in 2N hydrochloric acid (2 mL), and the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dried under reduced pressure at 100 ° C. for 18 hours to obtain the title compound (40 mg, 84%) as a yellow solid.
実施例３１
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の合成 Example 31
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
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１０ｍＬの試験管へ実施例６で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，５４μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で１時間乾燥し表題化合物（２３ｍｇ，８３％）を淡黄色アモルファスとして得た。 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5, synthesized in Example 6 into a 10 mL test tube 6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (26 mg , 54 μmol) and ethyl acetate, extracted with 1N hydrochloric acid, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dried at 60 ° C. under reduced pressure for 1 hour to obtain the title compound (23 mg, 83%) as a pale yellow amorphous.
実施例３２
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の合成 Example 32
3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
１０ｍＬの試験管へ実施例８で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（１１ｍｇ，実施例８から２工程　３９％）を淡黄色アモルファスとして得た。 3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5, synthesized in Example 8 into a 10 mL test tube 6,7,11c-Octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one and acetic acid Ethyl was added, extraction was performed using 1N hydrochloric acid, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dried under reduced pressure to give the title compound (11 mg, 2 steps from Example 8: 39%) as a pale yellow amorphous product.
実施例３３
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン 塩酸塩の合成 Example 33
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
１０ｍＬの試験管へ実施例９で合成した５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３１ｍｇ，６４μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で２時間乾燥し表題化合物（２２ｍｇ，６７％）を淡黄色アモルファスとして得た。 5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5, synthesized in Example 9 into a 10 mL test tube 6,7,11c-Octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (31 mg , 64 μmol) and ethyl acetate were added, and the mixture was extracted with 1N hydrochloric acid, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dried at 60 ° C. under reduced pressure for 2 hours to obtain the title compound (22 mg, 67%) as a pale yellow amorphous.
実施例３４
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン　塩酸塩の合成 Example 34
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
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１０ｍＬの試験管へ実施例１０で合成した６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３３ｍｇ，６７μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で２時間乾燥し表題化合物（３３ｍｇ，９４％）を微褐色アモルファスとして得た。 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5, synthesized in Example 10 into a 10 mL test tube 6,7,11c-Octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one (33 mg , 67 μmol) and ethyl acetate, extracted with 1N hydrochloric acid, and the aqueous layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dried at 60 ° C. under reduced pressure for 2 hours to obtain the title compound (33 mg, 94%) as a slightly brown amorphous substance.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
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参考例７―１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチルの合成 Reference Example 7-1
(1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-1,2,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-3H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a- Synthesis of 2,2,2-trichloroethyl methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
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１００ｍＬのナス型フラスコへＷＯ２０１４１３６３０５、実施例３４（１）記載の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチル（９７２．７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、激しく撹拌しながら１Ｍ　三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（６ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温しながら１時間撹拌した。
反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．０４ｇ,　＞１００％）を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。 (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-methoxy-1,2,3a, 4,5,6, synthesized into a 100 mL eggplant-shaped flask by the method described in WO2014136305, Example 34 (1) 7,11c-Octahydro-3H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3- carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl (972.7 mg, 2.00 mmol) ) Was added and dissolved in methylene chloride (20 mL). After the reaction solution was cooled to 0 ° C., 1M boron tribromide / methylene chloride solution (6 mL) was added with vigorous stirring, followed by stirring for 1 hour while warming to room temperature.
A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform (20 mL × 3). The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.04 g,> 100%) as a white foam. The crude product was used in the next reaction as it was without further purification.
参考例７－２
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチルの合成 Reference Example 7-2
(1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-14- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1,2,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro- Synthesis of 3H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3- carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
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１００ｍＬのナス型フラスコへ参考例７－１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチル（１．０４ｇ）を加え、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へトリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．４１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．４６ｇ,　＞１００％）を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。 (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-1,2,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro- synthesized in Reference Example 7-1 into a 100 mL eggplant-shaped flask 3H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3- carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl (1.04 g) was added and dissolved in THF (20 mL) did. Triethylamine (2.79 mL, 20 mmol) and trifluoroacetic anhydride (1.41 mL, 10 mmol) were added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL), and extracted with ethyl acetate (30 mL × 2). The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.46 g,> 100%) as a white foam-like substance. The crude product was used in the next reaction as it was without further purification.
参考例７－３
２，２，２－トリフルオロ－１－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル）エタン－１－オンの合成 Reference Example 7-3
2,2,2-trifluoro-1-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H- Synthesis of 6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-14-yl) ethane-1-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
１００ｍＬのナス型フラスコへ参考例７－２で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸　２，２，２－トリクロロエチル（１．４６ｇ）を加え、酢酸（２５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へ亜鉛粉末（１．３１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し過剰量の亜鉛粉末を留去した。濾液を減圧下濃縮した後、トルエンと共沸した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した後、クロロホルム（３０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびメタノール（濃度勾配　０％－３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル：１６ｇ）に供し、表題化合物（２１５ｍｇ,　３工程　通算収率２７％）を淡黄色フォーム状物質として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　ＣＤＣｌ３，６．９６－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．８Ｈｚ），４．１８－４．２４（ｍ，０．５Ｈ），２．７２－３．８１（ｍ，８．５Ｈ），２．２１－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６－２．００（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．４３（ｍ，４Ｈ）． (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-14- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1,2, synthesized in Reference Example 7-2 into a 100 mL eggplant-shaped flask 3a, 4,5,6,7,11c-Octahydro-3H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3- carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl (1.46 g) was added and dissolved in acetic acid (25 mL). Zinc powder (1.31 g, 20 mmol) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through celite, and excess zinc powder was distilled off. The filtrate was concentrated under reduced pressure and then azeotroped with toluene. The residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and extracted with chloroform (30 mL × 3). The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel: 16 g) using ethyl acetate and methanol (concentration gradient 0% -30%) as an elution solvent to give the title compound (215 mg, 3 steps total yield 27%). Obtained as a pale yellow foam.
1H NMR CDCl 3 , 6.96-7.06 (m, 1H), 6.64-6.72 (m, 1H), 6.52-6.58 (m, 1H), 5.90 (br s , 1H), 4.90 (d, 0.5H, J = 6.8 Hz), 4.34 (dd, 0.5H, J = 6.5, 13.8 Hz), 4.18-4.24 ( m, 0.5H), 2.72-3.81 (m, 8.5H), 2.21-2.45 (m, 1H), 1.46-2.00 (m, 3H), 0. 99-1.43 (m, 4H).
参考例８－１
３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成 Reference Example 8-1
Synthesis of ethyl 3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
本化合物の合成はＷＯ２０１１／０９０９３５記載の方法に従って合成した。
５００ｍＬのナス型フラスコへ２０％　ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（６０ｍＬ）および２－（エトキシメチレン）マロン酸エチル（１０．５ｍＬ，５２４ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間撹拌した。得られた混合物へヒドラジン一水和物（５．１ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間加熱撹拌した後、得られた黄色の懸濁液を０℃に冷却した。激しく撹拌した反応液へ同温にて１Ｎ　塩酸（１８０ｍＬ）をゆっくりと加え黄色溶液を得た。得られた溶液へ酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（１００ｍＬx２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化し表題化合物（２．８２ｇ，３５％）を黄色結晶（互変異性体の混合物）として得た。質量分析　ＥＳ　Ｍ－Ｈ＝１５５ This compound was synthesized according to the method described in WO2011 / 090935.
To a 500 mL eggplant-shaped flask, a 20% sodium ethoxide / ethanol solution (60 mL) and ethyl 2- (ethoxymethylene) malonate (10.5 mL, 524 mmol) were added and stirred at room temperature for 10 minutes. Hydrazine monohydrate (5.1 mL, 104 mmol) was added to the obtained mixture, and the mixture was stirred with heating at 80 ° C. for 18 hours, and then the obtained yellow suspension was cooled to 0 ° C. To the vigorously stirred reaction solution, 1N hydrochloric acid (180 mL) was slowly added at the same temperature to obtain a yellow solution. Ethyl acetate (150 mL) was added to the resulting solution and stirred at room temperature for 1 hour. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL × 2). The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and insoluble matters were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was crystallized using ethyl acetate and hexane to obtain the title compound (2.82 g, 35%) as yellow crystals (mixture of tautomers). Mass Spectrometry ES MH = 155
参考例８－２
３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成 Reference Example 8-2
Synthesis of 3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
５０ｍＬの丸底フラスコへ３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３９７μＬ，６．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、水素化ナトリウム（６０％，流動パラフィンに分散）（２５６ｍｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で２２時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加え酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（濃度勾配　５％－６０％）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ）に供し３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５１ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。 To a 50 mL round bottom flask was added ethyl 3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxylate (200 mg, 1.28 mmol), iodomethane (397 μL, 6.40 mmol) and DMF (5 mL), hydrogen Sodium chloride (60%, dispersed in liquid paraffin) (256 mg, 6.40 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. Under ice-cooling, water was added to the reaction solution and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The collected organic layer was dried over sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (25 g) using ethyl acetate and hexane (concentration gradient 5% -60%) as an elution solvent, and ethyl 3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (51 mg, 22%) was obtained as a white solid.
５０ｍＬの丸底フラスコへ上記で得られた３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５１ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸（２．７ｍＬ）を加え溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦに溶かし、セライトを用いて不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮することで標題化合物（４３ｍｇ，１００％）を白色粉末として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６，１１．９１（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）． To a 50 mL round bottom flask was added ethyl 3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (51 mg, 0.279 mmol) obtained above and dissolved in ethanol (1 mL). Aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL, 2.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. 1N Hydrochloric acid (2.7 mL) was added to the reaction solution, and the solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in THF, insoluble material was filtered off using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (43 mg, 100%) as a white powder.

1H NMR DMSO-d6, 11.91 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
実施例３５
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 35
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1 , 5a-Methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
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１０ｍLの試験管へ参考例７－３で合成した２，２，２－トリフルオロ－１－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル）エタン－１－オン（５４ｍｇ，１３６μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（６７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁した後トリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１００μＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。
反応液へエタノールアミン（１００μＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、６％アンモニア水（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。集めた水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―３０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し、６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｍ＋Ｈ＝５１４．２６）を白色フォーム状物質として得た。
上記で得られた６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを１００ｍＬのナス型フラスコ中、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し残渣を６％アンモニア水（２０ｍＬ）に懸濁し、クロロホルム（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―３０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１２ｇ）に供し精製し、６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンと表題化合物６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの混合物を得た。
得られた上記の混合物を５０ｍＬのナスフラスコ中、濃アンモニア水（３ｍＬ）に溶解し、ゴム栓を用い封管状態で８０℃、１８時間加熱撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、７ｇ）に供した。得られた粗生成物をメタノール（０．２ｍＬ）およびｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を用いて粉末化し表題化合物（２３ｍｇ、４１％）を得た。 2,2,2-trifluoro-1-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-2,3,3a, 4 synthesized in Reference Example 7-3 into a 10 mL test tube , 5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-14-yl) ethane-1-one (54 mg, 136 μmol), 6-Oxo-1,6-dihydropyridine-2-carboxylic acid (67 mg, 0.48 mmol) and HATU (197 mg, 0.52 mmol) were added and suspended in THF (2 mL), and then triethylamine (100 μL, 0.72 mmol). ) And DMA (100 μL) were added and stirred at room temperature for 1.5 hours.
Ethanolamine (100 μL) and methanol (2 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in chloroform (30 mL) and washed with 6% aqueous ammonia (10 mL × 3). The collected aqueous layer was extracted with chloroform (20 mL). The collected organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 16 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 10% -30%) as an elution solvent, and 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS). ) -10-hydroxy-14- (2,2,2-trifluoroacetyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1, 5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one (M + H = 514.26) was obtained as a white foam.
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-14- (2,2,2-trifluoroacetyl) -2,3,3a, 4,5, obtained above. 6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one in 100 mL eggplant type flask The solution was dissolved in methanol (5 mL), sodium borohydride (124 mg, 3.26 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in 6% aqueous ammonia (20 mL) and washed with chloroform (20 mL × 2). The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by subjecting it to column chromatography (amino silica gel, 12 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 10% -30%) as elution solvents, and 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-14- (2,2,2-trifluoroacetyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b -(Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one and the title compound 6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [ , 2-e] indole-3-carbonyl) pyridin -2 (IH) - to give a mixture of ON.
The obtained mixture was dissolved in concentrated aqueous ammonia (3 mL) in a 50 mL eggplant flask and heated and stirred at 80 ° C. for 18 hours in a sealed tube using a rubber stopper.
The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (amino silica gel, 7 g) using methanol and chloroform (concentration gradient: 10% -50%) as elution solvents. The resulting crude product was triturated with methanol (0.2 mL) and t-butyl methyl ether (3 mL) to give the title compound (23 mg, 41%).
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６，９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３９－６．５８（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．４５（ｍ，０．７Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，０．３Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，０．３Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，０．７Ｈ），３．６１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４５－３．４８（ｍ，０．３Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．６４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．０１－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．７４（ｍ，１Ｈ）．　 1H NMR DMSO-d 6 , 9.08 (s, 1H), 7.53 (dd, 0.7H, J = 6.9, 8.7 Hz), 7.47 (dd, 0.3H, J = 7 .3, 9.2 Hz), 6.92 (d, 0.7 H, J = 8.2 Hz), 6.87 (d, 0.3 H, J = 7.8 Hz), 6.39-6.58 ( m, 4H), 4.42-4.45 (m, 0.7H), 4.13-4.17 (m, 0.3H), 3.89-3.94 (m, 0.3H), 3.71-3.76 (m, 0.7H), 3.61 (d, 0.7H, J = 11.0 Hz), 3.45-3.48 (m, 0.3H), 3.15 -3.27 (m, 1H), 2.80-3.09 (m, 5H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.13-2.44 (m, 2H), 1 .63-1.70 (m, 1H), 1.25-1 .59 (m, 2H), 1.12-1.15 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 1.01-1.07 (m, 1H), 0.88-0.94 (m, 1H), 0.66-0.74 (m, 1H).
実施例３６
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンの合成 Example 36
4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦ（２ｍＬ）のみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製し（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（３３．３ｍｇ，８０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　ＣＤ３ＯＤ
７．６９（ｓ，０．７Ｈ），７．５５（ｓ，０．３Ｈ），６．９０－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．５３－６．５８（ｍ，１．３Ｈ），２．７８－５．０２（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２．１Ｈ），３．６８（ｓ，０．９Ｈ），２．５３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３３　（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５１－０．７８（ｍ，７Ｈ），０．４５－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．０９－０．１２（ｍ，２Ｈ）． According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (30 mg, 86 μmol), 3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (29 mg , 0.19 mmol), diisopropylethylamine (75 μL, 0.43 mmol) and HATU (72 mg, 0.19 mmol). However, only THF (2 mL) was used as a solvent. 1.4N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, the organic layer was dried over sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by subjecting it to column chromatography (silica gel, 10 g) using methanol and ethyl acetate (concentration gradient: 0% -30%) as the elution solvent ((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS). ) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-3H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1, 2-e] indol-3-yl) (3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methanone (33.3 mg, 80%) was obtained as a pale yellow amorphous.
1H NMR CD 3 OD
7.69 (s, 0.7H), 7.55 (s, 0.3H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.63 (d, 0.7H, J = 2.8 Hz) ), 6.53-6.58 (m, 1.3H), 2.78-5.02 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 2.1H), 3.68 (s, 0.9H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 2H), 1.90-2.09 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.51-0.78 (m, 7H), 0.45-0.48 (m, 2H), 0.09-0.12 (m, 2H) ).
３０ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（１５ｍｇ，３１μｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下１．０Ｍ　三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（１５３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をアンモニア水含有メタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１０．６ｍｇ，７３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６
１１．４７（ｓ，０．１Ｈ），１１．３７（ｓ，０．９Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，０．９Ｈ），７．４８（ｓ，０．１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），４．３３－４．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０－４．０７（ｍ，１２Ｈ），２．１９－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７０－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．３８－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０２－０．１６（ｍ，２Ｈ）．　 Obtained ((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-1,2,3a, 4,5,6,7) into a 30 mL round bottom flask. , 11c-Octahydro-3H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indol-3-yl) (3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) Methanone (15 mg, 31 μmol) was added, dissolved in methylene chloride (1 mL), 1.0 M boron tribromide / methylene chloride solution (153 μL, 0.15 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. 1.4N ammonia / methanol solution was added to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, the organic layer was dried over sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative TLC using ammonia water-containing methanol and chloroform (concentration: 10%) as a developing solvent to obtain the title compound (10.6 mg, 73%) as a pale yellow amorphous.

1H NMR DMSO-d 6
11.47 (s, 0.1 H), 11.37 (s, 0.9 H), 9.11 (s, 1 H), 8.09 (s, 0.9 H), 7.48 (s, 0. 1H), 6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 8.2, 2.3 Hz) ), 4.33-4.50 (m, 1H), 2.50-4.07 (m, 12H), 2.19-2.34 (m, 2H), 1.80-2.00 (m) , 2H), 1.58-1.65 (m, 1H), 0.70-1.43 (m, 6H), 0.38-0.53 (m, 2H), 0.02-0.16 (M, 2H).
実施例３７
５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 37
5-chloro-3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro Synthesis of -1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、５－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦ（１ｍＬ）のみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％－８０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供し精製し標題化合物（１１．６ｍｇ，４０％）を褐色アモルファスとして得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６
１１．９９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，０．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８９（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４０－６．５６（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，０．７Ｈ），３．９３－３．９８（ｍ，０．３Ｈ），３．７８－３．８４（ｍ，０．３Ｈ），２．１１－３．６２（ｍ，１０．７Ｈ），１．６８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８７－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．５０－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．０６－０．１２（ｍ，２Ｈ）． According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (20 mg, 57 μmol), 5-chloro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid (22 mg, 0.13 mmol), diisopropylethylamine (50 μL, 0.29 mmol) and HATU (72 mg, 0.13 mmol) were used for the reaction. However, only THF (1 mL) was used as a solvent. 1.4N ammonia / methanol solution was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, the organic layer was dried over sodium sulfate, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by subjecting it to column chromatography (amino silica gel, 8 g) using methanol and ethyl acetate (concentration gradient: 0% -80%) as an elution solvent to purify the title compound (11.6 mg, 40%) as brown Obtained as amorphous.

1H NMR DMSO-d 6
11.99 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H), 7.68 (s, 0.7H), 7.59 (s, 0.3H), 7.48 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.89 (d, 0.7 H, J = 8.2 Hz), 6.85 (d, 0.3 H, J = 8.2 Hz), 6.40-6.56 (m , 2H), 4.25-4.32 (m, 0.7H), 3.93-3.98 (m, 0.3H), 3.78-3.84 (m, 0.3H), 2 .11-3.62 (m, 10.7H), 1.68-1.91 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 1H), 0.87-1.46 (m, 4H), 0.50-0.79 (m, 2H), 0.29-0.47 (m, 2H), 0.06-0.12 (m, 2H).
実施例３８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成 Example 38
5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1,3-dimethylpyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３５ｍｇ，９８μｍｏｌ）、１，３―ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４―テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った後、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水（２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１０g）に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、ｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を加え粉末化した後、濾取し表題化合物（３９ｍｇ，７６％）を白色粉末として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＣＤ３ＯＤ
７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８１－３．１８（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ）． According to the same procedure as in Example 1, (1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H -6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-10-ol (35 mg, 98 μmol), 1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3 After reacting with 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid (35 mg, 0.19 mmol), triethylamine (70 μL, 0.50 mmol) and HATU (145 mg, 0.38 mmol), the reaction solution was mixed with 2N ammonia / After stopping the reaction by adding a methanol solution, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in 6% aqueous ammonia (20 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL × 2). The collected organic layer was washed with saturated brine (10 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (amino silica gel, 10 g) using methanol and ethyl acetate (concentration gradient: 0% -30%) as the elution solvent. The obtained syrup-like substance was dissolved in methanol (0.2 mL), powdered with t-butyl methyl ether (3 mL), and collected by filtration to give the title compound (39 mg, 76%) as a white powder.

1H NMR CD 3 OD
7.82 (s, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.52-6.65 (m, 2H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4. 02-4.18 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.33 (s, 2H) 3.31 (s, 1H), 2.81-3.18 (m, 5H), 2.57-2.59 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 2H), 1 .93-2.09 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.43-1.59 (m, 2H), 1.10-1.29 (m, 2H) , 0.81-0.95 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.08-0.17 (m, 2H).
実施例３９
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成 Example 39
6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-methoxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
実験は実施例１と同様の手法に従い行った。
ＷＯ２０１３０３５８３３記載の実施例６７の方法に従い調整した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（８２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った後、反応溶液へエタノールアミン（２００μＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、６％アンモニア水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（３０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、７ｇ）に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、ｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を加え粉末化した。得られた粉末を１００℃で１６時間減圧下乾燥し、表題化合物（８７ｍｇ，１００％）を白色アモルファス状物質として得た。
 
１Ｈ　ＮＭＲ　ＤＭＳＯ－ｄ６
７．５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．９７－７．０３(ｍ，１Ｈ），６．４５－６．７３（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．４５（ｍ，０．７Ｈ），３．８４－３．８９（ｍ，０．３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．６０（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．７０－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．００－０．０７（ｍ，２Ｈ）． The experiment was performed according to the same method as in Example 1.
(1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-methoxy-2,3,3a, 4,5,6,7 prepared according to the method of Example 67 described in WO2013035833 , 11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole (82 mg, 0.23 mmol), triethylamine (200 μL, 1.43 mmol) and HATU (167 mg, 0 .44 mmol), ethanolamine (200 μL) and methanol (1 mL) were added to the reaction solution to stop the reaction, diluted with ethyl acetate (50 mL), and then with 6% aqueous ammonia (50 mL). Washed. The aqueous layer was extracted with chloroform (30 mL × 2), and the collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (amino silica gel, 7 g) using methanol and ethyl acetate (concentration gradient: 10% -50%) as an elution solvent. The obtained syrup-like substance was dissolved in methanol (0.2 mL), and t-butyl methyl ether (3 mL) was added to make a powder. The obtained powder was dried under reduced pressure at 100 ° C. for 16 hours to obtain the title compound (87 mg, 100%) as a white amorphous substance.

1H NMR DMSO-d 6
7.5 (brs, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 6.45-6.73 (m, 4H), 4.40-4.45 (m, 0.7H) , 3.84-3.89 (m, 0.3H), 3.69 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 2.95-3.22 (m, 4H) , 2.79-2.84 (m, 2H), 2.13-2.62 (m, 4H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.26-1.60 (m, 3H), 0.99-1.14 (m, 3H), 0.70-0.74 (m, 1H), 0.54-0.61 (m, 1H), 0.39-0.40 ( m, 2H), 0.00-0.07 (m, 2H).
実施例４０　
オピオイド受容体機能試験
　本発明が提供する化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ　Ｕｌｔｒａ　ｃＡＭＰ　ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体（δ、μおよびκ：アクセッション番号とカタログ番号は下記）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ　フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ　ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ　ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％　ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ－６９５９３ ）は１０－１２～１０－５Ｍの濃度範囲で評価を行い、６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ５０値およびＥｍａｘ値を算出した。Ｅｍａｘ値は各対照薬の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
 
ＳＮＣ８０：
（＋）－４－［（α　Ｒ）－α－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２，５－ジメチル－１－ピペラジニル）－３－メトキシベンジル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズアミド
 
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ－Ａｌａ２，Ｎ－ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ－ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
 
Ｕ－６９５９３：
（＋）－（５α，７α，８β）－Ｎ－メチル－Ｎ－［７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デシ－８－イル］ベンゼンアセトアミド
 
アクセッション番号及びカタログ番号
δ：Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ４６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
μ：Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ４６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
κ：Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ） Example 40
Opioid Receptor Function Test The functional activity of the compounds provided by the present invention against μ, δ and κ opioid receptors was examined.
Method: Lance Ultra cAMP kit (Perkin Elmer) was used and carried out according to a predetermined method. In the evaluation of agonist activity, each human opioid receptor (δ, μ and κ: accession number and catalog number are shown below) expressing CHO cells and test compound in the presence of 10 μM forskolin, assay buffer (1 × HBSS, The reaction was carried out in 1M HEPES, pH 7.4, 250 mM IBMX (Isobutylmethylxanthine), 7.5% BSA) for 30 minutes. Subsequently, the cAMP detection reagent in the kit was added, and after 1 hour, time-resolved fluorescence measurement was performed using an EnVision plate reader (Perkin Elmer). The test compound and each control drug (δ: SNC80, μ: DAMGO, κ: U-69593) were evaluated in a concentration range of 10 −12 to 10 −5 M, and a dose-response curve of the test compound was calculated from the fluorescence value at 665 nm. The EC 50 value and the E max value were calculated. The E max value was determined by the ratio of the maximum response of the test compound when the maximum response of each control drug was 100%.

SNC80:
(+)-4-[(αR) -α-((2S, 5R) -4-allyl-2,5-dimethyl-1-piperazinyl) -3-methoxybenzyl] -N, N-diethylbenzamide
DAMGO:
[D-Ala 2 , N-MePhe 4 , Gly-ol] enkephalin

U-69593:
(+)-(5α, 7α, 8β) -N-methyl-N- [7- (1-pyrrolidinyl) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-yl] benzeneacetamide
Accession number and catalog number δ: Catalog No. CT4607, accession no. NM_000911.2
μ: Catalog No. CT4605, accession no. NM_000914
κ: Catalog No. CT4606, accession no. NM_000912
(ChanTest Corporation)
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＤ５０値は算出しなかった。
＊：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
 
　表６に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対してはアゴニスト活性を有さないか、またはごく弱いアゴニスト活性しか示さないことが確認された。 N. C. : Since the maximum response was not reached at the maximum concentration (10 μM), the ED 50 value was not calculated.
* : Since the maximum response was not reached at the highest concentration, the reaction rate at the highest concentration was shown as a reference value.

As shown in Table 6, the compounds of the present invention have potent agonist activity at the opioid δ receptor and no or very weak agonist activity at the μ and κ receptors. It was confirmed that only
実施例４１
マウス高架式十字迷路試験
（試験方法）
試験には５－６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎ系雄性マウスを用いた。壁なし走行路（幅６ ｃｍ、長さ３０ ｃｍ）及び壁あり走行路（幅６ ｃｍ、長さ３０ ｃｍ、壁の高さ１５ ｃｍ）からなる高さ４０ ｃｍの十字迷路装置に、マウスを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させた。被験物質は、ｓａｌｉｎｅまたは０．００５Ｎ　ＨＣｌ－ｓａｌｉｎｅに溶解し、試験開始３０分前に背部皮下に投与した。試験開始時にビデオカメラの録画を開始し、マウスが十字迷路へ侵入した時点を試験開始とし、５分間の探索行動を撮影記録した。映像をもとに、各走行路での滞在時間を求め、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。
（試験結果）
図１及び２に示すとおり、本実験において、化合物１（実施例１記載の化合物）及び７（実施例７記載の化合物）は、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。また、化合物３（実施例３記載の化合物）、９（実施例９記載の化合物）及び１０（実施例１０記載の化合物）については、壁なし走行路滞在時間率の延長傾向が認められた（図３～５）。 Example 41
Mouse elevated cross maze test (test method)
C57BL / 6N male mice aged 5-6 weeks were used for the test. A mouse is placed on a cross maze device with a height of 40 cm, which consists of a road without walls (width 6 cm, length 30 cm) and a road with walls (width 6 cm, length 30 cm, wall height 15 cm). It was placed toward the side of the road with walls and voluntarily entered the cross maze. The test substance was dissolved in saline or 0.005N HCl-saline and administered subcutaneously on the back 30 minutes before the start of the test. Video camera recording was started at the start of the test, and the test was started when the mouse entered the cross maze. Based on the video, the time spent on each road was calculated and the time spent on the road without walls (%) was calculated.
(Test results)
As shown in FIGS. 1 and 2, in this experiment, compounds 1 (compound described in Example 1) and 7 (compound described in Example 7) were run without significant wall when administered subcutaneously at 3 mg / kg and 10 mg / kg, respectively. It was confirmed that the road staying time rate was increased and an anxiety-like action was exhibited. Moreover, about the compound 3 (compound described in Example 3), 9 (compound described in Example 9), and 10 (compound described in Example 10), the tendency for the wall-less travel time stay rate to be extended was recognized ( Figures 3-5).
実施例４２　
ラット高架式十字迷路試験
本発明が提供する化合物の抗不安作用についてラット高架式十字迷路試験を用いて調べた。
 
（試験方法）
試験には７－９週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。壁なし走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ）及び壁あり走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ、壁の高さ３０ｃｍ）からなる高さ５０ｃｍの十字迷路装置に、ラットを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させ、５分間の探索行動を観察した。被験物質は４.５％シクロデキストリン水溶液に溶解し、試験開始２時間前に経口投与した。試験データはビデオ画像行動解析ソフトウエア（ＰａｎＬａｂ社製Ｓｍａｒｔ３．０、ＰａｎＬａｂ　Ｓ．Ｌ．）を用いて自動解析し、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。
（試験結果）
　図６に示すとおり、本実験において、化合物７（実施例７記載の化合物）、３（実施例３記載の化合物）及び１０（実施例１０記載の化合物）は、３ｍｇ／ｋｇ経口投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。 Example 42
Rat elevated plus maze test The anxiolytic action of the compounds provided by the present invention was investigated using the rat elevated plus maze test.

(Test method)
7-9 week old Wistar male rats were used for the test. A cross maze device with a height of 50 cm consisting of a road without walls (width 10 cm, length 50 cm) and a road with walls (width 10 cm, length 50 cm, wall height 30 cm). Then, he voluntarily entered the cross maze and observed the search behavior for 5 minutes. The test substance was dissolved in 4.5% cyclodextrin aqueous solution and orally administered 2 hours before the start of the test. The test data was automatically analyzed using video image behavior analysis software (SmartLab, PanLab SL, manufactured by PanLab), and the staying time rate (%) without a wall was calculated.
(Test results)
As shown in FIG. 6, in this experiment, compounds 7 (compound described in Example 7), 3 (compound described in Example 3), and 10 (compound described in Example 10) were significantly increased by oral administration at 3 mg / kg. It was confirmed that it increased the staying time on the road without walls and showed anti-anxiety-like action.
実施例４３
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験
（試験方法）
試験は、ｈＥＲＧチャネル安定発現ＣＨＯ細胞（Ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ社より購入）を用いて、Ｐｏｒｔ―ａ―Ｐａｔｃｈオートパッチクランプ装置（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により行った。ｈＥＲＧ電流は、細胞の膜電位を－８０ mVに保持後、＋２０ｍＶ　１．５秒間の脱分極パルスに続く－５０ｍＶ　１．５秒間のテストパルスを１０秒に１回の頻度で与え、テストパルスにより誘導されるテール電流により確認した。被験化合物は、細胞外液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｄ（＋）－グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に溶解し、５分間、室温にて還流した。阻害率は、化合物適用前の最大テール電流値を１００％とした時の化合物適用後のテール電流値の割合から求めた。試験には、テール電流のピーク値３００ｐＡ以上、テール電流のｒｕｎ－ｄｏｗｎが電流初期値の１０％未満、リーク電流が２００ｐＡ未満の細胞を使用した。 Example 43
hERG (human ether-a-go-go related gene) potassium channel inhibition test (test method)
The test was performed with a Port-a-Patch auto patch clamp device (Nanon Technologies) using hERG channel stably expressing CHO cells (purchased from Chanelopathy Foundation). The hERG current was obtained by holding a cell membrane potential at −80 mV, followed by a +20 mV 1.5 second depolarization pulse followed by a −50 mV 1.5 second test pulse at a frequency of once every 10 seconds. This was confirmed by the induced tail current. The test compound is dissolved in an extracellular solution (137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 10 mM D (+)-glucose, 10 mM HEPES, pH 7.4) and refluxed for 5 minutes at room temperature. did. The inhibition rate was determined from the ratio of the tail current value after application of the compound when the maximum tail current value before application of the compound was taken as 100%. In the test, cells having a tail current peak value of 300 pA or more, a tail current run-down of less than 10% of the initial current value, and a leakage current of less than 200 pA were used.
（試験結果）
　表７に試験結果を示す。
　表中、化合物１，３，７，９，１０はそれぞれ実施例１，３，７，９，１０に記載の化合物である。
　表７から明らかなように試験化合物は何れも弱い阻害作用しか示さなかった。
　一方、ＷＯ　２０１３／３５８３３（特許文献４）記載の化合物には、ｈＥＲＧ阻害作用が強い化合物が存在していることが判明した。 (Test results)
Table 7 shows the test results.
In the table, compounds 1, 3, 7, 9, and 10 are the compounds described in Examples 1, 3, 7, 9, and 10, respectively.
As is clear from Table 7, all of the test compounds showed only a weak inhibitory action.
On the other hand, it was found that a compound described in WO 2013/35833 (Patent Document 4) has a strong hERG inhibitory action.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
比較化合物１：ＷＯ　２０１３／３５８３３の実施例９３（化合物１０４）
比較化合物２：ＷＯ　２０１３／３５８３３の実施例２０５（化合物２６７） Comparative compound 1: Example 93 (compound 104) of WO 2013/35833
Comparative compound 2: Example 205 (compound 267) of WO 2013/35833
実施例４４　
代謝安定性試験
(試験方法)
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間 (0～60 min) 反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間0時間における未変化体残存率を100%とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してlog-linearプロットし、回帰直線（y=100e－ｋｔ、k＝直線の傾き：消失速度定数）を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスCLint (mL/min/kg) を算出した。
　
CLint* = k (-min) × 52.5 (mg MS protein/g liver) × 26 (g liver/kg) / MS protein (mg MS protein/mL)
 
*: Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10(7): 1093-1095, 1993.
（試験結果）
　試験結果を表９に示す。
  Example 44
Metabolic stability test
(Test method)
Human liver microsomes were allowed to react with the test substance for a certain period of time (0 to 60 min), and the residual amount of the test substance in the reaction sample was measured to determine the residual rate. The rate of remaining unchanged substance at reaction time 0 hours was assumed to be 100%, and the residual ratio after incubation was log-linear plotted against time, and a regression line (y = 100e− kt , k = straight line: disappearance rate constant) Metabolic clearance CL int (mL / min / kg) was calculated using the following equation.

CL int * = k (-min) × 52.5 (mg MS protein / g liver) × 26 (g liver / kg) / MS protein (mg MS protein / mL)

*: Davies, B. and Morris, T .: Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10 (7): 1093-1095, 1993.
(Test results)
The test results are shown in Table 9.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
 
比較化合物１：ＷＯ　２０１３／３５８３３の実施例９３（化合物１０４）
 
表９から明らかなように本発明化合物は優れた代謝安定性を有することが明らかになった。一方、ＷＯ　２０１３／３５８３３（特許文献４）記載の化合物には、代謝安定性が悪い化合物が存在していることが判明した。
Comparative compound 1: Example 93 (compound 104) of WO 2013/35833

As is clear from Table 9, the compound of the present invention was found to have excellent metabolic stability. On the other hand, it was found that a compound described in WO 2013/35833 (Patent Document 4) contains a compound having poor metabolic stability.
実施例４５
有痛性糖尿病性神経障害モデルマウスを用いた疼痛試験
（試験方法）
試験には購入時4週齢のICR系雄性マウスを用い、streptozotocin (200 mg/kg) を尾側静脈内投与することで糖尿病を誘発した。Streptozotocin 処置2 週間後、血糖値が 400 mg/dL 以上のものを糖尿病マウスとして実験に用いた。疼痛閾値の測定は、輻射熱刺激装置(Thermal Analgesimeter KN-205E:夏目製作所)を用いて熱刺激をマウス尾部に与え、マウスが尾を払いのけるまでの潜時を測定した（tail-flick法1)）。なお、最大刺激時間(cut-off time)は組織障害を起こさない範囲内で15秒とした。反応潜時の測定は、被験物質（実施例７の化合物）投与前、被験物質投与後15分、30分、60分、90分および120分経過した時点で行った。被験物質は4.5%シクロデキストリン水溶液に溶解し、1、 3または10 mg/kg用量で皮下投与した。
 
1)         Dewey, W.L., Harris, L.S., Howes, J.F., Nuite, J.A. (1970) The effect of various neurohumoral modulators on the activity of morphine and the narcotic antagonists in the tail-flick and phenylquinone tests. J. Pharmacol. Exp. Ther. 175: 435-442.
 
（試験結果）
糖尿病モデルマウスでは、正常マウスと比較して反応潜時が短縮し、痛覚過敏反応が観察された。この糖尿病モデルマウスに被験物質を投与すると、図7および８のように、投与後９０分をピークとする用量依存的な反応潜時の延長が観察された。一方、正常マウスに被験物質を投与したところ、いずれの用量においても反応潜時への影響は認められなかった。
すなわち、実施例７の化合物は糖尿病モデルマウスに生じる痛みに対して特異的に鎮痛作用を示し、正常時の疼痛閾値に対しては何ら影響を与えない安全な化合物であることが判明した。
 

  Example 45
Pain test using test mouse model of painful diabetic neuropathy (test method)
In the study, ICR male mice aged 4 weeks at the time of purchase were used to induce diabetes by administering streptozotocin (200 mg / kg) into the caudal vein. Two weeks after treatment with Streptozotocin, those with blood glucose levels of 400 mg / dL or more were used as diabetic mice in the experiment. The pain threshold was measured by applying a thermal stimulus to the mouse tail using a radiant heat stimulator (Thermal Analgesimeter KN-205E: Natsume Seisakusho) and measuring the latency until the mouse lifted the tail (tail-flick method 1 ) ). The maximum stimulation time (cut-off time) was 15 seconds within a range where no tissue damage was caused. The measurement of the reaction latency was performed before administration of the test substance (compound of Example 7) and at the time when 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes had elapsed after administration of the test substance. The test substance was dissolved in an aqueous 4.5% cyclodextrin solution and administered subcutaneously at a dose of 1, 3 or 10 mg / kg.

1) Dewey, WL, Harris, LS, Howes, JF, Nuite, JA (1970) The effect of various neurohumoral modulators on the activity of morphine and the narcotic antagonists in the tail-flick and phenylquinone tests.J. Pharmacol. Exp. Ther. 175: 435-442.

(Test results)
In the diabetic model mouse, the response latency was shortened compared with the normal mouse, and hyperalgesic reaction was observed. When the test substance was administered to this diabetes model mouse, as shown in FIGS. 7 and 8, a prolonged dose-dependent response latency peaking at 90 minutes after administration was observed. On the other hand, when the test substance was administered to normal mice, no effect on the reaction latency was observed at any dose.
That is, it was found that the compound of Example 7 is a safe compound that specifically shows analgesic action against pain occurring in a diabetes model mouse and has no influence on the pain threshold during normal operation.


Claims (67)

  1. 　次の一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水素；Ｃ１－１０アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
    　Ｒ２はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
    　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
    　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１－８アルキルアミノ；Ｃ６－１０アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
    　Ｒ６ａ及びＲ６ｂは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ６ａ及びＲ６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
    　Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
    　Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ２－６アルケニルを表し、
    ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
    そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
    　但し、Ｒ１のＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個の
    ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｒ１のＣ６－１０アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分；及びＣ６－１０アリールアミノのアリール部分；並びにＲ９及びＲ１０のＣ６－１０アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
    　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のＣ６－１０アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
    　更にＲ１がＣ１－１０アルキルの場合、ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていても良く、ここでＲ１１及びＲ１２は同一又は異なって、水素；Ｃ１－１０アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ１１とＲ１２と、Ｒ１１及びＲ１２が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
    で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。     The following general formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     Wherein R 1 is hydrogen; C 1-10 alkyl; C 6-10 aryl; C 2-6 alkenyl; the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms. An aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; a C 3-6 cycloalkyl; or a heteroaryl moiety from N, O, and S Represents a heteroarylalkyl containing 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms,
    R 2 contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one of the adjacent ring atoms has a double bond; And further represents a heterocycle substituted with at least one oxo group,
    Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
    R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1 -8 alkylamino; C 6-10 arylamino or acylamino wherein the acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms;
    R 6a and R 6b are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy, or R 6a and R 6b together represent ═O,
    R 7 and R 8 are the same or different and represent hydrogen; fluorine or hydroxy;
    R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen; C 1-6 alkyl; C 6-10 aryl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; 1 to 4 heteroatoms in which the heteroaryl moiety is selected from N, O and S A heteroarylalkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; a cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety or C 2 Represents -6 alkenyl,
    X represents O or CH 2,
    Y represents C (= O).
    Provided that the C 1-10 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of the cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; An aralkyl alkylene part having 6 to 10 carbon atoms and an alkylene part having 1 to 5 carbon atoms; and a heteroaryl part comprising 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S in a ring The alkylene part of a heteroarylalkyl containing 1-5 carbon atoms in the alkylene part, including as atoms, is 1-6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 Alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; Carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylsulfonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; aminosulfonyl; Alkylsulfinyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens; carbon atoms in the aryl moiety May be substituted with at least one substituent selected from arylcarbonyl having a number of 6 to 10,
    And a C 6-10 aryl of R 1 ; an aryl part of an aralkyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety; C of R 3 , R 4 and R 5 aryl moiety of 6-10 aryloxy; and the aryl moiety of the C 6-10 arylamino; and R 9 and R 10 C 6-10 aryl; N, 1 to 4 hetero atoms selected from O and S A heteroaryl as a ring member; an aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and an alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; and the heteroaryl moiety is selected from N, O and S The heteroaryl part of the heteroarylalkyl containing 1 to 4 heteroatoms as ring constituent atoms and the alkylene part having 1 to 5 carbon atoms is
    C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
    The heterocycle of R 2 may have a substituent that the above-mentioned C 6-10 aryl of R 1 may have in addition to the oxo group,
    Further, when R 1 is C 1-10 alkyl, it may be substituted with NR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen; C 1-10 alkyl; or carbon of the aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, or a nitrogen atom to which R 11 and R 12 and R 11 and R 12 are bonded, and optionally 1 ~ 2 heteroatoms may be taken together to form a 5- to 7-membered ring, and the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to The alkylene part of the aralkyl that is 5 may be substituted with at least one substituent selected from phenyl or C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens. )
    Or a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, comprising a compound represented by the formula:
  2. 　Ｒ１がＣ１－１０アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 1 is C 1-10 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and an alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; or an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms. The compound according to claim 1, which is aralkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof. A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain comprising a product.
  3. 　Ｒ１がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである請求項１又は２に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to claim 1 or 2, wherein R 1 is cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, or a tautomer of the compound. , A stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a pharmaceutical composition for treating or preventing pain.
  4. 　Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 2. R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy Or a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, comprising the compound described in 1.
  5. 　Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to claim 1, wherein R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl or 2- (aminosulfonyl) ethyl, tautomerism of the compound Body, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a solvate thereof.
  6. Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である請求項１～５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one set of adjacent ring atoms has a double bond; The compound according to any one of claims 1 to 5, which is a 5- to 7-membered heterocycle substituted with at least one oxo group or a heterocycle obtained by condensing a benzene ring to the heterocycle, A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  7. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 is a pyridine 1-oxide optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The treatment of pain comprising the compound according to any one of claims 1 to 6, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, or Pharmaceutical composition for prevention.
  8. 　Ｒ２がピリジン　１－オキシドである請求項１～７の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R 2 is pyridine 1-oxide, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof. A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain comprising a product.
  9. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 is pyridine-2 (which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to any one of claims 1 to 6, which is 1H) -one, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain.
  10. 　Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項９の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 is pyridin-2 (1H) -one; 1-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one; or 6-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one. A therapeutic or prophylactic treatment of pain comprising the compound according to any one of claims 6 and 9, the tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof. Pharmaceutical composition.
  11. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyridine-4 ( The compound according to any one of claims 1 to 6, which is 1H) -one, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain.
  12. 　Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項１１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 6 or 11, wherein R 2 is pyridin-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  13. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 is pyridazine-3 (optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to any one of claims 1 to 6, which is 2H) -one, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain.
  14. 　Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項１３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 6 or 13, wherein R 2 is pyridazin-3 (2H) -one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain containing the salt or solvate thereof.
  15. 　Ｒ２がＣ１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 is optionally substituted with one to three substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with C 1-10 alkyl and 1 to 3 fluorine pyrazin -2 (1H) - On The treatment of pain comprising the compound according to any one of claims 1 to 6, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, or Pharmaceutical composition for prevention.
  16. 　Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項１５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 6 or 15, wherein R 2 is pyrazin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain containing the salt or solvate thereof.
  17. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 is 4H-pyran optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to any one of claims 1 to 6, which is 4-one or 2H-pyran-2-one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain, comprising these solvates.
  18. 　Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである請求項１～６若しくは請求項１７の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 6 or 17, wherein R 2 is 4H-pyran-4-one or 2H-pyran-2-one, a tautomer or stereoisomer of the compound Or a pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  19. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl quinoline-2 ( The compound according to any one of claims 1 to 6, which is 1H) -one, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain.
  20. 　Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである請求項１～６若しくは請求項１９の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 6 or 19, wherein R 2 is quinolin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain containing the salt or solvate thereof.
  21. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１～６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 Pyrimidine-4 wherein R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to any one of claims 1 to 6, which is (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  22. 　Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１～６若しくは請求項２１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 6 or claim 21, wherein R 2 is pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, and tautomerism of the compound A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a sex body, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  23. 　ＸがＣＨ２である請求項１～２２の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 22, wherein X is CH 2 , a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain.
  24. 　Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 23, wherein one of R 3 and R 4 is hydroxy and the other is hydrogen, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically thereof of the compound A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising an acceptable salt or a solvate thereof.
  25. 　Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 3 is halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; or acylamino having 2 to 6 carbon atoms in the acyl moiety, R 4 is hydrogen or hydroxy, and R 5 The compound of any one of claims 1 to 23, wherein the compound is hydrogen, tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or solvates thereof, A pharmaceutical composition for treatment or prevention.
  26. 　Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 23, wherein R 3 is hydroxy; carbamoyl; or C 1-6 alkanoyloxy, R 4 is hydrogen, and R 5 is hydrogen, and tautomers of the compound , A stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a pharmaceutical composition for treating or preventing pain.
  27. 　Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素で、Ｒ５が水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 23, wherein R 3 is hydroxy, R 4 is hydrogen, and R 5 is hydrogen, tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable compounds thereof. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising an acceptable salt or a solvate thereof.
  28. 　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が全て水素である請求項１～２３の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 23, a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen. A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain, comprising these solvates.
  29. 　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が全て水素である請求項１～２８の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are all hydrogen, the compound according to any one of claims 1 to 28, a tautomer, stereoisomer, or A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  30. 　Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素で、
    　Ｒ１が水素；Ｃ１－６アルキル；Ｃ２－６アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルで、
    　Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
    　ここで、Ｒ２はＲ２の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
    　Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ６－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、
    ＸがＣＨ２で、
    そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
    　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、１～６個の
    　ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ6－１０アリールオキシ；Ｃ１－６アルカノイル；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｒ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ３及びＲ４のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分は、
    　Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　　Ｒ２のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
    　更にＲ１のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。     R 5 , R 6a , R 6b , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are hydrogen,
    R 1 is hydrogen; C 1-6 alkyl; C 2-6 alkenyl; a cycloalkyl moiety having 3 to 6 carbon atoms and an alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms; or an aryl moiety Aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety,
    R 2 includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S and at least one carbon atom as a ring atom, and at least one set of adjacent ring atoms has a double bond; Furthermore, it represents a 5- to 7-membered heterocycle substituted with at least one oxo group or a heterocycle in which a benzene ring is condensed to the heterocycle,
    Here, R 2 is bonded to Y through a carbon atom that is a ring constituent atom of R 2 ,
    R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen; hydroxy; halogen; cyano; carbamoyl; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino; Is acylamino which is 2-6,
    X is CH 2
    Y is C (= O),
    Provided that the C 1-6 alkyl of R 1 ; the alkylene part and the cycloalkyl part of cycloalkylalkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene part; or aryl part Wherein the alkylene moiety of the aralkyl having 6 to 10 carbon atoms and 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 6 halogens; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 6-10 aryloxy; C 1-6 alkanoyl; C 1-6 alkanoyloxy; carboxyl; alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkoxy moiety; carbamoyl; alkyl carbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; Dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms; the alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms Alkylsulfonyl; aminosulfonyl; alkylsulfinyl number of carbon atoms is 1 to 6 alkyl moiety alkylsulfonyl; C 1-6 alkoxy substituted with 1-6 halogen; alkyl portion of alkylthio of 1 to 6 carbon atoms Which may be substituted with at least one substituent selected from arylcarbonyl having 6 to 10 carbon atoms in the aryl moiety;
    An aryl moiety of an aralkyl in which the aryl moiety of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms; the aryl moiety of the C 6-10 aryloxy of R 3 and R 4 is ,
    C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; hydroxy; alkoxycarbonyl where the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms; carbamoyl; alkyl moiety with 1 to 6 carbon atoms Alkylcarbamoyl; dialkylcarbamoyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety; halogen; nitro; cyano; C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens; substituted with 1 to 3 halogens C 1-6 alkoxy; phenyl; heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members; phenoxy; phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in alkyl; methylene May be substituted with at least one substituent selected from dioxy,
    The heterocycle of R 2 has an aralkyl aryl moiety in which the aryl moiety of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms in addition to the oxo group. May have a good substituent,
    Further, the alkylene part of aralkyl in which the aryl part of R 1 has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene part has 1 to 5 carbon atoms is substituted with phenyl or 1 to 3 halogen substituted C 1-6 The compound according to claim 1, which may be substituted with at least one substituent selected from alkyl, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a compound thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a solvate.
  31. 　Ｒ１がＣ１－６アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである請求項１又は請求項３０に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 1 is C 1-6 alkyl; a cycloalkyl alkyl having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl moiety and a 1 to 5 carbon atom in the alkylene moiety; or an aryl moiety having 6 to 10 carbon atoms. The compound according to claim 1 or 30, which is an aralkyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain, comprising these solvates.
  32. 　Ｒ１がシクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６であり、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである請求項１、請求項３０、又は請求項３１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The cycloalkylalkyl, wherein R 1 is cycloalkylalkyl, wherein the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, or 32. A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain comprising the compound according to claim 31, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
  33. 　Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル；又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである請求項１又は請求項３０に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 2. R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy; C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens; or C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy Alternatively, a pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising the compound according to claim 30, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof.
  34. 　Ｒ１がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである請求項１又は請求項３０に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to claim 1 or 30, wherein R 1 is allyl, fluoropropyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl or 2- (aminosulfonyl) ethyl. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  35. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシド、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１又は請求項３０～３４の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 is one to three C 1-10 substituted by fluorine alkyl and unsubstituted C 1-10 good pyridine 1-oxide optionally substituted with substituents selected from alkyl, pyridin-2 ( 1H) -one, pyridin-4 (1H) -one, pyridazine-3 (2H) -one, pyrazin-2 (1H) -one, 4H-pyran-4-one, 2H-pyran-2-one, quinoline- The compound according to claim 1 or any one of claims 30 to 34, which is 2 (1H) -one, pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain comprising a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of a compound.
  36. 　Ｒ２がＣ１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン　１－オキシドである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 Claim R 2 is C 1-10 alkyl and one to three one to four may be substituted with a substituent 1-oxide selected from C 1-10 alkyl substituted by fluorine A treatment for pain comprising the compound according to 1 or any one of claims 30 to 35, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof, or Pharmaceutical composition for prevention.
  37. 　Ｒ２がピリジン　１－オキシドである請求項１又は請求項３０～３６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 and 30 to 36, wherein R 2 is pyridine 1-oxide, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain, comprising these solvates.
  38. 　Ｒ２がＣ１－１０アルキル及び１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 is optionally substituted with 1-4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with C 1-10 alkyl and 1 to 3 fluorine pyridine -2 (IH) - On A compound according to claim 1 or any one of claims 30 to 35, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain.
  39. 　Ｒ２がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ１－６アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 Or R 2 is pyridin-2 (1H) -one; 1-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one; or 6-C 1-6 alkylpyridin-2 (1H) -one. A compound for treating or preventing pain comprising the compound according to any one of claims 30 to 35, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof. Pharmaceutical composition.
  40. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyridine-4 ( 36. The compound according to claim 1, which is 1H) -one, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, including a Japanese product.
  41. 　Ｒ２がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ１－６アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The R 2 is pyridin-4 (1H) -one or 1-C 1-6 alkylpyridin-4 (1H) -one, according to any one of claims 1, 30 to 35 or claim 40. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising a compound, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
  42. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 is pyridazine-3 (optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl The compound according to claim 1 or any one of claims 30 to 35 which is 2H) -one, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, including a Japanese product.
  43. 　Ｒ２がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４２の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1, 30 to 35, or 42, a tautomer, a stereoisomer, or a compound thereof according to claim 1, wherein R 2 is pyridazin-3 (2H) -one. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  44. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1-3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl pyrazine-2 ( 36. The compound according to claim 1, which is 1H) -one, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, including a Japanese product.
  45. 　Ｒ２がピラジン－２（１Ｈ）－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４４の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1, 30 to 35, or 44, a tautomer, a stereoisomer, or a compound thereof, wherein R 2 is pyrazin-2 (1H) -one. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  46. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl, 4H-pyran 36. The compound according to claim 1, which is -4-one or 2H-pyran-2-one, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising an acceptable salt or a solvate thereof.
  47. 　Ｒ２が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４６の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1, 30 to 35 or 46, wherein R 2 is 4H-pyran-4-one or 2H-pyran-2-one, and a tautomer of the compound , A stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a pharmaceutical composition for treating or preventing pain.
  48. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl quinoline-2 ( 36. The compound according to claim 1, which is 1H) -one, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvent thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, including a Japanese product.
  49. 　Ｒ２がキノリン－２（１Ｈ）－オンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項４８の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1, 30 to 35, and 48, wherein R 2 is quinolin-2 (1H) -one, a tautomer, a stereoisomer, or a compound thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  50. 　Ｒ２が１～３個のフッ素で置換されたＣ１－１０アルキル及び置換されていないＣ１－１０アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１又は請求項３０～３５の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 Pyrimidine-4 wherein R 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-10 alkyl substituted with 1 to 3 fluorines and unsubstituted C 1-10 alkyl 36. The compound according to claim 1, which is (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, a tautomer or stereoisomer of the compound Or a pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  51. 　Ｒ２がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである請求項１、請求項３０～３５又は請求項５０の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1, 30 to 35, or 50, wherein R 2 is pyrimidine-4 (3H) -one or pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, A pharmaceutical composition for the treatment or prevention of pain comprising a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of a compound.
  52. 　Ｒ３及びＲ４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 and 30 to 51, a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutical thereof, wherein one of R 3 and R 4 is hydroxy and the other is hydrogen A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  53. 　Ｒ３がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ４が水素又はヒドロキシである請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 Claim carbon atoms or acyl moiety in the acylamino is 2 ~ 6, R 4 is hydrogen or hydroxy; R 3 is halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkanoyloxy; amino The compound according to any one of 1 or 30 to 51, a tautomer, stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof, for treatment or prevention of pain Pharmaceutical composition.
  54. 　Ｒ３がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ１－６アルカノイルオキシで、Ｒ４が水素である請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 52. The compound according to claim 1, wherein R 3 is hydroxy; carbamoyl; or C 1-6 alkanoyloxy, and R 4 is hydrogen, a tautomer or stereoisomer of the compound Or a pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  55. 　Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４が水素である請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 52. The compound according to claim 1, wherein R 3 is hydroxy, and R 4 is hydrogen, a tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound according to any one of 30 to 51 Or the pharmaceutical composition for treatment or prevention of pain containing those solvates.
  56. 　Ｒ３及びＲ４が水素である請求項１又は３０～５１の何れか１項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 or 30 to 51, wherein R 3 and R 4 are hydrogen, a tautomer, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain, comprising a solvate.
  57. 　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
    　４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
    　２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン　１－オキシド、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
    　６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
    　５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む疼痛の治療又は予防用医薬組成物。     2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
    4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
    3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
    3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
    5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
    3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
    3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -one,
    5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
    5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
    3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one,
    2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-4 (1H) -one,
    4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-2 (1H) -one,
    6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridazin-3 (2H) -one,
    4-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) quinolin-2 (1H) -one,
    5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -2H-pyran-2-one,
    2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -4H-pyran-4-one
    2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-methylpyridin-4 (1H) -one,
    5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrazin-2 (1H) -one,
    2-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -10-acetoxy-14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridine 1-oxide,
    6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- ( Epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyridin-2 (1H) -one,
    3-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrazin-2 (1H) -one,
    6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione,
    6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one,
    6-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6 , 11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2-e] indole-3-carbonyl) pyrimidin-4 (3H) -one and 5-((1S, 3aR, 5aS, 6R, 11bR, 11cS) -14- (cyclopropylmethyl) -10-hydroxy-2,3,3a, 4,5,6,7,11c-octahydro-1H-6,11b- (epiminoethano) -1,5a-methanonaphtho [1,2 -E] a compound selected from indole-3-carbonyl) -1-ethylpyridin-2 (1H) -one, a tautomer, stereoisomer, or pharmacology thereof A pharmaceutical composition for treating or preventing pain comprising a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  58. 　健常人の疼痛閾値に影響を及ぼさない用量で投与される、請求項１～５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
          The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 57, which is administered at a dose that does not affect a healthy person's pain threshold.
  59. 　疼痛が、神経障害性疼痛である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 58, wherein the pain is neuropathic pain.
  60. 　疼痛が、末梢性神経障害性疼痛である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 58, wherein the pain is peripheral neuropathic pain.
  61. 　疼痛が、中枢性神経障害性疼痛である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 58, wherein the pain is central neuropathic pain.
  62. 　疼痛が、糖尿病性神経障害に伴う疼痛である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 58, wherein the pain is pain associated with diabetic neuropathy.
  63. 　疼痛が、線維筋痛症に伴う疼痛である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 58, wherein the pain is pain associated with fibromyalgia.
  64. 　線維筋痛症のうつ又は不安症状を治療又は予防する、請求項６３に記載の医薬組成物。 64. The pharmaceutical composition according to claim 63, which treats or prevents fibromyalgia depression or anxiety symptoms.
  65. 　疼痛が、頭痛である、請求項１～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 58, wherein the pain is a headache.
  66. 　頭痛が、片頭痛である、請求項６５に記載の医薬組成物。 66. The pharmaceutical composition according to claim 65, wherein the headache is migraine.
  67. 　疼痛が、幻肢痛、断端痛、複合性局所疼痛症候群、ポリニューロパチー、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、ＨＩＶ感染による疼痛、傍腫瘍性疼痛、舌咽神経痛、後頭神経痛、神経根傷害、神経叢損傷、術後瘢痕症候群、内臓痛、火傷（日焼けを含む）、狭心痛、関節リウマチに伴う痛み、変形性関節症に伴う痛み、頭痛、片頭痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、顎関節症に伴う痛み、三叉神経痛、肩痛、椎間板ヘルニアに伴う痛み、変形性頚椎症に伴う痛み、脊柱管狭窄症に伴う痛み、胸郭出口症候群に伴う痛み、腕神経叢引き抜き症候群に伴う痛み、肩手症候群、むち打ち症に伴う痛み、胸痛、腹痛、疝痛、胆石症に伴う痛み、膵炎に伴う痛み、尿路結石症、過敏性腸症候群に伴う痛み、腰背部痛、坐骨神経痛、骨折に伴う痛み、骨粗鬆症に伴う痛み、関節痛、痛風に伴う痛み、馬尾症候群に伴う痛み、強直性脊椎炎症に伴う痛み、筋肉痛、有痛性痙攣、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症に伴う疼痛、複合性局所疼痛症候群、閉塞性動脈硬化症に伴う痛み、バージャー病に伴う痛み、レイノー現象に伴う痛み、帯状疱疹後疼痛、カウザルギー、絞扼性神経障害に伴う痛み、手根管症候群に伴う痛み、糖尿病に伴う痛み、ギランバレー症候群に伴う痛み、ハンセン病に伴う痛み、薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛み、脊髄損傷後疼痛、脊髄空洞症に伴う痛み、脳卒中後疼痛（視床痛を含む）、求心路遮断痛、交感神経依存性疼痛、ABC症候群、多発性硬化症、皮膚疾患に伴う痛み、がん性疼痛、手術痛、術後痛、外傷に伴う痛み、壊疽に伴う痛み、身体表現性障害に伴う痛み、身体化障害に伴う痛み、鬱病に伴う痛み、パーキンソン病に伴う痛み、膝関節痛、関節炎に伴う痛み、生理痛、中間痛、陣痛、分娩痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、過活動膀胱、膀胱炎、前立腺炎、及び前立腺痛
    からなる疼痛及び疾患に伴う疼痛の群より選択される、請求項１～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

          Pain is phantom limb pain, stump pain, complex regional pain syndrome, polyneuropathy, pain associated with diabetic neuropathy, pain due to HIV infection, paraneoplastic pain, glossopharyngeal neuralgia, occipital neuralgia, nerve root injury, nerve Plexus injury, postoperative scar syndrome, visceral pain, burns (including sunburn), angina pain, pain associated with rheumatoid arthritis, pain associated with osteoarthritis, headache, migraine, oral facial pain, toothache, glossodynia, Pain associated with temporomandibular disorders, trigeminal neuralgia, shoulder pain, pain associated with disc herniation, pain associated with degenerative cervical spondylosis, pain associated with spinal canal stenosis, pain associated with thoracic outlet syndrome, pain associated with brachial plexus withdrawal syndrome , Shoulder pain, whiplash pain, chest pain, abdominal pain, colic pain, cholelithiasis pain, pancreatitis pain, urolithiasis, irritable bowel syndrome pain, low back pain, sciatica, fracture Accompanying pain, osteoporosis Pain, joint pain, pain associated with gout, pain associated with cauda equina syndrome, pain associated with ankylosing spinal inflammation, muscle pain, painful convulsions, myofascial pain syndrome, pain associated with fibromyalgia, complex local pain Syndrome, pain associated with obstructive arteriosclerosis, pain associated with Buerger's disease, pain associated with Raynaud's phenomenon, postherpetic pain, causalgia, pain associated with strangulated neuropathy, pain associated with carpal tunnel syndrome, pain associated with diabetes , Pain associated with Guillain-Barre syndrome, pain associated with leprosy, pain associated with drug therapy, pain associated with radiation therapy, pain associated with spinal cord injury, pain associated with syringomyelia, post-stroke pain (including thalamic pain), afferent block Pain, sympathetic nerve-dependent pain, ABC syndrome, multiple sclerosis, pain associated with skin diseases, cancer pain, surgical pain, postoperative pain, pain associated with trauma, pain associated with gangrene, associated with physical expression disorders Pain, bodyization Pain associated with harm, pain associated with depression, pain associated with Parkinson's disease, knee pain, pain associated with arthritis, menstrual pain, intermediate pain, labor pain, labor pain, inflammatory pain, nociceptive pain, psychogenic pain, The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 58, selected from the group consisting of pain consisting of overactive bladder, cystitis, prostatitis, and prostate pain and pain associated with the disease.

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011074018A (en) * 2009-09-30 2011-04-14 Toray Ind Inc Fibromyalgia therapeutic agent or prophylactic agent
WO2016148232A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 国立大学法人 筑波大学 Morphinan derivative

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011074018A (en) * 2009-09-30 2011-04-14 Toray Ind Inc Fibromyalgia therapeutic agent or prophylactic agent
WO2016148232A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 国立大学法人 筑波大学 Morphinan derivative

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIAZ, JOSE LUIS: "Synthesis and Biological Evaluation of a New Series of Hexahydro-2H-pyrano [3, 2-c] quinolines as Novel Selective alpha 1 Receptor Ligands", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 56, no. 9, 2013, pages 3656 - 3665, XP055390546, ISSN: 0022-2623 *
OHSAWA MASAHIRO ET AL.: "Effect of acute topical application of (+)-pentazocine on the mechanical allodynia in diabetic mice", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 641, no. 1, 2010, pages 49 - 53, XP027091765, ISSN: 0014-2999 *

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