WO2018021240A1 - 病態診断支援システム、病態診断データ生成システム、および病態診断支援方法 - Google Patents

病態診断支援システム、病態診断データ生成システム、および病態診断支援方法 Download PDF

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tissue section
index
diagnosis support
tissue
pathological
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吉川　研一
雅哉 池川
貴弘 剣持
伸人 角田
拓人 中村
圭右 檀野
奈摘 大社
直彦 中村
公太 井口
悦朗 波多野
伸二 上本
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学校法人同志社
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    • G06T2207/30024—Cell structures in vitro; Tissue sections in vitro

Definitions

  • the present invention relates to a pathological diagnosis support system, a pathological diagnosis data generation system, and a pathological diagnosis support method that support diagnosis of a pathological condition using tissue sections of cells.
  • a standard method for diagnosing the pathological condition of a subject is to observe a tissue section of cells obtained from the subject under a light microscope and make a diagnosis based on the morphology of the cells at the micro level. Yes.
  • a tissue section is observed with a microscope, for example, it is often difficult to determine whether a tumor contained in the tissue section is benign or malignant. Therefore, a pathological diagnosis support system and a pathological diagnosis support method that support diagnosis of a pathological condition have been demanded.
  • Patent Document 1 describes a diagnosis support apparatus configured by an X-ray imaging apparatus.
  • This diagnosis support apparatus calculates a frequency coefficient by performing a two-dimensional discrete wavelet transform process on an image captured by an X-ray imaging apparatus, and objectively evaluates a tumor from an average value of frequency coefficients calculated for each frequency band. Calculate and display the target index.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • HCC hepatocellular carcinoma
  • simple steatosis occurs before alcoholic steatohepatitis develops.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and its problem is to provide a pathological diagnosis support system, a pathological diagnosis data generation system, and a pathological diagnosis support method capable of supporting diagnosis of a highly reliable pathological condition. It is to provide.
  • the present invention provides an extension device for extending a tissue section of a cell, an imaging device for acquiring image data by imaging the tissue section, and analyzing the image data,
  • the image analysis apparatus which calculates the parameter
  • the stretching device stretches the tissue section by, for example, sandwiching the stretchable sheet provided with the tissue section and pulling the stretchable sheet.
  • the stretchable sheet is formed of, for example, polyurethane gel.
  • the image analysis device calculates an area of cells included in the tissue section and an area of a crack portion generated in the tissue section, and calculates the area of the cell and the crack portion.
  • the index is calculated based on the area.
  • the image analysis device calculates the area of the crack portion generated in the tissue section and the length of the crack portion, and based on the area and length of the crack portion, Calculate the indicator.
  • the image analysis apparatus converts, for example, at least a part of an image captured by the imaging apparatus into a spatial frequency domain, and based on a frequency distribution obtained as a conversion result to the spatial frequency collection area.
  • the index is calculated.
  • the image analysis device calculates a spatial correlation coefficient representing a feature of a geometric shape of the crack based on a crack shape on an image photographed by the photographing device, and the spatial phase. Based on the number of relations, the index is calculated.
  • the present invention provides a pathological diagnosis data generation system that generates analysis data for supporting diagnosis of a pathological condition, an extension device that extends a tissue section of a cell, and the tissue section. And a photographing device that obtains image data as the analysis data by photographing.
  • the present invention provides a tissue section extending step for extending a tissue section of a cell, an image data acquiring step for acquiring image data of the tissue section with an imaging device, and the image data as an image.
  • a preparation preparation step of preparing a preparation by providing the tissue section on an expandable sheet is further provided, and the tissue section is extended by pulling the expandable sheet in the tissue section extension step.
  • the tissue section is stained.
  • a polyurethane gel sheet is used as the stretchable sheet in the preparation process.
  • a pathological diagnosis support system it is possible to provide a pathological diagnosis support system, a pathological diagnosis data generation system, and a pathological diagnosis support method that can support highly reliable pathological diagnosis.
  • FIG. 1 is a schematic configuration diagram of a pathological diagnosis support system according to an embodiment of the present invention. It is a flowchart which shows the flow of the pathological condition diagnosis assistance method which concerns on the embodiment. It is the microscope picture obtained by image
  • FIG. 3 is a graph showing an index of a disease state calculated in Example 1.
  • 6 is a graph showing an index of a disease state calculated in Example 2.
  • (A) to (C) are schematic diagrams for explaining a method of calculating a spatial correlation coefficient according to the fourth embodiment.
  • 10 is a graph of an average first spatial correlation coefficient calculated in Example 5.
  • 10 is a graph of an approximate expression representing an average first spatial correlation coefficient according to the fifth embodiment.
  • FIG. 1 shows a schematic configuration of a pathological diagnosis support system 1 according to the present invention.
  • the pathological diagnosis support system 1 includes a pathological diagnosis data generation system 1A.
  • the pathological condition diagnosis support system 1 supports diagnosis of a pathological condition using a preparation 2 including a tissue section P of cells.
  • the pathological diagnosis support system 1 includes an extension device 10, a microscope 20, an imaging device 30, an image analysis device 40, and an output device 50.
  • the preparation 2 includes a tissue section P and an elastic sheet 60 on which the tissue section P is placed.
  • the extension device 10 is constituted by a tension device provided with an actuator.
  • the stretching apparatus 10 stretches the tissue section P by sandwiching the stretchable sheet 60 provided with the tissue section P and pulling the stretchable sheet 60 in the surface direction X (stretching direction) of the stretchable sheet 60.
  • the extension device 10 includes a first fixing portion 11 to which one end portion of the elastic sheet 60 is fixed, a second fixing portion 12 to which the other end portion of the elastic sheet 60 is fixed, the first fixing portion 11 and the second fixing portion.
  • the linear actuator 13 changes the interval of 12.
  • the stretching device 10 stretches the stretchable sheet 60 and the tissue section P by increasing the interval between the first fixing portion 11 and the second fixing portion 12 with the linear actuator 13.
  • the extension device 10 contracts the stretchable sheet 60 and the tissue section P by reducing the distance between the first fixing portion 11 and the second fixing portion 12 with the linear actuator 13.
  • a biometal helix can be adopted as the linear actuator 13.
  • the linear actuator 13 constituted by a biometal helix can extend / shrink the stretchable sheet 60 and the tissue section P by turning on / off the current supply to the biometal helix.
  • the microscope 20 is configured by an optical microscope, and the photographing device 30 is configured by a digital camera for microscope.
  • the imaging device 30 images the tissue section P through the microscope 20.
  • the imaging device 30 includes an imaging element that is a photoelectric conversion element, and acquires image data of the tissue section P by imaging the tissue section P with the imaging element.
  • the pathological diagnosis data generation system 1A is configured by the extension device 10, the microscope 20, and the imaging device 30, and generates analysis data for supporting diagnosis of a pathological condition. That is, the imaging device 30 acquires image data as analysis data by imaging the tissue section P.
  • the pathological diagnosis data generation system 1 ⁇ / b> A provides the analysis data generated by the imaging device 30 to the image analysis device 40.
  • the image analysis device 40 is configured by a personal computer which is a personal general-purpose computer.
  • the image analysis device 40 acquires image data of the tissue section P from the imaging device 30 and analyzes the image data, thereby calculating a pathological condition index based on the form of cracks generated in the tissue section P due to extension.
  • the image analysis device 40 calculates a disease state index by performing at least one of the following (A) to (D).
  • (A) The area C of the cell contained in the tissue section P and the area S of the cracked portion occurring in the tissue section P are calculated, and the pathological condition index is calculated based on the area C of the cell and the area S of the cracked section. Is calculated.
  • (B) The area S of the crack part and the length L of the crack part occurring in the tissue section P are calculated, and the pathological condition index is calculated based on the area S and the length L of the crack part.
  • (C) At least a part of an image photographed by the photographing device 30 is converted into a spatial frequency domain, and a disease state index is calculated based on a frequency distribution obtained as a result of conversion into the spatial frequency collection region.
  • the output device 50 includes a display that visually presents the index calculated by the image analysis device 40.
  • the doctor can diagnose the pathological condition according to the cracking mode of the tissue section P with reference to the pathological condition index output by the output device 50.
  • the stretchable sheet 60 is made of a polyurethane gel that is a transparent and stretchable resin material.
  • the stretchable sheet 60 is self-adsorbing, and the tissue slice P becomes stretchable together with the stretchable sheet 60 by placing the tissue slice P on the stretchable sheet 60.
  • the pathological diagnosis support method supports diagnosis of pathological conditions through a preparation preparation step S1, a tissue section extension step S2, an image data acquisition step S3, an index calculation step S4, and an index output step S5 in order. To do.
  • a tissue section P is provided on the stretchable sheet 60 that is a polyurethane gel sheet, and the tissue section P is stained to prepare the preparation 2.
  • the tissue section extension step S2 the tissue section P is extended together with the elastic sheet 60 so as to be elastically deformed by causing the extension device 10 to pull the elastic sheet 60.
  • the image data acquisition step S3 the image data of the tissue section P is acquired by the imaging device 30 by imaging the tissue section P after expansion and contraction by the imaging device 30.
  • the index calculation step S4 the image data acquired in step S3 is analyzed by the image analysis device 40, thereby calculating a pathological condition index based on the form of cracks generated in the tissue section P due to the extension.
  • the output device 50 outputs the index calculated in step S4.
  • the doctor can diagnose the pathological condition according to the cracking mode of the tissue section P with reference to the index output in step S5, and the pathological condition diagnosis support method according to the present embodiment is as described above. Supports diagnosis of pathological conditions.
  • the pathological diagnosis support system 1 includes an extension device 10 that extends a tissue section P, an imaging device 30 that acquires image data by imaging the tissue section P, and analyzes the image data so that the tissue is expanded.
  • the image analysis apparatus 40 which calculates the parameter
  • the pathological index based on the mode of the crack can be determined according to a plurality of pathological conditions. It becomes possible to differentiate. Therefore, it is possible to accurately determine a plurality of pathological conditions based on the calculated and output index, and it is possible to support diagnosis of a pathological condition with high reliability.
  • the stretching device 10 stretches the tissue section P by sandwiching the stretchable sheet 60 provided with the tissue section P and pulling the stretchable sheet 60. According to this configuration, the tissue section P can be extended without pulling the tissue section P directly.
  • the stretchable sheet 60 is made of polyurethane gel. According to this configuration, the tissue slice P can be expanded and contracted together with the stretchable sheet 60 simply by placing the tissue slice P on the stretchable sheet 60.
  • the pathological diagnosis data generation system 1A includes an extension device 10 that extends a tissue section P, and an imaging device 30 that acquires image data as analysis data by imaging the tissue section P.
  • an imaging device 30 that acquires image data as analysis data by imaging the tissue section P.
  • the image analysis device 40 can calculate an index that can be differentiated according to a plurality of disease states based on the image data. Therefore, it is possible to accurately determine a plurality of pathological conditions based on the image data of the extended tissue section P, and it is possible to support diagnosis of a highly reliable pathological condition.
  • the pathological diagnosis support method includes a step S2 of extending a tissue section P of a cell, a step S3 of acquiring image data of the tissue section P by the imaging device 30, and causing the image analysis device 40 to analyze the image data.
  • the method includes a step S4 of calculating a disease state index based on the form of cracks generated in the tissue section P due to the extension, and a step S5 of outputting the calculated index by the output device 50. According to this structure, there exists an effect similar to said (1).
  • the pathological diagnosis support method includes the step S1 of creating the preparation 2 by providing the tissue section P on the stretchable sheet 60, and the tissue section P is stretched by pulling the stretchable sheet 60 in step S2. According to this structure, there exists an effect similar to said (2).
  • the pathological diagnosis support method uses a polyurethane gel sheet as the stretchable sheet 60 in step S1. According to this structure, there exists an effect similar to said (3).
  • tissue section P By giving a high fat diet, the liver of a mouse that develops liver cancer at 36 weeks was frozen, and the frozen tissue was sliced with a tissue slicer to prepare a tissue section P having a thickness of 0.02 mm.
  • a tissue slice P1 obtained from the liver of a mouse before feeding a high fat diet a tissue slice P2 obtained from the liver of a mouse at 12 weeks after feeding a high fat diet, and a high fat diet were given.
  • the condition of the 12-week-old mouse given the high-fat diet is simple fatty liver
  • the 24-week-old mouse given the high-fat diet is non-alcoholic fatty liver.
  • FIG. 3 shows a state in which the tissue sections P1 to P4 are attached to a glass slide and stained and observed with the microscope 20.
  • FIG. 3A is a micrograph of the tissue section P1
  • FIG. 3B is a micrograph of the tissue section P2
  • FIG. 3C is a micrograph of the tissue section P3.
  • D is a photomicrograph of tissue section P4. As shown in FIGS. 3A to 3D, it can be seen that some cracks are generated in any of the tissue sections P1 to P4. Moreover, it can be seen that the unstained spotted pattern portion becomes larger as the disease state worsens.
  • Example 1 The tissue sections P1 to P4 obtained by the above [Preparation of tissue section] are each attached to a stretchable sheet 60 made of a disk-shaped polyurethane gel having a thickness of 1 mm and a diameter of 5 cm, and stained, thereby staining the tissue.
  • Four kinds of preparations 2 having sections P1 to P4 were prepared.
  • Each stretching sheet 60 provided with the tissue sections P1 to P4 is stretched so that the diameter of the stretching sheet 60 becomes 7 cm in the stretching direction that is one linear direction (that is, the stretching sheet 60 extends 20 mm).
  • the tissue sections P1 to P4 on the respective stretchable sheets 60 that were stretched at 10 and contracted by elasticity were observed with the microscope 20.
  • FIG. 4 shows the state of the tissue sections P1 to P4 after stretching.
  • FIG. 4A is a micrograph of the tissue section P1 after stretching
  • FIG. 4B is a micrograph of the tissue section P2 after stretching
  • FIG. 4C is a tissue section after stretching
  • FIG. 4D is a photomicrograph of tissue section P4 after stretching.
  • the tissue sections P1 to P4 after expansion / contraction are markedly cracked compared to the tissue sections P1 to P4 shown in FIG. 3 that are not stretched. I can see it. Moreover, it can be seen that the cracks become finer as the disease condition worsens.
  • FIG. 5 shows images of tissue sections P1 to P4 subjected to binarization processing.
  • the black portions are cracked portions.
  • each image data of the tissue sections P1 to P4 was analyzed by the image analyzer 40, and an index of the disease state was calculated.
  • the image analysis apparatus 40 calculates the index by performing the above (A). Specifically, in the binarized images of the tissue sections P1 to P4, the image analysis apparatus 40 calculates the number of pixels in the white portion as the cell area C, and calculates the number of pixels in the black portion as the cracked portion. The area S was calculated. Then, the image analysis device 40 calculates the ratio [S / (C + S)] of the cracked area S to the sum of the cell area C and the cracked area S as an index of the disease state. The ratio of the area S calculated from the image data of the tissue sections P1 to P4 is shown in FIG.
  • the ratio of the area S of the cracked portion increases as the pathological condition worsens, particularly in cancerous tissues.
  • the difference in the ratio of the area S between the tissue sections P3 and P4 is larger than the difference in the ratio of the area S between the tissue sections P2 and P3, and it can be seen that the difference is remarkable. Therefore, the pathological condition of the tissue section P3 and the pathological condition of the tissue section P4 can be easily discriminated based on the ratio of the area S of the cracked portion.
  • the present embodiment is the same as the first embodiment except for the index calculation method by the image analysis apparatus 40.
  • the image analysis apparatus 40 calculates the index by performing the above (B). Specifically, the image analysis apparatus 40 calculates the number of pixels of the black part as the area S of the crack part in the binarized images of the tissue sections P1 to P4, and extracts the black color extracted by the contour line extraction process. The length of the boundary portion between the portion and the white portion is calculated, and the length L of the crack portion is calculated. Then, the image analysis apparatus 40 calculates ⁇ calculated from the following mathematical formula (1), and divides ⁇ calculated from each image data of the tissue sections P1 to P4 by ⁇ calculated from the image data of the tissue section P1.
  • the relative ⁇ value is calculated as an index of the disease state. That is, the relative ⁇ value calculated from the image data of the tissue section P1 is 1, and the relative ⁇ value calculated from the image data of the tissue sections P2 to P4 is the tissue section P2 based on ⁇ of the tissue section P1. ⁇ P4 ⁇ ratio value.
  • FIG. 7 shows the relative ⁇ values calculated from the image data of the tissue sections P1 to P4.
  • the relative ⁇ value increases as the disease state worsens.
  • the difference between the relative ⁇ values of the tissue sections P2 and P3 is larger than the difference between the relative ⁇ values of the tissue sections P1 and P2, and also larger than the difference between the relative ⁇ values of the tissue sections P3 and P4. It can be seen that the difference is significant. Therefore, it is possible to easily discriminate between the pathological condition of the tissue section P3 and the pathological condition of the tissue section P4 based on the relative ⁇ value.
  • the present embodiment is the same as the first embodiment except for the index calculation method by the image analysis apparatus 40.
  • the image analysis apparatus 40 calculates the index by performing the above (C). Specifically, the image analysis apparatus 40 performs fast Fourier transform (FFT) processing on the image data of the tissue sections P1 to P4, and converts the images of the tissue sections P1 to P4 into the spatial frequency domain. . Then, the image analysis device 40 calculates an average value, a standard deviation, a maximum value, and the like of the frequency components as pathological indices based on the frequency distribution obtained as a result of conversion to the spatial frequency domain.
  • FFT fast Fourier transform
  • the frequency component of the low spatial frequency obtained from the image of the tissue section P1 (frequency component corresponding to a long wavelength) is relatively large, and the frequency component tends to attenuate as the disease state deteriorates. That is, as the pathological condition worsens, the frequency component of a high spatial frequency (frequency component corresponding to a short wavelength) tends to increase. Therefore, it is possible to easily determine the disease state based on the average value, standard deviation, maximum value, and the like of the frequency components.
  • Example 4 The present embodiment is the same as the first embodiment except for the index calculation method by the image analysis apparatus 40.
  • the image analysis apparatus 40 calculates the index by performing the above (D). Specifically, the image analysis device 40 calculates a ratio of pixels having the same color as the reference pixel in the binarized images of the tissue sections P1 to P4 as a spatial correlation coefficient.
  • the ratio of the cracked portion in the 8 pixels surrounded by a thick frame in the figure Is calculated as a spatial correlation coefficient.
  • the reference pixel is a pixel constituting a cracked portion and the radius r is 2 pixels
  • the cracked portion is present in 16 pixels surrounded by a thick frame in the figure.
  • the proportion occupied is calculated as a spatial correlation coefficient.
  • FIGS. 8A to 8C when the reference pixel is a pixel constituting a cracked part and the radius r is 3 pixels, the cracked part is shown in 24 pixels surrounded by a thick frame in the figure.
  • the proportion occupied is calculated as a spatial correlation coefficient.
  • the image analysis device 40 repeatedly calculated the spatial correlation coefficient by changing the reference pixel, and calculated the average spatial correlation coefficient based on a plurality of spatial correlation coefficients that differ depending on the position of the reference pixel. Furthermore, the image analysis device 40 changed the size of the radius r and repeated the calculation of the average spatial correlation coefficient. That is, the image analysis device 40 calculates the spatial correlation coefficient on a plurality of types of circumferences having different radii r included in the image. Then, the image analysis device 40 calculates the average value, the standard deviation, the maximum value, and the like of the average spatial correlation coefficient as pathological indices based on the distribution of the average spatial correlation coefficient corresponding to the plurality of types of radii r. .
  • the cracks occurring in the tissue section P1 after the extension have a relatively large number of straight portions, and become a jagged shape as the pathological condition worsens, so that the spatial correlation function in a portion having a small radius r decreases. . Therefore, it is possible to easily determine the disease state based on the average value, standard deviation, maximum value, and the like of the average spatial correlation coefficient.
  • the present embodiment is the same as the first embodiment except for the index calculation method by the image analysis apparatus 40.
  • the image analysis apparatus 40 calculates the index by performing the above (D). Specifically, the image analysis device 40 calculates, as the first spatial correlation coefficient, the ratio of black pixels around the white pixels in the binarized images of the tissue sections P1 to P4. The coefficients and constants of the approximate expression related to the spatial correlation coefficient were calculated as the second spatial correlation coefficient.
  • the image analysis apparatus 40 uses a white arbitrary pixel as a reference pixel, and in the same manner as in the fourth embodiment, a cracked portion (black color) at a position separated from the reference pixel by a pixel corresponding to the radius R. The ratio of pixels) was calculated as the first spatial correlation coefficient. Then, the image analysis device 40 repeatedly calculates the first spatial correlation coefficient by changing the reference pixel, and calculates the average first spatial correlation coefficient ⁇ based on the first spatial correlation coefficient at 400 points. Calculated. Further, the image analysis device 40 changes the size of the radius R and repeats the calculation of the average first spatial correlation coefficient ⁇ . A graph of the average first spatial correlation coefficient ⁇ calculated from the respective image data of the tissue sections P1 to P4 is shown in FIG.
  • the average first spatial correlation coefficient ⁇ associated with the tissue sections P1 to P4 increases like a logarithmic function when the radius R is less than 0.19 mm, and the radius R is 0.19 mm. It can be seen that there is no significant fluctuation in the above.
  • the average first spatial correlation coefficient ⁇ related to the tissue section P4 is larger than the average first spatial correlation coefficient ⁇ related to the tissue sections P1 to P3.
  • the average first spatial correlation coefficient ⁇ associated with the tissue section P4 is approximately 1.3 times the average first spatial correlation coefficient ⁇ associated with the tissue section P3, and the radius R is In the vicinity of 0.01 mm, the slope of the graph of the average first spatial correlation coefficient related to the tissue slice P4 is about 1.3 times the slope of the graph of the average first spatial correlation coefficient ⁇ related to the tissue slice P3. . Therefore, it is possible to easily distinguish the pathological condition of the tissue section P3 and the pathological condition of the tissue section P4 from the graph of the average first spatial correlation coefficient ⁇ . It can also be seen that the pathological condition of the tissue section P1 and the pathological condition of the tissue section P2 can be easily distinguished by the graph of the average first spatial correlation coefficient ⁇ .
  • the image analysis apparatus 40 calculated approximate expressions F1 to F4 representing the average first spatial correlation coefficient ⁇ related to the tissue sections P1 to P4. Specifically, the image analysis apparatus 40 uses the approximate expressions F1 to F4 representing the average first spatial correlation coefficient ⁇ as a polynomial including a logarithmic function when the radius R is less than 0.19 mm, and the radius R is The coefficient a, the constant term b, and the constant ⁇ included in the approximate expressions F1 to F4 (see the following mathematical expression (2)) that are constants at 0.19 mm or more were calculated as the second spatial correlation coefficients. The calculation results of the coefficient a, the constant term b, and the constant ⁇ according to each of the approximate expressions F1 to F4 are shown in [Table 1] below.
  • FIG. 10 shows a graph of the approximate expressions F1 to F4 when the radius R is less than 0.19 mm. As shown in FIG. 10, the graphs of the approximate expressions F1 to F4 are approximated to the graph of the average first spatial correlation coefficient ⁇ (see FIG. 9) related to the tissue sections P1 to P4.
  • the coefficient a of the approximate expression F4 is sufficiently larger than the coefficient a of the approximate expressions F1 to F3, and the coefficient a of the approximate expression F1 is sufficiently smaller than the coefficient a of the approximate expressions F2 to F4.
  • the constant term b of the approximate expression F4 is sufficiently smaller than the constant term b of the approximate expressions F1 to F3, and the constant term b of the approximate expression F1 is sufficiently larger than the constant term b of the approximate expressions F2 to F4.
  • the difference between the constants ⁇ of the approximate expressions F3 and F4 is larger than the difference between the constants ⁇ of the approximate expressions F2 and F3, and the difference is remarkable.
  • the difference between the constants ⁇ of the approximate expressions F1 and F2 is also larger than the difference between the constants ⁇ of the approximate expressions F2 and F3, and the difference is remarkable. Therefore, in this embodiment, the pathological condition (cancer) of the tissue section P4 and the pathological condition of the tissue section P3 can be easily distinguished, and the pathological condition of the tissue section P1 and the pathological condition of the tissue section P2 can be easily determined. It is possible to determine.
  • the present invention is not limited to the above embodiment, and the above configuration can be changed as appropriate.
  • the image analysis apparatus 40 calculates a disease state index by performing any one of the above (A) to (D).
  • a plurality of pathological indices may be calculated by performing two or more of (D) to (D).
  • the index calculation method may be changed as long as diagnosis with high reliability can be supported.
  • the configuration of the extension device 10 may be changed.
  • the stretching apparatus 10 may be configured to stretch the stretchable sheet 60 and the tissue section P using an actuator configured by an electric motor.
  • the forming material of the stretchable sheet 60 may be changed.
  • the stretchable sheet 60 may be a silicone hydrogel sheet formed of silicone hydrogel.
  • the tissue section P is stretched by the stretching device 10 in the tissue section stretching step S2, but the stretchable sheet 60 and the tissue section P are stretched by hand without using a mechanical device. May be.
  • the tissue section P is extended in one linear direction, but the tissue section P may be extended in a plurality of linear directions. That is, for example, the stretchable sheet 60 may be pulled in two linear directions orthogonal to each other included in the surface direction X of the stretchable sheet 60. In this case, the stretchable sheet 60 may be pulled simultaneously from a plurality of directions, and the direction in which the stretchable sheet 60 is pulled may be sequentially changed.
  • the image data of the tissue section P after stretching is analyzed.
  • the stretch that is held in a state where the tissue section P is completely stretched You may employ
  • the configuration of the output device 50 may be changed.
  • the output device 50 may be configured by a printer that prints the calculated index on paper.
  • the diagnosis of mouse pathological conditions is supported.
  • the present invention is not limited to mice, and may support diagnosis of pathological conditions of humans and non-human organisms.
  • the configuration supports the diagnosis of the pathological condition of the liver, but the present invention is not limited to the liver, and supports the diagnosis of the pathological condition of internal organs other than the liver and other organs such as the skin. Also good.
  • the weakening of the adhesion between cells is a conventional pathological finding, but by using this method, the adhesion characteristics between cells can be quantitatively evaluated.
  • the present invention can be used not only to support diagnosis of pathological conditions, but also to grasp the state of cellular tissues of humans and non-human organisms.

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Abstract

信頼性の高い病態の診断を支援することが可能な病態診断支援システム、病態診断データ生成システム、および病態診断支援方法を提供する。　病態診断支援システム１は、細胞の組織切片Ｐを伸展する伸展装置１０と、組織切片Ｐを撮影することで画像データを取得する撮影装置３０と、画像データを解析することで、伸展により組織切片Ｐに生じたひび割れの態様に基づく病態の指標を算出する画像解析装置４０と、算出された指標を出力する出力装置５０とを備える。

Description

病態診断支援システム、病態診断データ生成システム、および病態診断支援方法
　本発明は、細胞の組織切片を用いた病態の診断を支援する病態診断支援システム、病態診断データ生成システム、および病態診断支援方法に関する。
　被診断者の病態の診断方法としては、被診断者から得られた細胞の組織切片を光学顕微鏡で観察し、ミクロレベルでの細胞の形態に基づいて診断することが標準的な手法となっている。しかしながら、組織切片を顕微鏡で観察する場合であっても、例えば組織切片に含まれる腫瘍が良性であるか悪性であるかを判別することが困難な場合が多々ある。そのため、病態の診断を支援する病態診断支援システムおよび病態診断支援方法が求められていた。
　特許文献１には、Ｘ線撮影装置により構成された診断支援装置が記載されている。この診断支援装置は、Ｘ線撮影装置で撮影した画像に対して２次元の離散ウェーブレット変換処理を施すことにより周波数係数を算出し、周波数帯域毎に算出される周波数係数の平均値から腫瘍の客観的指標を算出して表示する。
特開２００５－２１６０６号公報
　ところで、原発性の肝癌である肝細胞癌（ＨＣＣ：hepatocellular carcinoma）が発生する前段階として、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ：non-alcoholic steatohepatitis）が進行することが知られており、また、非アルコール性脂肪肝炎が発症する前段階して、単純性脂肪肝（simple steatosis）となることが知られている。
　しかしながら、特許文献１の手法で算出された指標に基づいて病態を診断する際には、例えば上記の肝細胞癌が発生するまでの複数の病態を細かく判別することができないおそれがあるため、信頼性の高い病態の診断を支援することができないという問題がある。
　本発明は上記事情に鑑みてなされたものであって、その課題は、信頼性の高い病態の診断を支援することが可能な病態診断支援システム、病態診断データ生成システム、および病態診断支援方法を提供することにある。
　上記課題を解決するために、本発明は、細胞の組織切片を伸展する伸展装置と、前記組織切片を撮影することで画像データを取得する撮影装置と、前記画像データを解析することで、前記伸展により前記組織切片に生じたひび割れの態様に基づく病態の指標を算出する画像解析装置と、算出された前記指標を出力する出力装置とを備えることを特徴とする。
　また、上記構成において、前記伸展装置は、例えば、前記組織切片が設けられた伸縮シートを挟み、当該伸縮シートを引っ張ることで前記組織切片を伸展する。
　また、上記構成において、前記伸縮シートは、例えば、ポリウレタンゲルにより形成されている。
　また、上記構成において、前記画像解析装置は、例えば、前記組織切片に含まれる細胞の面積と、当該組織切片に生じているひび割れ部分の面積とを算出し、前記細胞の面積と前記ひび割れ部分の面積とに基づいて、前記指標を算出する。
　また、上記構成において、前記画像解析装置は、例えば、前記組織切片に生じているひび割れ部分の面積と、当該ひび割れ部分の長さとを算出し、前記ひび割れ部分の面積と長さとに基づいて、前記指標を算出する。
　また、上記構成において、前記画像解析装置は、例えば、前記撮影装置で撮影した画像の少なくとも一部を空間周波数領域に変換し、当該空間周波集領域への変換結果として得られる周波数分布に基づいて、前記指標を算出する。
　また、上記構成において、前記画像解析装置は、前記撮影装置で撮影した画像上のひび割れの形状に基づいて、当該ひび割れの幾何学的形状の特徴を表す空間相関係数を算出し、前記空間相関係数に基づいて、前記指標を算出する。
　また、上記課題を解決するために、本発明は、病態の診断を支援するための解析用データを生成する病態診断データ生成システムにおいて、細胞の組織切片を伸展する伸展装置と、前記組織切片を撮影することで前記解析用データとしての画像データを取得する撮影装置とを備えることを特徴とする。
　また、上記課題を解決するために、本発明は、細胞の組織切片を伸展する組織切片伸展工程と、前記組織切片の画像データを撮影装置で取得する画像データ取得工程と、前記画像データを画像解析装置に解析させることで、前記伸展により前記組織切片に生じたひび割れの態様に基づく病態の指標を算出する指標算出工程と、前記指標を出力装置で出力する指標出力工程とを備えることを特徴とする。
　また、上記構成において、例えば、伸縮シート上に前記組織切片を設けてプレパラートを作成するプレパラート作成工程をさらに備え、前記組織切片伸展工程において、前記伸縮シートを引っ張ることで前記組織切片を伸展する。
　また、上記構成において、例えば、前記プレパラート作成工程において、前記組織切片を染色する。
　また、上記構成において、例えば、プレパラート作成工程において、前記伸縮シートとしてポリウレタンゲルシートを使用する。
　本発明によれば、信頼性の高い病態の診断を支援することが可能な病態診断支援システム、病態診断データ生成システム、および病態診断支援方法を提供することができる。
本発明の一実施形態に係る病態診断支援システムの概略構成図である。 同実施形態に係る病態診断支援方法の流れを示すフローチャートである。 マウスの肝細胞の組織切片を撮影することで得られた顕微鏡写真であって、（Ａ）は正常状態の肝細胞、（Ｂ）は単純性脂肪肝、（Ｃ）は非アルコール性脂肪肝、（Ｄ）は肝細胞癌を示している。 （Ａ）～（Ｄ）は、マウスの肝細胞の伸縮後の組織切片を撮影することで得られた顕微鏡写真である。 （Ａ）は図４（Ａ）の二値化画像であり、（Ｂ）は図４（Ｂ）の二値化画像であり、（Ｃ）は図４（Ｃ）の二値化画像であり、（Ｄ）は図４（Ｄ）の二値化画像である。 実施例１において算出された病態の指標を示すグラフである。 実施例２において算出された病態の指標を示すグラフである。 （Ａ）～（Ｃ）は、実施例４に係る空間相関係数の算出方法を説明するための模式図である。 実施例５において算出された平均第１空間相関係数のグラフである。 実施例５に係る平均第１空間相関係数を表す近似式のグラフである。
　以下、添付図面を参照して、本発明の一実施形態について説明する。図１は、本発明に係る病態診断支援システム１の概略構成を示している。病態診断支援システム１には、病態診断データ生成システム１Ａが含まれている。
　図１に示すように、病態診断支援システム１は、細胞の組織切片Ｐを含むプレパラート２を用いて、病態の診断を支援する。病態診断支援システム１は、伸展装置１０と、顕微鏡２０と、撮影装置３０と、画像解析装置４０と、出力装置５０とを備えている。プレパラート２は、組織切片Ｐと、組織切片Ｐが載せられた伸縮シート６０とにより構成されている。
　伸展装置１０は、アクチュエータを備えた引張装置により構成されている。伸展装置１０は、組織切片Ｐが設けられた伸縮シート６０を挟み、伸縮シート６０の面方向Ｘ（伸展方向）に伸縮シート６０を引っ張ることで組織切片Ｐを伸展する。伸展装置１０は、伸縮シート６０の一端部が固定される第１固定部１１と、伸縮シート６０の他端部が固定される第２固定部１２と、第１固定部１１および第２固定部１２の間隔を変化させるリニアアクチュエータ１３により構成されている。伸展装置１０は、リニアアクチュエータ１３で第１固定部１１および第２固定部１２の間隔を大きくすることで、伸縮シート６０および組織切片Ｐを伸展する。また、組織切片Ｐの伸展完了後に、伸展装置１０は、リニアアクチュエータ１３で第１固定部１１および第２固定部１２の間隔を小さくすることで、伸縮シート６０および組織切片Ｐを収縮する。リニアアクチュエータ１３としては、バイオメタルヘリックスを採用することができる。バイオメタルヘリックスにより構成されるリニアアクチュエータ１３は、バイオメタルヘリックスへの電流供給のオン／オフにより、伸縮シート６０および組織切片Ｐの伸展／収縮を行うことができる。
　顕微鏡２０は、光学顕微鏡により構成されており、撮影装置３０は、顕微鏡用デジタルカメラにより構成されている。撮影装置３０は、顕微鏡２０を通して組織切片Ｐを撮影する。撮影装置３０は、光電変換素子である撮像素子を備えており、撮像素子によって組織切片Ｐを撮影することで、組織切片Ｐの画像データを取得する。
　病態診断データ生成システム１Ａは、上記の伸展装置１０、顕微鏡２０、および、撮影装置３０により構成されており、病態の診断を支援するための解析用データを生成する。すなわち、撮影装置３０が、組織切片Ｐを撮影することで解析用データとしての画像データを取得する。病態診断データ生成システム１Ａは、撮影装置３０で生成した解析用データを、画像解析装置４０に提供する。
　画像解析装置４０は、個人用の汎用計算機であるパーソナルコンピュータにより構成されている。画像解析装置４０は、撮影装置３０から組織切片Ｐの画像データを取得し、その画像データを解析することで、伸展により組織切片Ｐに生じたひび割れの態様に基づく病態の指標を算出する。具体的には、画像解析装置４０は、下記（Ａ）～（Ｄ）の少なくても１つを行うことによって病態の指標を算出する。
（Ａ）組織切片Ｐに含まれる細胞の面積Ｃと、組織切片Ｐに生じているひび割れ部分の面積Ｓとを算出し、細胞の面積Ｃとひび割れ部分の面積Ｓとに基づいて、病態の指標を算出する。
（Ｂ）組織切片Ｐに生じているひび割れ部分の面積Ｓと、ひび割れ部分の長さＬとを算出し、ひび割れ部分の面積Ｓと長さＬとに基づいて、病態の指標を算出する。
（Ｃ）撮影装置３０で撮影した画像の少なくとも一部を空間周波数領域に変換し、空間周波集領域への変換結果として得られる周波数分布に基づいて、病態の指標を算出する。
（Ｄ）撮影装置３０で撮影した画像上のひび割れの形状に基づいて、ひび割れの幾何学的形状の特徴を表す空間相関係数を算出し、空間相関係数に基づいて、病態の指標を算出する。
　出力装置５０は、画像解析装置４０で算出した指標を視覚的に提示するディスプレイにより構成されている。医師は、出力装置５０で出力された病態の指標を参考にして、組織切片Ｐのひび割れの態様に応じた病態を診断することができる。
　伸縮シート６０は、透明で伸縮性を有する樹脂材料であるポリウレタンゲルにより構成されている。伸縮シート６０は、自己吸着性を有しており、伸縮シート６０に組織切片Ｐが載せられることで、組織切片Ｐは伸縮シート６０とともに伸縮可能な状態となる。
　図２を参照して、病態診断支援方法の流れを説明する。
　図２に示すように、病態診断支援方法は、プレパラート作成工程Ｓ１、組織切片伸展工程Ｓ２、画像データ取得工程Ｓ３、指標算出工程Ｓ４、および、指標出力工程Ｓ５を順に経て、病態の診断を支援する。
　プレパラート作成工程Ｓ１では、ポリウレタンゲルシートである伸縮シート６０上に組織切片Ｐを設け、組織切片Ｐを染色してプレパラート２を作製する。次いで、組織切片伸展工程Ｓ２では、伸展装置１０に伸縮シート６０を引っ張らせることで、弾性変形するように伸縮シート６０とともに組織切片Ｐを伸展する。伸展された伸縮シート６０および組織切片Ｐは、組織切片伸展工程Ｓ２後に収縮する。
　次いで、画像データ取得工程Ｓ３では、撮影装置３０により伸縮後の組織切片Ｐを撮影することで、組織切片Ｐの画像データを撮影装置３０で取得する。次いで、指標算出工程Ｓ４では、工程Ｓ３で取得した画像データを画像解析装置４０に解析させることで、伸展により組織切片Ｐに生じたひび割れの態様に基づく病態の指標を算出する。
　そして、指標出力工程Ｓ５では、工程Ｓ４で算出された指標を出力装置５０で出力する。医師は、工程Ｓ５で出力された指標を参考にして、組織切片Ｐのひび割れの態様に応じた病態を診断することができ、以上のようにして本実施形態に係る病態診断支援方法は、医師による病態の診断を支援する。
　本実施形態によれば以下の効果が得られる。
　（１）病態診断支援システム１は、組織切片Ｐを伸展する伸展装置１０と、組織切片Ｐを撮影することで画像データを取得する撮影装置３０と、画像データを解析することで、伸展により組織切片Ｐに生じたひび割れの態様に基づく病態の指標を算出する画像解析装置４０と、算出された指標を出力する出力装置５０とを備える。この構成によれば、組織切片Ｐを伸展することによって、組織切片Ｐに生じているひび割れを顕著なものとすることができるため、ひび割れの態様に基づく病態の指標を、複数の病態に応じて区別化することが可能となる。したがって、算出され出力された指標に基づいて複数の病態を精確に判別することが可能となり、信頼性の高い病態の診断を支援することが可能となる。
　（２）伸展装置１０は、組織切片Ｐが設けられた伸縮シート６０を挟み、伸縮シート６０を引っ張ることで組織切片Ｐを伸展する。この構成によれば、組織切片Ｐを直接引っ張ることなく、組織切片Ｐを伸展させることができる。
　（３）伸縮シート６０は、ポリウレタンゲルにより形成されている。この構成によれば、伸縮シート６０に組織切片Ｐを載せるだけで、組織切片Ｐが伸縮シート６０とともに伸縮するように構成することができる。
　（４）病態診断データ生成システム１Ａは、組織切片Ｐを伸展する伸展装置１０と、組織切片Ｐを撮影することで解析用データとしての画像データを取得する撮影装置３０とを備える。この構成によれば、組織切片Ｐを伸展することによって、組織切片Ｐに生じているひび割れを顕著なものとすることができるため、組織切片Ｐの画像データを画像解析装置４０に提供することで、画像解析装置４０が、画像データに基づいて、複数の病態に応じて区別化することが可能な指標を算出することが可能である。したがって、伸展された組織切片Ｐの画像データに基づいて複数の病態を精確に判別することが可能となり、信頼性の高い病態の診断を支援することが可能となる。
　（５）病態診断支援方法は、細胞の組織切片Ｐを伸展する工程Ｓ２と、組織切片Ｐの画像データを撮影装置３０で取得する工程Ｓ３と、画像データを画像解析装置４０に解析させることで、伸展により組織切片Ｐに生じたひび割れの態様に基づく病態の指標を算出する工程Ｓ４と、算出された指標を出力装置５０で出力する工程Ｓ５とを備える。この構成によれば、上記（１）と同様の効果を奏する。
　（６）病態診断支援方法は、伸縮シート６０上に組織切片Ｐを設けてプレパラート２を作成する工程Ｓ１を備え、工程Ｓ２において、伸縮シート６０を引っ張ることで組織切片Ｐを伸展する。この構成によれば、上記（２）と同様の効果を奏する。
　（７）病態診断支援方法は、工程Ｓ１において、伸縮シート６０としてポリウレタンゲルシートを使用する。この構成によれば、上記（３）と同様の効果を奏する。
［組織切片の作製］
　高脂肪食を与えることで３６週目に肝臓癌を発癌するマウスの肝臓を凍結し、凍結させた組織を組織薄切機でスライスすることで厚みが０．０２ｍｍの組織切片Ｐを作製した。組織切片Ｐとしては、高脂肪食を与える前のマウスの肝臓から得られる組織切片Ｐ１と、高脂肪食を与えて１２週目のマウスの肝臓から得られる組織切片Ｐ２と、高脂肪食を与えて２４週目のマウスの肝臓から得られる組織切片Ｐ３と、高脂肪食を与えて３６週目のマウスの肝臓から得られる組織切片Ｐ４とを作製した。高脂肪食を与えて１２週目のマウスの病態は、単純性脂肪肝であり、高脂肪食を与えて２４週目のマウスの病態は、非アルコール性脂肪肝である。
［組織切片の観察］
　上記の組織切片Ｐ１～Ｐ４を、それぞれ、スライドガラスに貼り付けて染色し、顕微鏡２０で観察した様子を、図３に示す。図３（Ａ）は、組織切片Ｐ１の顕微鏡写真であり、図３（Ｂ）は、組織切片Ｐ２の顕微鏡写真であり、図３（Ｃ）は、組織切片Ｐ３の顕微鏡写真であり、図３（Ｄ）は、組織切片Ｐ４の顕微鏡写真である。図３（Ａ）～（Ｄ）に示すように、組織切片Ｐ１～Ｐ４のいずれにおいても多少のひび割れが発生していることが見て取れる。また、病態の悪化に伴って、染色されていない斑模様の部分が大きくなっていくことが見て取れる。
（実施例１）
　上記［組織切片の作製］により得られた組織切片Ｐ１～Ｐ４を、それぞれ、厚みが１ｍｍであって直径が５ｃｍの円盤状のポリウレタンゲルからなる伸縮シート６０に貼り付けて染色することで、組織切片Ｐ１～Ｐ４が設けられた４種のプレパラート２を作製した。組織切片Ｐ１～Ｐ４が設けられた各伸縮シート６０を、１つの直線方向である伸展方向において伸縮シート６０の径が７ｃｍとなるように（すなわち伸縮シート６０が２０ｍｍ伸展するように）、伸展装置１０で伸展し、弾性により収縮した各伸縮シート６０上の組織切片Ｐ１～Ｐ４を、顕微鏡２０で観察した。伸縮後の組織切片Ｐ１～Ｐ４の様子を図４に示す。図４（Ａ）は、伸縮後の組織切片Ｐ１の顕微鏡写真であり、図４（Ｂ）は、伸縮後の組織切片Ｐ２の顕微鏡写真であり、図４（Ｃ）は、伸縮後の組織切片Ｐ３の顕微鏡写真であり、図４（Ｄ）は、伸縮後の組織切片Ｐ４の顕微鏡写真である。図４（Ａ）～（Ｄ）に示すように、伸縮後の組織切片Ｐ１～Ｐ４は、伸展されていない図３に示す組織切片Ｐ１～Ｐ４に比べて、ひび割れが顕著に表れていることが見て取れる。また、病態の悪化に伴って、ひび割れが細かくなっていくことが見て取れる。
　次いで、顕微鏡２０を通して組織切片Ｐ１～Ｐ４を撮影装置３０で撮影することにより、組織切片Ｐ１～Ｐ４の画像データを取得した。撮影装置３０で取得した画像データを、画像解析装置４０に入力し、画像解析の前処理として、組織切片Ｐ１～Ｐ４の画像データに対して二値化処理を画像解析装置４０で施した。二値化処理を施した組織切片Ｐ１～Ｐ４の画像を図５に示す。図５（Ａ）～（Ｄ）の二値化画像においては、黒色の部分がひび割れ部分である。
　次いで、組織切片Ｐ１～Ｐ４の各画像データを画像解析装置４０で解析し、病態の指標を算出した。本実施例に係る画像解析装置４０は、上記（Ａ）を行うことで指標を算出した。具体的には、画像解析装置４０は、組織切片Ｐ１～Ｐ４の二値化画像において、白色の部分のピクセル数を、細胞の面積Ｃとして算出し、黒色の部分のピクセル数を、ひび割れ部分の面積Ｓとして算出した。そして、画像解析装置４０は、細胞の面積Ｃとひび割れ部分の面積Ｓとの総和に対するひび割れ部分の面積Ｓの割合［Ｓ／（Ｃ＋Ｓ）］を、病態の指標として算出した。組織切片Ｐ１～Ｐ４の各画像データから算出された面積Ｓの割合を図６に示す。
　図６に示すように、病態の悪化に伴って、特に癌の組織において、ひび割れ部分の面積Ｓの割合が大きくなっていくことが見て取れる。そして、組織切片Ｐ３，Ｐ４の面積Ｓの割合の差は、組織切片Ｐ２，Ｐ３の面積Ｓの割合の差に比べて大きく、その差が顕著であることが見て取れる。したがって、ひび割れ部分の面積Ｓの割合により、組織切片Ｐ３の病態と組織切片Ｐ４の病態とを容易に判別することが可能である。
　（実施例２）
　本実施例は、画像解析装置４０による指標の算出方法を除いて、実施例１と同じである。本実施例に係る画像解析装置４０は、上記（Ｂ）を行うことで指標を算出した。具体的には、画像解析装置４０は、組織切片Ｐ１～Ｐ４の二値化画像において、黒色の部分のピクセル数を、ひび割れ部分の面積Ｓとして算出し、輪郭線抽出処理により抽出される黒色の部分と白色の部分との境界部分の長さを、ひび割れ部分の長さＬとを算出する。そして、画像解析装置４０は、下記の数式（１）から算出されるγを算出し、組織切片Ｐ１～Ｐ４の各画像データから算出したγを組織切片Ｐ１の画像データから算出したγで割った相対γ値を、病態の指標として算出する。すなわち、組織切片Ｐ１の画像データから算出される相対γ値は１であって、組織切片Ｐ２～Ｐ４の画像データから算出される相対γ値は、組織切片Ｐ１のγを基準とする組織切片Ｐ２～Ｐ４のγの比の値である。組織切片Ｐ１～Ｐ４の各画像データから算出された相対γ値を図７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　図７に示すように、病態の悪化に伴って、相対γ値が大きくなっていくことが見て取れる。そして、組織切片Ｐ２，Ｐ３の相対γ値の差は、組織切片Ｐ１，Ｐ２の相対γ値の差に比べて大きく、かつ、組織切片Ｐ３，Ｐ４の相対γ値の差に比べても大きく、その差が顕著であることが見て取れる。したがって、相対γ値により、組織切片Ｐ３の病態と組織切片Ｐ４の病態とを容易に判別することが可能である。
　（実施例３）
　本実施例は、画像解析装置４０による指標の算出方法を除いて、実施例１と同じである。本実施例に係る画像解析装置４０は、上記（Ｃ）を行うことで指標を算出した。具体的には、画像解析装置４０は、組織切片Ｐ１～Ｐ４の画像データに対して高速フーリエ変換（ＦＦＴ：Fast Fourier Transform）処理を施し、組織切片Ｐ１～Ｐ４の画像を空間周波数領域に変換する。そして、画像解析装置４０は、空間周波数領域への変換結果として得られる周波数分布に基づいて、周波数成分の平均値および標準偏差および最大値等を、病態の指標として算出した。
　組織切片Ｐ１の画像から得られる低い空間周波数の周波数成分（長い波長に対応する周波数成分）は比較的大きく、病態の悪化に伴って、その周波数成分が減衰する傾向にある。すなわち、病態の悪化に伴って、高い空間周波数の周波数成分（短い波長に対応する周波数成分）が大きくなる傾向にある。したがって、周波数成分の平均値および標準偏差および最大値等により、病態を容易に判別することが可能である。
　（実施例４）
　本実施例は、画像解析装置４０による指標の算出方法を除いて、実施例１と同じである。本実施例に係る画像解析装置４０は、上記（Ｄ）を行うことで指標を算出した。具体的には、画像解析装置４０は、組織切片Ｐ１～Ｐ４の二値化画像において、基準ピクセルと同色のピクセルが占める割合を空間相関係数として算出した。
　例えば、図８（Ａ）に示すように、基準ピクセルがひび割れ部分を構成するピクセルであって半径ｒが１ピクセルの場合には、図中の太枠で囲んだ８ピクセルにおいてひび割れ部分が占める割合が、空間相関係数として算出される。また、例えば、図８（Ｂ）に示すように、基準ピクセルがひび割れ部分を構成するピクセルであって半径ｒが２ピクセルの場合には、図中の太枠で囲んだ１６ピクセルにおいてひび割れ部分が占める割合が、空間相関係数として算出される。また、例えば、図８（Ｃ）に示すように、基準ピクセルがひび割れ部分を構成するピクセルであって半径ｒが３ピクセルの場合には、図中の太枠で囲んだ２４ピクセルにおいてひび割れ部分が占める割合が、空間相関係数として算出される。図８（Ａ）～（Ｃ）において算出される空間相関係数は、２／８（＝１／４）、６／１６（＝３／８）、５／２４である。
　次いで、画像解析装置４０は、基準ピクセルを変更して空間相関係数を算出することを繰り返し、基準ピクセルの位置によって異なる複数の空間相関係数に基づいて、平均空間相関係数を算出した。さらに、画像解析装置４０は、上記の半径ｒの大きさを変更し、上記の平均空間相関係数の算出を繰り返した。すなわち、画像解析装置４０は、画像に含まれる半径ｒの異なる複数種の円周上において、空間相関係数を算出した。そして、画像解析装置４０は、複数種の半径ｒに応じた平均空間相関係数の分布に基づいて、平均空間相関係数の平均値および標準偏差および最大値等を、病態の指標として算出した。
　伸展後の組織切片Ｐ１に生じているひび割れは、直線状である部分が比較的多く、病態の悪化に伴ってぎざぎざの形状となることにより、半径rの小さい部分での空間相関関数が減少する。したがって、平均空間相関係数の平均値および標準偏差および最大値等により、病態を容易に判別することが可能である。
　（実施例５）
　本実施例は、画像解析装置４０による指標の算出方法を除いて、実施例１と同じである。本実施例に係る画像解析装置４０は、上記（Ｄ）を行うことで指標を算出した。具体的には、画像解析装置４０は、組織切片Ｐ１～Ｐ４の二値化画像において、白色のピクセルの周囲において黒色のピクセルが占める割合を第１空間相関係数として算出し、さらに、第１空間相関係数に係る近似式の係数および定数を第２空間相関係数として算出した。
　具体的には、画像解析装置４０は、白色の任意のピクセルを基準ピクセルとして、上記実施例４と同様にして、基準ピクセルから半径Ｒに相当するピクセル分だけ離れた位置でのひび割れ部分（黒色のピクセル）が占める割合を第１空間相関係数として算出した。そして、画像解析装置４０は、基準ピクセルを変更して第１空間相関係数を算出することを繰り返し、４００点での第１空間相関係数に基づいて、平均第１空間相関係数εを算出した。さらに、画像解析装置４０は、上記の半径Ｒの大きさを変更し、上記の平均第１空間相関係数εの算出を繰り返した。組織切片Ｐ１～Ｐ４の各画像データから算出された平均第１空間相関係数εのグラフを図９に示す。
　図９に示すように、組織切片Ｐ１～Ｐ４に係る平均第１空間相関係数εは、いずれも、半径Ｒが０．１９ｍｍ未満においては対数関数のように増加し、半径Ｒが０．１９ｍｍ以上においては大きく変動しないことが見て取れる。同一の半径Ｒにおいてグラフを比較したとき、組織切片Ｐ４に係る平均第１空間相関係数εは、組織切片Ｐ１～Ｐ３に係る平均第１空間相関係数εに比べて大きい。半径Ｒが０．１９ｍｍ以上においては、組織切片Ｐ４に係る平均第１空間相関係数εが、組織切片Ｐ３に係る平均第１空間相関係数εの約１．３倍であり、半径Ｒが０．０１ｍｍ付近においては、組織切片Ｐ４に係る平均第１空間相関係数のグラフの傾きが、組織切片Ｐ３に係る平均第１空間相関係数εのグラフの傾きの約１．３倍である。したがって、平均第１空間相関係数εのグラフにより、組織切片Ｐ３の病態と組織切片Ｐ４の病態とを容易に判別することが可能である。また、平均第１空間相関係数εのグラフにより、組織切片Ｐ１の病態と組織切片Ｐ２の病態とを容易に判別することが可能であることも見て取れる。
　次いで、画像解析装置４０は、組織切片Ｐ１～Ｐ４に係る平均第１空間相関係数εを表す近似式Ｆ１～Ｆ４を算出した。具体的には、画像解析装置４０は、平均第１空間相関係数εを表す近似式Ｆ１～Ｆ４として、半径Ｒが０．１９ｍｍ未満においては対数関数を含んだ多項式となり、かつ、半径Ｒが０．１９ｍｍ以上においては定数となる近似式Ｆ１～Ｆ４（下記の数式（２）参照）に含まれる係数ａ、定数項ｂ、および、定数αを第２空間相関係数として算出した。近似式Ｆ１～Ｆ４の各々に係る係数ａ、定数項ｂ、および、定数αの算出結果を、下記の［表１］に示す。また、半径Ｒが０．１９ｍｍ未満における近似式Ｆ１～Ｆ４のグラフを図１０に示す。図１０に示すように、近似式Ｆ１～Ｆ４のグラフは、組織切片Ｐ１～Ｐ４に係る平均第１空間相関係数εのグラフ（図９参照）に近似している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表１に示すように、近似式Ｆ４の係数ａは、近似式Ｆ１～Ｆ３の係数ａに比べて十分大きく、近似式Ｆ１の係数ａは、近似式Ｆ２～Ｆ４の係数ａに比べて十分小さいことが見て取れる。また、近似式Ｆ４の定数項ｂは、近似式Ｆ１～Ｆ３の定数項ｂに比べて十分小さく、近似式Ｆ１の定数項ｂは、近似式Ｆ２～Ｆ４の定数項ｂに比べて十分大きいことが見て取れる。さらに、近似式Ｆ３，Ｆ４の定数αの差は、近似式Ｆ２，Ｆ３の定数αの差に比べて大きく、その差が顕著であることが見て取れる。近似式Ｆ１，Ｆ２の定数αの差も、近似式Ｆ２，Ｆ３の定数αの差に比べて大きく、その差が顕著であることが見て取れる。したがって、本実施例では、組織切片Ｐ４の病態（癌）と組織切片Ｐ３の病態とを容易に判別することが可能であり、かつ、組織切片Ｐ１の病態と組織切片Ｐ２の病態とを容易に判別することが可能である。
　本発明は、上記実施形態に限定されるものではなく、上記構成を適宜変更することもできる。例えば、上記実施例では、画像解析装置４０は、上記（Ａ）～（Ｄ）のいずれか１つを行うことにより病態の指標を算出していたが、画像解析装置４０が、上記（Ａ）～（Ｄ）の２つ以上を行うことにより、病態の指標を複数算出してもよい。また、信頼性の高い診断を支援することができるのであれば、指標の算出方法を変更してもよい。
　また、組織切片Ｐを伸展させることができるのであれば、伸展装置１０の構成を変更してもよい。例えば、伸展装置１０は、電気モータにより構成されるアクチュエータを用いて伸縮シート６０および組織切片Ｐを伸展するように構成されていてもよい。
　また、組織切片Ｐを伸展させることができるのであれば、伸縮シート６０の形成材料を変更してもよい。例えば、伸縮シート６０は、シリコーンハイドロゲルにより形成されたシリコーンハイドロゲルシートであってもよい。
　また、上記実施形態の病態診断支援方法においては、組織切片伸展工程Ｓ２において伸展装置１０で組織切片Ｐを伸展しているが、機械装置を使わずに手で伸縮シート６０および組織切片Ｐを伸展してもよい。
　また、上記実施例では、１つの直線方向に組織切片Ｐを伸展させる構成であるが、複数の直線方向に組織切片Ｐを伸展させてもよい。すなわち、例えば、伸縮シート６０の面方向Ｘに含まれる互いに直交する２つ直線方向に伸縮シート６０を引っ張ってもよい。また、この場合、伸縮シート６０を複数の方向から同時に引っ張ってもよく、伸縮シート６０を引っ張る方向を順次変更してもよい。
　また、上記実施例では、伸縮後の組織切片Ｐの画像データを解析する構成であるが、組織切片Ｐが伸展を続けている伸展時、組織切片Ｐが伸展完了した状態で保持されている伸展完了時、または、伸展した組織切片Ｐの収縮時等に組織切片Ｐを撮影して得られた画像データを解析する構成を採用してもよい。
　また、算出された指標を出力することができるのであれば、出力装置５０の構成を変更してもよい。例えば、出力装置５０は、算出された指標を用紙上に印刷するプリンタにより構成されていてもよい。
　また、上記実施例では、マウスの病態の診断を支援する構成であるが、本発明は、マウスに限られず、ヒト、および、ヒト以外の生物の病態の診断を支援してもよい。また、上記実施例では、肝臓の病態の診断を支援する構成であるが、本発明は、肝臓に限られず、肝臓以外の内臓、および、皮膚等の他の器官の病態の診断を支援してもよい。特に、癌組織では、細胞間の接着力が弱化することは、従来の病理知見であるが、本手法を用いることで、定量的に細胞間の接着特性を評価できるようになる。さらに、本発明は、病態の診断の支援だけでなく、ヒト、および、ヒト以外の生物の細胞組織の状態の把握に利用することも可能である。
１　病態診断支援システム
１Ａ　病態診断データ生成システム
２　プレパラート
１０　伸展装置
２０　顕微鏡
３０　撮影装置
４０　画像解析装置
５０　出力装置
６０　伸縮シート
Ｐ　組織切片

Claims (12)

  1. 　細胞の組織切片を伸展する伸展装置と、
    　前記組織切片を撮影することで画像データを取得する撮影装置と、
    　前記画像データを解析することで、前記伸展により前記組織切片に生じたひび割れの態様に基づく病態の指標を算出する画像解析装置と、
    　算出された前記指標を出力する出力装置とを備える
    　ことを特徴とする病態診断支援システム。
  2. 　前記伸展装置は、前記組織切片が設けられた伸縮シートを挟み、当該伸縮シートを引っ張ることで前記組織切片を伸展する
    　ことを特徴とする請求項１に記載の病態診断支援システム。
  3. 　前記伸縮シートは、ポリウレタンゲルにより形成されている
    　ことを特徴とする請求項２に記載の病態診断支援システム。
  4. 　前記画像解析装置は、前記組織切片に含まれる細胞の面積と、当該組織切片に生じているひび割れ部分の面積とを算出し、前記細胞の面積と前記ひび割れ部分の面積とに基づいて、前記指標を算出する
    　ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の病態診断支援システム。
  5. 　前記画像解析装置は、前記組織切片に生じているひび割れ部分の面積と、当該ひび割れ部分の長さとを算出し、前記ひび割れ部分の面積と長さとに基づいて、前記指標を算出する
    　ことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の病態診断支援システム。
  6. 　前記画像解析装置は、前記撮影装置で撮影した画像の少なくとも一部を空間周波数領域に変換し、当該空間周波集領域への変換結果として得られる周波数分布に基づいて、前記指標を算出する
    　ことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の病態診断支援システム。
  7. 　前記画像解析装置は、前記撮影装置で撮影した画像上のひび割れの形状に基づいて、当該ひび割れの幾何学的形状の特徴を表す空間相関係数を算出し、前記空間相関係数に基づいて、前記指標を算出する
    　ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の病態診断支援システム。
  8. 　病態の診断を支援するための解析用データを生成する病態診断データ生成システムにおいて、
    　細胞の組織切片を伸展する伸展装置と、
    　前記組織切片を撮影することで前記解析用データとしての画像データを取得する撮影装置とを備える
    　ことを特徴とする病態診断データ生成システム。
  9. 　細胞の組織切片を伸展する組織切片伸展工程と、
    　前記組織切片の画像データを撮影装置で取得する画像データ取得工程と、
    　前記画像データを画像解析装置に解析させることで、前記伸展により前記組織切片に生じたひび割れの態様に基づく病態の指標を算出する指標算出工程と、
    　前記指標を出力装置で出力する指標出力工程とを備える
    　ことを特徴とする病態診断支援方法。
  10. 　伸縮シート上に前記組織切片を設けてプレパラートを作成するプレパラート作成工程をさらに備え、
    　前記組織切片伸展工程において、前記伸縮シートを引っ張ることで前記組織切片を伸展する
    　ことを特徴とする請求項９に記載の病態診断支援方法。
  11. 　前記プレパラート作成工程において、前記組織切片を染色する
    　ことを特徴とする請求項１０に記載の病態診断支援方法。
  12. 　前記プレパラート作成工程において、前記伸縮シートとしてポリウレタンゲルシートを使用する
    　ことを特徴とする請求項１０または１１に記載の病態診断支援方法。
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