WO2018010656A1 - 作为ppar激动剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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袁之渿
江志赶
贺海鹰
张晓�
王俨
高雷雷
龚珍
黎健
陈曙辉
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南京明德新药研发股份有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to a class of pyrrolidine derivatives as PPAR agonists, and some diseases thereof in the treatment of PPAR receptor-related pathways (such as nonalcoholic steatohepatitis and complicated fibrosis, insulin resistance, primary biliary cholangitis) , dyslipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, hypertriglyceridemia, cardiovascular disease, obesity, etc.).
  • PPAR receptor-related pathways such as nonalcoholic steatohepatitis and complicated fibrosis, insulin resistance, primary biliary cholangitis
  • dyslipidemia hyperlipidemia
  • hypercholesterolemia atherosclerosis
  • hypertriglyceridemia cardiovascular disease, obesity, etc.
  • cardiovascular disease obesity, etc.
  • Nonalcoholic fatty liver disease is the most common liver disease in developed countries. It means that too much fat accumulates in the liver in the form of triglycerides (steatosis >5% hepatocytes). organization). In addition to excess fat, patients with NAFLD are associated with hepatocyte damage and inflammation (steatohepatitis), the latter being NASH (Nonalcoholic steatohepatitis). There was no correlation between simple steatosis in NAFLD and short-term morbidity or mortality, but once advanced to NASH, the risk of cirrhosis, liver failure, and hepatocellular carcinoma (HCC) was significantly increased. Liver cirrhosis due to NASH is a cause of increasing liver transplantation.
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • NASH nonalcoholic fatty liver disease
  • NAFLD nonalcoholic fatty liver disease
  • Most patients with NAFLD are male, elderly, hypertensive and diabetic. 60-76% of people with diabetes have NAFLD and 22% have NASH.
  • Pediatric patients with NAFLD are also growing year by year, and 38-53% of obese children have NAFLD. In China, the incidence of nonalcoholic fatty liver disease has increased to the first.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a member of the nuclear hormone receptor superfamily, a ligand-activated transcription factor that regulates gene expression, mainly in three subtypes: PPAP Alpha is mainly in brown fat Expression in tissues, liver, heart and skeletal muscle plays a major role in the metabolism of bile acids, lipids and sugars; PPAP Delta has no specific expression and may have anti-inflammatory effects; Gamma has a certain effect on insulin resistance.
  • the receptor is associated with a variety of disease states, including dyslipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, atherogenesis, hypertriglyceridemia, heart failure, myocardial infarction, blood vessels Disease, cardiovascular disease, hypertension, obesity, inflammation, arthritis, cancer, Alzheimer's disease, skin disease, respiratory disease, eye condition, IBD (stress bowel disease), ulcerative colitis and gram Ron disease.
  • PPAR agonists are one of the most effective potential drugs for the treatment of fatty liver from the various mechanisms of PPAR beneficial to liver function.
  • the following compounds are PPAR agonist compounds which have been reported in the literature.
  • the present invention provides a compound of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from H, NH 2 or selected from C 1 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 - optionally substituted by 1, 2 or 3 R. 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl;
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H, halogen, OH, NH 2 or independently selected from C 1-3 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • X is selected from NH, O. , S;
  • R 4 is selected from H or is selected from C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • the structural unit R 4 -X- is selected from:
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, and 5- to 6-membered heteroaryl;
  • L 4 is selected from the group consisting of a single bond, -(CRR) 1-3 -;
  • R' is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, CN, NH 2 , COOH, Me, Et, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, NHCH 3 , N(CH 3 ) 2 ;
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • R 1 is selected from H, NH 2 or selected from C 1 1-6 alkyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidine optionally substituted by 1, 2 or 3 R Base, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl, cyclohexane.
  • R 1 is selected from H, NH 2 or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R: Me, Et,
  • R 1 is selected from the group consisting of H, NH 2 , Me, Et,
  • R 2 , R 3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or are independently selected from, optionally, substituted by 1, 2 or 3 R Me, Et.
  • R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, and Et.
  • R 4 is selected from H or is selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 R: Me, Et,
  • R 4 is selected from the group consisting of H, Me, Et,
  • R 4 is selected from the group consisting of H, Me, Et,
  • R 5 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, COOH, or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R: Me, Et ,
  • R 5 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, COOH, CF 3 ,
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • the ring A is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, Isoxazolyl, isothiazolyl.
  • the structural unit From:
  • the above L 4 is selected from the group consisting of a single bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -.
  • R 1 is selected from H, NH 2 or selected from C 1 1-6 alkyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidine optionally substituted by 1, 2 or 3 R Base, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, phenyl, pyrazolyl, pyridyl, cyclohexane, other variables are as defined above.
  • R 1 is selected from H, NH 2 or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R: Me, Et, Other variables are as defined above.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, NH 2 , Me, Et, Other variables are as defined above.
  • R 2 , R 3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or are independently selected from, optionally, substituted by 1, 2 or 3 R Me, Et, other variables are as defined above.
  • R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, Et, and other variables are as defined above.
  • R 4 is selected from H or is selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 R: Me, Et, Other variables are as defined above.
  • R 4 is selected from the group consisting of H, Me, Et, Other variables are as defined above.
  • R 4 is selected from the group consisting of H, Me, Et, Other variables are as defined above.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, COOH, or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R: Me, Et , Other variables are as defined above.
  • R 5 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, COOH, CF 3 , Other variables are as defined above.
  • the ring A is selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, Isoxazolyl, isothiazolyl, and other variables are as defined above.
  • the structural unit Selected from Other variables are as defined above.
  • the above L 4 is selected from the group consisting of a single bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, and other variables are as defined above.
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , L 1 , L 2 , L 3 and L 4 are as defined above.
  • the present invention also provides a compound of the formula, which is selected from the group consisting of:
  • the above compound is selected from the group consisting of
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention further provides the use of a compound as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition as described above, for the manufacture of a medicament for the treatment of a PPAR receptor-associated disorder.
  • the present invention also provides the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above composition for the preparation of a non-alcoholic steatohepatitis and complicated fibrosis, insulin resistance, primary biliary cholangitis, dyslipidemia, high fat Drug use for hyperemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, hypertriglyceridemia, cardiovascular disease, obesity.
  • the present invention discloses a pyrrolidine derivative (I) as a PPAR agonist and a preparation method thereof, which can be used for treating diseases of the PPAR receptor-related pathway (such as nonalcoholic steatohepatitis and concurrent fibers).
  • diseases of the PPAR receptor-related pathway such as nonalcoholic steatohepatitis and concurrent fibers.
  • Chemotherapy insulin resistance, primary biliary cholangitis, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, hypertriglyceridemia, cardiovascular disease, obesity, etc.
  • this series of agonists is more active, more selective, and exhibits superior efficacy.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the salt is contacted with a base or acid in a conventional manner, and the parent compound is separated, thereby regenerating the neutral form of the compound.
  • the parent form of the compound differs from the form of its various salts by certain physical properties, such as differences in solubility in polar solvents.
  • a "pharmaceutically acceptable salt” is a derivative of a compound of the invention wherein the parent compound is modified by salt formation with an acid or with a base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of bases such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include the conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, for example salts formed from non-toxic inorganic or organic acids.
  • non-toxic salts include, but are not limited to, those derived from inorganic acids and organic acids selected from the group consisting of 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, hydrogencarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethane disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, Hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodide, hydroxyl, hydroxynaphthalene, isethionethane, lactic acid, lactose, dodecylsulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, Pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phen
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • a nonaqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvent The chemical forms are equivalent to the unsolvated forms and are included in the scope of the present invention.
  • Certain compounds of the invention may have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the invention.
  • Wedge and dashed keys unless otherwise stated Represents the absolute configuration of a stereocenter, using wavy lines Indicates a wedge or dashed key use Indicates the relative configuration of the stereocenter.
  • the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, they include the E and Z geometric isomers unless otherwise specified. Likewise, all tautomeric forms are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, followed by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation or carrier medium that is capable of delivering an effective amount of an active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects to the host or patient, including water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts. For additional information on vectors, reference is made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are hereby incorporated by reference.
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or vehicle required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” with respect to a pharmaceutical or pharmacologically active agent refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic but that achieves the desired effect.
  • an "effective amount" of an active substance in the composition means that The amount of active ingredient required to achieve the desired effect. The determination of the effective amount will vary from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also on the particular active substance, and a suitable effective amount in a case can be determined by one skilled in the art based on routine experimentation.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating a target disorder, disease or condition.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, and may include variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. of.
  • Ketone substitution does not occur on the aryl group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • a substituent When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent. For example, when X is vacant in AX, the structure is actually A.
  • the substituent can be attached to more than one atom on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring, for example, a structural unit. It is indicated that the substituent R can be substituted at any position on the cyclohexyl group or cyclohexadiene.
  • substituents When the listed substituents are not indicated by which atom is attached to the substituted group, such a substituent may be bonded through any atom thereof, for example, a pyridyl group as a substituent may be passed through any one of the pyridine rings. A carbon atom is attached to the substituted group.
  • the medium linking group L is -MW-, and at this time, -MW- can be connected in the same direction as the reading order from left to right to form ring A and ring B. It is also possible to connect the ring A and the ring B in a direction opposite to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include single rings, interlocking rings, spiral rings, parallel rings or bridge rings. The number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenyl, pyridine, and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a heteroatom group which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl,
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), by itself or as part of another substituent, is meant to be straight-chain, branched or cyclic.
  • the hydrocarbon atom group or a combination thereof may be fully saturated (such as an alkyl group), a unit or a polyunsaturated (such as an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group), may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine), may include divalent or polyvalent radicals with a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 12 represents 1 to 12 carbons) , C 1-12 is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 ; C 3-12 is selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 .).
  • C 1-12 is selected from C 1
  • Hydrocarbyl includes, but is not limited to, aliphatic hydrocarbyl groups including chain and cyclic, including but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl groups including, but not limited to, 6-12 members.
  • An aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated hydrocarbon group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). , 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers body.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain, branched chain. Or a cyclic hydrocarbon radical or a combination thereof having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term refers to a stable straight chain, branched hydrocarbon radical or combination thereof, having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the hetero atom or heteroatom group may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group, including where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy). By customary expression, those alkyl groups which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position at which the hetero ring is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • alkyl is used to denote a straight or branched saturated hydrocarbon group, which may be monosubstituted (eg, -CH 2 F) or polysubstituted (eg, -CF 3 ), and may be monovalent (eg, Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • alkyl group include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (e.g., n-propyl and isopropyl), butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, s-butyl). , t-butyl), pentyl (eg, n-pentyl, isopentyl, neopentyl) and the like.
  • alkenyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a butadienyl group, a pentadienyl group, a hexadienyl group and the like.
  • alkynyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
  • a cycloalkyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group, any carbon atom which is saturated, may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of such cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0]bicyclononane, and the like.
  • a cycloalkenyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the ring, and may be monosubstituted or polysubstituted, It can be one price, two price or multiple price.
  • Examples of such cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • a cycloalkynyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may be one Price, price or price.
  • halo or “halogen”, by itself or as part of another substituent, denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • alkoxy represents attached through an oxygen bridge
  • C 1-6 alkoxy groups include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 , and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted or polysubstituted, which may be monovalent, divalent or polyvalent, which may be monocyclic or polycyclic ( For example, 1 to 3 rings; at least one of which is aromatic), they are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • aryl or heteroaryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, phenyl-oxazolyl, isomerism Azyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, indolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, 1 -naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenylyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (e.g., aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and the like), including wherein the carbon atom (eg, methylene) has been, for example, oxygen.
  • alkyl groups substituted by an atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: aq for water; HATU for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, equivalent; CDI stands for Carbonyldiimidazole; DCM stands for dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for acetic acid EtOH; EtOH for ethanol; MeOD for methanol; CBz for benzyl
  • Trifluoroacetic acid (1.50 mL) was added dropwise to a solution of compound 1-f (100.00 mg, 200.93 umol, 1.00 eq) in dichloromethane (5.00 mL). The mixture was stirred at 20 ° C for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 mL). The organic phase was washed with water (10 mL*2) The residue was purified by silica gel column chromatography (EtOAcEtOAcEtOAc
  • Methyl chloroformate (12.35 mg, 130.71 umol, 1.50 eq) was added to a solution of compound 2-b (50.00 mg, 87.14 umol, 1.00 eq) in 1,2-dichloroethane (10.00 mL). ). The mixture was stirred at 80 ° C for 12 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (EtOAc /EtOAc
  • Trifluoroacetic acid 500.00 uL was added to a solution of compound 4-a (100.00 mg, 184.60 umol, 1.00 eq) in dichloromethane (2.00 mL). The mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (dichlorodi).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 .
  • Compound 4 corresponds to a retention time of 4.766 minutes (peak 1).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 .
  • Trifluoroacetic acid (923.40 mg, 8.10 mmol, 599.61 uL, 11.54 eq) was slowly added to a solution of compound 6-a (390.00 mg, 701.78 umol, 1.00 eq) in dichloromethane (10.00 mL). The mixture was stirred at 20 ° C for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 .
  • Compound 6 corresponds to a retention time of 5.198 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 .
  • Compound 7 corresponds to a retention time of 4.639 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 8 corresponds to a retention time of 4.956 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 9 corresponds to a retention time of 4.709 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 10 corresponds to a retention time of 4.188 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 .
  • Compound 11 corresponds to a retention time of 5.294 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Lux Cellulose-2 150 ⁇ 4.6 mm ID, 3 ⁇ m; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.5 mL/min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 13 corresponds to a retention time of 5.715 minutes (peak 1).
  • Chiral separation conditions chiral column: Lux Cellulose-2 150 ⁇ 4.6 mm ID, 3 ⁇ m; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.5 mL/min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 14 corresponds to a retention time of 9.94 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 16 corresponds to a retention time of 6.673 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 17 corresponds to a retention time of 4.992 minutes (peak 1).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak OJ-3 100 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 .
  • Compound 18 corresponds to a retention time of 5.853 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 19 corresponds to a retention time of 4.227 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak OJ-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 20 corresponds to a retention time of 3.362 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak OJ-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 21 corresponds to a retention time of 3.430 minutes (peak 2).
  • Triethylsilylhydrogen (636.86 mg, 5.48 mmol, 872.41 uL, 5.00 eq) was added to a solution of compound 22-a (600.00 mg, 1.10 mmol, 1.00 eq.
  • Acetic acid (624.48 mg, 5.48 mmol, 405.51 uL, 5.00 eq). The mixture was stirred at 25 ° C for 3 hours.
  • a saturated sodium carbonate solution (30 mL) was added to the mixture, and ethyl acetate (30mL*3). The combined organic layers were dried with anhydrous sodium s The residue was purified by flash column chromatography to afford compound 22-b.
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak OJ-3 100 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 .
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • N-bromosuccinimide 38.54 g, 216.55 mmol, 1.20 eq
  • the mixture was stirred at 20 ° C for 1 hour.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 25 corresponds to retention time: 2.018 minutes (peak 1); compound 26 corresponds to retention time: 2.410 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 4 mL/min; column temperature: 40 °C.
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 4 mL/min; column temperature: 40 °C.
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 4 mL/min; column temperature: 40 °C.
  • Compound 29 corresponds to retention time: 1.376 minutes (peak 1); compound 30 corresponds to retention time: 2.462 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 150 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.5 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Retention time corresponding to compound 31 2.644 minutes (peak 1); retention time corresponding to compound 32: 3.026 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO 2 .
  • Compound 33 corresponds to retention time: 5.039 minutes (peak 1); compound 34 corresponds to retention time: 6.986 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 35 corresponds to a retention time of 2.429 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 50 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 4.0 mL/min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 38 corresponds to a retention time of 1.667 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 39 corresponds to a retention time of 3.697 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of iso-propanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C.
  • Compound 40 corresponds to a retention time of 2.240 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 50 x 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of iso-propanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 4.0 mL/min; column temperature: 40 ° C.
  • Compound 41 corresponds to a retention time of 1.899 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of iso-propanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C.
  • Compound 42 corresponds to a retention time of 3.045 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 50 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 4.0 mL/min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 43 corresponds to a retention time of 4.876 minutes (peak 2).
  • Oxalyl chloride (1.42 g, 11.16 mmol, 976.92 uL, 2.00 eq) was added to a solution of dimethyl sulfoxide (1.74 g, 22.32 mmol, 1.74 mL, 4.40 eq) in dichloromethane (15.00 mL). The mixture was stirred at -78 °C for 5 minutes. Compound 44-d (1.80 g, 5.58 mmol, 1.00 eq) was then added and the mixture was stirred at -78 °C for 40 min.
  • Methyl (4-chlorophenyl) chloroformate (952.13 mg, 4.98 mmol, 694.99 uL, 2.00 eq) was slowly added to a solution of compound 44-h (1.50 g, 2.49 mmol, 1.00 eq. ). The mixture was stirred at 25 ° C for 20 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (25.
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak IC-3 150 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.5 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-3 100 ⁇ 4.6 mm ID, 3 um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.8 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 46 corresponds to a retention time of 7.984 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: OJ (250 mm * 30 mm, 10 um); mobile phase: 50% of Methanol (0.05% DEA) in CO2; flow rate: 80 mL / min; column temperature: 40 ° C.
  • Compound 47 corresponds to retention time: 3.760 minutes (peak 1).
  • Oxalyl chloride (19.10 g, 150.50 mmol, 13.17 mL, 2.00 eq) was added to a solution of compound 49-c (22.00 g, 75.25 mmol, 1.00 eq) in chloroform (200.00 mL). (6.93 g, 150.50 mmol, 8.77 mL, 2.00 eq) and water (2.71 g, 150.50 mmol, 2.00 eq), and the mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 hour. A saturated sodium carbonate solution was added to the mixture to adjust the pH to 7-8. The organic phase was washed with water (50 mL*2) The residue was isolated by silica gel column chromatography (EtOAc:EtOAcEtOAc
  • Chiral separation conditions chiral column: Chiralpak AD-50mm*4.6mm I.D., 3um; mobile phase: 40% of ethanol (0.05% DEA) in CO2; flow rate: 4 mL/min; column temperature: 40 °C.
  • Compound 49 corresponds to retention time: 1.904 minutes (peak 1); compound 50 corresponds to retention time: 2.071 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions chiral column: Lux Cellulose-2 150 ⁇ 4.6mm I.D., 3um; mobile phase: 40% of methanol (0.05% DEA) in CO2; flow rate: 2.5 mL/min; column temperature: 40 °C.
  • Methyl chloroformate (785.10 mg, 8.31 mmol, 643.52 uL, 10.00 eq) was slowly added to a solution of compound 44-h (500.00 mg, 830.79 umol, 1.00 eq) in chloroform (10 mL). The mixture was stirred at 70 ° C for 32 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc m.
  • Chiral separation conditions chiral column: AD (250 mm * 30 mm, 5 um); mobile phase: 40% of methanol (0.1% NH 3 H 2 O) in CO 2 ; flow rate: 60 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 57 corresponds to a retention time of 2.964 minutes (peak 1).
  • Chiral separation conditions chiral column: AD (250 mm * 30 mm, 5 um); mobile phase: 40% of methanol (0.1% NH 3 H 2 O) in CO 2 ; flow rate: 60 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 58 corresponds to a retention time of 6.217 minutes (peak 1).
  • Step 2 Compounds 59 and 60
  • Chiral separation conditions chiral column: AD (250 mm * 30 mm, 5 um); mobile phase: 40% of EtOH (0.1% NH 3 H 2 O) in CO 2 ; flow rate: 60 mL / min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 59 corresponds to retention time: 5.564 minutes (peak 1); compound 60 corresponds to retention time: 5.981 minutes (peak 2).
  • Chiral separation conditions Chiral column: Chiralpak AD-3 50*4.6 mm I.D., 3 um; mobile phase: ethanol (0.05% DEA); flow rate: 4 mL/min; column temperature: 40 °C.
  • Compound 61 corresponds to a retention time of 1.790 minutes (peak 1).
  • Chiral separation conditions Chiral column: Chiralpak AD-3 50*4.6 mm I.D., 3 um; mobile phase: ethanol (0.05% DEA); flow rate: 4 mL/min; column temperature: 40 °C.
  • Compound 62 corresponds to a retention time of 1.651 minutes (peak 1).
  • Chiral separation conditions chiral column: Lux Cellulose-2 150 ⁇ 4.6 mm ID, 3 ⁇ m; mobile phase: 40% of Methanol (0.05% DEA) in CO 2 ; flow rate: 2.5 mL/min; column temperature: 40 ° C .
  • Compound 63 corresponds to a retention time of 3.626 minutes (peak 1).

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Abstract

一类作为PPAR激动剂的吡咯烷衍生物，及其在治疗PPAR受体相关通路的一些疾病如非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症等中的应用。具体为式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

作为PPAR激动剂的吡咯烷衍生物 技术领域
本发明涉及一类作为PPAR激动剂的吡咯烷衍生物，及其在治疗PPAR受体相关通路的一些疾病(比如非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症等)中的应用。具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是发达国家或地区最常见的肝脏疾病，是指过多的脂肪以甘油三酯的形式堆积在肝脏中(脂肪变性>5％的肝细胞组织)。除了有过多脂肪外，NAFLD的患者伴有肝细胞损伤和炎症(脂肪性肝炎)，后者即NASH(Nonalcoholic steatohepatitis)。NAFLD中单纯的脂肪变性和短期的发病率或死亡率的增加没有相关性，但一旦进展到NASH则显著提高肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)的风险。由于NASH引起的肝硬化是肝移植日益增加的一个原因。在NASH患者中肝病所致的发病率和死亡率都大大增加，并且和心血管疾病发病率和死亡率增加密切相关。对无症状的中年男性患者的诊断显示：46％的患者为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，12.2％为NASH。NAFLD患者多为男性、老年人、高血压患者和糖尿病人。60-76％的糖尿病人患有NAFLD，22％患有NASH。NAFLD的小儿患者也在逐年增长，肥胖儿童中有38-53％患有NAFLD。在中国，非酒精性脂肪肝发病已经增至第一。
目前尚无FDA批准的药物治疗该疾病，中国临床常用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、熊去氧胆酸、甘草酸等护肝药物。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体-激活的转录因子，主要有3个亚型:PPAP Alpha主要在棕色脂肪组织、肝脏、心脏和骨骼肌中表达，在胆酸、脂类及糖的代谢中发挥主要作用；PPAP Delta表达特异性不明显，可能具有抗炎作用；Gamma对胰岛素抵抗有一定作用。该受体与多种疾病状态有关，包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎及克罗恩病。从PPAR多种对肝脏功能有益的条件机理来看，PPAR激动剂是治疗脂肪肝最有效的潜在药物之一。
如下化合物为已有文献报道的PPAR激动剂化合物。
Figure PCTCN2017092583-appb-000001
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2017092583-appb-000002
其中，
R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R2、R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；X选自NH、O、S；
当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基；
当X选自NH时，R4选自H、C1-6烷基，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基-S(＝O)2-、-C1-6烷基-S(＝O)2OH；
或者，结构单元R4-X-选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000003
Figure PCTCN2017092583-appb-000004
Figure PCTCN2017092583-appb-000005
R5选自H、卤素、OH、NH2、CN、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；
n选自0、1、2或3；
环A选自苯基、萘基、5～6元杂芳基；
L1选自单键、-C(＝O)-、-O-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-(CRR)1-3-；
L2选自单键、-(CRR)1-3-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-；
L3选自-(CRR)-、-C(＝O)-；
L4选自单键、-(CRR)1-3-；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N,N’-二(C1-3烷基)氨基。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、CF3、CHF2、CH2F、
Figure PCTCN2017092583-appb-000006
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、环戊烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、环己烷基。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000007
Figure PCTCN2017092583-appb-000008
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2、Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000009
Figure PCTCN2017092583-appb-000010
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et。
本发明的一些方案中，上述当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000011
本发明的一些方案中，上述当X选自O或S时，R4选自H、Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000012
本发明的一些方案中，上述当X选自NH时，R4选自H、C1-4烷基，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-4烷基-S(＝O)2-、-C1-3烷基-S(＝O)2OH。
本发明的一些方案中，上述当X选自NH时，R4选自H、Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000013
Figure PCTCN2017092583-appb-000014
本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000015
Figure PCTCN2017092583-appb-000016
本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CF3、
Figure PCTCN2017092583-appb-000017
Figure PCTCN2017092583-appb-000018
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000019
选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000020
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000021
选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000022
Figure PCTCN2017092583-appb-000023
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000024
选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000025
Figure PCTCN2017092583-appb-000026
本发明的一些方案中，上述环A选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000027
选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000028
Figure PCTCN2017092583-appb-000029
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000030
选自
Figure PCTCN2017092583-appb-000031
Figure PCTCN2017092583-appb-000032
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-。
本发明的一些方案中，上述L3选自-CH2-、-C(＝O)-。
本发明的一些方案中，上述结构单元-L1-L2-选自：单键、-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)O-CH2-、-CH2CH2O-。
本发明的一些方案中，上述L4选自单键、-CH2-、-CH2CH2-。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N,N’-二(C1-3烷基)氨基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、CF3、CHF2、CH2F、
Figure PCTCN2017092583-appb-000033
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、环戊烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、环己烷基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000034
Figure PCTCN2017092583-appb-000035
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2、Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000036
Figure PCTCN2017092583-appb-000037
Figure PCTCN2017092583-appb-000038
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000039
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述当X选自O或S时，R4选自H、Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000040
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述当X选自NH时，R4选自H、C1-4烷基，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-4烷基-S(＝O)2-、-C1-3烷基-S(＝O)2OH，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述当X选自NH时，R4选自H、Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000041
Figure PCTCN2017092583-appb-000042
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2017092583-appb-000043
Figure PCTCN2017092583-appb-000044
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CF3、
Figure PCTCN2017092583-appb-000045
Figure PCTCN2017092583-appb-000046
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000047
选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000048
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000049
选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000050
Figure PCTCN2017092583-appb-000051
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000052
选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000054
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000055
选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000056
Figure PCTCN2017092583-appb-000057
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000058
选自
Figure PCTCN2017092583-appb-000059
Figure PCTCN2017092583-appb-000060
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L3选自-CH2-、-C(＝O)-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元-L1-L2-选自：单键、-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)O-CH2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L4选自单键、-CH2-、-CH2CH2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000061
其中，R1、R2、R3、R5、L1、L2、L3、L4如上述所定义。
本发明还提供了下式所示化合物，其选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000062
Figure PCTCN2017092583-appb-000063
Figure PCTCN2017092583-appb-000064
Figure PCTCN2017092583-appb-000065
Figure PCTCN2017092583-appb-000066
本发明的一些方案中，上述化合物，其选自：
Figure PCTCN2017092583-appb-000067
Figure PCTCN2017092583-appb-000068
Figure PCTCN2017092583-appb-000069
Figure PCTCN2017092583-appb-000070
Figure PCTCN2017092583-appb-000071
Figure PCTCN2017092583-appb-000072
Figure PCTCN2017092583-appb-000073
Figure PCTCN2017092583-appb-000074
Figure PCTCN2017092583-appb-000075
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量上述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物在制备治疗PPAR受体相关病症的药物上的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症的药物上的应用。
技术效果
本发明公开了一类作为PPAR激动剂的吡咯烷衍生物式(I)及其制备方法，该系列化合物能够用于治疗PPAR受体相关通路的一些疾病(比如非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症等)。与传统PPAR激动剂相比，该系列激动剂活性更好、选择性更高，所显示出的药效也更优。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使 用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂 化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形键和虚线键
Figure PCTCN2017092583-appb-000076
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure PCTCN2017092583-appb-000077
表示楔形键或虚线键
Figure PCTCN2017092583-appb-000078
用
Figure PCTCN2017092583-appb-000079
表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另 一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure PCTCN2017092583-appb-000080
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2017092583-appb-000081
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2017092583-appb-000082
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2017092583-appb-000083
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹 啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3 和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOD代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2017092583-appb-000084
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
实施例1：化合物1
Figure PCTCN2017092583-appb-000085
第一步：化合物1-c
化合物1-a(5.00g,30.08mmol,1.00eq)和化合物1-b(4.52g,30.08mmol,1.00eq)在盐酸/甲醇(4N,40.01mL,5.32eq)溶液中20℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷/甲醇溶液(1:1，50mL)洗涤得到化合物1-c。
MS m/z(ESI):298.9[M+1].
第二步：化合物1-e
化合物1-c(2.00g,6.70mmol,1.00eq),化合物1-d(2.99g,13.40mmol,2.49mL,2.00eq),碳酸钾(1.85g,13.40mmol,2.00eq)和碘化钾(111.26mg,670.00umol,0.10eq)在二甲基亚砜(30.00mL)溶液中氮气保护下90℃搅拌12小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用水(20mL*2)和饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物1-e。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98-7.94(m,2H),7.71(d,J＝15.8Hz,1H),7.42(d,J＝15.8Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.28(s,2H),2.55(s,3H),2.28(s,6H),1.52(s,9H),1.46(s,6H).
第三步：化合物1-f
化合物1-e(300.00mg,680.91umol,1.00eq)，2-(甲氨基)乙酸(151.65mg,1.70mmol,2.50eq)和多聚甲醛(368.02mg,4.09mmol,6.00eq)在甲苯(10.00mL)溶液中氮气保护下110℃搅拌12小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物1-f。
MS m/z(ESI):498.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(s,2H),3.93-3.85(m,1H),3.66(q,J＝7.0Hz,1H),3.03(t,J＝8.7Hz,2H),2.97-2.91(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.48(s,3H),2.42(s,3H),2.18(s,6H),1.51(s,9H),1.41(s,6H).
第四步：化合物1
氮气保护下，向化合物1-f(100.00mg,200.93umol,1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中0℃滴加三氟乙酸(1.50mL)。混合物在20℃下搅拌1h。混合物减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(30mL)。有机相用水(10mL*2)和饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到化合物1。
MS m/z(ESI):442.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(s,2H),4.02(td,J＝6.7,9.0Hz,1H),3.63(q,J＝7.4Hz,1H),3.07(t,J＝9.3Hz,1H),2.99(t,J＝8.4Hz,1H),2.77(dd,J＝6.0,9.3Hz,1H),2.60(t,J＝8.3Hz,1H),2.51(br.s.,3H),2.31(s,3H),2.12(s,6H),1.34(s,6H)。
实施例2：化合物2
Figure PCTCN2017092583-appb-000086
第一步：化合物2-b
氮气保护下，在0℃向化合物1-e(200.00mg,453.94umol,1.00eq)和2-a 129.32mg,544.73umol, 1.20eq)的甲苯(3.00mL)溶液中滴加三氟乙酸(50.00uL)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至pH～7。有机相减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化。得到化合物2-b。
MS m/z(ESI):574.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.40-7.36(m,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.26-7.22(m,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(s,2H),3.93-3.85(m,1H),3.75-3.62(m,3H),3.11(t,J＝8.9Hz,1H),3.01(t,J＝8.7Hz,1H),2.89(dd,J＝6.9,9.2Hz,1H),2.82(dd,J＝6.3,9.3Hz,1H),2.48(s,3H),2.18(s,6H),1.50(s,9H),1.41(s,6H).
第二步：化合物2
向化合物2-b(100.00mg,174.28umol,1.00eq)的乙酸乙酯(2.00mL)溶液中20℃加入盐酸/乙酸乙酯溶液(4N,217.85uL,5.00eq)。混合物在20℃下搅拌8小时。混合物减压浓缩，残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到化合物2。
MS m/z(ESI):518.3[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.62-7.55(m,4H),7.53-7.47(m,3H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(s,2H),4.49(s,2H),4.46-4.40(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.79-3.71(m,2H),3.61-3.50(m,2H),2.49(s,3H),2.19(s,6H),1.42(s,6H).
实施例3：化合物3
Figure PCTCN2017092583-appb-000087
第一步
化合物3-a
将化合物2-b(1.00g,1.74mmol,1.00eq)和1-氯乙基氯甲酸甲酯(746.30mg,5.22mmol,3.00eq)的1,2-二氯乙烷(10.00mL)溶液在80℃搅拌8小时。混合物减压浓缩。然后向残余物中加入甲醇(10.00mL)，加热到80℃搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化。得到化合物3-a。
MS m/z(ESI):442.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(s,2H),4.22(q,J＝8.2Hz,1H),3.94-3.74(m,6H),3.71-3.52(m,2H),2.47(s,3H),2.11(s,6H),1.40(d,J＝4.8Hz,6H).
第二步：化合物3
向化合物3-a(100.00mg,226.46umol,1.00eq)的乙醇(3.00mL)溶液中20℃下加入氢氧化钠溶液(2N,339.69uL,3.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物用盐酸溶液(1N)中和至pH～7，然后减压浓缩。残余物中加入甲醇(20mL)，混合物在20℃下搅拌10分钟，然后过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物3。
MS m/z(ESI):428.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(s,2H),4.40(q,J＝7.8Hz,1H),3.87-3.68(m,3H),3.53-3.43(m,2H),2.51(s,3H),2.20(s,6H),1.39(s,6H).
实施例4和5：化合物4和5
Figure PCTCN2017092583-appb-000088
第一步：化合物4-a
氮气保护下，向化合物2-b(50.00mg,87.14umol,1.00eq)的1,2-二氯乙烷(10.00mL)溶液中20℃加入氯甲酸甲酯(12.35mg,130.71umol,1.50eq)。混合物在80℃下搅拌12小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物4-a。
MS m/z(ESI):564.3[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(t,J＝8.9Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(s,2H),4.07-3.82(m,3H),3.76-3.50(m,6H),2.50(s,3H),2.16(s,6H),1.49(s,9H),1.39-1.35(m,6H).
第二步：化合物4-b
向化合物4-a(100.00mg,184.60umol,1.00eq)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中20℃下加入三氟乙酸(500.00uL)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到化合物4-b。
MS m/z(ESI):486.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(s,2H),4.39-4.28(m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.74(s,3H),3.66(dd,J＝8.9,10.7Hz,1H),3.60-3.52(m,2H),2.52(s,3H),2.16(s,6H),1.38(s,6H).
第三步：化合物4和5
化合物4-b(35mg)通过手性分离得到化合物4；化合物5。
化合物4：
MS m/z(ESI):508.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(br.s.,2H),7.12(d,J＝8.03Hz,2H),6.78(s,2H),3.96-3.84(m,3H),3.66(s,3H),3.60-3.48(m,3H),2.42(s,3H),2.08(br.s.,6H),1.33(br.s.,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物4对应的保留时间：4.766分钟(峰1)。
化合物5：
MS m/z(ESI):508.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(br.s.,2H),7.11(br.s.,2H),6.78(br.s.,2H),3.93-3.84(m,3H),3.65-3.55(m,6H),2.42(br.s.,3H),2.08(br.s.,6H),1.34(br.s.,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物5对应的保留时间：5.434分钟(峰2)。
实施例6：化合物6
Figure PCTCN2017092583-appb-000089
第一步：化合物6-a
向化合物2-b(1.00g,1.74mmol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸乙酯 (378.26mg,3.49mmol,331.81uL,2.00eq)。混合物在25℃搅拌16小时。混合物减压浓缩，残余物用快速柱层析法纯化，得到化合物6-a。
MS m/z(ESI):578.2[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(t,J＝8.41Hz,2H),7.17(d,J＝8.03Hz,2H),6.81(s,2H),4.16-4.10(m,2H),3.99-3.91(m,3H),3.66-3.53(m,3H),2.49(s,3H),2.15(br.s.,6H),1.48(s,9H),1.36(br.s.,6H),1.27-1.24(m,3H).
第二步：化合物6-b
向化合物6-a(390.00mg,701.78umol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(923.40mg,8.10mmol,599.61uL,11.54eq)。混合物在20℃搅拌3小时。混合物减压浓缩，残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物6-b。
MS m/z(ESI):500.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.76-7.72(m,2H),7.20(d,J＝8.28Hz,2H),6.88(s,2H),4.17(q,J＝7.03Hz,2H),4.01-3.92(m,3H),3.61-3.53(m,1H),2.50(s,3H),2.18(br.s.,6H),1.46(s,6H),1.27(t,J＝7.03Hz,3H).
第三步：化合物6
化合物6-b(100mg)通过手性分离，得到化合物6(24.30mg,产率：24.30％)。
MS m/z(ESI):522.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(t,J＝8.16Hz,2H),7.19(d,J＝8.03Hz,2H),6.86(br.s.,2H),4.17(q,J＝7.03Hz,2H),4.01-3.91(m,3H),3.62-3.53(m,3H),2.50(s,3H),2.16(br.s.,6H),1.45(br.s.,6H),1.27(t,J＝7.03Hz,3H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物6对应的保留时间：5.198分钟(峰2)。
实施例7：化合物7
Figure PCTCN2017092583-appb-000090
第一步：化合物7-a
氮气保护下，向化合物2-b(1.00g,1.74mmol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中20℃加入氯甲酸异丙酯(426.47mg,3.48mmol,484.63uL,2.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(30.6％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物7-a。
MS m/z(ESI):592.2[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73-7.68(m,2H),7.18(d,J＝8.28Hz,2H),6.81(s,2H),4.95(dt,J＝12.30,6.15Hz,1H),4.05-3.88(m,3H),3.71-3.51(m,3H),2.50(s,3H),2.15(br.s.,6H),1.48(s,9H),1.37(d,J＝2.76Hz,6H),1.28-1.26(m,6H).
第二步：化合物7-b
向化合物7-a(800.00mg,1.40mmol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(3.09g,27.09mmol,2.01mL,19.29eq)。混合物在25℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物7-b。
MS m/z(ESI):514.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.76-7.74(m,2H),7.20(d,J＝8.28Hz,2H),6.88(s,2H),4.97-4.94(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.58-3.55(m,1H),2.50(s,3H),2.17(br.s.,6H),1.46(s,6H),1.25(br.s.,6H).
第三步：化合物7
化合物7-b(100mg)通过手性分离，得到化合物7。
MS m/z(ESI):536.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(t,J＝9.29Hz,2H),7.21(d,J＝8.28Hz,2H),6.88(br.s.,2H),4.97(dt,J＝12.30,6.15Hz,1H),4.07-3.92(m,3H),3.64-3.53(m,3H),2.52(s,3H),2.18(d,J＝4.27Hz,6H),1.47(br.s.,6H),1.27(br.s.,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物7对应的保留时间：4.639分钟(峰2)。
实施例8：化合物8
Figure PCTCN2017092583-appb-000091
第一步：化合物8-b
化合物1-c(7.00g,23.46mmol,1.00eq),化合物8-a(18.30g,93.84mmol,13.76mL,4.00eq),碳酸钾(9.73g,70.38mmol,3.00eq)和碘化钾(1.17g,7.04mmol,0.30eq)在二甲基亚砜(30.00mL)溶液中氮气保护下110℃搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(70.00mL)，用水(400mL*3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化，得到化合物8-b。
MS m/z(ESI):413.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J＝8.28Hz,2H),7.71(d,J＝15.56Hz,1H),7.42(d,J＝15.56Hz,1H),7.31-7.28(m,4H),4.30(q,J＝7.28Hz,2H),2.54(s,3H),2.25(s,6H),1.50(s,6H),1.36(t,J＝7.15Hz,3H).
第二步：化合物8-c
氮气保护下，向化合物8-b(7.60g,18.42mmol,1.00eq)和N-甲氧甲基-1-苯基-N-(三甲基硅乙基)甲胺(5.25g,22.10mmol,1.20eq)的二氯甲烷(40.00mL)溶液中0℃下加入三氟乙酸(1.53g,13.45mmol,0.73eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝7，然后用水和二氯甲烷(1:1,200mL)处理，水相用二氯甲烷(200mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(23.1％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物8-c。
MS m/z(ESI):546.6[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(d,J＝8.53Hz,2H),7.39-7.37(m,2H),7.32(t,J＝7.53Hz,2H),7.30-7.24(m,1H),7.14(d,J＝8.53Hz,2H),6.88(s,2H),4.28(q,J＝7.03Hz,2H),3.90-3.88(m,1H), 3.71-3.65(m,3H),3.11(t,J＝9.03Hz,1H),3.02(t,J＝8.78Hz,1H),2.90(dd,J＝9.03,7.03Hz,1H),2.82(dd,J＝9.29,6.27Hz,1H),2.48(s,3H),2.15(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.03Hz,3H).
第三步：化合物8-d
向干燥的烧瓶中加入化合物8-c(1.00g,1.83mmol,1.00eq)，1,2-二氯乙烷(2.00mL)和氯甲酸苄酯(937.77mg,5.50mmol,781.48uL,3.00eq)。混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用快速柱层析法(32.5％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物8-d。
MS m/z(ESI):590.3[M+1].
第四步：化合物8-e
向干燥的烧瓶中加入化合物8-d(680.00mg,1.15mmol,1.00eq)和1,4-二氧六环(5.00mL)。然后加入氢氧化锂(82.63mg,3.45mmol,3.00eq)和水(1.00mL)。混合物在25℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物8-e。
MS m/z(ESI):562.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.75(dd,J＝15.18,8.16Hz,2H),7.40-7.35(m,5H),7.21(t,J＝7.65Hz,2H),6.89(s,2H),5.19(d,J＝3.51Hz,2H),4.06-3.98(m,2H),3.75-3.61(m,2H),2.52(s,3H),2.19(s,6H),1.48(d,J＝1.76Hz,6H).
第五步：化合物8
化合物8-e(50mg)通过手性分离得到化合物8。
MS m/z(ESI):584.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(dd,J＝15.56,8.28Hz,2H),7.37-7.33(m,5H),7.19(t,J＝7.40Hz,2H),6.86(s,2H),5.17-5.13(m,2H),4.04-3.95(m,3H),3.76-3.59(m,3H),2.50(s,3H),2.16(s,6H),1.45(br.s.,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物8对应的保留时间：4.956分钟(峰2)。
实施例9：化合物9
Figure PCTCN2017092583-appb-000092
第一步：化合物9-a
氮气保护下，向化合物8-c(500.00mg,940.36umol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(294.47mg,1.88mmol,235.57uL,2.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(40.6％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物9-a。
MS m/z(ESI):576.2[M+1].
第二步：化合物9
向烧瓶中加入化合物9-a(500.00mg,868.48umol,1.00eq),乙醇(3.00mL)和1,4-二氧六环(1.00mL)。然后加入氢氧化锂(62.40mg,2.61mmol,3.00eq)和H2O(1.00mL)。混合物在40℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝2，用水/乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷)纯化，然后产物通过手性分离得到化合物9。
MS m/z(ESI):570.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.75(t,J＝7.78Hz,2H),7.40-7.36(m,2H),7.24-7.16(m,5H),6.88(d,J＝6.78Hz,2H),4.16-4.10(m,3H),3.88-3.71(m,3H),2.49(br.s.,3H),2.12(br.s.,6H),1.33(br.s.,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物9对应的保留时间：4.709分钟(峰2)。
实施例10：化合物10
Figure PCTCN2017092583-appb-000093
第一步：化合物10-a
向化合物8-c(5.00g,9.16mmol,1.00eq)的甲苯(50.00mL)溶液中25℃下加入氯甲酸-1-氯甲酯(3.93g,27.48mmol,3.00eq)。混合物在80℃下搅拌16小时。然后混合物减压浓缩。残余物溶于甲醇(50.00mL)。该溶液在80℃下搅拌1小时。混合物直接减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝100:0～85:15)纯化。得到化合物10-a。
MS m/z(ESI):456.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.59(d,J＝8.53Hz,2H),7.12(d,J＝8.53Hz,2H),6.93(s,2H),4.32-426(m,2H),4.23-4.21(m,1H),3.91-3.65(m,5H),2.50(s,3H),2.15(s,6H),1.42(d,J＝5.52Hz,6H),1.36(t,J＝7.03Hz,3H).
第二步：化合物10-b
向化合物10-a(400.00mg,877.94umol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中0℃下加入氯甲酸异丙酯(140.32mg,1.32mmol,137.57uL,1.50eq)和三乙胺(177.68mg,1.76mmol,243.39uL,2.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝100:0～80:20)。得到化合物10-b。
MS m/z(ESI):526.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(d,J＝8.53Hz,1H),7.58(d,J＝8.53Hz,1H),7.11(dd,J＝8.53,17.57Hz,2H),6.75(d,J＝9.54Hz,2H),4.11-3.41(m,7H),2.66-2.47(m,2H),2.43(d,J＝1.51Hz,3H),2.06(d,J＝12.05Hz,6H),1.38-1.30(m,6H),1.27(t,J＝7.28Hz,3H),1.15-1.05(m,11H)。
第三步：化合物10-c
向化合物10-b(100.00mg,190.22umol,1.00eq)的乙醇(5.00mL)和水(5.00mL)溶液中0℃加入氢氧化锂(13.67mg,570.67umol,3.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝100:0～80:20)纯化，得到化合物10-c。
MS m/z(ESI):498.1[M+1].
第四步：化合物10
化合物通过手性超临界色谱法分离得到化合物10。
MS m/z(ESI):498.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(d,J＝8.28Hz,1H),7.68(d,J＝8.53Hz,1H),7.20(dd,J＝8.53,17.57Hz,2H),6.86(d,J＝12.30Hz,2H),4.18-3.85(m,4H),3.67-3.62(m,2H),2.69(qd,J＝6.55,12.99Hz,1H),2.51(d,J＝2.01Hz,3H),2.17(d,J＝13.80Hz,6H),1.46-1.43(m,6H),1.18(dd,J＝6.78,10.04Hz,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物10对应的保留时间：4.188分钟(峰2)。
实施例11：化合物11
Figure PCTCN2017092583-appb-000094
第一步：化合物11-a
向100mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物10-a(300.00mg,658.46umol,1.00eq)，三乙胺(199.89mg,1.98mmol,273.82uL,3.00eq)和二氯甲烷(10.00mL)。然后加入氯甲酸正戊酯(247.91mg,1.65mmol,2.50eq)。混合物在15℃下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，搅拌10分钟。有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化，得到化合物11-a。
MS m/z(ESI):592.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(t,J＝11.2Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),6.75(s,2H),4.08-3.44(m,10H),2.43(s,3H),2.06(br s,6H),1.57(t,J＝6.8Hz,6H),1.34-1.25(m,7H),0.83(t,J＝6.4Hz,3H).
第二步：化合物11-b
向化合物11-a(200.00mg,351.03umol,1.00eq)的乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和H2O(1.00mL)溶液中加入氢氧化锂(73.65mg,1.76mmol,5.00eq)。混合物在50℃搅拌3小时。混合物用饱和硫酸氢钾溶液调至pH＝2～3，然后加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)。水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备型薄层层析法(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)纯化，得到化合物11-b。
MS m/z(ESI):564.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.87(d,J＝2.8Hz,2H),4.13-3.14(m,8H),2.51(s,3H),2.18(d,J＝5.2Hz,6H),2.02(s,4H),1.67-1.64(m,2H),1.35-1.27(m,6H),0.92(br.s.,3H).
第三步：化合物11
化合物通过手性超临界色谱法分离得到化合物11。
MS m/z(ESI):536.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(br s,2H),7.11(br d,J＝7.28Hz,2H),6.78(br s,2H),4.08-3.37(m,10H),2.42(s,3H),2.07(br s,6H),1.56(br d,J＝7.04Hz,3H),1.31(br s,4H),0.94-0.67(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物11对应的保留时间：5.294分钟(峰2)。
实施例12：化合物12
Figure PCTCN2017092583-appb-000095
第一步
化合物12-a
向化合物10-a(100.00mg,219.49umol,1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中缓慢加入(2-氯苯基)氯甲酸酯(83.85mg,438.97umol,61.20uL,2.00eq)和三乙胺(44.42mg,438.97umol,60.85uL,2.00eq)。混合物在25℃下搅拌4小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(52.6％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物12-a。
MS m/z(ESI):632.1[M+23].
第二步：化合物12
向烧瓶中加入化合物12-a(180.00mg,295.00umol,1.00eq)和乙醇(6.00mL)。然后加入氢氧化锂(21.20mg,885.00umol,3.00eq)和水(2.00mL)。混合物在40℃搅拌5小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水/乙酸乙酯(1:1,20mL)处理。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物12。
MS m/z(ESI):604.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.69(dd,J＝8.53,6.78Hz,2H),7.36(dd,J＝8.03,1.25Hz,1H),7.20(s,2H),7.16-7.13(m,3H),6.86(d,J＝7.28Hz,2H),4.15-4.03(m,3H),3.79-3.65(m,3H),2.44(s,3H),2.12(d,J＝4.77Hz,6H),1.40-1.39(m,6H).
实施例13和14：化合物13和14
Figure PCTCN2017092583-appb-000096
第一步
化合物13-a
氮气保护下，向4-氯苯酚(42.33mg,329.23umol,32.31uL,1.00eq)的四氢呋喃(15.00mL)溶液中0℃滴加三光气(97.70mg,329.23umol,1.00eq)的四氢呋喃(3mL)溶液，然后缓慢加入三乙胺(33.31mg,329.23umol,45.63uL,1.00eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。反应完毕，混合物过滤，滤饼用四氢呋喃(5mL*2)洗涤。滤液中25℃下加入化合物10-a(150.00mg,329.23umol,1.00eq)和三乙胺(33.31mg,329.23umol,45.63uL,1.00eq)。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(乙酸乙酯/石油醚＝22.7％)纯化。得到化合物13-a。
MS m/z(ESI):610.1[M+1].
第二步：化合物13-b
向化合物13-a(255.00mg,417.92umol,1.00eq)的乙醇(6.00mL)溶液中加入氢氧化锂(21.20mg,885.00umol,3.00eq)和H2O(2.00mL)。混合物在40℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝2，用水/乙酸乙酯(1:1,20mL)处理。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物13-b。
MS m/z(ESI):604.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.69(dd,J＝8.53,6.78Hz,2H),7.36(dd,J＝8.03,1.25Hz,1H),7.20(s,2H),7.16-7.13(m,3H),6.86(d,J＝7.28Hz,2H),4.15-4.02(m,3H),3.79-3.65(m,3H),2.44(s,3H),2.12(d,J＝4.77Hz,6H),1.40-1.39(m,6H).
第三步：化合物13和14
化合物13-b(30.00mg,51.54umol,1.00eq)通过手性超临界流体色谱分离纯化，得到化合物13；化合物14。
化合物13：
MS m/z(ESI):582.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(t,J＝8.66Hz,2H),7.26-7.24(m,2H),7.13(dd,J＝8.53,4.02Hz,2H),7.03(d,J＝7.94Hz,2H),6.83(d,J＝6.27Hz,2H),4.07-4.00(m,3H),3.79-3.65(m,3H),2.43(s,3H),2.11(d,J＝5.77Hz,6H),1.39(br s,6H).
手性拆分条件：手性柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物13对应的保留时间：5.715分钟(峰1)。
化合物14：
MS m/z(ESI):582.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(t,J＝8.41Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),7.13(dd,J＝8.53,4.02Hz,2H),7.03(d,J＝7.94Hz,2H),6.84(d,J＝6.27Hz,2H),4.06-4.00(m,3H),3.79-3.63(m,3H),2.43(s,3H),2.12(d,J＝5.52Hz,6H),1.39-1.38(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物14对应的保留时间：9.994分钟(峰2)。
实施例15：化合物15
Figure PCTCN2017092583-appb-000097
第一步：化合物15-a
向50mL干燥的圆底烧瓶中20℃下加入化合物10-a(300.00mg,658.46umol,1.00eq)，二异丙基乙基胺(170.20mg,1.32mmol,230.00uL,2.00eq)和三氯甲烷(5.00mL)。然后加入对甲氧基氯甲酸苯酯(184.29mg,987.69umol,147.43uL,1.50eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，搅拌10分钟。水相用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝4:1至2:1)纯化，得到化合物15-a。
MS m/z(ESI):606.2[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 7.65(dd,J＝10.4,9.2Hz,2H),7.12(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.81-6.78(m,4H),4.08-3.99(m,5H),3.75-3.59(m,7H),2.43(s,3H),2.08(s,3H),2.07(s,3H),1.55(b.r.s.,1H),1.35-1.34(m,6H),1.19(t,J＝6.8Hz,1H).
第二步：化合物15
向反应瓶中加入化合物15-a(150.00mg,247.63umol,1.00eq)，氢氧化锂(59.31mg,2.48mmol,10.00eq)，乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和水(1.00mL)。混合物在20℃搅拌20小时。补加氢氧化锂(59.31mg,2.48mmol,10.00eq)，混合物在20℃搅拌30小时。混合物用水(5mL)稀释，用饱和硫酸氢钾溶液调至pH＝2～3，然后加入乙酸乙酯(10mL*3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备型薄层层析法(乙酸乙酯)纯化，得到化合物15。
MS m/z(ESI):578.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.64(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(dd,J＝10.0,8.0Hz,2H),6.85-6.80(m,4H),4.31-4.00(m,1H),3.86-3.85(m,1H),3.84-3.50(m,7H),2.39(s,3H),2.06(b.r.s,6H),1.38-1.36(m,6H).
实施例16和17：化合物16和17
Figure PCTCN2017092583-appb-000098
第一步：化合物16-a
向化合物10-a(400.00mg,877.94umol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中0℃下加入苯甲酰氯(185.12mg,1.32mmol,152.99uL,1.50eq)和三乙胺(177.68mg,1.76mmol,243.39uL,2.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝100:0～80:20)。得到化合物16-a。
MS m/z(ESI):560.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(d,J＝8.53Hz,1H),7.58-7.28(m,7H),7.17-6.99(m,2H),6.82-6.68(m,2H),4.19(br d,J＝7.28Hz,2H),4.01-3.51(m,5H),2.42(d,J＝18.57Hz,3H),2.05(s,6H),1.36-1.30(m,6H),1.29-1.23(m,3H)。
第二步：化合物16-b
向化合物16-a(500.00mg,893.30umol,1.00eq)的乙醇(10.00mL)和H2O(5.00mL)溶液中20℃加入氢氧化锂(213.95mg,8.93mmol,10.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(20 mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝100:0～80:20)纯化，得到化合物16-b。
MS m/z(ESI):532.1[M+1].
第三步：化合物16和17
化合物18-b(400mg,752.36umol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物16；化合物17。化合物16：
MS m/z(ESI):532.5[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(d,J＝8.28Hz,1H),7.62-7.55(m,3H),7.44-7.41(m,3H),7.23(d,J＝8.28Hz,1H),7.11(d,J＝8.28Hz,1H),6.89(s,1H),6.82(s,1H),4.31(dd,J＝11.92,8.91Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),3.99-3.93(m,3H),3.77-3.64(m,1H),2.49(d,J＝19.32Hz,3H),2.15(s,6H),1.43(br.s.,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物16对应的保留时间：6.673分钟(峰2)。
化合物17：
MS m/z(ESI):532.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(d,J＝8.28Hz,1H),7.63-7.54(m,3H),7.44-7.41(m,3H),7.24(d,J＝8.28Hz,1H),7.12(d,J＝8.53Hz,1H),6.87(d,J＝28Hz,2H),4.32-4.15(m,2H),3.96-3.93(m,2H),3.78-3.66(m,2H),2.50(d,J＝19.58Hz,3H),2.16(s,6H),1.44(br.s.,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物17对应的保留时间：4.992分钟(峰1)。
实施例18：化合物18
Figure PCTCN2017092583-appb-000099
第一步：化合物18-a
向化合物10-a(400.00mg,877.94umol,1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(201.14mg,1.76mmol,135.91uL,2.00eq)和三乙胺(177.68mg,1.76mmol,243.40uL,2.00eq)。混合物在25℃搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(46.1％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物18-a。
MS m/z(ESI):534.1[M+1].
第二步：化合物18
向圆底烧瓶中加入化合物18-a(110.00mg,206.11umol,1.00eq)和二氧六环(1.00mL)。然后加入氢氧化锂(14.81mg,618.33umol,3.00eq)和水(1.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，加入水/乙酸乙酯(1:1,50mL)。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化。得到的产物通过手性分离得到化合物18。
MS m/z(ESI):528.1[M+23].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.75(d,J＝8.53Hz,2H),7.22(d,J＝8.28Hz,2H),6.95(s,2H),
4.62-4.35(m,1H),3.86-3.82(m,2H),3.73-3.68(m,1H),3.57-3.52(m,2H),3.04(s,3H),2.51(s,3H),2.22(s,6H),1.36(d,J＝5.27Hz,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2。化合物18对应的保留时间：5.853分钟(峰2)。
实施例19：化合物19
Figure PCTCN2017092583-appb-000100
第一步：化合物19-a
向硫酰二胺(421.90mg,4.39mmol,262.05uL,5.00eq)的二氧六环(10.00mL)溶液中25℃加入化合物10-a(400.03mg,878.00umol,1.00eq)。混合物在110℃搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物 用快速柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝100:0～80:20)纯化，得到化合物19-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(d,J＝8.04Hz,2H),7.20(d,J＝8.04Hz,2H),6.88(s,2H),4.72(s,2H),4.48-4.38(m,1H),4.29(q,J＝7.04Hz,2H),3.84-3.56(m,9H),2.52(s,3H),2.17(s,6H),1.45(d,J＝4.02Hz,6H),1.37-1.34(m,3H).
第二步：化合物19-b
向化合物19-a(650.00mg,1.22mmol,1.00eq)的乙醇(10.00mL)和水(5mL)溶液中20℃下加入氢氧化锂(291.15mg,12.16mmol,10.00eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:0～80:20)纯化，得到化合物19-b。
MS m/z(ESI):507.1[M+1].
第三步：化合物19
化合物19-b(400.00mg,789.51umol,1.00eq)通过手性分离得到化合物19。
MS m/z(ESI):507.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(d,J＝8.04Hz,2H),7.20(d,J＝8.04Hz,2H),6.88(s,2H),4.72(s,2H),4.48-4.38(m,1H),4.29(q,J＝7.04Hz,2H),3.91-3.47(m,9H),2.52(s,3H),2.17(s,6H),1.45(d,J＝4.02Hz,6H),1.38-1.32(m,3H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物19对应的保留时间：4.227分钟(峰2)。
实施例20：化合物20
Figure PCTCN2017092583-appb-000101
第一步：化合物20-a
向化合物10-a(400.00mg,877.94umol,1.00eq)的甲苯(10.00mL)溶液中25℃加入三乙胺 (177.68mg,1.76mmol,243.39uL,2.00eq)和羰基二咪唑(213.54mg,1.32mmol,1.50eq)。混合物在80℃搅拌16小时。然后加入四氢吡咯(93.66mg,1.32mmol,110.19uL,1.50eq)。混合物在80℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝100:0～75:25)纯化，得到化合物20-a。
MS m/z(ESI):553.3[M+1]
第二步：化合物20-b
向化合物20-a(450.00mg,814.16umol,1.00eq)的乙醇(5.00mL)和水(5mL)溶液中20℃下加入氢氧化锂(194.99mg,8.14mmol,10.00eq)。混合物在45℃下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:0～75:25)纯化，得到化合物20-b。
MS m/z(ESI):525.1[M+1].
第三步：化合物20
化合物20-b(100.00mg,319.58umol,1.00eq)通过手性分离得到化合物20-c(70.0mg,产率：17.50％)；化合物20。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.54Hz,2H),7.18(d,J＝8.28Hz,2H),6.89(s,2H),4.03-3.85
(m,3H),3.75-3.63(m,3H),3.39(br dd,J＝5.52,10.78Hz,4H),2.49(s,3H),2.15(s,6H),1.85(br dd,J＝5.90,13.68Hz,4H),1.43(br s,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物20对应的保留时间：3.362分钟(峰2)。
实施例21：化合物21
Figure PCTCN2017092583-appb-000102
第一步：化合物21-a
向干燥的圆底烧瓶中加入化合物10-a(500.00mg,1.10mmol,1.00eq)，二氯甲烷(5.00mL)，乙酰氯(86.15mg,1.10mmol,78.32uL,1.00eq)和三乙胺(222.10mg,2.19mmol,304.24uL,2.00eq)。混合物在25℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(乙酸乙酯)纯化，得到化合物21-a。
MS m/z(ESI):498.1[M+1].
第二步：化合物21
向圆底烧瓶中加入化合物21-a(130.00mg,261.23umol,1.00eq)和二氧六环(1.00mL)。然后加入氢氧化锂(18.77mg,783.68umol,3.00eq)和水(1.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，加入水/乙酸乙酯(1:1,20mL)。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(11.3％，二氯甲烷/甲醇)纯化。得到的产物通过手性分离得到化合物21。
MS m/z(ESI):470.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(d,J＝8.03Hz,1H),7.61(d,J＝8.03Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),6.81-6.77(m,2H),4.11-4.06(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.81-3.79(m,2H),3.58-3.48(m,2H),2.44(s,3H),2.12-2.03(m,9H),1.40-1.38(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物21对应的保留时间：3.430分钟(峰2)。
实施例22和23：化合物22和23
Figure PCTCN2017092583-appb-000103
第一步：化合物22-a
向化合物8-c(500.00mg,916.20umol,1.00eq)的乙醇(5.00mL)溶液中0℃下加入硼氢化钠(34.66mg,916.20umol,1.00eq)。混合物在50℃下搅拌2小时。混合物中加入乙酸乙酯/水(1:1,50mL)。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物22-a。
MS m/z(ESI):548.1[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.34(br d,J＝4.27Hz,6H),7.24(br d,J＝8.03Hz,2H),7.18-7.14(m,3H),4.30-4.23(m,3H),3.32-3.18(m,3H),3.03(br d,J＝9.03Hz,1H),2.71-2.69(m,1H),2.46(s,3H),2.42-2.33(m,3H),2.04(s,6H),1.40(s,6H),1.33(t,J＝7.15Hz,3H).
第二步：化合物22-b
将三乙基硅氢(636.86mg,5.48mmol,872.41uL,5.00eq)加到化合物22-a(600.00mg,1.10mmol,1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中，然后加入三氟乙酸(624.48mg,5.48mmol,405.51uL,5.00eq)。混合物在25℃下搅拌3小时。向混合物中加入饱和碳酸钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法纯化，得到化合物22-b。
MS m/z(ESI):532.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.29-7.27(m,2H),7.24-7.17(m,3H),7.03(d,J＝8.28Hz,2H),6.92(d,J＝8.03Hz,2H),6.65(s,2H),4.21(q,J＝7.28Hz,2H),3.63-3.50(m,2H),2.89-2.77(m,1H),2.75-2.68(m,3H),2.58-2.55(m,2H),2.37(s,3H),2.07(s,6H),1.60(br s,2H),1.38(s,6H),1.30-1.27(m,3H).
第三步：化合物22-c
向干燥的圆底烧瓶中加入化合物22-b(185.00mg,347.91umol,1.00eq)，二氯甲烷(5.00mL)和氯甲酸甲酯(164.39mg,1.74mmol,134.75uL,5.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(34.6％,乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物22-c。
MS m/z(ESI):522.1[M+23].
第四步：化合物22和23
向干燥的圆底烧瓶中加入化合物22-c(89.00mg,178.12umol,1.00eq)和乙醇(5.00mL)。然后加入氢氧化锂(12.80mg,534.36umol,3.00eq)和水(1.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，然后加入水/乙酸乙酯(1:1,30mL)。水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法纯化，得到化合物通过手性分离得到化合物22；化合物23。
化合物22：
MS m/z(ESI):472.1[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.15(d,J＝8.03Hz,2H),7.03(br d,J＝6.78Hz,2H),6.93(s,2H),3.79(dd,J＝8.28,10.54Hz,1H),3.68(s,3H),3.56-3.53(m,1H),3.12(t,J＝10.16Hz,1H),2.94-2.92(m,1H),2.69(br d,J＝13.05Hz,1H),2.45-2.43(m,5H),2.27(s,6H),1.43(s,6H).
化合物23：
MS m/z(ESI):494.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.09-7.06(m,2H),6.91(br d,J＝7.03Hz,2H),6.79(br d,J＝2.76Hz,2H),3.79-3.72(m,1H),3.61(s,3H),3.54-3.49(m,1H),3.31-3.25(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.65(br d,J＝14.05Hz,1H),2.39-2.32(m,5H),2.16(s,6H),1.45(s,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物22对应的保留时间：4.092分钟(峰1)；化合物23对应的保留时间：4.594分钟(峰2)
实施例24：化合物24
Figure PCTCN2017092583-appb-000104
第一步：化合物24-b
向化合物24-a(15.00g,122.83mmol,1.00eq)的盐酸/甲醇(4N,100.00mL)溶液中20℃下加入化合物1-a(20.42g,122.83mmol,1.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。将混合物过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(500mL)，加入水(1000mL)，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并的有机相用水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物24-b。
MS m/z(ESI):270.9[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.54Hz,2H),7.71(d,J＝2.26Hz,2H),7.41(d,J＝8.54Hz,2H),7.32-7.21(m,2H),7.16(s,1H),6.89(d,J＝7.78Hz,1H),2.60-2.53(s,3H).
第二步：化合物24-c
向化合物24-b(5.00g,18.49mmol,1.00eq)的乙腈(30.00mL)溶液中20℃加入化合物溴代异丙基叔丁酯(12.38g,55.47mmol,3.00eq)和碳酸钾(7.67g,55.47mmol,3.00eq)。混合物在80℃搅拌16小时。混合物过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100:0～80:20)纯化，得 到化合物24-c。
MS m/z(ESI):413.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.54Hz,2H),7.75(d,J＝15.56Hz,1H),7.48(d,J＝15.56Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.26-7.23(m,1H),7.16(s,1H),6.91(td,J＝1.22,7.84Hz,1H),2.56(s,3H),1.61(s,6H),1.46(s,9H).
第三步：化合物24-d
向化合物24-c(5.30g,12.85mmol,1.00eq)的二氯甲烷(25.00mL)溶液中0℃加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(6.10g,25.70mmol,2.00eq)和TFA(2.20g,19.28mmol,1.43mL,1.50eq)。混合物在20℃搅拌16小时。混合物直接减压浓缩。残余物用快速柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～60:40)纯化，得到化合物24-d。
MS m/z(ESI):546.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.53Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.32(t,J＝7.40Hz,2H),7.26-7.21(m,1H),7.18-7.08(m,3H),6.94-6.87(m,2H),6.71-6.66(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.80-3.62(m,3H),3.14(t,J＝9.03Hz,1H),3.02(t,J＝8.66Hz,1H),2.89-2.80(m,2H),2.52-2.43(m,3H),1.55(s,6H),1.43(s,9H).
第四步：化合物24-e
向化合物24-d(4.00g,7.33mmol,1.00eq)的二氯甲烷(30.00mL)溶液中20℃加入氯甲酸苯酯(3.44g,21.99mmol,2.75mL,3.00eq)。混合物在20℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～60:40)纯化，得到化合物24-e。
MS m/z(ESI):598.0[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝5.02,8.54Hz,2H),7.43-7.35(m,2H),7.26-7.12(m,6H),6.96-6.82(m,2H),6.72(dd,J＝2.14,8.16Hz,1H),4.25-4.04(m,3H),3.97-3.67(m,3H),2.52(s,3H),1.55(d,J＝5.02Hz,6H),1.44(s,9H).
第五步：化合物24-f
向化合物24-e(3.00g,5.21mmol,1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中20℃下加入三氟乙酸(11.88g,104.22mmol,7.72mL,20.00eq)。混合物在20℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝100:0～90:10)纯化，得到化合物24-f。
MS m/z(ESI):520.0[M+1].
第六步：化合物24
化合物24-f(1.00g,1.92mmol,1.00eq)通过手性分离得到化合物24。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(t,J＝7.54Hz,2H),7.37-7.25(m,2H),7.18-7.05(m,6H),6.91(d, J＝7.78Hz,1H),6.80(s,1H),6.73(t,J＝5.90Hz,1H),4.15-3.92(m,3H),3.88-3.58(m,3H),2.43(s,3H),1.55-1.40(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物24对应的保留时间：6.698分钟(峰2)
实施例25,26：化合物25,26
Figure PCTCN2017092583-appb-000105
第一步：化合物25-a
向化合物1-a(30.00g,180.46mmol,1.00eq)的二氯甲烷(200.00mL)溶液中20℃加入三甲基氯硅烷(23.53g,216.55mmol,27.36mL,1.20eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。然后加入N-溴代丁二酰亚胺(38.54g,216.55mmol,1.20eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝100/1至100/30)得到化合物25-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.88-7.85(m,2H),7.27-7.24(m,2H),4.40(s,2H),2.52(s,3H).
第二步：化合物25-b
向化合物25-a(30.00g,122.38mmol,1.00eq)的甲苯(250.00mL)溶液中20℃加入三苯基膦 (32.10g,122.38mmol,1.00eq)。混合物在80℃下搅拌17小时。将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(250mL*3)洗涤，合并有机相，浓缩，得到化合物25-b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.89-7.70(m,15H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),6.17(d,J＝13.1Hz,2H),2.57(s,3H).
第三步：化合物25-c
向化合物1-b(40.00g,266.35mmol,1.00eq)的二甲基亚砜(400.00mL)溶液中20℃下加入碳酸钾(110.44g,799.05mmol,3.00eq)，2-溴代异丁酸乙酯(207.81g,1.07mol,156.25mL,4.00eq)和碘化钾(44.21g,266.35mmol,1.00eq)。混合物在130℃下搅拌4小时。向混合物中加入水(1L)，用乙酸乙酯(200mL*6)萃取。合并的有机相用水(1L)和饱和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～100:50)纯化，得到化合物25-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.85(s,1H),7.50(s,2H),4.31-4.23(m,2H),2.25(s,6H),1.45(s,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,1H).
第四步：化合物25-e
向化合物25-d(58.36g,170.25mmol,1.50eq)的四氢呋喃(50.00mL)溶液中0℃下加入叔丁醇钾(19.10g,170.25mmol,1.50eq)。混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入化合物25-c(30.00g,113.50mmol,1.00eq)。混合物在20℃下搅拌17小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至100/20)纯化，得到化合物25-e。
第五步：化合物25-f
向化合物25-e(15g,51.30mmol,1.00eq)的四氢呋喃(200.00mL)溶液中20℃下加入樟脑磺酸(17.88g,76.95mmol,3.00eq)。混合物在20℃搅拌17小时。向混合物中加入饱和碳酸钠(500mL,4N)溶液，用乙酸乙酯(500mL*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(500mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物25-f。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.80-9.69(m,1H),9.62(s,1H),6.75(s,2H),4.21(br d,J＝4.0Hz,2H),4.20(s,1H),3.25(s,2H),2.12-2.10(m,6H),1.40-1.38(m,6H),1.28(d,J＝1.8Hz,2H),1.28-1.27(m,1H).
第六步：化合物25-g
氮气保护下，向化合物25-b(5.00g,9.85mmol,1.00eq)的四氢呋喃(50.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.11g,9.85mmol,1.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。然后加入化合物25-f(2.74g,9.85mmol,1.00eq)。混合物在50℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100/1至100/30)纯化，得到化合物25-g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.28-7.27(m,2H),7.22-7.14(m,1H),7.02(s, 1H),6.83(s,2H),4.30(s,2H),3.53(d,J＝6.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.21(s,6H),1.49(s,6H),1.38(s,3H).
第七步：化合物25-h
向化合物25-g(1.00g,2.34mmol,1.00eq)的二氯甲烷(60.00mL)溶液中20℃下加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅基)甲胺(3.33g,14.04mmol,6.00eq)和三氟乙酸(1.60g,14.04mmol,1.04mL,6.00eq)。混合物在40℃下搅拌17小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至100/30)得到化合物25-h。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.31-7.20(m,9H),6.71(s,1H),4.30-4.23(m,2H),3.76-3.36(m,6H),3.07-2.96(m,2H),2.68(t,J＝7.3Hz,2H),2.51(s,3H),2.10-2.03(m,6H),1.36-1.22(m,9H).
第八步：化合物25-i
向化合物25-h(430.00mg,768.19umol,1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中20℃下加入氯甲酸苯酯(375.00mg,2.40mmol,300.00uL,3.12eq)。混合物在20℃下搅拌17小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1to 100/50)纯化，得到化合物25-i。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(dd,J＝4.0,8.3Hz,2H),7.41-7.33(m,2H),7.23-7.08(m,5H),6.79(d,J＝2.0Hz,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.93-3.60(m,4H),3.48-3.32(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.67(d,J＝7.8Hz,2H),2.57-2.49(m,3H),2.25-2.13(m,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
第九步：化合物25-j
向化合物25-i(100.00mg,169.57umol,1.00eq)的乙醇(8.00mL)溶液中20℃下加入水(8.00mL)和氢氧化锂(81.22mg,3.39mmol,20.00eq)。混合物在20℃下搅拌17小时。混合物中加入稀盐酸(1N,10mL)，用二氯甲烷(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物25-j。
MS m/z(ESI):584.1[M+23].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.43-7.37(m,2H),7.29-7.22(m,3H),7.16(t,J＝7.2Hz,2H),6.87(s,2H),4.13-3.92(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.69(dd,J＝5.4,10.7Hz,1H),3.58-3.49(m,1H),2.81(d,J＝14.1Hz,2H),2.71-2.63(m,1H),2.55(s,3H),2.23(s,6H),1.43(s,6H).
第十步：化合物25和26
化合物25-j(25.00mg,44.51umol,1.00eq)通过手性分离得到化合物25；化合物26。
化合物25:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.28Hz,2H),7.41-7.33(m,2H),7.27-7.18(m,3H),7.15(d,J＝8.28Hz,2H),6.83(d,J＝5.52Hz,2H),4.02-3.64(m,4H),3.50-3.32(m,1H),3.08-2.88(m,1H),2.81-2.61(m,2H),2.55(s,3H),2.20(d,J＝3.51Hz,6H).
化合物26:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.28Hz,2H),7.42-7.34(m,2H),7.27-7.18(m,3H), 7.15(d,J＝8.54Hz,2H),6.83(d,J＝5.78Hz,2H),4.05-3.64(m,4H),3.50-3.32(m,1H),3.07-2.88(m,1H),2.83-2.62(m,2H),2.55(s,3H),2.20(d,J＝3.52Hz,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物25对应的保留时间：2.018分钟(峰1)；化合物26对应的保留时间：2.410分钟(峰2).
实施例27：化合物27
Figure PCTCN2017092583-appb-000106
第一步：化合物27-a
向化合物25-h(6.50g,11.61mmol,1.00eq)的甲苯(60.00mL)溶液中25℃下加入1-氯甲酸氯甲酯(3.32g,23.22mmol,2.00eq)。混合物在氮气保护下100℃搅拌8小时。混合物减压浓缩。向残余物中加入甲醇(50.00mL)。混合物在70℃搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，得到化合物27-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.77(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.74(dd,J＝3.3,7.0Hz,1H),3.69-3.59(m,1H),3.53-3.36(m,1H),3.32-3.20(m,1H),2.88(br d,J＝7.0Hz,1H),2.76(dd,J＝2.6,7.9Hz,2H),2.52-2.49(m,3H),2.14-2.09(m,6H),1.42(d,J＝2.8Hz,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：化合物27-b
向50mL反应瓶中加入化合物27-a(250.00mg,532.32umol,1.00eq),二异丙基乙基胺(137.59mg,1.06mmol,185.93uL,2.00eq)和二氯甲烷(5.00mL)溶液。然后加入(4-氯苯基)氯甲酸甲酯(152.52 mg,798.48umol,1.50eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。水相用二氯甲烷(3*10mL)萃取，合并的有机相用饱和硫酸氢钾水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝8:1to 5:1)纯化，得到化合物27-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.56(dd,J＝8.8,4.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(dd,J＝9.2,4.0Hz,2H),6.70(d,J＝2.4Hz,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.82-3.53(m,4H),3.38-3.30(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.59–2.46(m,2H),2.46(s,3H),2.10(s,6H),1.39(s,6H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步：化合物27-c
向化合物27-b(260.00mg,416.54umol,1.00eq)的乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入氢氧化锂(29.93mg,1.25mmol,3.00eq)。混合物在25℃搅拌60小时。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调至pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到化合物27-c。
MS m/z(ESI):618.0[M+23].
第四步：化合物27
化合物27-c(100.00mg)通过手性分离得到化合物27。
MS m/z(ESI):618.0[M+23].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.87(s,2H),4.01-3.96(m,2H),3.82-3.81(m,1H),3.70-3.67(m,1H),3.53-3.51(m,1H),2.82-2.68(m,3H),2.67(s,3H),2.24(s,6H),1.42(s,6H).
手性拆分条件:手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物27对应的保留时间：1.148分钟(峰1)
实施例28：化合物28
Figure PCTCN2017092583-appb-000107
第一步：化合物28-a
向50mL反应瓶中加入化合物27-a(250.00mg,532.32umol,1.00eq),二异丙基乙基胺(137.59mg,1.06mmol,185.93uL,2.00eq)和二氯甲烷(5.00mL)溶液。然后加入(4-氟苯基)氯甲酸甲酯(139.38mg,798.48umol,104.80uL,1.50eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。水相用二氯甲烷(3*10mL)萃取，合并的有机相用饱和硫酸氢钾水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，得到化合物28-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(dd,J＝8.4,4.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-6.96(m,4H),6.71(d,J＝2.8Hz,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.83-3.66(m,4H),3.64-3.36(m,1H),2.78-2.76(m,1H),2.61–2.56(m,2H),2.46(s,3H),2.09(s,6H),1.39(s,6H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：化合物28-b
向化合物28-a(260.00mg,416.54umol,1.00eq)的乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入氢氧化锂(30.74mg,1.28mmol,3.00eq)。混合物在25℃搅拌60小时。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调至pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到化合物28-b。
MS m/z(ESI):602.1[M+23].
第三步：化合物28
化合物28-b(100.00mg)通过手性分离得到化合物28。
MS m/z(ESI):602.1[M+23].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.65(dd,J＝8.4,2.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.13(m,4H),6.88(s,2H),4.02-3.97(m,2H),3.82-3.80(m,1H),3.67-3.65(m,1H),3.53-3.50(m,1H),2.84-2.67(m,3H),2.56(s,3H),2.19(s,6H),1.45(s,6H).
手性拆分条件:手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物28对应的保留时间：1.867分钟(峰1)
实施例29和30：化合物29和30
Figure PCTCN2017092583-appb-000108
第一步：化合物29-a
向50mL反应瓶中加入化合物27-a(250.00mg,532.32umol,1.00eq),二异丙基乙基胺(137.60mg,1.06mmol,2.00eq)和三氯甲烷(5.00mL)溶液。然后加入(4-溴苯基)氯甲酸甲酯(188.02mg,798.50umol,113.95uL,1.50eq)。混合物在25℃下搅拌18小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。水相用二氯甲烷(2*10mL)萃取，合并的有机相用饱和硫酸氢钾水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)纯化，得到化合物29-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝2.4Hz,2H),4.22(q,J＝7.6Hz,2H),3.82-3.66(m,4H),3.37-3.30(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.77(d,J＝6.4Hz,2H),2.45(s,3H),2.09(s,6H),1.39(s,6H),1.29(t,J＝7.6Hz,1H).
第二步：化合物29-b
向化合物29-a(270.00mg,403.80umol,1.00eq)的乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入氢氧化锂(29.01mg,1.21mmol,3.00eq)。混合物在25℃搅拌60小时。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调至pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝1:3)纯化，得到化合物29-b。
MS m/z(ESI):664.0[M+23].
第三步：化合物29和30
化合物29-b(100.00mg)通过手性分离得到化合物29；化合物30。
化合物29：
MS m/z(ESI):664.0[M+23].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.65(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),6.88(s,2H),3.98–3.95(m,2H),3.84-3.80(m,1H),3.69-3.67(m,1H),3.53-3.51(m,1H),2.82-2.66(m,3H),2.55(s,3H),2.23(s,6H),1.42(s,6H).
化合物30：
MS m/z(ESI):664.0[M+23].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.66(d,J＝6.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),6.88(s,2H),4.02-3.84(m,2H),3.84-3.82(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.53-3.51(m,1H),2.83-2.79(m,4H),2.67(s,3H),2.23(s,6H),1.43(s,6H).
手性拆分条件:手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物29对应的保留时间：1.376分钟(峰1)；化合物30对应的保留时间：2.462分钟(峰2).
实施例31和32：化合物31和32
Figure PCTCN2017092583-appb-000109
第一步：化合物31-a
向干燥的圆底烧瓶中加入化合物22-b(850.00mg,1.60mmol,1.00eq)和二氯甲烷(10.00mL)。然后加入(4-氯苯基)氯甲酸酯(610.66mg,3.20mmol,445.74uL,2.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(40.6％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物31-a。
MS m/z(ESI):596.1[M+1].
第二步：化合物31和32
向化合物31-a(200.00mg,335.47umol,1.00eq)的四氢呋喃(3mL)和乙醇(2.00mL)溶液中加入氢氧化锂(8.03mg,335.47umol,1.00eq)和水(1.00mL)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝2，然后加入水/乙酸乙酯(1:1,50mL)。水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(50.7％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物通过手性分离得到化合物31；化合物32。
化合物31：
MS m/z(ESI):590.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.24-7.21(m,2H),7.08(t,J＝6.7Hz,2H),6.99-6.94(m,4H),6.83(s, 2H),3.94-3.85(m,1H),3.70-3.69(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.21-3.15(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.52-2.50(m,2H),2.39(d,J＝1.5Hz,3H),2.18(s,6H),1.45(s,6H).
化合物32：
MS m/z(ESI):590.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.23(dd,J＝2.0,8.8Hz,2H),7.08(t,J＝6.8Hz,2H),6.99-6.94(m,4H),6.83(s,2H),3.94-3.85(m,1H),3.70-3.69(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.21-3.15(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.52-2.50(m,2H),2.39(d,J＝1.5Hz,3H),2.18(s,6H),1.45(s,6H).
手性拆分条件:手性柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物31对应的保留时间：2.644分钟(峰1)；化合物32对应的保留时间：3.026分钟(峰2).
实施例33和34：化合物33和34
Figure PCTCN2017092583-appb-000110
第一步：化合物33-a
氮气保护下，向化合物2-b(7.50g,13.74mmol,1.00eq)的二氯甲烷(60.00mL)溶液中缓慢加入(4-氯苯基)氯甲酸酯(5.25g,27.48mmol,3.83mL,2.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(41.5％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物33-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(dd,J＝5.3,8.5Hz,2H),7.26-7.24(m,2H),7.15-7.03(m,5H),6.87-6.82(m,2H),6.63(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),4.11-3.96(m,3H),3.82-3.70(m,1H),3.68-3.60(m,2H),2.43(s,3H),1.46(d,J＝4.8Hz,6H),1.35(s,9H)
第二步：化合物33和34
向烧瓶中加入化合物33-a(7.30g,11.96mmol,1.00eq)的二氯甲烷(60.00mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(23.10g,202.60mmol,15.00mL,16.94eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(40.6％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到的产品通过手性分离得到化合物33，产率：3.65％；化合物34。
化合物33：
MS m/z(ESI):576.0[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78-7.75(m,2H),7.33-7.31(m,2H),7.23-7.12(m,5H),6.93-6.86(m,2H),6.79(t,J＝7.1Hz,1H),4.08-3.97(m,3H),3.81-3.77(m,3H),2.50(s,3H),1.56-1.53(m,6H)
化合物34：
MS m/z(ESI):576.0[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.69(dd,J＝6.0,8.3Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.03(m,5H),6.83(br t,J＝6.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.75-6.72(m,1H),4.01-3.91(m,3H),3.73-3.69(m,3H),2.42(s,3H),1.47-1.45(m,6H)
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物33对应的保留时间：5.039分钟(峰1)；化合物34对应的保留时间：6.986分钟(峰2).
实施例35：化合物35
Figure PCTCN2017092583-appb-000111
第一步：化合物35-b
氮气保护下，化合物10-a(150.00mg,329.23umol,1.00eq),二异丙基乙胺(85.10mg,658.46umol,115.00uL,2.00eq)和35-a(68.96mg,395.07umol,51.85uL,1.20eq)。20℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物35-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77-7.72(m,2H),7.23-7.21(m,2H),7.13-7.12(m,2H),7.08-7.06(m,2H),6.88-6.87(m,2H),4.32-4.17(m,2H),4.15-4.09(m,3H),3.84-3.77(m,3H),2.53(s,3H),2.16(t,J＝6.53Hz,6H),1.44(s,6H),1.38-1.34(m,3H).
第二步：化合物35-c
化合物35-b(180.00mg,303.18umol,1.00eq)和氢氧化锂(127.22mg,3.03mmol,10.00eq)在乙醇(9.00mL)和水(3.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙 酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物35-c。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.67-7.65(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.13-7.02(m,5H),6.87-6.86(m,2H),4.35-4.31(m,1H),4.06-4.03(m,1H),3.88-3.78(m,2H),3.54-3.51(m,2H),2.40(s,3H),2.06-2.05(m,6H),1.26(d,J＝2.80Hz,6H).
第三步：化合物35
化合物35-c(120mg)通过手性分离得到化合物35。
MS m/z(ESI):588.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(t,J＝8.41Hz,2H),7.13(dd,J＝4.02,8.53Hz,2H),7.03-7.02(m,2H),6.99-6.97(m,2H),6.84(d,J＝6.53Hz,2H),4.08-4.01(m,3H),3.70-3.65(m,3H),2.44(s,3H),2.12(d,J＝5.52Hz,6H),1.40(s,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物35对应的保留时间：2.429分钟(峰2)。
实施例36：化合物36
Figure PCTCN2017092583-appb-000112
第一步：化合物36-b
氮气保护下，化合物10-a(150.00mg,329.23umol,1.00eq),三乙胺(66.63mg,658.46umol,91.27uL,2.00eq)，氧基-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟膦盐(187.77mg,493.85umol,1.50eq)和36-a(84.25mg,493.85umol,1.50eq)在二氯甲烷(10.00mL)溶液中20℃搅拌12小时。将反应 液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物36-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.53-7.52(m,1H),7.24-7.09(m,6H),6.67(d,J＝4.8Hz,2H),3.97-3.89(m,3H),3.60-3.58(m,5H),2.43(s,3H),2.03(d,J＝8.0Hz,6H),1.34-1.31(m,6H),1.29-1.25(m,3H).
第二步：化合物36-c
化合物36-b(120.00mg,197.31umol,1.00eq)和氢氧化锂(82.79mg,1.97mmol,10.00eq)在乙醇(9.00mL)和水(3.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物36-c。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.78-7.75(m,2H),7.36-7.31(m,4H),7.24-7.21(m,2H),6.89(s,2H),4.09-3.91(m,3H),3.77-3.50(m,5H),2.51(d,J＝2.8Hz,3H),2.16(s,6H),1.36(s,6H).
第三步：化合物36
化合物36-c(80mg)通过高效液相色谱分离得到化合物36。
MS m/z(ESI):602.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(d,J＝8.53Hz,1H),7.56(d,J＝8.53Hz,1H),7.22-7.21(m,2H),7.18-7.09(m,4H),6.70(d,J＝5.02Hz,2H),4.03-3.98(m,1H),3.91-3.89(m,1H),3.80(d,J＝8.03Hz,1H),3.72(d,J＝7.78Hz,1H),3.61-3.60(m,3H),3.59-3.56(m,1H),2.43(s,3H),2.07(d,J＝9.54Hz,6H),1.39-1.35(m,6H).
实施例37：化合物37
Figure PCTCN2017092583-appb-000113
第一步：化合物37-b
氮气保护下，化合物10-a(400.00mg,877.94umol,1.00eq),三光气(208.42mg,702.35umol,0.80eq)，二异丙基乙胺(226.93mg,1.76mmol,306.66uL,2.00eq)和37-a(134.40mg,1.05mmol,1.20eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物37-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65-7.62(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.17-7.10(m,3H),6.79(d,J＝6.4Hz,2H),4.22-4.05(m,5H),3.93-3.58(m,3H),2.43(s,3H),2.05(s,6H),1.33-1.25(m,8H).
第二步：化合物37-c
化合物37-b(200.00mg,328.32umol,1.00eq)和氢氧化锂(13.78mg,328.32umol,1.00eq)在乙醇(6.00mL)和水(3.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物37-c。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2Hz),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.27(m,4H),6.97(s,1H),4.49-4.45(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.62-3.60(m,1H),3.49-3.45(m,2H),2.56(s,3H),2.08(s,6H),1.25(d,J＝3.6Hz,6H).
第三步：化合物37
化合物37-c(110mg)通过高效液相色谱分离得到化合物37。
MS m/z(ESI):603.0[M+23].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H),7.82(d,J＝8.53Hz,2H),7.54(d,J＝7.70Hz,2H),7.28-7.23(m,4H),6.96(s,2H),4.47-4.43(m,3H),3.98-3.90(m,3H),2.48(br s,3H),2.08(s,6H),1.26(d,J＝3.51Hz,6H).
实施例38：化合物38
Figure PCTCN2017092583-appb-000114
第一步：化合物38-a
氮气保护下，化合物38-a(1.00g,7.78mmol,819.67uL,1.00eq),三光气(1.85g,6.22mmol,0.80eq)和三乙胺(787.26mg,7.78mmol,1.08mL,1.00eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(5.00mL)中，加入10-a(1.00g,2.19mmol,1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg,3.29mmol,573.72uL,1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物38-b。
MS m/z(ESI):610.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78(dd,J＝3.52,8.54Hz,2H),7.44-7.38(m,1H),7.32-7.24(m,4H),7.18-7.12(m,1H),6.97(d,J＝2.76Hz,2H),4.55-4.38(m,1H),4.13(q,J＝7.28Hz,2H),3.97-3.84(m,1H),3.67-3.43(m,3H),2.50(s,3H),2.04(s,6H),1.28(s,6H),1.20(t,J＝7.04Hz,3H)
第二步：化合物38-c
化合物38-b(1.00g,1.64mmol,1.00eq)和氢氧化锂(117.83mg,4.92mmol,3.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物38-c。
MS m/z(ESI):582.2[M+1].
第三步：化合物38
化合物38-c(200mg)通过手性分离得到化合物38。
MS m/z(ESI):604.0[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(t,J＝8.66Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),7.23-7.15(m,4H),7.09-7.03(m,1H),6.90(br d,J＝5.52Hz,2H),4.19-4.02(m,3H),3.90-3.64(m,3H),2.50(s,3H),2.19(br d,J＝5.52Hz,6H),1.46(br s,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4.0mL/min；柱温：40℃。
化合物38对应的保留时间：1.667分钟(峰2)。
实施例39：化合物39
Figure PCTCN2017092583-appb-000115
第一步：化合物39-b
氮气保护下，化合物39-a(1.00g,9.25mmol,1.00eq),三光气(2.20g,7.40mmol,0.80eq)和三乙胺(1.12g,11.10mmol,1.54mL,1.20eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g,2.19mmol,1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg,3.29mmol,573.72uL,1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物39-b。
MS m/z(ESI):612.1[M+23].
第二步：化合物39-c
化合物39-b(200.00mg,339.13umol,1.00eq)和氢氧化锂(81.22mg,3.39mmol,10.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物39-c。
MS m/z(ESI):562.2[M+1].
第三步：化合物39
化合物39-c(200mg)通过手性分离得到化合物39。
MS m/z(ESI):562.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(t,J＝8.16Hz,2H),7.25-7.15(m,4H),7.04(d,J＝8.28Hz,2H),6.93(d,J＝6.54Hz,2H),4.21-4.05(m,3H),3.92-3.65(m,3H),2.53(s,3H),2.21(br d,J＝5.52Hz,6H),1.49(s,6H)
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in  CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物39对应的保留时间：3.697分钟(峰2)。
实施例40：化合物40
Figure PCTCN2017092583-appb-000116
第一步：化合物40-a
氮气保护下，化合物40-a(1.00g,7.34mmol,1.00eq),三光气(1.74g,5.87mmol,0.80eq)和三乙胺(891.28mg,8.81mmol,1.22mL,1.20eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g,2.19mmol,1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg,3.29mmol,573.72uL,1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物40-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81(d,J＝7.54Hz,2H),7.26(dd,J＝8.54,13.30Hz,4H),7.11-6.94(m,4H),4.58-4.41(m,1H),4.20-4.09(m,2H),3.99-3.82(m,1H),3.43-3.72(m,3H),2.89(q,J＝6.74,13.69Hz,1H),2.50-2.48(m,3H),2.14-2.01(m,6H),1.30(s,6H),1.25-1.18(m,9H).
第二步：化合物40-c
化合物40-b(1.00g,1.62mmol,1.00eq)和氢氧化锂(387.67mg,16.20mmol,10.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物40-c。
MS m/z(ESI):612.2[M+23].
第三步：化合物40
化合物40-c(200mg)通过手性分离得到化合物40。
MS m/z(ESI):612.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(br t,J＝8.78Hz,2H),7.15-7.08(m,4H),6.98(d,J＝8.54Hz,2H),6.82(br d,J＝7.28Hz,2H),4.13-3.95(m,3H),3.84-3.56(m,3H),2.88-2.77(m,1H),2.41(s,3H),2.10(br d,J＝6.54Hz,6H),1.37(br s,6H),1.16(d,J＝6.78Hz,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of iso-propanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物40对应的保留时间：2.240分钟(峰2)。
实施例41：化合物41
Figure PCTCN2017092583-appb-000117
第一步：化合物41-b
氮气保护下，化合物41-a(1.00g,6.13mmol,1.00eq),三光气(1.46g,4.90mmol,0.80eq)和三乙胺(620.80mg,6.13mmol,850.41uL,1.00eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g,2.19mmol,1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg,3.29mmol,573.72uL,1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物41-b。
MS m/z(ESI):644.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82-7.73(m,3H),7.45(dt,J＝2.51,8.66Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.27(d,J＝8.28Hz,2H),6.97(d,J＝3.52Hz,2H),4.56-4.42(m,1H),4.13(q,J＝7.04Hz,2H),3.96-3.83(m,1H),3.42-3.79(m,4H),2.06-2.02(m,6H),1.28(d,J＝1.76Hz,6H),1.20(t,J＝7.16Hz,3H)
第二步：化合物41-c
化合物41-b(1.00g,1.55mmol,1.00eq)和氢氧化锂(111.46mg,4.65mmol,3.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得 到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物41-c。
MS m/z(ESI):616.1[M+1].
第三步：化合物41
化合物41-c(200mg)通过手性分离得到化合物41。
MS m/z(ESI):616.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.69(t,J＝8.16Hz,2H),7.37(d,J＝2.26Hz,1H),7.18(d,J＝2.26Hz,1H),7.16-7.11(m,3H),6.84(d,J＝7.28Hz,2H),4.15-3.62(m,6H),2.44(s,3H),2.12(d,J＝5.02Hz,6H),1.44-1.35(m,6H)
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of iso-propanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4.0mL/min；柱温：40℃。
化合物41对应的保留时间：1.899分钟(峰2)。
实施例42：化合物42
Figure PCTCN2017092583-appb-000118
第一步：化合物42-b
氮气保护下，化合物42-a(1.00g,6.82mmol,1.00eq),三光气(1.62g,5.46mmol,0.80eq)和三乙胺(690.48mg,6.82mmol,945.86uL,1.00eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g,2.19mmol,1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg,3.29mmol,573.72uL,1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物42-b。
MS m/z(ESI):628.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(d,J＝7.28Hz,2H),7.60(dd,J＝2.38,10.16Hz,1H),7.41-7.21 (m,5H),6.97(d,J＝3.76Hz,2H),4.56-4.41(m,1H),4.13(q,J＝7.18Hz,2H),3.97-3.81(m,1H),3.74-3.40(m,4H),2.51-2.50(m,3H),2.06-2.01(m,6H),1.28(d,J＝1.52Hz,6H),1.20(t,J＝7.16Hz,3H).
第二步：化合物42-c
化合物42-b(1.00g,1.59mmol,1.00eq)和氢氧化锂(114.24mg,4.77mmol,3.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物42-c。
MS m/z(ESI):622.1[M+23].
第三步：化合物42
化合物42-c(200mg)通过手性分离得到化合物42。
MS m/z(ESI):600.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(d,J＝7.54Hz,2H),7.21-7.12(m,5H),6.89(s,2H),4.21-4.00(m,3H),3.83-3.64(m,3H),2.49(s,3H),2.18(s,6H),1.25(s,6H)
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of iso-propanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物42对应的保留时间：3.045分钟(峰2)。
实施例43：化合物43
Figure PCTCN2017092583-appb-000119
第一步：化合物43-b
氮气保护下，化合物43-a(1.00g,6.13mmol,1.00eq),三光气(1.46g,4.90mmol,0.80eq)和三乙胺(620.80mg,6.13mmol,850.41uL,1.00eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至 20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g,2.19mmol,1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg,3.29mmol,573.72uL,1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物43-b。
MS m/z(ESI):644.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78(dd,J＝4.02,8.54Hz,2H),7.65(d,J＝8.78Hz,1H),7.55(d,J＝2.52Hz,1H),7.38(d,J＝8.78Hz,1H),7.29-7.18(m,3H),6.96(d,J＝2.52Hz,3H),6.75(dd,J＝2.76,8.78Hz,1H),4.55-4.39(m,1H),4.12(q,J＝7.20Hz,2H),3.84-3.97(m,1H),3.45-3.67(m,3H),2.50-2.50(m,3H),2.02-2.07(m,6H),1.28(s,6H),1.20(t,J＝7.04Hz,3H)
第二步：化合物43-c
化合物43-b(1.00g,1.55mmol,1.00eq)和氢氧化锂(111.37mg,4.65mmol,3.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物43-c。
MS m/z(ESI):616.1[M+1].
第三步：化合物43
化合物43-c(200mg)通过手性分离得到化合物43。
MS m/z(ESI):616.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71-7.62(m,2H),7.35(d,J＝8.78Hz,1H),7.24(br s,1H),7.12(br s,2H),6.97(br d,J＝8.78Hz,1H),6.81(br s,2H),4.01(br s,3H),3.81-3.56(m,3H),2.43(s,3H),2.11(br s,6H),1.18(s,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4.0mL/min；柱温：40℃。
化合物43对应的保留时间：4.876分钟(峰2)。
实施例44和45：化合物44和45
Figure PCTCN2017092583-appb-000120
第一步：化合物44-a
氮气保护下，化合物1-b(20.00g,133.18mmol,1.00eq),2-溴代异丁酸叔丁酯(118.86g,532.72mmol,99.05mL,4.00eq)，碳酸钾(55.22g,399.54mmol,3.00eq)和碘化钾(2.21g,13.32mmol,0.10eq)的二甲基亚砜(250.00mL)溶液在110℃下搅拌16小时。混合物过滤，滤液中加入乙酸乙酯/水(1:1,300mL)。有机相用水(2*300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(11.8％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.89(s,1H),7.48(s,2H),2.26(s,6H),1.47(s,9H),1.42(s,6H).
第二步：化合物44-b
向钠氢(547.25mg,13.68mmol,60％purity,2.00eq)的四氢呋喃(15.00mL)溶液中0℃下加入膦酰基乙酸三乙酯(2.30g,10.26mmol,2.04mL,1.50eq)的四氢呋喃(5mL)溶液。混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入化合物44-a(2.00g,6.84mmol,1.00eq)的四氢呋喃(10mL)溶液。混合物继续搅拌4小时。向混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，得到化合物44-b。
MS m/z(ESI):363.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(d,J＝15.81Hz,1H),7.09(s,2H),6.25(d,J＝15.81Hz,1H),4.11-4.05(m,2H),2.17(s,6H),1.44(s,9H),1.37(s,6H),1.27-1.25(m,3H).
第三步：化合物44-c
向氩气保护的氢化瓶中加入钯碳(300.00mg,10％purity)和无水乙醇(50mL)。然后加入化合物44-b(2.00g,5.52mmol,1.00eq)的乙醇(50mL)溶液。混合物在氢气(50psi)下25℃搅拌4小时。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到化合物44-c。
MS m/z(ESI):387.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.71(s,2H),4.03(q,J＝7.19Hz,2H),2.74(br t,J＝7.78Hz,2H),2.50-2.46(m,2H),2.12(s,6H),1.43(s,9H),1.34(s,6H),1.27(t,J＝7.03Hz,6H),1.21(br t,J＝7.03Hz,3H).
第四步：化合物44-d
氮气保护下，向四氢铝锂(41.65mg,1.10mmol,2.00eq)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中0℃下加入化合物44-c(200.00mg,548.73umol,1.00eq)的四氢呋喃(5mL)溶液。混合物在0℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物44-d。
MS m/z(ESI):345.0[M+23].
第五步：化合物44-e
向二甲基亚砜(1.74g,22.32mmol,1.74mL,4.00eq)的二氯甲烷(15.00mL)溶液中-78℃加入草酰氯(1.42g,11.16mmol,976.92uL,2.00eq)。混合物在-78℃下搅拌5分钟。然后加入化合物44-d(1.80g,5.58mmol,1.00eq)，混合物在-78℃下搅拌40分钟。然后-78℃下加入三乙胺(3.39g,33.48mmol,4.64mL,6.00eq)，混合物在0℃搅拌30分钟。混合物用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(24.3％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-e。
MS m/z(ESI):343.2[M+23].
第六步：化合物44-f
向化合物25-b(6.00g,11.82mmol,1.00eq)的四氢呋喃(50.00mL)溶液中20℃加入叔丁醇钠(1.36g,14.18mmol,1.20eq)。混合物在20℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物44-f。
第七步：化合物44-g
向化合物44-e(1.55g,4.84mmol,1.00eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入化合物44-f(2.06g,4.84mmol,1.00eq)。混合物在50℃下搅拌16小时。向混合物中加入水/乙酸乙酯(1:1,50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并的有机相减压浓缩。残余物用快速柱层析法(16.5％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-g。
第八步：化合物44-h
氮气保护下，向化合物44-g(1.60g,3.41mmol,1.00eq)和N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(972.64mg,4.10mmol,1.20eq)的二氯甲烷(150.00mL)溶液中0℃加入三氟乙酸(1.00mL)。混合物在25℃下搅拌16小时。向混合物中加入水/二氯甲烷(1:1,100mL)，水相用二氯甲烷(100mL*2)萃取。合并的有机相减压浓缩。残余物用快速柱层析法(27.3％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-h。
MS m/z(ESI):602.3[M+1].
第九步：化合物44-i
向化合物44-h(1.50g,2.49mmol,1.00eq)的二氯甲烷(15.00mL)溶液中缓慢加入(4-氯苯基)氯甲酸甲酯(952.13mg,4.98mmol,694.99uL,2.00eq)。混合物在25℃下搅拌20小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(25.6％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-i。
MS m/z(ESI):610.2[M+1].
第十步：化合物44和45
化合物44-i(220.00mg,330.20umol,1.00eq)和三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1.00mL,40.90eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(54.2％,乙酸乙酯/石油醚)纯化,得到的产品通过手性分离得到化合物44；化合物45。
化合物44：
MS m/z(ESI):632.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(dd,J＝5.8,8.5Hz,2H),7.31-7.27(m,4H),7.09-7.05(m,2H),6.76(d,J＝5.3Hz,2H),3.96-3.91(m,1H),3.77-3.59(m,3H),3.20-3.16(m,1H),2.80-2.67(m,1H),2.55-2.52(m,5H),2.19(d,J＝4.5Hz,6H),1.93-1.85(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.51-1.47(m,6H).
化合物45：
MS m/z(ESI):632.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.33-7.26(m,4H),7.07-7.05(m,2H),6.77-6.75(m,2H),3.93(dt,J＝2.6,10.6Hz,1H),3.80-3.59(m,3H),3.39-3.20(m,1H),2.84-2.64(m,1H),2.55-2.51(m,5H),2.18(d,J＝3.5Hz,6H),1.95-1.85(m,1H),1.70(br dd,J＝3.8,8.8Hz,1H),1.51-1.47(m,6H).
手性拆分条件:手性柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物44对应的保留时间：5.592分钟(峰1)；化合物45对应的保留时间：7.585分钟(峰1)
实施例46：化合物46
Figure PCTCN2017092583-appb-000121
第一步：化合物46-a
氮气保护下，化合物10-a(150.00mg,329.23umol,1.00eq)，二异丙基乙胺(85.10mg,658.46umol,115.00uL,2.00eq)和4-溴苯基氯甲酸酯(93.02mg,395.08umol,56.38uL,1.20eq)的二氯甲烷(10mL)溶液在20℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物46-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.76-7.71(m,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝5.2Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝5.6Hz,2H),4.17-4.09(m,5H),3.84-3.77(m,3H),2.52(s,3H),2.15(s,6H),1.44-1.42(m,6H),1.38-1.36(m,3H).
第二步：化合物46-b
化合物46-a(140.00mg,213.87umol,1.00eq)和氢氧化锂(89.74mg,2.14mmol,10.00eq)在乙醇(9.00mL)和水(3.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙酯(1:1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物46-b。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.12(m,2H),6.98(d,J＝4.0Hz,2H),4.17-4.14(m,1H),4.00-3.97(m,2H),3.92-3.90(m,1H),3.66-3.64(m,2H),2.52(s,3H),2.17(d,J＝5.6Hz,6H),1.38(s,6H).
第三步：化合物46
化合物46-b(50mg)通过手性分离得到化合物46。
MS m/z(ESI):650.0[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(t,J＝8.5Hz,2H),7.41-7.39(m,2H),7.13(dd,J＝4.3,8.5Hz,2H),6.99-6.97(m,2H),6.83(d,J＝6.3Hz,2H),4.09-4.00(m,3H),3.70-3.60(m,3H),2.43(s,3H),2.12(d,J＝5.5Hz,6H),1.39-1.38(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物46对应的保留时间：7.984分钟(峰2)。
实施例47：化合物47
Figure PCTCN2017092583-appb-000122
第一步：化合物47-b
在干燥的圆底烧瓶中加入化合物1-(5-氯噻吩-2-基)-乙酮(10.00g,62.26mmol,1.00eq)，47-a(23.40g,62.26mmol,1.00eq)和二氯甲烷(200.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩得到残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～80:20)纯化，得到47-b。
MS m/z(ESI):240.7[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.60(d,J＝4.0Hz,1H),7.00(d,J＝4.0Hz,1H),4.28(s,1H).
第二步：化合物47-c
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物47-b(13.00g,54.28mmol,1.00eq)，三苯基膦(14.24g,54.28mmol,1.00eq)和甲苯(100.00mL)，该悬浊液在20℃下搅拌2小时。将反应体系冷却至室温，反应体系生成黄色沉淀，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(3*50mL)。得到化合物47-c。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.91(d,J＝4.0Hz,1H),7.92-7.87(m,6H),7.75-7.72(m,2H),7.66-7.60(m,6H),7.00(d,J＝4.0Hz,1H),6.13(d,J＝12.8Hz,1H).
第三步：化合物47-d
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物47-c(5.00g,10.27mmol,1.00eq)，叔丁醇钾(1.73g,15.41mmol,1.50eq)和四氢呋喃(30.00mL)，该悬浊液在20℃下搅拌1小时。将反应体系冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机相。无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。得到化合物47-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71-7.68(m,6H),7.66-7.63(m,3H),7.51-7.48(m,7H),7.26(s,1H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H).
第四步：化合物47-e
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物44-e(2.00g,6.24mmol,1.00eq)，47-d(2.63g,6.24mmol,1.00eq)和四氢呋喃(20.00mL)，该澄清溶液在65℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物47-e。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(td,J＝6.8,15.2Hz,1H),6.98-6.94(m,1H),6.78(br s,2H),6.66(d,J＝15.3Hz,1H),2.83(s,2H),2.72(s,2H),2.21-2.20(m,6H),1.51-1.50(m,9H),1.41-1.40(m,6H).
第五步：化合物47-f
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物47-e(1.00g,2.16mmol,1.00eq)，三氟乙酸(12.31mg,108.00umol,7.99uL,0.05eq)，将反应混合物加热到80℃，N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(1.54g,6.48mmol,1.66mL,3.00eq)缓慢滴加到反应体系中，在80℃下搅拌30min。反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物47-f。
MS m/z(ESI):596.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38-7.33(m,2H),7.38-7.21(m,4H),6.78(s,2H),4.41-4.28(m,2H),4.08-3.94(m,1H),3.74-3.69(m,2H),3.08(dd,J＝6.5,11.0Hz,1H),2.77-2.48(m,3H),2.20(s,6H),1.96-1.84(m,1H),1.81-1.66(m,2H),1.53-1.51(m,9H),1.41(s,6H).
第六步：化合物47-g
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物47-f(1.10g,1.84mmol,1.00eq)，氯甲酸苯酯(1.44g,9.20mmol,1.15mL,5.00eq)和氯仿(10.00mL)，该澄清溶液在80℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物47-g。
MS m/z(ESI):648.1[M+23].
第七步：化合物47-h
在100mL反应瓶中加入化合物47-g(220.00mg,348.20umol,1.00eq)和二氯甲烷(6.00mL)，然后加入三氟乙酸(397.02mg,3.48mmol,257.81uL,10.00eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。残余物通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到化合物47-h。
第八步：化合物47
化合物47-h(17.00mg,29.82umol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物47.
MS m/z(ESI):570.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55(br d,J＝6.0Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.21(br d,J＝6.5Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),7.02(br d,J＝4.5Hz,1H),6.78(br d,J＝5.0Hz,2H),3.97(br d,J＝7.5Hz,2H),3.73(br d,J＝8.0Hz,1H),3.39-3.34(m,1H),3.16(br d,J＝10.0Hz,1H),2.54(br s,2H),2.21(br d,J＝4.5Hz,6H),1.86(br s,1H),1.68(br s,2H),1.51(br d,J＝19.6Hz,6H)
手性拆分条件：手性柱:OJ(250mm*30mm,10um)；流动相:50％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速:80mL/min；柱温:40℃。
化合物47对应的保留时间：3.760分钟(峰1)。
实施例48：化合物48
Figure PCTCN2017092583-appb-000123
第一步：化合物48-b
20℃下向化合物48-a(1.00g,4.81mmol,1.00eq)的四氢呋喃溶液(30.00mL)中加入双氧水(599.71mg,5.29mmol,508.23uL,30％purity,1.10eq)和氢氧化钠(211.64mg,5.29mmol,1.10eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL*3)萃 取。合并的有机相用水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物48-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.13(s,1H)7.03(s,1H)3.78(s,3H)1.25(s,8H).
第二步：化合物48-c
0℃下向三光气(967.99mg,3.26mmol,0.80eq)的四氢呋喃溶液(10.00mL)中加入化合物48-b(400.00mg,4.08mmol,1.00eq)和三乙胺(412.60mg,4.08mmol,565.20uL,1.00eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物48-c。
第三步：化合物48-d
20℃下向48-c(410.25mg,2.56mmol,1.20eq)的二氯甲烷溶液(50.00mL)中加入化合物27-a(1.00g,2.13mmol,1.00eq)和DIEA(550.38mg,4.26mmol,743.76uL,2.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物减压浓缩，残余物用快速柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100/0至40/60)，得到化合物48-d。
MS m/z(ESI):594.3[M+1].
第四步：化合物48
20℃下向化合物48-d(500.00mg,842.13umol,1.00eq)的乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中加入氢氧化锂(201.69mg,8.42mmol,10.00eq)。混合物在20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸(5mL)酸化，然后加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。残余物用高效液相色谱分离得到化合物48。
MS m/z(ESI):566.4[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(br t,J＝7.92Hz,2H)7.41(s,1H)7.29(s,1H)7.10-7.17(m,2H)6.72(br s,2H)3.77(s,3H)3.67(br d,J＝11.54Hz,2H)3.28(br s,2H)2.84(br d,J＝14.56Hz,2H)2.59(br s,2H)2.45(s,3H)2.10(br s,6H)1.41(br s,6H).
实施例49和50：化合物49和50
Figure PCTCN2017092583-appb-000124
第一步：化合物49-b
向化合物49-a(15.00g,122.83mmol,1.00eq)和2-溴代异丁酸乙酯(31.15g,159.68mmol,23.42mL,1.30eq)的乙醇溶液(100.00mL)中加入乙醇钠(9.19g,135.11mmol,1.10eq)的乙醇(50.00mL)溶液。氮气保护下，混合物在90℃下搅拌8小时。混合物用稀盐酸(1N)酸化至pH＝6～7，然后加入乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL*3)和饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20/1)分离得到化合物49-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.95(s,1H),7.52(d,J＝6.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝1.2Hz,1H),7.15(s,1H),4.29-4.24(q,J＝7.2Hz,2H),1.64(s,6H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：化合物49-c
氮气保护下，向化合物甲氧甲基三苯基氯化膦(28.29g,82.54mmol,1.30eq)的四氢呋喃(100.00mL)溶液中0℃下加入叔丁醇钾(8.55g,76.16mmol,1.20eq)，混合物在0℃下搅拌30分钟。然后逐滴加入化合物49-b(15.00g,63.49mmol,1.00eq)的四氢呋喃(50.00mL)溶液。向混合物中加入水(100mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20/1)分离得到化合物49-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.10-7.04(m,2H),6.93(d,J＝13.2Hz,1H),6.67-6.56(m,1H),6.04(d,J＝6.8Hz,1H),5.68-5.07(m,1H),4.19-4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.70-3.60(m,3H),1.52(s,6H),1.20–1.15(m,3H)
第三步：化合物49-d
氮气保护下，向化合物49-c(22.00g,75.25mmol,1.00eq)的氯仿(200.00mL)溶液中0℃下加入草酰氯(19.10g,150.50mmol,13.17mL,2.00eq)，然后加入乙醇(6.93g,150.50mmol,8.77mL,2.00eq)和水(2.71g,150.50mmol,2.00eq)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。向混合物中加入饱和碳酸钠溶液调节pH至7～8。有机相用水(50mL*2)和饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝30/1至10/1)分离得到化合物49-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.64(t,J＝2.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),6.70-6.66(m,2H),4.32-4.26(m,2H),3.55(d,J＝2.3Hz,2H),1.53(s,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步：化合物49-e
氮气保护下，将化合物49-d(22.00g,87.90mmol,1.00eq)和44-f(37.49g,87.90mmol,1.00eq)的四氢呋喃(400.00mL)溶液在50℃下搅拌12小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化，得到化合物49-e。
MS m/z(ESI):399.2[M+1].
第五步：化合物49-f
氮气保护下，向化合物49-e(10.00g,25.09mmol,1.00eq)和三氟乙酸(143.05mg,1.25mmol,92.89uL,0.05eq)的二氧六环(50.00mL)溶液中90℃下滴加N-甲氧甲基-1-苯基-N-(三甲基硅乙基)甲胺(8.94g,37.64mmol,1.50eq)。混合物在90℃下搅拌0.5小时。向混合物中加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL*3)萃取。合并的有机相用水(300mL*3)和饱和食盐水(300mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到化合物49-f。
MS m/z(ESI):532.2[M+1].
第六步：化合物49-g
氮气保护下，将化合物49-f(6.00g,11.28mmol,1.00eq)和氯甲酸苯酯(3.53g,22.57mmol,2.83mL,2.00eq)的氯仿(40.00mL)溶液在70℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物49-g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(br d,J＝8.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.11(m,6H),6.83(br d,J＝7.5Hz,1H),6.78-6.66(m,2H),4.26-4.17(m,2H),3.95-3.57(m,4H),3.52-3.35(m,1H),2.98-2.65(m,3H),2.52(s,3H),1.59(d,J＝2.3Hz,6H),1.26-1.21(m,3H).
第七步：化合物49和50
25℃下向化合物49-g(1.20g,2.14mmol,1.00eq)的乙醇(5.00mL)和四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(448.97mg,10.70mmol,5.00eq)的水溶液(2.00mL)。混合物在25℃下搅拌8小时。混合物中加入稀盐酸(1N)中和至pH＝5～6，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机相用水(20mL*3)和饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，然后将纯化产物通过手性分离得到化合物49；化合物50。
化合物49：MS m/z(ESI):534.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70-7.55(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.20-7.04(m,6H),6.79-6.63(m,3H),3.93-3.26(m,5H),2.88-2.49(m,3H),2.47-2.40(m,3H),1.56-1.45(m,6H).
化合物50：MS m/z(ESI):534.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72-7.59(m,2H),7.30-7.07(m,9H),6.80-6.60(m,3H),3.91-3.73(m,3H),3.42-3.27(m,1H),2.81-2.54(m,4H),2.47-2.44(m,3H),1.55-1.50(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-50mm*4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of ethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物49对应的保留时间：1.904分钟(峰1)；化合物50对应的保留时间：2.071分钟(峰2).
实施例51和52：化合物51和52
Figure PCTCN2017092583-appb-000125
第一步：化合物51-a
向化合物44-h(600.00mg,996.94umol,1.00eq)的氯仿(10.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(156.09mg,996.94umol,124.87uL,1.00eq)。混合物在70℃下搅拌4小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(51.6％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物51-a。
MS m/z(ESI):654.4[M+23].
第二步：化合物51和52
化合物51-a(360.00mg,569.78umol,1.00eq)和三氟乙酸(2.66g,23.30mmol,1.73mL,40.90eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(54.2％,乙酸乙酯/石油醚)纯化,得到的产品通过手性分离得到化合物51；化合物52：。
化合物51：MS m/z(ESI):598.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(dd,J＝6.3,8.3Hz,2H),7.29-7.20(m,4H),7.05-7.03(m,3H),6.69(d,J＝5.3Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.70-3.63(m,2H),3.51-3.31(m,1H),3.12(br dd,J＝8.5,10.8Hz,1H),2.80-2.60(m,1H),2.49-2.45(m,5H),2.12(d,J＝4.8Hz,6H),1.80-1.78(m,1H),1.61-1.60(m,1H),1.41(br d,J＝16.8Hz,6H).
化合物52：MS m/z(ESI):598.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(dd,J＝6.0,8.3Hz,2H),7.29-7.20(m,4H),7.07-7.05(m,3H),6.70(d,J＝5.3Hz,2H),3.89-3.86(m,1H),3.70-3.63(m,2H),3.52-3.24(m,1H),3.12(dd,J＝8.5,11.0Hz,1H),2.77-2.62(m,1H),2.49-2.45(m,5H),2.12(d,J＝4.8Hz,6H),1.80-1.78(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.42(d,J＝15.8Hz,6H).
手性拆分条件:手性柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of methanol(0.05％DEA)in  CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物51对应的保留时间：8.092分钟(峰1)；化合物52对应的保留时间：13.834分钟(峰2).
实施例53：化合物53
Figure PCTCN2017092583-appb-000126
第一步：化合物53-b
氮气保护下，向化合物53-a(1.00g,9.16mmol,1.00eq)和三乙胺(926.90mg,9.16mmol,1.27mL,1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃下缓慢加入三光气(2.17g,7.33mmol,0.80eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物过滤，滤液减压浓缩得到残余物。向该残余物(365.47mg,2.13mmol,1.00eq)的二氯甲烷(50.00mL)溶液中20℃下加入化合物27-a(1.00g,2.13mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(550.38mg,4.26mmol,743.76uL,2.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝100/0至40/60)纯化，得到化合物53-b。
MS m/z(ESI):605.3[M+1].
第二步：化合物53
20℃下向化合物53-b(300.00mg,496.06umol,1.00eq)的乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中加入氢氧化锂(118.81mg,4.96mmol,10.00eq)。混合物在20℃下搅拌16小时。混合物中加入1N稀盐酸(5mL)酸化，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用高效液相色谱分离得到化合物53
MS m/z(ESI):577.4[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.32(t,J＝2.76Hz,1H),7.59(dd,J＝8.54,2.76Hz,2H),7.38-7.45(m,1H),7.06-7.16(m,3H),6.73(s,2H),3.58-3.88(m,5H),3.27-3.40(m,1H),2.58-2.64(m,2H),2.50(s,3H),2.45(s,3H),2.14(br d,J＝2.26Hz,6H),1.42(br d,J＝3.26Hz,6H).
实施例54：化合物54
Figure PCTCN2017092583-appb-000127
第一步：化合物54-b
氮气保护下，向化合物54-a(1.00g,8.76mmol,1.08mL,1.00eq)和三乙胺(886.42mg,8.76mmol, 1.21mL,1.00eq)的四氢呋喃(10.00mL)溶液中0℃下缓慢加入三光气(2.08g,7.01mmol,0.80eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物过滤，滤液减压浓缩得到残余物。向化合物27-a(1.00g,2.13mmol,1.00eq)的二氯甲烷(50.00mL)溶液中20℃下加入该残余物(752.49mg,4.26mmol,2.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(550.38mg,4.26mmol,743.76uL,2.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝100/0至40/60)纯化，得到化合物54-b。
MS m/z(ESI):610.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61-7.71(m,2H),7.22(br dd,J＝5.28,2.76Hz,2H),6.72-6.80(m,2H),4.50-4.64(m,1H),4.25-4.37(m,2H),3.43-3.79(m,4H),3.17-3.31(m,1H),2.84(br s,1H),2.58-2.67(m,2H),2.54(s,3H),2.16(br d,J＝4.02Hz,6H),1.69-2.03(m,4H),1.46(s,6H),1.37(t,J＝7.16Hz,3H).
第二步：化合物54
20℃下向化合物54-b(1.22g,2.00mmol,1.00eq)的乙醇(20.00mL)和水(4.00mL)溶液中加入氢氧化锂(479.14mg,20.01mmol,10.00eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物中加入1N稀盐酸(5mL)酸化，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用高效液相色谱分离得到化合物54。
MS m/z(ESI):582.4[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.56-7.65(m,2H),7.09-7.17(m,2H),6.67(br s,2H),3.34-3.78(m,5H),3.08-3.23(m,1H),2.77(br s,1H),2.49-2.59(m,2H),2.43(br s,3H),2.06(br s,6H),1.90(br s,1H),1.77(br d,J＝10.04Hz,1H),1.63(br d,J＝13.06Hz,1H),1.36(br s,6H),1.06-1.26(m,4H),0.89-1.02(m,2H),0.80(br d,J＝6.54Hz,3H).
实施例55：化合物55
Figure PCTCN2017092583-appb-000128
第一步：化合物55-a
化合物44-g(900.00mg,1.92mmol,1.00eq)，肌氨酸(427.72mg,4.80mmol,2.50eq)和多聚甲醛(1.04g,11.52mmol,6.00eq)在甲苯(10.00mL)溶液中氮气保护下110℃搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(70.2％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物55-a。
MS m/z(ESI):526.2[M+1].
第二步：化合物55
向化合物55-a(200.00mg,380.42umol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.30g,11.41mmol,844.16uL,30.00eq)。混合物在25℃搅拌4小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(80.3％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，然后用高效液相色谱分离得到化合物55。
MS m/z(ESI):470.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(s,2H),4.06-3.99(m,2H),3.44(dd,J＝3.5,10.8Hz,1H),2.92-2.83(m,3H),2.72(s,3H),2.51(s,3H),2.49-2.29(m,2H),2.15(s,6H),1.83-1.80(m,2H),1.42(d,J＝8.3Hz,6H)
实施例56：化合物56
Figure PCTCN2017092583-appb-000129
第一步：化合物56-a
向化合物44-h(5.00g,8.31mmol,1.00eq)的甲苯(50.00mL)溶液中加入氯甲酸-α-氯乙酯(3.56g,24.93mmol,3.00eq)。反应液在80℃下搅拌16小时。反应液浓缩，加入甲醇(50.00mL)，再在80℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品用快速柱层析法(76.3％,乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物56-a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.39(br s,2H),7.22(br d,J＝6.5Hz,2H),6.63(br d,J＝11.0Hz,2H),4.38-4.19(m,2H),3.87(br s,1H),3.78(s,3H),3.69(br s,1H),3.34(br s,1H),3.18-3.02(m,2H),2.65(br s,1H),2.49(d,J＝3.5Hz,3H),2.42-2.35(m,2H),2.06(d,J＝7.5Hz,6H),1.38(d,J＝4.8Hz,6H).
第二步：化合物56
向干燥的反应瓶中加入化合物56-a(500.00mg,1.06mmol,1.00eq),氢氧化锂(76.16mg,3.18mmol,3.00eq),水(2.00mL)和甲醇(6.00mL)。反应液在40℃下搅拌16小时。反应液用1N的稀盐酸调至pH＝6，用水和乙酸乙酯(1:1,20mL)处理，水相用乙酸乙酯(2*20mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用制备型高效液相法纯化得到化合物56。
MS m/z(ESI):456.1[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 8.52(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.74(s,2H),4.06-4.04(m,1H),3.61-3.56(m,2H),3.40(dd,J＝7.3,11.5Hz,1H),3.14-3.12(m,1H),2.56-2.45(m,6H),2.19(s,6H),1.87-1.83(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.37(d,J＝12.0Hz,6H).
实施例57：化合物57
Figure PCTCN2017092583-appb-000130
第一步：化合物57-a
向化合物44-h(500.00mg,830.79umol,1.00eq)的氯仿(10mL)溶液中缓慢加入氯甲酸甲酯(785.10mg,8.31mmol,643.52uL,10.00eq)。混合物70℃下搅拌32小时。反应液减压浓缩，粗品用快速柱层析法(26.6％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物57-a。
MS m/z(ESI):592.2[M+23].
第二步：化合物57
向化合物57-a(310.00mg,544.10umol,1.00eq)的二氯甲烷(30.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.86g,16.32mmol,1.21mL,30.00eq)。反应液在25℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(73.3％,乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物，产物再通过手性分离得到化合物57。
MS m/z(ESI):536.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.21-7.19(m,2H),6.67(s,2H),3.79-3.55(m,6H),3.37-3.35(m,1H),3.13-2.98(m,1H),2.70-2.51(m,1H),2.46-2.41(m,5H),2.11(br d,J＝7.0Hz,6H),1.73(br s,1H),1.57-1.53(m,1H),1.45-1.40(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,5um)；流动相：40％of methanol(0.1％NH3H2O)in CO2；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物57对应的保留时间：2.964分钟(峰1)。
实施例58：化合物58
Figure PCTCN2017092583-appb-000131
第一步：化合物58-a
向化合物44-h(500.00mg,830.79umol,1.00eq)的氯仿(10.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸异丙酯(1.02g,8.31mmol,1.16mL,10.00eq)。反应液在70℃下搅拌32小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(47.6％,乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物58-a。
MS m/z(ESI):620.3[M+23].
第二步：化合物58
向化合物58-a(140.00mg,234.19umol,1.00eq)的二氯甲烷(30.00mL)溶液中加入三氟乙酸(801.08mg,7.03mmol,520.18uL,30.00eq)。反应液在25℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩，粗品用快速柱层析法(73.3％,乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物，产物再通过手性分离得到化合物58。
MS m/z(ESI):564.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78(br d,J＝8.3Hz,2H),7.23-7.21(m,2H),6.68(s,2H),4.85-4.82(m,1H),3.82-3.59(m,2H),3.44-3.29(m,2H),3.11-2.89(m,1H),2.76-2.54(m,1H),2.47-2.40(m,5H),2.14-2.11(m,6H),1.74(br s,1H),1.56-1.41(m,7H),1.20-1.12(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,5um)；流动相：40％of methanol(0.1％NH3H2O)in CO2；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物58对应的保留时间：6.217分钟(峰1)。
实施例59和60：化合物59和60
Figure PCTCN2017092583-appb-000132
第一步：化合物59-a
向化合物57-a(500.00mg,1.06mmol,1.00eq)的乙腈(10.00mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(441.99mg,3.18mmol,298.64uL,3.00eq)和三乙胺(321.78mg,3.18mmol,440.79uL,3.00eq)。反应液在25℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品用快速柱层析法(80.3％,乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物59-a。
MS m/z(ESI):528.4[M+1].
第二步：化合物59和60
向化合物59-a(155.00mg,293.72umol,1.00eq)的甲醇(6.00mL)溶液中加入氢氧化锂(21.10mg,881.16umol,3.00eq)和水(2.00mL)。反应液在40℃下搅拌16小时。反应液用1N的稀盐酸调pH＝6,用水和乙酸乙酯(1:1,15mL)处理,分液,水相用乙酸乙酯(2*15mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸干燥,过滤,浓缩得到粗品,粗品用快速柱层析法(82.3％,乙酸乙酯/石油醚)得到产物,产物再经手性分离得到化合物59和化合物60。
化合物59:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.99(br d,J＝8.3Hz,2H),7.29(br d,J＝8.5Hz,2H),6.67(s,2H),3.95(br s,2H),3.62(br s,1H),3.38-3.29(m,5H),3.07(br s,1H),2.98(br t,J＝9.4Hz,2H),2.86(br s,1H),2.75(s,1H),2.51(s,3H),2.39(br dd,J＝5.1,11.9Hz,1H),2.35-2.26(m,1H),2.17(s,6H),1.84-1.70(m,2H),1.47-1.38(m,6H).
化合物60:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(s,2H),3.97(br s,2H),3.62(br d,J＝4.5Hz,1H),3.40-3.28(m,5H),3.15-3.07(m,1H),2.98(br t,J＝10.2Hz,2H),2.87(br s,1H),2.79-2.69(m,1H),2.51(s,3H),2.45-2.35(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.17(s,6H),1.89-1.68(m,2H),1.48-1.37(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,5um)；流动相：40％of EtOH(0.1％NH3H2O)in CO2；流速： 60mL/min；柱温：40℃。
化合物59对应的保留时间：5.564分钟(峰1)；化合物60对应的保留时间：5.981分钟(峰2)。
实施例61：化合物61
Figure PCTCN2017092583-appb-000133
第一步：化合物61
20℃下向化合物52(100.00mg,173.70umol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)溶液中加入化合物61-a(59.05mg,347.40umol,34.74uL,2.00eq)和无水碳酸钾(72.02mg,521.10umol,3.00eq)。混合物在20℃下搅拌16小时。混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过高效液相色谱分离得到化合物61。
MS m/z(ESI):618.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.79(dd,J＝3.26,8.53Hz,2H),7.32-7.24(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.14-7.09(m,1H),7.06(dd,J＝4.89,7.40Hz,2H),6.65(d,J＝6.27Hz,2H),5.04(spt,J＝6.27Hz,1H),3.96-3.47(m,4H),3.33-3.19(m,1H),2.79-2.57(m,1H),2.53-2.34(m,5H),2.08(s,6H),1.85-1.71(m,1H),1.66-1.60(m,1H),1.34(d,J＝3.26Hz,6H),1.24(d,J＝6.27Hz,6H)。
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um；流动相：ethanol(0.05％DEA)；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物61对应的保留时间：1.790分钟(峰1)。
实施例62：化合物62
Figure PCTCN2017092583-appb-000134
第一步：化合物62-b
25℃下向化合物62-a(28.36g,142.48mmol,1.00eq)的甲苯(300.00mL)溶液中加入三苯基膦(37.37g,142.48mmol,1.00eq)。混合物25℃下搅拌4小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤后减压干燥得到化合物62-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.09(d,J＝7.6Hz,2H),7.88-7.86(m,9H),7.83-7.82(m,7H),7.78-7.76(m,2H),6.22(d,J＝13.2Hz,2H).
第二步：化合物62-c
20℃下向化合物62-b(10.00g,21.68mmol,1.00eq)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.65g,32.52mmol,1.50eq)。混合物20℃下搅拌0.5小时。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物62-c。
MS m/z(ESI):381.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J＝7.2Hz,2H),7.83(t,J＝5.2Hz,4H),7.51-7.49(m,2H),7.48-7.38(m,13H).
第三步：化合物62-d
20℃下向化合物62-c(1.01g,2.65mmol,1.00eq)的四氢呋喃(10.00mL)溶液中缓慢加入化合物44-e(850mg,2.65mmol,1.00eq)。反应液在50℃下搅拌5小时。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化，得到化合物62-d。
MS m/z(ESI):445.2[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.80(t,J＝1.4Hz,2H),7.90-7.83(m,1H),7.61-7.41(m,2H),7.09-6.77 (m,4H),6.77-6.76(m,2H),2.83-2.81(m,2H),2.72(s,2H),2.20(br s,6H),1.51-1.50(m,9H),1.42-1.41(m,6H)
第四步：化合物62-e
在0℃下向化合物62-d(470.00mg,1.11mmol,1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(264.06mg,1.11mmol,1.00eq)和三氟乙酸(12.68mg,111.23umol,0.10eq)。反应液在25℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～40:60)纯化得到化合物62-e。
MS m/z(ESI):556.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.31(m,6H),6.66(s,2H),4.41-4.33(m,1H),3.74-3.72(m,1H),2.81-2.70(m,4H),2.48-2.38(m,4H),2.14(s,6H),2.13-2.10(m,2H),1.51(s,9H),1.38(s,6H).
第五步：化合物62-f
向化合物62-e(280.00mg,503.82umol,1.00eq)的氯仿(30.00mL)溶液中缓慢加入苯基氯甲酸甲酯(394.42mg,2.52mmol,5.00eq)。反应液在70℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～30:70)纯化得到化合物62-f。
MS m/z(ESI):608.4[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.91-7.89(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.09-7.06(m,3H),6.66(d,J＝7.2Hz,2H),3.92-3.80(m,2H),3.35-3.32(m,2H),2.95-2.83(m,2H),2.50-2.46(m,2H),2.16(s,6H),1.68-1.63(m,2H),1.44(s,9H),1.36(s,6H).
第六步：化合物62-g
20℃下向化合物62-f(100.00mg,170.73umol,1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入三氟乙酸(778.65mg,6.83mmol,505.62uL,40.00eq)。混合物20℃下搅拌1小时。浓缩反应液得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～60:40)纯化得到化合物62-g。
MS m/z(ESI):530.4[M+1].
第七步：化合物62
化合物62-g(20.00mg)通过手性超临界色谱法分离得到化合物62。
MS m/z(ESI):530.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96-7.76(m,1H),7.57-7.15(m,5H),7.03(br d,J＝11.54Hz,1H),6.24(s,1H),5.29-5.16(m,6H),3.42(s,1H),2.13-1.48(m,10H),1.33(br t,J＝7.15Hz,1H),1.21-1.17(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um；流动相：ethanol(0.05％DEA)；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物62对应的保留时间：1.651分钟(峰1)。
实施例63：化合物63
Figure PCTCN2017092583-appb-000135
第一步：化合物63-b
25℃下向化合物63-a(50.00g,230.38mmol,1.00eq)的甲苯(300.00mL)溶液中加入三苯基膦(60.43g,230.38mmol,1.00eq)。混合物25℃下搅拌4小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(300mL)洗涤后减压干燥得到化合物63-b。
MS m/z(ESI):399.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.51(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.96(dd,J＝7.3,13.3Hz,6H),7.82-7.76(m,3H),7.72-7.64(m,6H),7.20(t,J＝8.5Hz,2H),6.38(d,J＝12.0Hz,2H).
第二步：化合物63-c
20℃下向化合物63-b(10.00g,20.86mmol,1.00eq)的四氢呋喃(100.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.51g,31.29mmol,1.50eq)。混合物20℃下搅拌0.5小时。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(100mL*3)。有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物63-c。
MS m/z(ESI):399.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00-7.94(m,2H),7.77-7.68(m,6H),7.59-7.44(m,10H),7.06-6.98(m,2H).
第三步：化合物63-d
50℃下向化合物63-c(1.30g,3.26mmol,1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中缓慢加入化合物44-e(1.00g,3.26mmol,1.00eq)。氮气保护下，反应液在50℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩残余物。残余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝70:1)纯化，得到化合物63-d。
MS m/z(ESI):463.2[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85-7.80(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.73-6.69(m,4H),2.78-2.73(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.13(s,6H),1.43(s,9H),1.34(s,6H)
第四步：化合物63-e
0℃下向化合物63-d(999.00mg,2.27mmol,1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(538.93mg,2.27mmol,1.00eq)和三氟乙酸(258.83mg,2.27mmol,168.07uL,1.00eq)。反应液在25℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化得到化合物63-e。
MS m/z(ESI):574.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04-7.98(m,2H),7.45-7.42(m,5H),7.21-7.16(m,1H),7.18(t,J＝8.5Hz,1H),6.63(s,2H),4.37-4.30(m,1H),4.28-4.22(m,1H),3.92(br s,1H),3.50(br s,1H),3.15(br s,2H),2.51-2.30(m,4H),2.14(s,5H),1.87(br d,J＝7.0Hz,1H),1.92-1.85(m,1H),1.52-1.50(m,9H),1.38(s,6H)
第五步：化合物63-f
20℃下向化合物63-e(410.00mg,714.61umol,1.00eq)的氯仿(30.00mL)溶液中缓慢加入苯基氯甲酸甲酯(559.43mg,3.57mmol,447.55uL,5.00eq)。反应液在70℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～30:70)纯化得到化合物63-f。
MS m/z(ESI):548.3[M-56].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.15(dd,J＝5.77,7.78Hz,2H),7.44-7.37(m,5H),7.16(br d,J＝8.03Hz,2H),6.82(s,2H),4.14(br dd,J＝7.78,15.81Hz,2H),3.84-3.76(m,2H),3.68-3.57(m,4H),2.12(s,6H),1.87-1.68(m,2H),1.45(d,J＝1.51Hz,9H),1.33(d,J＝5.02Hz,6H).
第六步：化合物63-g
25℃下向化合物63-f(200.00mg,331.28umol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.51g,13.25mmol,980.52uL,40.00eq)。反应液在25℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～40:60)纯化得到化合物63-g。
MS m/z(ESI):548.3[M+1].
第七步：化合物63
化合物63-g(85mg)通过手性分离得到化合物63。
MS m/z(ESI):548.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(td,J＝6.0,8.7Hz,2H),7.36(q,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.10(m,5H),6.78(br d,J＝5.5Hz,2H),4.02-3.93(m,1H),3.57(dd,J＝8.0,11.0Hz,1H),3.39(dd,J＝8.0,10.5Hz,1H), 3.23-3.18(m,1H),2.83(br dd,J＝7.8,13.3Hz,1H),2.73(td,J＝4.4,8.3Hz,1H),2.55(br t,J＝7.8Hz,2H),2.20(br d,J＝3.5Hz,6H),1.92-1.81(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.55-1.41(m,6H)。
手性拆分条件：手性柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：40％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物63对应的保留时间：3.626分钟(峰1)。
实施例64：化合物64
Figure PCTCN2017092583-appb-000136
第一步
化合物64-b
25℃下向化合物64-a(50.00g,179.89mmol,1.00eq)的甲苯(500.00mL)溶液中加入三苯基膦(49.54g,188.88mmol,1.05eq)。反应液在25℃下搅拌12小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤，然后减压干燥得到化合物64-b。
MS m/z(ESI):461[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.88-7.84(m,11H),7.82-7.76(m,6H),6.23(d,J＝13.1Hz,2H).
第二步：化合物64-c
20℃下向化合物64-b(10.00g,18.51mmol,1.00eq)的四氢呋喃(100.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.12g,27.77mmol,1.50eq)。反应液在20℃下搅拌0.5小时。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物64-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.90-7.77(m,4H),7.73-7.68(m,4H),7.59-7.54(m,4H),7.51-7.45(m,8H).
第三步：化合物64-d
50℃下向化合物64-c(1.43g,3.12mmol,1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中缓慢加入化合物44-e(1.00g,3.12mmol,1.00eq)。反应液在50℃下搅拌24小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～90:10)纯化得到化合物64-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.79-7.72(m,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.84-6.81(m,2H),6.80-6.79(m,2H),2.87-2.85(m,2H),2.74-2.72(m,2H),2.22(s,6H),1.53(s,9H),1.44(s,6H).
第四步：化合物64-e
0℃下向化合物64-d(824.00mg,1.64mmol,1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(467.22mg,1.97mmol,1.20eq)和三氟乙酸(187.00mg,1.64mmol,121.43uL,1.00eq)。反应液在25℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～20:80)纯化得到化合物64-e。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81(br d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.45-7.40(m,5H),6.62(s,2H),4.35-4.23(m,2H),3.16(br s,2H),2.66(br s,2H),2.47-2.35(m,4H),2.13(s,6H),1.94-1.83(m,2H),1.50(s,9H),1.37(d,J＝3.0Hz,6H).
第五步：化合物64-f
25℃下向化合物64-e(289.00mg,455.38umol,1.00eq)的氯仿(20.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(356.49mg,2.28mmol,285.19uL,5.00eq)。反应液加热至70℃搅拌48小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～40:60)纯化得到化合物64-f。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78-7.72(m,2H),7.57(dd,J＝3.0,8.5Hz,2H),7.30(br d,J＝2.0Hz,2H),7.11-7.03(m,3H),6.66(d,J＝6.5Hz,2H),3.85-3.55(m,4H),3.40-3.25(m,1H),2.76-2.58(m,1H),2.56-2.36(m,2H),2.12(s,6H),1.79-1.62(m,2H),1.44(s,9H),1.36-1.33(m,6H).
第六步：化合物64-g
25℃下向化合物64-f(100.00mg,150.46umol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(686.22mg,6.02mmol,445.60uL,40.00eq)。反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～40:60)纯化得到化合物64-g。
MS m/z(ESI):610.1[M+1].
第七步：化合物64
化合物64-g(85.00mg,155.22umol,1.00eq)通过手性分离得到化合物64。
MS m/z(ESI):610.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86-7.78(m,2H),7.64(dd,J＝5.3,8.3Hz,2H),7.35(q,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),7.12(br t,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝5.5Hz,2H),4.02-3.88(m,2H),3.81-3.67(m,2H), 3.43-3.34(m,1H),3.23-3.15(m,1H),2.54(br t,J＝7.8Hz,2H),2.19(d,J＝5.0Hz,6H),1.86(br d,J＝7.5Hz,2H),1.50(d,J＝17.6Hz,6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,5um)；流动相：0.1％NH3H2O IPA；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物64对应的保留时间：1.915分钟(峰1)。
实施例65和66：化合物65和66
Figure PCTCN2017092583-appb-000137
第一步：化合物65-b
25℃下向化合物65-a(50.00g,214.14mmol,1.00eq)的甲苯(500.00mL)溶液中加入三苯基膦(58.97g,224.85mmol,1.05eq)。反应液在氮气保护25℃下搅拌48小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤，减压干燥得到化合物65-b。
MS m/z(ESI):415.0[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.91-7.81(m,9H),7.80-7.74(m,6H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.20(d,J＝13.1Hz,2H).
第二步：化合物65-c
20℃下向化合物65-b(10.00g,20.17mmol,1.00eq)的四氢呋喃(100.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.40g,30.26mmol,1.50eq)。反应液在20℃下搅拌0.5小时。反应液用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物65-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.92-7.87(m,2H),7.84-7.76(m,2H),7.74-7.67(m,6H),7.57-7.54(m,2H),7.51-7.48(m,6H),7.33-7.29(m,2H).
第三步：化合物65-d
50℃下向化合物65-c(1.29g,3.12mmol,1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中缓慢加入化合物44-e(1.00g,3.12mmol,1.00eq)。反应液在50℃下搅拌24小时。反应液减压浓缩的到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～90:10)纯化得到化合物65-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.76-7.71(m,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),6.77-6.74(m,2H),6.72(s,2H),2.78-2.76(m,2H),2.68-2.67(m,2H),2.13(s,6H),1.44(s,9H),1.35(s,6H)
第四步：化合物65-e
0℃下向化合物65-d(709.00mg,1.55mmol,1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(441.99mg,1.86mmol,1.20eq)和三氟乙酸(176.89mg,1.55mmol,114.87uL,1.00eq)。反应液升温到25℃搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～20:80)纯化得到化合物65-e。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.89(br d,J＝8.3Hz,2H),7.49-7.42(m,7H),6.62(s,2H),4.38-4.22(m,2H),3.15(br d,J＝8.8Hz,2H),2.67(br s,2H),2.50-2.28(m,4H),2.13(s,4H),2.14-2.11(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.93-1.82(m,2H),1.50(s,9H),1.37(s,6H).
第五步：化合物65-f
25℃下向化合物65-e(251.00mg,425.29umol,1.00eq)的氯仿(20.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(332.94mg,2.13mmol,266.35uL,5.00eq)。反应液升温至70℃搅拌48小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～40:60)纯化得到化合物65-f。
MS m/z(ESI):642.4[M+1].
第六步：化合物65-g
25℃下向化合物65-f(80.00mg,129.00umol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(588.33mg,5.16mmol,382.03uL,40.00eq)。反应液25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～50:50)纯化得到化合物65-g。
MS m/z(ESI):564.1[M+1].
第七步：化合物65和66
化合物65-g(60.00mg,106.37umol,1.00eq)通过手性分离得到化合物65和化合物66。
化合物65:
MS m/z(ESI):564.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.90(dd,J＝6.0,8.5Hz,2H),7.48(dd,J＝5.5,8.5Hz,2H),7.40-7.31(m,2H),7.20(q,J＝7.5Hz,1H),7.12(br t,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝6.0Hz,2H),4.03-3.89(m,2H),3.81-3.65(m,2H),3.41-3.35(m,1H),3.22-3.15(m,1H),2.54(br t,J＝7.5Hz,2H),2.19(d,J＝5.0Hz,6H),1.90-1.81(m,2H),1.50(d,J＝17.6Hz,6H).
化合物66:
MS m/z(ESI):564.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.90(dd,J＝6.0,8.5Hz,2H),7.48(dd,J＝5.0,8.5Hz,2H),7.35(q,J＝8.0Hz,2H),7.19(q,J＝7.4Hz,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝5.5Hz,2H),4.04-3.89(m,2H),3.80-3.64(m,2H),3.38(dd,J＝7.8,10.8Hz,1H),3.19(dd,J＝8.0,11.0Hz,1H),2.60-2.48(m,2H),2.19(d,J＝5.0Hz,6H),1.91-1.80(m,2H),1.49(d,J＝16.6Hz,6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,5um)；流动相：0.1％NH3H2O IPA；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物65对应的保留时间：1.835分钟(峰1)。化合物66对应的保留时间：1.905分钟(峰2)。
实施例67：化合物67
Figure PCTCN2017092583-appb-000138
第一步：化合物67
在干燥的反应瓶中加入化合物51(50.00mg,86.85umol,1.00eq)和氯仿(5.00mL)。将该混合物在冰水浴中冷却至0℃，随后将间氯过氧苯甲酸(14.11mg,69.48umol,0.80eq)缓慢加入。撤去冰浴，自然升温至20℃，搅拌1小时。将饱和的硫代硫酸钠溶液滴加到反应体系中，用碘化钾试纸检测至试纸不变色。然后将该混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用制备型高效液相色谱法纯化得到化合物67。
MS m/z(ESI):592.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00-7.92(m,2H),7.71(t,J＝8.5Hz,2H),7.40-7.33(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.14(br dd,J＝5.5,7.0Hz,2H),6.78-6.72(m,2H),3.99-3.61(m,4H),3.44(ddd,J＝3.8,6.9,10.9Hz,0.5H),3.34-3.26(m,0.5H),2.83-2.79(m,3H),2.68-2.61(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.21-2.11(m,6H),1.93-1.78(m,2H),1.57-1.41(m,6H).
实施例68：化合物68
Figure PCTCN2017092583-appb-000139
第一步：化合物68
在干燥的反应瓶中加入化合物51(50.00mg,86.85umol,1.00eq)和氯仿(5.00mL)。随后将间氯过氧苯甲酸(35.26mg,173.70umol,2.00eq)缓慢加入。并在20℃下继续搅拌1小时。将饱和的硫代硫酸钠溶液滴加到反应体系中，用碘化钾试纸检测至试纸不变色。然后将该混合物用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用制备型高效液相色谱法纯化得到化合物68。
MS m/z(ESI):608.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05(d,J＝4.5Hz,4H),7.36(q,J＝7.5Hz,2H),7.24-7.17(m,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,2H),6.77(d,J＝3.5Hz,2H),4.02-3.91(m,1H),3.85-3.70(m,2.5H),3.59(dd,J＝7.5,11.0Hz,0.5H),3.43(dd,J＝7.5,10.5Hz,0.5H),3.28(dd,J＝8.0,11.0Hz,0.5H),3.10(s,3H),2.87-2.68(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.17(d,J＝4.5Hz,6H),1.93-1.72(m,2H),1.48(d,J＝13.6Hz,6H).
实施例69：化合物69
Figure PCTCN2017092583-appb-000140
第一步：化合物69-a
在预先干燥过的250毫升烧瓶中加入化合物25-f(8.70g,31.26mmol,1.00eq)和四氢呋喃(100.00mL)。随后将63-c(12.45g,31.26mmol,1.00eq)加入到反应体系中，将该混合物在50℃搅拌16小时。 将反应混合物减压浓缩得到残余物。残余物快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～20:80)纯化得到纯品化合物69-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96-7.92(m,2H),7.17-7.11(m,3H),7.01(s,1H),6.81(s,2H),4.37-4.34(m,2H),3.52(dd,J＝1.0,6.8Hz,2H),2.19(s,6H),1.48-1.47(m,6H),1.38-1.36(m,3H).
第二步：化合物69-b
在预先干燥过的1000毫升烧瓶中加入化合物69-a(3.30g,8.28mmol,1.00eq)和二氧六环(100.00mL)，氮气抽换气三次之后加入三氟乙酸(83.01mg,728.00umol,53.90uL,0.05eq)，随后加入将该反应澄清溶液在80℃加热搅拌5min，随后将N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(5.90g,24.84mmol,3.00eq)的二氧六环(10.00mL)溶液缓慢加入，保证反应体系在80℃。30min后加料完毕，在80℃下搅拌1小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩得到残余物。粗产品用快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～20:80)纯化得到产物纯品化合物69-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.75(dd,J＝5.5,9.0Hz,2H),7.23-7.12(m,5H),7.02-6.94(m,2H),6.64(s,2H),4.19(q,J＝7.4Hz,2H),3.63-3.54(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.66-2.61(m,2H),2.17-2.06(m,2H),2.01-1.98(m,6H),1.60-1.52(m,2H),1.36(s,6H),0.84-0.77(m,3H).
第三步：化合物69-c
在预先干燥的50毫升的圆底烧瓶中加入化合物69-b(1.53g,2.88mmol,1.00eq)和氯仿(10.00mL)。随后加入氯甲酸苯酯(2.25g,14.39mmol,1.80mL,5.00eq)。在氮气保护下将反应容器置于70℃的油浴，搅拌6小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～90:10)，纯化得到产物纯品化合物69-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.76(td,J＝5.9,8.3Hz,2H),7.38-7.34(m,2H),7.21-7.07(m,5H),6.79(s,2H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),3.97-3.83(m,2H),3.77-3.62(m,2H),3.51-3.36(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.17(s,6H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H)
第四步：化合物69-d
在预先干燥过的100毫升烧瓶中加入化合物69-c(1.24g,2.21mmol,1.00eq)，然后加入乙醇(9.00mL)和水(3.00mL)溶解，再向该反应体系中加入氢氧化锂(925.35mg,38.64mmol,17.50eq)，将该混合溶液在40℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝5-6，然后向该混合物中加入乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并有机相，依次用水(20mL)饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～50:50)纯化得到粗品。粗产品通过制备型高效液相法纯化得到化合物69-d。
MS m/z(ESI):534.3[M+1].
第五步：化合物69
化合物69-d(145.00mg,271.74mmol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物70。
MS m/z(ESI):534.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.75(dd,J＝5.5,8.5Hz,2H),7.32-7.25(m,2H),7.16-7.00(m,5H),6.75(d,J＝5.0Hz,2H),3.95-3.81(m,1H),3.79-3.64(m,2H),3.59(br dd,J＝7.5,11.0Hz,1H),3.42-3.26(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.69-2.55(m,2H),2.12(d,J＝3.0Hz,6H),1.43(s,6H).
手性分析条件：手性柱：AS(250mm*30mm,10um)；流动相：0.1％NH3H2O EtOH；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物70对应的保留时间：3.561分钟(峰1)。
实施例70：化合物70
Figure PCTCN2017092583-appb-000141
第一步：化合物70-a
在预先干燥过的250毫升烧瓶中加入化合物25-f(18.00g,64.67mmol,1.00eq)和四氢呋喃(100.00mL)。随后将65-c(26.83g,64.67mmol,1.00eq)加入到反应体系中，将该混合物在50℃搅拌16小时。将反映混合物减压浓缩得到残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～90:10)纯化，得到化合物70-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.28(s,0.5H),7.24-7.15(m,1H),7.02(s,0.5H),6.82(s,2H),4.41-4.35(m,2H),3.53(d,J＝6.5Hz,2H),2.20(s,6H),1.49(s,6H),1.39-1.37(m,3H).
第二步：化合物70-b
向干燥过的烧瓶中加入化合物70-a(4.00g,9.64mmol,1.00eq)和二氧六环(120.00mL)，然后加入三氟乙酸(83.01mg,728.00umol,53.90uL,0.05eq)，将该溶液在80℃加热搅拌5分钟，随后用缓慢滴 加N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(6.87g,28.92mmol,3.00eq)的二氧六环(120.00mL)溶液。加料完毕后在80℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～90:10)纯化得到化合物70-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.26-7.23(m,7H),6.63(s,2H),4.22-4.18(m,2H),3.71-3.61(m,2H),3.54-3.44(m,2H),3.05-2.96(m,2H),2.69-2.59(m,2H),2.11(d,J＝12.0Hz,2H),2.02-1.97(m,6H),1.41-1.34(m,6H),0.93-0.75(m,3H)
第三步：化合物70-c
在预先干燥的50毫升的圆底烧瓶中加入化合物70-b(1.00g,1.82mmol,1.00eq)和氯仿(10.00mL)。随后加入氯甲酸苯酯(1.43g,9.12mmol,1.14mL,5.00eq)。在氮气保护下将反应容器置于70℃的油浴，搅拌6小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～90:10)纯化，得到化合物70-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(dd,J＝6.3,8.3Hz,2H),7.43-7.35(m,4H),7.25-7.13(m,3H),6.80(s,2H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),3.98-3.68(m,4H),3.52-3.38(m,1H),2.98-2.84(m,1H),2.75-2.63(m,2H),2.20-2.16(m,6H),1.59(d,J＝1.0Hz,6H),1.42-1.35(m,3H).
第四步：化合物70-d
在干燥的烧瓶中加入70-c(560.00mg,968.69umol,1.00eq)，随后加入乙醇(6.00mL)和水(2.00mL)溶解，再向该反应体系中加入氢氧化锂(406.46mg,16.97mmol,17.52eq)，将该混合溶液在40℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝5-6，然后向该混合物中加入乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并有机相，依次用水(20mL)和饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～50:50)，纯化得到产物粗品。粗产品通过制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物70-d。
MS m/z(ESI):550.3[M+1].
第五步：化合物70
化合物70-d(100.00mg,181.80umol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物70。
MS m/z(ESI):572.3[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.16-7.09(m,1H),7.06(br d,J＝7.5Hz,2H),6.75(d,J＝5.0Hz,2H),3.95-3.82(m,1H),3.76-3.65(m,2H),3.60(br dd,J＝7.0,11.0Hz,1H),3.39-3.27(m,1H),2.94-2.81(m,1H),2.65-2.57(m,2H),2.12(d,J＝3.0Hz,6H),1.43(s,6H).
手性分析条件：手性柱：AS(250mm*30mm,10um)；流动相：0.1％NH3H2O EtOH；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物70对应的保留时间：3.827分钟(峰1)。
实施例71：化合物71
Figure PCTCN2017092583-appb-000142
第一步：化合物71-a
在干燥的圆底烧瓶中加入化合物44-h(5.00g,8.31mmol,1.00eq)，三氟乙酸(9.47g,83.08mmol,6.15mL,10.00eq)和二氯甲烷(50.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至10:90)，得到化合物71-a。
MS m/z(ESI):546.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.42(m,6H),7.31(s,1H),6.69(s,2H),4.46-4.22(m,2H),3.89(s,1H),3.46(s,1H),3.17-3.10(m,2H),2.72-2.70(m,1H),2.54(s,3H),2.48-2.44(m,2H),2.17(s,6H),1.92-1.87(m,2H),1.51(s,6H).
第二步：化合物71-b
在干燥的圆底烧瓶中加入71-a(4.10g,7.51mmol,1.00eq)，草酰氯(9.53g,75.10mmol,6.57mL,10.00eq)和二氯甲烷(40.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。将反应体系减压浓缩后加入乙醇(20.00mL)，该溶液在20℃下搅拌1小时。将饱和碳酸钠水溶液滴加到反应体系中，至pH＝8-9。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取，分液后收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到化合物71-b。
MS m/z(ESI):574.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85(t,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.22(m,7H),6.68(s,2H),4.31-4.24(m,2H),3.59-3.53(m,2H),2.99-2.65(m,4H),2.51(s,3H),2.49-2.39(m,3H),2.11(s,6H),1.76-1.74(m, 3H),1.42(s,6H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步：化合物71-c
20℃下，在预先干燥过的100毫升圆底烧瓶中加入氯甲酸-α-氯乙酯(7.48g,52.30mmol,10.00eq)，化合物71-b(3.00g,5.23mmol,1.00eq)和无水甲苯(30.00mL)，混合物在80℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入甲醇(30.00mL)并在80℃下搅拌小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至10:90)纯化，得到化合物71-c。
MS m/z(ESI):484.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.84(d,J＝4.8Hz,2H),7.28-7.25(m,2H),6.66(d,J＝12.8Hz,2H),4.29-4.24(m,2H),3.89-3.51(m,4H),3.18-3.02(m,1H),2.53(s,1H),2.49-2.46(m,2H),2.12-2.08(d,J＝7.5Hz,6H),1.40-1.32(d,J＝4.8Hz,6H).
第四步：化合物71-d
20℃下，在预先干燥过的100毫升圆底烧瓶中加入化合物71-c(100.00mg,206.76umol,1.00eq)，随后加入乙酰氯(12.98mg,165.41umol,11.80uL,0.80eq)和三乙胺(20.92mg,206.76umol,28.66uL,1.00eq)，反应体系产生大量白色烟雾。反应液在20℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝100:0～30:70)，纯化得到化合物71-d。
MS m/z(ESI):526.3[M+1].
第五步：化合物71
在预先干燥过的50毫升烧瓶中加入71-d(50.00mg,95.11umol,1.00eq)，随后加入乙醇(6.00mL)，再向该反应体系中加入氢氧化锂(22.78mg,951.10umol,10.00eq)和水(2.00mL)，将该混合溶液在40℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯和水(1:1,20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。残余物通过薄层层析法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，纯化得到产物粗品，再将粗产品通过制备型高效液相色谱法纯化得到化合物71。
MS m/z(ESI):498.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85(br d,J＝4.8Hz,2H),7.30(br d,J＝8.3Hz,2H),6.75(br d,J＝10.8Hz,2H),3.83-3.70(m,3H),3.50(br s,2H),2.54(d,J＝6.0Hz,3H),2.46(br s,3H),2.20(br d,J＝16.8Hz,6H),2.02(br s,3H),1.83(br s,2H),1.64-1.41(m,6H).
实施例72：化合物72
Figure PCTCN2017092583-appb-000143
第一步：化合物72-a
向化合物71-c(100.00mg,206.76umol,1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入氯甲酸异戊酯(31.14mg,206.76umol,1.00eq)和三乙胺(41.84mg,413.52umol,57.32uL,2.00eq)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～50:50)，纯化得到化合物72-a。
第二步：化合物72
向化合物72-a(50.00mg,83.64umol,1.00eq)的乙醇溶液(6.00mL)中加入氢氧化锂(20.03mg,836.40umol,10.00eq)和水(2.00mL)，将该混合溶液在40℃下搅拌16小时。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调至pH＝6，用水和乙酸乙酯(1:1,20mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷:甲醇＝10/1)纯化得到粗品，再将粗产品通过高效液相色谱分离得到化合物72。
MS m/z(ESI):570.4[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.88-7.84(m,2H),7.30(br s,2H),6.74(br s,2H),3.96(br s,2H),3.77-3.62(m,4H),2.98(br d,J＝9.3Hz,1H),2.54(s,3H),2.50(br s,2H),2.19(br d,J＝13.1Hz,6H),2.03(br s,2H),1.53(br s,6H),1.45(br s,4H),0.89(br d,J＝3.8Hz,6H)
实施例73：化合物73
Figure PCTCN2017092583-appb-000144
第一步：化合物73-b
向化合物71-c(100.00mg,206.76umol,1.00eq)的甲醇(10.00mL)溶液中加入73-a(22.35mg,310.14umol,1.50eq)和乙酸(1.24mg,20.68umol,1.18uL,0.10eq)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。随后氰基硼氢化钠(19.49mg,310.14umol,1.50eq)加入到反应体系中并在20℃下搅拌16小时。反应液 减压浓缩。残余物通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～10:90)，纯化得到化合物73-b。
MS m/z(ESI):540.3[M+1].
第二步：化合物73
在化合物73-b(140.00mg,259.39umol,1.00eq)的乙醇(10.00mL)和水(5.00mL)混合溶液中加入氢氧化锂(124.25mg,5.19mmol,20.00eq)，该澄清溶液在50℃下搅拌16小时。将1N盐酸水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6.加入10mL乙酸乙酯/10mL水稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。残余物通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，纯化得到无色油状粗品粗品。粗品经制备型高效液分离纯化得到化合物73。
MS m/z(ESI)：512.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.72(s,2H),4.79-4.71(m,4H),3.97(br s,1H),3.83(br s,1H),3.54(br s,1H),2.96(br s,1H),2.84(br s,2H),2.71-2.61(m,1H),2.53(s,3H),2.41-2.33(m,1H),2.17(s,6H),1.81(br d,J＝5.3Hz,3H),1.48(d,J＝8.8Hz,6H)
实施例74：化合物74
Figure PCTCN2017092583-appb-000145
第一步：化合物74-b
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物74-a(200.00mg,2.32mmol,210.53uL,1.00eq)，三乙胺(704.91mg,6.97mmol,965.63uL,3.00eq)和四氢呋喃(10.00mL)，然后加入三光气(551.26mg,1.86mmol,0.80eq)。该悬浊液在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩。得到化合物74-b。
第二步：化合物74-c
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物74-b(46.08mg,310.14umol,1.50eq)，化合物71-c(100.00mg,206.76umol,1.00eq)，三乙胺(41.84mg,413.52umol,57.32uL,2.00eq)和二氯甲烷(10.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物74-c。
MS m/z(ESI):596.4[M+1].
第三步：化合物74-d
在反应瓶中加入化合物74-c(100.00mg,167.84umol,1.00eq)和乙醇(6.00mL)，然后加入氢氧化锂(40.20mg,1.68mmol,10.00eq)和水(2.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。将1N盐酸水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到化合物74-d。
MS m/z(ESI):590.2[M+23].
第四步：化合物74
化合物74-d(14.00mg,24.66umol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物74.
MS m/z(ESI):568.4[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85(br s,2H),7.28-7.27(m,2H),6.64(br s,2H),3.89(s,1H),3.70(br s,2H),3.41(br s,1H),3.12(br s,1H),2.62(s,1H),2.51(br s,5H),2.03(br s,6H),1.76-1.65(m,11H),1.35-1.28(m,6H).
手性柱:AS(250mm*30mm,10um)；流动相:35％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速:80mL/min；柱温:40℃。
化合物74对应的保留时间：4.120分钟(峰1)。
实施例75：化合物75
Figure PCTCN2017092583-appb-000146
第一步：化合物75-a
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物71-c(200.00mg,413.51umol,1.00eq)，甲烷磺酰氯(71.05mg,620.27umol,48.01uL,1.50eq)，三乙胺(125.53mg,1.24mmol,171.96uL,3.00eq)和二氯甲烷(10.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物75-a。
MS m/z(ESI):584.2[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.89-7.81(m,2H),7.30(s,2H),6.74(s,2H),4.33-4.27(m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.56-3.50(m,1H),3.33-3.31(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.47(m,6H),2.19(s,6H),1.90-1.79(m,2H),1.49(d,J＝2.0Hz,6H),1.37-1.35(m,3H).
第二步：化合物75-b
在100mL反应瓶中加入化合物75-a(51.00mg,90.79umol,1.00eq)和乙醇(6.00mL)，然后加入氢氧化锂(21.74mg,907.88umol,10.00eq)和水(2.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到化合物75-b。
MS m/z(ESI):534.3[M+1].
第三步：化合物75
化合物75-b(16.00mg,29.98umol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物75.
MS m/z(ESI):534.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(s,2H),6.77(s,2H),3.80-3.71(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.40(dd,J＝6.8,9.8Hz,1H),3.28(dd,J＝5.3,9.8Hz,1H),2.94(s,3H),2.65-2.56(m,2H),2.55(s,3H),2.54-2.47(m,1H),2.19(s,6H),1.90-1.79(m,2H),1.49(d,J＝2.0Hz,6H)
手性拆分条件：手性柱:AD(250mm*30mm,5um)；流动相:40％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速:60mL/min；柱温:40℃。
化合物75对应的保留时间：4.725分钟(峰1)。
实施例76：化合物76
Figure PCTCN2017092583-appb-000147
第一步：化合物76-b
向化合物76-a(48.50g,397.15mmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(500.00mL)溶液中加入碳酸铯(388.20g,1.19mol,3.00eq)和2-溴异丁酸乙酯(154.93g,794.30mmol,2.00eq)。混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙醇(200mL*3)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到化合物76-b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.89(s,1H),7.83-7.78(m,2H),6.94-6.89(m,2H),4.25-4.21(m,2H),1.68(s,6H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：化合物76-c
在干燥的反应瓶中加入甲氧甲基三苯基氯化膦(28.29g,82.53mmol,1.50eq)和四氢呋喃(200.00mL)，然后20℃下分批加入叔丁醇钾(10.69g,95.27mmol,1.73eq)。反应1小时后，向反应液中加入化合物76-b(13.00g,55.02mmol,1.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时后，减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化，得到化合物化合物76-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48-7.44(m,1H),7.36-7.35(m,1H),7.14-6.91(m,2H),6.80-6.77(m,1H),6.09-5.73(m,1H),4.16-4.10(m,2H),3.77-3.66(m,3H),1.58(s,6H),1.29-1.27(m,3H).
第三步：化合物76-d
向化合物76-c(16.65g,62.99mmol,1.00eq)的氯仿(200.00mL)溶液中0℃下缓慢加入草酰氯(15.99g,125.98mmol,11.03mL,2.00eq)，然后加入乙醇(5.80g,125.98mmol,7.34mL,2.00eq)和水(2.27g,125.98mmol,2.27mL,2.00eq)。该混合溶液在0℃下搅拌1小时。将饱和碳酸钠水溶液滴加到反应体系中调pH至7～8。加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，合并有机相，依次用水(3*20mL)和饱和食盐水(3*20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物76-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.71(t,J＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.87-6.81(m,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.92-3.90(m,2H),1.59(s,6H),1.40-1.37(m,3H).
第四步：化合物76-e
向化合物76-d(13.96g,55.78mmol,1.00eq)的四氢呋喃(150.00mL)溶液中加入化合物44-f(23.79g,55.78mmol,1.00eq)。混合物在50℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物76-e。
MS m/z(ESI):399.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.93-7.83(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.21-7.06(m,2H),6.85-6.76(m,3H),4.27-4.21(m,2H),3.84(dd,J＝1.0,6.8Hz,1H),3.57(d,J＝5.8Hz,1H),2.53(d,J＝2.0Hz,3H),1.59(d,J＝1.5Hz,6H),1.27-1.25(m,3H)
第五步：化合物76-f
向化合物76-e(6.31g,15.83mmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(350.00mL)溶液中加入三氟乙酸(90.27mg,791.50umol,58.62uL,0.05eq)，然后缓慢滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(11.28g,47.49mmol,3.00eq)。混合物在80℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物76-f。
MS m/z(ESI):532.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.89-7.83(m,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.33-7.29(m,5H),7.22-7.18(m,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.72-6.66(m,2H),4.21-4.15(m,2H),4.09-4.00(m,1H),3.67-3.62(m,2H),3.11-2.99(m,2H),2.88-2.82(m,1H),2.75-2.57(m,4H),2.52-2.50(m,3H),1.55-1.50(m,6H),1.23-1.18(m,3H)
第六步：化合物76-g
向化合物76-f(4.33g,8.14mmol,1.00eq)的氯仿(50.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(6.37g,40.70mmol,5.10mL,5.00eq)，混合物在70℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物76-g。
MS m/z(ESI):562.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.92-7.82(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.39-7.29(m,3H),7.26-7.11(m,6H),7.08-7.05(m,1H),6.81-6.78(m,1H),4.29-4.20(m,2H),4.00-3.90(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.77-3.70(m,2H),3.49-3.35(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.74(dd,J＝2.6,7.7Hz,1H),2.55-2.53(m,3H),2.51-2.49(m,1H),1.61-1.59(m,6H),1.27-1.25(m,3H).
第七步：化合物76-h
向化合物76-g(1.80g,3.20mmol,1.00eq)的乙醇(15.00mL)溶液中加入氢氧化锂(766.40mg,32.00mmol,10.00eq)和水(5.00mL)，混合物在40℃下搅拌4小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相。水相用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100：0至0:100)纯化，得到产物粗品。再将粗品通过高效液相色谱法纯化，得到化合物76-h。
MS m/z(ESI):534.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.39-7.33(m,2H),7.26-7.18(m,3H),7.16-7.09(m,4H),6.91-6.85(m,2H),4.00-3.87(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.67(dd,J＝6.5,10.8Hz,1H),3.51-3.35(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.78(td,J＝6.8,13.9Hz,2H),2.53(s,3H),1.59(br s,6H).
第八步：化合物76
将化合物76-h(200.00mg,374.78umol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物76。
MS m/z(ESI):534.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(br dd,J＝4.9,7.9Hz,2H),7.38-7.32(m,2H),7.23-7.17(m,3H),7.15-7.11(m,2H),7.08-7.01(m,2H),6.84(br s,2H),3.98-3.85(m,1H),3.84-3.69(m,2H),3.68-3.60(m,1H),3.47-3.30(m,1H),2.95-2.81(m,1H),2.80-2.65(m,2H),2.51(s,3H),1.53(br s,6H).
手性拆分条件：手性柱:AD(250mm*30mm,10um)；流动相:55％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速:80mL/min；柱温:40℃
化合物76对应的保留时间：0.729分钟(峰1)。
实施例77：化合物77
Figure PCTCN2017092583-appb-000148
第一步：化合物77-b
向化合物77-a(25.00g,183.62mmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(500.00mL)溶液中加入碳酸铯(179.48g,550.86mmol,3.00eq)和2-溴异丁酸乙酯(71.63g,367.24mmol,53.86mL,2.00eq)，在90℃下搅拌1小时。向反应体系中加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)稀释。有机相用饱和食盐水(3*500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到化合物77-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.83(s,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.23-4.17(m,2H),2.27(s,3H),1.66(s,6H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：化合物77-c
在干燥的反应瓶中加入甲氧甲基三苯基氯化膦(35.61g,103.88mmol,1.30eq)和四氢呋喃(200.00 mL)，然后20℃下分批加入叔丁醇钾(13.45g,119.87mmol,1.50eq)。反应1小时后，向反应液中加入化合物77-b(20.00g,79.91mmol,1.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时后，减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至15:1)纯化，得到化合物化合物77-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30-7.18(m,1H),6.98-6.81(m,2H),6.53(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),5.99-5.63(m,1H),4.17(dq,J＝1.3,7.1Hz,2H),3.69-3.57(m,3H),2.14(d,J＝3.5Hz,3H),1.50(s,6H),1.21-1.17(m,3H)
第三步：化合物77-d
向化合物77-c(13.72g,49.29mmol,1.00eq)的氯仿(150.00mL)溶液中0℃下缓慢加入草酰氯(12.51g,98.58mmol,8.63mL,2.00eq)，然后加入乙醇(4.54g,98.58mmol,5.75mL,2.00eq)和水(1.78g,98.58mmol,1.78mL,2.00eq)。该混合溶液在0℃下搅拌1小时。将饱和碳酸钠水溶液滴加到反应体系中调pH至7～8。加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，合并有机相，依次用水(3*20mL)和饱和食盐水(3*20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物77-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.69(t,J＝2.5Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(d,J＝2.5Hz,2H),2.23(s,3H),1.59(s,6H),1.27-1.24(m,3H).
第四步：化合物77-e
向化合物77-d(13.48g,51.00mmol,1.00eq)的四氢呋喃(150.00mL)溶液中加入化合物44-f(21.75g,51.00mmol,1.00eq)。混合物在50℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物77-e。
MS m/z(ESI):413.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78-7.74(m,2H),7.21-7.17(m,2H),7.08(td,J＝6.8,15.3Hz,1H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H),6.83-6.72(m,2H),6.56(d,J＝8.3Hz,1H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.45(d,J＝6.8Hz,2H),2.44(s,3H),2.14(s,3H),1.51(s,6H),1.20-1.17(m,3H).
第五步：化合物77-f
向化合物77-e(10.23g,24.80mmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(350.00mL)溶液中加入三氟乙酸(141.37mg,1.24mmol,91.80uL,0.05eq)，然后缓慢滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(17.66g,74.39mmol,3.00eq)。混合物在80℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物77-f。
MS m/z(ESI):546.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.27-7.20(m,3H),7.17-7.15(m,3H),7.10-7.07(m,4H),6.58(td, J＝6.8,10.7Hz,2H),5.85(d,J＝10.5Hz,2H),5.23(s,2H),4.63-4.36(m,8H),3.33(br s,3H),2.94(br s,3H),1.39-1.38(m,6H),1.35-1.35(m,3H).
第六步：化合物77-g
向化合物77-f(3.00g,5.50mmol,1.00eq)的氯仿(50.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(4.30g,27.49mmol,3.44mL,5.00eq)，混合物在70℃下搅拌4小时。混合物减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物77-g。
MS m/z(ESI):576.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(t,J＝8.9Hz,2H),7.38-7.33(m,2H),7.22-7.18(m,3H),7.16-7.12(m,2H),6.96(br s,1H),6.87(br d,J＝8.3Hz,1H),6.61(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),4.25(dq,J＝2.0,7.1Hz,2H),3.94-3.88(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.76-3.58(m,2H),3.49-3.36(m,1H),2.91-2.78(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.52(s,3H),2.19(d,J＝2.0Hz,3H),1.60(s,6H),1.26(s,3H).
第七步：化合物77-h
向化合物77-g(2.50g,4.34mmol,1.00eq)的乙醇(21.00mL)溶液中加入氢氧化锂(1.04g,43.40mmol,10.00eq)和水(7.00mL)，混合物在30℃下搅拌1小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相。水相用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物1.5g。从残余物中取出粗产品0.5g，通过高效液相色谱法纯化，得到化合物77-h。
MS m/z(ESI):548.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.59(br d,J＝7.8Hz,2H),7.27(br d,J＝7.3Hz,2H),7.14(br d,J＝7.8Hz,3H),7.06(br d,J＝7.3Hz,2H),6.92(br s,1H),6.82(br s,1H),6.69(br s,1H),3.91-3.80(m,1H),3.73(br s,1H),3.68-3.55(m,2H),3.40-3.26(m,1H),2.92-2.79(m,1H),2.63(br s,2H),2.45(s,3H),2.11(br s,3H),1.51(br s,6H).
第八步：化合物77
将化合物77-h(100.00g,182.60mmol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物77。
MS m/z(ESI):548.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(br s,2H),7.33(br d,J＝7.5Hz,2H),7.18(br s,3H),7.13(br s,2H),7.06-7.01(m,1H),6.95(br s,1H),6.85(br s,1H),3.88-3.54(m,5H),2.84(br s,1H),2.68(br s,2H),2.50(br s,3H),2.15(br s,3H),1.52(br s,6H).
手性拆分条件：手性柱:AD(250mm*30mm,10um)；流动相:50％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速:80mL/min；柱温:40℃。
化合物77对应的保留时间：0.564分钟(峰1)。
实施例78：化合物78
Figure PCTCN2017092583-appb-000149
第一步：化合物78-b
向化合物78-a(49.5g,353.29mmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(500.00mL)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中25℃下加入碳酸铯(345.33g,10.71mmol,3.00eq)和2-溴异丁酸乙酯(137.82g,706.58mmol,2.00eq)。混合物在90℃搅拌16小时。向反应混合物中加入水(800mL),用乙酸乙酯(300mL*3)萃取。合并的有机相用水(300mL*3)和饱和食盐水(300mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。得到化合物78-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0,10.8Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.51-7.44(m,1H),6.89(t,J＝8.0Hz,1H),4.19-4.15(m,2H),1.61(s,6H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)
第二步：化合物78-c
氮气保护下，向反应瓶中加入甲氧甲基三苯基氯化膦(26.29g,76.70mmol，1.30eq)和四氢呋喃(120mL),然后0℃下分批加入叔丁醇钾(7.94g,70.80mmol，1.20eq)。反应体系在0℃下搅拌1小时。然后向反应液中滴加化合物78-b(15.00g,59.00mmol，1.00eq)的四氢呋喃(30mL)溶液。反应体系在0℃下继续搅拌30分钟。反应混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL*3)和饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物78-c。
MS m/z(ESI):283.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.36(dd,J＝2.1,12.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.05-6.75(m,3H),6.04(d,J＝6.8Hz,1H),5.63(d,J＝13.1Hz,1H),5.06(d,J＝7.0Hz,1H),4.21-4.14(m,2H),3.72-3.56(m,3H),1.49(s,6H),1.22(dt,J＝1.3,7.2Hz,3H)
第三步：化合物78-d
向化合物78-c(12g,42.51mmol，1.00eq)的氯仿(100mL)溶液中15℃下缓慢滴加草酰氯(10.79g,7.44mL,85.02mmol，2.00eq),然后依次滴加乙醇(3.92g,4.96mL,85.02mmol,2.00eq)和水(1.53g,85.02mmol,2.00eq)。反应混合物在15℃下继续搅拌30分钟。混合物用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～8.有机相用水(50mL*2)和饱和食盐水(50mL*2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。得到化合物78-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.66(t,J＝2.3Hz,1H),6.93-6.85(m,2H),6.85-6.72(m,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(d,J＝2.0Hz,2H),1.51(s,6H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)
第四步：化合物78-e
向化合物78-d(12g,44.73mmol,1.00eq)的四氢呋喃(120mL)溶液中加入化合物44-f(19.08g,44.73mmol,1.00eq)。混合物在55℃下搅拌12小时。混合物减压浓缩得到粗品。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物78-e。
MS m/z(ESI):417.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85-7.73(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.11-6.29(m,5H),4.18(dq,J＝3.6,7.2Hz,2H),3.77(d,J＝6.3Hz,1H),3.49(d,J＝6.0Hz,1H),2.45(d,J＝1.5Hz,3H),1.50(d,J＝1.8Hz,6H),1.21(dt,J＝4.5,7.2Hz,3H)。
第五步：化合物78-f
向化合物78-e(9.8g,23.53mmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(250mL)溶液中加入三氟乙酸(134.14mg,1.18mmol,0.05eq),反应体系升温至80℃。然后向反应液中滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(16.76g,70.59mmol,3.00eq)的1,4-二氧六环(50mL)溶液。反应混合物在80℃下继续搅拌30分钟。混合物减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物78-f。
MS m/z(ESI):550.1[M+1].
第六步：化合物78-g
向化合物78-f(4.5g,8.19mmol,1.00eq)的氯仿(50mL)溶液中15℃下加入氯甲酸苯酯(3.85g,24.57mmol,3.00eq)。反应体系在70℃下反应12小时。将反应混合物减压浓缩得到粗品。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物78-g。
MS m/z(ESI):580.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(dd,J＝6.4,8.4Hz,2H),7.31-7.26(m,2H),7.19-7.04(m,5H),6.89-6.73(m,3H),4.18(dq,J＝1.8,7.1Hz,2H),3.93-3.83(m,1H),3.78-3.54(m,3H),3.41-3.22(m,1H),2.98-2.77(m,1H),2.75-2.55(m,2H),2.46(s,3H),1.50(s,6H),1.22-1.19(m,3H)。
第七步：化合物78-h
向化合物78-g(2.00g,3.45mmol,1.00eq)的四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)溶液中缓慢加入一水合氢氧化锂(434.29mg,10.35mmol,3.00eq)的水(4.00mL)溶液。反应混合物在25℃下搅拌6小时。反应体系用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝5～6，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机相用水(10mL*3)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物78-h。
MS m/z(ESI):552.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.33-7.24(m,2H),7.19-7.16(m,2H),7.15-7.09(m,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,2H),6.96-6.85(m,2H),6.84-6.78(m,1H),3.96-3.84(m,1H),3.79-3.51(m,3H),3.44-3.23(m,1H),3.00-2.82(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.46(s,3H),1.51-1.46(m,6H).
第八步：化合物78
将化合物78-h(220mg,398.83mmol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物78。
MS m/z(ESI):574.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(dd,J＝2.5,8.5Hz,2H),7.31-7.23(m,2H),7.19-7.08(m,3H),7.04(d,J＝7.8Hz,2H),6.96-6.70(m,3H),3.99-3.81(m,1H),3.77-3.47(m,3H),3.39-3.18(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.76-2.52(m,2H),2.45(s,3H),1.44(br s,6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物78对应的保留时间：0.651分钟(峰1)。
实施例79：化合物79
Figure PCTCN2017092583-appb-000150
第一步：化合物79-b
向化合物79-a(20g,133.17mmol,1.00eq)的丙酮(200.00mL)溶液中加入碳酸铯(65.08g,10.71mmol,1.50eq)和溴乙酸乙酯(33.36g,199.75mmol,1.50eq)。混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到化合物79-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.91-9.85(m,1H),7.56(s,2H),4.46(s,2H),4.34-4.27(m,2H),2.37(s,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步：化合物79-c
向甲氧甲基三苯基氯化膦(32.65g,95.23mmol,1.50eq)的四氢呋喃(120mL)溶液中0℃下分批加入乙醇钠(5.62g,82.54mmol,1.30eq)，然后滴加79-b(15.00g,63.49mmol,1.00eq)的四氢呋喃(30mL)溶液。反应混合物20℃下继续搅拌12小时，然后用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL*3)和饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物79-c。
MS m/z(ESI):265.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.25(s,1H),6.97(d,J＝13.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.09(d,J＝7.0Hz,1H),5.73(d,J＝13.1Hz,1H),5.13(d,J＝7.0Hz,1H),4.40(s,2H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),3.80-3.67(m,3H),2.29(d,J＝3.5Hz,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步：化合物79-d
向化合物79-c(3.5g,13.24mmol,1.00eq)的氯仿(35mL)溶液中0℃下滴加草酰氯(3.36g,2.32mL,26.48mmol,2.00eq)。滴加完毕后，依次向反应液中滴加乙醇(1.22g,1.54mL,26.48mmol,2.00eq)和水(477.22mg,26.48mmol,2.00eq)。混合物在0℃下继续搅拌30分钟。混合物用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～8.有机相用水(200mL*2)和饱和食盐水(200mL*2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。得到化合物79-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.64(t,J＝2.4Hz,1H),6.79(s,2H),4.33(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),3.50(d,J＝2.3Hz,2H),2.22(s,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)
第四步：化合物79-e
向化合物79-d(3.50g,13.98mmol,1.00eq)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1-(4-(甲硫基)苯基-2-(三苯基正膦基)乙酮44-f(5.96g,12.57mmol,1.00eq)。混合物在55℃下搅拌12小时。混合物减压浓缩得到粗品。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物79-e。
MS m/z(ESI):399.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.88-7.73(m,2H),7.24-7.18(m,2H),7.11-7.03(m,0.5H),6.83-6.73 (m,2H),6.39-6.21(m,0.5H),4.33-4.29(m,2H),4.27-4.18(m,2H),2.45(s,2H),2.23-2.19(m,6H),1.29-1.23(m,3H).
第五步：化合物79-f
向化合物79-e(3.4g,8.53mmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(170mL)溶液中加入三氟乙酸(48.64mg,426.58umol,0.05eq)，升温至80℃。然后向反应体系中缓慢滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(5.68g,25.59mmol,3.00eq)的1,4-二氧六环(30mL)溶液。混合物继续搅拌30分钟。将混合物减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物79-f。
MS m/z(ESI):532.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.19-7.14(m,5H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.59(s,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(s,2H),3.58-3.45(m,3H),2.99-2.79(m,2H),2.59-2.41(m,5H),2.37(s,3H),2.00(s,6H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)
第六步：化合物79-g
向化合物79-f(2.60g,4.89mmol,1.00eq)的氯仿(30mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(2.30g,14.67mmol,3.00eq),反应体系在70℃下反应1小时。将混合物减压浓缩得到粗品。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物79-g。
MS m/z(ESI):562.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.59(dd,J＝5.5,8.5Hz,2H),7.32-7.24(m,2H),7.16-7.09(m,3H),7.09-7.03(m,2H),6.73(d,J＝4.8Hz,2H),4.29(d,J＝2.3Hz,2H),4.23(dq,J＝1.1,7.2Hz,2H),3.91-3.80(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.40-3.25(m,1H),2.93-2.76(m,1H),2.60(br d,J＝7.3Hz,1H),2.45(s,3H),2.17(d,J＝3.0Hz,6H),1.28-1.24(m,3H)。
第七步：化合物79-h
向化合物79-g(1.80g,3.20mmol,1.00eq)的四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)溶液中0℃下加入一水合氢氧化锂(402.82mg,10.35mmol,3.00eq)的水(4.00mL)溶液。反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应体系用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝5～6，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机相用水(10mL*3)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物79-h。
MS m/z(ESI):534.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.63(dd,J＝1.5,8.5Hz,2H),7.33-7.25(m,2H),7.18-7.02(m,5H),6.75(d,J＝6.3Hz,1H),6.79-6.72(m,1H),4.34(d,J＝3.0Hz,2H),3.93-3.83(m,1H),3.75-3.56(m,3H),3.40-3.23(m,1H),2.98-2.78(m,1H),2.71-2.52(m,2H),2.46(s,3H),2.16(d,J＝4.3Hz,6H).
第八步：化合物79
将原料79-h(250mg,468.48mmol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物79。
MS m/z(ESI):534.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.30-7.22(m,2H),7.16-7.08(m,3H),7.04(br d,J＝8.0Hz,2H),4.19(br s,1H),4.27-4.07(m,1H),3.93-3.78(m,1H),3.74-3.48(m,3H),3.37-3.17(m,1H),2.95-2.74(m,1H),2.68-2.46(m,2H),2.43(s,3H),2.09(br d,J＝5.0Hz,6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物79对应的保留时间：0.600分钟(峰1)。
实施例80：化合物80
Figure PCTCN2017092583-appb-000151
第一步：化合物80-a
向化合物76-b(15.00g,63.49mmol,1.00eq),((1,3-二氧戊烷-2-基)甲基)三苯基溴化膦(35.43g,82.54mmol,1.30eq)，2-(2-甲氧基乙氧基)-N,N-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]乙胺(14.37g,44.44mmol,0.70eq)的二氯甲烷(100.00mL)溶液中加入饱和碳酸钾水溶液(63.49mmol,100.00mL,1.00eq)。反应体系在40℃下搅拌20小时。反应体系用(二氯甲烷/水＝1:1,200mL)稀释。水相用二氯甲烷(300mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(300mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物80-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.24-7.17(m,2H),6.75-6.69(m,2H),6.67-6.59(m,1H),6.00-5.53(m,1H),5.47-5.30(m,1H),4.15(dq,J＝4.0,7.1Hz,2H),4.07-3.82(m,4H),1.53(d,J＝2.8Hz,6H),1.20-1.12(m,3H).
第二步：化合物80-b
氩气保护下向化合物80-a(4.00g,13.06mmol,1.00eq)的乙醇(50.00mL)溶液中加入氢氧化钯(458.43mg,653.00umol,20％purity,0.05eq)。反应体系在氢气(50psi)环境下50℃搅拌5小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(3*100mL)冲洗。合并的有机相减压浓缩，得到化合物80-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.79-6.74(m,2H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),4.03-3.83(m,4H),2.72-2.64(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.57(s,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步：化合物80-c
向化合物80-b(3.00g,9.73mmol,1.00eq)的四氢呋喃(18.00mL)溶液中加入2N盐酸水溶液(18.00mL)。反应体系在70℃下搅拌3小时。向混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL*3)和饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到化合物80-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.73(s,1H),7.00-6.96(m,2H),6.72-6.68(m,2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.86-2.78(m,2H),2.70-2.62(m,2H),1.50(s,6H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步：化合物80-d
向化合物82-c(1.90g,7.19mmol,1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中加入化合物44-f(3.07g,7.19mmol,1.00eq)，将该混合物在50℃搅拌16小时。将混合物减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝100:0至90:10)纯化，得到化合物80-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85-7.79(m,2H),7.29-7.26(m,2H),7.10-7.02(m,3H),6.87-6.77(m,3H),4.26-4.20(m,2H),2.81-2.76(m,2H),2.64-2.57(m,2H),2.53(s,3H),1.58(s,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
第五步：化合物80-e
向化合物80-d(1.7g,4.12mmol,1.00eq)和1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入三氟乙酸(23.49mg,206.04umol,15.26uL,0.05eq)，升温至80℃。然后向反应液中滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(2.93g,12.36mmol,3.00eq)的1,4-二氧六环(10mL)溶液。滴加完毕，在80℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物80-e.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.34-7.29(m,5H),7.26-7.24(m,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.71-3.53(m,4H),3.05-2.98(m,1H),2.92- 2.78(m,2H),2.69-2.61(m,1H),2.52(s,3H),2.48-2.40(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.56(s,6H),1.26-1.22(m,3H).
第六步：化合物80-f
向化合物80-e(1.60g,2.93mmol,1.00eq)的氯仿(20.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(2.30g,14.66mmol,1.84mL,5.00eq)，在70℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物80-f。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.88(br dd,J＝3.4,8.4Hz,2H),7.43-7.28(m,4H),7.25-7.11(m,3H),7.06-6.98(m,2H),6.82-6.74(m,2H),4.28-4.19(m,2H),4.03-3.54(m,4H),3.43-3.27(m,1H),2.89-2.71(m,1H),2.67-2.51(m,5H),1.93-1.65(m,2H),1.60-1.54(m,6H),1.30-1.26(m,3H).
第七步：化合物80-g
向化合物80-f(1.30g,2.26mmol,1.00eq)的乙醇(6.00mL)和四氢呋喃(6.00mL)溶液中加入氢氧化锂(270.40mg,11.29mmol,5.00eq)的水(2.00mL)溶液。混合物在40℃下搅拌4小时。反应体系用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝5～6，然后用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并的有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过制备型高效液相色谱纯化，得到化合物80-g。
MS m/z(ESI):548.1[M+1].
第八步：化合物80
化合物80-g(400.00mg,0.73mmol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物80.
MS m/z(ESI):548.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.87(dd,J＝5.4,8.4Hz,2H),7.39-7.27(m,4H),7.23-7.10(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.86(d,J＝8.3Hz,2H),4.03-3.53(m,4H),3.42-3.15(m,1H),2.87-2.66(m,1H),2.64-2.56(m,2H),2.53(d,J＝1.8Hz,3H),1.93-1.62(m,2H),1.57(d,J＝9.3Hz,6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物80对应的保留时间：2.054分钟(峰1)。
实施例81：化合物81
Figure PCTCN2017092583-appb-000152
第一步：化合物81-a
向化合物77-b(20.00g,79.91mmol,1.00eq)，((1,3-二氧戊烷-2-基)甲基)三苯基溴化膦(44.59g,103.88mmol,1.30eq)和2-(2-甲氧基乙氧基)-N,N-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]乙胺(8.09g,55.94mmol,17.91mL,0.70eq)的二氯甲烷(100.00mL)溶液中加入饱和碳酸钾水溶液(79.91mmol,100.00mL,1.00eq)。反应体系在40℃下搅拌20小时。反应体系用(二氯甲烷/水＝1:1,200mL)稀释。水相用二氯甲烷(300mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(300mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物81-a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.24-7.08(m,2H),6.73-6.57(m,2H),6.11-5.35(m,2H),4.30-4.22(m,2H),4.07-3.91(m,4H),2.22(d,J＝5.0Hz,3H),1.60(d,J＝2.8Hz,6H),1.29-1.24(m,3H).
第二步：化合物81-b
氩气保护下向化合物81-a(6.00g,18.73mmol,1.00eq)的乙醇(50.00mL)溶液中加入氢氧化钯(657.53mg,936.39umol,20％purity,0.05eq)。反应体系在氢气(50psi)环境下50℃搅拌5小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(3*100mL)冲洗。合并的有机相减压浓缩，得到化合物81-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.98(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),4.87(t,J＝4.8Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),4.02-3.84(m,4H),2.68-2.61(m,2H),2.21(s,3H),1.96-1.90(m,2H),1.57(s,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步：化合物81-c
向化合物81-b(4.50g,13.96mmol,1.00eq)的四氢呋喃(24.00mL)溶液中25℃下加入盐酸水溶液 (2M,24.00mL)。混合物在70℃下搅拌2小时。向反应体系加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到化合物81-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.81(t,J＝1.4Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),4.28-4.23(m,2H),2.89-2.82(m,2H),2.76-2.70(m,2H),2.21(s,3H),1.58(s,6H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步：化合物81-d
向化合物81-c(3.10g,11.14mmol,1.00eq)的四氢呋喃(30.00mL)溶液中加入化合物44-f(4.75g,11.14mmol,1.00eq)，然后在50℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至90:10)纯化，得到化合物81-d。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.21-7.17(m,2H),7.02-6.89(m,2H),6.82-6.72(m,2H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.70-2.62(m,2H),2.51(q,J＝7.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.14(s,3H),1.50(s,6H),1.20-1.16(m,3H).
第五步：化合物81-e
向化合物81-d(3.00g,7.03mmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(200mL)溶液中加入三氟乙酸(40.09mg,351.50umol,26.03uL,0.05eq)，升温至80℃。然后缓慢滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(5.01g,21.09mmol,3.00eq)的1,4-二氧六环(20mL)溶液，在80℃下继续搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物81-e.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.27-7.18(m,7H),6.82(d,J＝1.8Hz,1H),6.71(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.73-3.53(m,4H),3.00-2.93(m,1H),2.85-2.70(m,2H),2.60(dd,J＝7.0,9.3Hz,1H),2.50-2.39(m,5H),2.11(s,3H),1.75-1.67(m,2H),1.50(s,6H),1.26-1.20(m,3H).
第六步：化合物81-f
向化合物81-e(3.60g,6.43mmol,1.00eq)的氯仿(40.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(5.03g,32.15mmol,4.02mL,5.00eq)，在70℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物81-f。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.87(dd,J＝3.3,8.5Hz,2H),7.40-7.33(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.24-7.11(m,3H),6.94-6.89(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.57(dd,J＝2.8,8.3Hz,1H),4.29-4.20(m,2H),4.03-3.55(m,4H),3.46-3.27(m,1H),2.89-2.69(m,1H),2.62-2.47(m,5H),2.19(s,3H),1.91-1.64(m,2H),1.56(s,6H),1.29-1.26(m,3H).
第七步：化合物81-g
向化合物81-f(2.30g,3.90mmol,1.00eq)的乙醇(9.00mL)和四氢呋喃(9.00mL)溶液中加入氢氧化锂(467.03mg,19.50mmol,5.00eq)的水(3.00mL)溶液，然后在40℃下搅拌4小时。反应体系用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝5～6，然后该混合物用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并的有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过制备型高效液相色谱纯化，得到化合物81-g。
MS m/z(ESI):562.1[M+1].
第八步：化合物81
化合物81-g(400.00mg,712.14umol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物81。
MS m/z(ESI):562.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.91-7.85(m,2H),7.40-7.28(m,4H),7.24-7.08(m,3H),6.99-6.73(m,3H),4.01-2.98(m,6H),2.87-2.61(m,2H),2.54(d,J＝1.5Hz,3H),2.21(d,J＝3.5Hz,3H),1.94-1.67(m,2H),1.65-1.54(m,6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物81对应的保留时间：1.187分钟(峰1)。
实施例82：化合物82
Figure PCTCN2017092583-appb-000153
第一步：化合物82-a
向化合物78-a(40.00g,157.33mmol,1.00eq)，((1,3-二氧戊烷-2-基)甲基)三苯基溴化膦(33.77g,78.67mmol,0.50eq)和2-(2-甲氧基乙氧基)-N,N-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]乙胺(17.81g,55.07mmol,17.63mL,0.35eq)的二氯甲烷(83.00mL)溶液中加入饱和碳酸钾溶液(83.00mL)。混合物在40℃下搅拌20小时。反应体系用(二氯甲烷/水＝1:1,500mL)稀释。水相用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到化合物82-a。
MS m/z(ESI):325.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-7.11(m,1H),6.93-6.98(m,1H),6.84(q,J＝8.28Hz,1H),6.54-6.63(m,1H),5.57-6.01(m,1H),5.29-5.44(m,1H),4.17(dq,J＝3.51,7.11Hz,2H),3.95-4.01(m,2H),3.83-3.89(m,2H),1.52(d,J＝3.51Hz,6H),1.19-1.24(m,3H)
第二步：化合物82-b
氩气保护下向化合物82-a(6.00g,18.50mmol,1.00eq)的乙醇(30.00mL)溶液中加入氢氧化钯(1.30g,1.85mmol,20％purity,0.10eq)。混合物在氢气(50psi)环境下50℃搅拌16小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(3*10毫升)洗涤。合并的滤液减压浓缩，得到化合物82-b。
MS m/z(ESI):349.1[M+23].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.72-6.89(m,3H),4.80(t,J＝4.64Hz,1H),4.17(q,J＝7.28Hz,2H),3.88-3.93(m,2H),3.76-3.82(m,2H),2.56-2.66(m,2H),1.81-1.91(m,2H),1.43-1.53(m,6H),1.21(t,J＝7.03Hz,3H).
第三步：化合物82-c
向化合物82-b(5.00g,15.32mmol,1.00eq)的四氢呋喃(28.34mL)溶液中加入盐酸水溶液(2M,28.34mL,3.70eq)。混合物在70℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到化合物82-c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(t,J＝1.13Hz,1H),6.79-6.87(m,2H),6.73-6.77(m,1H),4.17(q,J＝7.11Hz,2H),2.79-2.84(m,2H),2.66-2.72(m,2H),1.49(s,6H),1.19-1.24(m,3H).
第四步：化合物82-d
向化合物82-c(4.40g,15.59mmol,1.00eq)的四氢呋喃(40.00mL)溶液中加入化合物44-f(6.65g,15.59mmol,1.00eq)，然后在50℃下搅拌5小时。将反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物82-d。
MS m/z(ESI):431.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.77(m,2H),7.15-7.22(m,2H),6.96(td,J＝6.78,15.31Hz,1H), 6.72-6.88(m,4H),4.17(q,J＝7.28Hz,2H),2.66-2.72(m,2H),2.48-2.57(m,2H),2.45(s,3H),1.49(s,6H),1.18-1.23(m,3H).
第五步：化合物82-e
向化合物82-d(4.40g,10.22mmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(120mL)溶液中加入三氟乙酸(58.26mg,511.00umol,37.83uL,0.05eq)，升温至80℃。然后向反应液中滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(7.28g,30.66mmol,7.84mL,3.00eq)，滴加完毕继续搅拌30分钟。混合物减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物82-e。
MS m/z(ESI):564.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.53Hz,2H),7.01-7.17(m,7H),6.53-6.76(m,3H),4.09(q,J＝7.19Hz,2H),3.37-3.46(m,2H),2.83-2.91(m,1H),2.62-2.74(m,2H),2.49(dd,J＝7.15,9.16Hz,1H),2.36-2.40(m,1H),2.37(s,2H),2.22-2.34(m,2H),1.58-1.66(m,2H),1.36-1.42(m,6H),1.14(t,J＝7.15Hz,3H).
第六步：化合物82-f
向化合物82-e(1.50g,2.66mmol,1.00eq)的氯仿(10.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(1.25g,7.98mmol,999.54uL,3.00eq)，然后在70℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化，得到化合物82-f。
MS m/z(ESI):594.2[M+1].
第七步：化合物82-g
在圆底烧瓶中20℃下加入化合物82-f(1.10g,1.85mmol,1.00eq)，氢氧化锂(443.08mg,18.50mmol,10.00eq)和乙醇(10.00mL),水(5.00mL)，然后在30℃下搅拌3小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝5。向混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物82-g。
MS m/z(ESI):566.2[M+1].
第八步：化合物82
化合物82-g(500.00mg,883.94umol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物82。
MS m/z(ESI):566.0[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.83(m,2H),6.98-7.32(m,8H),6.63-6.90(m,3H),3.61-3.95(m,3H),3.39-3.60(m,1H),3.04-3.32(m,1H),2.56-2.79(m,1H),2.37-2.53(m,5H),1.49-1.82(m,2H),1.39(br d,J＝7.53Hz,6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：40％of iso-propanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物82对应的保留时间：2.772分钟(峰1)。
实施例83：化合物83
Figure PCTCN2017092583-appb-000154
第一步：化合物83-b
向化合物83-a(15.00g,107.06mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺(150.00mL)的溶液中加入碳酸铯(52.32g,160.59mmol,1.50eq)和2-溴异丁酸乙酯(52.21g,267.65mmol,39.25mL,2.50eq)。混合物在90℃下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(200mL)和水(300mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并的有机相用1N氢氧化钠溶液(100mL)和饱和硫酸氢钾溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物83-b。
MS m/z(ESI):254.9[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.20(s,1H),7.77(t,J＝8.5Hz,1H),6.66(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),6.55(dd,J＝2.3,12.3Hz,1H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),1.67(s,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)
第二步：化合物83-c
向甲氧甲基三苯基氯化膦(27.26g,79.51mmol,1.30eq)的四氢呋喃(200.00mL)溶液中20℃下分批加入叔丁醇钾(10.29g,91.74mmol,1.50eq)。该混合溶液反应1小时后，加入化合物83-b(15.55g,61.16mmol,1.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。向该反应体系加入硼氢化钠(2.00g,52.87mmol,0.86eq)，随后加入水(50ml)淬灭。再加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*50mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化，得到化合物83-c。
MS m/z(ESI):282.9[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95-7.32(m,1H),7.15-7.03(m,1H),6.61-6.15(m,2H),5.81-5.36(m,1H),4.24(dq,J＝2.1,7.2Hz,2H),3.79-3.67(m,3H),1.59(s,6H),1.26(dt,J＝1.5,7.2Hz,3H).
第三步：化合物83-d
在干燥的反应瓶中加入化合物83-c(8.84g,31.31mmol,1.00eq)，随后加入氯仿(100.00mL)。再在0℃在氮气保护下下向该反应体系中缓慢加入草酰氯(7.95g,62.62mmol,5.48mL,2.00eq)，随后再向该混合溶液加入乙醇(2.88g,62.62mmol,3.65mL,2.00eq)，水(1.13g,62.62mmol,1.13mL,2.00eq)。将该混合溶液在0℃下搅拌1小时。将饱和碳酸钠水溶液滴加到反应体系中，至pH＝7-8。加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*50mL)，合并有机相，依次用水(3*50mL)和饱和食盐水(3*50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物83-d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.71(q,J＝1.8Hz,1H),7.72-7.42(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.65-6.61(m,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H)3.65(s,2H),1.61(s,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)
第四步：化合物83-e
在干燥的反应瓶中加入化合物83-d(6.86g,25.57mmol,1.00eq)，化合物44-f(10.91g,25.57mmol,1.00eq)，随后加入四氢呋喃(100.00mL)。将该混合溶液在50℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物化合物83-e。
MS m/z(ESI):417.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85-7.72(m,2H),7.29-7.16(m,3H),7.08-6.94(m,1H),6.76(d,J＝15.3Hz,1H),6.57-6.47(m,2H),4.19-4.14(m,2H),3.82-3.77(m,1H),3.50(d,J＝6.5Hz,1H),2.46-2.43(m,3H),1.54-1.51(m,6H),1.21-1.16(m,3H).
第五步：化合物83-f
在干燥的反应瓶中加入化合物83-e(3.69g,8.86mmol,1.00eq)，随后加入1,4-二氧六环(150.00mL)。再向该反应体系中加入三氟乙酸(50.51mg,443.00umol,0.05eq)，然后再向该混合溶液中以每两秒1滴的速度滴加1,4-二氧六环(30.00mL)溶解的N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(6.31g,26.58mmol,3.00eq)。将该混合溶液在100℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物83-f。
MS m/z(ESI):550.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(br d,J＝2.0Hz,2H),7.19-7.11(m,5H),6.93-6.84(m,1H),6.41-6.35(m,2H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.61-3.52(m,3H),3.04-2.95(m,2H),2.71-2.59(m,3H),2.55-2.46(m,2H),2.43(s,3H),1.44(d,J＝4.0Hz,6H),1.20-1.17(m,3H).
第六步：化合物83-g
在干燥的反应瓶中加入化合物83-f(1.85g,3.37mmol,1.00eq)和氯仿(30.00mL)。然后缓慢加入氯甲酸苯酯(2.64g,16.85mmol,2.11mL,5.00eq)。将该混合溶液在70℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至85:15)纯化，得到化合物83-g。
MS m/z(ESI):580.2[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(t,J＝7.8Hz,2H),7.39-7.33(m,2H),7.25-7.13(m,5H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.61-6.53(m,2H),4.24(dq,J＝2.0,7.1Hz,2H),3.99-3.90(m,1H),3.85-3.61(m,3H),3.51-3.36(m,1H),3.01-2.86(m,1H),2.79(br d,J＝5.8Hz,2H),2.53(s,3H),1.60(d,J＝4.3Hz,6H),1.26(s,3H)
第七步：化合物83-h
在干燥的反应瓶中加入化合物83-g(328.00mg,565.83umol,1.00eq)，随后加入乙醇(15.00mL)，再向该反应体系中加入氢氧化锂(135.52mg,5.66mmol,10.00eq)和水(5.00mL)，将该混合溶液在20℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到化合物83-h。
MS m/z(ESI):552.1[M+1].
第八步：化合物83
化合物83-h(195.00mg,353.50umol,1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物83。
MS m/z(ESI):552.1[M+1].
1H MR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(br dd,J＝5.4,8.2Hz,2H),7.39-7.32(m,2H),7.25-7.18(m,3H),7.13(br d,J＝7.8Hz,2H),7.08-7.00(m,1H),6.63(br s,2H),4.00-3.62(m,4H),3.51-3.32(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.81-2.69(m,2H),2.51(s,3H),1.57(br s,6H)
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm,10um)；流动相：40％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物83对应的保留时间：0.546分钟(峰1)。
实验例1：体外评价
PPAR激动活性体外测试原理
细胞核激素受体(NHR)测试
PathHunter的NHR蛋白相互作用和核转移测试是用来检测在均一的、非成像的实验中的细胞核核激素受体的活化能力。该技术被称为酶碎片互补(ETC)，由DiscoverX开发。
NHR蛋白测试是基于检测：在活化状态下标准长度的NHR蛋白，和一个含有类固醇受体共激活肽(SRCP)区域，并带有一个或多个标准的LXXLL作用序列的细胞核融合蛋白的蛋白-蛋白相互作用。
NHR被标记在EFC测试体系的ProLinkTM组分上，而SRCP区域和酶受体组分(EA)融合并在细胞核中表达。当与配体结合时，NHR会转移到细胞核并且得到SRCP区域，在这里就产生了互补作用，生成了一当量的活化-牛乳糖(-Gal)，并伴有化学光信号的生成。和这种途径所相关的效益，包括降低化合物孵育时间，对NHR靶点的直接测试，使用标准长度的人类NHR序列，以及基于破坏蛋白-蛋白相互作用去选择一些全新种类的化合物。
NHR NT实验检测了一个NHR在细胞质和细胞核隔室之间的转移。受体被标记在EFC测试体系的ProLinkTM组分上，同时EA和细胞核序列融合，从而限制了EA对细胞核的表达。NHR向细胞核的转移导致了和EA的互补作用，生成了一当量的活化-牛乳糖(-Gal)，并伴有化学光信号的生成。
细胞处理：
1.PathHunter NHR细胞株按照标准操作从冷冻库存中展开。
2.将细胞接种在20uL/孔的384孔白色细胞板，并于测试前在37℃孵育适当的时间。培养基中含有滤除血清的活性炭葡聚糖，以降低荷尔蒙表达的等级。
激动剂实验模式：
1.对于激动活性测定，细胞需要和化合物一起孵育以诱发响应。
2.由缓冲溶液将化合物配成库溶液，5倍稀释。
3.将5uL已5倍稀释的化合物溶液加入到细胞中，并在37℃(或室温)孵育3-16小时。保证最终的媒介浓度为1％。
抑制剂实验模式：
1.对于抑制活性测定，需将细胞预先与拮抗剂孵育，然后用激动剂在EC80浓度处挑战。
2.由缓冲溶液将化合物配成库溶液，5倍稀释。
3.将5uL已5倍稀释的化合物溶液加入到细胞中，并在37℃(或室温)孵育60分钟。保证最终的媒介浓度为1％。
4.将5uL用缓冲溶液6倍稀释的EC80激动剂加入到细胞中，并在37℃(或室温)孵育3-16小时。
信号检测：
1.实验信号由单次加入的12.5uL或15uL(50％v/v)PathHunter测试试剂混合物生成，该试剂之后需在室温孵育一小时。
2.对微孔板的生成的化学发光信号将由PerkinElmer Envision仪器检测。
数据分析：
1.化合物活性由CIBS数据分析软件分析得到(ChemInnovation,CA)。
2.对于激动剂模式的实验，百分比活性由以下公式计算得到：
％活性＝100％×(所测化合物RLU均值-介质背景RLU均值)/(配体最大控制均值-介质背景RLU均值)
3.对于拮抗剂模式的实验，百分比活性由以下公式计算得到：
％抑制＝100％×(1-(所测化合物RLU均值-介质背景RLU均值)/(EC80对照化合物的RLU均值-介质背景RLU均值))
4.需要注意的是，配体的响应会造成受体活性的下降(具有持续活性靶点的反向激动剂)。这些反向激动剂的活性由以下公式计算得到：
％反向激动活性＝100％×((介质背景RLU均值-所测化合物RLU均值)/(介质背景RLU均值-配体最大控制RLU均值))
实验结果见表1：
表1：本发明化合物体外筛选试验结果
Figure PCTCN2017092583-appb-000155
Figure PCTCN2017092583-appb-000156
Figure PCTCN2017092583-appb-000157
Figure PCTCN2017092583-appb-000158
注1：以已知的PPARα激动剂GW7647、PPARδ激动剂L-165,041和PPARγ激动剂Troglitazone的体外平台最高激发响应值为100％，其他化合物的最高响应值与其做对比，得到相应的最高激发响应值。一般认为最高激发响应值大于80％为完全激动剂，大于50％小于80％为部分激动剂，而小于50％则激动效应不完全。
注2：A≤100nM；100nM<B≤150nM；150nM<C≤200nM；200nM<D≤250nM；E>250nM。
注3：100％≥I≥80％；80％>II≥50％；III<50％。
注4：“*”标注意为光学纯化合物。
注5：“rac-”标注意为反式的消旋体化合物。
结论：本发明化合物对PPAR Alpha和Delta受体的激活作用显著，并选择性地对PPAR Gamma受体具有激活作用。

Claims (30)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2017092583-appb-100001
    其中，
    R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
    R2、R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
    X选自NH、O、S；
    当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基；
    当X选自NH时，R4选自H、C1-6烷基，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基-S(＝O)2-、-C1-6烷基-S(＝O)2OH；
    或者，结构单元R4-X-选自：
    Figure PCTCN2017092583-appb-100002
    Figure PCTCN2017092583-appb-100003
    R5选自H、卤素、OH、NH2、CN、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；
    n选自0、1、2或3；
    环A选自苯基、萘基、5～6元杂芳基；
    L1选自单键、-C(＝O)-、-O-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-(CRR)1-3-；
    L2选自单键、-(CRR)1-3-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-；
    L3选自-(CRR)-、-C(＝O)-；
    L4选自单键、-(CRR)1-3-；
    R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
    R’选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
    “杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；
    以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N,N’-二(C1-3烷基)氨基。
  3. 根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、CF3、CHF2、CH2F、
    Figure PCTCN2017092583-appb-100004
  4. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、环戊烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、环己烷基。
  5. 根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
    Figure PCTCN2017092583-appb-100005
    Figure PCTCN2017092583-appb-100006
  6. 根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、NH2、Me、Et、
    Figure PCTCN2017092583-appb-100007
    Figure PCTCN2017092583-appb-100008
    Figure PCTCN2017092583-appb-100009
  7. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et。
  8. 根据权利要求7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et。
  9. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
    Figure PCTCN2017092583-appb-100010
  10. 根据权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X选自O或S时，R4选自H、Me、Et、
    Figure PCTCN2017092583-appb-100011
  11. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X选自NH时，R4选自H、C1-4烷基，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-4烷基-S(＝O)2-、-C1-3烷基-S(＝O)2OH。
  12. 根据权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X选自NH时，R4选自H、Me、Et、
    Figure PCTCN2017092583-appb-100012
  13. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药上可接受的盐，其中，R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
    Figure PCTCN2017092583-appb-100013
    Figure PCTCN2017092583-appb-100014
  14. 根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CF3、
    Figure PCTCN2017092583-appb-100015
    Figure PCTCN2017092583-appb-100016
  15. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2017092583-appb-100017
    选自：
    Figure PCTCN2017092583-appb-100018
  16. 根据权利要求15所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2017092583-appb-100019
    选自：
    Figure PCTCN2017092583-appb-100020
  17. 根据权利要求16所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2017092583-appb-100021
    选自：
    Figure PCTCN2017092583-appb-100022
  18. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基。
  19. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2017092583-appb-100023
    选自：
    Figure PCTCN2017092583-appb-100024
  20. 根据权利要求19所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2017092583-appb-100025
    选自
    Figure PCTCN2017092583-appb-100026
    Figure PCTCN2017092583-appb-100027
  21. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L2选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-。
  22. 根据权利要1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L3选自-CH2-、-C(＝O)-。
  23. 根据权利要1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元-L1-L2-选自：单键、-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)O-CH2-、-CH2CH2O-。
  24. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L4选自单键、-CH2-、-CH2CH2-。
  25. 根据权利要求1～14、21～24任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2017092583-appb-100028
    其中，R1、R2、R3、R5、L1、L2、L3、L4如权利要求1～24所定义。
  26. 下式所示化合物，其选自：
    Figure PCTCN2017092583-appb-100029
    Figure PCTCN2017092583-appb-100030
    Figure PCTCN2017092583-appb-100031
    Figure PCTCN2017092583-appb-100032
    Figure PCTCN2017092583-appb-100033
  27. 根据权利要求26所述化合物，其选自：
    Figure PCTCN2017092583-appb-100034
    Figure PCTCN2017092583-appb-100035
    Figure PCTCN2017092583-appb-100036
    Figure PCTCN2017092583-appb-100037
    Figure PCTCN2017092583-appb-100038
    Figure PCTCN2017092583-appb-100039
    Figure PCTCN2017092583-appb-100040
    Figure PCTCN2017092583-appb-100041
  28. 一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～27任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
  29. 根据权利要求1～27任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的组合物在制备治疗PPAR受体相关病症的药物上的应用。
  30. 根据权利要求1～27任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求28所述的组合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症的药物上的应用。
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