WO2018003945A1 - 二環式化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2018003945A1
WO2018003945A1 PCT/JP2017/024031 JP2017024031W WO2018003945A1 WO 2018003945 A1 WO2018003945 A1 WO 2018003945A1 JP 2017024031 W JP2017024031 W JP 2017024031W WO 2018003945 A1 WO2018003945 A1 WO 2018003945A1
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salt
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英紀 森口
田中　裕介
達徳 伊野
神戸　透
泰平 西山
真一郎 辻山
洋平 上田
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小野薬品工業株式会社
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    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a bicyclic compound represented by the general formula (K) described later, which is useful as an intermediate for producing a pharmaceutical or an active pharmaceutical ingredient.
  • a bicyclic compound represented by the general formula (K) described later which is useful as an intermediate for producing a pharmaceutical or an active pharmaceutical ingredient.
  • the bicyclic compound that can be produced according to the present invention has FP agonist activity and is known as a pharmaceutical useful as a preventive and / or therapeutic agent for eye diseases and the like (see Patent Document 1).
  • 2-propanyl 4- ⁇ (3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS) -6-[(1E, 3R) -4- (2,5-difluorophenoxy) -3-hydroxy-1-butene-1 -Il] -7-hydroxyoctahydro-2H-cyclopenta [b] oxepin-3-yl ⁇ butanoate is known as Sepetaprost (international general name) and is being developed as a glaucoma treatment.
  • a method for producing the present compound described in Example 16 (25) described in Patent Document 1 (hereinafter sometimes abbreviated as a known production method) is known.
  • the known production method has the following three problems. That is, there are problems such as (1) the total number of steps as many as 16, (2) low yield by metathesis reaction, and (3) low yield of the desired diastereomer in the asymmetric reduction reaction. I found out. Since the known production method has such problems, it was considered that the total reaction yield was low and the synthesis cost was high when the present compound was produced on an industrial production scale. Therefore, there has been a demand for a method for producing the present compound, which solves the problems of known production methods and is suitable for an industrial production scale that has a high total reaction yield and can be stably supplied.
  • the object of the present invention is to solve various problems of known production processes and to be suitable for industrial production scales and represented by the general formula (K), in particular, a process for producing the present compound, and a novel intermediate suitable for the process. To provide a body.
  • Y represents —CH 2 —, —O— or —S—
  • ring1 represents (1) a halogen atom, (2) CF 3 , (3) OCF 3 , (4) a C1-4 alkoxy group, (5) a C3-10 carbocyclic ring or 3 optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C1-4 alkyl groups, (6) hydroxyl groups, and (7) nitrile groups
  • R 1 represents a hydroxyl group or a C1-6 alkyl group which may be substituted with a C1-4 alkoxy group
  • Z represents (1)-(CH 2 ) m- , (2) — (CH 2 ) n —CH ⁇ CH—, or (3) — (CH 2 ) p —A—CH 2 —, wherein A represents an oxygen atom or a sulfur atom, and m represents an integer of 1 to 6. N represents an integer of 1 to 4, and p represents an integer of 1 to 4).
  • A represents an oxygen atom or a
  • T 1 is (1) p-phenylbenzoyl group, (2) methyl group, (3) trityl group, (4) methoxymethyl group, (5) 1-ethoxyethyl group, (6) methoxyethoxymethyl) Group, (7) benzyloxymethyl group, (8) trimethylsilyl group, (9) triethylsilyl group, (10) t-butyldimethylsilyl group, (11) t-butyldiphenylsilyl group, (12) triisopropylsilyl group (13) benzyl group, (14) p-methoxybenzyl group, (15) acetyl group, (16) pivaloyl group, (17) benzoyl group, (18) allyloxycarbonyl group, (19) 2, 2, 2 -Represents a trichloroethoxycarbonyl group, (20) t-butoxycarbonyl group, (21) allyl group, or (22) tosyl group, and other symbols have
  • Manufacturing method including, [3] A method for producing a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to the above [2], which comprises the following steps (vii) to (viii): Step (vii): General formula (G)
  • R 101 represents a C1-6 alkyl group, and the other symbols have the same meanings as described above
  • a base in an organic solvent, water, or a mixture thereof.
  • T 2 is (1) p-phenylbenzoyl group, (2) methyl group, (3) trityl group, (4) methoxymethyl group, (5) 1-ethoxyethyl group, (6) methoxyethoxymethyl Group, (7) benzyloxymethyl group, (8) trimethylsilyl group, (9) triethylsilyl group, (10) tetrahydropyranyl group, (11) t-butyldiphenylsilyl group, (12) triisopropylsilyl group, 13) benzyl group, (14) p-methoxybenzyl group, (15) acetyl group, (16) pivaloyl group, (17) benzoyl group, (18) allyloxycarbonyl group, (19) 2,2,2-trichloro Represents an ethoxycarbonyl group, (20) t-butoxycarbonyl group, (21) allyl group, or (22) tosyl group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound represented by general formula (G) or a salt thereof is produced from the compound represented by formula (G), and according to steps (vii) to (viii) described in [3] above, A compound represented by general formula (I) or a salt thereof is produced from a salt, and a compound represented by general formula (K) is produced according to steps (ix) to (x) described in [2] above.
  • Manufacturing method including, [6] The production method according to any one of [1] to [5], wherein T 1 is a p-phenylbenzoyl group, [7] The production method according to any one of the above [4] to [6], wherein T 2 is a benzyl group, [8]
  • the compound represented by the general formula (K) is 2-propanyl 4- ⁇ (3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS) -6-[(1E, 3R) -4- (2,5-difluorophenoxy) ) -3-hydroxy-1-buten-1-yl] -7-hydroxyoctahydro-2H-cyclopenta [b] oxepin-3-yl ⁇ butanoate, [1], [2], [5], [ 6] and [7], the production method according to any one of [9] (3aR, 4S, 5R, 6aS) -4-[(benzyloxy) methyl] -2-hydroxyhexahydro-2
  • the present invention by changing the starting material and adding improvements to the metathesis reaction, asymmetric reduction reaction, etc., the total number of steps can be shortened, the total reaction yield is high, and the present compound can be supplied stably.
  • the present invention is an extremely useful production method from the viewpoint of industrial productivity of the present compound which is an active pharmaceutical ingredient.
  • the C1-6 alkyl group is linear or branched such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, hexyl, etc.
  • the C1-4 alkyl group means a linear or branched C1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • the C1-4 alkoxy group means a linear or branched C1-4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyloxy, tert-butoxy and the like.
  • the halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the C3-10 carbocyclic ring means a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, a carbocyclic ring which may be partially or fully saturated, for example, cyclopropane, cyclobutane.
  • the C3-7 carbocycle means a C3-7 monocyclic carbocycle, a carbocycle in which part or all of which may be saturated, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane. , Cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, benzene and the like.
  • the 3- to 10-membered heterocycle includes a 1- to 5-membered hetero atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and may be partially or fully saturated.
  • pyrrole imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, thiepine, oxazole , Isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, aziridine, azet
  • the sulfur atom in A includes, in addition to —S—, an oxidized sulfur atom, that is, —SO— or —SO 2 —.
  • this compound means the following formula
  • step (i) is a general formula (A).
  • the reduction reaction in the step (i) is carried out by using, for example, a reducing agent (for example, diisobutylaluminum hydride (DIBAL), lithium aluminum hydride, hydrogenation) in an organic solvent (for example, toluene, ethanol, tetrahydrofuran, hexane, methylene chloride, etc.).
  • a reducing agent for example, diisobutylaluminum hydride (DIBAL), lithium aluminum hydride, hydrogenation
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • an organic solvent for example, toluene, ethanol, tetrahydrofuran, hexane, methylene chloride, etc.
  • the organic solvent is preferably tetrahydrofuran
  • the reducing agent is preferably DIBAL.
  • the step (ii) is a compound represented by the general formula (B) obtained in the step (i), or a salt thereof, and a Wittig reagent in the presence of a base in an organic solvent.
  • general formula (C) is a compound represented by the general formula (B) obtained in the step (i), or a salt thereof, and a Wittig reagent in the presence of a base in an organic solvent.
  • Examples of the organic solvent in the step (ii) include anhydrous toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like, and tetrahydrofuran is preferable.
  • Examples of the base in the step (ii) include lithium hexamethyldisilazane (LHMDS), lithium diisopropylamide (LDA), butyl lithium, tert-butoxy potassium, sodium hydride and the like, and tert-butoxy potassium is preferable.
  • Examples of the Wittig reagent in the step (ii) include methyltriphenylphosphonium bromide.
  • the step (iii) means the compound represented by the general formula (C) obtained in the step (ii) or a salt thereof, and the general formula (a).
  • the alkylation reaction in step (iii) is publicly known.
  • an organic solvent for example, 1, 1 using a compound represented by the general formula (C) or a salt thereof and a compound represented by the general formula (a) is used.
  • the organic solvent is preferably DMPU
  • the base is preferably tert-butoxy sodium.
  • the step (iv) is a compound represented by the general formula (E) by subjecting it to a metathesis reaction using the compound represented by the general formula (D) obtained in the step (iii).
  • the metathesis reaction in step (iv) is known, for example, a metathesis catalyst (for example, 2,6-diisopropylphenylimidoneophylidene morbidenium (VI) in an organic solvent (for example, toluene, methylene chloride, dichloroethane, etc.)).
  • a metathesis catalyst for example, 2,6-diisopropylphenylimidoneophylidene morbidenium (VI) in an organic solvent (for example, toluene, methylene chloride, dichloroethane, etc.)
  • Bis (tert-butoxide), 2,6-diisopropylphenylimide neophylidene morbidenium (VI) bis (hexafluoro tert-butoxide), Umicore M2 (trade name), etc.) Is done.
  • toluene is preferably used as the organic solvent
  • Umicore M2 is preferably used as the metathesis
  • the step (v) refers to the general formula (F) by subjecting it to an asymmetric reduction reaction using the compound represented by the general formula (E) obtained in the step (iv).
  • the asymmetric reduction reaction in the step (v) is known and, for example, an iridium catalyst (for example, bis (cyclooctadiene) iridium (I) (tetrakis) in an organic solvent (for example, methylene chloride, dichloroethane, tetrahydrofuran, methanol, etc.).
  • an iridium catalyst for example, bis (cyclooctadiene) iridium (I) (tetrakis) in an organic solvent (for example, methylene chloride, dichloroethane, tetrahydrofuran, methanol, etc.).
  • the organic solvent is preferably methylene chloride
  • the combination of the iridium catalyst and the ligand is preferably tetrakis- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] borate) and (S, S)
  • a combination of-(4,5-dihydro-4-isopropyl-2-oxazolyl) -2- [di (1-naphthyl) phosphino] ferrocene is mentioned.
  • the step (vi) refers to the general formula (G) by subjecting it to a deprotection reaction using the compound represented by the general formula (F) obtained in the step (v).
  • the hydroxyl group deprotection reaction in step (vi) is known, for example, (1) Deprotection reaction under basic conditions, (2) Deprotection reaction under acidic conditions, (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, (6) Deprotection reaction using a metal complex and the like.
  • the deprotection reaction under basic conditions can be carried out, for example, in an organic solvent (methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) ), Alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkali metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium isopropoxide, etc.), or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate) Etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof, and is carried out at a temperature of 0 to 80 ° C.
  • an organic solvent methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions can be carried out by using, for example, an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.) ), Or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • an organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • an organic solvent diichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.
  • an inorganic acid hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof hydroogen bromide
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (eg, ether type (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol type (eg, methanol, ethanol, etc.), benzene type (eg, Benzene, toluene, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, isopropyl acetate, acetic acid Or a mixed solvent of two or more thereof), in the presence of a catalyst (for example, palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide-carbon, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, or for
  • the reaction is carried out at 0 to 200 ° C. in the presence of ammonium.
  • the deprotection reaction of the silyl group is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc, If necessary, it is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof with a trap reagent (tributyltin hydride, Triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.) In the presence, in the presence or absence of phosphine reagents (triphenylphosphine, etc.), metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (tripheny
  • step (vi) when T 2 is a benzyl group, a deprotection reaction in a hydrogen atmosphere under pressure using isopropyl acetate as a solvent and palladium-carbon as a catalyst is preferable.
  • the deprotection reaction can be performed by a method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • step (vii) means that the compound represented by the general formula (G) obtained in the step (vi) or a salt thereof is subjected to an oxidation reaction to give the general formula (H)
  • the oxidation reaction in step (vii) is known, and includes, for example, a solvent (eg, an organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.), water, or a mixed solvent of two or more thereof.
  • a solvent eg, an organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.)
  • water or a mixed solvent of two or more thereof.
  • Etc. and activators eg, diimide compounds (eg, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, dicyclohexylcarbodiimide, etc.) and acids (eg, dichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, etc.) ), Or a combination of sulfur trioxide pyridine complex, oxalyl chloride, etc.) and an oxidizing agent (eg, dimethyl sulfoxide), or an activator (eg, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxy Radical, 2-hydroxy-2-azaadama Tan, etc.) and oxidizing agent (e.g., aqueous sodium hypochlorite in the presence of a combination of trichloroisocyanuric acid), is carried out by reacting an alcohol compound and -78 ⁇ 80 ° C..
  • activators eg, diimide compounds (e
  • step (vii) it is preferable to use a combination of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and dichloroacetic acid and dimethyl sulfoxide as an oxidizing agent.
  • step (viii) means the compound represented by the general formula (H) obtained in the step (vii) and the general formula (b).
  • Examples of the organic solvent in the step (viii) include tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethoxyethane (DME), dioxane, acetonitrile, ethanol, methylene chloride, isopropanol and the like.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • DME dimethoxyethane
  • dioxane acetonitrile
  • ethanol ethanol
  • methylene chloride isopropanol and the like.
  • a mixed solution of an organic solvent and water is preferable, and a mixed solution of tetrahydrofuran, isopropanol and water is more preferable.
  • Examples of the base in the step (viii) include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, tert-butoxypotassium, potassium carbonate, tertiary amine (eg, triethylamine) and the like. And a combination of lithium chloride is preferred as an additive thereof.
  • the step (ix) refers to the general formula (J) by subjecting the compound represented by the general formula (I) obtained in the step (viii) or a salt thereof to an asymmetric reduction reaction.
  • the asymmetric reduction reaction in the step (ix) is known, for example, in an organic solvent (for example, THF, DME, toluene, methylene chloride, diethyl ether, dioxane, etc.), an asymmetric reducing agent (for example, chlorobis (2,6 , 6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) borane, etc.), or a combination of an asymmetrical auxiliary and a reducing agent ((R) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine and hydrogenation Boron / tetrahydrofuran complex or borane dimethyl sulfide complex, (S)-( ⁇ )-binaphthol and lithium aluminum hydride, etc.) are used at a temperature of ⁇ 100 to 50 ° C.
  • an organic solvent for example, THF, DME, toluene, methylene chloride, diethyl ether, dioxane, etc.
  • the step (x) refers to the general formula (K) by subjecting it to a deprotection reaction using the compound represented by the general formula (J) obtained in the step (ix) or a salt thereof.
  • the deprotection reaction of the hydroxyl group in the step (x) is known, and the deprotection reaction can be performed in the same manner as described in the step (vi).
  • step (x) when T 1 is a p-phenylbenzoyl group, a deprotection reaction under basic conditions using lithium isopropoxide as an alkali metal alkoxide, THF, and isopropanol as an organic solvent is preferable.
  • the production method of the present invention refers to the production of the present compound or any of its production intermediate compounds by carrying out one or two or more successive steps among the above-mentioned steps (i) to (x). All the methods are included, but the following manufacturing methods are particularly included.
  • step (vii) ⁇ step (viii) is carried out in order, thereby the compound represented by the general formula (I), Or the method of manufacturing the salt.
  • step (ix) ⁇ step (x) is carried out in order using the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, the general formula (K) containing the present compound Process for producing the indicated compound.
  • step (A) the above-described steps (i) to (x) are sequentially performed to produce the compound represented by the general formula (K) including the present compound. how to.
  • any production intermediate compound represented by the general formulas (B), (C), (G), (I) and (J) may be converted into a salt according to a conventional method, if necessary. Good.
  • the compound represented by the general formula (A), the compound represented by the general formula (a) or the general formula (b) used as a starting material is known or can be easily produced by a known method. it can.
  • T 1 is preferably a p-phenylbenzoyl group.
  • T 2 is preferably a benzyl group.
  • T 1 and T 2 are preferably different protecting groups.
  • ring 1 is preferably a C3-7 carbocyclic ring, more preferably a benzene or cyclohexane ring.
  • the substituent of ring1, C1 ⁇ 4 alkyl, C1 ⁇ 4 alkoxy, CF 3, OCF 3 or a halogen atom and more preferably C1 ⁇ 4 alkyl group, CF 3, OCF 3 or a halogen atom .
  • any intermediate that can be produced in each step is preferable.
  • the compound represented by the general formula (B), the compound represented by the general formula (C), the compound represented by the general formula (a), and the general formula (D ), A compound represented by the general formula (E), a compound represented by the general formula (F), a compound represented by the general formula (I), and a compound represented by the general formula (J) are more preferable.
  • Examples of the compound represented by the general formula (B) include (3aR, 4S, 5R, 6aS) -4-[(benzyloxy) methyl] -2-hydroxyhexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-5-yl 4 -Biphenylcarboxylate is preferred.
  • Examples of the compound represented by the general formula (E) include (5aR, 6S, 7R, 8aS) -6-[(benzyloxy) methyl] -3- [4-oxo-4- (2-propanyloxy) butyl] -5,5a, 6,7,8,8a-Hexahydro-2H-cyclopenta [b] oxepin-7-yl 4-biphenylcarboxylate is preferred.
  • Examples of the compound represented by the general formula (F) include (3S, 5aR, 6S, 7R, 8aS) -6-[(benzyloxy) methyl] -3- [4-oxo-4- (2-propanyloxy) Butyl] octahydro-2H-cyclopenta [b] oxepin-7-yl 4-biphenylcarboxylate is preferred.
  • the compound represented by the general formula (I) includes (3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS) -6-[(1E) -4- (2,5-difluorophenoxy) -3-oxo-1-butene- 1-yl] -3- [4-oxo-4- (2-propanyloxy) butyl] octahydro-2H-cyclopenta [b] oxepin-7-yl 4-biphenylcarboxylate is preferred.
  • Examples of the compound represented by the general formula (J) include (3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS) -6-[(1E, 3R) -4- (2,5-difluorophenoxy) -3-hydroxy-1- Buten-1-yl] -3- [4-oxo-4- (2-propanyloxy) butyl] octahydro-2H-cyclopenta [b] oxepin-7-yl 4-biphenylcarboxylate is preferred.
  • the compound represented by the general formula (K) includes 2-propanyl 4- ⁇ (3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS) -6-[(1E, 3R) -4- (2,5-difluorophenoxy). ) -3-Hydroxy-1-buten-1-yl] -7-hydroxyoctahydro-2H-cyclopenta [b] oxepin-3-yl ⁇ butanoate is preferred.
  • the production method of the present invention is not limited to the above-described compound, and can be applied to, for example, the examples described in Patent Document 1.
  • Examples 16 (1) to 16 (4), Examples 16 (9) to 16 (42), Examples 18 (1) to 18 (4), Example 28, and Examples described in Patent Document 1 28 (1) to 28 (17), Example 31, Example 40, Example 46, Example 48 (1) to 48 (2), and Example 97 are represented by the general formula (K) of the present invention. Therefore, as apparent to those skilled in the art, the production method of the present invention can be applied to the compound group.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (triethylamine, methylamine).
  • inorganic Acid salt hydroochloride, hydrobromide, hydroiodide, s
  • the point of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the NMR data is 1 H-NMR data unless otherwise specified.
  • the parentheses shown in the NMR part indicate the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in the present specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark) of Advanced Chemistry Development, or according to the IUPAC nomenclature. It is named.
  • Zinc powder 131 g was suspended in dimethylacetamide (934 g), iodine (28.3 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Heat to 70 ° C. and add isopropyl 4-bromobutyrate (234 g) (see The Journal of Organic Chemistry, Vol.
  • the insoluble material was filtered through Celite, and the residue was washed with isopropyl acetate (252 g).
  • the filtrate was extracted with methyl tert-butyl ether (hereinafter abbreviated as MTBE) (65 g), isopropyl acetate (126 g) was added to the organic layer, and the mixture was washed twice with water (128 g).
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (218 g) having the following physical property values.
  • Example 217 g The compound produced in Example 1 (217 g) was dissolved in isopropanol (282 g), 2M hydrochloric acid (36 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (130 g), sodium hydrogen carbonate (7 g), MTBE (65 g) and heptane (65 g) were added to the reaction solution to separate the layers. The organic layer was washed with water (130 g) and 18% brine (120 g). The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent of the filtrate was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (71.8 g) having the following physical property values.
  • Example 2 The compound prepared in Example 2 (20 g) and triethylamine (13 g) were dissolved in toluene (160 g), and methanesulfonyl chloride (12.9 g) was added dropwise under ice cooling. After stirring for 30 minutes, water (50 g) was added for liquid separation, and the organic layer was washed with water (50 g) and 18% brine (25 g). The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered to obtain a filtrate containing 2-propanyl 5- ⁇ [(methylsulfonyl) oxy] methyl ⁇ -5-hexenoate. Lithium bromide (11.2 g) was added to the filtrate and stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example A 2,2-bis (hydroxymethyl) cyclopentan-1-one cyclopentanone (50 g) (CAS registration number: 120-92-3) was placed in a reaction vessel, and the internal temperature was cooled to 5 ° C. or lower. And potassium carbonate (12.2 g) was added. Subsequently, formalin (28% solution) (119.7 g) was added dropwise at the same temperature over 1 hour and stirred for 2 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (250 mL) three times. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (21.9 g) having the following physical data. 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 4.27-4.19, 2.71-2.59, 1.92-1.83, 1.83-1.71.
  • Example B (2-Oxocyclopentane-1,1-diyl) bis (methylene) dimethanesulfonate
  • Ethyl acetate (110 mL) and the compound prepared in Example A (21.9 g) were placed in a reaction vessel. The temperature was cooled below 10 ° C. and triethylamine (33.4 g) was added. Subsequently, methanesulfonyl chloride (37.8 g) was added dropwise at the same temperature over 1 hour, followed by stirring for 30 minutes. A solution of sodium hydrogen carbonate (2.2 g) in water (66 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (110 mL).
  • Example C 2,2-bis (bromomethyl) cyclopentan-1-one methyl ethyl ketone (196 mL) and the compound prepared in Example B (39.1 g) were placed in a reaction vessel followed by lithium bromide (45.8 g). ) was added, the internal temperature was raised to 80 to 90 ° C., and the mixture was stirred for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, washed twice with water (156 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (29.3 g) having the following physical data.
  • Example 3-1 2-propanyl 5- (bromomethyl) -5-hexenoate
  • Isopropyl alcohol (146 mL) and the compound prepared in Example C (29.2 g) were placed in a reaction vessel, and the internal temperature was cooled to 10 ° C. or lower. did.
  • a solution of tert-butoxypotassium (30.3 g) in isopropyl alcohol (292 mL) was added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, acetic acid (13.0 g) was added dropwise and diluted with toluene (204 mL).
  • reaction solution was washed with water (146 mL) and a solution of sodium hydrogen carbonate (18.1 g) in water (146 mL), then washed twice with water (146 mL), dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was distilled under reduced pressure to obtain the title compound (25.0 g).
  • Example 2-1 2-propanyl 5- (hydroxymethyl) -5-hexenoate isopropyl alcohol (2 mL), the compound prepared in Example E (1.0 g), formalin (37% solution) (0.47 g) Diethylamine hydrochloride (63 mg) was placed in a reaction vessel, the internal temperature was raised to 50 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. Diethylamine hydrochloride (573 mg) was added at the same temperature and stirred for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured with water (10 mL), and extracted twice with MTBE (10 mL).
  • Example 3-2 2-propanyl 5- (bromomethyl) -5-hexenoate The same procedure as in Example 3 was carried out using the compound prepared in Example 2-1 instead of the compound prepared in Example 2. To give the title compound.
  • potassium sodium tartrate tetrahydrate 178 g was dissolved in water (280 mL) and ethyl acetate (350 mL) was added.
  • the reaction mixture was added below 40 ° C. and washed with THF (35 mL). After stirring at 30 ° C. for 1 hour, liquid separation was performed. The organic layer was washed with 20% brine (140 mL), dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was evaporated and the residue was suspended in a mixture of ethyl acetate (210 mL) and heptane (210 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Crystals were precipitated by adding seed crystals, and water (550 mL) was added, followed by aging at room temperature for 1 hour. The obtained crystals were collected by filtration and washed with a mixed solution of methanol (180 mL) and water (120 mL). By drying under reduced pressure at 60 ° C., the title compound (57.1 g) having the following physical property values was obtained.
  • Example 5 To a solution of the compound prepared in Example 5 (70.0 g) in 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (hereinafter abbreviated as DMPU) (280 mL), 3 (78.8 g) prepared in Example 3 (the compound prepared in Example 3-1 or Example 3-2 may be used here) was added and washed with DMPU (70 mL). After cooling to ⁇ 25 ° C., a solution of tert-butoxy sodium (38.0 g) in DMPU (280 mL) was added and stirred for 1 hour.
  • DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone
  • Example 7 (5aR, 6S, 7R, 8aS) -6-[(benzyloxy) methyl] -3- [4-oxo-4- (2-propanyloxy) butyl] -5,5a, 6,7 , 8,8a-Hexahydro-2H-cyclopenta [b] oxepin-7-yl 4-biphenylcarboxylate
  • Example 8 To a solution of the compound prepared in Example 8 (14.7 g) in isopropyl acetate (74 mL) was added 20% palladium hydroxide-carbon (moisture content 50%, 1.47 g), and 3 at room temperature under a hydrogen atmosphere of 1 atm. Stir for hours. The reaction mixture was filtered and washed with isopropyl acetate (15 mL). The solvent of the filtrate was distilled off, isopropyl acetate (22 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was heated to 35 ° C. to dissolve. Heptane (74 mL) was added to precipitate crystals, cooled to room temperature and aged for 30 minutes.
  • the obtained crystals were collected by filtration and washed with heptane (29 mL) at 0 ° C.
  • MTBE 47.6 g was added to the obtained compound and dissolved at 35 ° C.
  • Heptane (95.2 mL) and seed crystals were added to precipitate crystals.
  • the mixture was cooled to 0 ° C. and aged for 30 minutes.
  • the obtained crystals were collected by filtration and washed with heptane (23.8 mL) at 0 ° C.
  • Example 9 To the compound prepared in Example 9 (49.5 g), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (57.6 g), isopropyl acetate (240 mL) and dimethyl sulfoxide (250 mL) were added. Cooled to ° C. Dichloroacetic acid (12.9 g) was added at 10 ° C. or lower and stirred at 10 ° C. for 2 hours. 1M hydrochloric acid (250 mL) was added to another reaction vessel, and the above reaction mixture was added at 30 ° C. or lower.
  • the organic layer was separated and washed successively with 5% aqueous sodium bicarbonate (250 mL) and 20% brine (250 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent of the filtrate was distilled off, isopropanol (250 mL) was added to the residue, and the mixture was heated and dissolved at 50 ° C. Crystals were precipitated by cooling to 0 ° C., and water (250 mL) was added. The crystals were aged at room temperature for 30 minutes, and the resulting crystals were collected by filtration.
  • a solution A was prepared by mixing THF (400 mL), isopropanol (80 mL) and water (20 mL). Solution A (300 mL) was added to dimethyl [3- (2,5-difluorophenoxy) -2-oxopropyl] phosphonate (41.4 g) (CAS registration number: 1402944-07-5) and chlorinated at 5 ° C. or lower. Lithium (5.97 g) and triethylamine (14.2 g) were added. Solution A solution (100 mL) of the compound prepared in Example 10 (46.3 g) was added at 10 ° C. or lower and washed with Solution A (50 mL). Stir at room temperature for 2 hours.
  • Example 12 (3S, 5aR, 6R, 7R, 8aS) -6-[(1E, 3R) -4- (2,5-difluorophenoxy) -3-hydroxy-1-buten-1-yl] -3 [4-oxo-4- (2-propanyloxy) butyl] octahydro-2H-cyclopenta [b] oxepin-7-yl 4-biphenylcarboxylate
  • Chlorobis (2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptane-3-yl) borane (57.6% heptane solution, 89.5 g) (CAS registration number: 85116-37-6) with toluene ( 269 mL) was added and cooled to ⁇ 50 ° C., and a solution of the compound prepared in Example 11 (42.0 g) in toluene (126 mL) was added at ⁇ 50 ° C. and washed with toluene (42 mL). The mixture was stirred at ⁇ 50 ° C.
  • the total yield of this compound is, for example, the starting material (3aR, 4S, 5R, 6aS) -4-[(benzyloxy) methyl] -2-oxohexahydro-2H-cyclopenta [b When furan-5-yl 4-phenylbenzoate was 70 g, it was about 18%.
  • the total yield of this compound is, for example, the starting material (3aR, 4S, 5R, 6aS) -4- (hydroxymethyl) -5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) )
  • the amount of hexahydro-2H-cyclopenta [b] furan-2-one was 20 g, it was about 0.058%.
  • Example 8 of the present invention (specifically, in the compound described in Example 8, the asymmetric carbon atom at the 3-position (the carbon atom to which the ⁇ chain in the so-called prostaglandin skeleton is bonded)
  • the yield of the desired diastereomer was about 60% in Example 9 ⁇ Example 10 corresponding to the known production method, while the yield of the compound of S configuration was about 90%. . Therefore, it has been clarified that the production method of the present invention has a higher total yield than that of the known production method and can stably supply the present compound.
  • the present invention since the total reaction yield is high and the present compound can be stably supplied, the present invention can be a useful production method of the present compound that can be used on an industrial production scale.

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Abstract

要約 課題　特許文献１記載の種々の課題を解決し得る２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアートの製造方法、および当該製造方法に適した新規中間体を提供すること。 解決手段　本発明によれば、出発物質を変更し、メタセシス反応、不斉還元反応等に改良を加えることにより、総反応収率が高く、安定的に２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアートを供給できる。

Description

二環式化合物の製造方法
　本発明は、医薬品の製造中間体または医薬品原薬として有用な、後記する一般式（Ｋ）で示される二環式化合物の製造方法に関する。とりわけ、２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアート（以下、本化合物と略記することがある。）を、工業的生産スケールであっても反応収率良く提供できる製造方法に関する。
　本発明で製造し得る二環式化合物は、ＦＰ作動活性を有し、眼疾患等の予防および／または治療剤として有用な医薬品として知られている（特許文献１参照）。なかでも、２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアートは、セペタプロスト（Ｓｅｐｅｔａｐｒｏｓｔ；国際一般名）として公知であり、緑内障治療薬としての開発が進められている。
　本化合物を医薬品原薬として提供するにあたり、種々の製造方法が検討されてきた。例えば、特許文献１に記載の実施例１６（２５）に記載の本化合物の製造方法（以下、公知製法と略記することがある。）が知られている。しかしながら、公知製法には、以下の３つの課題がある。すなわち、（１）総工程数が１６工程と多いこと、（２）メタセシス反応による収率が低いこと、（３）不斉還元反応において所望のジアステレオマーの収率が低いこと等の課題があることが分かった。公知製法には、このような課題があることから、本化合物を工業的生産スケールで製造するにあたり、総反応収率が低く、合成コストが高価となることが考えられた。そこで、公知製法の課題を解決した、総反応収率が高く、かつ安定的に供給可能な工業的生産スケールに適した本化合物の製造方法が望まれていた。
国際公開第２０１１／０１３６５１号パンフレット
　本発明の課題は、公知製法の種々の課題を解決し、かつ工業的生産スケールに適した一般式（Ｋ）で示される化合物、とりわけ本化合物の製造方法、および当該製造方法に適した新規中間体を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、出発物質を変更し、メタセシス反応、不斉還元反応等に改良を加えることにより、驚くべきことにこれらの課題を解決した一般式（Ｋ）で示される化合物の製造方法を見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
［１］　一般式（Ｋ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｙは－ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｓ－を表し、ｒｉｎｇ１は（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ３、（３）ＯＣＦ３、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）Ｃ１～４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３～１０の炭素環または３～１０員のヘテロ環を表し、Ｒ１は水酸基またはＣ１～４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を表し、Ｚは（１）－（ＣＨ２）ｍ－、（２）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－、または（３）－（ＣＨ２）ｐ－Ａ－ＣＨ２－を表し、Ａは酸素原子、または硫黄原子を表し、ｍは１～６の整数を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｐは１～４の整数を表す。）で示される化合物を製造する方法であって、工程（ｘ）：一般式（Ｊ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｔ１は（１）ｐ－フェニルベンゾイル基、（２）メチル基、（３）トリチル基、（４）メトキシメチル基、（５）１－エトキシエチル基、（６）メトキシエトキシメチル基、（７）ベンジルオキシメチル基、（８）トリメチルシリル基、（９）トリエチルシリル基、（１０）ｔ－ブチルジメチルシリル基、（１１）ｔ－ブチルジフェニルシリル基、（１２）トリイソプロピルシリル基、（１３）ベンジル基、（１４）ｐ－メトキシベンジル基、（１５）アセチル基、（１６）ピバロイル基、（１７）ベンゾイル基、（１８）アリルオキシカルボニル基、（１９）２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、（２０）ｔ－ブトキシカルボニル基、（２１）アリル基、または（２２）トシル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｋ）で示される化合物を製造する工程；
を含む製造方法、
［２］　前記［１］記載の一般式（Ｋ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する方法であって、下記工程（ｉｘ）～（ｘ）：
工程（ｉｘ）：一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を用いて、不斉還元反応に付すことにより、前記［１］記載の一般式（Ｊ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
工程（ｘ）：前記［１］記載の一般式（Ｊ）で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｋ）で示される化合物を製造する工程；
を含む製造方法、
［３］　前記［２］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程（ｖｉｉ）～（ｖｉｉｉ）：
工程（ｖｉｉ）：一般式（Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を用いて、酸化反応に付すことにより、一般式（Ｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程；
工程（ｖｉｉｉ）：工程（ｖｉｉ）で得られた一般式（Ｈ）で示される化合物と、一般式（ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ１０１はＣ１～６アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を用いて、有機溶媒中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基の存在下、添加剤の存在または非存在下、反応に付すことにより、前記［２］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
を含む製造方法、
［４］　前記［３］記載の一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程（ｉ）～（ｖｉ）：
工程（ｉ）：一般式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｔ２は（１）ｐ－フェニルベンゾイル基、（２）メチル基、（３）トリチル基、（４）メトキシメチル基、（５）１－エトキシエチル基、（６）メトキシエトキシメチル基、（７）ベンジルオキシメチル基、（８）トリメチルシリル基、（９）トリエチルシリル基、（１０）テトラヒドロピラニル基、（１１）ｔ－ブチルジフェニルシリル基、（１２）トリイソプロピルシリル基、（１３）ベンジル基、（１４）ｐ－メトキシベンジル基、（１５）アセチル基、（１６）ピバロイル基、（１７）ベンゾイル基、（１８）アリルオキシカルボニル基、（１９）２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、（２０）ｔ－ブトキシカルボニル基、（２１）アリル基、または（２２）トシル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を還元反応に付すことによって、一般式（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
工程（ｉｉ）：工程（ｉ）で得られた一般式（Ｂ）で示される化合物、またはその塩を用いて、有機溶媒中、塩基の存在下、Ｗｉｔｔｉｇ試薬を用いて反応に付し、一般式（Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
工程（ｉｉｉ）：工程（ｉｉ）で得られた一般式（Ｃ）で示される化合物、またはその塩と、一般式（ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｘはハロゲン原子、トシルオキシ（ＴｓＯ）基、またはメシルオキシ（ＭｓＯ）基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を用いて、アルキル化反応に付し、一般式（Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程；
工程（ｉｖ）：工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（Ｄ）で示される化合物を用いて、メタセシス反応に付すことにより、一般式（Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程；
工程（ｖ）：工程（ｉｖ）で得られた一般式（Ｅ）で示される化合物を用いて、不斉還元反応に付すことにより、一般式（Ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程；
工程（ｖｉ）：工程（ｖ）で得られた一般式（Ｆ）で示される化合物を用いて、脱保護反応に付すことにより、前記［３］記載の一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
を含む製造方法、
［５］　前記［１］記載の一般式（Ｋ）で示される化合物を製造する方法であって、前記［４］記載の工程（ｉ）～（ｖｉ）にしたがって、一般式（Ａ）で示される化合物から、一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を製造し、前記［３］記載の工程（ｖｉｉ）～（ｖｉｉｉ）にしたがって、一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩から、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造し、前記［２］記載の工程（ｉｘ）～（ｘ）にしたがって、一般式（Ｋ）で示される化合物を製造することを含む製造方法、
［６］　Ｔ１がｐ－フェニルベンゾイル基である前記［１］～［５］のいずれか１つに記載の製造方法、
［７］　Ｔ２がベンジル基である前記［４］～［６］のいずれか１つに記載の製造方法、
［８］　一般式（Ｋ）で示される化合物が、２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアートである前記［１］、［２］、［５］、［６］および［７］のいずれか１つに記載の製造方法、
［９］　（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－ヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル　４－ビフェニルカルボキシラート、
［１０］　（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アリル－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシシクロペンチル　４－ビフェニルカルボキシラート、
［１１］　２－プロパニル　５－（ブロモメチル）－５－ヘキセノアート、
［１２］　（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アリル－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－｛［２－メチレン－６－オキソ－６－（２－プロパニルオキシ）ヘキシル］オキシ｝シクロペンチル　４－ビフェニルカルボキシラート、
［１３］　（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］－５，５ａ，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート、
［１４］　（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート、
［１５］　（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－オキソ－１－ブテン－１－イル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート、および
［１６］　（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート等に関する。
　本発明によれば、出発物質を変更し、メタセシス反応、不斉還元反応等に改良を加えることにより、総工程数を短縮させ、総反応収率が高く、安定的に本化合物を供給できることから、本発明は医薬品原薬である本化合物の工業生産性の観点から極めて有用な製造方法となる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、Ｃ１～６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１～６アルキル基を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチル、tert－ブチル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１～４アルキル基を意味する。
　本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、tert－ブトキシ等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１～４アルコキシ基を意味する。
　本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
　本発明において、Ｃ３～１０の炭素環とは、Ｃ３～１０の単環または二環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、パーヒドロインダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。
　本発明において、Ｃ３～７の炭素環とは、Ｃ３～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
　本発明において、３～１０員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３～１０員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾールが挙げられる。
　本発明において、Ａにおける硫黄原子は、－Ｓ－のほかに、酸化されている硫黄原子、すなわち－ＳＯ－または－ＳＯ２－を包含する。
　本発明において、本化合物とは、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
で示される化合物、２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアートを意味する。
　本発明において、工程（ｉ）とは、一般式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を還元反応に付すことによって、一般式（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
　工程（ｉ）における還元反応は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、エタノール、テトラヒドロフラン、ヘキサン、塩化メチレン等）中、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、－７８～８０℃で行われる。ここで、有機溶媒として好ましくは、テトラヒドロフランが挙げられ、還元剤として好ましくはＤＩＢＡＬが挙げられる。
　本発明において、工程（ｉｉ）とは、工程（ｉ）で得られた一般式（Ｂ）で示される化合物、またはその塩を用いて、有機溶媒中、塩基の存在下、Ｗｉｔｔｉｇ試薬を用いて反応に付し、一般式（Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
　工程（ｉｉ）における有機溶媒としては、例えば、無水トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。
　工程（ｉｉ）における塩基としては、例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウムが好ましい。
　工程（ｉｉ）におけるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等が挙げられる。
　本発明において、工程（ｉｉｉ）とは、工程（ｉｉ）で得られた一般式（Ｃ）で示される化合物、またはその塩と、一般式（ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を用いて、アルキル化反応に付し、一般式（Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程を意味する。
　工程（ｉｉｉ）におけるアルキル化反応は公知であり、例えば、一般式（Ｃ）で示される化合物、またはその塩と、一般式（ａ）で示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン等）を用いて、－７８～８０℃で行われる。ここで、有機溶媒として好ましくは、ＤＭＰＵが挙げられ、塩基として好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシナトリウムが挙げられる。
　本発明において、工程（ｉｖ）とは、工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（Ｄ）で示される化合物を用いて、メタセシス反応に付すことにより、一般式（Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程を意味する。
　工程（ｉｖ）におけるメタセシス反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン等）中、メタセシス触媒（例えば、２，６－ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモルビデニウム（VI）ビス（tert－ブトキシド）、２，６－ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモルビデニウム（VI）ビス（ヘキサフルオロtert－ブトキシド）、ユミコアＭ２（商品名）等）を用いて、２０～１１０℃の温度で行なわれる。ここで、有機溶媒として好ましくは、トルエンが挙げられ、メタセシス触媒として好ましくは、ユミコアＭ２が挙げられる。
　本発明において、工程（ｖ）とは、工程（ｉｖ）で得られた一般式（Ｅ）で示される化合物を用いて、不斉還元反応に付すことにより、一般式（Ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程を意味する。
　工程（ｖ）における不斉還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メタノール等）中、イリジウム触媒（例えば、ビス（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）（テトラキス－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボラート）等）および配位子（例えば、（Ｓ，Ｓ）－（４，５－ジヒドロ－４－イソプロピル－２－オキサゾリル）－２－［ジ（１－ナフチル）ホスフィノ］フェロセン等）を用いて、２０～８０℃の温度で行なわれる。ここで、有機溶媒として好ましくは、塩化メチレンが挙げられ、イリジウム触媒と配位子の組み合わせとして好ましくは、テトラキス－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボラート）および（Ｓ，Ｓ）－（４，５－ジヒドロ－４－イソプロピル－２－オキサゾリル）－２－［ジ（１－ナフチル）ホスフィノ］フェロセンの組み合わせが挙げられる。
　本発明において、工程（ｖｉ）とは、工程（ｖ）で得られた一般式（Ｆ）で示される化合物を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
　工程（ｖｉ）における水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、
（１）塩基性条件下における脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）塩基性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属のアルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド等）、または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～８０℃の温度で行なわれる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０～１００℃の温度で行なわれる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃の温度で行なわれる。
　（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2～7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃の温度で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０～４０℃の温度で行なわれる。
　工程（ｖｉ）において、Ｔ２がベンジル基のとき、溶媒として酢酸イソプロピル、触媒としてパラジウム－炭素を用い、加圧下の水素雰囲気下における脱保護反応が好ましい。
　また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　本発明において、工程（ｖｉｉ）とは、工程（ｖｉ）で得られた一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を用いて、酸化反応に付すことにより、一般式（Ｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程を意味する。
　工程（ｖｉｉ）における酸化反応は公知であり、例えば、溶媒（例えば、有機溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等）、水またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、活性化剤（例えば、ジイミド化合物（例えば、１－(３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）および酸（例えば、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等）の組み合わせ、または三酸化硫黄ピリジン錯体、塩化オキサリル等）および酸化剤（例えば、ジメチルスルホキシド等）の組み合わせ、または活性化剤（例えば、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシラジカル、２－ヒドロキシ－２－アザアダマンタン等）および酸化剤（例えば、次亜塩素酸ナトリウム水溶液、トリクロロイソシアヌル酸等）の組み合わせ等の存在下、アルコール化合物と－７８～８０℃で反応させることにより行なわれる。ここで、工程（ｖｉｉ）における酸化反応としては、１－(３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩とジクロロ酢酸の組み合わせに、酸化剤としてジメチルスルホキシドを組み合わせて使用することが好ましい。
　本発明において、工程（ｖｉｉｉ）とは、工程（ｖｉｉ）で得られた一般式（Ｈ）で示される化合物と、一般式（ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を用いて、有機溶媒中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基の存在下、添加剤の存在または非存在下、反応に付すことにより、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
　工程（ｖｉｉｉ）における有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、アセトニトリル、エタノール、塩化メチレン、イソプロパノール等が挙げられる。工程（ｖｉｉｉ）において、有機溶媒と水の混合液が好ましく、テトラヒドロフラン、イソプロパノールおよび水の混合液がより好ましい。
　工程（ｖｉｉｉ）における塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、炭酸カリウム、三級アミン（例えば、トリエチルアミン等）等が挙げられ、トリエチルアミンおよびその添加剤として塩化リチウムの組み合わせが好ましい。
　本発明において、工程（ｉｘ）とは、工程（ｖｉｉｉ）で得られた一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を用いて、不斉還元反応に付すことにより、一般式（Ｊ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程を意味する。
　工程（ｉｘ）における不斉還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、不斉還元剤（例えば、クロロビス（２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－3－イル）ボラン等）、または不斉補助剤と還元剤の組み合わせ（（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジンと水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体またはボランジメチルスルフィド錯体、（Ｓ）－（－）－ビナフトールと水素化アルミニウムリチウム等）を用いて、－１００～５０℃の温度で行なわれる。ここで、有機溶媒としては、トルエンが好ましく、不斉還元剤として、クロロビス（２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ボランが好ましい。
　本発明において、工程（ｘ）とは、工程（ｉｘ）で得られた一般式（Ｊ）で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｋ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程を意味する。
　工程（ｘ）における水酸基の脱保護反応は公知であり、工程（ｖｉ）に記載と同様に脱保護反応を行うことができる。
　工程（ｘ）において、Ｔ１がｐ－フェニルベンゾイル基のとき、アルカリ金属のアルコキシドとしてリチウムイソプロポキシド、有機溶媒としてＴＨＦ、イソプロパノールを用いた塩基性条件下における脱保護反応が好ましい。
　本発明の製造方法とは、上記した工程（ｉ）～（ｘ）のうち、一つまたは連続する二つ以上の工程を実施することにより、本化合物またはその任意の製造中間体化合物を製造するあらゆる方法を包含するが、特に以下の製造方法を含むものとする。
（１）上記の一般式（Ａ）で示される化合物を用いて、上記の工程（ｉ）→工程（ｉｉ）→工程（ｉｉｉ）→工程（ｉｖ）→工程（ｖ）→工程（ｖｉ）を順に実施することにより、一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
（２）上記の一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を用いて、上記の工程（ｖｉｉ）→工程（ｖｉｉｉ）を順に実施することにより、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法。
（３）上記の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を用いて、上記の工程（ｉｘ）→工程（ｘ）を順に実施することにより、本化合物を含む一般式（Ｋ）で示される化合物を製造する方法。
（４）上記の一般式（Ａ）で示される化合物を用いて、上記の工程（ｉ）～（ｘ）を順に実施することにより、本化合物を含む一般式（Ｋ）で示される化合物を製造する方法。
　ここで、一般式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｇ）、（Ｉ）および（Ｊ）で示される任意の製造中間体化合物は、必要に応じて、常法にしたがって塩に変換してもよい。
　本発明において、出発原料として用いる一般式（Ａ）で示される化合物、一般式（ａ）または一般式（ｂ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
　本発明において、Ｔ１としては、ｐ－フェニルベンゾイル基が好ましい。
　本発明において、Ｔ２としては、ベンジル基が好ましい。
　本発明において、Ｔ１とＴ２は異なる保護基であることが好ましい。
　本発明において、ｒｉｎｇ１としては、Ｃ３～７の炭素環が好ましく、ベンゼン、またはシクロヘキサン環がより好ましい。ここで、ｒｉｎｇ１の置換基としては、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ１～４アルコキシ基、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはハロゲン原子が好ましく、Ｃ１～４アルキル基、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはハロゲン原子がより好ましい。
　本発明において、各工程で製造できる中間体はいずれも好ましく、一般式（Ｂ）で示される化合物、一般式（Ｃ）で示される化合物、一般式（ａ）で示される化合物、一般式（Ｄ）で示される化合物、一般式（Ｅ）で示される化合物、一般式（Ｆ）で示される化合物、一般式（Ｉ）で示される化合物、一般式（Ｊ）で示される化合物がより好ましい。一般式（Ｂ）で示される化合物としては、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－ヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル　４－ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式（Ｃ）で示される化合物としては、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アリル－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシシクロペンチル　４－ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式（ａ）で示される化合物としては、２－プロパニル　５－（ブロモメチル）－５－ヘキセノアートが好ましい。一般式（Ｄ）で示される化合物としては、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アリル－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－｛［２－メチレン－６－オキソ－６－（２－プロパニルオキシ）ヘキシル］オキシ｝シクロペンチル　４－ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式（Ｅ）で示される化合物としては、（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］－５，５ａ，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式（Ｆ）で示される化合物としては、（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式（Ｉ）で示される化合物としては、（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－オキソ－１－ブテン－１－イル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラートが好ましい。一般式（Ｊ）で示される化合物としては、（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラートが好ましい。また、一般式（Ｋ）で示される化合物としては、２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアートが好ましい。
　本発明の製造方法は、上記した本化合物に限定されることなく、例えば、特許文献１に記載の実施例にも適用することができる。例えば、特許文献１に記載の実施例１６（１）～１６（４）、実施例１６（９）～１６（４２）、実施例１８（１）～１８（４）、実施例２８、実施例２８（１）～２８（１７）、実施例３１、実施例４０、実施例４６、実施例４８（１）～４８（２）、および実施例９７は、本発明の一般式（Ｋ）で示される化合物に含まれることから、当業者にとって明らかなように、当該化合物群についても本発明の製造方法を適用することができる。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、記号：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、
記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
　本発明において、塩としては、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等が挙げられる。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲデータは特に記載しない限り、１Ｈ－ＮＭＲのデータである。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
実施例１：２－プロパニル　５－（｛［ジメチル（２－メチル－２－プロパニル）シリル］オキシ｝メチル）－５－ヘキセノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　亜鉛粉末（１３１ｇ）をジメチルアセトアミド（９３４ｇ）に懸濁し、ヨウ素（２８．３ｇ）を加え、室温で撹拌した。７０℃に加熱し、４－ブロモ酪酸イソプロピル（２３４ｇ）（ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）、第７０巻、１２２７－１２３６ページ、２００５年参照）を加えてジメチルアセトアミド（５１ｇ）で洗いこんだ。２時間撹拌後、室温まで冷却し、［（２－ブロモ－２－プロペン－１－イル）オキシ］（ジメチル）（２－メチル－２－プロパニル）シラン（１６８ｇ）（オーガニック・レターズ（Organic Letters）、第１８巻、１９０４－１９０７ページ、２０１６年参照）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．７ｇ）を加えてジメチルアセトアミド（５１ｇ）で洗いこんだ。５０℃で１２時間撹拌後、塩化アンモニウム（１１５ｇ）と水（５０４ｇ）の混合物に上記の反応液を加えた。不溶物をセライトろ過し、残さを酢酸イソプロピル（２５２ｇ）で洗浄した。ろ液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（以下、ＭＴＢＥと略記）（６５ｇ）で抽出し、有機層に酢酸イソプロピル（１２６ｇ）を加えて水（１２８ｇ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（２１８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　5.06-5.04、5.04-4.96、4.83、4.06、2.28、2.07-2.02、1.82-1.72、1.23、0.91、0.07。
実施例２：２－プロパニル　５－（ヒドロキシメチル）－５－ヘキセノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　実施例１で製造した化合物（２１７ｇ）をイソプロパノール（２８２ｇ）に溶解し、２Ｍ塩酸（３６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（１３０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（７ｇ）、ＭＴＢＥ（６５ｇ）、ヘプタン（６５ｇ）を加えて分液した。有機層を水（１３０ｇ）、１８％食塩水（１２０ｇ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７１．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　5.06-5.04、5.04-4.94、4.90-4.88、4.09、2.30、2.11、1.80、1.53、1.23。
実施例３：２－プロパニル　５－（ブロモメチル）－５－ヘキセノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　実施例２で製造した化合物（２０ｇ）、トリエチルアミン（１３ｇ）をトルエン（１６０ｇ）に溶解し、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１２．９ｇ）を滴下した。３０分間撹拌後、水（５０ｇ）を加えて分液し、有機層を水（５０ｇ）、１８％食塩水（２５ｇ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して２－プロパニル　５－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝－５－ヘキセノアートを含むろ液を得た。そのろ液に臭化リチウム（１１．２ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。水（５０ｇ）を加えて分液し、有機層を水（３０ｇ）、１８％食塩水（２５ｇ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残さを減圧蒸留によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１８．７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　5.19、5.05-4.97、3.96、2.33-2.23、1.86-1.75、1.24。
実施例Ａ：２，２－ビス（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－オン
　シクロペンタノン（５０ｇ）（ＣＡＳ登録番号：１２０－９２－３）を反応容器に入れ、内温を５℃以下に冷却し、炭酸カリウム（１２．２ｇ）を加えた。続いて同温度でホルマリン（２８％溶液）（１１９．７ｇ）を１時間以上かけて滴下し、２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で３回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（２１．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.27-4.19、2.71-2.59、1.92-1.83、1.83-1.71。
実施例Ｂ：（２－オキソシクロペンタン－１，１－ジイル）ビス（メチレン）　ジメタンスルホナート
　酢酸エチル（１１０ｍＬ）と実施例Ａで製造した化合物（２１．９ｇ）を反応容器に入れ、内温を１０℃以下に冷却し、トリエチルアミン（３３．４ｇ）を添加した。続いて同温度で塩化メタンスルホニル（３７．８ｇ）を１時間かけて滴下し、３０分撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム（２．２ｇ）の水（６６ｍＬ）溶液を入れ、酢酸エチル（１１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（３９．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　4.24、4.21, 3.93、3.39、2.20、2.09-1.99。
実施例Ｃ：２，２－ビス（ブロモメチル）シクロペンタン－１－オン
　メチルエチルケトン（１９６ｍＬ）と実施例Ｂで製造した化合物（３９．１ｇ）を反応容器に入れ、続いて臭化リチウム（４５．８ｇ）を加え、内温８０～９０℃に昇温し５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１５６ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（２９．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　3.51、3.47、2.38、2.27、2.04。
実施例３－１：２－プロパニル　５－（ブロモメチル）－５－ヘキセノアート
　イソプロピルアルコール（１４６ｍＬ）と実施例Ｃで製造した化合物（２９．２ｇ）を反応容器に入れ、内温を１０℃以下に冷却した。続いてｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（３０．３ｇ）のイソプロピルアルコール（２９２ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。同温度で３０分撹拌し、酢酸（１３．０ｇ）を滴下し、トルエン（２０４ｍＬ）で希釈した。反応液を水（１４６ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１８．１ｇ）の水（１４６ｍＬ）溶液で洗浄し、続いて水（１４６ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残さを減圧蒸留し、標題化合物（２５．０ｇ）を得た。
実施例Ｄ：２－プロパニル　６－ヒドロキシヘキサノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を反応容器に入れ、内温を１０℃以下に冷却し、硫酸（０．２６ｇ）を加えた。続いて同温度でε－カプロラクトン（３０ｇ）（ＣＡＳ登録番号：５０２－４４－３）のイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）溶液を１時間３０分かけて滴下した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残さを減圧蒸留し、以下の物性値を有する標題化合物（２６．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　5.01、3.63、2.29、1.70-1.52、1.45-1.35、1.23。
実施例Ｅ：２－プロパニル　６－オキソヘキサノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　ジクロロメタン（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）と実施例Ｄで製造した化合物（５．０ｇ）を反応容器に入れ内温５℃以下に冷却した。続いて臭素カリウム（４５．３ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ）と２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル（３４５．１ｍｇ）を加えた。同温で次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素４．８％）（１５３．６ｇ）を３０分かけて滴下した。反応液の有機層を分取し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を合わせ水（５０ｍＬ）で洗浄し減圧下濃縮した。得られた残さを減圧蒸留し、以下の物性値を有する標題化合物（２．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　9.78、5.01、2.54-2.40、2.34-2.24、2.30、1.67、1.23。
実施例２－１：２－プロパニル　５－（ヒドロキシメチル）－５－ヘキセノアート
　イソプロピルアルコール（２ｍＬ）、実施例Ｅで製造した化合物（１．０ｇ）、ホルマリン（３７％溶液）（０．４７ｇ）とジエチルアミン塩酸塩（６３ｍｇ）を反応容器に入れ、内温を５０℃まで昇温し１時間撹拌した。同温でジエチルアミン塩酸塩（５７３ｍｇ）を加え４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し水（１０ｍＬ）を入れ、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮して２－プロパニル　５－ホルミル－５－ヘキセノアートを含む残さを得た。その残さにＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、内温５℃以下に冷却した。同温で水素化ホウ素ナトリウム（２１９．４ｍｇ）を加え、メタノール（１ｍＬ）を滴下した。同温で３０分撹拌した後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（３６８．１ｍｇ）を得た。
実施例３－２：２－プロパニル　５－（ブロモメチル）－５－ヘキセノアート
　実施例２で製造した化合物の代わりに実施例２－１で製造した化合物を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、標題化合物を得た。
実施例４：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－ヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル　４－ビフェニルカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル　４－フェニルベンゾアート（７０．０ｇ）（ＣＡＳ登録番号：３１７５２－９８－４）（Shanghai Julong Pharmaceutical R&D Co. Ltd.）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を－６５℃に冷却し、１Ｍ水素化イソブチルアルミニウム－トルエン溶液（１９０ｍＬ）を－５５℃以下で加え、ＴＨＦ（３５ｍＬ）で洗い込んだ。－６５℃で１時間撹拌した。別の反応容器で酒石酸カリウムナトリウム四水和物（１７８ｇ）を水（２８０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加えた。上記反応混合物を４０℃以下で加え、ＴＨＦ（３５ｍＬ）で洗い込んだ。３０℃で１時間撹拌後、分液した。有機層を２０％食塩水（１４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残さを酢酸エチル（２１０ｍＬ）とヘプタン（２１０ｍＬ）の混液に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチル（７０ｍＬ）とヘプタン（７０ｍＬ）の混液で洗浄した。５０℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（６３．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.05，7.65-7.60，7.49-7.45，7.41-7.38，7.32-7.24，5.72，5.33，4.80，4.52，3.52，2.78，2.55，2.48，2.35，2.24，2.16-2.06。
実施例５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アリル－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシシクロペンチル　４－ビフェニルカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１６．３ｇ）のＴＨＦ（５５０ｍＬ）溶液に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６３．９ｇ）を加えてＴＨＦ（６１ｍＬ）で洗い込んだ。実施例４で製造した化合物（６１．４ｇ）のＴＨＦ（３７０ｍＬ）溶液を－１５℃以下で加えて１時間撹拌した。別の反応容器に０．５Ｍ塩酸（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２１０ｍＬ）を入れ、上記反応混合物を３０℃以下で加えて酢酸エチル（３１ｍＬ）で洗い込んだ。分液し、有機層を５％重曹水（２５０ｍＬ）と２０％食塩水（１２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝８：１）によって精製した。得られた固体にメタノール（４９０ｍＬ）を加えて４０℃で１５分間撹拌した。ろ過し、４０℃のメタノール（４３０ｍＬ）でかけ洗いした。ろ液を室温に冷却後、水（６１ｍＬ）を加えた。種晶を加えて結晶を析出させ、水（５５０ｍＬ）を加えて室温で１時間熟成した。得られた結晶をろ取し、メタノール（１８０ｍＬ）と水（１２０ｍＬ）の混液で洗浄した。６０℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（５７．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.09，7.68-7.60，7.48-7.44，7.42-7.37，7.35-7.24，5.89，5.41，5.13，5.03，4.58，4.50，4.29，3.75，3.56，2.42-2.26，2.02-1.93，1.69。
実施例６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アリル－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－｛［２－メチレン－６－オキソ－６－（２－プロパニルオキシ）ヘキシル］オキシ｝シクロペンチル　４－ビフェニルカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例５で製造した化合物（７０．０ｇ）の１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（以下、ＤＭＰＵと略記）（２８０ｍＬ）溶液に、実施例３（ここで実施例３－１または実施例３－２で製造した化合物を用いてもよい）で製造した化合物（７８．８ｇ）を加えてＤＭＰＵ（７０ｍＬ）で洗い込んだ。－２５℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（３８．０ｇ）のＤＭＰＵ（２８０ｍＬ）溶液を加えて１時間撹拌した。別の反応容器に１Ｍ塩酸（３５０ｍＬ）とＭＴＢＥ（５６０ｍＬ）を入れ、上記反応混合物を３０℃以下で加えてＭＴＢＥ（７０ｍＬ）で洗い込んだ。分液し、水層をＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）で再抽出した。有機層をあわせてＭＴＢＥ（７０ｍＬ）で洗い込み、５％重曹水（１４０ｍＬ）と２０％食塩水（１４０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（９１．４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.09，7.65-7.61，7.48-7.37，7.31-7.25，5.84，5.40，5.10-4.87，4.58，4.49，3.96，3.88，3.78-3.70，3.56，2.46，2.35，2.26-1.97，1.76，1.19。
実施例７：（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］－５，５ａ，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　実施例６で製造した化合物（６６．０ｇ）のトルエン（４５０ｍＬ）溶液にユミコアＭ２（商品名）（５１３ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：５３６７２４－６７－１）を加えてトルエン（１３ｍＬ）で洗い込んだ。８０℃で加熱して１時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５３．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.08，7.65-7.61，7.49-7.37，7.28-7.20，5.50，5.19，5.01，4.50，4.38，4.15-4.02，3.52，2.75-2.63，2.37，2.26，2.20，2.04，1.92-1.83，1.74-1.66，1.23。
実施例８：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　ビス（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）（テトラキス－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボラート）（３．３７ｇ）（ＣＡＳ登録番号：６６６８２６－１６－０）と（Ｓ，Ｓ）－（４，５－ジヒドロ－４－イソプロピル－２－オキサゾリル）－２－［ジ（１－ナフチル）ホスフィノ］フェロセン（１．７７ｇ）（ＣＡＳ登録番号：９５０２０１－４３－１）を塩化メチレン（４１０ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。実施例７で製造した化合物（５１．４ｇ）の塩化メチレン（５１ｍＬ）溶液を室温で加え、塩化メチレン（５１ｍＬ）で洗い込んだ。５気圧の水素加圧下、室温で３時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５０．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.07，7.65-7.61，7.49-7.38，7.24-7.21，5.17，5.00，4.49，4.10-3.99，3.53，2.97，2.69，2.25，2.16，2.04，1.98-1.76，1.73-1.59，1.23，1.19-1.03。
実施例９：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　実施例８で製造した化合物（１４．７ｇ）の酢酸イソプロピル（７４ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム－炭素（含水率５０％、１．４７ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をろ過し、酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さに酢酸イソプロピル（２２ｍＬ）を加え、３５℃に加熱して溶解させた。ヘプタン（７４ｍＬ）を加えて結晶を析出させ、室温に冷却して３０分間熟成した。得られた結晶をろ取し、０℃のヘプタン（２９ｍＬ）で洗浄した。ろ液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、上記結晶とあわせた。得られた化合物にＭＴＢＥ（４７．６ｇ）を加えて３５℃で溶解させた。ヘプタン（９５．２ｍＬ）と種晶を加え、結晶を析出させた。０℃に冷却して３０分間熟成した。得られた結晶をろ取し、０℃のヘプタン（２３．８ｍＬ）で洗浄した。４０℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（９．７２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.09，7.67-7.60，7.46，7.39，5.14，4.99，4.07-4.01，3.68，3.57，2.97，2.60，2.55，2.24，2.08-1.81，1.73-1.51，1.22，1.19-1.01。
実施例１０：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－ホルミル－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例９で製造した化合物（４９．５ｇ）に１－(３－ジメチルアミノプロピル)－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．６ｇ）、酢酸イソプロピル（２４０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）を加えて１０℃に冷却した。ジクロロ酢酸（１２．９ｇ）を１０℃以下で加え、１０℃で２時間撹拌した。別の反応容器に１Ｍ塩酸（２５０ｍＬ）を入れ、上記の反応混合物を３０℃以下で加えた。分液し、有機層を５％重曹水（２５０ｍＬ）と２０％食塩水（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、残さにイソプロパノール（２５０ｍＬ）を加えて加熱し、５０℃で溶解させた。０℃に冷却して結晶を析出させ、水（２５０ｍＬ）を加えた。室温で３０分間熟成し、得られた結晶をろ取した。イソプロパノール（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の混液で洗浄し、室温で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（４６．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.59（ヘキサン：アセトン＝３：２）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　9.75，8.08，7.67-7.61，7.47，7.39，5.35，5.00，4.13-4.04，2.99，2.81，2.71，2.38，2.25，2.02，1.97-1.89，1.81，1.74-1.53，1.23，1.19-1.04。
実施例１１：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－オキソ－１－ブテン－１－イル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　ＴＨＦ（４００ｍＬ）、イソプロパノール（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を混合して溶液Ａとした。［３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソプロピル］ホスホン酸ジメチル（４１．４ｇ）（ＣＡＳ登録番号：１４０２９２４－０７－５）に溶液Ａ（３００ｍＬ）を加え、５℃以下で塩化リチウム（５．９７ｇ）とトリエチルアミン（１４．２ｇ）を加えた。実施例１０で製造した化合物（４６．３ｇ）の溶液Ａ溶液（１００ｍＬ）を１０℃以下で加え、溶液Ａ（５０ｍＬ）で洗い込んだ。室温で２時間撹拌した。別の反応容器に酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）と１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を入れ、上記の反応混合物を３０℃以下で加えて酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗い込んだ。分液し、有機層を５％重曹水（１００ｍＬ）と２０％食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸イソプロピル＝８５：１５→７５：２５）によって精製した。得られた化合物にイソプロパノール（８５５ｍＬ）を加えて加熱し、６０℃で溶解させた。３０℃以下に冷却して結晶を析出させ、２時間熟成した。得られた結晶をろ取し、イソプロパノール（１７０ｍＬ）で洗浄した。室温で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（４３．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.55（ヘキサン：アセトン＝３：２）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.04，7.62，7.47，7.40，7.01-6.92，6.59-6.55，6.44，5.09，5.01，4.74，4.11-4.06，2.97，2.84，2.71，2.25，2.00-1.47，1.23，1.20-1.01。
実施例１２：（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　クロロビス（２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ボラン（５７．６％ヘプタン溶液、８９．５ｇ）（ＣＡＳ登録番号：８５１１６－３７－６）にトルエン（２６９ｍＬ）を加えて－５０℃に冷却し、実施例１１で製造した化合物（４２．０ｇ）のトルエン（１２６ｍＬ）溶液を－５０℃で加えてトルエン（４２ｍＬ）で洗い込んだ。－５０℃で５．５時間撹拌し、イソプロパノール（４２ｍＬ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－クレゾール（１．４０ｇ）のトルエン（８．４ｍＬ）溶液を順次加えた。０℃に昇温した後、リン酸（２２．０ｇ）の水（１６８ｍＬ）溶液を２０℃以下で加えた。トルエン（８４ｍＬ）を加えて分液し、有機層を５％重曹水（２１０ｍＬ）と２０％食塩水（２１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸イソプロピル＝６：１→２：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４０．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ　8.07，7.65-7.60，7.49-7.45，7.39，6.97，6.64-6.53，5.78，5.63，5.08-4.97，4.51，4.10-4.03，3.90，3.83，2.97，2.77，2.54，2.37，2.25，2.02，1.96-1.45，1.23，1.09-1.01。
実施例１３：２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　リチウムイソプロポキシド（７．９７ｇ）のイソプロパノール（２４０ｍＬ）懸濁液に室温で実施例１２で製造した化合物（４０．０ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を加え、ＴＨＦ（１２ｍＬ）で洗い込んだ。４５℃で３．５時間撹拌後、室温に冷却した。３０℃以下で１Ｍ塩酸（２１６ｍＬ）と酢酸イソプロピル（３６０ｍＬ）を加えて分液し、有機層を５％重曹水（１２０ｍＬ）と２０％食塩水（１２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液の溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸イソプロピル＝４０：６０→３４：６６→０：１００）によって精製した。得られた化合物を酢酸イソプロピル（４６．３ｍＬ）に溶解させ、ろ過した。酢酸イソプロピル（４．９ｍＬ）で２回洗浄した。ろ液を６０℃に加熱し、ヘプタン（２３６ｍＬ）を加えた。４０℃に冷却し、種晶を加えて結晶を析出させた。さらにヘプタン（５９ｍＬ）を加えて室温に冷却し、１時間熟成した。得られた結晶をろ取し、酢酸イソプロピル（１９．７ｍＬ）とヘプタン（９８．５ｍＬ）の混液で洗浄した。４５℃で減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物（１６．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.54（酢酸エチル）；
1H-NMR （CDCl3）：δ　0.92-1.18, 1.21, 1.34-1.82, 1.82-1.96, 2.03-2.18, 2.23, 2.28, 2.41-2.54, 2.78, 2.84-2.98, 3.62-3.80, 3.86-4.11, 4.47-4.61, 4.89-5.07, 5.54-5.76, 6.54-6.66, 6.66-6.76, 6.93-7.05。
　上記した実施例によれば、本化合物の総収率は例えば、出発物質（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル　４－フェニルベンゾアートが７０ｇのとき、約１８％であった。これに対し、公知製法によれば、本化合物の総収率は例えば、出発物質（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－（ヒドロキシメチル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンが２０ｇのとき、約０．０５８％であった。また、本発明の実施例８における所望のジアステレオマー（具体的には、実施例８に記載の化合物において、３位の不斉炭素原子（いわゆるプロスタグランジン骨格におけるα鎖が結合する炭素原子）がＳ配置の化合物）の収率が約９０％であったのに対し、公知製法の対応する実施例９→実施例１０においては所望のジアステレオマーの収率が約６０％であった。したがって、本発明の製造方法は、公知製法に比べて総収率も高く、安定的に本化合物を供給できることが明らかとなった。
　本発明によれば、総反応収率が高く、安定的に本化合物を供給できることから、本発明は工業生産的スケールにおいても使用できる、本化合物の有用な製造方法となり得る。

Claims (16)

  1. 　一般式（Ｋ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｙは－ＣＨ２－、－Ｏ－または－Ｓ－を表し、ｒｉｎｇ１は（１）ハロゲン原子、（２）ＣＦ３、（３）ＯＣＦ３、（４）Ｃ１～４アルコキシ基、（５）Ｃ１～４アルキル基、（６）水酸基、および（７）ニトリル基からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３～１０の炭素環または３～１０員のヘテロ環を表し、Ｒ１は水酸基またはＣ１～４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基を表し、Ｚは（１）－（ＣＨ２）ｍ－、（２）－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－、または（３）－（ＣＨ２）ｐ－Ａ－ＣＨ２－を表し、Ａは酸素原子、または硫黄原子を表し、ｍは１～６の整数を表し、ｎは１～４の整数を表し、ｐは１～４の整数を表す。）で示される化合物を製造する方法であって、工程（ｘ）：一般式（Ｊ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｔ１は（１）ｐ－フェニルベンゾイル基、（２）メチル基、（３）トリチル基、（４）メトキシメチル基、（５）１－エトキシエチル基、（６）メトキシエトキシメチル基、（７）ベンジルオキシメチル基、（８）トリメチルシリル基、（９）トリエチルシリル基、（１０）ｔ－ブチルジメチルシリル基、（１１）ｔ－ブチルジフェニルシリル基、（１２）トリイソプロピルシリル基、（１３）ベンジル基、（１４）ｐ－メトキシベンジル基、（１５）アセチル基、（１６）ピバロイル基、（１７）ベンゾイル基、（１８）アリルオキシカルボニル基、（１９）２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、（２０）ｔ－ブトキシカルボニル基、（２１）アリル基、または（２２）トシル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｋ）で示される化合物を製造する工程；
    を含む製造方法。
  2. 　請求項１記載の一般式（Ｋ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する方法であって、下記工程（ｉｘ）～（ｘ）：
    工程（ｉｘ）：一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を用いて、不斉還元反応に付すことにより、請求項１記載の一般式（Ｊ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
    工程（ｘ）：請求項１記載の一般式（Ｊ）で示される化合物、またはその塩を用いて、脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｋ）で示される化合物を製造する工程；
    を含む製造方法。
  3. 　請求項２記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程（ｖｉｉ）～（ｖｉｉｉ）：
    工程（ｖｉｉ）：一般式（Ｇ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を用いて、酸化反応に付すことにより、一般式（Ｈ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程；
    工程（ｖｉｉｉ）：工程（ｖｉｉ）で得られた一般式（Ｈ）で示される化合物と、一般式（ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１０１はＣ１～６アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を用いて、有機溶媒中、または水中、もしくはその混合液中で、塩基の存在下、添加剤の存在または非存在下、反応に付すことにより、請求項２記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
    を含む製造方法。
  4. 　請求項３記載の一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を製造する方法であって、下記工程（ｉ）～（ｖｉ）：
    工程（ｉ）：一般式（Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｔ２は（１）ｐ－フェニルベンゾイル基、（２）メチル基、（３）トリチル基、（４）メトキシメチル基、（５）１－エトキシエチル基、（６）メトキシエトキシメチル基、（７）ベンジルオキシメチル基、（８）トリメチルシリル基、（９）トリエチルシリル基、（１０）テトラヒドロピラニル基、（１１）ｔ－ブチルジフェニルシリル基、（１２）トリイソプロピルシリル基、（１３）ベンジル基、（１４）ｐ－メトキシベンジル基、（１５）アセチル基、（１６）ピバロイル基、（１７）ベンゾイル基、（１８）アリルオキシカルボニル基、（１９）２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基、（２０）ｔ－ブトキシカルボニル基、（２１）アリル基、または（２２）トシル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を還元反応に付すことによって、一般式（Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
    工程（ｉｉ）：工程（ｉ）で得られた一般式（Ｂ）で示される化合物、またはその塩を用いて、有機溶媒中、塩基の存在下、Ｗｉｔｔｉｇ試薬を用いて反応に付し、一般式（Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
    工程（ｉｉｉ）：工程（ｉｉ）で得られた一般式（Ｃ）で示される化合物、またはその塩と、一般式（ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｘはハロゲン原子、トシルオキシ（ＴｓＯ）基、またはメシルオキシ（ＭｓＯ）基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を用いて、アルキル化反応に付し、一般式（Ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程；
    工程（ｉｖ）：工程（ｉｉｉ）で得られた一般式（Ｄ）で示される化合物を用いて、メタセシス反応に付すことにより、一般式（Ｅ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程；
    工程（ｖ）：工程（ｉｖ）で得られた一般式（Ｅ）で示される化合物を用いて、不斉還元反応に付すことにより、一般式（Ｆ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を製造する工程；
    工程（ｖｉ）：工程（ｖ）で得られた一般式（Ｆ）で示される化合物を用いて、脱保護反応に付すことにより、請求項３記載の一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を製造する工程；
    を含む製造方法。
  5. 　請求項１記載の一般式（Ｋ）で示される化合物を製造する方法であって、請求項４記載の工程（ｉ）～（ｖｉ）にしたがって、一般式（Ａ）で示される化合物から、一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩を製造し、請求項３記載の工程（ｖｉｉ）～（ｖｉｉｉ）にしたがって、一般式（Ｇ）で示される化合物、またはその塩から、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩を製造し、請求項２記載の工程（ｉｘ）～（ｘ）にしたがって、一般式（Ｋ）で示される化合物を製造することを含む製造方法。
  6. 　Ｔ１がｐ－フェニルベンゾイル基である請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　Ｔ２がベンジル基である請求項４～６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 　一般式（Ｋ）で示される化合物が、２－プロパニル　４－｛（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－３－イル｝ブタノアートである請求項１、２、５、６、および７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－４－［（ベンジルオキシ）メチル］－２－ヒドロキシヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－５－イル　４－ビフェニルカルボキシラート。
  10. 　（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アリル－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシシクロペンチル　４－ビフェニルカルボキシラート。
  11. 　２－プロパニル　５－（ブロモメチル）－５－ヘキセノアート。
  12. 　（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アリル－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－｛［２－メチレン－６－オキソ－６－（２－プロパニルオキシ）ヘキシル］オキシ｝シクロペンチル　４－ビフェニルカルボキシラート。
  13. 　（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］－５，５ａ，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート。
  14. 　（３Ｓ，５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（ベンジルオキシ）メチル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート。
  15. 　（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－オキソ－１－ブテン－１－イル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート。
  16. 　（３Ｓ，５ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，８ａＳ）－６－［（１Ｅ，３Ｒ）－４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－ヒドロキシ－１－ブテン－１－イル］－３－［４－オキソ－４－（２－プロパニルオキシ）ブチル］オクタヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］オキセピン－７－イル　４－ビフェニルカルボキシラート。
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