WO2017199903A1 - キノリン誘導体の結晶 - Google Patents

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ジョーン ゲイリー モンタナ
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to crystals of [8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid L-lysine salt.
  • this compound can be obtained from the description and technical common sense of Patent Document 1, such as perennial allergic rhinitis, seasonal allergic rhinitis, eosinophilic chronic sinusitis, non-eosinophil chronic sinusitis, chronic idiopathic It can be understood that it is also useful for the treatment and prevention of urticaria and eosinophilic digestive organ disease.
  • Patent Document 1 does not describe crystals of [8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid and its L-lysine salt. .
  • the object of the present invention is a crystal of [8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid which is chemically stable and suitable as a drug substance. Is to provide.
  • a pharmaceutical composition comprising the crystal according to any one of [1] to [17] and a pharmaceutically acceptable carrier; [19] A CRTH2 antagonist containing the crystal according to any one of [1] to [17] as an active ingredient; [20] Bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, cystic fibrosis, perennial allergic rhinitis, season, containing the crystal according to any one of [1] to [17] as an active ingredient A therapeutic or prophylactic agent for one or more diseases selected from the group consisting of allergic rhinitis, eosinophilic chronic sinusitis, and non-eosinophilic chronic sinusitis; [21] Psoriasis, atopic and non-atopic dermatitis, chronic idiopathic urticaria, Crohn's disease, ulcerative colitis comprising the crystal according to any one of [1] to [17] as an active ingredient A therapeutic or prophylactic agent for one or more diseases selected from the group consist
  • [8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2 which is chemically stable and excellent in thermal stability and physical properties, is suitable as a drug substance.
  • -Ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid L-lysine salt crystals are provided.
  • the crystal of the present invention is characterized by a powder X-ray diffraction spectrum, an infrared absorption spectrum, a solid NMR spectrum, or a combination of these means.
  • the powder X-ray diffraction (XRD) spectrum, infrared absorption spectrum, and solid-state NMR spectrum of these crystals show unique patterns.
  • a crystal of a compound (I) of the present invention in the infrared absorption spectrum, a wavenumber 673cm -1, 810cm -1, 872cm -1 , 1010cm -1, 1051cm -1, absorption peaks 1413Cm -1, and 1568cm -1
  • the crystal A of the compound (I) of the present invention has a pattern shown in FIG. 3 in the infrared absorption spectrum.
  • the crystal A of the compound (I) of the present invention has chemical shifts of 107.1 ppm, 115.9 ppm, 127.5 ppm, 136.5 ppm, 145.7 ppm, 152.7 ppm, 153.8 ppm, It has peaks at 165.8 ppm, 175.8 ppm, 177.3 ppm, and 179.5 ppm. Further, the crystal A of the compound (I) of the present invention has the pattern shown in FIG. 5 in the solid 13 C-NMR spectrum.
  • Crystal A of compound (I) of the present invention has peaks at chemical shifts of -77.0 ppm and -72.3 ppm in the solid 19 F-NMR spectrum. Further, the crystal A of the compound (I) of the present invention has a pattern shown in FIG. 6 in the solid 19 F-NMR spectrum.
  • the crystal A of the compound (I) of the present invention has a peak at a chemical shift of 347.2 ppm in the solid 15 N-NMR spectrum. Further, the crystal A of the compound (I) of the present invention has a pattern shown in FIG. 7 in the solid 15 N-NMR spectrum.
  • the melting point of the crystal A of the compound (I) of the present invention is 200 ° C.
  • the crystal B of the compound (I) of the present invention has absorption peaks at wave numbers 667 cm ⁇ 1 , 803 cm ⁇ 1 , 885 cm ⁇ 1 , 1012 cm ⁇ 1 , 1032 cm ⁇ 1 , 1402 cm ⁇ 1 , and 1597 cm ⁇ 1.
  • the crystal B of the compound (I) of the present invention has the pattern shown in FIG. 4 in the infrared absorption spectrum.
  • the powder X-ray diffraction spectrum, the infrared absorption spectrum of the crystal A and B of the compound (I) of the present invention In addition, in addition to the above-mentioned peaks, other unique peaks may be confirmed in the solid NMR spectrum.
  • one of diffraction angles 2 ⁇ 9.1 °, 21.1 °, 24.5 °, and 28.4 ° in the powder X-ray diffraction spectrum.
  • the powder X-ray diffraction spectrum, infrared absorption spectrum, and / or solid-state NMR spectrum of crystal A and crystal B of compound (I) of the present invention In some cases, not all of the above-mentioned peaks can be observed. Even in such a case, when a plurality of peaks that can be confirmed match the above-described peak values, those skilled in the art, based on overall consideration, include the crystal A or B of the compound (I) of the present invention in the sample.
  • the identity between the alleged infringing substance and the crystal A or crystal B of the compound (I) of the present invention is not the coincidence of all peaks in the powder X-ray diffraction spectrum, infrared absorption spectrum, or solid state NMR spectrum, but the whole In the end, it is discussed by “whether they are the same as a crystal” or not by the coincidence of patterns.
  • the peak value of the diffraction angle 2 ⁇ in the powder X-ray diffraction spectrum can vary somewhat depending on the measurement conditions such as the measurement error of the instrument and the state of the measurement sample, so even if the 2 ⁇ value is slightly different.
  • the identity of the crystal form should be recognized with reference to the pattern of the entire spectrum as appropriate, and crystals within such error range are also included in the present invention.
  • the error of 2 ⁇ value can be ⁇ 0.5 °. That is, the crystals specified by the diffraction angle include those that coincide within a range of ⁇ 0.5 °.
  • the identity of the peak in the powder X-ray diffraction method can be determined to be the same as long as it is within ⁇ 0.2 °. It can be seen as common sense.
  • the diffraction angle 2 ⁇ in a powder X-ray diffraction spectrum obtained under general measurement conditions, when the value of the diffraction angle 2 ⁇ is in the range of 5.5 ° to 6.5 °, which is 6.0 ⁇ 0.5 °.
  • the diffraction angle 2 ⁇ has a peak at 6.0 °.
  • the diffraction angle 2 ⁇ has a value of 5. Only when it is in the range of 8 ° to 6.2 °, it can be said that “the value of the diffraction angle 2 ⁇ has a peak at 6.0 °”. The same applies to the other peaks.
  • the relative intensity of the diffraction angle 2 ⁇ in the powder X-ray diffraction spectrum also varies slightly depending on the measurement error of the instrument used for the measurement, the size, shape, orientation, and crystallinity degradation due to pulverization of the measurement sample. Therefore, even if the relative intensity of the peak in the obtained powder X-ray diffraction spectrum is slightly different from those in FIG. 1 and FIG. In some cases, it can be recognized that the spectrum is a crystal of crystal A or crystal B of compound (I).
  • the infrared absorption spectra in FIGS. 3 and 4 are measured by the total reflection method (ATR method).
  • the total reflection method has a higher absorption intensity on the low wave number side than the transmission method or diffuse reflection method (referred to as the transmission method, etc.
  • the sample is often diluted with KBr powder).
  • features, and absorption peaks are known to have a characteristic that shifts to a lower wave number side several 10 cm -1 from a few cm -1.
  • the total reflection measuring device In order to cope with the shift of the absorption peak, the total reflection measuring device has a function of converting the total reflection method measurement result into the transmission method measurement result based on a lot of data compared with the total reflection method and the transmission method, so-called In many cases, an “ATR correction” function is provided. Since the difference in the value of the absorption peak is large, it is necessary to pay attention to whether the result is “ATR correction” or not. In the infrared absorption spectra of FIGS. 3 and 4, “ATR correction” is not performed.
  • an error may occur in the absorption peak. It is. Such an error is usually within a range of ⁇ 5 cm ⁇ 1 . That is, the crystal form specified by the wave number includes a crystal form that matches within a range of ⁇ 5 cm ⁇ 1 .
  • [8-Chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid can be produced, for example, by the production method described in Patent Document 1 described above.
  • Compound (I) is prepared by adding L-lysine to a mixed solution of [8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid and a solvent. Etc.
  • the melting point in this specification is measured by a differential scanning calorimeter.
  • active pharmaceutical ingredients are required to be stable at high temperature and high pressure during tableting and long-term storage. For this reason, crystals having a high melting point and excellent thermal stability are required.
  • the crystal of the compound (I) of the present invention can be obtained by various production methods, and typical examples thereof are shown below.
  • Crystals of compound (I) are obtained by dissolving or suspending compound (I) in a solvent or [8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy It can be obtained by dissolving or suspending acetic acid and L-lysine in a solvent and concentrating, cooling, or crystallizing by adding a poor solvent.
  • the compound (I) may be obtained in a dissolved state if it is an unsaturated solution, and may be immediately precipitated as crystals if it is a supersaturated solution. In some cases, the solution state is maintained. A supersaturated or unsaturated state can be appropriately achieved by those skilled in the art by selecting conditions such as solvent, concentration, or temperature.
  • the compound (I) can be precipitated as crystals by a method such as concentrating, cooling, or adding a poor solvent.
  • stable crystals can be obtained using the solvent-mediated transition, that is, the principle of transition to the most stable crystal form at the solvent composition and temperature.
  • Solvents used include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, ethanol, methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, acetic acid Butyl, isobutyl acetate, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, isobutyl alcohol, 2-butanol, t-butyl alcohol, 1-pentanol, 3-methyl-1-butanol, neopentyl alcohol, 2-ethoxymethanol, 2-ethoxyethanol, 2,2,2-trifluorodiethyl ether, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether 1,2-
  • More preferable solvents from an economic viewpoint and an industrial viewpoint include acetonitrile, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, Examples thereof include 2-butanone, hexane, heptane, water, or a mixed solvent of two or more selected from these.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is preferably 5 to 100 times, more preferably 50 times or less, and even more preferably 20 times or less.
  • 1-fold amount refers to 1 mL of 1 g of [8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid or compound (I).
  • Solvents preferably used for the purpose of reducing the amount of solvent include those having high solubility in [8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid.
  • the amount is usually 0.01% to 20% by weight of the raw material [8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid or compound (I).
  • the degree is preferably in the range of 0.1% by weight to 10% by weight, and is preferably pulverized in advance.
  • the crystal A of the compound (I) of the present invention is relatively easy to obtain and can be crystallized under a wide range of conditions (combinations of various solvents) in the above production method. Crystals are collected from the resulting suspension by filtration and dried to obtain crystal A.
  • the filtration can be performed by a usual method such as natural filtration, pressure filtration, vacuum filtration, or centrifugation. Drying can be performed by a normal method such as natural drying, reduced pressure drying, heat drying, or heat drying under reduced pressure.
  • the crystal B of the compound (I) of the present invention is a hydrate crystal and can be obtained by a combination of solvents containing water.
  • solvents such as ethanol and 2-propanol are preferable.
  • it can be obtained by dissolving Compound (I) in a 1: 1 mixed solvent (80-fold amount) of ethanol and water, concentrating, and further drying. Drying may be natural drying, vacuum drying, heat drying, or heat drying under reduced pressure. In the heat drying under reduced pressure, it has been confirmed that water of crystallization is not lost even at 80 ° C. However, caution is required at higher temperatures.
  • the crystal of the compound (I) of the present invention can be used as an active ingredient of a medicine. Moreover, it can be used not only as a single crystal but also as a mixture of two or more crystal forms.
  • the crystals of the compound (I) of the present invention are advantageous in terms of ease of handling during production, reproducibility, stability, storage stability, etc., compared to non-crystals.
  • the fact that they are L-lysine salt crystals is superior in terms of storage stability compared to free crystals.
  • the crystal of the compound (I) of the present invention can be made into a pharmaceutical composition using a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Preparations containing crystals of compound (I) of the present invention are prepared using additives that are usually used for preparation.
  • additives include lactose, sucrose, glucose, corn starch, potato starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, and calcium hydrogen phosphate.
  • Forming agents include binders such as crystalline cellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, and polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, and carboxymethyl starch natrim; Lubricants such as talc and stearic acid; hydroxymethylpropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Coating agents such and ethyl cellulose; and coloring agents.
  • examples include bases such as white petrolatum.
  • solvents such as ethanol, solubilizing agents such as ethanol, preservatives such as paraoxybenzoates, and isotonic agents such as glucose.
  • buffering agents such as citric acids, antioxidants such as L-ascorbic acid, chelating agents such as EDTA, and suspending and emulsifying agents such as polysorbate 80.
  • the crystals of the compound (I) of the present invention can be produced in any dosage form such as solid preparations, semisolid preparations, liquid preparations, oral preparations and parenteral preparations (injection preparations, transdermal preparations, eye drops, suppositories, nasal preparations). And any applicable preparations such as inhalants and inhalants.
  • the pharmaceutical composition containing the crystal of the compound (I) of the present invention as an active ingredient is bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, cystic fibrosis, perennial allergic rhinitis, seasonal allergic rhinitis, favorable Eosinophilic chronic sinusitis, noneosinophilic chronic sinusitis, psoriasis, atopic and nonatopic dermatitis, chronic idiopathic urticaria, Crohn's disease, ulcerative colitis, eosinophilic digestive tract disease As well as therapeutic or prophylactic agents for diseases involving CRTH2 receptor, such as irritable bowel disease.
  • prevention refers to preventing disease or onset in an individual who has not yet been affected or developing, and “treatment” refers to curing a disease or symptom in an already affected or onset, It means suppression or improvement.
  • Condition 1 Measuring device Perkin Elmer Spectrum Two Measurement conditions: 4000 to 400 cm ⁇ 1 , resolution 4 cm ⁇ 1 , total of 64 times condition 2 Measuring device: ALPHA made by Bruker Optics Measurement conditions: 4000 to 400 cm ⁇ 1 , resolution 4 cm ⁇ 1 , total 24 times [Solid 13 C-NMR measurement method] The 13 C solid state NMR of the crystal of the present invention was measured under the following conditions.
  • Measuring device AVANCE III HD400 manufactured by Bruker Measurement conditions: Pulse mode CP / MAS measurement, pulse repetition time 20 seconds, chemical shift standard hexamethylbenzene (external standard 17.35 ppm) [Measurement Method of Solid 19 F-NMR] 19 F solid state NMR of the crystal of the present invention was measured under the following conditions.
  • Measuring device AVANCE III HD400 manufactured by Bruker Measurement conditions: pulse mode CP / MAS measurement, pulse repetition time 55 seconds, chemical shift standard hexafluorobenzene (external standard: -163.0 ppm) [Measurement Method of Solid 15 N-NMR]
  • the 15 N solid state NMR of the crystal of the present invention was measured under the following conditions.
  • the melting point of the crystal of the present invention was measured under the following conditions.
  • Measuring device Q2000 made by TA Instruments Japan Measurement conditions: measurement range: 30 to 320 ° C., temperature increase rate: 20 ° C./min, On Set value [solution NMR measurement method] For the solution 1 H-NMR spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 or CDCl 3 ), the chemical shift ( ⁇ : ppm) and the coupling constant (J: Hz) are shown.
  • the solid 13 C-NMR spectrum of the obtained crystal is shown in FIG. Chemical shift peaks observed at 107.1 ppm, 115.9 ppm, 127.5 ppm, 136.5 ppm, 145.7 ppm, 152.7 ppm, 153.8 ppm, 165.8 ppm, 175.8 ppm, 177.3 ppm, and 179.5 ppm It was done.
  • the melting point was 200 ° C.
  • the obtained concentrate was dried under reduced pressure at 65 ° C. to give 4.8 g of crystals of 8-chloro-3- (4-chlorobenzyl) -4-difluoromethoxy-2-ethylquinolin-5-yloxy] acetic acid L-lysine salt.
  • An infrared absorption spectrum of the obtained crystal under Condition 2 is shown in FIG.
  • Example 3 The storage stability of the crystal A of the compound (I) obtained in Example 1 was compared with the free crystal obtained in Comparative Example 1.
  • Each crystal was put in a glass container and sealed, and stored for 3 months under the conditions of 40 ° C. and 75% relative humidity.
  • the amount of related substances before and after each storage was measured by liquid chromatography, and the results are shown in Table 1. .
  • the value is the total amount of related substances that are impurities produced, observed 0.03% or more.
  • the crystal of the compound (I) of the present invention can be used as a drug substance.

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Abstract

［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン塩の結晶であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝６．０°、１０．０°、１０．７°、１２．１°、１８．４°、１９．２°、および２０．１°にピークを有するそのＡ晶、ならびに回折角２θ＝６．０°、１１．７°、１２．４°、１５．２°、１６．４°、２０．３°、および２２．６°にピークを有するそのＢ晶。これらの結晶は化学的に安定で、熱的安定性および物理的性質に優れ、医薬原薬として適している。

Description

キノリン誘導体の結晶
　本発明は、［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン塩の結晶に関する。
　［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸は、特許文献１の実施例３９に記載された化合物である。特許文献１にはさらに、この化合物は、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性気道症候群、気管支炎、嚢胞性線維症、肺気腫、鼻炎等、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに過敏性腸疾患等のＣＲＴＨ２(Chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells)受容体の関与する疾患の治療または予防に有用であることが記載されている。
　また、この化合物は、特許文献１の記載や技術常識から、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、好酸球性慢性副鼻腔炎、非好酸球性慢性副鼻腔炎、慢性特発性蕁麻疹、および好酸球性消化器疾患の治療や予防にも有用であることが理解できる。
　しかし、特許文献１には、［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸やそのＬ－リシン塩の結晶については記載がない。
国際公開ＷＯ２００７／０３６７４３
　本発明の目的は、化学的に安定で、かつ医薬原薬として適した［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸の結晶を提供することである。
　本発明者らは上記目的で鋭意研究した結果、［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン塩（以下、「化合物（Ｉ）」とも表記する。）は結晶化が可能であること、および少なくとも２種類の結晶多形体が存在することを見出した。さらに、得られた結晶は、塩を形成していない［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸のフリー体（以下、単に「フリー体」とも表記する。その融点は１４１℃である。）に比べて融点が高く、熱的安定性および物理的性質に優れ、医薬原薬として極めて有用であることを見出し、本発明に到達した。
　すなわち、本発明は、
［１］［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン（Ｌ－ｌｙｓｉｎｅ）塩の結晶；
［２］Ａ晶である、［１］に記載の結晶；
［３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝６．０°、１０．０°、１０．７°、１２．１°、１８．４°、１９．２°、および２０．１°にピークを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［４］粉末Ｘ線回折スペクトルが、図１に示すパターンを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［５］赤外吸収スペクトルにおいて、波数６７３ｃｍ－１、８１０ｃｍ－１、８７２ｃｍ－１、１０１０ｃｍ－１、１０５１ｃｍ－１、１４１３ｃｍ－１、および１５６８ｃｍ－１に吸収ピークを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［６］赤外吸収スペクトルが、図３に示すパターンを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［７］固体１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト１０７．１ｐｐｍ、１１５．９ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１３６．５ｐｐｍ、１４５．７ｐｐｍ、１５２．７ｐｐｍ、１５３．８ｐｐｍ、１６５．８ｐｐｍ、１７５．８ｐｐｍ、１７７．３ｐｐｍ、および１７９．５ｐｐｍにピークを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［８］固体１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルが、図５に示すパターンを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［９］固体１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト－７７．０ｐｐｍおよび－７２．３ｐｐｍにピークを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［１０］固体１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルが、図６に示すパターンを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［１１］固体１５Ｎ－ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト－３４７．２ｐｐｍにピークを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［１２］固体１５Ｎ－ＮＭＲスペクトルが、図７に示すパターンを有する、［１］に記載の結晶（Ａ晶）；
［１３］Ｂ晶である、［１］に記載の結晶；
［１４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝６．０°、１１．７°、１２．４°、１５．２°、１６．４°、２０．３°、および２２．６°にピークを有する、［１］に記載の結晶（Ｂ晶）；
［１５］粉末Ｘ線回折スペクトルが、図２に示すパターンを有する、［１］に記載の結晶（Ｂ晶）；
［１６］赤外吸収スペクトルにおいて、波数６６７ｃｍ－１、８０３ｃｍ－１、８８５ｃｍ－１、１０１２ｃｍ－１、１０３２ｃｍ－１、１４０２ｃｍ－１、および１５９７ｃｍ－１に吸収ピークを有する、［１］に記載の結晶（Ｂ晶）；
［１７］赤外吸収スペクトルが、図４に示すパターンを有する、［１］に記載の結晶（Ｂ晶）；
［１８］［１］～［１７]のいずれか一つに記載の結晶、および製薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物；
［１９］［１］～［１７]のいずれか一つに記載の結晶を有効成分として含有する、ＣＲＴＨ２拮抗薬；
［２０］［１］～［１７]のいずれか一つに記載の結晶を有効成分として含有する、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、嚢胞性線維症、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、好酸球性慢性副鼻腔炎、および非好酸球性慢性副鼻腔炎からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬；
［２１］［１］～［１７]のいずれか一つに記載の結晶を有効成分として含有する、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、慢性特発性蕁麻疹、クローン病、潰瘍性大腸炎、好酸球性消化器疾患、ならびに過敏性腸疾患からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬；
である。
　本発明によれば、化学的に安定で、かつ熱的安定性および物理的性質に優れ、医薬原薬として適した［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン塩の結晶が提供される。
化合物（Ｉ）のＡ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 化合物（Ｉ）のＢ晶の粉末Ｘ線回折スペクトルである。 化合物（Ｉ）のＡ晶の赤外吸収スペクトルである。 化合物（Ｉ）のＢ晶の赤外吸収スペクトルである。 化合物（Ｉ）のＡ晶の固体１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルである。 化合物（Ｉ）のＡ晶の固体１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルである。 化合物（Ｉ）のＡ晶の固体１５Ｎ－ＮＭＲスペクトルである。
　本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外吸収スペクトル、固体ＮＭＲスペクトルのいずれかまたはそれら手段の組合せによって特徴付けられる。これらの結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）スペクトル、赤外吸収スペクトル、固体ＮＭＲスペクトルは固有のパターンを示す。
　本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝６．０°、１０．０°、１０．７°、１２．１°、１８．４°、１９．２°、および２０．１°にピークを有する。また、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図１に示すパターンを有する。
　本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、波数６７３ｃｍ－１、８１０ｃｍ－１、８７２ｃｍ－１、１０１０ｃｍ－１、１０５１ｃｍ－１、１４１３ｃｍ－１、および１５６８ｃｍ－１に吸収ピークを有する。また、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、図３に示すパターンを有する。
　本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、固体１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト１０７．１ｐｐｍ、１１５．９ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１３６．５ｐｐｍ、１４５．７ｐｐｍ、１５２．７ｐｐｍ、１５３．８ｐｐｍ、１６５．８ｐｐｍ、１７５．８ｐｐｍ、１７７．３ｐｐｍ、および１７９．５ｐｐｍにピークを有する。また、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、固体１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルにおいて、図５に示すパターンを有する。
　本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、固体１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト－７７．０ｐｐｍおよび－７２．３ｐｐｍにピークを有する。また、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、固体１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルにおいて、図６に示すパターンを有する。
　本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、固体１５Ｎ－ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト－３４７．２ｐｐｍにピークを有する。また、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は、固体１５Ｎ－ＮＭＲスペクトルにおいて、図７に示すパターンを有する。
　さらに、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶の融点は２００℃である。
　本発明の化合物（Ｉ）のＢ晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝６．０°、１１．７°、１２．４°、１５．２°、１６．４°、２０．３°、および２２．６°にピークを有する。また、本発明の化合物（Ｉ）のＢ晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図２に示すパターンを有する。
　本発明の化合物（Ｉ）のＢ晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、波数６６７ｃｍ－１、８０３ｃｍ－１、８８５ｃｍ－１、１０１２ｃｍ－１、１０３２ｃｍ－１、１４０２ｃｍ－１、および１５９７ｃｍ－１に吸収ピークを有する。また、本発明の化合物（Ｉ）のＢ晶は、赤外吸収スペクトルにおいて、図４に示すパターンを有する。
　なお、試料の純度が高い場合や用いる測定機器の性能が高い場合など、測定条件が良いときには、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶およびＢ晶の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外吸収スペクトル、および／または固体ＮＭＲスペクトルには、上記したピークに加え、他の固有のピークも確認できる場合がある。
　例えば、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶については、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝９．１°、２１．１°、２４．５°、および２８．４°のうちの一つまたは複数のピークも同時に観察できる場合があるし、本発明の化合物（Ｉ）のＢ晶については、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝２４．４°のピークも観察できる場合がある。
　逆に、試料の純度が低い場合など測定条件が十分でないときには、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶およびＢ晶の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外吸収スペクトル、および／または固体ＮＭＲスペクトルには、上記したピークの全部は観察できない場合もありうる。そのような場合でも、確認できた複数のピークが上記したピーク値に一致する場合、当業者は全体的な考察により、その試料に本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶またはＢ晶が含まれていると認定しうる場合がある。いいかえれば、被疑侵害物と本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶またはＢ晶との同一性は、粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外吸収スペクトル、または固体ＮＭＲスペクトルにおける全ピークの一致ではなく、全体的なパターンの一致により、終局的には「結晶として同一か否か」により論じられる。
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θのピークの値は、機器の測定誤差や、測定試料の状態などの測定条件によって多少変動しうるものであるため、２θ値がわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきであり、かかる誤差の範囲の結晶も本発明に含まれる。２θ値の誤差としては、±０．５°が考えられる。すなわち、上記回折角で特定される結晶には、±０．５°の範囲で一致するものも含まれる。もっとも、第十六改正日本薬局方によれば、粉末Ｘ線回折法におけるピークの同一性は、±０．２°以内であれば同一と判断し得るとされており、これを当業者の技術常識とみることもできる。
　例えば、一般的な測定条件下で得られた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θの値が、６．０±０．５°である５．５°ないし６．５°の範囲にあるとき、「回折角２θの値が６．０°にピークを有する」といえるが、特に厳格に管理された測定条件下で得られた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、回折角２θの値が５．８°ないし６．２°の範囲にあるときにかぎり、「回折角２θの値が６．０°にピークを有する」といえることになる。他のピークも同様である。
　なお、後述する実施例でもこうした誤差範囲内の測定値が得られている。
　同様に、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θの相対強度も測定に用いる機器の測定誤差や、測定試料の結晶粒子の大きさ、形状、配向、粉砕による結晶性低下などの影響によって多少変動しうるものであるため、得られた粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるピークの相対強度が図１や図２のものと多少異なっていても、当業者がピーク位置を中心に総合判断することで、本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶またはＢ晶のスペクトルであると認定できる場合もある。
　図３および図４の赤外吸収スペクトルは、全反射法（ＡＴＲ法）により測定したものである。全反射法では一般的に、透過法や拡散反射法（透過法等という。これらの測定方法ではしばしば試料をＫＢｒ粉末で希釈して測定する）に比べて、低波数側の吸収強度が大きくなる特徴、および吸収ピークが数ｃｍ－１から数１０ｃｍ－１にわたって低波数側へシフトする特徴を有することが知られている。吸収ピークのシフトに対応するために全反射測定装置は、全反射法と透過法等とで比較した多くのデータを基にして全反射法測定結果を透過法等測定結果に変換する機能、いわゆる「ＡＴＲ補正」機能を備えていることが多い。吸収ピークの値の違いが大きいので、「ＡＴＲ補正」を実施した結果か、実施していない結果か、について注意する必要がある。図３および図４の赤外吸収スペクトルでは、「ＡＴＲ補正」を実施していない。
　赤外吸収スペクトルにおいては、一般的に、同一の測定方法であっても（全反射測定法においてはＡＴＲ補正実施したか否かの点で同一であっても）吸収ピークに誤差が生じ得るものである。かかる誤差としては、±５ｃｍ－１の範囲内が通常である。すなわち、上記波数で特定される結晶形は、±５ｃｍ－１の範囲で一致するものも含まれる。
　一般に、固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトも、誤差が生じ得るものである。かかる誤差としては、±０．５ｐｐｍの範囲内が通常であるが、固体試料の状態よっては、さらに±０．５ｐｐｍの追加的な誤差を生じる可能性がある。すなわち、上記化学シフトで特定される結晶形は、±０．５ｐｐｍないし±１．０ｐｐｍの範囲で一致するものも含まれる。
　［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸は、例えば前記した特許文献１に記載の製造方法で製造することができる。化合物（Ｉ）は、［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸と溶媒との混合液に、Ｌ－リシンを添加することなどで得られる。
　本明細書における融点は、示差走査熱量測定計により測定したものである。一般に、医薬原薬は、打錠時の高温高圧や長期保存において安定なものが求められており、このため、融点が高く、熱的安定性に優れた結晶が求められている。
　本発明の化合物（Ｉ）の結晶は、種々の製造方法で取得することができるが、その典型的な例を以下に示す。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）を溶媒に溶解もしくは懸濁するか、または［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸およびＬ－リシンを溶媒に溶解もしくは懸濁し、濃縮、冷却、もしくは貧溶媒添加によって結晶化することで取得することができる。
　より詳細には、溶媒の種類、濃度、温度などの条件によって、不飽和溶液であれば、化合物（Ｉ）が溶解状態で得られ、過飽和溶液であれば、直ちに結晶として析出する場合もあるし、溶液状態を維持する場合もある。過飽和や不飽和状態は、当業者であれば、溶媒、濃度、または温度などの条件を選択することによって、適宜なしうるものである。溶液状態の場合は、これを濃縮する、冷却する、あるいは貧溶媒を添加するなどの方法によって、化合物（Ｉ）を結晶として析出させることができる。懸濁状態の場合、上述に加えて溶媒媒介転移、すなわち、その溶媒組成や温度において最も安定な結晶形に転移する原理を用いて安定晶を取得することができる。
　用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、エタノール、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、イソブチルアルコール、２－ブタノール、ｔ－ブチルアルコール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、ネオペンチルアルコール、２－エトキシメタノール、２－エトキシエタノール、２，２，２－トリフルオロジエチルエーテル、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、アセトン、２－ブタノン、４－メチル－２－ペンタノン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラリン、トルエン、キシレン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。経済的観点や工業的観点からより好ましい溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、２－ブタノン、ヘキサン、ヘプタン、水、またはこれらより選ばれる２種以上の混合溶媒を挙げることができる。
　用いる溶媒の量は特に限定されないが、５～１００倍量が好ましく、５０倍量以下がより好ましく、さらには２０倍量以下が好ましい。これ以降、１倍量とは、１ｇの［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸もしくは化合物（Ｉ）に対して１ｍＬの溶媒量をいう。溶媒量を少なくする目的で好ましく用いられる溶媒としては、［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸に対する溶解性の高い溶媒であり、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンを挙げることができる。
　結晶化が開始した後の温度条件、撹拌条件、濾別までの時間は特に限定されないが、それらの条件が結晶の収率、化学純度、粒度などに影響することがあるので、目的に応じて条件の適切な組み合わせを設定することが好ましい。
　溶液からの結晶化により取得する場合、目的の結晶と同じ結晶形の種晶を添加することが有効である。その量は通常、原料［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸もしくは化合物（Ｉ）の０．０１重量％から２０重量％程度、好ましくは０．１重量％から１０重量％の範囲であり、あらかじめ粉砕しておくことが好ましい。添加する際は、取得しようとする結晶の過飽和領域であることが望ましいが、添加する際に既に過飽和になっている必要はなく、添加した結晶がすべて溶解しない状態であることが重要である。
　本発明の化合物（Ｉ）のＡ晶は比較的取得しやすく、上述の製造方法の、幅広い条件（多様な溶媒の組み合わせ）にて結晶化させることができる。得られた懸濁液から結晶を濾取、乾燥してＡ晶の結晶を得る。濾取は通常の方法、例えば自然濾過、加圧濾過、減圧濾過、または遠心分離を用いることができる。乾燥は通常の方法、例えば自然乾燥、減圧乾燥、加熱乾燥、減圧加熱乾燥を用いることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）のＢ晶は水和物晶であり、水を含有する溶媒の組み合わせにて取得することができる。水と組み合わせる溶媒としては、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール類が好ましい。例えば、エタノールと水との１：１混合溶媒（８０倍量）に化合物（Ｉ）を溶解し、濃縮し、さらに乾燥することで取得できる。乾燥は自然乾燥、減圧乾燥、加熱乾燥、減圧加熱乾燥を用いることができる。減圧加熱乾燥において、８０℃でも結晶水は失われないことが確認されているが、さらに高温の場合は注意が必要である。
　本発明の化合物（Ｉ）の結晶は、医薬の有効成分として用いることができる。また、単独の結晶のみならず、２種以上の結晶形の混合物として用いることもできる。
　本発明の化合物（Ｉ）の結晶は、結晶でないものに比べ、製造時の取り扱いやすさ、再現性、安定性、また保存安定性などの点において有利となる。
　さらに、本発明の化合物（Ｉ）の結晶において、それらがＬ－リシン塩の結晶であることは、フリー体の結晶に比べ、保存安定性の点で優れる。
　本発明の化合物（Ｉ)の結晶は、医薬上許容される担体を用いて医薬組成物とすることができる。
　本発明の化合物（Ｉ)の結晶を含有する製剤は、通常製剤化に用いられる添加剤を用いて調製される。それら添加剤としては、固形製剤の場合、乳糖、白糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびリン酸水素カルシウム等の賦形剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、およびカルボキシメチルスターチナトリム等の崩壊剤；タルクおよびステアリン酸類等の滑沢剤；ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびエチルセルロース等のコーティング剤；ならびに着色剤が挙げられる。半固形製剤の場合、白色ワセリン等の基剤が挙げられ、液状製剤の場合、エタノール等の溶剤、エタノール等の溶解補助剤、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、ブドウ糖等の等張化剤、クエン酸類等の緩衝剤、Ｌ－アスコルビン酸等の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、およびポリソルベート８０等の懸濁化剤・乳化剤、等を挙げることができる。
　本発明の化合物（Ｉ)の結晶は、固形製剤、半固形製剤、および液状製剤等のいずれの剤形、経口剤および非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、および吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。
　本発明の化合物（Ｉ)の結晶を有効成分として含有する医薬組成物は、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、嚢胞性線維症、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、好酸球性慢性副鼻腔炎、非好酸球性慢性副鼻腔炎、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、慢性特発性蕁麻疹、クローン病、潰瘍性大腸炎、好酸球性消化器疾患、ならびに過敏性腸疾患等、ＣＲＴＨ２受容体の関与する疾患の治療薬または予防薬として用いることができる。ここで、「予防」とは、未だ罹患または発症をしていない個体において、罹患または発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患または発症した個体において、疾患や症状を治癒、抑制、または改善させることをいう。
［粉末Ｘ線回折の測定方法］
　本発明の結晶の粉末Ｘ線回折は、以下の条件で測定した。
測定装置：島津製作所製
測定条件：線源Ｃｕ－Ｋα、４０ｋＶ－４０ｍＡ、スキャン５～４０°、スキャン時間３５秒
［赤外吸収の測定方法］
　本発明の結晶の赤外吸収スペクトルは、日本薬局方の一般試験法に記載された赤外吸収スペクトル測定法のＡＴＲ法に従い、以下の条件で測定した。
条件１
測定装置：パーキンエルマー製　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｔｗｏ
測定条件：４０００～４００ｃｍ－１、分解能４ｃｍ－１、積算６４回
条件２
測定装置：ブルカー・オプティクス製　ＡＬＰＨＡ
測定条件：４０００～４００ｃｍ－１、分解能４ｃｍ－１、積算２４回
［固体１３Ｃ－ＮＭＲの測定方法］
　本発明の結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲは、以下の条件で測定した。
測定装置：ブルカー製　ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ４００
測定条件：パルスモードＣＰ／ＭＡＳ測定、パルス繰り返し時間２０秒、化学シフト基準ヘキサメチルベンゼン（外部標準１７．３５ｐｐｍ）
［固体１９Ｆ－ＮＭＲの測定方法］
　本発明の結晶の１９Ｆ固体ＮＭＲは以下の条件で測定した。
測定装置：ブルカー製　ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ４００
測定条件：パルスモードＣＰ／ＭＡＳ測定、パルス繰り返し時間５５秒、化学シフト基準ヘキサフルオロベンゼン（外部標準：－１６３．０ｐｐｍ）
［固体１５Ｎ－ＮＭＲの測定方法］
　本発明の結晶の１５Ｎ固体ＮＭＲは以下の条件で測定した。
測定装置：ブルカー製　ＡＶＡＮＣＥ４００
測定条件：パルスモードＣＰ／ＭＡＳ測定、パルス繰り返し時間１５秒、化学シフト基準塩化アンモニウム（外部標準：－３４１．２ｐｐｍ）
［融点の測定方法］
　本発明の結晶の融点は、以下の条件で測定した。
測定装置：ティー・エイ・インスツルメント・ジャパン製　Ｑ２０００
測定条件：測定範囲３０～３２０℃、昇温速度２０℃／分、Ｏｎ Ｓｅｔ値
［溶液ＮＭＲの測定方法］
　溶液１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ３）を測定したものについては、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ
測定装置：ブルカー・バイオスピン製ＡＶ－４００Ｍ
［実施例１］
８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン塩のＡ晶の製造
　［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸８．０ｇを２－プロパノール９６ｍＬに４５℃で溶解し、Ｌ－リシン２．６ｇの水２４ｍＬ水溶液を加え、４５℃で１時間撹拌した。２時間かけて１５℃に冷却し、結晶を濾取して２－プロパノール２４ｍＬで洗浄した。結晶を４０℃で減圧乾燥し、８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン塩の結晶９．０ｇを得た。得られた結晶の粉末ＸＲＤを図１に示す。回折角２θ＝６．０°、１０．０°、１０．７°、１２．１°、１８．４°、１９．２°、および２０．１°にピークが観測された。得られた結晶の条件１による赤外吸収スペクトルを図３に示す。波数６７３ｃｍ－１、８１０ｃｍ－１、８７２ｃｍ－１、１０１０ｃｍ－１、１０５１ｃｍ－１、１４１３ｃｍ－１、および１５６８ｃｍ－１にピークが観測された。
　得られた結晶の固体１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルを図５に示す。化学シフト１０７．１ｐｐｍ、１１５．９ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１３６．５ｐｐｍ、１４５．７ｐｐｍ、１５２．７ｐｐｍ、１５３．８ｐｐｍ、１６５．８ｐｐｍ、１７５．８ｐｐｍ、１７７．３ｐｐｍ、および１７９．５ｐｐｍにピークが観測された。
　得られた結晶の固体１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルを図６に示す。化学シフト－７７．０ｐｐｍおよび－７２．３ｐｐｍにピークが観測された。
　得られた結晶の固体１５Ｎ－ＮＭＲスペクトルを図７に示す。化学シフト－３４７．２ｐｐｍにピークが観測された。
　また、融点は２００℃であった。
　溶液１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５－１．７５（６Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
［実施例２］
［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン塩のＢ晶の製造
　化合物（Ｉ）のＡ晶４．８ｇをエタノール／水＝１／１の混合溶液４２０ｍＬに室温で溶解し、４０℃で減圧濃縮した。得られた濃縮物を６５℃で減圧乾燥し、８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン塩の結晶４．８ｇを得た。得られた結晶の粉末ＸＲＤを図２に示す。回折角２θ＝６．０°、１１．７°、１２．４°、１５．２°、１６．４°、２０．３°、および２２．６°にピークが観測された。得られた結晶の条件２による赤外吸収スペクトルを図４に示す。波数６６７ｃｍ－１、８０３ｃｍ－１、８８５ｃｍ－１、１０１２ｃｍ－１、１０３２ｃｍ－１、１４０２ｃｍ－１、および１５９７ｃｍ－１にピークが観測された。
　溶液１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５－１．７５（６Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
［比較例１］
［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 のフリー体結晶の製造
　国際公開ＷＯ２００７／０３６７４３の実施例３９調製３９ｃに記載の方法によって得られた［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸メチルエステル（１００ｇ）のメタノール（２０００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１４ｇ）を水（３５０ｍＬ）に溶解した水溶液を加え、３５℃で１時間撹拌した。これを室温まで冷却し、２０００ｍＬの水を加えて撹拌し、希塩酸と水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを４に調整した。析出した結晶をろ過し、４２℃で減圧乾燥して、８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸のフリー体結晶９５ｇを得た。得られた結晶の融点は１４１℃であった。
［実施例３］
　実施例１で得られた化合物（Ｉ）のＡ晶の保存安定性を、比較例１で得られたフリー体の結晶と比較した。
　それぞれの結晶をガラス容器に入れて密栓し、４０℃、相対湿度７５％の条件で３か月間保存し、それぞれの保存前後の類縁物質量を液体クロマトグラフィー法により測定した結果を表１に示す。値は０．０３％以上観測された、生じた不純物である類縁物質の総量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
   　 
　化合物（Ｉ）のＡ晶は、フリー体の結晶に比べ、保存安定性に優れることが示された。
　本発明の化合物（Ｉ）の結晶は、医薬品製造用原体として用いることができる。

Claims (21)

  1. 　［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸 Ｌ－リシン塩の結晶。
  2. 　Ａ晶である、請求項１に記載の結晶。
  3. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝６．０°、１０．０°、１０．７°、１２．１°、１８．４°、１９．２°、および２０．１°、にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  4. 　粉末Ｘ線回折スペクトルが、図１に示すパターンを有する、請求項１に記載の結晶。
  5. 　赤外吸収スペクトルにおいて、波数６７３ｃｍ－１、８１０ｃｍ－１、８７２ｃｍ－１、１０１０ｃｍ－１、１０５１ｃｍ－１、１４１３ｃｍ－１、および１５６８ｃｍ－１に吸収ピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  6. 　赤外吸収スペクトルが、図３に示すパターンを有する、請求項１に記載の結晶。
  7. 　固体１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト１０７．１ｐｐｍ、１１５．９ｐｐｍ、１２７．５ｐｐｍ、１３６．５ｐｐｍ、１４５．７ｐｐｍ、１５２．７ｐｐｍ、１５３．８ｐｐｍ、１６５．８ｐｐｍ、１７５．８ｐｐｍ、１７７．３ｐｐｍ、および１７９．５ｐｐｍにピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  8. 　固体１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルが、図５に示すパターンを有する、請求項１に記載の結晶。
  9. 　固体１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト－７７．０ｐｐｍおよび－７２．３ｐｐｍにピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  10. 　固体１９Ｆ－ＮＭＲスペクトルが、図６に示すパターンを有する、請求項１に記載の結晶。
  11. 　固体１５Ｎ－ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト－３４７．２ｐｐｍにピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  12. 　固体１５Ｎ－ＮＭＲスペクトルが、図７に示すパターンを有する、請求項１に記載の結晶。
  13. 　Ｂ晶である、請求項１に記載の結晶。
  14. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角２θ＝６．０°、１１．７°、１２．４°、１５．２°、１６．４°、２０．３°、および２２．６°にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  15. 　粉末Ｘ線回折スペクトルが、図２に示すパターンを有する、請求項１に記載の結晶。
  16. 　赤外吸収スペクトルにおいて、波数６６７ｃｍ－１、８０３ｃｍ－１、８８５ｃｍ－１、１０１２ｃｍ－１、１０３２ｃｍ－１、１４０２ｃｍ－１、および１５９７ｃｍ－１に吸収ピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  17. 　赤外吸収スペクトルが、図４に示すパターンを有する、請求項１に記載の結晶。
  18. 　請求項１～１７のいずれかに記載の結晶および製薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  19. 　請求項１～１７のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、ＣＲＴＨ２拮抗薬。
  20. 　請求項１～１７のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、嚢胞性線維症、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、好酸球性慢性副鼻腔炎、および非好酸球性慢性副鼻腔炎からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬。
  21. 　請求項１～１７のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する、乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、慢性特発性蕁麻疹、クローン病、潰瘍性大腸炎、好酸球性消化器疾患、ならびに過敏性腸疾患からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療薬または予防薬。
     
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