WO2017150477A1 - Ｊａｋ阻害作用を有する化合物の結晶 - Google Patents

Ｊａｋ阻害作用を有する化合物の結晶 Download PDF

Info

Publication number
WO2017150477A1
WO2017150477A1 PCT/JP2017/007594 JP2017007594W WO2017150477A1 WO 2017150477 A1 WO2017150477 A1 WO 2017150477A1 JP 2017007594 W JP2017007594 W JP 2017007594W WO 2017150477 A1 WO2017150477 A1 WO 2017150477A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
degrees
pyrazolo
thiazol
compound
piperidin
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/007594
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
富美 樋口
Original Assignee
日本新薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES17759943T priority Critical patent/ES2844978T3/es
Priority to US16/077,889 priority patent/US10822350B2/en
Priority to LTEP17759943.8T priority patent/LT3424930T/lt
Priority to RU2018134041A priority patent/RU2705721C1/ru
Priority to CN201780014551.5A priority patent/CN108699082B/zh
Priority to JP2018503309A priority patent/JP6791239B2/ja
Priority to MX2018010334A priority patent/MX2018010334A/es
Application filed by 日本新薬株式会社 filed Critical 日本新薬株式会社
Priority to PL17759943T priority patent/PL3424930T3/pl
Priority to EP17759943.8A priority patent/EP3424930B1/en
Priority to DK17759943.8T priority patent/DK3424930T3/da
Priority to CA3015464A priority patent/CA3015464C/en
Priority to BR112018016523-9A priority patent/BR112018016523B1/pt
Priority to SI201730521T priority patent/SI3424930T1/sl
Priority to RS20201509A priority patent/RS61238B1/sr
Priority to KR1020187027122A priority patent/KR102653231B1/ko
Publication of WO2017150477A1 publication Critical patent/WO2017150477A1/ja
Priority to US17/035,947 priority patent/US11377453B2/en
Priority to CY20201101142T priority patent/CY1123607T1/el
Priority to HRP20210062TT priority patent/HRP20210062T1/hr

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a JAK inhibitory action.
  • Tyrosine kinase is an enzyme that specifically phosphorylates tyrosine residues of proteins, plays an important role in the intracellular signal transduction system, and is involved in a wide range of biological functions such as cell survival, differentiation, proliferation, and secretion. is doing.
  • the Janus Kinase (also referred to as JAK) family is known as an intracellular tyrosine kinase related to cytokine signals.
  • JAK1 JAK2, JAK3, and Tyrosine Kinase 2 also referred to as Tyk2
  • Tyk2 Tyrosine Kinase 2
  • the signal transducer and activator of transcription (also referred to as STAT) existing in the cell associates with the tyrosine residue of the phosphorylated receptor, and the tyrosine residue of STAT is phosphorylated by JAK. It is assumed that phosphorylated STAT forms a dimer, moves into the nucleus, and induces transcriptional activation of the target gene as a transcription factor, thereby causing cell activation.
  • the JAK / STAT system is the most important intracellular signal transduction system of cytokines in immunocompetent cells (Non-patent Document 1). Signal transduction of about 40 types of cytokines by combining 4 types of JAKs and 7 types of STATs.
  • abnormal cytokine production and abnormal cytokine signals are deeply related to various immune diseases such as autoimmune diseases and allergies and inflammatory diseases, as well as diseases with various different pathologies such as cancer. It is believed that.
  • These chemical substances that suppress the activation of the JAK / STAT system are attracting attention as new therapeutic agents for these diseases.
  • JAK inhibitors have already been used as therapeutic agents for myelofibrosis, polycythemia vera and rheumatoid arthritis. Approved in Japan.
  • autoimmune diseases eg, psoriatic arthritis, juvenile arthritis, Castleman's disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, Behcet's disease, myasthenia gravis, type I diabetes mellitus
  • Immunoglobulin nephropathy autoimmune thyroid disease
  • psoriasis scleroderma
  • lupus nephritis dry eye
  • vasculitis eg Takayasu arteritis, giant cell arteritis, microscopic polyangiitis, polyangiogenic granulation Dermatomyositis, polymyositis, optic neuritis
  • inflammatory diseases eg, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema, pruritus, food allergy
  • Bronchial asthma eosinophilic pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, allergic
  • JAK1 has an important role related to information transmission of many cytokines by various biological studies (see Non-Patent Documents 2, 3, and 4).
  • autoimmune diseases psoriatic arthritis (for example, see Non-Patent Document 5), juvenile arthritis (for example, see Non-Patent Document 6), Castleman's disease (for example, see Non-Patent Document 6), systemic lupus erythematosus (See, for example, Non-Patent Document 7), Sjogren's syndrome (for example, see Non-Patent Document 8), multiple sclerosis (for example, see Non-Patent Document 9), inflammatory bowel disease (for example, Non-Patent Document 10) ), Behcet's disease (for example, see Non-Patent Document 11), myasthenia gravis (for example, see Non-Patent Document 12), type I diabetes (for example, see Non-Patent Document 9), immunoglobulin Nephropathy (see, for example, non-patent document 13),
  • IL-6 also referred to as interleukin-6
  • IL-2 A therapeutic agent for acute rejection after renal transplantation
  • IL-4 and IL-13 bronchial asthma, atopic dermatitis, eosinophilic sinusitis, nasal polyps and eosinophilic esophagitis (see Non-patent Document 31).
  • IL-13 A therapeutic agent for pulmonary fibrosis (https://clinicaltrials.gov/NCT02036580).
  • IL-5 bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, eosinophilia, eosinophilic polyangiitis granulomatosis, eosinophilic esophagitis, eosinophilic sinusitis, A nasal mucosa and an atopic dermatitis therapeutic agent (refer nonpatent literature 31 and nonpatent literature 52).
  • IFN ⁇ also referred to as interferon- ⁇
  • IFN ⁇ a therapeutic agent for systemic lupus erythematosus (see Non-Patent Document 7).
  • IL-31 atopic dermatitis therapeutic agent (https://clinicaltrials.gov/NCT0986933).
  • TSLP Thimic stromal lymphopoietin: also referred to as thymic stromal lymphocyte growth factor
  • bronchial asthma https://clinicaltrials.gov/NCT02054130
  • atopic dermatitis treatment https: //clinicalctr.70/42 . Therefore, inhibition of JAK1 signal is a desirable means for preventing or treating diseases caused by abnormal JAK1 signal such as autoimmune diseases, inflammatory diseases and proliferative diseases.
  • Examples of compounds having JAK inhibitory activity include [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine compounds (see, for example, Patent Documents 1 and 2), tricyclic pyrazinone compounds (for example, Patent Document 3). ), Pyrrolopyrimidine compounds (see, for example, Patent Documents 4 to 7), phthalazine compounds (see, for example, Patent Document 8), imidazopyrrolopyridine compounds (see, for example, Patent Document 9 and Non-Patent Document 53), diamino -1,2,4-triazole compounds (for example, see Non-Patent Document 54), pyrazolo [1,5-a] pyridine (for example, Patent Document 10), imidazo [1,2-a] pyridine (for example, Patent References 11 and 12), benzimidazole compounds (for example, see Patent Document 13), 7-azaindole compounds (for example, see Patent Document 14), etc. It has been, for the present invention compounds are not disclosed in any thereof.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an excellent JAK1 inhibitory action.
  • the present invention can include the following inventions (I) to (III).
  • (I) The compound according to any one of (1) to (6) below: (1) Methyl [1-( ⁇ 6-[(2S) -butan-2-ylamino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl ⁇ Carbonyl) piperidin-4-yl] carbamate tosylate monohydrate, (2) Methyl [1-( ⁇ 6-[(2R) -butan-2-ylamino] -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl ⁇ Carbonyl) piperidin-4-yl] carbamate tosylate monohydrate, (3) Methyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [
  • composition comprising the compound according to any one of (I) and (II) as an active ingredient.
  • the obtained value is within the range of the value ⁇ 0.2 degrees, preferably within the range of the value ⁇ 0.1 degrees. Should be understood as.
  • the crystal of the present invention has high purity and is easy to handle, and is useful as a manufacturing base of a pharmaceutical that is manufactured industrially, that is, a JAK inhibitor.
  • FIG. 2 shows powder X-ray diffraction spectrum charts of crystals of piperidin-4-yl] carbamate tosylate monohydrate (diffraction angles 2 ⁇ : 12.6 degrees, 13.3 degrees, 15.2 degrees, 17.3 degrees, 18.3 degrees, 19.1 degrees, 20.0 degrees, 20.4 degrees, 21.3 degrees, 22.3 degrees, 23.8 degrees, 26.8 degrees and 27.4 degrees).
  • the vertical axis represents peak intensity (cps) and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ [°]).
  • FIG. 2 shows powder X-ray diffraction spectrum charts of crystals of piperidin-4-yl] carbamate tosylate monohydrate (diffraction angles 2 ⁇ : 12.6 degrees, 13.3 degrees, 15.2 degrees, 17.3 degrees, 18.3 degrees, 19.2 degrees, 20.0 degrees, 20.4 degrees, 21.3 degrees, 22.3 degrees, 23.8 degrees, 26.8 degrees and 27.4 degrees).
  • the vertical axis represents peak intensity (cps) and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ [°]).
  • Methyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl ] Shows a powder X-ray diffraction spectrum chart of crystals of carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate tosylate monohydrate (diffraction angles 2 ⁇ : 12.6 degrees, 13.3 degrees, 15.2 degrees, 17. 2 degrees, 19.1, 20.1 degrees, 20.6 degrees, 21.8 degrees, 23.0 degrees, 24.0 degrees, 26.9 degrees, 27.2 degrees).
  • the vertical axis represents peak intensity (cps) and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ [°]).
  • Ethyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl ] Shows powder X-ray diffraction spectrum charts of crystals of carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate (diffraction angles 2 ⁇ : 12.0 degrees, 13.8 degrees, 15.0 degrees, 16.0 degrees, 17.7 degrees). 18.6 degrees, 19.4 degrees, 19.6 degrees, 20.2 degrees, 20.9 degrees, 21.9 degrees, 22.7 degrees, and 24.1 degrees).
  • the vertical axis represents peak intensity (cps) and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ [°]).
  • the vertical axis represents peak intensity (cps) and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ [°]).
  • Alkyl includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms. Can be mentioned. Specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, sec-pentyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, tert-pentyl, 2 -Methylbutyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, sec-hexyl, 1-ethylbutyl, isohexyl, neohexyl, 1,1-dimethylbutyl, texyl, 2-ethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 2,2-dimethyl Examples thereof include butyl, hepty
  • Cycloalkyl includes, for example, a saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms and 1 to 3 rings. A monocyclic cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms is preferred. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2.2] octyl. be able to.
  • aryl examples include aromatic hydrocarbon groups having 1 to 3 rings and 6 to 14 carbon atoms. Specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 10-phenanthryl and the like. Can do. Of these, phenyl is preferred.
  • the compound of the present invention can be produced from a known compound or an easily synthesizeable intermediate according to, for example, the method described below, Examples described later or a known method.
  • the reaction is generally carried out after the raw material is protected with a suitable protecting group by a known method in advance.
  • the protecting group can be removed by a known method after the reaction.
  • R 1 represents alkyl or cycloalkyl substituted with alkyl
  • R 2 represents alkyl or aryl optionally substituted with alkyl
  • R 3 represents cycloalkyl substituted with alkyl or alkyl. Is shown.
  • This step is a step of obtaining compound 2 by reducing compound 1.
  • the reducing agent used in this reaction sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like can be used.
  • the reducing agent is preferably used in a molar equivalent of 0.25 to 3 times that of Compound 1.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • tetrahydrofuran hereinafter referred to as “THF”), ethers such as diethyl ether, alcohols such as methanol and ethanol, or these Can be mentioned.
  • the reaction temperature is -78 ° C to 100 ° C, preferably -30 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours.
  • Process 2 In this step, compound 2 is dehydrated with an acid and then reacted with compound 3 to cyclize to obtain compound 4.
  • the acid used in this reaction include sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the acid is preferably used at 1 to 3 molar equivalents relative to Compound 2.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction, and examples thereof include alcohols such as 2-propanol and ethanol, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and mixed solvents thereof. I can do it.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 70 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, it is usually 10 minutes to 2 hours for dehydration, and usually 30 minutes to 5 hours for cyclization.
  • This step is a step for converting nitrile to imidate, and is a step for obtaining compound 5 by stirring in a suitable solvent in the presence of a base such as an alkali metal alkoxide or an acid such as hydrogen chloride.
  • a base such as an alkali metal alkoxide or an acid such as hydrogen chloride.
  • the base used in this reaction include alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • examples of the acid include hydrogen chloride gas.
  • Hydrogen chloride can also be prepared from acid chlorides such as acetyl chloride and alcohols such as methanol and ethanol.
  • the base and acid are preferably used in a molar equivalent of 1 to 100 times with respect to Compound 4.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as THF, and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours.
  • This step is a step of converting imidate to amidine, and is a step of obtaining amidine compound 6 by reacting ammonia or an ammonium salt.
  • the ammonium salt used in this reaction include ammonium acetate and ammonium chloride.
  • the ammonium salt or ammonia to be used is preferably used in a molar equivalent of 1 to 10 times that of the imidate.
  • the reaction can be performed in the presence of a base.
  • the base used include organic bases such as triethylamine (hereinafter referred to as “TEA”) and diisopropylethylamine (hereinafter referred to as “DIPEA”).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol are usually used.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 48 hours.
  • This step is a step of obtaining pyrimidine compound 8 by reacting amidine compound 6 with diethyl oxalate 7 or a salt thereof in the presence of a base in an appropriate solvent.
  • a base examples include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and sodium carbonate, and alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide.
  • the base to be used is desirably used in an amount of 1 to 50 molar equivalents relative to the amidine compound 6.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction.
  • ethers such as THF and dimethoxyethane (hereinafter referred to as “DME”)
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • water Alternatively, a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 6 This step is a reaction in which the carboxylic acid 8 and the amine compound 9 are condensed in an appropriate solvent to obtain the compound 10.
  • compound 10 can also be produced by reacting carboxylic acid 8 reactive compound with compound 9.
  • the reactive compound of carboxylic acid 8 include those usually used in amide condensation forming reactions such as acid halide (for example, acid chloride), mixed acid anhydride, imidazolide, active amide and the like.
  • carboxylic acid 8 for example, 1,1′-carbonyldiimidazole (hereinafter referred to as “CDI”), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hereinafter referred to as “CDI”) as a condensing agent.
  • CDI 1,1′-carbonyldiimidazole
  • CDI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • diphenylphosphoryl azide I can do it.
  • the amount of the condensing agent used is suitably 1 to 3 times the molar equivalent of carboxylic acid 8.
  • the reaction can be performed in the presence of a base.
  • the base used include organic bases such as TEA, DIPEA, and pyridine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction.
  • ethers such as THF and DME, dimethylformamide (hereinafter referred to as “DMF”), N-methylpyrrolidone (hereinafter referred to as “NMP”). ), Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is -78 ° C to 200 ° C, preferably -20 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 24 hours.
  • Step 7 is a step of obtaining compound 12 by reacting compound 10 with sulfonic acid chloride 11 in an appropriate solvent.
  • the sulfonic acid chloride 11 used include methanesulfonic acid chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, and benzenesulfonic acid chloride.
  • the sulfonic acid chloride 11 used is preferably used in an amount of 1 to 3 molar equivalents relative to the compound 10.
  • the reaction can be performed in the presence of a base.
  • the base used include organic bases such as TEA, DIPEA, and pyridine.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction.
  • reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of obtaining compound 14 by reacting compound 12 and amine compound 13 in a suitable solvent.
  • the amine compound 13 is used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound 12.
  • the reaction can be performed in the presence of a base.
  • the base to be used include organic bases such as TEA, DIPEA, and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, and potassium carbonate.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction.
  • ethers such as THF and DME
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • amides such as DMF and NMP
  • Alcohols such as isopropyl alcohol or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 200 ° C., preferably 20 ° C. to 150 ° C. If necessary, it may be performed using microwaves or under sealed conditions.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the present invention is tosylate monohydrate, it can be obtained by adding p-toluenesulfonic acid monohydrate to the free base solution.
  • the compound of the present invention has JAK1 inhibitory activity as shown in the following test examples.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has JAK1 inhibitory activity, it has anti-inflammatory action, immunosuppressive action, growth inhibitory action and the like.
  • the compound of the present invention can be used, for example, as a prophylactic or therapeutic agent for a disease that can be expected to be effective due to a disease involving JAK1, an anti-inflammatory action, an immunosuppressive action, a growth inhibitory action, and the like.
  • autoimmune diseases for example, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, juvenile arthritis, Castleman's disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease
  • Behcet's disease myasthenia gravis, type I diabetes, immunoglobulin nephropathy, autoimmune thyroid disease, psoriasis, scleroderma, lupus nephritis, dry eye, vasculitis (eg Takayasu arteritis, giant cell arteritis) , Microscopic polyangiitis, polyangiitis granulomatosis, eosinophilic polyangiitis granulomatosis), dermatomyositis, polymyositis, optic neuromyelitis, etc.), inflammatory diseases (eg, atopic skin Inflammation, contact dermatitis, etc.), inflammatory diseases (eg, atopic skin
  • the compound of the present invention is administered as a pharmaceutical
  • the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.001% to 99.5%, preferably 0.1%
  • a pharmaceutical composition containing ⁇ 90% it is administered to mammals including humans.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is desirably administered in a dosage unit form.
  • the pharmaceutical composition can be administered intra-tissue, oral, intravenous, topical (transdermal, ophthalmic, intraperitoneal, intrathoracic, etc.) or rectally. Of course, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods.
  • the amount of the active ingredient of the compound of the invention is suitably within the range of 0.01 mg to 5 g / adult, preferably 1 mg to 500 mg / adult, per day for oral administration. In some cases, less than this may be sufficient, and vice versa. Usually, it is administered once or divided into several times a day, or in the case of intravenous administration, it can be administered rapidly or continuously within 24 hours.
  • Powder X-ray diffraction spectrum was measured by SmartLab (manufactured by Rigaku Corporation) (target: Cu, voltage: 45 kV, current: 200 mA, scan speed: 47.3 degrees / min).
  • MS was measured by LCMS.
  • ESI method was used as the ionization method.
  • the observed mass spectrometry value is expressed in m / z.
  • optical purity was determined using the following high performance liquid chromatography conditions.
  • Analytical instrument SHIMADZU LC-10AS (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • Detector SPD-10A (manufactured by Shimadzu Corporation, UV detection wavelength: 254 nm)
  • Flow rate 1 mL / min
  • DMF dimethylformamide
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine
  • TEA triethylamine
  • THF tetrahydrofuran
  • TFA trifluoroacetic acid
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1 , 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • MS mass spectrometry
  • LCMS high performance liquid chromatography
  • ESI electron spray ionization method (Electron Spray Ionization)
  • M molar concentration v / v: volume / volume
  • the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with hexane, suspended in toluene (200 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (2.0 g) was added, and the mixture was stirred at 105 ° C. for 2 hr.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (7.0 g).
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water (30 mL) and saturated brine (30 mL).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography to obtain the title compound (650 mg). It was confirmed by high performance liquid chromatography that the obtained compound had an optical purity of 99% or more (retention time: 35.7 minutes).
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water (50 mL) and saturated brine (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography to obtain the title compound (0.93 g). It was confirmed by high performance liquid chromatography that the obtained title compound had an optical purity of 99% or more (retention time: 29.1 minutes).
  • Step 2 Methyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine Preparation of -4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate tosylate monohydrate
  • Example 3 Methyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropyl) obtained in Step 1 Ethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate (201 mg) in acetonitrile (5 mL) And heated to 50 ° C.
  • Example 4 Ethyl (1- ⁇ [6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazol-7-yl) pyrimidine- 4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) carbamate 6- ⁇ [(1S) -1-cyclopropylethyl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1] obtained in Reference Example 6 , 3] thiazol-7-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid (640 mg) in DMF (5.0 mL) was synthesized in accordance with the method described in US 1990/4918083, for example, ethyl piperidin-4-ylcarbamate.
  • Example 6 N- (1- ⁇ [6- ⁇ [(2R) -3,3-dimethylbutan-2-yl] amino ⁇ -2- (pyrazolo [5,1-b] [1,3] thiazole- 7-yl) pyrimidin-4-yl] carbonyl ⁇ piperidin-4-yl) cyclopropanecarboxamide N- (1- ⁇ [6-chloro-2- (pyrazolo [5,5 ]) obtained in Reference Example 5 under an argon atmosphere.
  • Test Example 1 JAK tyrosine kinase inhibitory action Preparation of test substance
  • the test substance was adjusted to 10 mM with dimethyl sulfoxide (DMSO), and further diluted with DMSO to a concentration of 1000, 100, 10, 1, 0.1, and 0.01 ⁇ M, respectively.
  • DMSO solutions of 6 concentrations of 1000 ⁇ M, 100 ⁇ M, 10 ⁇ M, 1 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.01 ⁇ M for JAK2 and JAK3 A test substance solution diluted 20 times with a buffer was prepared.
  • a solution obtained by diluting DMSO 20 times with assay buffer was used.
  • As the assay buffer 15 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.01 (v / v)% Tween-20, 1 mM dithiothreitol was used. 2. Measurement of JAK tyrosine kinase inhibitory activity under 2 mM ATP ELISA was used to measure the activity.
  • substrate solutions biotin-labeled peptide substrates 1250 nM (JAK1), 625 nM (JAK1), 625 nMJA, 625 nMJ) 20 ⁇ L of 2.5 mM ATP (final concentration 1 mM), 25 mM MgCl 2 , 15 m
  • JAK tyrosine kinase (Karna Bioscience) (diluted to 7.5 nM (JAK1) and 0.75 nM (JAK2, JAK3) in the assay buffer) was added and stirred at 30 ° C. for 1 hour. Went. The plate was washed 4 times with a washing buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.02 (v / v)% Tween-20), and then a blocking buffer (0.1% Bovine Serum Albumin, 50 mM).
  • a washing buffer 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.02 (v / v)% Tween-20
  • a blocking buffer (0.1% Bovine Serum Albumin, 50 mM).
  • the reaction was stopped by adding 100 ⁇ L of 0.1 M sulfuric acid. Absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader (BIO-RAD). 3. Analysis of Measurement Results The measured absorbance was subjected to nonlinear regression analysis using a SAS system (SAS Institute Inc.), and the concentration (IC 50 ) of the test substance that inhibits each tyrosine kinase activity by 50% was calculated. The results are shown in Table 1 below.
  • Test Example 2 Test Example 3
  • Test Example 4 Test Example 4
  • Test Example 2 Inhibitory Action in Aspergillus-Induced Airway Inflammation Model Aspergillus fumigatus extract (Grea laboratories) was prepared in a PBS solution to 400 ⁇ g / mL. 50 ⁇ L of Aspergillus fumigatus solution prepared in Day 0, Day 1, Day 7 and Day 8 is administered nasally to mice. Nasal administration is performed 1 hour after administration of the test substance in the morning. The test substance is administered twice a day in the morning and evening from Day 0 to Day 9. The test substance is suspended in 0.5% methylcellulose at a concentration of 10 mg / mL and orally administered at a dose of 10 mL / kg.
  • Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) is collected on Day 10, and the total white blood cell count in BALF is measured using Celltac (Nihon Kohden).
  • ADVIA 120 Siemens Healthcare Diagnostics
  • the ratio of the number of eosinophils in the total leukocyte count is calculated, and the total leukocyte count is multiplied to calculate the eosinophil count in BALF.
  • Aspergillus fumigatus extract treated + 0.5% methylcellulose administration group eosinophil count suppression rate 0%
  • Aspergillus fumigatus extract untreated + 0.5% methylcellulose administration group eosinophil count suppression rate 100% Calculate the inhibition rate.
  • Test Example 3 Inhibition of STAT6 phosphorylation by IL-4 stimulation
  • a test substance is prepared to 10 mM with dimethyl sulfoxide (DMSO), and further diluted with DMSO to a concentration of 300, 100 ⁇ M. Further, a solution diluted 100 times with RPMI 1640 medium is used as a test substance solution. As a negative control, a solution obtained by diluting DMSO 100 times with RPMI 1640 is used. 2.
  • Measurement of phosphorylated STAT6 activity 50 ⁇ L of the test substance solution or negative control solution and 400 ⁇ L of DND39 cell solution (cell number: 10 5 cells) are mixed and shaken at 37 ° C. for 30 minutes.
  • Test Example 4 Inhibition of STAT5 phosphorylation by IL-7 stimulation
  • a test substance is prepared to 10 mM with dimethyl sulfoxide (DMSO). Further, a solution diluted 100 times with RPMI 1640 medium is used as a test substance solution. As a negative control, a solution obtained by diluting DMSO 100 times with RPMI 1640 is used. 2.
  • Measurement of phosphorylated STAT5 activity 10 ⁇ L of a test substance solution or negative control solution is added to 100 ⁇ L of fresh human blood, and shaken at 37 ° C. for 30 minutes. Add 10 ⁇ L of interleukin-7 (100 ng / mL) as a stimulant and shake for 15 minutes.
  • Lyse / fix buffer (BD Biosciences) is diluted 5-fold with distilled water, and 1.4 mL is added. Then, after shaking for 10 minutes, the cells are separated by centrifugation. After removing the supernatant, add 1 mL of PBS. After centrifugation and removal of PBS, 500 ⁇ L of Perm buffer III (BD Biosciences) is added and incubated at 4 ° C. for 30 minutes. After washing twice with Stain buffer (BD Biosciences), Alexa Fluor 647 Mouse Anti-Stat5 antibody (pY694) (BD Biosciences) is added and incubated in a cool dark place for 30 minutes. The obtained cell solution is used for a flow cytometer.
  • Perm buffer III BD Biosciences
  • pY694 Mouse Anti-Stat5 antibody
  • the inhibitory rate of each test substance was calculated assuming that the GOMEMAN value of the fluorescence intensity of the IL-7 stimulation negative control group was 0% inhibition rate and the GEOMETAN value of the fluorescence intensity of the non-stimulation negative control group was 100% inhibition. Confirm that the -7 signal is suppressed.
  • the compounds of the present invention exhibit JAK1 inhibitory activity and are effective against an in vivo inflammation model.
  • autoimmune diseases for example, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, juvenile arthritis, Castleman's disease, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease
  • Behcet's disease myasthenia gravis, type I diabetes, immunoglobulin nephropathy, autoimmune thyroid disease, psoriasis, scleroderma, lupus nephritis, dry eye, vasculitis (eg Takayasu arteritis, giant cell arteritis) , Microscopic polyangiitis, polyangiitis granulomatosis, eosinophilic polyangiitis granulomatosis), dermatomyositis, polymyositis, optic neuromyelitis, etc.), inflammatory diseases (atopic dermatitis, Contact dermatitis,
  • Example 1 Tablet (internal tablet) Prescription 1 tablet 80 mg Inventive compound of Example 1 5.0 mg Corn starch 46.6mg Crystalline cellulose 24.0mg Methylcellulose 4.0mg Magnesium stearate 0.4mg This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.

Abstract

本発明の目的は、優れたＪＡＫ１阻害作用を有する化合物を提供することにある。 本発明化合物はＪＡＫ１阻害活性を有することから、免疫抑制作用、抗炎症作用、増殖抑制作用などを有し、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、血管炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸の疾患の治療に有用である。

Description

ＪＡＫ阻害作用を有する化合物の結晶
　本発明は、ＪＡＫ阻害作用を有する新規な化合物に関するものである。
　チロシンキナーゼは蛋白質のチロシン残基を特異的にリン酸化する酵素であり、細胞内情報伝達系の中で重要な役割を果たし、細胞の生存、分化、増殖、分泌等、広範囲の生体機能に関与している。サイトカインシグナルに関わる細胞内チロシンキナーゼとしてＪａｎｕｓ Ｋｉｎａｓｅ（ＪＡＫともいう）ファミリーが知られている。ＪＡＫファミリーにはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２（Ｔｙｋ２ともいう）の４種類の酵素が存在する。サイトカインがサイトカインレセプターに結合することにより、ＪＡＫがリン酸化され、レセプターのチロシン残基をリン酸化する。その後、細胞内に存在するｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ（ＳＴＡＴともいう）が、リン酸化されたレセプターのチロシン残基と会合し、ＪＡＫによりＳＴＡＴのチロシン残基がリン酸化される。リン酸化されたＳＴＡＴは２量体を形成し、核内に移行して転写因子として標的遺伝子の転写活性化を誘導することにより、細胞の活性化が起きることが想定されている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ系は、免疫担当細胞におけるサイトカインの最も主要な細胞内シグナル伝達系であり（非特許文献１）、４種類のＪＡＫと７種類のＳＴＡＴの組み合わせにより、約４０種類のサイトカインのシグナル伝達が行われていることから、サイトカインの産生異常やサイトカインシグナル異常は自己免疫疾患、アレルギーなど種々の免疫疾患や炎症疾患だけでなく、がんなどの多様な異なる病理を有する疾患に深く関わっていると考えられている。これらＪＡＫ／ＳＴＡＴ系の活性化を抑制する化学物質がこれら疾患の新しい治療薬として注目されており、事実、ＪＡＫ阻害剤は骨髄線維症、真性多血症および関節リウマチの治療薬として既に米国や日本などで承認されている。また、その他の自己免疫疾患（例えば、乾癬性関節炎、若年性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、免疫グロブリン腎症、自己免疫性甲状腺疾患、乾癬、強皮症、ループス腎炎、ドライアイ、血管炎（例えば、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症）、皮膚筋炎、多発性筋炎、視神経脊髄炎）、炎症性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、掻痒症、食物アレルギー、気管支喘息、好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、川崎病、バージャー病、結節性多発動脈炎、ＩｇＡ血管炎）、増殖性疾患（例えば、固形がん、血液がん、リンパ系悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、肺線維症、好酸球増多症）、突発性難聴、糖尿病性腎症、円形脱毛症、骨髄移植拒絶、または臓器移植拒絶などの治療に対する効果が期待されており、現在、上記疾患のうちいくつかの疾患は日本をはじめ、米国や欧州で臨床試験が実施されている。
　中でもＪＡＫ１は、種々の生物学的研究により、多くのサイトカインの情報伝達に関わる重要な役割が明らかとなっており（非特許文献２、３、４を参照）、このことは、ＪＡＫ１阻害剤が例えば自己免疫疾患：乾癬性関節炎（例えば、非特許文献５を参照）、若年性関節炎（例えば、非特許文献６を参照）、キャッスルマン病（例えば、非特許文献６を参照）、全身性エリテマトーデス（例えば、非特許文献７を参照）、シェーグレン症候群（例えば、非特許文献８を参照）、多発性硬化症（例えば、非特許文献９を参照）、炎症性腸疾患（例えば、非特許文献１０を参照）、ベーチェット病（例えば、非特許文献１１を参照）、重症筋無力症（例えば、非特許文献１２を参照）、Ｉ型糖尿病（例えば、非特許文献９を参照）、免疫グロブリン腎症（例えば、非特許文献１３を参照）、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、非特許文献１４を参照）、乾癬（例えば、非特許文献１５を参照）、強皮症（例えば、非特許文献１６を参照）、ループス腎炎（例えば、非特許文献１７を参照）、ドライアイ（例えば、非特許文献１８を参照）、血管炎（例えば、非特許文献１９、２０、２１、２２、２３を参照）、皮膚筋炎（例えば、非特許文献２４を参照）、多発性筋炎（例えば、非特許文献２４を参照）、視神経脊髄炎（例えば、非特許文献２５を参照）、炎症性疾患：アトピー性皮膚炎（例えば、非特許文献２６を参照）、接触皮膚炎（例えば、非特許文献２７を参照）、湿疹（例えば、非特許文献２８を参照）、掻痒症（例えば、非特許文献２９を参照）、食物アレルギー（例えば、非特許文献３０を参照）、気管支喘息（例えば、非特許文献３１を参照）、好酸球性肺炎（例えば、非特許文献３２を参照）、慢性閉塞性肺疾患（例えば、非特許文献３３を参照）、アレルギー性鼻炎（例えば、非特許文献３１を参照）、慢性副鼻腔炎（例えば、非特許文献３４を参照）、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸（例えば、非特許文献３５を参照）、アレルギー性結膜炎（例えば、非特許文献３６を参照）、変形性関節症（例えば、非特許文献３７を参照）、強直性脊椎炎（例えば、非特許文献６を参照）、川崎病（例えば、非特許文献３８を参照）、バージャー病（例えば、非特許文献３９を参照）、結節性多発動脈炎（例えば、非特許文献４０を参照）、ＩｇＡ血管炎（例えば、非特許文献４１を参照）など、増殖性疾患：固形がん、血液がん、リンパ系悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫（例えば、非特許文献４２、４３、４４を参照）、突発性難聴（例えば、非特許文献４５を参照）、糖尿病性腎症（例えば、非特許文献４６を参照）、円形脱毛症（例えば、非特許文献４７を参照）、骨髄移植拒絶、または臓器移植拒絶などの疾患の治療に有用であることを示しており、例えば、以下の臨床試験が実施されている。
（１）関節リウマチ（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ０１８８８８７４、ＮＣＴ０２０４９１３８）
（２）クローン病（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ０２３６５６４９）
（３）非小細胞肺がん（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ０２２５７６１９）
（４）膵臓がん（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ０１８５８８８３）
（５）骨髄線維症（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ０１６３３３７２）
（６）乾癬（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ０２２０１５２４）
　また、ＪＡＫ１が関わるサイトカインシグナルのうち、以下のサイトカインの阻害剤がすでに上市されている。
（１）ＩＬ－６（インターロイキン－６ともいう）：関節リウマチ、若年性関節炎およびキャッスルマン病治療薬（非特許文献４８、４９、５０を参照）。
（２）ＩＬ－２：腎移植後の急性拒絶反応の治療薬（非特許文献５１を参照）。
　さらに、以下のサイトカイン阻害剤臨床試験が現在実施されている。
（３）ＩＬ－４およびＩＬ－１３：気管支喘息、アトピー性皮膚炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸および好酸球性食道炎治療薬（非特許文献３１を参照）。
（４）ＩＬ－１３：肺線維症治療薬（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ０２０３６５８０）。
（５）ＩＬ－５：気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球増多症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性食道炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸、およびアトピー性皮膚炎治療薬（非特許文献３１、非特許文献５２を参照）。
（６）ＩＦＮα（インターフェロン－αともいう）：全身性エリテマトーデス治療薬（非特許文献７を参照）。
（７）ＩＬ－３１：アトピー性皮膚炎治療薬（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ０１９８６９３３）。
（８）ＴＳＬＰ（Ｔｈｙｍｉｃ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ：胸腺間質リンパ球増殖因子ともいう）：気管支喘息（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ０２０５４１３０）、アトピー性皮膚炎治療薬（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／　 ＮＣＴ００７５７０４２）。
　したがって、ＪＡＫ１シグナルの阻害は自己免疫疾患、炎症性疾患および増殖性疾患などＪＡＫ１のシグナル異常による疾患を予防または治療する望ましい手段である。
　ＪＡＫ阻害活性を有する化合物としては、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物（例えば、特許文献１、２を参照）、３環性ピラジノン化合物（例えば、特許文献３を参照）、ピロロピリミジン化合物（例えば、特許文献４～７を参照）、フタラジン化合物（例えば、特許文献８を参照）、イミダゾピロロピリジン化合物（例えば、特許文献９、非特許文献５３を参照）、ジアミノ－１，２，４－トリアゾール化合物（例えば、非特許文献５４を参照）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（例えば、特許文献１０）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（例えば、特許文献１１、１２を参照）、ベンズイミダゾール化合物（例えば、特許文献１３を参照）７－アザインドール化合物（例えば、特許文献１４を参照）等が報告されているが、本発明化合物については、そのいずれにも開示されていない。
 
Ｏ’Ｓｈｅａら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１２，３６，５４２－５５０． Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎら，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，４４，２４９７－２５０６． Ｑｕｉｎｔaｓ－Ｃａｒｄａｍａら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１１，１０，１２７－１４０． Ｈａａｎら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０１１，１８，３１４－３２３． Ｇａｎら，ＢｉｏＤｒｕｇｓ，２０１３，２７，３５９－３７３． Ｍｉｈａｒａら，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．（Ｌｏｎｄ．），２０１２，１２２，１４３－１５９． Ｗａｌｌａｃｅら，７１ｓｔ　Ａｎｎ．　Ｍｅｅｔ．　Ａｍ．　Ｃｏｌｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００７，Ａｂｓ．１３１５． Ｇｌｉｏｚｚｉら，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．，２０１３，４０，１２２－１３３． Ｎｅｕｒａｔｈら，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｖ．，２０１１，２２，８３－８９． Ｖｕｉｔｔｏｎら，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１４，１３８５－１３９１． Ａｋｄｅｎｉｚら，Ａｎｎ．Ａｃａｄ．Ｍｅｄ．Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ，２００４，３３，５９６－５９９． Ｄａｌａｋａｓ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．　Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２０１２，１２７４，１－８． Ｇｏｔｏら，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１２６，２６０－２６９． Ｎａｎｂａら，Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００９，１９，４９５－５０１． Ｓｔｒｏｂｅｒら，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０１３，１６９，９９２－９９９． Ｃｈｒｉｓｔｎｅｒら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００４，１６，７４６－７５２． Ｄｏｎｇら，Ｌｕｐｕｓ，２００７，１６，１０１－１０９． Ｌｉｍら，Ｃｏｒｎｅａ，２０１５，３４，２４８－２５２． Ｓａａｄｏｕｎら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２０１５，６７，１３５３－１３６０． Ｋｉｅｆｆｅｒら，Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎｅ．，２０１４，３５，５６－５９． Ｔａｋｅｎａｋａら，Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２０１４，３３，２８７－２８９． Ｋｏｂｏｌｄら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１９９９，１７，４３３－４４０． Ｖａｇｌｉｏら，Ａｌｌｅｒｇｙ，２０１３，６８，２６１－２７３． Ｇｏｎｏら，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５３，２１９６－２２０３． Ａｒａｋｉら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１４，８２，１３０２－１３０６． Ｂａｏら，ＪＡＫＳＴＡＴ，２０１３，２，ｅ２４１３７． Ｔａｋａｎａｍｉ－Ｏｈｎｉｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７，３７８９６－３７９０３． Ａｎｔｏｎｉｕ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１０, １１,１２８６－１２９４. Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋａ－Ｗｏｊｄｙｌｏら，Ｊ．Ｅｕｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，２０１３，２７，６６２－６６４． Ｂｒｏｗｎら，Ｅｕｒ．Ｆｏｏｄ　Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，２０１２，２３５，９７１－９８０． Ｌｅｇｒａｎｄら，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｐｒａｃｔ．，２０１５，３，１６７－１７４． Ｋｉｔａら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．，１９９６，１５３，１４３７－１４４１． Ｓｏｕｔｈｗｏｒｔｈら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１２，１６６，２０７０－２０８３． Ｖａｎ　Ｚｅｌｅら，Ａｌｌｅｒｇｙ，２００６，６１，１２８０－１２８９． Ｎａｂａｖｉら，Ａｌｌｅｒｇｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．（Ｍａｄｒ．），２０１４，４２，４６５－４７１． Ｓａｋａｉら，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ　Ｒｅｓ．，２０１３，３８，８２５－８３４. Ｂｅｅｋｈｕｉｚｅｎら，Ｅｕｒ．Ｃｅｌｌ　Ｍａｔｅｒ．，２０１３，２６，８０－９０． Ａｂｅ，Ｎｉｈｏｎ　Ｒｉｎｓｈｏ，２０１４，７２，１５４８－１５５３． Ｓｌａｖｏｖら，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００５，２３，２１９－２２６． Ｋａｗａｋａｍｉら，Ａｃｔａ．Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１２，９２，３２２－３２３． Ｇuｌｈａｎら，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２０１５，３０，１２６９－１２７７． Ｃｏｓｔａ－Ｐｅｒｅｉｒａら，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，２０１１，１，８０６－８１６． Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒら，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ　Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００８，１９，３８５－３９３． Ｌｉら，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１０，１２，２８－３８． Ｍａｓｕｄａら，Ｏｔｏｌ．Ｎｅｕｒｏｔｏｌ．，２０１２，３３，１１４２－１１５０． Ｄｏｎａｔｅ－Ｃｏｒｒｅａら，Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｒｅｓ．，２０１５，９４８４１７． Ｚｈａｎｇら，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，２０１５，３０７，３１９－３３１． Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００３，３０，１４２６－１４３５． Ｙｏｋｏｔａら，ＬＡＮＣＥＴ，２００８，３７１，９９８－１００６． Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏら，Ｂｌｏｏｄ，２０００，９５，５６－６１． Ｎａｓｈａｎら，ＬＡＮＣＥＴ，１９９７，３５０，１１９３－１１９８． Ｋｏｕｒｏら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２１，１３０３－１３０９． Ｋｕｌａｇｏｗｓｋｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，５５，５９０１－５９２１． Ｍａｌｅｒｉｃｈら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，７４５４－７４５７．
ＷＯ２０１０／１４９７６９号 ＷＯ２０１０／０１０１９０号 ＷＯ２０１２／０８５１７６号 ＷＯ２００９／１１４５１２号 ＷＯ２０１１／０７５３３４号 ＷＯ２０１２／０２２０４５号 ＷＯ２０１２／０５４３６４号 ＷＯ２０１２／０３７１３２号 ＷＯ２０１１／０８６０５３号 ＷＯ２０１１／１０１１６１号 ＷＯ２０１１／０７６４１９号 ＪＰ２０１１／１３６９２５号 ＷＯ２００５／０６６１５６号 ＷＯ２００７／０８４５５７号
　本発明の目的は、優れたＪＡＫ１阻害作用を有する化合物を提供することにある。
　本発明者らは鋭意研究の結果、下記で示される化合物（明細書中、本発明化合物と称する場合がある。）が優れたＪＡＫ１阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の（Ｉ）～（ＩＩＩ）の発明を挙げることができる。
（Ｉ）次の（１）～（６）のいずれかに記載の化合物。
（１）　メチル　［１－（｛６－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物、
（２）　メチル　［１－（｛６－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物、
（３）　メチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートトシル酸塩一水和物、
（４）　エチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメート、
（５）　Ｎ－（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド、
（６）　Ｎ－（１－｛［６－｛［（２Ｒ）－３，３－ジメチルブタン－２－イル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド。
（ＩＩ）次の（１）～（６）いずれかに記載の結晶。
（１）Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１２．６度、１３．３度、１７．３度、２０．０度、２０．４度、２１．３度及び２２．３度に回折ピークを示す、メチル［１－（｛６－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物の結晶、
（２）Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１２．６度、１３．３度、１７．３度、２０．０度、２０．４度、２１．３度及び２２．３度に回折ピークを示す、メチル［１－（｛６－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物の結晶、
（３）Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１２．６度、１３．３度、１７．２度、２０．６度及び２１．８度に回折ピークを示す、メチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートトシル酸塩一水和物の結晶、
（４）Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１２．０度、１３．８度、１５．０度、１６．０度、１９．４度、２０．９度及び２１．９度に回折ピークを示す、エチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートの結晶、
（５）Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１１．１度、１２．９度、１５．４度、１７．８度、２１．２度及び２２．３度に回折ピークを示す、Ｎ－（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶、
（６）Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１０．６度、１３．０度、１４．６度、１７．４度、１７．７度、２１．３度及び２１．７度に回折ピークを示す、Ｎ－（１－｛［６－｛［（２Ｒ）－３，３－ジメチルブタン－２－イル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶。
（ＩＩＩ）（Ｉ）または（ＩＩ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
　本発明の実施例及び請求の範囲における回折ピークの回折角２θを特定するときには、得られた値が当該値±０．２度の範囲内として、好ましくは当該値±０．１度の範囲内として理解すべきである。
　本発明の結晶は、純度が高く、取り扱いも容易であり、工業的に製造される医薬、すなわちＪＡＫ阻害剤の製造原体として有用である。
メチル　［１－（｛６－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す（回折角２θ：１２．６度、１３．３度、１５．２度、１７．３度、１８．３度、１９．１度、２０．０度、２０．４度、２１．３度、２２．３度、２３．８度、２６．８度、２７．４度を含む）。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
メチル　［１－（｛６－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す（回折角２θ：１２．６度、１３．３度、１５．２度、１７．３度、１８．３度、１９．２度、２０．０度、２０．４度、２１．３度、２２．３度、２３．８度、２６．８度、２７．４度を含む）。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
メチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートトシル酸塩一水和物の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す（回折角２θ：１２．６度、１３．３度、１５．２度、１７．２度、１９．１度、２０．１度、２０．６度、２１．８度、２３．０度、２４．０度、２６．９度、２７．２度を含む）。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
エチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートの結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す（回折角２θ：１２．０度、１３．８度、１５．０度、１６．０度、１７．７度、１８．６度、１９．４度、１９．６度、２０．２度、２０．９度、２１．９度、２２．７度、２４．１度を含む）。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
Ｎ－（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す（回折角２θ：１１．１度、１１．５度、１２．９度、１５．４度、１７．８度、１８．３度、１８．５度、２１．２度、２２．３度、２４．３度、２５．２度を含む）。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
Ｎ－（１－｛［６－｛［（２Ｒ）－３，３－ジメチルブタン－２－イル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す（回折角２θ：１０．６度、１３．０度、１４．６度、１７．４度、１７．７度、２０．８度、２１．３度、２１．７度、２２．７度、２５．０度、２６．５度を含む）。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を示す。
　以下、本明細書で用いられる各用語の定義について詳述する。
　「アルキル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖の１個～１０個の炭素原子、好ましくは１個～８個の炭素原子、より好ましくは１個～６個の炭素原子を有するアルキルを挙げることができる。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ－ペンチル、２－メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、１－エチルブチル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１，１－ジメチルブチル、テキシル、２－エチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル、２，２－ジメチルブチル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル等を挙げることができる。
　「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数が３個～１０個であって、１～３環性の飽和炭化水素基を挙げることができる。炭素数が３個～６個であって、単環のシクロアルキルが好ましい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチル等を挙げることができる。
　「アリール」としては、例えば、１～３環性であって、炭素数が６個～１４個の芳香族炭化水素基を挙げることができる。具体的には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、１０－フェナントリル等を挙げることができる。なかでもフェニルが好ましい。
　本発明化合物は、公知化合物または容易に合成可能な中間体から、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例または公知の方法に準じて製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により除去され得る。
製法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （上記反応式中、Ｒ１はアルキル、またはアルキルが置換したシクロアルキルを示し、Ｒ２はアルキルまたはアルキルで置換されていてもよいアリールを示し、Ｒ３はアルキルまたはアルキルで置換されたシクロアルキルを示す。）
工程１
　本工程は、化合物１を還元することにより、化合物２を得る工程である。
　本反応において使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等を用いることが出来る。
　還元剤は化合物１に対して０．２５～３倍モル当量用いることが好ましい。
　本反応で使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）、ジエチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、またはこれらの混合溶媒を挙げることが出来る。
　反応温度は、－７８℃～１００℃、好ましくは－３０℃から２０℃である。
　反応時間は反応温度等によって異なるが、通常、１０分から２４時間である。
工程２
　本工程は、化合物２を酸によって脱水した後、化合物３と反応させ環化することにより、化合物４を得る工程である。
　本反応において使用される酸としては、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などを挙げることが出来る。
　酸は化合物２に対して１～３倍モル当量用いることが好ましい。
　本反応で使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、２－プロパノール、エタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、またはこれらの混合溶媒を挙げることが出来る。
　反応温度は、０℃～１００℃、好ましくは２０℃から７０℃である。
　反応時間は反応温度等によって異なるが、脱水においては通常、１０分から２時間であり、環化においては通常、３０分から５時間である。
工程３
　本工程は、ニトリルをイミダートに変換する工程であり、アルカリ金属アルコキシドのような塩基もしくは塩化水素のような酸の存在下、適当な溶媒中で撹拌することにより、化合物５を得る工程である。
　本反応において使用される塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルコキシド類を、酸としては塩化水素ガスを挙げることが出来る。また塩化アセチルのような酸塩化物とメタノール、エタノールのようなアルコール類から塩化水素を調製することも出来る。
　塩基および酸は化合物４に対して１～１００倍モル当量用いることが好ましい。
　使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ＴＨＦなどのエーテル類、またはこれらの混合溶媒を挙げることが出来る。
　反応温度は、－２０℃～１５０℃、好ましくは０℃から１００℃である。
　反応時間は反応温度等によって異なるが、通常、３０分から４８時間である。
工程４
　本工程は、イミダートをアミジンに変換する工程であり、アンモニアまたはアンモニウム塩を反応させることにより、アミジン化合物６を得る工程である。
　本反応において使用されるアンモニウム塩としては、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等を挙げることが出来る。使用するアンモニウム塩、またはアンモニアは、イミダートに対して１～１０倍モル当量用いることが好ましい。
　本反応おいては必要に応じ、塩基存在下で反応を行うことが出来る。使用する塩基としては例えば、トリエチルアミン（以下、「ＴＥＡ」という。）、ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＰＥＡ」という。）等の有機塩基を挙げることが出来る。
　使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、通常メタノール、エタノールなどのアルコール類が用いられる。
　反応温度は、－２０℃～１５０℃、好ましくは０℃から１００℃である。
　反応時間は反応温度等によって異なるが、通常、３０分から４８時間である。
工程５
　本工程は、アミジン化合物６とオキサル酢酸ジエチル７またはその塩を、塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより、ピリミジン化合物８を得る工程である。
　使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類を挙げることが出来る。
　使用する塩基は、アミジン化合物６に対して１～５０倍モル当量用いることが望ましい。
　本反応において使用する溶媒としては、反応に関与されなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン（以下、「ＤＭＥ」という。）などのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水、またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　本反応において、反応温度は０℃～２００℃、好ましくは０℃から１００℃である。
　反応時間は反応温度等によって異なるが、通常、３０分から２４時間である。
工程６
　本工程は、カルボン酸８とアミン化合物９を適当な溶媒中、縮合させて化合物１０を得る反応である。または、カルボン酸８の反応性化合物と、化合物９を反応させることによっても、化合物１０を製造することが出来る。
　カルボン酸８の反応性化合物としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることが出来る。
　カルボン酸８を用いる場合は、縮合剤として、例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール（以下、「ＣＤＩ」という。）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下、「ＥＤＣＩ」という）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（以下、「ＨＡＴＵ」という。）、ジフェニルホスホリルアジドを使用することが出来る。
　本反応において、縮合剤の使用量は、カルボン酸８に対して１～３倍モル当量が適当である。
　本反応おいては必要に応じ、塩基存在下で反応を行うことが出来る。使用する塩基としては、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ，ピリジン等の有機塩基を挙げることが出来る。
　使用する溶媒としては、反応に関与されなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という。）、Ｎ－メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という。）などのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　本反応において、反応温度は－７８℃～２００℃、好ましくは－２０℃から５０℃である。
　反応時間は反応温度等によって異なるが、通常、１０分から２４時間である。
工程７
　本工程は、化合物１０をスルホン酸クロリド１１と、適当な溶媒中で反応させることにより、化合物１２を得る工程である。
　使用するスルホン酸クロリド１１としては、メタンスルホン酸クロリド、ｐ－トルエンスルホン酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリドなどを挙げることが出来る。
　使用するスルホン酸クロリド１１は、化合物１０に対して１～３倍モル当量用いることが望ましい。
　本反応おいては必要に応じ、塩基存在下で反応を行うことが出来る。使用する塩基としては、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ，ピリジン等の有機塩基を挙げることが出来る。
　本反応において使用する溶媒としては、反応に関与されなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ＤＭＦ、ＮＭＰなどのアミド類、またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　本反応において、反応温度は－２０℃～２００℃、好ましくは０℃から１００℃である。反応時間は反応温度等によって異なるが、通常、３０分から２４時間である。
工程８
　本工程は、化合物１２とアミン化合物１３を適当な溶媒中で反応させることにより、化合物１４を得る工程である。
　本反応において、アミン化合物１３の使用量は化合物１２に対して１～１０倍モル当量が適当である。
　本反応おいては必要に応じ、塩基存在下で反応を行うことが出来る。使用する塩基としては、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ，ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基を挙げることが出来る。
　本反応において使用する溶媒としては、反応に関与されなければ特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ＤＭＦ、ＮＭＰなどのアミド類、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、またはこれらの混合溶媒が用いられる。
　本反応において、反応温度は０℃～２００℃、好ましくは２０℃から１５０℃である。必要に応じ、マイクロ波の利用や、密封条件下で行っても良い。
　反応時間は反応温度等によって異なるが、通常、３０分から２４時間である。
　本発明化合物がトシル酸塩一水和物である場合、遊離塩基の溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物を添加することにより得ることができる。
 
　本発明化合物は、後記の試験例に示すように、ＪＡＫ１阻害活性を有している。また、本発明化合物はＪＡＫ１阻害活性を有することから、抗炎症作用、免疫抑制作用、増殖抑制作用などを有する。
　したがって、本発明化合物は、例えば、ＪＡＫ１が関与する疾患、抗炎症作用、免疫抑制作用、増殖抑制作用などにより有効性が期待できる疾患の予防剤または治療剤として用いることができる。
　本発明化合物が適用できる具体的な疾患としては、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、免疫グロブリン腎症、自己免疫性甲状腺疾患、乾癬、強皮症、ループス腎炎、ドライアイ、血管炎（例えば、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症）、皮膚筋炎、多発性筋炎、視神経脊髄炎など）、炎症性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、掻痒症、食物アレルギー、気管支喘息、好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、川崎病、バージャー病、結節性多発動脈炎、ＩｇＡ血管炎など）、増殖性疾患（例えば、固形がん、血液がん、リンパ系悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、肺線維症、好酸球増多症など）、突発性難聴、糖尿病性腎症、円形脱毛症、骨髄移植拒絶、または臓器移植拒絶などを挙げることができる。
　本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物をそのまままたは医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％～９９．５％、好ましくは０．１％～９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
　担体としては、固形、半固形、または液状の希釈剤、充填剤、およびその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与（経皮投与、点眼、腹腔内、胸腔内等）または経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
　医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路、本発明化合物の種類などを考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．０１ｍｇ～５ｇ／成人の範囲内、好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇ／成人の範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回若しくは数回に分けて投与するか、または静脈内投与の場合は、急速投与するか若しくは２４時間以内で持続的に投与することができる。
　以下に、実施例、試験例および製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
　粉末Ｘ線回折スペクトルは、ＳｍａｒｔＬａｂ（（株）リガク製）（ターゲット：Ｃｕ，電圧：４５ｋＶ，電流：２００ｍＡ，スキャンスピード：４７．３度／分）により測定した。
　ＭＳは、ＬＣＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法を用いた。観測された質量分析の値をｍ／ｚで表す。
　ＬＣＭＳの測定条件は以下の通りである。
分析機器：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＭＳ／ＰＤＡ　システム（ウォーターズ社製）
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ　３１００　ＭＳ検出器
フォトダイオードアレイ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＰＤＡ　検出器（ＵＶ検出波長：２１０～４００ｎｍ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ液：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ；以下、同様）
Ｂ液：０．１％ギ酸／アセトニトリル
　以下に示す高速液体クロマトグラフィーの条件を用いて光学純度を決定した。
分析機器：ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＬＣ－１０ＡＳ（島津製作所製）
検出器：ＳＰＤ－１０Ａ（島津製作所製、ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＡＤ－Ｈ　Φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（ダイセル製）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
溶媒：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５０／１５０／１（ｖ／ｖ／ｖ）
　実施例中、以下の略号を使用する。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート
ＭＳ：マススペクトロメトリー
ＬＣＭＳ：高速液体クロマト質量分析
ＥＳＩ：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
Ｍ：モル濃度
ｖ／ｖ：容量／容量
参考例１　ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボニトリル
［工程１］２－（チアゾール－２－イル）アセトニトリルの製造
　シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２８ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％水素化ナトリウム（７．９ｇ）を少しずつ加え、１０分間撹拌した。ここに２－ブロモチアゾール（２５ｇ）を加え、室温で１５分撹拌し、ついで１２０℃で２時間撹拌した。反応混合液に１Ｍ塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、トルエン（２００ｍＬ）に懸濁し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．０ｇ）を加えて１０５℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５［Ｍ＋Ｈ］＋
 
［工程２］ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボニトリルの製造
　工程１で得られた２－（チアゾール－２－イル）アセトニトリル（５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下でＯ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシアミン（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００９,１３，２６３－２６７．に記載の方法に準じて合成した）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にジエチルエーテルを加えて析出した固形物を濾取した。得られた固形物をオルトギ酸トリエチル（３５ｍＬ）に懸濁し、１２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例２　６－ヒドロキシ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
　参考例１で得られたピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボニトリル（６ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトシキドメタノール溶液（２４．６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。ついで塩化アンモニウム（１２．９ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にオキサロ酢酸ジエチルナトリウム（３３．８ｇ）の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて、１００℃で終夜撹拌した。反応混合液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固形物を濾取した。得られた固形物を５Ｍ水酸化カリウム水溶液に溶解しクロロホルムで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固形物を濾取して乾燥し、表題化合物（１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例３　６－クロロ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル
　参考例２で得られた６－ヒドロキシ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（１．４ｇ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）に懸濁し、ジエチルアニリン（１．６ｇ）を加えて、１３０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して氷冷下、反応混合物にメタノール（１００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例４　メチル　（１－｛［６－クロロ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメート
　参考例２で得られた６－ヒドロキシ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（８２０ｍｇ）をオキシ塩化リン（５．０ｍＬ）に懸濁し、ジエチルアニリン（０．４７ｇ）を加えて、１１０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して氷冷下、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ）と工程１で得られたメチル　ピペリジン－４－イルカルバメート（５９４ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和重曹水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（９１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１、４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例５　Ｎ－（１－｛［６－クロロ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド
　参考例４の方法に準じ、参考例２で得られた６－ヒドロキシ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（８ｇ）を用い、メチル　ピペリジン－４－イルカルバメートの代わりにＮ－（ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（例えば、Ｊｏｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０，５３，６３８６－６３９７．に記載の方法に準じて合成した、５．６５ｇ）を用いて合成し、表題化合物（６．６５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１、４３３［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例６　６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
［工程１］６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチルの製造
　参考例３で得られた６－クロロ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（１．０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ）、（１Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（３２０ｍｇ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋

［工程２］６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸の製造
　工程１で得られた６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（６００ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて酸性とした後、ＴＨＦを減圧留去し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮し、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例７　３－アミノ－４－ヒドロキシ－１,３－チアゾリジン－２－チオン
　水素化ホウ素ナトリウム（１９．１ｇ）をＴＨＦ（７５０ｍＬ） に加え、Ｎ－アミノローダニン（２５０ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）スラリーを５℃以下で分割添加した。５℃以下で３０分撹拌後、メタノール（１１１ｍＬ）を滴下し２時間撹拌した。濃塩酸 （４４ｍＬ）を水 （５００ｍＬ）で希釈し滴下した後、水（１０００ｍＬ）を滴下し、１０℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、水（６００ｍＬ）で洗浄後、減圧下４０℃で乾燥し表題化合物（２０９．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５１［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例８　２－クロロ－２－シアノエテン－１－オレートナトリウム
　ナトリウムメトキシド（１４．３ｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（３００ｍＬ）スラリーに、２０℃以下でギ酸メチル（１７．５ｇ）を滴下した後、クロロアセトニトリル（２０ｇ）を滴下し、３０℃以下で３時間撹拌した。反応終了後、析出した結晶をろ過してシクロペンチルメチルエーテル（４０ｍＬ） で洗浄後、減圧下４０℃で乾燥し表題化合物（２９．２ｇ）を得た。
 
参考例９　メチル　ピラゾロ[５，１－ｂ]［１，３］チアゾール‐７‐カルボキシイミダート塩酸塩
　３－アミノ－４－ヒドロキシ－１，３－チアゾリジン－２－チオン（５０ｇ）の２－プロパノール（２５０ｍＬ）スラリーに濃硫酸（４８．９７ｇ）を添加し、８０℃にて１時間加熱撹拌した。冷却し４０℃以下でアセトニトリル（５００ｍＬ）、参考例８で得られた２－クロロ－２－シアノエテン－１－オレートナトリウム（６２．６５ｇ）を添加し、８０℃で４時間撹拌した。冷却し活性炭（１０ｇ）添加し室温で３０分撹拌した。不溶物をろ過しアセトニトリルで３回（１００ｍＬ）洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、続いてメタノール（１００ｍＬ）で３回共沸してアセトニトリルを除いた後、濃縮物にメタノール（１５０ｍＬ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えた。これを、２０℃以下でメタノール （３５０ｍＬ）と塩化アセチル（２０９ｇ）から調製した溶液に添加した。室温で終夜撹拌した後、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を添加しさらに１０℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過してＴＨＦ（３００ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し表題化合物（４５．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例１０　ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシイミドアミド酢酸塩
　メチル　ピラゾロ[５，１－ｂ]［１，３］チアゾール－７－カルボキシイミダート塩酸塩（２００ｇ）のメタノール（１０００ｍＬ）スラリーに酢酸アンモニウム（８５．１５ｇ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（１４２．８２ｇ）を添加し、６５℃で１時間撹拌した。反応終了後、冷却し室温でアセトニトリル（２０００ｍＬ）を滴下し、１０℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過してアセトニトリル（４００ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し表題化合物（１８５．１２ｇ）を得た。
元素分析値（Ｃ6Ｈ6Ｎ4Ｓ・Ｃ2Ｈ4Ｏ2として）
計算値（％）　Ｃ：４２．４７，Ｈ：４．４６，Ｎ：２４．７６
実測値（％）　Ｃ：４２．１８，Ｈ：４．２５，Ｎ：２４．４１
 
参考例１１　６－ヒドロキシ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸
　水酸化ナトリウム（３９．０８ｇ）の水溶液（９００ｍＬ）に１０℃以下でオキサル酢酸ジエチルナトリウム（１３０．６５ｇ）を添加し、1時間撹拌した。ここにピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－カルボキシイミドアミド酢酸塩（９０ｇ）を添加し５０℃で３時間加熱撹拌した。その後、冷却し３０℃以下で濃塩酸（１３８ｇ）を加えて液性がｐＨ１～２になったことを確認後、室温で終夜撹拌した。析出した結晶をろ取して水（３６０ｍＬ）で洗浄後、６０℃で乾燥し表題化合物（１０７．１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例１２　メチル　｛１－［６－ヒドロキシ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルバメート
　６－ヒドロキシ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（２３８ｇ）のＤＭＦ（７１４ｍＬ）スラリーにＴＥＡ（２７５．５１ｇ）を添加し５０℃で３０分撹拌した。冷却した後、２０℃以下で１，１’－カルボニルジイミダゾール（３２３．７６ｇ）を添加した。３０分撹拌後、メチル　ピペリジン－４－イルカルバメート　トシル酸塩（４４９．７９ｇ）を添加し３０分撹拌した。反応終了後、室温下アセトニトリル（３５７０ｍＬ）を滴下し、終夜撹拌した。析出した結晶をろ過してアセトニトリル（４８０ｍＬ）で洗浄後、減圧下６０℃で乾燥し表題化合物（３７７．７９ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
 
参考例１３　６－｛４－［（メトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボニル｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル　４－メチルベンゼン－１－スルホナート
　メチル　｛１－［６－ヒドロキシ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝カルバメート（３６５ｇ）のアセトニトリル（１８２５ｍＬ）スラリーにＴＥＡ （２７５．３３ｇ）を添加した後４－トルエンスルホニルクロリド（２５９．３６ｇ）を添加し、５０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し室温で水 （３６５０ｍＬ）を滴下し、１０℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過して水（７３０ｍＬ）で洗浄後、減圧下６０℃で乾燥し表題化合物（４４２．０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
 
実施例１　メチル　［１－（｛６－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物
［工程１］メチル　［１－（｛６－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートの製造
　参考例１３で得られた６－｛４－［（メトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボニル｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル　４－メチルベンゼン－１－スルホナート（１．０ｇ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．６７ｇ）、（２Ｓ）－ブタン－２－アミン（０．４ｇ）を添加した後、封管して１００℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（６５０ｍｇ）を得た。高速液体クロマトグラフィーにより、得られた表題化合物の光学純度が９９％以上であることを確認した（保持時間：３５．７分）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
 
［工程２］　メチル　［１－（｛６－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物の製造
　実施例１工程１で得られたメチル　［１－（｛６－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（２０２ｍｇ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、５０℃に加熱した。ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（８３ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥して表題化合物の結晶（２１０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す。得られた結晶は、元素分析により、一水和物であることが示された。
元素分析値（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・１．０Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）　Ｃ：５１．９２，Ｈ：５．７６，Ｎ：１５．１４
実測値（％）　Ｃ：５１．５４，Ｈ：５．９２，Ｎ：１５．０３
 
実施例２　メチル　［１－（｛６－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物
［工程１］メチル　［１－（｛６－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートの製造
　参考例１３で得られた６－｛４－［（メトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボニル｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル　４－メチルベンゼン－１－スルホナート（１．５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１．０ｇ）、（２Ｒ）－ブタン－２－アミン（０．５９ｇ）を添加した後、封管して１００℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（０．９３ｇ）を得た。高速液体クロマトグラフィーにより、得られた表題化合物の光学純度が９９％以上であることを確認した（保持時間：２９．１分）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
 
［工程２］メチル　［１－（｛６－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物の製造
　実施例２工程１で得られたメチル　［１－（｛６－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（１４０ｍｇ）にアセトニトリル（３．５ｍＬ）を加え、５０℃に加熱した。ｐ－トルエンスルホン酸１水和物（５８ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥して表題化合物の結晶（１５２ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折スペクトルを図２に示す。得られた結晶は、元素分析により、一水和物であることが示された。
元素分析値（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・１．０Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）　Ｃ：５１．９２，Ｈ：５．７６，Ｎ：１５．１４
実測値（％）　Ｃ：５１．７２，Ｈ：５．８４，Ｎ：１５．１４
 
実施例３　メチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートトシル酸塩一水和物 
［工程１］メチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートの製造
　参考例１３で得られた６－｛４－［（メトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボニル｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル ４－メチルベンゼン－１－スルホナート（１．０ｇ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．６９ｇ）、（１Ｓ）－１－シクロプロピルエタンアミン（４６０ｍｇ）を添加した後、封管して１００℃で２時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物（７２０ｍｇ）を得た。
 
［工程２］メチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートトシル酸塩一水和物の製造
　実施例３工程１で得られたメチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメート（２０１ｍｇ）にアセトニトリル（５ｍＬ）を加え、５０℃に加熱した。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８１ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥して表題化合物の結晶（２３７ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に示す。得られた結晶は、元素分析により、一水和物であることが示された。
元素分析値（Ｃ22Ｈ２7Ｎ７Ｏ３Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・１．０Ｈ２Ｏとして）
計算値（％）　Ｃ：５２．７９，Ｈ：５．６５，Ｎ：１４．８６
実測値（％）　Ｃ：５２．７２，Ｈ：５．５４，Ｎ：１４．８２
比旋光度［α］Ｄ ２５＝－４４．４（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）
 
実施例４　エチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメート
　参考例６で得られた６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（６４０ｍｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、エチル　ピペリジン－４－イルカルバメート（例えば、ＵＳ１９９０／４９１８０７３に記載の方法に準じて合成した）（３１０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７３０μＬ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４１０ｍｇ）を得た。得られた表題化合物（３５０ｍｇ）に酢酸エチル（７ｍＬ）を加えて加熱溶解し、室温で２０時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して表題化合物の結晶（２８０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折スペクトルを図４に示す。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
元素分析値（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７Ｏ３Ｓとして）
計算値（％）　Ｃ：５７．１２，Ｈ：６．０４，Ｎ：２０．２７
実測値（％）　Ｃ：５６．８１，Ｈ：６．１２，Ｎ：２０．２８
比旋光度［α］Ｄ ２５＝－４４．２（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）
 
実施例５　Ｎ－（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド
　参考例６で得られた６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－カルボン酸（３５０ｍｇ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、Ｎ－（ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５５２μＬ）、ＨＡＴＵ（６０６ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４１０ｍｇ）を得た。得られた表題化合物（３５０ｍｇ）に酢酸エチル（７ｍＬ）を加えて加熱溶解し、室温で２０時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して表題化合物の結晶（２８０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折スペクトルを図５に示す。
元素分析値（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ２Ｓとして）
計算値（％）　Ｃ：６０．１２，Ｈ：６．０９，Ｎ：２０．４４
実測値（％）　Ｃ：５９．８９，Ｈ：６．３７，Ｎ：２０．２２
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
比旋光度［α］Ｄ ２５＝－４５．２（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）
 
実施例６　Ｎ－（１－｛［６－｛［（２Ｒ）－３，３－ジメチルブタン－２－イル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド
　アルゴン雰囲気下、参考例５で得られたＮ－（１－｛［６－クロロ－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド（５５０ｍｇ）のｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５３４μＬ）、（２Ｒ）－３，３－ジメチルブタン－２－アミン（２５８ｍｇ）を加えて、９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。得られた表題化合物（１００ｍｇ）に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて溶解し、室温で２０時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して表題化合物の結晶（７０ｍｇ）を得た。粉末Ｘ線回折スペクトルを図６に示す。
元素分析値（Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ２Ｓとして）
計算値（％）　Ｃ：６０．５８，Ｈ：６．７１，Ｎ：１９．７８
実測値（％）　Ｃ：６０．２０，Ｈ：６．９６，Ｎ：１９．５３
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
比旋光度［α］Ｄ ２５＝＋１４．０（ｃ＝１．００、ＤＭＳＯ）
 
試験例１　ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害作用
１．被験物質の調製
　被験物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに調製し、さらに１０００、１００、１０、１、０．１、０．０１μＭの濃度になるようにＤＭＳＯでそれぞれ希釈した。ＪＡＫ１については１０ｍＭ、１０００μＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭの６濃度、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３については１０００μＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭの６濃度のＤＭＳＯ溶液を用い、アッセイバッファーで２０倍に希釈した被験物質溶液を調製した。陰性コントロールにはＤＭＳＯをアッセイバッファーで２０倍に希釈した溶液を用いた。アッセイバッファーには１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．０１（ｖ／ｖ）％　Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭ　ジチオスレイトールを用いた。
 
２．１ｍＭ　ＡＴＰ下におけるＪＡＫチロシンキナーゼ阻害活性の測定
　活性の測定にはＥＬＩＳＡ法を用いた。被験物質溶液をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎｅ　ｃｏａｔｅｄ　９６　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅ（ＤＥＬＦＩＡ　Ｓｔｒｉｐ　Ｐｌａｔｅ　８×１２ｗｅｌｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）に１０μＬずつ添加し（ｎ＝２）、基質溶液（ビオチン標識ペプチド基質１２５０ｎＭ（ＪＡＫ１）、６２５ｎＭ（ＪＡＫ２、ＪＡＫ３）、２．５ｍＭ　ＡＴＰ（終濃度１ｍＭ）、２５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．０１（ｖ／ｖ）％　Ｔｗｅｅｎ－２０、１ｍＭ　ジチオスレイトール）を２０μＬずつ添加し撹拌した。最後にＪＡＫチロシンキナーゼ（カルナバイオサイエンス社）（アッセイバッファーにて７．５ｎＭ（ＪＡＫ１）、０．７５ｎＭ（ＪＡＫ２、ＪＡＫ３）に希釈済み）を２０μＬずつ添加して撹拌し、３０℃で１時間反応を行った。プレートを洗浄バッファー（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．０２（ｖ／ｖ）％　Ｔｗｅｅｎ－２０）で４回洗浄した後、ブロッキングバッファー（０．１％　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ　Ａｌｂｕｍｉｎ、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．０２（ｖ／ｖ）％　Ｔｗｅｅｎ－２０）を１５０μＬずつ添加して、３０℃で1時間ブロッキングを行った。ブロッキングバッファーを取り除き、Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ標識抗リン酸化チロシン抗体（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）（ブロッキングバッファーにて１００００倍に希釈済み）を１００μＬずつ添加し、３０℃で３０分間インキュベートした。プレートを洗浄バッファーで４回洗浄し、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン溶液（ナカライテスク社）を１００μＬずつ添加して１０分間発色させた。０．１Ｍ硫酸を１００μＬずつ添加して反応を停止した。マイクロプレートリーダー（ＢＩＯ－ＲＡＤ社）にて４５０ｎｍの吸光度を測定した。
 
３．測定結果の解析
　測定した吸光度について、ＳＡＳシステム（ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎｃ．）により非線形回帰分析を行い、各チロシンキナーゼ活性を５０％阻害する被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算定した。その結果を以下の表１に示す。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　上記、試験例１の実施例化合物を被験物質として以下の試験（試験例２、試験例３、および試験例４）を行う。
 
試験例２　アスペルギルス誘発気道炎症モデルにおける抑制作用
　Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ抽出物（Ｇｒｅｅｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）をＰＢＳ溶液で４００μｇ/ｍＬとなるように調製した。Ｄａｙ０、Ｄａｙ１、Ｄａｙ７およびＤａｙ８に調製したＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ溶液５０μＬをマウスに点鼻投与する。点鼻投与は朝の被験物質投与の１時間後に行う。被験物質投与はＤａｙ０からＤａｙ９まで朝夕１日２回行う。被験物質は０．５％メチルセルロースに１０ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁させ、１０ｍＬ／ｋｇの用量で経口投与する。Ｄａｙ１０に気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ　ｌａｖａｇｅ　ｆｌｕｉｄ：ＢＡＬＦ）を回収し、ＢＡＬＦ中の総白血球数を、Ｃｅｌｌｔａｃ（日本光電社）を用いて計測する。次いで、ＡＤＶＩＡ１２０（Ｓｉｅｍｅｎｓ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）を用いて、総白血球数中の好酸球数の割合を算出し、総白血球数に乗じることでＢＡＬＦ中の好酸球数を算出する。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ抽出物処置＋０．５％メチルセルロース投与群の好酸球数を抑制率０％、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ抽出物未処置＋０．５％メチルセルロース投与群の好酸球数を抑制率１００％として各被験物質の抑制率を算出する。
 
試験例３　ＩＬ－４刺激によるＳＴＡＴ６リン酸化の抑制作用
１．被験物質の調製
　被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに調製し、さらに３００、１００μＭの濃度になるようにＤＭＳＯで希釈する。さらにＲＰＭＩ１６４０培地で１００倍に希釈した溶液を被験物質溶液とする。陰性コントロールにはＤＭＳＯをＲＰＭＩ１６４０で１００倍に希釈した溶液を用いる。
 
２．リン酸化ＳＴＡＴ６活性の測定
　被験物質溶液または陰性コントロール溶液５０μＬとＤＮＤ３９細胞液４００μＬ（細胞数：１０５ｃｅｌｌｓ）を混合し３７℃で３０分間振盪する。刺激物質としてインターロイキン－４（１０ｎｇ／ｍＬ）を５０μＬ添加し１５分間振盪する。固定試薬Ｆｉｘａｔｉｏｎ　ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を５００μＬ添加し、１０分間振盪して反応を停止する。遠心して上清を除去した後、膜透過試薬Ｐｅｒｍ　ｂｕｆｆｅｒ　ＩＩＩ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を５００μＬ添加し、４℃で３０分間インキュベートする。Ｓｔａｉｎ　ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）にて２度の洗浄操作後、Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ　６４７　Ｍｏｕｓｅ　Ａｎｔｉ－Ｓｔａｔ６（ｐＹ６４１）（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を添加し、冷暗所にて３０分間インキュベートする。得られた細胞溶液をフローサイトメーターに供する。インターロイキン－４刺激陰性コントロール群蛍光強度のＧＥＯＭＥＡＮ値を抑制率０％、無刺激陰性コントロール群蛍光強度のＧＥＯＭＥＡＮ値を抑制率１００％として各被験物質の抑制率を算出し、これらの被験物質がＩＬ－４のシグナルを抑制することを確認する。
 
試験例４　ＩＬ－７刺激によるＳＴＡＴ５リン酸化の抑制作用
１．被験物質の調製
　被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１０ｍＭに調製する。さらに、ＲＰＭＩ１６４０培地で１００倍に希釈した溶液を被験物質溶液とする。陰性コントロールにはＤＭＳＯをＲＰＭＩ１６４０で１００倍に希釈した溶液を用いる。
 
２．リン酸化ＳＴＡＴ５活性の測定
　ヒト新鮮血１００μＬに被検物質溶液または陰性コントロール溶液を１０μＬ加え、３７℃で３０分間振盪する。刺激物質としてインターロイキン－７（１００ｎｇ／ｍＬ）を１０μＬずつ添加し１５分間振盪する。Ｌｙｓｅ／ｆｉｘ　ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を蒸留水で５倍希釈し、１．４ｍＬ加える。その後、１０分間振盪したのち、遠心し、細胞を分離する。上清を除去後、ＰＢＳを１ｍＬ加える。遠心し、ＰＢＳを除去した後、Ｐｅｒｍ　ｂｕｆｆｅｒ　ＩＩＩ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を５００μＬ添加し、４℃で３０分間インキュベートする。Ｓｔａｉｎ　ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）にて２度の洗浄操作後、Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ　６４７　Ｍｏｕｓｅ　Ａｎｔｉ－Ｓｔａｔ５抗体（ｐＹ６９４）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を添加し、冷暗所にて３０分間インキュベートする。得られた細胞溶液をフローサイトメーターに供する。ＩＬ－７刺激陰性コントロール群蛍光強度のＧＥＯＭＥＡＮ値を抑制率０％、無刺激陰性コントロール群蛍光強度のＧＥＯＭＥＡＮ値を抑制率１００％として各被験物質の抑制率を算出し、これらの被験物質がＩＬ－７のシグナルを抑制することを確認する。
 
　試験例１～試験例４に記載のとおり、本発明化合物は、ＪＡＫ１阻害活性を示し、ｉｎ ｖｉｖｏ炎症モデルに対して有効である。
 
産業上の利用可能性
　本発明化合物は、ＪＡＫ１阻害活性を示すことから、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ベーチェット病、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、免疫グロブリン腎症、自己免疫性甲状腺疾患、乾癬、強皮症、ループス腎炎、ドライアイ、血管炎（例えば、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症）、皮膚筋炎、多発性筋炎、視神経脊髄炎など）、炎症性疾患（アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、掻痒症、食物アレルギー、気管支喘息、好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、好酸球性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性結膜炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、川崎病、バージャー病、結節性多発動脈炎、ＩｇＡ血管炎など）、増殖性疾患（例えば、固形がん、血液がん、リンパ系悪性腫瘍、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、肺線維症、好酸球増多症など）、突発性難聴、糖尿病性腎症、円形脱毛症、骨髄移植拒絶、または臓器移植拒絶などに対する治療剤として有用である。
 
製剤例１
錠剤（内服錠）
　処方１錠８０ｍｇ中
　　実施例１の本発明化合物　　　　　　　５．０ｍｇ　
　　トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　４６．６ｍｇ　
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ　
　　メチルセルロース　　　　　　　　　　４．０ｍｇ　
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．４ｍｇ　
　この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
 

Claims (15)

  1. メチル　［１－（｛６－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物。
  2. Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１２．６度、１３．３度、１７．３度、２０．０度、２０．４度、２１．３度及び２２．３度に回折ピークを示す、請求項１に記載の化合物の結晶。
  3. 請求項１または２に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  4. メチル　［１－（｛６－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルアミノ］－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル｝カルボニル）ピペリジン－４－イル］カルバメートトシル酸塩一水和物。
  5. Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１２．６度、１３．３度、１７．３度、２０．０度、２０．４度、２１．３度及び２２．３度に回折ピークを示す、請求項４に記載の化合物の結晶。
  6. 請求項４または５に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  7. メチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートトシル酸塩一水和物。
  8. Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１２．６度、１３．３度、１７．２度、２０．６度及び２１．８度に回折ピークを示す、請求項７に記載の化合物の結晶。
  9. 請求項７または８に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  10. Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１２．０度、１３．８度、１５．０度、１６．０度、１９．４度、２０．９度及び２１．９度に回折ピークを示す、エチル　（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）カルバメートの結晶。
  11. 請求項１０に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１１．１度、１２．９度、１５．４度、１７．８度、２１．２度及び２２．３度に回折ピークを示す、Ｎ－（１－｛［６－｛［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶。
  13. 請求項１２に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. Ｃｕ　Ｋα放射線を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも次の回折角２θ：１０．６度、１３．０度、１４．６度、１７．４度、１７．７度、２１．３度及び２１．７度に回折ピークを示す、Ｎ－（１－｛［６－｛［（２Ｒ）－３，３－ジメチルブタン－２－イル］アミノ｝－２－（ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアゾール－７－イル）ピリミジン－４－イル］カルボニル｝ピペリジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミドの結晶。
  15. 請求項１４に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
PCT/JP2017/007594 2016-03-01 2017-02-28 Ｊａｋ阻害作用を有する化合物の結晶 WO2017150477A1 (ja)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201730521T SI3424930T1 (sl) 2016-03-01 2017-02-28 Kristal spojine z učinkovitostjo zaviranja JAK
LTEP17759943.8T LT3424930T (lt) 2016-03-01 2017-02-28 Junginio, turinčio jak slopinantį aktyvumą, kristalas
RU2018134041A RU2705721C1 (ru) 2016-03-01 2017-02-28 Кристалл соединения, обладающего jak1 ингибирующей активностью
CN201780014551.5A CN108699082B (zh) 2016-03-01 2017-02-28 具有jak抑制作用的化合物的晶体
JP2018503309A JP6791239B2 (ja) 2016-03-01 2017-02-28 Ｊａｋ阻害作用を有する化合物の結晶
MX2018010334A MX2018010334A (es) 2016-03-01 2017-02-28 Cristal de compuesto que tiene actividad inhibidora de la cinasa de janus (jak).
DK17759943.8T DK3424930T3 (da) 2016-03-01 2017-02-28 Krystal af forbindelse med jak-inhiberende aktivitet
PL17759943T PL3424930T3 (pl) 2016-03-01 2017-02-28 Kryształ związku wykazującego aktywność hamującą JAK
EP17759943.8A EP3424930B1 (en) 2016-03-01 2017-02-28 Crystal of compound having jak-inhibiting activity
ES17759943T ES2844978T3 (es) 2016-03-01 2017-02-28 Cristal de un compuesto que tiene actividad inhibidora de JAK
CA3015464A CA3015464C (en) 2016-03-01 2017-02-28 Crystal of compound having jak-inhibiting activity
BR112018016523-9A BR112018016523B1 (pt) 2016-03-01 2017-02-28 Compostos tendo atividade inibitória de jak, cristais e composições farmacêuticas dos mesmos
US16/077,889 US10822350B2 (en) 2016-03-01 2017-02-28 Crystal of compound having JAK-inhibiting activity
RS20201509A RS61238B1 (sr) 2016-03-01 2017-02-28 Kristal jedinjenja sa inhibitornom aktivnošću prema jak
KR1020187027122A KR102653231B1 (ko) 2016-03-01 2017-02-28 Jak 저해 작용을 갖는 화합물의 결정
US17/035,947 US11377453B2 (en) 2016-03-01 2020-09-29 Crystal of compound having JAK-inhibiting activity
CY20201101142T CY1123607T1 (el) 2016-03-01 2020-12-02 Κρυσταλλος ενωσης που εχει ανασταλτικη δραση στις jak
HRP20210062TT HRP20210062T1 (hr) 2016-03-01 2021-01-13 Kristal spoja s aktivnošću inhibiranja jak

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-039315 2016-03-01
JP2016039315 2016-03-01

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US16/077,889 A-371-Of-International US10822350B2 (en) 2016-03-01 2017-02-28 Crystal of compound having JAK-inhibiting activity
US17/035,947 Continuation US11377453B2 (en) 2016-03-01 2020-09-29 Crystal of compound having JAK-inhibiting activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017150477A1 true WO2017150477A1 (ja) 2017-09-08

Family

ID=59743962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/007594 WO2017150477A1 (ja) 2016-03-01 2017-02-28 Ｊａｋ阻害作用を有する化合物の結晶

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10822350B2 (ja)
EP (1) EP3424930B1 (ja)
JP (1) JP6791239B2 (ja)
KR (1) KR102653231B1 (ja)
CN (1) CN108699082B (ja)
BR (1) BR112018016523B1 (ja)
CA (2) CA3206830A1 (ja)
CY (1) CY1123607T1 (ja)
DK (1) DK3424930T3 (ja)
ES (1) ES2844978T3 (ja)
HR (1) HRP20210062T1 (ja)
HU (1) HUE051615T2 (ja)
LT (1) LT3424930T (ja)
MX (1) MX2018010334A (ja)
PL (1) PL3424930T3 (ja)
PT (1) PT3424930T (ja)
RS (1) RS61238B1 (ja)
RU (1) RU2705721C1 (ja)
SI (1) SI3424930T1 (ja)
TW (1) TWI712604B (ja)
WO (1) WO2017150477A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI712604B (zh) * 2016-03-01 2020-12-11 日商日本新藥股份有限公司 具jak抑制作用之化合物之結晶
BE1028574B1 (nl) * 2020-09-14 2022-12-06 Eurochem Antwerpen Heterocyclische verbindingen gebruikt als nitrificatieremmer

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918073A (en) 1986-01-09 1990-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Diarylalkyl-substituted alkylamines and medicaments containing them
WO2005066156A1 (en) 2004-01-12 2005-07-21 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors
WO2007084557A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
JP2009513571A (ja) * 2005-09-30 2009-04-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なデアザプリン
WO2009114512A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2010010190A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010149769A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Galapagos Nv 5-phenyl-[1,2,4 ]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl carboxamides as jak inhibitors
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2011076419A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as jak inhibitors
JP2011136925A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物
WO2011086053A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011101161A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2012037132A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Exelixis, Inc. Phtalazine derivatives as jak1 inhibitors
WO2012054364A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
JP2012512837A (ja) * 2008-12-19 2012-06-07 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
WO2013025628A1 (en) * 2011-08-15 2013-02-21 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2016035814A1 (ja) * 2014-09-02 2016-03-10 日本新薬株式会社 ピラゾロチアゾール化合物および医薬

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI712604B (zh) * 2016-03-01 2020-12-11 日商日本新藥股份有限公司 具jak抑制作用之化合物之結晶

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918073A (en) 1986-01-09 1990-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Diarylalkyl-substituted alkylamines and medicaments containing them
WO2005066156A1 (en) 2004-01-12 2005-07-21 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors
JP2009513571A (ja) * 2005-09-30 2009-04-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なデアザプリン
WO2007084557A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
WO2009114512A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Incyte Corporation Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2010010190A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JP2012512837A (ja) * 2008-12-19 2012-06-07 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール
WO2010149769A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Galapagos Nv 5-phenyl-[1,2,4 ]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl carboxamides as jak inhibitors
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2011076419A1 (en) 2009-12-24 2011-06-30 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as jak inhibitors
JP2011136925A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 含窒素二環性化合物
WO2011086053A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011101161A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2012037132A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Exelixis, Inc. Phtalazine derivatives as jak1 inhibitors
WO2012054364A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
WO2013025628A1 (en) * 2011-08-15 2013-02-21 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2016035814A1 (ja) * 2014-09-02 2016-03-10 日本新薬株式会社 ピラゾロチアゾール化合物および医薬

Non-Patent Citations (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABE, NIHON RINSHO, vol. 72, 2014, pages 1548 - 1553
AKDENIZ ET AL., ANN. ACAD. MED. SINGAPORE, vol. 33, 2004, pages 596 - 599
ANTONIU, CURR. OPIN. INVESTIG. DRUGS, vol. 11, 2010, pages 1286 - 1294
ARAKI ET AL., NEUROLOGY, vol. 82, 2014, pages 1302 - 1306
BAO ET AL., JAKSTAT, vol. 2, 2013, pages e24137
BEEKHUIZEN ET AL., EUR. CELL MATER., vol. 26, 2013, pages 80 - 90
BROWN ET AL., EUR. FOOD RES. TECHNOL., vol. 235, 2012, pages 971 - 980
CHRISTNER ET AL., CURR. OPIN. RHEUMATOL., vol. 16, 2004, pages 746 - 752
COSTA-PEREIRA ET AL., AM. J. CANCER RES., vol. 1, 2011, pages 806 - 816
DALAKAS, ANN. N.Y. ACAD. SCI., vol. 1274, 2012, pages 1 - 8
DONATE-CORREA ET AL., J. DIABETES RES., 2015, pages 948417
DONG ET AL., LUPUS, vol. 16, 2007, pages 101 - 109
GAN ET AL., BIODRUGS, vol. 27, 2013, pages 359 - 373
GLIOZZI ET AL., J. AUTOIMMUN., vol. 40, 2013, pages 122 - 133
GONO ET AL., RHEUMATOLOGY, vol. 53, 2014, pages 2196 - 2203
GOTO ET AL., CLIN. IMMUNOL., vol. 126, 2008, pages 260 - 269
GULHAN ET AL., PEDIATR. NEPHROL., vol. 30, 2015, pages 1269 - 1277
HAAN ET AL., CHEM. BIOL., vol. 18, 2011, pages 314 - 323
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 53, 2010, pages 6386 - 6397
KAWAKAMI ET AL., ACTA. DERM. VENEREOL., vol. 92, 2012, pages 322 - 323
KIEFFER ET AL., REV. MED. INTERNE., vol. 35, 2014, pages 56 - 59
KITA ET AL., AM. J. RESPIR. CRIT. CARE MED., vol. 153, 1996, pages 1437 - 1441
KOBOLD ET AL., CLIN. EXP. RHEUMATOL., vol. 17, 1999, pages 433 - 440
KOURO ET AL., INT. IMMUNOL., vol. 21, 2009, pages 1303 - 1309
KULAGOWSKI ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55, 2012, pages 5901 - 5921
LEGRAND ET AL., J. ALLERGY CLIN. IMMUNOL. PRACT., vol. 3, 2015, pages 167 - 174
LI ET AL., NEOPLASIA, vol. 12, 2010, pages 28 - 38
LIM ET AL., CORNEA, vol. 34, 2015, pages 248 - 252
MALERICH ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 20, 2010, pages 7454 - 7457
MASUDA ET AL., OTOL. NEUROTOL., vol. 33, 2012, pages 1142 - 1150
MIHARA ET AL., CLIN. SCI. (LOND., vol. 122, 2012, pages 143 - 159
NABAVI ET AL., ALLERGOL. IMMUNOPATHOL. (MADR., vol. 42, 2014, pages 465 - 471
NANBA ET AL., THYROID, vol. 19, 2009, pages 495 - 501
NASHAN ET AL., LANCET, vol. 350, 1997, pages 1193 - 1198
NEURATH ET AL., CYTOKINE GROWTH FACTOR REV., vol. 22, 2011, pages 83 - 89
NISHIMOTO ET AL., BLOOD, vol. 95, 2000, pages 56 - 61
NISHIMOTO ET AL., J. RHEUMATOL., vol. 30, 2003, pages 1426 - 1435
ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 13, 2009, pages 263 - 267
O'SHEA ET AL., IMMUNITY, vol. 36, 2012, pages 542 - 550
O'SULLIVAN ET AL., MOL. IMMUNOL., vol. 44, 2007, pages 2497 - 2506
QUINTAS-CARDAMA ET AL., NAT. REV. DRUG DISCOV., vol. 10, 2011, pages 127 - 140
SAADOUN ET AL., ARTHRITIS RHEUMATOL., vol. 67, 2015, pages 1353 - 1360
SAKAI ET AL., CURR. EYE RES., vol. 38, 2013, pages 825 - 834
SLAVOV ET AL., CLIN. EXP. RHEUMATOL., vol. 23, 2005, pages 219 - 226
SOKOLOWSKA-WOJDYLO ET AL., J. EUR. ACAD. DERMATOL. VENEREOL., vol. 27, 2013, pages 662 - 664
SOUTHWORTH ET AL., BR. J. PHARMACOL., vol. 166, 2012, pages 2070 - 2083
STROBER ET AL., BR. J. DERMATOL., vol. 169, 2013, pages 992 - 999
TAKANAMI-OHNISHI ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 277, 2002, pages 37896 - 37903
TAKENAKA ET AL., CLIN. RHEUMATOL., vol. 33, 2014, pages 287 - 289
VAGLIO ET AL., ALLERGY, vol. 68, 2013, pages 261 - 273
VAINCHENKER ET AL., SEMIN. CELL DEV. BIOL., vol. 19, 2008, pages 385 - 393
VAN ZELE ET AL., ALLERGY, vol. 61, 2006, pages 1280 - 1289
VUITTON ET AL., CURR. DRUG TARGETS, vol. 14, 2013, pages 1385 - 1391
WALLACE ET AL., 71ST ANN. MEET. AM. COLL. RHEUMATOL., 2007
YOKOTA ET AL., LANCET, vol. 371, 2008, pages 998 - 1006
ZHANG ET AL., ARCH. DERMATOL. RES., vol. 307, 2015, pages 319 - 331

Also Published As

Publication number Publication date
SI3424930T1 (sl) 2021-01-29
CA3015464C (en) 2024-04-23
CA3015464A1 (en) 2017-09-08
MX2018010334A (es) 2018-11-09
HUE051615T2 (hu) 2021-03-01
BR112018016523B1 (pt) 2024-02-06
US11377453B2 (en) 2022-07-05
US20210017191A1 (en) 2021-01-21
HRP20210062T1 (hr) 2021-03-05
CN108699082A (zh) 2018-10-23
ES2844978T3 (es) 2021-07-23
EP3424930A4 (en) 2019-07-10
US20190048023A1 (en) 2019-02-14
US10822350B2 (en) 2020-11-03
PL3424930T3 (pl) 2021-05-04
RU2705721C1 (ru) 2019-11-11
EP3424930A1 (en) 2019-01-09
CA3206830A1 (en) 2017-09-08
EP3424930B1 (en) 2020-11-04
KR102653231B1 (ko) 2024-04-01
PT3424930T (pt) 2020-12-04
BR112018016523A2 (ja) 2018-12-26
TW201731855A (zh) 2017-09-16
LT3424930T (lt) 2021-01-11
CN108699082B (zh) 2021-04-09
TWI712604B (zh) 2020-12-11
RS61238B1 (sr) 2021-01-29
JPWO2017150477A1 (ja) 2018-12-27
KR20180116341A (ko) 2018-10-24
DK3424930T3 (da) 2021-01-11
JP6791239B2 (ja) 2020-11-25
CY1123607T1 (el) 2022-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8372854B2 (en) Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds
US9416114B2 (en) 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections
US8133895B2 (en) Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
US20220388985A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
US11377453B2 (en) Crystal of compound having JAK-inhibiting activity
US9999622B2 (en) Pyrazolothiazole compound and medicine comprising same
CN110494435B (zh) 氮杂环丁烷衍生物的固体形式及其制备方法和用途
Conza et al. Benzoimidazol-2-yl Pyrimidine Modulators Of The Histamine H4 Receptor

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2018503309

Country of ref document: JP

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112018016523

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3015464

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2018/010334

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20187027122

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2017759943

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017759943

Country of ref document: EP

Effective date: 20181001

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17759943

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112018016523

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20180813