WO2017118294A1 - Fxr受体调节剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Fxr受体调节剂及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2017118294A1
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张健存
邹晴安
陈延维
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广州市恒诺康医药科技有限公司
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    • C07D471/08—Bridged systems
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicinal chemistry, in particular to an FXR receptor modulator, a preparation method thereof and use thereof.
  • Multicellular organisms rely on advanced information transmission mechanisms between cells and body chambers, and the information transmitted can be highly complex and can result in alterations in genetic programs involved in cell differentiation, proliferation or regeneration.
  • the signal (or hormone) used for transmission is usually a low molecular weight molecule such as a peptide, a fatty acid or a cholesterol derivative.
  • NR nuclear receptors
  • steroid hormones vitamin D, ecdysone, cis and trans retinoic acid, thyroid hormones, bile acids, cholesterol-derivatives, fatty acids (and other peroxisome-derived substances) Receptors; and so-called orphan receptors, which are proteins that are structurally similar to other members of the group, but have no known ligands.
  • An orphan receptor may indicate an unknown signaling pathway in the cell, or may be a nuclear receptor that can function without ligand activation.
  • C D. Mangelsdorf et al. found that transcriptional activation with some of these orphan receptors may occur in the absence of exogenous ligands and/or through signal transduction pathways derived from the cell surface (The nuclear receptor superfamily :the second decade", Cell 1995, 83(6), 835-839; R Evans “The nuclear receptor superfamily: arousetta stone for physiology", Mol. Endocrinol. 2005, 19(6), 1429-1438).
  • the DNA binding region (hereinafter abbreviated as "DBD") generally includes two zinc finger units, and recognizes a specific hormone response element (hereinafter referred to as "HRE") in the promoter of the response gene.
  • HRE specific hormone response element
  • Specific amino acid residues in “DBD” have been specifically bound by DNA sequences (M. Schena, "Mammalian glucocorticoid receptor derivatives enhance transcription in yeast", Science 1988, 241 (4868), 965-967).
  • a ligand binding region (hereinafter abbreviated as "LBD”) is located at the thiol end region of the known NR.
  • Nuclear receptor modulators such as steroid hormones, typically affect the growth and function of specific cells by binding to intracellular receptors and forming nuclear receptor-ligand complexes. The nuclear receptor-hormone complex then interacts with a hormone response element (HRE) in the control region of a particular gene, thereby altering specific gene expression (A. Aranda, A. Pascual, "Nuclear hormone receptors and gene expression", Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304).
  • HRE hormone response element
  • Farnesoid X receptor alpha (also often referred to as NR1H4 when referred to as a human receptor) is a prototype type 2 nuclear receptor that binds in a heterodimeric manner with the farnesyl X receptor.
  • the gene is activated when it reaches the promoter region of the target gene (B. Forman et al., "Identification of a nuclear receptor that is activated by famesol metabolites", Cell 1995, 81 (5, 687-693).
  • the relevant physiological ligand for NR1H4 is Bile acids (D. Parks et al, "Bile acids: naturalligands for an orphan nuclear receptor", Science 1999, 284 (5418), 1365-1368; M.
  • FXR ie NR1H4 receptor
  • FXR in the liver, small intestine, colon, ovary, Adrenal and kidney table
  • FXR also appear to be involved paracrine and endocrine communication
  • J.Holt like "Definition of a novel growth factor-dependent signal cascade for the suppression of bile acid biosynthesis", Genes Dev. 2003, 17(13), 1581-91; T. Inagaki et al., "Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid h
  • FXR activation directly affects the survival of infectious organisms such as bacteria or protozoan parasites by up-regulating the lysosomal fate/survival factor Taco-2 in macrophages. Effect (P. Anand et al., "Downregulation of TACO gene transcription restricts mycobacterial entry/survival within human macrophages", FEMS Microbiol. Lett. 2005, 250(1), 137-144). This provides a basis for FXR as a drug target for the treatment of intracellular bacterial or parasitic infections such as tuberculosis, leprosy, leishmaniasis, Chagas Disease, and the like.
  • an FXR receptor modulator capable of binding to the FXR (ie, NR1H4) receptor and acting as an agonist or partial agonist of the FXR receptor.
  • the present invention adopts the following technical solutions:
  • An FXR receptor modulator having the structural features of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer or solvate or prodrug thereof:
  • A is selected from: C or N;
  • P is selected from: C, N or O;
  • Q is selected from: C, N or O;
  • M is selected from: C or N;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, 1 to 5 R 2 -substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl groups, 1 to 5 R 2 -substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkenyl groups, 1 to 5 R 2 substituents or Unsubstituted C2-C6 alkynyl group, 1 to 5 R 2 substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl groups, 1 to 5 R 2 substituted or unsubstituted heterocyclic groups, 1 to 5 R 2 substituted or Unsubstituted aryl, 1 to 5 R 2 substituted or unsubstituted heteroaryl ring groups;
  • Ar 1 is selected from the group consisting of: 1 to 5 R 6 -substituted or unsubstituted C 5 -10 aryl groups, 1 to 5 R 6 -substituted or unsubstituted C 5 -10 heteroaryl groups;
  • X is selected from the following substituents:
  • c is selected from: 0, 1, 2 or 3;
  • d is selected from: 0, 1, 2 or 3;
  • e is selected from: 0, 1, 2 or 3;
  • f is selected from: 0, 1, 2 or 3;
  • n is selected from: 1 or 2;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, 1 to 5 R 7 -substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkyl groups, 1 to 5 R 7 -substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkoxy groups, 1 to 5 a R 7 -substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl group; and two independently substituted substituents R 3 may form a 3- to 6-membered carbocyclic, aryl, heteroaryl or heterocyclic ring together with the atom to which they are attached;
  • Ar 2 is selected from the group consisting of: 1 to 3 R 8 substituted or unsubstituted phenyl groups, 1 to 3 R 8 substituted or unsubstituted naphthyl groups, 1 to 3 R 8 substituted or unsubstituted C 5 -C 10 monocyclic rings or Bicyclic heteroaryl;
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C5 cycloalkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, amide, sulfonyl, ester , cyano group, OCH 2 F, OCHF 2 , OCF 3 , SCF 3 , N(CH 3 ) 2 ;
  • Y is selected from the group consisting of: COOR 4 , CONR 4 R 5 , C(O)NHSO 2 R 4 , SO 2 NHC(O)R 4 , or tetrazolium attached to Ar 2 via a C atom;
  • R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, a metal ion, 1 to 5 R 9 -substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl groups, and 1 to 5 R 9 -substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkenyl groups. 1 to 5 R 9 -substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl groups, 1 to 5 R 9 -substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl groups;
  • R 2 , R 6 , R 7 and R 9 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, amide, sulfonamide, amino, ester, nitro, C1-C3 alkyl, C1-C3 monohalide A substituted or polyhaloalkyl group, a C1-C3 alkoxy group, a C1-C3 monohalogenated or polyhaloalkoxy group, or a C3-5 cycloalkyl group substituted or unsubstituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • a and M are C or N, and at least one of A and M is C; P and Q are C, N or O, and P and Q cannot be C at the same time.
  • A is selected from the group consisting of: C; P is selected from: N; Q is selected from the group consisting of: O; and M is selected from the group consisting of: C.
  • Ar 2 is selected from the group consisting of:
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, and C1-C4 alkoxy.
  • X is selected from the group consisting of:
  • the compound is selected from the group consisting of the following structural features of Formula II:
  • R 1 is selected from the group consisting of: 1 to 5 R 2 -substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl groups;
  • Ar 1 is selected from: 1 to 5 R 6 -substituted or unsubstituted C 5 -10 aryl groups; preferably 1 to 3 R 6 -substituted or unsubstituted phenyl or pyridyl groups;
  • X is selected from the following substituents:
  • c is selected from: 0, 1, 2 or 3;
  • d is selected from: 0, 1 or 2;
  • e is selected from: 0 or 1;
  • f is selected from: 0 or 1;
  • R 3 is independently selected from the group consisting of: hydrogen, halogen, 1 to 5 R 7 -substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkyl;
  • Ar 2 is selected from the group consisting of:
  • R 8 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy;
  • Y is selected from the group consisting of: COO R 4 , C(O)NHSO 2 R 4 ;
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, metal ions, and 1 to 5 R 9 -substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkyl groups;
  • R 2 , R 6 , R 7 and R 9 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, nitro, C1-C3 alkyl, C1-C3 monohalogenated or polyhaloalkyl, C1-C3 alkoxy. , C1-C3 monohalogenated or polyhaloalkoxy.
  • A is selected from the group consisting of: C;
  • P is selected from: N;
  • Q is selected from: O;
  • M is selected from: C;
  • Ar 1 is selected from the group consisting of: 1 to 3 R 6 substituted or unsubstituted phenyl groups;
  • R 6 is selected from the group consisting of halogen, C1 to C3 alkyl group substituted or unsubstituted with 1 to 3 fluorine atoms, and C 3 to 5 cycloalkyl group substituted or unsubstituted with 1 to 3 fluorine atoms;
  • R 1 is selected from: cyclopropane
  • X is selected from:
  • c is selected from: 0, 1 or 2;
  • d is selected from: 0, 1 or 2;
  • e is selected from: 0, 1 or 2;
  • f is selected from: 0, 1, or 2.
  • one of the following compounds is selected:
  • the invention also discloses a preparation method of the above FXR receptor modulator, which comprises the following synthetic route:
  • E L1 is selected from the group consisting of halogen, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy;
  • E L2 is selected from the group consisting of: halogen
  • R is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl groups.
  • step 1 the nucleophilic substitution reaction of the compound Ia with Ib gives the intermediate Ic.
  • the nucleophilic substitution reaction is carried out by a conventional method in the art, for example, dissolving the compound Ia in an organic solvent, adding a phase transfer catalyst and an alkaline reagent, and adding the compound Ib after 0.2 to 1 hour, at room temperature to 80 ° C. The reaction is carried out for 1 to 24 hours.
  • the organic solvent may be tetrahydrofuran, DMF, toluene, acetonitrile or the like, preferably tetrahydrofuran;
  • the phase transfer catalyst may be 18-crown-6, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, etc., preferably 18- Crown ether-6;
  • the alkaline agent includes sodium hydrogen, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc., preferably potassium t-butoxide or sodium t-butoxide.
  • step 2 the protecting group Boc of the intermediate Ic is removed to obtain the intermediate Id.
  • the method used is a conventional method for removing Boc in the art, for example, the intermediate Ic is dissolved in an organic solvent, and an acidic reagent is added at 0. The reaction is carried out at ° C to 60 ° C for 0.5 to 24 hours.
  • the organic solvent may be dichloromethane, dichloroethane, chloroform, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran or the like, preferably dichloromethane or dioxane;
  • the acidic reagent includes trifluoroacetic acid, p-toluene A sulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, ethyl hydrogen chloride solution or a hydrogen chloride dioxane solution, preferably trifluoroacetic acid, ethyl hydrogen chloride solution or hydrogen chloride dioxane solution.
  • the intermediate Id and the intermediate Ie can be obtained by a nucleophilic substitution reaction or a metal catalytic coupling reaction to obtain an intermediate If.
  • the nucleophilic substitution reaction is carried out by a conventional method in the art, for example, dissolving the intermediate Id in an organic solvent, adding an alkaline reagent and the intermediate Ie, and reacting at room temperature to 150 ° C for 1 to 24 hours.
  • the organic solvent may be tetrahydrofuran, DMF, toluene, acetonitrile, propionitrile, NMP or the like, preferably DMF or acetonitrile;
  • the alkaline reagent includes sodium hydrogen, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate , triethylamine, DIPEA, DBU, etc., preferably potassium carbonate, triethylamine or DIPEA;
  • the reaction conditions are preferably from 80 ° C to 100 ° C.
  • the metal catalytic coupling reaction is carried out by a conventional method in the art, for example, dissolving the intermediate Id in an organic solvent, adding a palladium catalyst, a phosphine ligand, an alkaline reagent and an intermediate Ie, and protecting with nitrogen or argon.
  • the reaction is carried out at 80 ° C to 150 ° C for 8 to 48 hours.
  • the organic solvent may be toluene, xylene, dioxane, propionitrile, NMP or the like, preferably toluene, xylene or dioxane;
  • the palladium catalyst may be palladium acetate, Pd 2 (dba) 3 , 3nd Ruphos Pd, tetrakis(triphenylphosphine)palladium or the like, preferably palladium acetate or Pd 2 (dba) 3 ;
  • the phosphine ligand may be BINAP, Xantphos, tris(tert-butyl)phosphine, tris(o-tolyl)phosphine Alternatively, BINAP or Xantphos is preferred;
  • the alkaline agent may be potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide or the like, preferably cesium carbonate or potassium t-butoxide.
  • the intermediate If is subjected to a hydrolysis reaction to obtain a compound Ig.
  • the hydrolysis reaction can be carried out by a conventional method in the art, for example, the intermediate If is dissolved in water and any water-miscible organic solvent, and reacted under alkaline conditions at room temperature to 100 ° C for 1 to 24 hours.
  • the organic solvent may be any water-miscible solvent, preferably ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxane or the like.
  • the base to be used may be lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate or the like, and lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferred.
  • E L1 is selected from the group consisting of halogen, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy;
  • E L2 is selected from the group consisting of: halogen
  • R is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl groups.
  • the intermediate Ie and the intermediate IIa can be obtained by a nucleophilic substitution reaction or a metal catalyzed coupling reaction to obtain an intermediate IIb.
  • the nucleophilic substitution reaction is carried out by a conventional method in the art, for example, by dissolving the intermediate Ie in an organic solvent, adding an alkaline reagent and the intermediate IIa, and reacting at room temperature to 150 ° C for 1 to 24 hours.
  • the organic solvent may be tetrahydrofuran, DMF, toluene, acetonitrile, propionitrile, NMP or the like, preferably DMF or acetonitrile;
  • the alkaline reagent includes sodium hydrogen, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate , triethylamine, DIPEA, DBU, etc., preferably potassium carbonate, triethylamine or DIPEA;
  • the reaction conditions are preferably from 80 ° C to 100 ° C.
  • the metal catalytic coupling reaction is carried out by a conventional method in the art, and the intermediate Ia is dissolved in an organic solvent, and a palladium catalyst, a phosphine ligand, an alkaline reagent and an intermediate IIa are added, and the gas is protected by nitrogen or argon at 80 ° C.
  • the reaction was carried out at 150 ° C for 8 to 48 hours.
  • the organic solvent may be toluene, xylene, dioxane, propionitrile, NMP or the like, preferably toluene, xylene or dioxane;
  • the palladium catalyst may be palladium acetate, Pd 2 (dba) 3 , 3nd Ruphos Pd, tetrakis(triphenylphosphine)palladium or the like, preferably palladium acetate or Pd 2 (dba) 3 ;
  • the phosphine ligand may be BINAP, Xantphos, tris(tert-butyl)phosphine, tris(o-tolyl)phosphine Alternatively, BINAP or Xantphos is preferred;
  • the alkaline agent may be potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide or the like, preferably cesium carbonate or potassium t-butoxide.
  • the intermediate IIb undergoes a nucleophilic substitution reaction with the intermediate Ia to obtain an intermediate If.
  • the nucleophilic substitution reaction is carried out by a conventional method in the art, for example, by dissolving the intermediate IIb in an organic solvent, adding an alkaline reagent and the intermediate Ia, and reacting at 60 ° C to 120 ° C for 1 to 24 hours.
  • the organic solvent may be tetrahydrofuran, DMF, toluene, acetonitrile, propionitrile or the like, preferably acetonitrile, DMF;
  • the alkaline reagent includes sodium hydrogen, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Potassium carbonate, cesium carbonate or the like is preferably sodium hydrogen or potassium carbonate.
  • the intermediate If is subjected to a hydrolysis reaction to obtain a compound Ig.
  • the hydrolysis reaction can be carried out by a conventional method in the art, for example, the intermediate If is dissolved in water and any water-miscible organic solvent, and reacted under alkaline conditions at room temperature to 100 ° C for 1 to 24 hours.
  • the organic solvent may be any water-miscible solvent, preferably ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxane or the like.
  • the base to be used may be lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate or the like, and lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferred.
  • the derivative can also be further prepared by the following route three:
  • R' is selected from the group consisting of: hydrogen or a C1-C6 alkyl group
  • L is selected from: C1 ⁇ C6 alkyl group, C2 ⁇ C6 alkenyl group, C2 ⁇ C6 alkynyl group, C3 ⁇ C6 cycloalkyl, C (O) R 6, or SO 2 R 6;
  • R 6 is selected from a C1 to C3 alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • the compound Ig is condensed with the intermediate IIIa to obtain the compound IIIb.
  • the condensation reaction can be carried out by a conventional method in the art, for example, by dissolving the compound Ig in an organic solvent, adding a condensing agent, an alkaline agent and the intermediate IIIa, and reacting at room temperature to 100 ° C for 1 to 24 hours.
  • the organic solvent may be dichloromethane, dichloroethane, chloroform, acetonitrile, DMF, dioxane, tetrahydrofuran or the like, preferably dichloromethane, acetonitrile, DMF;
  • the condensation reagent may be HATU, HBTU, EDC, HOBt, BOP, PyBOP, etc., preferably HATU, EDC, HOBt, PyBOP;
  • the base may be triethylamine, DIPEA, DBU, morpholine, pyridine, etc., preferably triethylamine and DIPEA.
  • the present invention also discloses the above FXR receptor modulator or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer or solvate thereof Use of a prodrug or prodrug for the preparation of a medicament for the prevention and treatment of a disease mediated by FXR.
  • the FXR-mediated disease comprises: nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, chronic intrahepatic or extrahepatic cholestasis, chronic cholestasis or acute intrahepatic bile Liver fibrosis caused by siltation, chronic hepatitis B, gallstones, liver cancer, colon cancer, or intestinal inflammatory disease.
  • the invention also discloses a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above FXR receptor modulator or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer or solvate or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable adjuvant or carrier.
  • the pharmaceutically acceptable excipient or carrier may be an excipient or a sustained release agent or the like.
  • the pharmaceutical compositions may be in a variety of forms, such as tablets, capsules, powders, syrups, solutions, suspensions, aerosols, and the like, and may be presented in a suitable solid or liquid carrier or diluent.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be stored in a suitable injectable or drip sterilizing device. Odorants, flavoring agents and the like may also be included in the pharmaceutical composition.
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • the FXR receptor modulator of the present invention having the structural features of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer or solvate or prodrug thereof, is capable of binding to the FXR (ie, NR1H4) receptor and acting as an FXR receptor.
  • An agonist or partial agonist which in turn can be used for the prevention and treatment of diseases mediated by FXR, such as nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, chronic intrahepatic or extrahepatic cholestasis, by chronic cholestasis Hepatic fibrosis caused by a condition or acute intrahepatic cholestasis, chronic hepatitis B, gallstones, liver cancer, colon cancer, or intestinal inflammatory disease.
  • diseases mediated by FXR such as nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, chronic intrahepatic or extrahepatic cholestasis, by chronic cholestasis Hepatic fibrosis caused
  • some of the compounds which have an EC 50 of FXR agonism of less than 100 nM, show very good FXR agonistic activity and have a very promising application prospect, providing a new drug option for clinical treatment of FXR-mediated diseases.
  • alkyl refers to a saturated chain alkyl group
  • chain alkyl refers to a straight or branched alkyl group
  • C1-C6 alkyl refers to a saturated straight chain having from 1 to 6 carbon atoms.
  • branched alkyl group wherein examples of the linear alkyl group include, but are not limited to, ethyl, n-propyl and the like, and examples of the branched alkyl group include, but are not limited to, isopropyl, t-butyl, etc.;
  • cycloalkyl refers to an alkyl group having a cyclic structure, such as a C3-C4 cycloalkyl group, which refers to an alkyl group having a cyclic structure of 3 to 4 carbon atoms, and examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, methyl substituted Cyclopropyl and the like.
  • Alkenyl means an unsaturated chain alkyl group, such as a C2 to C6 alkenyl group, a straight or branched alkenyl group having one double bond having from 2 to 6 carbon atoms, examples including but not limited to vinyl , propylene, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • heterocycle denotes a saturated monocyclic ring system having from 5 to 7 ring atoms containing from one to four heteroatoms selected from N, O, S. Examples include, but are not limited to, tetrahydrofuran, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, and the like.
  • aromatic heterocycle denotes a monocyclic ring system having 5 to 6 ring-forming atoms, containing one to four heteroatoms (selected from N, O, S) and obeying the Hückel rules. Examples include, but are not limited to, pyridine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, pyrazine ring, furan ring, thiophene ring, thiazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, isothiazole ring, imidazole ring, pyrazole ring, trinitrogen Oxazole ring, tetrazole ring, and the like.
  • alkoxy denotes a straight or branched alkyl group having an oxygen atom at the end, and examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and the like.
  • substituted refers to the replacement of a hydrogen group in a particular structure with a group of the specified substituent.
  • Substitution on an alkyl or cycloalkyl group in the present invention if not indicated to occur on a particular carbon atom, means that it can occur on a carbon atom whose number of substituents has not reached saturation.
  • substituents are selected from the same series, they may be the same or different.
  • substitutions on a benzene ring, an aromatic heterocycle or a heterocycle in the present invention if not indicated to occur on a particular atom, indicate that it can occur at any position that is not replaced by a hydrogen atom and other atoms.
  • substituents when a plurality of substituents are selected from the same series, they may be the same or different.
  • solvate is used herein to describe one or more pharmaceutically acceptable compounds comprising a compound of the invention and a stoichiometric amount.
  • a molecular complex of a solvent molecule such as ethanol.
  • hydrate is used when the solvent is water.
  • the circular dashed line in Formula I indicates that the undefined position in the five-membered ring has a double bond and the entire ring forms a conjugated system.
  • a single line in the outer ring of the ring structure indicates a substituent, but the substitution position is not fixed.
  • the present invention includes free forms of the compounds of Formulas I-II, as well as pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof, and solvates and prodrugs thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the compounds of the present invention containing a basic moiety or an acidic moiety by conventional chemical methods.
  • the salt of the basic compound is prepared by ion exchange chromatography or by reaction of the free base with a stoichiometric or excess amount of the desired salt or mixture of the inorganic or organic acid in a suitable solvent or combination of solvents.
  • a salt of an acidic compound is formed by reaction with a suitable inorganic or organic base.
  • pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include the conventional non-toxic salts of the compounds of the invention which are formed by the reaction of a basic compound of the invention with an inorganic or organic acid.
  • conventional non-toxic salts include those prepared from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, and the like, and also include organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, and hard.
  • Fatty acid lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, 2-acetyl A salt prepared from oxy-benzoic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, oxalic acid, isethionic acid, trifluoroacetic acid or the like.
  • a suitable "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt prepared by pharmaceutically acceptable non-toxic bases including inorganic bases and organic bases.
  • Salts derived from inorganic bases include aluminum salts, ammonium salts, calcium salts, copper salts, iron salts, ferrous salts, lithium salts, magnesium salts, manganese salts, manganese salts, potassium salts, sodium salts, zinc salts and the like. Ammonium salts, calcium salts, magnesium salts, potassium salts and sodium salts are particularly preferred.
  • a salt derived from a pharmaceutically acceptable organic non-toxic base comprising a salt of a primary, secondary and tertiary amine, the substituted amine comprising a naturally occurring substituted amine, a cyclic amine and a basic ion exchange resin such as a fine Amino acid, betaine, caffeine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, aminoethanol, ethanolamine, B Diamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucosamine, glucosamine, histidine, hydroxycobalamin, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine , piperidine, guanidine, polyamine resin, procaine, guanidine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, t
  • the compounds of the invention can be prepared by the methods of the following examples.
  • a better understanding of the compounds and synthetic methods described in the present invention can be obtained in conjunction with the synthetic schemes described below. All parameters in the examples and the rest of the description, unless otherwise stated, are based on quality.
  • the filler used for column chromatography separation is silica gel unless otherwise stated.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually in accordance with conventional conditions or according to the conditions recommended by the manufacturer.
  • the described synthetic schemes describe the methods that can be used to prepare the compounds described in the present invention, which are merely illustrative of the illustrative examples and are not intended to limit the scope of the invention.
  • HATU 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • PCC Pyridinium chlorochromate
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • 3nd Ruphos Pd (2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)(2-amino-1,1'-biphenyl- 2-based palladium
  • BINAP 1,1'-binaphthyl-2,2'-phenylphosphine
  • 2,6-Dichlorobenzaldehyde (5.0 g, 28.6 mmol) was dissolved in absolute ethanol (45 mL) and stirred at room temperature, then NH 2 OH ⁇ HCl (2.3 g, 33.1 mmol), NaOH (1.3 g, 32.5 mmol) and water (20 mL) were refluxed overnight in a 90 ° C oil bath.
  • Methyltriphenylphosphonium bromide (14.7 g, 40.5 mmol) and potassium t-butoxide (4.38 g, 39 mmol) were added to diethyl ether (90 mL).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 4.35 (m, 1H), 3.33 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.47 (m, 9H).
  • 2-Hydroxy-7-aza[3.5]decane-7-carboxylic acid tert-butyl ester (241 mg, 1 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), and 18-crown-6 (317 mg, 1.2 mmol) and tert-butanol were added. Potassium (135 mg, 1.2 mmol), stirred at room temperature for 10 min, then added 4-(chloromethyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole (302 mg, 1 mmol). Continue to react at room temperature overnight.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • the product characterization data is: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.09 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
  • Acetic acid (20 mL), concentrated hydrochloric acid (1.25 mL, 13.5 mmol) and paraformaldehyde were added to a 100 mL vial and heated to 95 °C.
  • the solid obtained above was dissolved in acetic acid (20 mL) and added dropwise to the above-mentioned reaction mixture, and the addition was completed in half an hour, and the reaction was continued for 1 hour.
  • the solvent was evaporated, water (30 mL) and dichloromethane (30 mL) was evaporated, and the mixture was adjusted to pH 10 with sodium hydroxide solution, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 2).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.38-7.26 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.18 (m, 2H) ), 2.09 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 4.06 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
  • the product characterization data is: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.14 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m) , 1H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
  • the product characterization data is: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 4.35 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 1.98-1.75 (m, 5H), 1.48 (s, 9H).
  • reaction solution was cooled to room temperature, filtered through celite, dried, and then purified by column chromatography to afford to afford, as a white solid, as a 3-(6- ⁇ [5-cyclopropyl-3-(2,6-dichloro) Phenyl)isoxazol-4-yl]methoxy ⁇ -2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl ⁇ benzoic acid methyl ester, yield: 41%.
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.48-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.59 (m) , 1H), 4.20 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, DMSO) ⁇ : 7.69-7.66 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.30 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.15 (m, 2H) ), 1.10 (m, 2H).
  • the product characterization data is: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 4.16 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.17 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
  • the product characterization data is: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO) ⁇ : 8.14 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.88 (m) , 1H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
  • Methyl 3-fluoro-4-nitrobenzoate (1.0 g, 5.0 mmol) was dissolved in ethyl acetate (5 mL) and methanol (5 mL), then 10% Pd / C (150 mg) 16h. The mixture was filtered over celite, and then evaporated to ethyl ether. Yield: 98%.
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.69 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
  • Methyl 3-fluoro-4-aminobenzoate (830 mg, 4.9 mmol) and potassium thiocyanate (1.9 mg, 19.6 mmol) were dissolved in acetic acid (10 mL), and bromine (250 ⁇ L, 4.9 mmol) was added dropwise at 10 ° C.
  • the acetic acid solution (5 mL) was added in 30 min and raised to 30 ° C for 48 h. It was diluted with water (30 mL), adjusted to pH 8-9 with aqueous ammonia, filtered, washed with water and dried in vacuo to give 530 mg of y. Yield: 48%.
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, DMSO) ⁇ : 8.16 (m, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.56 (m, 1H), 3.83 (s, 3H).
  • Boc-L-hydroxyproline ethyl ester (5 g, 20.4 mmol) and imidazole (2.92 g, 42.8 mmol) were dissolved in DMF (50 mL), and TBSCl (3.38 g, 22.
  • the reaction mixture was poured into water (100 mL), EtOAc (EtOAc (EtOAc) Purification of 7.26g of colorless oil, which is (2S,4R)-1-tert-butoxycarbonyl-4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester, Rate: 99%.
  • Ph 3 P + CH 3 Br - (2.48 g, 6.95 mmol) and potassium t-butoxide (0.85 g, 7.53 mmol) were added to 20 ml of diethyl ether at 0 ° C.
  • the characterization data are: 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 3.97 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 2H), 3.18-2.97 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 1.85 ( m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.31 (m, 3H).
  • the characterization data are: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 4.31 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.22 (m, 3H).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 4.83-4.63 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.21-2.08 (m) , 2H), 1.87 (m, 1H), 1.49 (m, 9H).
  • Ph 3 P + CH 3 Br - (2.66 g, 7.46 mmol) and potassium t-butoxide (0.91 g, 8.07 mmol) were added to 20 ml of diethyl ether at 0 ° C.
  • a solution of 18130 (1.35 g, 6.21 mmol) in 10 ml of diethyl ether was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was stirred for 15 min.
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 5.04 (m, 2H), 4.49-4.08 (m, 4H), 3.88 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.59 (m, 1H) ), 1.49 (s, 9H).
  • the characterization data are: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 4.54 (m, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.45- 2.30 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
  • the product characterization data is: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.09 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.97 -4.49 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 2.27 (m) , 1H), 2.19-2.13 (m, 4H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
  • the product characterization data is: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.05-8.02 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 4.91-4.48 (m, 2H), 4.21 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 4H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
  • Methyl 5-methoxy-2-methylbenzoate (4.8 g, 26.0 mmol) was dissolved in CCl 4 (100 mL) and NBS (5.1 g, 28.6 mmol), (PhCO 2 ) 2 (315 mg, 1.30) Methyl), reflux reaction at 80 ° C for 1 h. Cooled to room temperature, the reaction mixture was poured into ice-water (150 mL), the combined organic layer was extracted with dichloromethane (100mL ⁇ 3), dried Na 2 SO 4, filtered, rotary evaporation to give 7.5g yellow oil, i.e. The methyl 2-(bromomethyl)-5-methoxybenzoate was reacted directly to the next step.
  • Methyl 2-(bromomethyl)-5-methoxybenzoate (7.5 g, 26.0 mmol) was dissolved in MeOH (150 mL) EtOAc EtOAc , 40.0 mmol), refluxed at 70 ° C overnight. Cooled to room temperature, rotary evaporation, water (100 mL), and extracted with dichloromethane (100mL), Na 2 SO 4 organic layer was dried, filtered, rotary evaporation, adding petroleum ether (100 mL), filtered to give 3.1g pale The yellow solid was 2-benzyl-6-methoxyisoindoline-1-one in three-step total yield: 49%.
  • LiAlH 4 (177 mg, 4.66 mmol) was added to anhydrous THF (5 mL) at 0 ° C, and 2-benzyl-6-methoxyisoindoline-1-one (585 mg, 2.33) was added dropwise. A solution of mmol of anhydrous THF (5 ml) was added over 15 min and then refluxed to 65 ° C for 4 h.
  • 1,0,3,4-tetrahydroisoquinoline (2.5 ml, 2.0 mmol) was added dropwise to sulfuric acid (10 ml, 18.0 mmol) at 0 ° C, added over 10 min, then potassium nitrate (2.16 g) was added portionwise. , 2.14 mmol), and allowed to react to room temperature for 16 h.
  • the reaction mixture was poured into ice water (50 mL), and washed with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2).
  • aqueous layer was adjusted to pH 9-10 with aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate (50mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate Filtration, vortexing, EtOAc (EtOAc) (EtOAc)EtOAc. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride, yield: 42%.
  • Lithium tetrahydrogenate (4.0 g, 105 mmol) was added to anhydrous THF (100 mL) in portions at 0 ° C under argon. After addition, 3a, 4,7,7a-tetrahydro-1H was added dropwise.
  • - Isoindole-1,3(2H)-dione (5.0 g, 33 mmol) in dry THF over 30 min. The reaction was quenched by the addition of water (12 mL), EtOAc (EtOAc m.) , 7,7a-hexahydro-1H-isoindole, the product was directly reacted without further purification. Yield: 80%.
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 5.65 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H) ), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 3.90 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (m, 2H).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 3.67 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
  • the product characterization data is: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.05-8.00 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.24 (s, 2H) , 3.96 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
  • the product characterization data is: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.54 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.17 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.82 ( m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
  • the product characterization data is: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.64 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 6.60 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.93 (m, 1H) ), 3.18 (m, 4H), 2.14 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.46-7.43 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.81 (m) , 1H), 6.65 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.17 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
  • the characterization data are: 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.46-7.43 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.69 ( m,1H), 4.22 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.17 (m, 3H), 1.95 (m) , 2H), 1.82 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
  • the product characterization data is: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 9.12 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.37 (m, 1H) , 6.43 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.96-3.76 (m, 5H), 2.20-2.02 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.12 (m) , 2H).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.81 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 4.21. , 2H), 3.97 (m, 4H), 3.58-3.44 (m, 4H), 2.16 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.15 ( m, 2H).
  • the characterization data are: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 4.21. , 2H), 3.97 (m, 1H), 3.51 (m, 4H), 2.16 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
  • the product characterization data is: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 7.75 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.16 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.15 (m, 2H).
  • the product characterization data is: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.86 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.15 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.14 (m, 2H) ).
  • the product characterization data is: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.02 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 6.81 (m, 1H), 4.21. 2H), 3.99 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 4H), 2.16 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.15 (m) , 2H).
  • the instrument reads the plate (homogeneous illumination immunodetection system), and the EC 50 is processed by the data processing software GraphPad Prism5.
  • Example 11 A Example 12 B Example 13 B Example 14 A Example 15 B Example 16 B Example 17 B Example 18 B Example 19 B Example 20 B Example 21 B Example 22 A Example 23 A Example 24 B Example 25 B Example 26 A Example 27 C Example 28 A Example 29 A Example 30 B Example 31 A Example 32 B Example 33 B Example 34 B Example 35 A Example 36 B Example 37 B Example 38 B Example 39 B Example 40 A Example 41 B Example 42 B Example 43 A Example 44 A Example 45 B Example 46 A Example 47 B Example 48 B GW4064 B CDCA (chenodeoxycholic acid) C
  • nM is n mol/L
  • A represents EC 50 ⁇ 100 nM
  • B represents 100 nM ⁇ EC 50 ⁇ 1000 nM
  • C represents EC 50 >1000 nM
  • GW4064 is a positive control compound, and its structure is as follows:
  • the compound of the present invention has a good agonistic activity against FXR, and in particular, some of the compounds exhibit an excellent FXR agonistic activity with an EC 50 of FXR agonism of 100 nM or less.

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Abstract

本发明公开了一种FXR受体调节剂及其制备方法和用途，属于药物化学领域。本发明的具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，能够与FXR(即NR1H4)受体结合，并作为FXR受体的激动剂或部分激动剂，进而能够应用于预防和治疗由FXR介导的疾病，例如慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，或者慢性乙型肝炎，或者胆囊结石，或者肝癌，或者结肠癌，或者肠道炎性疾病等。特别是其中部分化合物，对FXR激动的EC50达到100nM以下，显示出了非常好的FXR激动活性，具有非常优越的应用前景，为临床治疗由FXR介导的疾病提供了新的药物选择。

Description

FXR受体调节剂及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种FXR受体调节剂及其制备方法和用途。
背景技术
多细胞机体依赖于细胞和体室之间的高级信息传输机制，所传输的信息可以是高度复杂的，并且可以导致的改变涉及细胞分化、增殖或者再生的基因程序等。而传输所用信号(或激素)，通常为低分子量的分子，比如肽、脂肪酸或者胆固醇衍生物等。
这些信号中有许多通过最终改变特定基因的转录来产生其效果。一组经深入研究过的调节细胞对各种信号应答的蛋白质，为已知的核受体的转录因子家族，以下经常称为″NR″。该″NR"组成员包括：甾类激素、维生素D、蜕皮激素、顺式和反式维生素A酸、甲状腺激素、胆汁酸、胆固醇-衍生物、脂肪酸(及其他过氧化物酶体增值物)受体；以及所谓的孤儿受体Corphan receptors)，该孤儿受体指结构类似于该组其他成员的蛋白质，但是对其没有已知的配体。孤儿受体可能提示细胞中有未知的信号通道，或者可能是不需要配体激活就可以起作用的核受体。C D.Mangelsdorf等人发现，用这些孤儿受体中的一些进行的转录激活，可能在缺乏外源配体的情况下和/或通过起源自细胞表面的信号转导途径发生(The nuclear receptor superfamily：the second decade″，Cell 1995，83(6)，835-839；R Evans"The nuclear receptor superfamily：arosetta stoneforphysiology″，Mol.Endocrinol.2005，19(6)，1429-1438)。
通常，在NR中已经限定了三个功能区域，氨基末端区域被认为是具有一些调节功能的区域。DNA结合区域(以下简称为"DBD")，通常包括两个锌指单元，并且识别在应答基因的启动子中的特定激素应答元件(以下简称为"HRE″)。在"DBD"中的特定氨基酸残基已经被DNA序列结合特异性(M.Schena，″Mammalian glucocorticoid receptor derivatives enhance transcription in yeast"，Science 1988，241(4868)，965-967)。配体结合区域(以下简称为″LBD")，位于已知NR的竣基末端区域。在没有激素的情况下，LBD显示出会干扰DBD与其HRE的相互作用。激素结合似乎导致在NR中的构象变化并由此开启了这种干扰(A.Brzozowski等，″Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor″，Nature 1997，389(6652)，753-758)。
像甾类激素的核受体调节剂，通常是通过结合到细胞内受体上并形成核受体-配体复合物来影响特定细胞的生长与功能。然后核受体-激素复合物与特定基因的控制区域内的激素应答元件(HRE)发生相互作用，从而改变特定的基因表达(A.Aranda，A.Pascual，″Nuclear hormone receptors and gene expression"，Physiol.Rev.2001，81(3)，1269-1304)。
法尼酯X受体α(以下当指的是人类受体时也经常称为NR1H4)是一种原型2型核受体，其在以杂二聚体方式和法尼酶X受体一起结合到靶基因的启动子区域时激活基因(B.Forman等，″Identification of a nuclear receptor that is activated by famesol metabolites"，Cell 1995，81(5，687-693)。NR1H4的相关生理性配体为胆汁酸(D.Parks等，″Bile acids：naturalligands for an orphan nuclear receptor″，Science 1999，284(5418)，1365-1368；M.Makishima等，″Identification of a nuclear receptor for bile acids"，Science 1999，284(5418)，1362-1365)，其中活性最好的是鹅脱氧胆酸(CDCA)，它参与调节胆汁酸体内平衡的几种基因的表达。法尼醇及其衍生物，一起被称为法尼酯，最初描述为在高浓度时激活鼠类直向同源物，但是他们没有激活人类或者鼠类受体的作用。FXR(即NR1H4受体)在肝、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾中表达。除了控制细胞内的基因表达外，FXR似乎也参与旁分泌和内分泌通信(J.Holt等，″Definition of a novel growth factor-dependent signal cascade for the suppression of bile acid biosynthesis″，Genes  Dev.2003，17(13)，1581-91；T.Inagaki等，″Fibroblast growth factor 15functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid h
omeostasis″，Cell Metab.2005，2(4)，217-225)。
有一篇论文提出了FXR激活后，通过向上调整巨噬细胞中的溶酶体命运/存活因子(lysosomal fate/survival factor)Taco-2来对例如细菌或者原生动物寄生虫的感染有机体的存活产生直接影响(P.Anand等，″Downregulation of TACO gene transcription restricts mycobacterial entry/survival within human macrophages"，FEMS Microbiol.Lett.2005，250(1)，137-144)。这为FXR作为治疗例如肺结核、麻风病、利什曼虫病、美洲锥虫病(Chagas Disease)等的细胞内细菌性或者寄生虫性感染的药物靶标提供了依据。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种FXR受体调节剂，能够与FXR(即NR1H4)受体结合并作为FXR受体的激动剂或部分激动剂。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药：
Figure PCTCN2016111516-appb-000001
其中：
A选自：C或N；
P选自：C、N或O；
Q选自：C、N或O；
M选自：C或N；
R1选自：氢、1～5个R2取代或未取代的C1～C6烷基、1～5个R2取代或未取代的C2～C6链烯基、1～5个R2取代或未取代的C2～C6炔基、1～5个R2取代或未取代的C3～C6环烷基、1～5个R2取代或未取代的杂环基、1～5个R2取代或未取代的芳基、1～5个R2取代或未取代的杂芳环基；
Ar1选自：1～5个R6取代或未取代的C5～10芳基，1～5个R6取代或未取代的C5～10杂芳基；
X选自以下取代基：
Figure PCTCN2016111516-appb-000002
c选自：0、1、2或3；
d选自：0、1、2或3；
e选自：0、1、2或3；
f选自：0、1、2或3；
m选自：1或2；
R3独立地任选自：氢、卤素、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷基、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷氧基、1～5个R7取代或未取代的C3～C6环烷基；并且两个独立地取代基R3可以与和它们连接的原子一起形成3～6元碳环、芳基、杂芳基或者杂环；
Ar2选自：1～3个R8取代或未取代的苯基、1～3个R8取代或未取代的萘基、1～3个R8取代或未取代的C5～C10单环或双环杂芳基；
R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C5环烷基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、酰胺基、磺胺基、酯基、氰基、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、N(CH3)2；
Y选自：COOR4、CONR4R5、C(O)NHSO2R4、SO2NHC(O)R4、或经由C原子连接到Ar2的四氮唑；
R4、R5独立地任选自：氢、金属离子、1～5个R9取代或未取代的C1～C6烷基、1～5个R9取代或未取代的C2～C6链烯基、1～5个R9取代或未取代的C2～C6炔基、1～5个R9取代或未取代的C3～C6环烷基；
R2、R6、R7、R9独立地任选自：氢、卤素、氰基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、酯基、硝基、C1～C3烷基、C1～C3单卤代或多卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3单卤代或多卤代烷氧基、被1～3个氟原子取代或未取代的C3～5环烷基。
在上述化合物中，优选A和M为C或N，且A和M至少有一个为C；P和Q为C、N或O，且P和Q不能同时为C。
在其中一些实施例中，A选自：C；P选自：N；Q选自：O；M选自：C。
在其中一些实施例中，Ar2选自以下基团：
Figure PCTCN2016111516-appb-000003
R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基。
在其中一些实施例中，X选自以下取代基：
Figure PCTCN2016111516-appb-000004
其中：c、d、e、f、R3如上所述。
在其中一些实施例中，选自具有如下通式II结构特征的化合物：
Figure PCTCN2016111516-appb-000005
其中：
R1选自：1～5个R2取代或未取代的C3～C6环烷基；
Ar1选自：1～5个R6取代或未取代的C5～10芳基；优选1～3个R6取代或未取代的苯基或吡啶基；
X选自以下取代基：
Figure PCTCN2016111516-appb-000006
c选自：0、1、2或3；
d选自：0、1或2；
e选自：0或1；
f选自：0或1；
R3独立地任选自：氢、卤素、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷基；
Ar2选自以下基团：
Figure PCTCN2016111516-appb-000007
R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
Y选自：COO R4、C(O)NHSO2R4；
R4选自：氢、金属离子、1～5个R9取代或未取代的C1～C6烷基；
R2、R6、R7、R9独立地任选自：氢、卤素、氰基、硝基、C1～C3烷基、C1～C3单卤代或多卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3单卤代或多卤代烷氧基。
在其中一些实施例中，A选自：C；
P选自：N；
Q选自：O；
M选自：C；
Ar1选自：1～3个R6取代或未取代的苯基；
R6选自：卤素、被1～3个氟原子取代或未取代的C1～C3烷基，被1～3个氟原子取代或未取代的C3～5环烷基；
R1选自：环丙烷；
X选自：
Figure PCTCN2016111516-appb-000008
c选自：0、1或2；
d选自：0、1或2；
e选自：0、1或2；
f选自：0、1或2。
在其中一些实施例中，选自如下化合物之一：
Figure PCTCN2016111516-appb-000009
Figure PCTCN2016111516-appb-000010
本发明还公开了上述的FXR受体调节剂的制备方法，包括以下合成路线：
路线一：
Figure PCTCN2016111516-appb-000011
其中：A、M、P、Q、X、R1、Ar1和Ar2如上所述；
EL1选自：卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；
EL2选自：卤素；
R选自：C1～C6烷基。
步骤1中，化合物Ia与Ib发生亲核取代反应得到中间体Ic。所述的亲核取代反应应用本领域的常规方法进行，例如：将化合物Ia溶于有机溶剂，加入相转移催化剂和碱性试剂，反应0.2到1小时后再加入化合物Ib，在室温到80℃条件下反应1到24小时。所述有机溶剂可为四氢呋喃、DMF、甲苯、乙腈等，优选四氢呋喃；所述相转移催化剂可为18-冠醚-6、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵等，优选18-冠醚-6；所述碱性试剂包括钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等，优选叔丁醇钾或叔丁醇钠。
步骤2中，将中间体Ic的保护基Boc脱去得到中间体Id，所采用的方法是本领域脱去Boc的常规方法，例如：将中间体Ic溶于有机溶剂，加入酸性试剂，在0℃到60℃反应0.5到24小时。所述有机溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃等，优选二氯甲烷或二氧六环；所述酸性试剂包括三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、氯化氢乙酸乙酯溶液或氯化氢二氧六环溶液，优选三氟乙酸、氯化氢乙酸乙酯溶液或氯化氢二氧六环溶液。
步骤3中，中间体Id与中间体Ie可通过亲核取代反应或金属催化偶联反应得到中间体If。所述的亲核取代反应应用本领域的常规方法进行，例如：将中间体Id溶于有机溶剂，加入碱性试剂和中间体Ie，在室温到150℃条件下反应1到24小时。所述有机溶剂可为四氢呋喃、DMF、甲苯、乙腈、丙腈、NMP等，优选DMF或乙腈；所述碱性试剂包括钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、DIPEA、DBU等，优选碳酸钾、三乙胺或DIPEA；反应条件优选80℃到100℃。所述的金属催化偶联反应应用本领域的常规方法进行，例如：将中间体Id溶于有机溶剂，加入钯催化剂、膦配体、碱性试剂和中间体Ie，氮气或氩气保护，在80℃到150℃条件下反应8到48小时。所述有机溶剂可为甲苯、二甲苯、二氧六环、丙腈、NMP等，优选甲苯、二甲苯或二氧六环；所述钯催化剂可为醋酸钯、Pd2(dba)3、3nd Ruphos Pd、四(三苯基膦)钯等，优选醋酸钯或Pd2(dba)3；所述膦配体可为BINAP、Xantphos、三(叔丁基)膦、三(邻甲苯基)膦等，优选BINAP或Xantphos；所述碱性试剂可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选碳酸铯或叔丁醇钾。
步骤4中，中间体If经水解反应可得到化合物Ig。所述水解反应可以用本领域中的常规方法进行，例如：将中间体If溶入水与任意与水互溶的有机溶剂中，在碱性条件，经室温到100℃条件下反应1-24小时。所述有机溶剂可为任意与水互溶的溶剂，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环等。所用的碱可为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
或者
路线二：
Figure PCTCN2016111516-appb-000012
其中：A、M、P、Q、X、R1、Ar1和Ar2如上所述；
EL1选自：卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；
EL2选自：卤素；
R选自：C1～C6烷基。
步骤1中，中间体Ie与中间体IIa可通过亲核取代反应或金属催化偶联反应得到中间体IIb。所述的亲核取代反应应用本领域的常规方法进行，例如：将中间体Ie溶于有机溶剂，加入碱性试剂和中间体IIa，在室温到150℃条件下反应1到24小时。所述有机溶剂可为四氢呋喃、DMF、甲苯、乙腈、丙腈、NMP等，优选DMF或乙腈；所述碱性试剂包括钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、DIPEA、DBU等，优选碳酸钾、三乙胺或DIPEA；反应条件优选80℃到100℃。所述的金属催化偶联反应应用本领域的常规方法进行，将中间体Ia溶于有机溶剂，加入钯催化剂、膦配体、碱性试剂和中间体IIa，氮气或氩气保护，在80℃到150℃条件下反应8到48小时。所述有机溶剂可为甲苯、二甲苯、二氧六环、丙腈、NMP等，优选甲苯、二甲苯或二氧六环；所述钯催化剂可为醋酸钯、Pd2(dba)3、3ndRuphos Pd、四(三苯基膦)钯等，优选醋酸钯或Pd2(dba)3；所述膦配体可为BINAP、Xantphos、三(叔丁基)膦、三(邻甲苯基)膦等，优选BINAP或Xantphos；所述碱性试剂可为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选碳酸铯或叔丁醇钾。
步骤2中，中间体IIb与中间体Ia发生亲核取代反应得到中间体If。所述的亲核取代反应应用本领域的常规方法进行，例如：将中间体IIb溶于有机溶剂，加入碱性试剂和中间体Ia，在60℃到120℃条件下反应1到24小时。所述有机溶剂可为四氢呋喃、DMF、甲苯、乙腈、丙腈等，优选乙腈、DMF；所述碱性试剂包括钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯等，优选钠氢、碳酸钾。
步骤3中，中间体If经水解反应可得到化合物Ig。所述水解反应可以用本领域中的常规方法进行，例如：将中间体If溶入水与任意与水互溶的有机溶剂中，在碱性条件，经室温到100℃条件下反应1-24小时。所述有机溶剂可为任意与水互溶的溶剂，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环等。所用的碱可为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
制备得到化合物Ig后，还可通过以下线路三进行进一步反应制备衍生物：
Figure PCTCN2016111516-appb-000013
其中，A、M、P、Q、X、R1、Ar1和Ar2如上1所述；
R’选自：氢或C1～C6烷基；
L选自：C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C(O)R6或SO2R6；
R6选自：C1～C3烷基、芳基或杂芳基。
步骤1中，化合物Ig与中间体IIIa发生缩合反应可以得到化合物IIIb。所述缩合反应可以用本领域中的常规方法进行，例如：将化合物Ig溶于有机溶剂，加入缩合剂、碱性试剂和中间体IIIa，在室温到100℃的条件下反应1到24小时。所述的有机溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、DMF、二氧六环、四氢呋喃等，优选二氯甲烷、乙腈、DMF；所述的缩合试剂可为HATU、HBTU、EDC、HOBt、BOP、PyBOP等，优选HATU、EDC、HOBt、PyBOP；所述的碱可为三乙胺、DIPEA、DBU、吗啉、吡啶等，优选三乙胺和DIPEA。
本发明还公开了上述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化 物或前药在制备预防和治疗由FXR介导的疾病的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述由FXR介导的疾病包括：非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，慢性乙型肝炎，胆囊结石，肝癌，结肠癌，或者肠道炎性疾病。
本发明还公开了一种药物组合物，包括上述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，以及药学上可以接受的辅料或载体。
所述药学上可以接受的辅料或载体可以为赋形剂或缓释剂等。该药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，能够与FXR(即NR1H4)受体结合，并作为FXR受体的激动剂或部分激动剂，进而能够应用于预防和治疗由FXR介导的疾病，例如非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，慢性乙型肝炎，胆囊结石，肝癌，结肠癌，或者肠道炎性疾病等。
特别是其中，部分化合物，对FXR激动的EC50达到100nM以下，显示出了非常好的FXR激动活性，具有非常优越的应用前景，为临床治疗由FXR介导的疾病提供了新的药物选择。
具体实施方式
本文所用“烷基”是指饱和链状烷基，“链状烷基”是指直链或支链的烷基，如C1-C6烷基是指具有1至6个碳原子的饱和直链或支链的烷基，其中直链烷基的示例包括但不限于乙基，正丙基等，支链烷基的示例包括但不限于异丙基，叔丁基等；“环烷基”是指具有环状结构的烷基，如C3-C4环烷基指具有3至4个碳原子的具有环状结构的烷基，示例包括但不限于环丙基，环丁基、甲基取代环丙基等。“烯基”是指不饱和链状烷基，如C2～C6烯基表示碳原子数为2个到6个的具有一个双键的直链或支链烯基，示例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语“杂环”代表具有5-7个成环原子、含有一到四个选自N、O、S的杂原子的饱和单环体系。示例包括但不限于：四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。
术语“芳杂环”代表具有5-6个成环原子、含有一到四个杂原子(选自N、O、S)且遵守Hückel规则的单环体系。示例包括但不限于吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、呋喃环、噻吩环、噻唑环、噁唑环、异噁唑环、异噻唑环、咪唑环、吡唑环、三氮唑环、四氮唑环等。
术语“烷氧基”表示末端含有一个氧原子的直链或支链烷基，示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
术语“取代”是指用指定取代基的基团置换特定结构中的氢基。本发明中烷基或环烷基上的取代，如没有指明发生在特定的碳原子上，则表示可以发生在任何取代基个数尚未达到饱和的碳原子上。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。本发明中苯环、芳杂环或者杂环上的取代，如没有指明发生在特定的原子上，则表示可以发生在任何未被除氢与外的其它原子取代的位置。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。
术语“溶剂化物”在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药学上可接 受的溶剂分子(如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。
通式I中圆形虚线表示该五元环中不确定位置具有双键，整个环形成共轭体系。
通式中由环状结构外部指向环内的单线条表示具有取代基，但取代位置不固定。
本发明包括式I-II化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体及溶剂化物和前药。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪，哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下实施例中的方法制备本发明化合物。结合下述的合成方案，能够对本发明中所述的化合物以及合成方法进行更好的理解。实例中的所有参数及其余说明，除另加说明外，都是以质量为依据的。柱层析分离所用填料若未说明均为硅胶。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所述的合成方案描述了可以用于制备本发明中所述的化合物的方法，所述的方法仅仅是为说明目的的说明性方案描述，并不构成对本发明所具有的范围的限制。
以下实施例中所用缩写释义如下：
DMF：   N，N-二甲基甲酰胺
NCS：   N-氯代丁二酰亚胺
HATU：  2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯
PCC：   氯铬酸吡啶盐
THF：   四氢呋喃
NMP：   N-甲基吡咯烷酮
Boc：   叔丁氧羰基
DIPEA： N，N-二异丙基乙胺
DBU：   1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
3nd Ruphos Pd： 甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)(2-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯
Pd2(dba)3：     三(二亚苄基丙酮)二钯
BINAP：         1，1’-联萘-2，2’-苯基膦
Xantphos：      4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
实施例1
3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基}苯甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000014
按照以下线路进行制备：
Figure PCTCN2016111516-appb-000015
(1)2，6-二氯苯甲醛肟的制备。
将2，6-二氯苯甲醛(5.0g，28.6mmol)溶于无水乙醇(45mL)中，室温下搅拌，依次加入NH2OH·HCl(2.3g，33.1mmol)，NaOH(1.3g，32.5mmol)和水(20mL)，90℃油浴下回流过夜。反应液冷却至室温后，旋干溶剂，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并有机层，用饱和盐水(2×100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，加入 石油醚(100mL)，搅匀，过滤，烘干，得3.5g白色固体2，6-二氯苯甲醛肟，收率：64％。
(2)氯代2，6-二氯苯甲醛肟的制备。
将2，6-二氯苯甲醛肟(4.7g，24.7mmol)溶于DMF(40mL)中，加入NCS(3.3g，24.7mmol)，室温搅拌反应1h。将反应液倒入水(100mL)中，用***(2×150mL)萃取，合并有机层，有机层用饱和盐水(3×100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，得5.5g黄色油状物，即为氯代2，6-二氯苯甲醛肟，不纯化直接进行下一步反应。
(3)5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯的制备。
将氯代2，6-二氯苯甲醛肟(4.8g，21.1mmol)溶于Et3N(40mL)，加入3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(6.3g，40.6mmol)，再加入THF(20mL)，室温搅拌反应过夜。将反应液倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，有机层用饱和盐水(2×150ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(洗脱液：PE/EA＝100/1)得4.2g白色固体化合物，即为5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯，收率：60％。
(4)[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑4-基]甲醇的制备。
0℃，氮气保护下于250ml双口瓶中，将四氢锂铝(750mg，19.8mmol)加入无水THF(40mL)中，搅匀后滴加溶有5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯(4.15g，12.7mmol)的无水THF溶液(40mL)，继续0℃反应2h。依次滴加水(0.8mL)、15％NaOH溶液(0.8mL)和水(2.4mL)，升至室温搅拌15分钟后，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，旋干溶剂后，经柱层析纯化(洗脱液：PE/EA＝10/1)得2.8g白色固体，即为[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑4-基]甲醇，收率：78％。
(5)4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑的制备。
将[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑4-基]甲醇(180mg，0.63mmol)溶于DCM(5mL)，冰浴冷却，加入氯化亚砜(138μL，1.90mmol)和DMF(3滴)，室温反应1小时。旋干，经柱层析纯化得173mg淡黄色油状物，即为4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，收率：91％。
(6)4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备。
0℃下，向***(90mL)中加入甲基三苯基溴化膦(14.7g，40.5mmol)和叔丁醇钾(4.38g，39mmol)，加完后室温搅拌2小时。反应液用冰浴冷却，将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.98g，30mmol)溶于***(30mL)并滴加到上述反应液中，室温反应过夜。过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得无色油状液体5.2g，即为4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率：88％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.75(s，2H)，3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，2.19(t，J＝5.6Hz，4H)，1.48(s，9H)。
(7)1，2-二氯-2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备。
将4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，5.07mmol)溶于***(20mL)，加入铜锌试剂(4.4g，34.5mmol)，氮气保护、10℃下，滴加溶有三氯乙酰氯(1.84mL，16.5mmol)的DME(5mL)溶液，继续室温反应过夜。将反应液缓慢倒入-10℃的饱和食盐水(30mL)中，硅藻土过滤，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得棕色油状液体880mg，即为1，2-二氯-2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，收率：56％。不纯化直接进行下一步反应。
(8)2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备。
将1，2-二氯-2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(880mg，2.88mmol)溶于甲醇(10mL)，加入饱和氯化铵溶液(10mL)和锌粉(1.12g)，室温反应过夜。过滤，旋干，加水(20mL)， 用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL x2)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得无色油状物490mg，即为2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，收率：72％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，2.84(s，4H)，1.72(t，J＝5.6Hz，4H)，1.49(s，9H)。
(9)2-羟基-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备。
将2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(490mg，2.05mmol)溶于甲醇(10mL)，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(156mg，4.10mmol)，室温反应1小时。旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL x2)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得白色固体450mg，即为2-羟基-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯，收率：91％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.35(m，1H)，3.33(m，4H)，2.30(m，2H)，1.70(m，3H)，1.53(m，4H)，1.47(m，9H)。
(10)2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]-7-甲酸叔丁酯的制备。
将2-羟基-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(241mg，1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入18-冠醚-6(317mg，1.2mmol)和叔丁醇钾(135mg，1.2mmol)，室温搅拌10分钟，再加入4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(302mg，1mmol)，继续室温反应过夜。将溶剂旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得370mg淡黄色浆状物，即为2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]-7-甲酸叔丁酯，收率：73％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.43(m，2H)，7.34(m，1H)，4.17(s，2H)，3.91(m，1H)，3.29(t，J＝5.6Hz，2H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，2.15(m，1H)，2.00(m，2H)，1.49-1.38(m，15H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)。
(11)4-{[7-氮杂[3.5]壬烷-2-氧基]甲基}-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑的制备。
将2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]-7-甲酸叔丁酯(370mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时后，将反应液旋干，加入饱和碳酸氢钠(15mL)，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干得235mg黄色浆状物，即为4-{[7-氮杂[3.5]壬烷-2-氧基]甲基}-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑，收率：80％。不纯化直接进行下一步反应。
(12)3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基}苯甲酸甲酯的制备。
将4-{[7-氮杂[3.5]壬烷-2-氧基]甲基}-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(100mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入间苯二甲酸单甲酯(57mg，0.32mmol)、三乙胺(104μL，0.75mmol)和HATU(131mg，0.34mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水(15mL)中，用二氯甲烷萃取(15mL×2)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得95mg白色固体，即为3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基}苯甲酸甲酯，收率：68％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.10(m，1H)，8.05(m，1H)，7.59(m，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，4.18(s，2H)，3.95(m，4H)，3.63(m，2H)，3.22(m，2H)，2.15(m，1H)，2.05(m，2H)，1.61-1.44(m，6H)，1.29(m，2H)，1.14(m，2H)。
(13)3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基} 苯甲酸的制备。
将3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基}苯甲酸甲酯(90mg，0.16mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(33mg，0.79mmol)，室温反应2小时。旋干，加水(15mL)，用1N HCl调pH至2左右，过滤，烘干，得75mg白色固体，即为3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基}苯甲酸，即为，收率：86％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.15(m，1H)，8.10(m，1H)，7.65(m，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，4.19(s，2H)，3.93(m，1H)，3.64(m，2H)，3.25(m，2H)，2.15(m，1H)，2.07(m，2H)，1.55-1.45(m，6H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)。
实施例2
2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000016
(1)2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的制备。
将4-氨基苯甲酸乙酯(4.9g，30.0mmol)，硫氰酸钾(11.6g，120.0mmol)溶于乙酸(180mL)中，19℃下滴加溴素(1.5mL，30.0mmol)的乙酸(20mL)溶液，20min加完，升至室温反应过夜。将反应液倒入水(100mL)中，搅拌10分钟，滴加氨水调至pH为8左右，过滤，滤饼依次用水洗、石油醚洗，真空干燥，得黄色固体6.7g，即为2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯，收率：100％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.82(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
(2)2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的制备。
500ml单口瓶中，加入氯化铜(6.0g，44.6mmol)、亚硝酸叔丁酯(7.1mL，59.4mmol)和乙腈(200mL)，冷至0℃，分批加入2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(6.6g，29.7mmol)，30分钟加完，升至室温反应过夜。硅藻土过滤，滤液滴加1N HCl(60mL)搅拌10分钟，分层，水层用乙酸乙酯萃取(100mL)，合并有机层，水洗，饱和盐水洗，Na2SO4干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1)得淡黄色固物6.2g，即为2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯，收率：86％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.54(d，J＝0.8Hz，1H)，8.20(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
(3)2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的制备。
将4-{[7-氮杂[3.5]壬烷-2-氧基]甲基}-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(130mg，0.32mmol)溶于DMF(3mL)，加入2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(100mg，0.42mmol)和三乙胺(89μL，0.65mmol)，100℃加热反应1小时。待反应液冷至室温，将其倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得180mg淡黄色固体，即为2-{2-{[5- 环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯，收率：93％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.97(m，1H)，3.58(t，J＝5.6Hz，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，2.16(m，1H)，2.08(m，2H)，1.65-1.54(m，6H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
(4)2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
将2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(180mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(62mg，1.47mmol)，室温反应过夜。旋干，加水(15mL)，用1N HCl调pH至2左右，过滤，烘干，得146mg白色固体，即为2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸，收率：85％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36(s，1H)，8.05(m，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，4.20(s，2H)，3.97(m，1H)，3.59(m，2H)，3.52(m，2H)，2.16(m，1H)，2.08(m，2H)，1.65-1.54(m，6H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例3
3-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑4-基]甲氧基}2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}苯甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000017
(1)6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备。
参照实施例1制备2-羟基-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的方法制备6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，仅是用3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.20(m，1H)，3.90(s，2H)，3.89(s，2H)，2.55(m，2H)，2.09(m，2H)，1.95(m，1H)，1.44(s，9H)。
(2)3-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑4-基]甲氧基}2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}苯甲酸的制备。
参照实施例1制备3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基}苯甲酸的方法制备3-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}苯甲酸，仅是用6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.33(m，3H)，4.25-4.10(m，6H)，3.83(m，1H)，2.38(m，2H)，2.13(m，1H)，1.94(m，2H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)。
实施例4
2-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000018
参照实施例2的方法制备，仅是用6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，4.20(s，2H)，4.17(s，2H)，4.10(s，2H)，3.87(m，1H)，2.42(m，2H)，2.15(m，1H)，2.02(m，2H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例5
3-{8-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基}苯甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000019
(1)3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-酮的制备。
3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-酮的合成同WO2011025690所述。将苄胺(2.68g，25mmol)溶于叔丁醇(6mL)，10℃下加入多聚甲醛(1.5g，50mmol)、浓盐酸(2.37mL，27.5mmol)和环戊酮(5.46g，65mmol)，80℃反应3小时。冷却，旋干，加丙酮(30mL)，过滤得3.58g白色固体。于100mL单口瓶中加入乙酸(20mL)、浓盐酸(1.25mL，13.5mmol)和多聚甲醛，加热至95℃。将上述所得固体溶于乙酸(20mL)并滴加至上述反应液中，半小时加完，并继续反应1小时。冷却，旋除溶剂，加水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，用氢氧化钠溶液调pH至10，分层，水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶1)得无色油状液体2.21g，即为3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-酮，收率：41％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.26(m，5H)，3.62(s，2H)，3.00(m，2H)，2.57(m，2H)，2.18(m，2H)，2.09(m，2H)，1.88(m，2H)。
(2)3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-醇的制备。
将3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-酮(2.15g，10mmol)溶于甲醇(40mL)，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(570mg，15mmol)，升至室温反应2小时。旋干，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色固体2.0g，即为3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-醇，不纯化直接进行下一步反应。
(3)8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的制备。
将3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]-8-醇(2.0g，9.20mmol)溶于甲醇(30mL)，通入氢气，室温反应过夜。用硅藻土过滤，旋干，将所得物溶于二氯甲烷(30mL)，并加入三乙胺(2.55mL，18.4mmol)和Boc酸酐(2.29mL，11.0mmol)，室温反应4小时。旋干，柱层析纯化得白色固体1.5g，即为8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯，收率：72％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.06(m，1H)，3.71(m，1H)，3.57(m，1H)，3.39(m， 1H)，3.31(m，1H)，2.01(m，2H)，1.74(m，3H)，1.63-1.57(m，2H)，1.48(s，9H)。
(4)3-{8-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基}苯甲酸的制备。
参照实施例1制备3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑4-基]甲氧基}-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基}苯甲酸的方法制备3-{8-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基}苯甲酸，仅是用8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(m，1H)，8.06(s，1H)，7.62(m，1H)，7.53(m，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，4.37(m，2H)，4.20(m，1H)，3.61(m，1H)，3.26(m，1H)，3.02(m，1H)，2.88(m，1H)，2.15(m，2H)，1.91(m，1H)，1.66(m，3H)，1.40(m，1H)，1.29(m，2H)，1.16(m，2H)。
实施例6
2-{8-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000020
参照实施例2的方法制备，仅是用8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.07(m，1H)，4.42(s，2H)，3.73(t，J＝5.2Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.21(m，2H)，2.24(m，2H)，2.13(m，2H)，1.75-1.62(m，4H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例7
3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基}苯甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000021
(1)2-羟基-6-氮杂[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯的制备。
参照实施例1制备2-羟基-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的方法制备，仅是用3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.35(m，1H)，3.31(m，4H)，2.36(m，2H)，1.98-1.75(m，5H)，1.48(s，9H)。
(2)3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羰基}苯甲酸的制备。
参照实施例1的方法制备，仅是用2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷--6-甲酸叔丁酯代替2-羟基 7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.24(s，1H)，8.18(m，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，4.22(s，1H)，4.14(s，1H)，3.93(m，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.52(m，1H)，3.43(m，1H)，3.30(d，J＝11.6Hz，1H)，2.28-1.98(m，3H)，1.89-1.82(m，3H)，1.74-1.61(m，1H)，1.27(m，2H)，1.13(m，2H)。
实施例8
2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000022
参照实施例2的方法制备，仅是用2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷--6-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，4.22(s，1H)，3.98(m，1H)，3.54(m，4H)，2.26-2.14(m，3H)，2.01(t，J＝6.8Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.29(m，2H)，1.16(m，2H)。
实施例9
3-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}苯甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000023
(1)3-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}苯甲酸甲酯的制备。
将4-[(2-氮杂[3.3]庚烷-6-氧基)甲基]-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(230mg，0.61mmol)溶于甲苯(8mL)，加入间溴苯甲酸甲酯(156mg，0.73mmol)、醋酸钯(6.8mg，0.03mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)和碳酸铯(298mg，0.91mmol)，氩气保护，100℃反应过夜。待反应液冷至室温，用硅藻土过滤，旋干，经柱层析纯化得130mg白色固体，即为3-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}苯甲酸甲酯，收率：41％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.48-7.45(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.26(m，1H)，7.07(m，1H)，6.59(m，1H)，4.20(s，2H)，3.91(s，3H)，3.87(m，1H)，3.82(s，2H)，3.76(s，2H)，2.36(m，2H)，2.16(m，1H)，1.95(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
(2)3-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}苯甲酸的制备。
将3-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}苯甲酸甲酯(130mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(53mg，1.27mmol)，室温反应20小时。旋干，加水(10mL)，用1N HCl 调pH至3，过滤，烘干得灰白色固体110mg，即为3-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}苯甲酸，收率：90％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.69-7.66(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.24(m，1H)，6.89(m，1H)，6.59(m，1H)，4.12(s，2H)，3.80(m，1H)，3.74(s，2H)，3.64(s，2H)，2.30(m，3H)，1.75(m，2H)，1.15(m，2H)，1.10(m，2H).
实施例10
3-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000024
参照实施例9的方法制备，仅是用2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯代替6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷--2-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.68-7.64(m，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.16(m，1H)，7.01(m，1H)，6.68(m，1H)，4.13(d，J＝1.6Hz，2H)，3.91(m，1H)，3.22-3.15(m，4H)，2.32(m，1H)，2.07(m，2H)，1.83(m，2H)，1.59(m，2H)，1.14(m，2H)，1.10(m，2H).
实施例11
2-{10-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[4.3.1]癸烷-8-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000025
(1)10-羟基-8-氮杂双环[4.3.1]癸烷--8-甲酸叔丁酯的制备。
参照实施例5制备8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯的方法制备，仅是用环庚酮代替环戊酮。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.16(m，1H)，4.06(m，1H)，4.00(m，1H)，2.85(m，2H)，2.17(m，2H)，2.00(m，2H)，1.72(m，2H)，1.62-1.51(m，4H)，1.48(s，9H)。
(2)2-{10-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-8-氮杂双环[4.3.1]癸烷-8-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
参照实施例2的方法制备，仅是用10-羟基-8-氮杂双环[4.3.1]癸烷--8-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.14(m，1H)，8.06(s，1H)，7.62(m，1H)，7.53(m，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，4.37(m，2H)，4.20(m，1H)，3.61(m，1H)，3.26(m，1H)，3.02(m，1H)，2.88(m，1H)，2.15(m，2H)，1.91(m，1H)，1.66(m，3H)，1.40(m，1H)，1.29(m，2H)，1.16(m，2H)。
实施例12
2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-4-甲氧基 苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000026
(1)2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备。
将硫氰酸钾(2.1g，22.0mmol)溶于乙酸(5mL)中，10℃下滴加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0g，5.5mmol)的乙酸溶液(5mL)，10分钟加完，再滴加溴(283μL，5.5mmol)的乙酸溶液(5mL)，升至室温反应4h。加入水(25mL)稀释，用氨水调pH至8～9，过滤，洗涤，真空干燥得1.38g橙色固体，即为2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯。收率：100％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(s，2H)，7.34(d，J＝1.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)。
(2)2-氯-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备。
将无水氯化铜(1.11g，8.25mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.3mL，11.0mmol)加入到乙腈(20mL)中，室温下搅拌10分钟，分批加入2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(1.38g，5.5mmol)，15分钟加完，继续反应16h。硅藻土过滤，滤液加入1N HCl(15mL)搅拌15分钟，分层，水层用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层，饱和盐水(15mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得600mg白色固体，即为2-氯-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯。收率：42％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.98(s，3H)。
(3)2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
参照实施例8的方法制备，仅是用2-氯-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯代替2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：8.00(t，J＝1.6Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.61-7.55(m，1H)，7.38(m，1H)，4.14(d，J＝4.0Hz，1H)，3.96-3.89(m，4H)，3.42(m，4H)，2.32(m，1H)，2.11(m，2H)，1.94(m，1H)，1.89(m，1H)，1.68(m，1H)，1.59(m，1H)，1.16(m，2H)，1.10(m，2H).
实施例13
2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000027
(1)3-氟-4-氨基苯甲酸甲酯的制备。
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.0g，5.0mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)中，加入10％Pd/C(150mg)，氢气氛围下室温反应16h。硅藻土过滤，旋干溶剂得830mg白色固体，即为3-氟-4-氨基苯甲酸甲酯。收率：98％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.69(m，1H)，7.66(m，1H)，6.76(m，1H)，4.17(s，2H)，3.88(s，3H)。
(2)2-氨基-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备。
将3-氟-4-氨基苯甲酸甲酯(830mg，4.9mmol)和硫氰酸钾(1.9mg，19.6mmol)溶于乙酸中(10mL)，10℃下滴加溴(250μL，4.9mmol)的乙酸溶液(5mL)，30min加完，升至30℃反应48h。加入水(30mL)稀释，用氨水调pH至8～9，过滤，用水洗涤，真空干燥得530mg黄色固体，即为2-氨基-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯。收率：48％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.16(m，1H)，8.14(s，2H)，7.56(m，1H)，3.83(s，3H)。
(3)2-氯-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯的制备。
将无水氯化铜(474mg，3.53mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.56ml，4.7mmol)加入到乙腈(10mL)中，室温下搅拌10分钟，分批加入2-氨基-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(530mg，2.35mmol)，15分钟加完，继续反应16h。硅藻土过滤，滤液加入1N HCl(15mL)搅拌15分钟，分层，水层用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层，饱和盐水(15mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得350mg白色固体，即为2-氯-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯。收率：60％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.33(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.6Hz，9.2Hz，1H)，3.99(s，3H)。
(4)2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
参照实施例8的方法制备，仅是用2-氯-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯代替2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.18(s，1H)，7.89(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，4.22(s，2H)，3.98(m，1H)，3.56(m，4H)，2.26-2.13(m，3H)，2.02(t，J＝6.8Hz，2H)，1.84(m，2H)，1.29(m，2H)，1.16(m，2H)。
实施例14
2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000028
(1)2-巯基苯并[d]噁唑-6-甲酸乙酯的制备。
将4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲酯(0.5g，3mmol)溶于乙醇(15mL)，加入乙基黄原酸钾(577mg，3.6mmol)，加热回流反应过夜。待反应液冷至室温，旋干，所得物加水(25mL)溶解，用1N HCl调pH至5，过滤，烘干，得棕色固体370mg，即为2-巯基苯并[d]噁唑-6-甲酸乙酯。收率：59％。
(2)2-氯苯并[d]噁唑-6-甲酸乙酯的制备。
将2-巯基苯并[d]噁唑-6-甲酸乙酯(370mg，1.77mmol)溶于氯化亚砜(8mL)，加入3滴DMF，80℃反应10分钟。冷至室温，旋干，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得270mg淡黄色固体，即为2-氯苯并[d]噁唑-6-甲酸乙酯，收率：72％。
(3)2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸乙酯的制备。
将4-[(6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-氧基)甲基]-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(80mg，0.174mmol)和2-氯苯并[d]噁唑-6-甲酸乙酯(43mg，0.191mmol)溶于5ml乙腈中，加入三乙胺(60μl，0.450mmol)，80℃下回流反应1.5h。反应液冷却至室温，旋干，柱层析纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得95mg无色油状物，即为2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸乙酯。收率：89％。
(4)2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸的制备。
将2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸乙酯(90mg，0.156mmol)溶于2ml四氢呋喃和2ml甲醇中，加入氢氧化锂(33mg，0.788mmol)和水(1mL)，室温下反应16h。旋干溶剂，加入10ml水溶解，用1M盐酸调pH至3-4，过滤，洗涤，真空干燥得57mg白色固体，即为2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸。收率：65％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.04-8.00(m，2H)，7.47-7.44(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，4.22(s，2H)，3.98(m，1H)，3.67(m，2H)，3.58(s，1H)，3.54(s，1H)，2.25-2.13(m，3H)，1.97(t，J＝6.8Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.30(m，2H)，1.15(m，2H).
实施例15
(R)-2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000029
(1)(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备。
将Boc-L-羟脯氨酸乙酯(5g，20.4mmol)和咪唑(2.92g，42.8mmol)溶于DMF(50mL)，加入TBSCl(3.38g，22..4mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，再用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得7.26g无色油状物，即为(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯，收率：99％。
(2)(2S，4R)-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(7.8g，21.7mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，冷却至0℃，加入2M硼氢化锂四氢呋喃溶液(16.3mL)，室温反应5小时后，加入乙酸乙酯(20mL)，冷却至0℃，滴加1N HCl淬灭反应，加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，再用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得6.81g淡黄色油状物，收率：95％。
(3)(2S，4R)-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将(2S，4R)-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.81g，20.6mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，加入三乙胺(5.7Ml，41.2mmol)，冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(3.54g，30.9mmol)，0℃反应过夜。将反应液倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合并有机层，再用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得8.4g棕色油状物，即为(2S，4R)-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯，收率：99％。
(4)(2S，4R)-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将(2S，4R)-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3g，7.32mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却至5℃，滴加1M三乙基硼氢化钠四氢呋喃溶液(22mL)，并升至室温继续反应2小时。冷却至0℃，滴加水淬灭反应，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，旋干得2.2g无色油状物，即为(2S，4R)-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：98％。
(5)(2S，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将(2S，4R)-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.2g，6.98mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入四丁基氟化铵(3.65g，14.0mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得1.47g黄色油状物，即为(2S，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：99％。
(6)(2R)--2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将(2S，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.47g，7.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入硅胶(2.36g)和PCC(2.36g，11.0mmol)，室温反应过夜。过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得1.2g淡黄色油状物，即为(2R)--2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率82％。
(7)(2R)--2-甲基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
0℃下，将Ph3P+CH3Br-(2.48g，6.95mmol)和叔丁醇钾(0.85g，7.53mmol)加入20ml***中，加完升至室温搅拌2h。0℃下，滴加(2R)--2-甲基-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.16g，5.79mmol)的***溶液(10ml)，15min加完，升至室温反应16h。加硅藻土过滤，洗涤，旋干溶剂，柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝80/1)得680mg无色透明液体，即为(2R)--2-甲基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。收率：60％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.0(s，2H)，4.17-3.98(m，2H)，3.88(m，1H)，2.36-2.10(m，2H)，1.49(s，9H)，1.14(dd，J＝6.0Hz，3H)。
(8)(7R)-7-甲基-2-氧代-1，1-二氯-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯的制备。
将(2R)--2-甲基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(680mg，3.45mmol)溶于***(20mL)，加入锌铜试剂(2.67g，20.7mmol)，氮气保护。将三氯乙酰氯(1.15mL，10.35mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)，并滴加入反应液中，继续室温反应过夜。将反应倒入0℃的饱和食盐水(30mL)中，硅藻土过滤，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得棕色油状物1.06g，即为(7R)-7-甲基-2-氧代-1，1-二氯-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，不进行进一步纯化，直接进行下一步反应。
(9)(7R)-7-甲基-2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯的制备。
将(7R)-7-甲基-2-氧代-1，1-二氯-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(1.06g，3.44mmol)溶于甲醇(10mL)，加入锌粉(1.34g，20.6mmol)和饱和氯化铵(10mL)，室温反应过夜。过滤除去固体，旋干滤液，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得325mg淡黄色油状物，即为(7R)-7-甲基-2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，收率：40％。
表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.97(m，1H)，3.70-3.52(m，2H)，3.18-2.97(m，4H)， 2.31(m，1H)，1.85(m，1H)，1.49(s，9H)，1.31(m，3H).
(10)(7R)-7-甲基-2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯的制备。
将(7R)-7-甲基-2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(325mg，1.36mmol)溶于甲醇(8mL)，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(103mg，2.72mmol)，室温反应2小时。旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得淡棕色油状物300mg，即为(7R)-7-甲基-2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，收率：91％。
表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.31(m，1H)，3.83(m，1H)，3.40-3.33(m，2H)，2.43(m，1H)，2.33(m，2H)，2.09-1.85(m，4H)，1.48(s，9H)，1.22(m，3H).
(11)(R)-2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
参照实施例2的方法制备，仅是用(R)-2-羟基-7-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.2Hz，8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，4.20(s，2H)，4.08(m，1H)，3.60(m，2H)，2.30-2.13(m，4H)，1.97-1.73(m，3H)，1.41(dd，J＝6.4Hz，23.2Hz，3H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H).
实施例16
(S)-2-{2-{[5-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-(氟甲基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000030
(1)(2S，4R)-2-(氟甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将(2S，4R)-4-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.8g，11.7mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，加入四丁基氟化铵(12.2g，46.8mmol)室温反应6小时后，加热反应过夜。待反应液冷至室温，旋干，加水(100mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，饱和食盐水(80mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2.5∶1)得1.65g黄色油状液体，即为(2S，4R)-2-(氟甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率：64％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.83-4.63(m，1H)，4.50(m，2H)，4.11(m，1H)，3.48(m，2H)，2.21-2.08(m，2H)，1.87(m，1H)，1.49(m，9H)。
(2)(2S，4R)-2-(氟甲基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
将(2S，4R)-2-(氟甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.65g，7.56mmol)溶于DCM(50mL)中，加入2.5g硅胶，0℃下，分批加入PCC(2.44g，11.34mmol)，加完，升至室温反应16小时。过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得1.35g淡黄色油状物，即为(2S，4R)-2-(氟甲基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。收率：82％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.76(m，1H)，4.52-4.38(m，2H)，3.90(m，1H)，3.72(d，J＝19.2Hz，1H)，2.80(m，1H)，2.56(d，J＝19.2Hz，1H)，1.50(s，9H)。
(3)(2S，4R)-2-(氟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备。
0℃下，将Ph3P+CH3Br-(2.66g，7.46mmol)和叔丁醇钾(0.91g，8.07mmol)加入20ml***中，加完升至室温搅拌2h。0℃下，滴加18130(1.35g，6.21mmol)的10ml***溶液，15min加完，升至室温反应16h。加硅藻土过滤，洗涤，旋干溶剂，柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得960mg无色透明液体，即为(2S，4R)-2-(氟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。收率：72％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.04(m，2H)，4.49-4.08(m，4H)，3.88(m，1H)，2.78(m，1H)，2.59(m，1H)，1.49(s，9H)。
(4)(S)-7-(氟甲基)-2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯的制备。
参照实施例15中制备(R)-2-羟基-7-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯的方法制备，仅是用(S)-2-(氟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(R)-2-甲基-4-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.54(m，1H)，4.46-4.29(m，2H)，3.96(m，1H)，3.48-3.31(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，2.04(m，4H)，1.83(m，1H)，1.48(s，9H)。
(5)(S)-2-{2-{[5-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-(氟甲基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
参照实施例2的方法制备，仅是用(S)-7-(氟甲基)-2-羟基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯代替2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.42(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，4.97-4.52(m，2H)，4.32(m，1H)，4.21(s，2H)，3.95(m，1H)，3.56(m，1H)，3.48(m，1H)，2.29(m，1H)，2.21-2.14(m，4H)，1.95-1.81(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H).
实施例17
(R)-2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000031
参照实施例15的方法制备，仅是用2-氯-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯代替2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.79(d，J＝11.2Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，4.20(s，2H)，4.09(m，1H)，3.96(m，1H)，3.60(m，2H)，2.34-2.12(m，4H)，1.98-1.73(m，3H)，1.41(dd，J＝6.4Hz，21.2Hz，3H)，1.29(m，2H)，1.16(m，2H)。
实施例18
(R)-2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000032
参照实施例15的方法制备，仅是用2-氯-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯代替2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.08(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.40-7.33(m，1H)，4.19(s，2H)，4.06-3.93(m，5H)，3.74-3.59(m，2H)，2.32-2.09(m，4H)，1.97-1.71(m，3H)，1.39(dd，J＝6.4Hz，21.6Hz，3H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H).
实施例19
(S)-2-{2-{[5-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-(氟甲基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000033
参照实施例15的方法制备，仅是用2-氯-4-氟苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯代替2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(s，1H)，7.80(d，J＝10.8Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.41-7.35(m，1H)，4.92(m，1H)，4.67-4.49(m，1H)，4.35(m，1H)，4.20(s，2H)，3.95(m，1H)，3.59-3.44(m，2H)，2.29(m，1H)，2.21-2.14(m，4H)，1.95-1.80(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例20
(S)-2-{2-{[5-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-(氟甲基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000034
参照实施例16的方法制备，仅是用2-氯-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯代替2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.09(m，1H)，7.58(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40-7.34(m，1H)，4.97-4.49(m，2H)，4.43-4.26(m，1H)，4.20(s，2H)，4.05(s，3H)，3.94(m，1H)，3.63-3.47(m，2H)，2.27(m，1H)，2.19-2.13(m，4H)，1.94-1.78(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H).
实施例21
(S)-2-{2-{[5-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-7-(氟甲基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000035
参照实施例15的方法制备，仅是用2-氯-苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯代替2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05-8.02(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，4.91-4.48(m，2H)，4.21(m，3H)，3.95(m，1H)，3.71(m，1H)，3.62(m，1H)，2.27(m，1H)，2.18-2.13(m，4H)，1.95-1.78(m，2H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例22
2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}异吲哚啉-2-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000036
(1)5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯的制备。
将5-甲氧基-2-甲基苯甲酸(3.95g，26.0mmol)溶于DMF(30mL)中，加入Cs2CO3(21.21g，65.0mmol)，0℃下滴加CH3I(4.1ml，65.0mmol)，10min加完，升至室温反应过夜。用硅藻土过滤，滤液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，用饱和盐水洗(60ml×2)，Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂得4.80g黄色油状物，即为5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯，产物直接下一步反应。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，2.53(s，3H)。
(2)2-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制备。
将5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(4.8g，26.0mmol)溶于CCl4(100mL)中，加入NBS(5.1g，28.6mmol)，(PhCO2)2(315mg，1.30mmol)，80℃下回流反应1h。冷却至室温，将反应液倒入冰水(150mL)中，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机层，Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂得7.5g黄色油状物，即为2-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯，产物直接下一步反应。
(3)2-苄基-6-甲氧基异吲哚啉-1-酮的制备。
将2-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(7.5g，26.0mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入苄胺(3.0mL，27.0mmol)，三乙胺(5.6mL，40.0mmol)，70℃下回流反应过夜。冷却至室温，旋干溶剂，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机层Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，加入石油醚(100mL)，过滤，得3.1g淡黄色固体，即为2-苄基-6-甲氧基异吲哚啉-1-酮，三步总收率：49％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(m，6H)，7.10(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.22(s，2H)，3.90(s，3H)。
(4)2-苄基-5-甲氧基异吲哚啉的制备。
氩气保护，0℃下，将LiAlH4(177mg，4.66mmol)加入无水THF(5mL)中，滴加2-苄基-6-甲氧基异吲哚啉-1-酮(585mg，2.33mmol)的无水THF(5ml)溶液，15min加完，升至65℃回流反应4h。冷却至室温，滴加水(0.8mL)淬灭反应，再滴加10％NaOH溶液(0.2mL)，搅匀后，加硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化得430mg棕色油状物，即为2-苄基-5-甲氧基异吲哚啉，收率：78％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.45(d，J＝6.8Hz，2H)，7.39(t，J＝6.8Hz，2H)， 7.31(m，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，3.94(s，4H)，3.91(s，2H)，3.81(s，3H)。
(5)5-甲氧基异吲哚啉的制备。
将2-苄基-5-甲氧基异吲哚啉(430mg，1.81mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(80mg)，通入氢气，室温反应过夜。经硅藻土过滤，旋干溶剂得黄色油状物211mg，即为5-甲氧基异吲哚啉，收率：78％。
(6)2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的制备。
将5-甲氧基异吲哚啉(211mg，1.41mmol)溶于DMF(10mL)中，加入2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(342mg，1.41mmol)和三乙胺(392μL，2.82mmol)，N2保护，100℃下反应1h。冷却至室温，过滤，滤饼用石油醚(10ml)打浆，过滤得280mg白色固体，即为2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯，收率：56％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.38(d，J＝1.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.6Hz，1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.92(m，2H)，4.94(s，2H)，4.90(s，2H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
(7)2-(5-羟基异吲哚啉-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯
将2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(280mg，0.79mmol)溶于DCM(10mL)，冰浴冷却，再滴加三溴化硼(396mg，1.58mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，继续0℃反应过夜，滴加甲醇(2mL)淬灭反应，旋干，经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得120mg白色固体，即为2-(5-羟基异吲哚啉-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯，收率：45％。
表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.53(s，1H)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝1.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝1.6Hz，8.0Hz，1H)，4.79(m，4H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
(8)2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}异吲哚啉-2-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的制备。
将钠氢(28mg，0.72mmol)悬浮于无水四氢呋喃(5mL)，加入2-(5-羟基异吲哚啉-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(80mg，0.24mmol)，室温搅拌20min，再加入4-氯甲基-5-环丙基-3-2，6-二氯苯基)异噁唑(145mg，0.48mmol)、四丁基碘化铵(18mg，0.048mmol)和DMF(2mL)，80℃加热反应2小时。待反应液冷至室温，将其倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机层再用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得70mg灰白色固体，即为2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}异吲哚啉-2-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯，收率：49％。
表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝1.6Hz，8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82-6.79(m，2H)，4.89-4.86(m，6H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，2.63(m，1H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31(m，2H)，1.17(m，2H)。
(9)2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}异吲哚啉-2-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
将2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}异吲哚啉-2-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(65mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(23mg，0.55mmol)，室温搅拌反应过夜。旋干，加水(10mL)，用1N HCl调pH至3左右，过滤，真空烘干得灰白色固体28mg，即为2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}异吲哚啉-2-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸，收率：45％。
表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)， 6.77(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.79(m，4H)，2.44(m，1H)，1.19-1.13(m，4H)。
实施例23
2-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000037
按照以下线路进行制备：
(1)2-(6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的制备。
将1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇(100mg，0.670mmol)，2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(178mg，0.737mmol)溶于5ml DMF中，加入三乙胺(186μl，1.34mmol)，100℃下反应1h。反应液冷却至室温，加入15mL水和10mL石油醚，搅拌均匀后过滤，依次用水、石油醚洗涤，真空干燥得200mg淡黄色固体，即为2-(6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。收率：84％。
表征数据为：1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：9.35(s，1H)，8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(m，1H)，6.63(m，1H)，4.69(s，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90(t，J＝5.6Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，2H)，。
(2)2-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯的制备。
将2-(6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(90mg，0.254mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(90mg，0.305mmol)溶于5ml乙腈中，加入碳酸钾(75mg，0.508mmol)和催化量碘化钾，85℃下回流反应16h。反应液冷却至室温，旋干溶剂，用15ml DCM溶解，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得130mg白色固体，即为2-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。收率：83％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.35(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.33(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz， 1H)，6.66(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.77(s，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，3.89(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.23-2.16(m，1H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.28(m，2H)，1.18-1.12(m，2H)。
(3)2-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
将2-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯(125mg，0.202mmol)溶于2ml四氢呋喃和2ml甲醇中，加入氢氧化锂一水合物(42mg，1.010mmol)和水(1mL)，室温下反应24h。旋干溶剂，加入水(10mL)，用1N盐酸调pH至3-4，过滤，洗涤，真空干燥得105mg白色固体，即为2-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸。收率：88％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69-6.65(m，2H)，4.85(s，2H)，4.70(s，2H)，3.80(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43(m，1H)，1.18-1.11(m，4H)。
实施例24
2-{7-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000039
(1)7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的制备。
0℃下，将1，2，3，4-四氢异喹啉(2.5ml，2.0mmol)滴加到硫酸(10ml，18.0mmol)中，10min加完，然后分批加入硝酸钾(2.16g，2.14mmol)，升至室温反应16h。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)洗涤，水层用氨水调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得物再用乙酸乙酯(20mL)溶解，用HCl的乙酸乙酯溶液调pH至4-5，过滤，洗涤，干燥得1.8g黄色固体，即为7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，收率：42％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.91(s，2H)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)。
(2)7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备。
将7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(1.8g，8.4mmol)溶于水(30mL)中，加入碳酸钾(3.5g，25.4mmol)，室温下搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得棕色固体，再将其溶于甲醇(20mL)中，加入10％Pd/C(220mg)，氢气氛围下室温反应16h。加硅藻土过滤，洗涤，旋干溶剂得1.2g黄色固体，即为7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉。收率：96％。产物不纯化直接下步反应。
(3)1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇的制备。
将7-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.2g，8.1mmol)溶于水(15mL)中，0℃下加入硫酸(1.8mL，32.4mmol)，然后滴加亚硝酸钠(670mg，9.7mmol)的水溶液(10mL)，15min加完， 120℃下回流反应1.5h。反应液冷却至室温，分批加入碳酸氢钠固体至pH＝8，过滤，滤液用DCM萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得185mg红棕色油状物，即为1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇。收率：15％。产物的m/z(M+H+)：150.1。
(4)2-{7-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
参照实施例23的方法制备，仅是用1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇代替1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.42(m，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.66(m，1H)，4.82(s，2H)，4.79(s，2H，3.88(m，2H)，2.97(m，2H)，2.20(m，1H)，1.31(m，2H)，1.17(m，2H).
实施例25
2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000040
(1)2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚的制备。
0℃、氩气保护下，分批将四氢铝锂(4.0g，105mmol)加入到无水THF(100mL)中，加完后滴加溶有3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(5.0g，33mmol)的无水THF溶液，30min加完，升至40℃下反应16h。冰浴下滴加水(12mL)淬灭反应，加入40g无水硫酸钠搅拌10min，加硅藻土过滤，用DCM洗涤，滤液旋干得3.2g棕色油状物，即为2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚，产物不需纯化直接下一步反应。收率：80％。
(2)3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
将2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚(3.2g，26mmol)溶于THF(80mL)中，加入三乙胺(5.5mL，39mmol)，0℃下滴加Boc酸酐(7.3mL，31mmol)，15min加完，自然升至室温反应16h。将反应液倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，有机层饱和盐水(150mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得4.65g棕色油状物，即为3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯。收率：80％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.65(s，2H)，3.48(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.17(m，1H)，3.08(m，1H)，2.34-2.25(m，2H)，1.91(m，2H)，1.46(s，9H)。
(3)5-羟基六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯的制备。
将3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯(500mg，2.22mol)溶于无水THF(5mL)中，0℃下，滴加1M硼烷THF溶液(2.22mL)，15min加完，升至室温反应16h。0℃下，依次滴加甲醇(1.25mL)、3M氢氧化钠水溶液(0.83mL)、30％双氧水(0.83mL)，加完后升至60℃反应1.5h。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用饱和盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得390mg白色固体，即为5-羟基六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯。收率：72％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(m，1H)，3.38(m，2H)，3.19(m，2H)，2.14(m，1H)，1.86(m，4H)，1.56(m，2H)，1.48(s，9H)，1.38(m，2H)。
(4)2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
参照实施例2的方法制备，仅是用5-羟基六氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.59-7.55(m，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，4.26(m，2H)，3.58-3.36(m，5H)，2.33(m，1H)，2.22(m，2H)，1.56(m，2H)，1.47(m，2H)，1.23(m，2H)，1.16(m，2H)，1.10(m，2H)。
实施例26
2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000041
(1)2，2’-[1-(叔丁氧基)吡咯烷-3，4-二基]二乙酸的制备。
将高锰酸钾(1.49g，9.39mmol)溶于水(15mL)，冷却至5℃，缓慢滴加3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-2(3H)-甲酸叔丁酯(700mg，3.13mmol)溶于丙酮(5mL)的溶液，加完继续5℃反应3小时。加入亚硫酸氢钠饱和溶液破坏过量的高锰酸钾，用1N HCl调pH至2，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，旋干得白色泡沫状固体900mg，即为2，2’-[1-(叔丁氧基)吡咯烷-3，4-二基]二乙酸，不纯化直接进行下一步反应。
(2)5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备。
将2，2’-[1-(叔丁氧基)吡咯烷-3，4-二基]二乙酸(900mg，3.13mmol)溶于乙酸酐(15mL)，加入乙酸钠(231mg，2.82mmol)，120℃反应2小时。待反应液冷至室温，过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得390mg淡黄色油状物，即为5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，两步收率：55％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.67(m，2H)，3.23(m，2H)，2.94(m，2H)，2.50(m，2H)，2.17(m，2H)，1.48(s，9H)。
(3)5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备。
将5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(390mg，1.73mmol)溶于甲醇(10mL)，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(132mg，3.46mmol)，室温反应2小时。旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得336mg淡黄色浆状物，即为5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，收率：85％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.32(m，1H)，3.51(m，2H)，3.36(m，2H)，2.62(m，2H)，2.19(m，2H)，1.76(d，J＝4.8Hz，1H)，1.56-1.47(m，11H)。
(4)2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
参照实施例2的方法制备，仅是用5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(m，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.26(m，1H)，4.23(s，2H)，3.96(m，1H)，3.78(m，2H)，3.47(m， 2H)，2.79(m，2H)，2.08(m，3H)，1.48(m，2H)，1.22(m，2H)，1.07(m，2H)。
实施例27
2-{5-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000042
参照实施例26的方法制备，仅是用2-氯-苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯代替2-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.05-8.00(m，2H)，7.41-7.36(m，3H)，7.28-7.24(m，1H)，4.24(s，2H)，3.96(m，1H)，3.85(m，2H)，3.53(m，2H)，2.76(m，2H)，2.07(m，3H)，1.50(m，2H)，1.23(m，2H)，1.08(m，2H)。
实施例28
2-{9-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000043
(1)3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮的制备。
将苄胺(2.14mL，19.6mmol)溶于叔丁醇(5mL)中，0℃下，依次加入多聚甲醛(1.18g，39.2mmol)、盐酸(1.8mL，21.6mmol)、环己酮(5.26mL，50.9mmol)，加完后加热至80℃下回流反应3h。旋干溶剂，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分层，水层用4M氢氧化钠水溶液调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机层饱和盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得黄色固体，用乙酸(15mL)溶解，95℃下，滴加到乙酸(12mL)、盐酸(0.76mL)、多聚甲醛(550mg)得混合液中，30min加完，继续反应1h。旋干溶剂，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分层，水层用4M氢氧化钠水溶液调pH至9-10，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，有机层饱和盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)得1.28g黄色油状物，即为3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮。收率：28％。产物的m/z[M+H]+：230.2。
(2)3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的制备。
将3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-酮(1.28g，5.5mmol)溶于甲醇(15mL)中，冰浴下分批加入硼氢化钠(0.42g，11.0mmol)，加完升至室温反应1h。旋干溶剂，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得900mg白色固体，即为3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇。
(3)3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇的制备。
将3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(900mg，3.85mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入Pd/C(180mg)，氢气氛围下室温反应16h。加硅藻土过滤，洗涤，旋干得640mg白色固体， 即为3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇，产物不需纯化直接下一步反应。
(4)9-羟基-3-氮杂双环[3.3.1]-3-甲酸叔丁酯的制备。
将3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(640mg，4.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入Boc酸酐(1.24mL，5.4mmol)和三乙胺(0.94mL，6.75mmol)，室温下反应1h。加入水(20mL)洗，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得480mg白色固体，即为9-羟基-3-氮杂双环[3.3.1]-3-甲酸叔丁酯。收率：44％。产物的m/z[M+H]+：242.2。
(5)2-{9-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
参照实施例2的方法制备，仅是用9-羟基-3-氮杂双环[3.3.1]-3-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.33(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.43(m，J＝8.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.02(m，1H)，3.56(m，4H)，2.36(m，1H)，1.94(m，2H)，1.47(m，3H)，1.35(m，2H)，1.23(m，1H)，1.17-1.15(m，4H).
实施例29
5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并呋喃-2-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000044
参照实施例10的方法制备，仅是用5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯代替间溴苯甲酸甲酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.54(s，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.38-7.33(m，1H)，6.77(m，1H)，6.64(m，1H)，4.22(s，2H)，3.97(m，1H)，3.30(m，2H)，3.22(m，2H)，2.17(m，3H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例30
6-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并噻吩-2-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000045
参照实施例10的方法制备，仅是用6-溴苯并噻吩-2-甲酸乙酯代替间溴苯甲酸甲酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.01(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，6.83(m，1H)，6.70(m，1H)，4.22(s，2H)，3.99(m，1H)，3.37-3.26(m，4H)，2.17(m，3H)，1.96(m，2H)，1.81(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例31
6-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]异噻唑-2-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000046
参照实施例10的方法制备，仅是用6-溴苯并[d]异噻唑-2-甲酸甲酯代替间溴苯甲酸甲酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.64(s，1H)，7.39(m，3H)，6.60(m，2H)，4.18(s，2H)，3.93(m，1H)，3.18(m，4H)，2.14(m，3H)，1.88(m，2H)，1.74(m，2H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)。
实施例32
5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000047
(1)5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的制备。
将4-[(6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-氧基)甲基]-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(100mg，0.24mmol)溶于甲苯(5mL)，加入1-甲基-6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(80mg，0.28mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.012mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(12mg，0.024mmol)和碳酸铯(298mg，0.91mmol)，氩气保护，100℃反应过夜。待反应液冷至室温，用硅藻土过滤，旋干，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得65mg黄色油状物，即为5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，收率：47％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.46-7.43(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，7.26(m，1H)，7.13(s，1H)，6.81(m，1H)，6.65(m，1H)，4.21(s，2H)，4.04(s，3H)，3.98(m，1H)，3.91(s，3H)，3.31(m，2H)，3.22(m，2H)，2.17(m，3H)，1.94(m，2H)，1.80(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
(2)5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸的制备。
将6-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(65mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(23mg，0.55mmol)，室温反应过夜。旋干，加水(15mL)，用1N HCl调pH至3左右，过滤，烘干，得54mg白色固体，即为5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，收率：81％。
表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.46-7.43(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，7.29(m，2H)，6.87(m，1H)，6.69(m，1H)，4.22(s，2H)，4.05(s，3H)，3.97(m，1H)，3.32(m，2H)，3.25(m，2H)，2.17(m，3H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例33
6-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000048
参照实施例32的方法制备，仅是用1-甲基-6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯代替1-甲基-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。
产物表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，6.64(m，1H)，6.30(s，1H)，4.22(s，2H)，3.99(m，1H)，3.77(s，3H)，3.35(m，2H)，3.26(m，2H)，2.18(m，3H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例34
2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}喹啉-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000049
参照实施例10的方法制备，仅是用2-氯喹啉-6-甲酸甲酯代替间溴苯甲酸甲酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.12(m，1H)，8.55(m，2H)，8.28(m，1H)，7.40(m，2H)，7.37(m，1H)，6.43(m，1H)，4.16(s，2H)，3.96-3.76(m，5H)，2.20-2.02(m，5H)，1.79(m，2H)，1.23(m，2H)，1.12(m，2H)。
实施例35
5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}吡嗪-2-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000050
(1)5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}吡嗪-2-甲酸甲酯的制备。
将4-{[7-氮杂[3.5]壬烷-2-氧基]甲基}-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(100mg，0.24mmol)溶于DMF(5mL)，加入5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(45mg，0.26mmol)和碳酸钾(81mg，0.59mmol)，80℃加热反应2小时。待反应液冷至室温，将其倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1)得100mg褐色油状物，即为5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}吡嗪-2-甲酸甲酯，收率：81％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.81(m，1H)，7.86(m，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，4.21(s，2H)，3.97(m，4H)，3.58-3.44(m，4H)，2.16(m，3H)，1.98(m，2H)，1.83(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H)。
(2)5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}吡嗪-2-甲酸的制备。
将5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂一水合物(40mg，0.95mmol)，室温反应过夜。旋干，加水(15mL)，用1N HCl调pH至2左右，过滤，烘干，得73mg白色固体，即为5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}吡嗪-2-甲酸，收率：75％。
表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，4.21(s，2H)，3.97(m，1H)，3.51(m，4H)，2.16(m，3H)，1.97(m，2H)，1.82(m，2H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例36
6-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}吡啶-2-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000051
参照实施例35的方法制备，仅是用6-氯吡啶-2-甲酸甲酯代替5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(m，1H)，7.46-7.37(m，4H)，6.56(m，1H)，4.22(s，2H)，3.98(m，1H)，3.49-3.35(m，4H)，2.17(m，3H)，1.96(m，2H)，1.82(m，2H)，1.27(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例37
4-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-3-氟苯甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000052
参照实施例10的方法制备，仅是用3-氟-4-溴苯甲酸甲酯代替间溴苯甲酸甲酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.75(m，1H)，7.68(m，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，6.51(m，1H)，4.21(s，2H)，3.96(m，1H)，3.50-3.38(m，4H)，2.16(m，3H)，1.87(m，2H)，1.78(m，2H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例38
2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000053
参照实施例8的方法制备，仅是用2，6-二氟苯甲醛代替2，6-二氯苯甲醛。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.08-7.03(m，2H)，4.29(s，2H)，3.97(m，1H)，3.59(m，4H)，2.27-2.16(m，3H)，2.02(m，2H)，1.90(m，2H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例39
2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000054
参照实施例14的方法制备，仅是用2，6-二氟苯甲醛代替2，6-二氯苯甲醛。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.46(m，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(m，2H)，4.29(s，2H)，3.98(m，1H)，3.66(m，2H)，3.58(d，J＝11.2Hz，2H)，2.27-2.15(m，3H)，1.98(m，2H)，1.88(m，2H)，1.27(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例40
2-{6-{[5-环丙基-3-(2，6-二氟苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000055
参照实施例23的方法制备，仅是用2，6-二氟苯甲醛代替2，6-二氯苯甲醛。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.42(s，1H)，8.10(m，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.73(m，1H)，6.64(m，1H)，4.90(s，2H)，4.78(s，2H)，3.90(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.28(t，m，2H)，1.14(m，2H)。
实施例41
2-{2-{[5-环丙基-3-(2-三氟甲基苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000056
参照实施例8的方法制备，仅是用2-三氟甲基苯甲醛代替2，6-二氯苯甲醛。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69-7.59(m，3H)，7.49(m，1H)，4.15(s，2H)，3.96(m，1H)，3.56(m，4H)，2.24(m，2H)，2.13(m，1H)，2.03(m，2H)，1.86(m，2H)，1.27(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例42
2-{2-{[5-环丙基-3-(2-三氟甲基苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噁唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000057
参照实施例14的方法制备，仅是用2-三氟甲基苯甲醛代替2，6-二氯苯甲醛。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(m，2H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.49(m，1H)，7.39(m，1H)，4.15(s，2H)，3.96(m，1H)，3.68(m，2H)，3.58(d，J＝11.2Hz，2H)，2.23(m，2H)，2.13(m，1H)，1.99(m，2H)，1.86(m，2H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)。
实施例43
2-{6-{[5-环丙基-3-(2-三氟甲基苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000058
参照实施例23的方法制备，仅是用2-三氟甲基苯甲醛代替2，6-二氯苯甲醛。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.41(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.60(m，3H)，7.48(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(m，1H)，6.66(m，1H)，4.78(s，2H)，4.75(s，2H)，3.89(m，2H)，2.98(m，2H)，2.16(m，1H)，1.29(t，m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例44
6-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}吡啶-3-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000059
参照实施例35的方法制备，仅是用6-氯吡啶-3-甲酸甲酯代替5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.03(m，1H)，7.43-7.34(m，3H)，6.27(m，1H)，4.20(s，2H)，3.96(m，1H)，3.45(m，4H)，2.15(m，3H)，1.92(m，2H)，1.79(m，2H)，1.28(m，2H)，1.14(m，2H)。
实施例45
5-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}吡啶-2-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000060
参照实施例32的方法制备，仅是用5-溴吡啶-2-甲酸甲酯代替1-甲基-6-溴-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(m，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.35(m，3H)，6.81(m，1H)，4.21(s，2H)，3.99(m，1H)，3.36-3.25(m，4H)，2.16(m，3H)，1.98(m，2H)，1.82(m，2H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例46
6-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}哒嗪-3-甲酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000061
参照实施例35的方法制备，仅是用6-氯哒嗪-3甲酸甲酯代替5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(d，J＝10.4Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.38(m，1H)，6.67(m，1H)，4.20(s，2H)，3.97(m，1H)，3.52(m，4H)，2.15(m，3H)，1.98(m，2H)，1.80(m，2H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例47
2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}-N-(甲磺酰基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000062
将2-{2-{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基}苯并[d]噻唑-6-甲酸(50mg，0.088mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入DMAP(19.5mg，0.16mmol)和EDC.HCl(31mg，0.16mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，饱和食盐水(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得34mg灰白色固体，收率：60％。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，4.18(s，1H)，3.95(m，1H)，3.53(m，4H)，3.40(s，4H)，2.20-2.14(m，3H)，1.99(m，2H)，1.80(m，2H)，1.26(m，2H)，1.16(m，2H)。
实施例48
2-{4-{{[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基]甲氧基}甲基}哌啶-1-基}苯并[d]噻唑-6-甲 酸的制备。
Figure PCTCN2016111516-appb-000063
参照实施例2的方法制备，仅是用4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替2-羟基7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。
产物表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝1.6Hz，8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，4.19(s，2H)，3.33(m，2H)，2.98(m，4H)，2.15(m，1H)，1.85(m，1H)，1.43(m，4H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H)。
实验例
将上述实施例制备得到的化合物进行FXR激动活性的体外测试。
AlphaScreen测试，采用珀金埃尔默仪器有限公司(Perkins-Elmer)的六聚组氨酸检测试剂盒(hexahistidine detection kit)，检测化合物对人法尼醇受体蛋白结合其共激活因子(SRC1-2)的影响，方法如下：
1)制备混合物，包括人法尼醇受体蛋白hFXR(100nM，15μL/孔)、多肽bSRC1-2(50nM，15μL/孔)、10×AlphaScreen缓冲液(15μL/孔)、去离子水(60μL/孔)，转入96孔板，105μL/孔；
2)上述实施例制备得到的化合物按照2倍倍比稀释12次，15μL/孔；
3)供体微珠、受体微珠一共30μL/孔；(注意：避光操作)
4)室温避光孵育2h；
5)转384孔板，40μL/孔，3个复孔。瞬时离心1000rpm，1分钟，使液滴充分混合在孔底；(注意：避光操作)
6)暗室里，仪器读板(均相发光免疫检测***)，EC50由数据处理软件GraphPad Prism5处理得到。
结果如下表1所示：
表1FXR激动活性测试结果
实施例号 EC50(nM)
实施例1 C
实施例2 A
实施例3 C
实施例4 A
实施例5 C
实施例6 B
实施例7 A
实施例8 A
实施例9 B
实施例10 B
实施例11 A
实施例12 B
实施例13 B
实施例14 A
实施例15 B
实施例16 B
实施例17 B
实施例18 B
实施例19 B
实施例20 B
实施例21 B
实施例22 A
实施例23 A
实施例24 B
实施例25 B
实施例26 A
实施例27 C
实施例28 A
实施例29 A
实施例30 B
实施例31 A
实施例32 B
实施例33 B
实施例34 B
实施例35 A
实施例36 B
实施例37 B
实施例38 B
实施例39 B
实施例40 A
实施例41 B
实施例42 B
实施例43 A
实施例44 A
实施例45 B
实施例46 A
实施例47 B
实施例48 B
GW4064 B
CDCA(鹅脱氧胆酸) C
注：nM为n mol/L，A代表EC50＜100nM，B代表100nM＜EC50＜1000nM，C代表 EC50＞1000nM，GW4064为阳性对照化合物，其结构如下：
Figure PCTCN2016111516-appb-000064
从上述结果中可以看出，本发明的化合物对FXR有较好的激动活性，特别是其中部分化合物，对FXR激动的EC50达到100nM以下，显示出了非常好的FXR激动活性。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

  1. 具有式I结构特征的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100001
    其中：
    A选自：C或N；
    P选自：C、N或O；
    Q选自：C、N或O；
    M选自：C或N；
    R1选自：氢、1～5个R2取代或未取代的C1～C6烷基、1～5个R2取代或未取代的C2～C6链烯基、1～5个R2取代或未取代的C2～C6炔基、1～5个R2取代或未取代的C3～C6环烷基、1～5个R2取代或未取代的杂环基、1～5个R2取代或未取代的芳基、1～5个R2取代或未取代的杂芳环基；
    Ar1选自：1～5个R6取代或未取代的C5～10芳基，1～5个R6取代或未取代的C5～10杂芳基；
    X选自以下取代基：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100002
    c选自：0、1、2或3；
    d选自：0、1、2或3；
    e选自：0、1、2或3；
    f选自：0、1、2或3；
    m选自：1或2；
    R3独立地任选自：氢、卤素、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷基、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷氧基、1～5个R7取代或未取代的C3～C6环烷基；并且两个独立地取代基R3可以与和它们连接的原子一起形成3～6元碳环、芳基、杂芳基或者杂环；
    Ar2选自：1～3个R8取代或未取代的苯基、1～3个R8取代或未取代的萘基、1～3个R8取代或未取代的C5～C10单环或双环杂芳基；
    R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C5环烷基、C2～C4链烯基、C2～C4炔基、酰胺基、磺胺基、酯基、氰基、OCH2F、OCHF2、OCF3、SCF3、N(CH3)2；
    Y选自：COOR4、CONR4R5、C(O)NHSO2R4、SO2NHC(O)R4、或经由C原子连接到Ar2的四氮唑；
    R4、R5独立地任选自：氢、金属离子、1～5个R9取代或未取代的C1～C6烷基、1～5个R9取代或未取代的C2～C6链烯基、1～5个R9取代或未取代的C2～C6炔基、1～5个R9取代或未取代的C3～C6环烷基；
    R2、R6、R7、R9独立地任选自：氢、卤素、氰基、酰胺基、磺酰胺基、氨基、酯基、硝基、C1～C3烷基、C1～C3单卤代或多卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3单卤代或多卤代烷氧基、被1～3个氟原子取代或未取代的C3～5环烷基。
  2. 根据权利要求1所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，
    A选自：C；
    P选自：N；
    Q选自：O；
    M选自：C。
  3. 根据权利要求1所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，
    Ar2选自以下基团：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100003
    R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，
    X选自以下取代基：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100004
    其中：c、d、e、f、R3如权利要求1所述。
  5. 根据权利要求1所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，选自具有如下通式II结构特征的化合物：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100005
    其中：
    R1选自：1～5个R2取代或未取代的C3～C6环烷基；
    Ar1选自：1～5个R6取代或未取代的C5～10芳基；
    X选自以下取代基：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100006
    c选自：0、1、2或3；
    d选自：0、1或2；
    e选自：0或1；
    f选自：0或1；
    R3独立地任选自：氢、卤素、1～5个R7取代或未取代的C1～C3烷基；
    Ar2选自以下基团：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100007
    R8选自：氢、卤素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
    Y选自：COO R4、C(O)NHSO2R4；
    R4选自：氢、金属离子、1～5个R9取代或未取代的C1～C6烷基；
    R2、R6、R7、R9独立地任选自：氢、卤素、氰基、硝基、C1～C3烷基、C1～C3单卤代或多卤代烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3单卤代或多卤代烷氧基。
  6. 根据权利要求1所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，
    A选自：C；
    P选自：N；
    Q选自：O；
    M选自：C；
    Ar1选自：1～3个R6取代或未取代的苯基；
    R6选自：卤素、被1～3个氟原子取代或未取代的C1～C3烷基，被1～3个氟原子取代或未取代的C3～5环烷基；
    R1选自：环丙烷；
    X选自：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100008
    c选自：0、1或2；
    d选自：0、1或2；
    e选自：0、1或2；
    f选自：0、1或2。
  7. 根据权利要求1所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，其特征在于，选自如下化合物之一：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100009
    Figure PCTCN2016111516-appb-100010
  8. 权利要求1-7任一项所述的FXR受体调节剂的制备方法，其特征在于，包括以下合成路线：
    路线一：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100011
    或者
    路线二：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100012
    或者
    路线三：
    Figure PCTCN2016111516-appb-100013
    其中：A、M、P、Q、X、R1、Ar1和Ar2如权利要求1所述；
    EL1选自：卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基；
    EL2选自：卤素；
    R选自：C1～C6烷基；
    R’选自：氢或C1～C6烷基；
    L选自：C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C(O)R6或SO2R6；
    R6选自：C1～C3烷基、芳基或杂芳基。
  9. 权利要求1-7任一项所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药在制备预防和治疗由FXR介导的疾病的药物中的应用。
  10. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述由FXR介导的疾病包括：非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肝内或肝外胆汁淤积病症，由慢性胆汁淤积病症或者急性肝内胆汁淤积病症导致的肝纤维化，慢性乙型肝炎，胆囊结石，肝癌，结肠癌，或者肠道炎性疾病。
  11. 一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-7任一项所述的FXR受体调节剂或其药学上可接受的盐或立体异构体或溶剂化物或前药，以及药学上可以接受的辅料或载体。
PCT/CN2016/111516 2016-01-06 2016-12-22 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途 WO2017118294A1 (zh)

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