WO2016159350A1 - ナンドロロンまたはそのエステル、メテノロンまたはそのエステルを有効成分とするドライアイ治療剤 - Google Patents

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ester
nandrolone
methenolone
salt
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健一 遠藤
忍 藤井
健二 隠樹
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参天製薬株式会社
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for dry eye containing nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or metenolone, an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient.
  • Dry eye is a disease that begins with symptoms of discomfort such as dry eyes and bloating, and when it gets worse, it causes great problems in daily life.
  • the pathogenesis of dry eye has not been fully clarified, the main etiology is the formation of a stable tear film covering the keratoconjunctival surface due to decreased tear secretion and increased tear evaporation. It is thought that there is.
  • tear film breakup time T ear f ilm b reak- u p t ime, TFBUT
  • TFBUT tear film breakup time
  • the behavior of the liquid film on the solid surface is affected by the surface tension of the liquid, and Non-Patent Document 1 shows that there is a negative correlation between the TFBUT and the surface tension of tears.
  • the tear film contains various proteins secreted from the lacrimal gland, lipids and mucins derived from meibomian glands and goblet cells, and Non-Patent Paper 2 describes a decrease in tear surface tension and soundness of the tear film.
  • Tear lipocalin in tear (T ear l ipocalin (TL) ) is a particularly important component in the non-Patent Document 3, it tears in TL concentration of dry eye patients decreased The good relationship between TL and TFBUT is also shown. That is, compounds that increase TL have the effect of treating dry eye.
  • Non-Patent Document 4 shows that lipophilin AC complex in human tears is decreased in patients with hyperevaporation-type dry eye, and that there is a significant correlation with TFBUT and subjective symptom scores as in TL.
  • Non-Patent Document 5 shows that the lipophilin genes that are strongly expressed in the rabbit lacrimal gland are lipophilinCL / CL2 and lipophilin AL, and these constitute the major protein constituents of tear fluid.
  • methenolone acetate and methenolone enanthate are used as treatments for osteoporosis and the like as oral preparations and intramuscular injections, respectively.
  • methenolone or its ester has not been used for the treatment of eye diseases, and it has not been clarified what effect methenolone or its ester has in the lacrimal gland.
  • Nandrolone, like methenolone has also been used in Japan for the treatment of osteoporosis and the like.
  • Nandrolone or its ester has not been used for the treatment of eye diseases, and it has not been clarified what effect Nandrolone or its ester has in the lacrimal gland.
  • the problem to be solved by the present invention is that the treatment effect of dry eye is excellent, and from the viewpoint of the drug administration burden of the patient, after the drug is administered, it can exhibit a long-term medicinal effect in the lacrimal gland tissue It is to provide a new dry eye treatment.
  • the present inventors conducted extensive research to search for a new drug for treating dry eye.
  • Nandrolone Decanoate or Methenolone Acetate was administered to the eyelid skin of a lacrimal rabbit, the amount of TL in tears was found to increase, leading to the present invention.
  • the present invention relates to the following.
  • a dry eye therapeutic agent containing nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or metenolone, an ester thereof or a salt thereof as an active ingredient (2) The dry eye therapeutic agent according to (1), which is administered to the eyelid skin. (3) The dry eye therapeutic agent according to (1) or (2), which contains nandrolone decanoate as an active ingredient. (4) The dry eye therapeutic agent according to (1) or (2), which contains methenolone acetate as an active ingredient. (5) The dry eye therapeutic agent according to (3) or (4), which contains, as an active ingredient, nandrolone decanoate or methenolone acetate at a concentration of 0.1 to 10% (w / w).
  • the dry eye therapeutic agent according to (3) or (4) which contains, as an active ingredient, nandrolone decanoate or methenolone acetate at a concentration of 1 to 5% (w / w).
  • the dry eye therapeutic agent according to any one of (1) to (6) which is administered to the eyelid skin once a day.
  • the dry eye therapeutic agent according to any one of (1) to (7), wherein the dosage form is an ointment or cream.
  • the dry eye therapeutic agent according to any one of (1) to (7), wherein the dosage form is a patch.
  • compositions for promoting secretion of secretion from the lacrimal gland containing nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or metenolone, an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to the following.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of dry eye comprising nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or metenolone, an ester thereof or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the pharmaceutical composition according to (19) which is administered to the eyelid skin.
  • the pharmaceutical composition according to (19) or (20) which contains nandrolone decanoate as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to (19) or (20) which contains methenolone acetate as an active ingredient.
  • 39) The nandrolone, ester or salt thereof according to (37) or (38), wherein a nandrolone decanoate is administered.
  • Nandrolone decanoate or methenolone acetate at a concentration of 0.1 to 10% (w / w) is administered, Nandrolone according to (39) or (40), its ester or their A salt, or methenolone, an ester thereof or a salt thereof.
  • Nandrolone decanoate or methenolone acetate at a concentration of 1 to 5% (w / w) is administered, Nandrolone according to (39) or (40), its ester or a salt thereof, Or methenolone, an ester thereof, or a salt thereof.
  • a method for treating dry eye comprising administering a therapeutically effective amount of nandrolone, an ester or a salt thereof, or metenolone, an ester or a salt thereof to a subject.
  • the treatment method according to (46) which is administered to the eyelid skin.
  • the method according to (55) which is administered to the eyelid skin.
  • a dry eye therapeutic agent containing nandrolone or an ester thereof, or metenolone or an ester thereof has a therapeutic effect on dry eye by increasing the amount of TL in tears.
  • a therapeutic agent for dry eye containing methenolone or an ester thereof to the eyelid skin, a medicinal effect can be exhibited over a long period of time in lacrimal gland tissue.
  • Nandrolone is a compound represented by the following formula (17 ⁇ -hydroxy-19-norandrost-4-en-3-one).
  • the ester of nandrolone is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable ester of nandrolone, and is a nandrolone in which an ester bond is formed by condensation of a hydroxy group in nandrolone with an organic acid or an inorganic acid.
  • the organic acid that condenses with the hydroxy group in nandrolone is preferably branched from, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, enanthic acid or decanoic acid. Good C1-C12 monoalkyl carboxylic acid, maleic acid, succinic acid or tartaric acid etc.
  • alkylsulfonic acid having 1 to 6 carbon atoms which may be branched, such as alkyltricarboxylic acid having 10 to 10 carbon atoms, methanesulfonic acid, and phenylsulfonic acid having 6 to 10 carbon atoms such as p-toluenesulfonic acid.
  • examples of the inorganic acid that condenses with the hydroxy group in nandrolone include boric acid and phosphoric acid.
  • the ester of nandrolone in the present invention is more preferably an ester with a monoalkylcarboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, and nandrolone decanoate is particularly preferable.
  • Nandrolone decanoate is a compound represented by the following formula (17 ⁇ -decanoyloxy-19-norandrost-4-en-3-one).
  • Methenolone is a compound represented by the following formula (17 ⁇ -hydroxy-1-methyl-5 ⁇ -androst-1-en-3-one).
  • the methenolone ester is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable ester of methenolone, and is a methenolone in which an ester bond is formed by condensation of a hydroxy group in methenolone with an organic acid or an inorganic acid.
  • the organic acid that condenses with the hydroxy group in methenolone is preferably a formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, enanthic acid or decanoic acid. Good C1-C12 monoalkyl carboxylic acid, maleic acid, succinic acid or tartaric acid etc.
  • alkylsulfonic acid having 1 to 6 carbon atoms which may be branched, such as alkyltricarboxylic acid having 10 to 10 carbon atoms, methanesulfonic acid, and phenylsulfonic acid having 6 to 10 carbon atoms such as p-toluenesulfonic acid.
  • examples of the inorganic acid condensed with the hydroxy group in methenolone include boric acid and phosphoric acid.
  • the ester of methenolone in the present invention is more preferably an ester with a monoalkylcarboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, and methenolone acetate is particularly preferred.
  • Methenolone acetate is a compound represented by the following formula (17 ⁇ -acetyloxy-1-methyl-5 ⁇ -androst-1-en-3-one).
  • Methenolone enanthate is a compound represented by the following formula (17 ⁇ - (heptanoyloxy) -1-methyl-5 ⁇ -androst-1-en-3-one).
  • Nandrolone and its ester as well as methenolone and its ester can be produced according to ordinary methods in the field of synthetic organic chemistry.
  • an oral preparation of methenolone acetate and an intramuscular injection of methenolone enanthate are commercially available as therapeutic agents for osteoporosis and the like.
  • the salt of nandrolone or its ester, or the salt of methenolone or its ester is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • Salts with inorganic acids acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptonic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2 -Ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalene Salts with organic acids such as sulfonic acid and sulfosalicylic acid; methyl bromide, iodine Quaternary ammonium salts with methyl iodide
  • the salt of nandrolone or an ester thereof, or the salt of methenolone or an ester thereof includes nandrolone or an ester thereof, or a hydrate or solvate of methenolone or an ester thereof.
  • crystal polymorphism group means that the crystal form changes depending on the conditions and state of production, crystallization and storage of these crystals (including the formulated state in this state). Means the individual crystal forms at each stage and the whole process.
  • the present dry eye therapeutic agent may contain an active ingredient other than nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or metenolone, an ester thereof or a salt thereof, but preferably, nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or Methenolone esters or salts thereof are contained as the only active ingredient.
  • dry eye is defined as “a chronic disease of tears and keratoconjunctival epithelium due to various factors, and a disease accompanied by eye discomfort and visual abnormality”.
  • the dry eye in the present invention includes dry keratoconjunctivitis (KCS), and also includes any type of dry eye of reduced lacrimal secretion and enhanced tear evaporation.
  • Dry tear-reducing dry eye is classified into dry eye associated with Sjogren's syndrome and non-Sjogren's syndrome type dry eye.
  • Non-Sjogren's syndrome-type dry eyes include congenital anterior lacrimal adenopathy, sarcoidosis, and those associated with lacrimal gland diseases such as graft-versus-host disease (GVHD: Graft Versus Host Disease); ocular pemphigoid, Stevens Those associated with lacrimal obstruction caused by Johnson syndrome, trachoma, etc .; those associated with decreased reflex secretion due to diabetes, corneal refractive surgery (LASIK: Laser (-assisted) in situ keratomileesis), etc. It is done.
  • GVHD Graft Versus Host Disease
  • ocular pemphigoid Stevens Those associated with lacrimal obstruction caused by Johnson syndrome, trachoma, etc .
  • LASIK Laser (-assisted) in situ keratomileesis
  • tear-evaporation type dry eye is associated with a decrease in the oil layer caused by meibomian gland dysfunction, blepharitis, etc .; What accompanies; those associated with decreased tear stability by wearing contact lenses; those associated with decreased mucin secretion from embryonic cells; those associated with VDT (Video display terminal) work.
  • dry eye treatment is defined as improving the pathological symptoms and / or findings associated with dry eye, and the dry eyes, discomfort, eye fatigue, dullness associated with dry eyes, It means not only improvement of subjective symptoms such as photophobia, eye pain, and foggy vision (dim vision), but also improvement of hyperemia associated with dry eye, keratoconjunctival epithelial disorder and the like. Furthermore, it includes promoting and improving the secretion from the lacrimal gland to such an extent that the formation of the tear film is good.
  • the secretion from the lacrimal gland includes, for example, tears, and particularly TL contained in the tears.
  • the present dry eye therapeutic agent increases the amount of TL in tears and has a therapeutic effect on dry eye. Therefore, the present invention also provides a composition for increasing the amount of TL in tears, which contains nandrolone, methenolone and the like as active ingredients.
  • TL in the tear enzyme immunoconjugates adsorption; by (E nzyme- l inked i mmuno s orbent a ssay ELISA), can be easily measured.
  • the present dry eye therapeutic agent may be administered in a form in which nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or metenolone, an ester thereof or a salt thereof reaches the lacrimal gland.
  • Nandrolone ester or a salt thereof, or Methenolone ester or a salt thereof may be administered and then subjected to in vivo metabolism or degradation to become Nandrolone or Methenolone to reach the lacrimal gland.
  • Examples of the administration form (administration route) of this dry eye therapeutic agent include skin administration, ophthalmic administration (including ophthalmic ointment), subconjunctival administration, intraconjunctival sac administration, subtenon sac administration, oral administration and the like.
  • dermal administration is preferred, eyelid dermal administration is particularly preferred.
  • the eyelid skin means the upper eyelid, the lower eyelid, or the skin in the vicinity thereof, preferably the upper eyelid skin.
  • methenolone acetate and nandrolone decanoate can be included as active ingredients, and it is particularly preferable to contain nandrolone decanoate as an active ingredient. .
  • additives can be used as necessary.
  • the additives include bases, surfactants, buffering agents, tonicity agents, stabilizers, preservatives, Antioxidants, high molecular weight polymers, solvents and the like can be added.
  • the dosage form of the present dry eye therapeutic agent is not particularly limited as long as it is a dosage form in which nandrolone, its ester or a salt thereof, or metenolone, its ester or a salt thereof reaches the lacrimal gland.
  • Examples of the dosage form of this dry eye therapeutic agent include creams, ointments, patches, solutions, lotions, eye drops, injections, gels, inserts, etc., among them creams, ointments, patches.
  • a dosage form suitable for eyelid skin administration such as a cloth is preferred.
  • these can be prepared using the normal technique currently used widely in the said field
  • the present dry eye therapeutic agent can also be prepared as a DDS (drug delivery system) preparation such as an intraocular implant preparation or a microsphere.
  • an oily ointment can be prepared using, for example, white petrolatum or liquid paraffin derived from minerals, or castor oil, olive oil, lanolin or beeswax derived from animals and plants.
  • a water-soluble ointment can be prepared using macrogol or the like.
  • Creams are based on minerals (for example, white petrolatum or liquid paraffin), animals and plants (for example, castor oil, olive oil, lanolin or beeswax), fatty acids or fatty acid esters (palmitic acid, stearic acid, Oleic acid or isopropyl myristate), medium chain fatty acid triglycerides (eg, Miglyol 812), higher alcohols (eg, stearyl alcohol), polyhydric alcohols (eg, glycerin, propylene glycol, macrogol, sorbitol, etc.); surface activity
  • the agent include polyhydric alcohol fatty acid esters (for example, glycerin fatty acid ester), ethylene oxide addition type nonionic surfactants (for example, Cremophor EL), anionic surfactants (for example, fatty acid sodium, Sodium alkyl sulfonate), cationic surfactants (eg, alkyltrimethylammonium salts), am
  • the patch is, for example, a pressure-sensitive adhesive (which may contain a tackifier resin, a crosslinking agent, a plasticizer, a surfactant, an antioxidant, etc. as an additive) and a support, and if necessary, a preservative and / or It can be prepared using an absorption enhancer.
  • a pressure-sensitive adhesive which may contain a tackifier resin, a crosslinking agent, a plasticizer, a surfactant, an antioxidant, etc. as an additive
  • a support if necessary, a preservative and / or It can be prepared using an absorption enhancer.
  • a preservative and / or It can be prepared using an absorption enhancer.
  • a thing with low peeling force is used as a function of an adhesive tape.
  • Examples of the adhesive used for the patch include acrylic, silicone, and rubber.
  • Examples of the tackifying resin added to the adhesive include rosin, terpene, and petroleum resin.
  • As the crosslinking agent polyisocyanate-based ones are mainly used.
  • Examples of the support include a nonwoven fabric, a film or a sheet.
  • Preservatives include parabens, chlorobutanol, sorbic acid, etc.
  • absorption promoters include alcohols, fatty acids and salts thereof, alcohol amines, alkyl ethers, glycerides, alkyl glycosides, surfactants and dimethyl Water-soluble solvents such as sulfoxide, dimethylformamide, pyrrolidones and the like can be mentioned.
  • Liquid agents or lotion agents are commonly used, for example, water (purified water, distilled water, etc.), lower alcohols such as ethanol, polyhydric alcohols such as glycerin, and surfactants such as polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil. It can be prepared using a base.
  • Eye drops include, for example, isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid; polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, Surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil; stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; preservatives such as benzalkonium chloride and parabens, etc.
  • the pH should be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably within the range of 4.0 to 8.0.
  • the eye drop may be a dissolution type or a suspension type.
  • the injection is selected as necessary from, for example, isotonic agents such as sodium chloride; buffering agents such as sodium phosphate; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; thickeners such as methylcellulose. Can be used and prepared.
  • isotonic agents such as sodium chloride
  • buffering agents such as sodium phosphate
  • surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • thickeners such as methylcellulose.
  • the intercalating agent is, for example, a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid and the like by pulverizing and mixing with the present compound, and compression molding the powder. Can be prepared.
  • a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid and the like by pulverizing and mixing with the present compound, and compression molding the powder.
  • insertion agent excipients, binders, stabilizers, pH adjusters and the like can be used as necessary.
  • the preparation for intraocular implant can be prepared using, for example, a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • excipients, binders, stabilizers, pH adjusters and the like can be used as necessary.
  • the concentration of nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or metenolone, an ester thereof or a salt thereof contained in the present dry eye therapeutic agent varies depending on the dosage form and dosage form, but is, for example, 0.000001 to 50% ( w / v) is preferred.
  • a dosage form suitable for eyelid skin administration such as a cream or ointment is selected, 0.00001 to 40% (w / w), preferably 0.0001 to 30% (w / w), more preferably It is 0.0005 to 20% (w / w), more preferably 0.1 to 10% (w / w), and most preferably 1 to 5% (w / w).
  • the amount of nandrolone, its ester or its salt, or methenolone, its ester or their salt administered to the eyelid skin of dry eye patients is: For example, 0.00005 to 100 mg, preferably 0.0005 to 50 mg, more preferably 0.0025 to 25 mg per administration is most preferable.
  • an administration form other than eyelid skin administration for example, an eye drop to be administered to the keratoconjunctiva of the eye is selected, nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or methenolone administered to the keratoconjunctiva of the eye of a dry eye patient
  • the amount of the ester or a salt thereof is, for example, 0.0001 to 5% (w / v), preferably 0.001 to 3% (w / v), more preferably 0.01 to 2% (w / v). And more preferably 0.1 to 1% (w / v).
  • this dry eye therapeutic agent can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms to be administered, age, weight, doctor's judgment, etc. For example, twice a day, once a day, once every two days, once every three days, once every four days, once every five days, once every six days, or once every seven days , Can be administered to the eyelid skin, preferably administered to the eyelid skin once a day.
  • “administration” includes attaching the patch to the administration site. Therefore, for example, when a patch is selected as the dosage form, “to be administered to the eyelid skin once a day” may be “to be applied to the eyelid skin once a day”. means.
  • One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for the treatment of dry eye, comprising nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or methenolone, an ester thereof or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable additive. .
  • One embodiment of the present invention includes the use of nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or metenolone, an ester thereof or a salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of dry eye.
  • One embodiment of the present invention includes nandrolone, an ester thereof or a salt thereof, or methenolone, an ester thereof or a salt thereof for use in the treatment of dry eye.
  • One embodiment of the present invention includes the use of nandrolone, an ester or a salt thereof, or metenolone, an ester or a salt thereof for the treatment of dry eye.
  • One embodiment of the present invention includes a method for treating dry eye, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of nandrolone, an ester or a salt thereof, or methenolone, an ester or a salt thereof.
  • Rabbits Japanese white species, female, purchased from Kitayama Labes
  • the rabbit's lower lacrimal gland and nictitating membrane were excised in advance under general anesthesia, and in addition to that, ketoconazole was orally administered daily for 4 weeks before drug application for the purpose of suppressing androgen production.
  • Methenolone acetate 0.4g was made up to 20 mL with castor oil and dissolved to prepare a 2% (w / v) methenolone acetate-containing ointment.
  • Rabbits (Japanese white species, male, purchased from Kitayama Labes) were used for the test. The day before drug administration, the right upper eyelid was shaved with a clipper under general anesthesia, and an Elizabeth collar was attached before administration. A 2% (w / v) methenolone acetate-containing ointment (50 ⁇ L) was applied once to the upper right eyelid skin.
  • methenolone acetate As described above, when methenolone acetate is administered through the eyelid skin, the concentration of methenolone in the lacrimal gland tissue lasts for at least 24 hours. Therefore, methenolone or its ester can be administered to the eyelid skin once a day. It has been shown that it has a therapeutic effect on dry eye continuously.
  • Nandrolone decanoate ester 0.4g was made up to 20mL with castor oil and dissolved to prepare a 2% (w / v) nandrolone decanoate ester-containing ointment. A preparation having the same composition was used as an ophthalmic solution containing nandrolone decanoate.
  • the nandrolone concentration in the lacrimal gland tissue after administration of nandrolone decanoate to the eyelid skin was higher than the concentration of methenolone in lacrimal gland after administration of methenolone acetate to the eyelid skin.
  • Nandrolone decanoate and methenolone acetate were allowed to act on lacrimal gland tissue cells to compare and examine the expression-enhancing effects of both agents on the gene of Lipophilin CL2 (L-CL2).
  • Lipophylins are proteins synthesized in the lacrimal gland and found in large amounts in human and rabbit tears.
  • ND nandrolone decanoate
  • MA methenolone acetate
  • formulation example The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
  • Formulation Example 1 Cream (2% (w / v)) Methenolone acetate 2.0g in 100mL Miglyol 812 30mL Cremophor EL 5mL Concentrated glycerin 0.8mL Polycarbophil 0.6g Methylparaben 0.1g Propylparaben 0.03g Ethanol appropriate amount Sodium hydroxide appropriate amount Purified water appropriate amount
  • methenolone acetate To the mixture of Miglyol 812, Cremophor EL and concentrated glycerin, add methenolone acetate to dissolve, and sequentially add polycarbophil, methyl paraben, propyl paraben and purified water while stirring. A sodium hydroxide is added so that it may become pH 7, and a cream agent is prepared by fully stirring. Further, by appropriately changing the amount of methenolone acetate and other additives, the concentration of methenolone acetate is, for example, 1% (w / v), 3% (w / v), 5% (w / v), etc. Can also be prepared.
  • Formulation Example 2 Cream (1% (w / v)) Nandrolone decanoate 1.0 g in 100 mL Miglyol 812 30mL Cremophor EL 5mL Concentrated glycerin 0.8mL Polycarbophil 0.6g Methylparaben 0.1g Propylparaben 0.03g Ethanol appropriate amount Sodium hydroxide appropriate amount Purified water appropriate amount
  • Nandrolone decanoate is added to a mixture of Miglyol 812, Cremophor EL and concentrated glycerin and dissolved, and then polycarbophil, methyl paraben, propyl paraben and purified water are sequentially added while stirring. A sodium hydroxide is added so that it may become pH 7, and a cream agent is prepared by fully stirring. Further, by changing the addition amount of nandrolone decanoate and other additives as appropriate, the concentration of nandrolone decanoate is 2% (w / v), 3% (w / v), or 5% (w / v), for example. Etc.) can also be prepared.
  • Ointment is prepared by adding nandrolone decanoate to uniformly melted white petrolatum and liquid paraffin, mixing them well, and then gradually cooling. Also, an ointment having a concentration of 1% (w / w) or 3% (w / w) of the nandrolone decanoate can be prepared by appropriately changing the addition amount of nandrolone decanoate and other additives.
  • Nandrolone decanoate is dissolved in a mixture of polyethylene glycol 400, polyvinyl pyrrolidone and ethanol, and these are stretched into a tape shape and then heated and dried. After pressing onto the support, the patch is prepared by covering with a release film and cutting appropriately. Also, patches with different concentrations of nandrolone decanoate can be prepared by appropriately changing the amount of nandrolone decanoate and other additives.
  • An eye drop is prepared by adding nandrolone decanoate, polysorbate 80, and sodium chloride to water and dissolving them, and further adjusting the pH to around 7 using dilute hydrochloric acid and sodium hydroxide. Further, the concentration of nandrolone decanoate can be changed to 0.2% (w / v), 0.3% (w / v), or 0. Eye drops such as 5% (w / v) can also be prepared. Further, the eye drop may be a dissolution type or a suspension type.
  • Nandrolone, its esters or their salts, or metenolone, its esters or their salts have a therapeutic effect on dry eye.

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Abstract

　本発明が解決しようとする課題は、ドライアイの治療効果が優れており、また患者の薬剤投与負担の観点から、薬物が投与された後、涙腺組織において、長期にわたり薬効を発揮することができる、新たなドライアイ治療薬を提供することである　ナンドロロンまたはそのエステル、メテノロンまたはそのエステル等を含有するドライアイ治療剤は、涙液中のＴｅａｒ ｌｉｐｏｃａｌｉｎ（ＴＬ）量を増加させることで、ドライアイに対して治療効果を有し、またナンドロロンまたはそのエステル、メテノロンまたはそのエステル等を含有するドライアイ治療剤を眼瞼皮膚に投与することで、涙腺組織において、長期にわたり薬効を発揮することができる。

Description

ナンドロロンまたはそのエステル、メテノロンまたはそのエステルを有効成分とするドライアイ治療剤
　本発明は、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を有効成分として含有するドライアイ治療剤、に関する。
　ドライアイは目が乾く、ゴロゴロするという不快感程度の症状から始まり、悪化すると日常生活に多大な支障をきたす疾患である。ドライアイの病態については完全には明らかとなっていないものの、涙液分泌の減少、涙液蒸発の亢進などを原因として角結膜表面を覆う安定した涙液膜の形成不良がその主な病因であると考えられている。
　涙液膜の安定性ならびにドライアイを診断する指標の一つとして、涙液層破壊時間（Ｔｅａｒ　ｆｉｌｍ　ｂｒｅａｋ－ｕｐ　ｔｉｍｅ、ＴＦＢＵＴ）が知られている。実際、ＴＦＢＵＴが５秒未満であることはドライアイの診断基準の一つともなっている。固体表面上の液膜の挙動は液の表面張力により影響を受け、非特許文献１には、ＴＦＢＵＴと涙液の表面張力との間に負の相関関係があることが示されている。涙液膜は、涙腺から分泌される多種の蛋白質、マイボーム腺や杯細胞に由来する脂質やムチン等を含むが、非特許論文２には、涙液の表面張力低下および涙液膜の健全性において涙液中の涙液リポカリン（Ｔｅａｒ ｌｉｐｏｃａｌｉｎ（ＴＬ））が特に重要な成分であることが示されており、非特許文献３には、ドライアイ患者の涙液中ＴＬ濃度が低下していること、ＴＬとＴＦＢＵＴとの間に良好な関係性も示されている。すなわち、ＴＬを増加させる化合物はドライアイを治療する効果を有する。
　また、非特許文献４には、ヒト涙液中のｌｉｐｏｐｈｉｌｉｎ　Ａ－Ｃ　ｃｏｍｐｌｅｘが蒸発亢進型ドライアイ患者で低下していること、ＴＬと同じくＴＦＢＵＴや自覚症状スコアと有意な相関があることが示されており、非特許文献５には、ウサギの涙腺において強発現するｌｉｐｏｐｈｉｌｉｎ遺伝子はｌｉｐｏｐｈｉｌｉｎＣＬ／ＣＬ２とｌｉｐｏｐｈｉｌｉｎ　ＡＬであって、これらが涙液の主要なタンパク構成成分を成すことが示されている。
　我が国においては、ドライアイ治療薬として、ヒアルロン酸ナトリウム点眼液（ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％など）、ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアス（登録商標）点眼液３％）、レバミピド点眼液（ムコスタ（登録商標）点眼液ＵＤ２％）などが用いられている。これらの点眼液で治療効果が得られるには１日４～６回程度の点眼が必要であるが、これらをもってしても十分な治療効果が得られないドライアイ患者も存在し、新たなドライアイ治療薬の誕生が待たれている。
　ところで、メテノロンのエステルとして、我が国では、メテノロン酢酸エステルおよびメテノロンエナント酸エステルが、各々経口剤および筋肉注射剤として骨粗鬆症等の治療に用いられている。しかしながら、メテノロンまたはそのエステルは、眼疾患の治療に用いられておらず、メテノロンまたはそのエステルが涙腺においてどのような効果を奏するのかについては、明らかとされていない。また、ナンドロロンはメテノロン同様に、我が国では、ナンドロロンデカン酸エステルも骨粗鬆症等の治療に用いられていた。しかしながら、ナンドロロンまたはそのエステルについても、眼疾患の治療に用いられておらず、ナンドロロンまたはそのエステルが涙腺においてどのような効果を奏するのかについては、明らかとされていない。
Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｅｙｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８，５０７－５１５　（１９８９） Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ，１４８２，２４１－２４８　（２０００） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｖｉｓｉｏｎ，　１９，　１２４７－１２５７　（２０１３） Ｅｙｅ，２４，１３９６－１４０２（２０１０） Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｐａｒｔ　Ｂ　１３８，１１１－１１７（２００４）
　本発明が解決しようとする課題は、ドライアイの治療効果が優れており、また患者の薬剤投与負担の観点から、薬物が投与された後、涙腺組織において、長期にわたり薬効を発揮することができる、新たなドライアイ治療薬を提供することである。
　本発明者らは、新たなドライアイ治療薬を探索するため鋭意研究を行なったところ、ナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを涙腺摘出ウサギの眼瞼皮膚に投与したときに、涙液中のＴＬ量が増加することを見出し、本発明に至った。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を有効成分として含有するドライアイ治療剤。
（２）眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、（１）記載のドライアイ治療剤。
（３）ナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有する、（１）または（２）記載のドライアイ治療剤。
（４）メテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（１）または（２）記載のドライアイ治療剤。
（５）０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（３）または（４）記載のドライアイ治療剤。
（６）１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する（３）または（４）記載のドライアイ治療剤。
（７）眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、（１）～（６）のいずれか一項記載のドライアイ治療剤。
（８）投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、（１）～（７）のいずれか一項記載のドライアイ治療剤。
（９）投与剤型が貼付剤である、（１）～（７）のいずれか一項記載のドライアイ治療剤。
（１０）ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を有効成分として含有する、涙腺からの分泌物の分泌を促進するための組成物。
（１１）眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、（１０）記載の組成物。
（１２）ナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有する、（１０）または（１１）記載の組成物。
（１３）メテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（１０）または（１１）記載の組成物。
（１４）０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（１２）または（１３）記載の組成物。
（１５）１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する（１２）または（１３）記載の組成物。
（１６）眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、（１０）～（１５）のいずれか一項記載の組成物。
（１７）投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、（１０）～（１６）のいずれか一項記載の組成物。
（１８）投与剤型が貼付剤である、（１０）～（１６）のいずれか一項記載の組成物。
　本発明は、以下にも関する。
（１９）ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩及び薬学的に許容される添加剤を含有する、ドライアイの治療用の医薬組成物。
（２０）眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、（１９）記載の医薬組成物。
（２１）ナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有する、（１９）または（２０）記載の医薬組成物。
（２２）メテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（１９）または（２０）記載の医薬組成物。
（２３）０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（２１）または（２２）記載の医薬組成物。
（２４）１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（２１）または（２２）記載の医薬組成物。
（２５）眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、（１９）～（２４）のいずれか一項記載の医薬組成物。
（２６）投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、（１９）～（２５）のいずれか一項記載の医薬組成物。
（２７）投与剤型が貼付剤である、（１９）～（２５）のいずれか一項記載の医薬組成物。
（２８）ドライアイの治療用の医薬の製造のためのナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩の使用。
（２９）医薬が眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、（２８）記載の使用。
（３０）医薬がナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有する、（２８）または（２９）記載の使用。
（３１）医薬がメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（２８）または（２９）記載の使用。
（３２）医薬が０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（３０）または（３１）記載の使用。
（３３）医薬が１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、（３０）または（３１）記載の使用。
（３４）医薬が眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、（２８）～（３３）のいずれか一項記載の使用。
（３５）医薬の投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、（２８）～（３４）のいずれか一項記載の使用。
（３６）医薬の投与剤型が貼付剤である、（２８）～（３４）のいずれか一項記載の使用。
（３７）ドライアイの治療における使用のための、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
（３８）眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、（３７）記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
（３９）ナンドロロンデカン酸エステルを投与することを特徴とする、（３７）または（３８）記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
（４０）メテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、（３７）または（３８）記載のメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
（４１）０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、（３９）または（４０）記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
（４２）１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、（３９）または（４０）記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
（４３）眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、（３７）～（４２）のいずれか一項記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
（４４）投与剤型が軟膏またはクリーム剤であることを特徴とする、（３７）～（４３）のいずれか一項記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
（４５）投与剤型が貼付剤であることを特徴とする、（３７）～（４３）のいずれか一項記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
（４６）治療有効量のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を被検体に投与することを含む、ドライアイの治療方法。
（４７）眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、（４６）記載の治療方法。
（４８）ナンドロロンデカン酸エステルを投与することを特徴とする、（４６）または（４７）記載の治療方法。
（４９）メテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、（４６）または（４７）記載の治療方法。
（５０）０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、（４８）または（４９）記載の治療方法。
（５１）１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、（４８）または（４９）記載の治療方法。
（５２）眼瞼皮膚に１日１回投与することを特徴とする、（４６）～（５１）のいずれか一項記載の治療方法。
（５３）投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、（４６）～（５２）のいずれか一項記載の治療方法。
（５４）投与剤型が貼付剤である、（４６）～（５２）のいずれか一項記載の治療方法。
（５５）有効量のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を被検体に投与することを含む、涙腺からの分泌物の分泌を促進する方法。
（５６）眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、（５５）記載の方法。
（５７）ナンドロロンデカン酸エステルを投与することを特徴とする、（５５）または（５６）記載の方法。
（５８）メテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、（５５）または（５６）記載の方法。
（５９）０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、（５７）または（５８）記載の方法。
（６０）１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、（５７）または（５８）記載の方法。
（６１）眼瞼皮膚に１日１回投与することを特徴とする、（５５）～（６０）のいずれか一項記載の方法。
（６２）投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、（５５）～（６１）のいずれか一項記載の方法。
（６３）投与剤型が貼付剤である、（５５）～（６１）のいずれか一項記載の方法。
　ナンドロロン若しくはそのエステル、またはメテノロン若しくはそのエステル等を含有するドライアイ治療剤は、涙液中のＴＬ量を増加させることで、ドライアイに対して治療効果を有し、また、ナンドロロン若しくはそのエステル、またはメテノロン若しくはそのエステル等を含有するドライアイ治療剤を眼瞼皮膚に投与することで、涙腺組織において、長期にわたり薬効を発揮することができる。
メテノロン酢酸エステルの眼瞼皮膚投与後の涙腺組織中の薬物濃度を示す図である。 ナンドロロンデカン酸エステル含有軟膏の眼瞼皮膚への塗布投与後、およびナンドロロンデカン酸エステル含有点眼液の点眼投与後、それぞれの涙腺組織中の薬物濃度を示す図である。 ナンドロロンデカン酸エステル（ＮＤ）、およびメテノロン酢酸エステル（ＭＡ）を涙腺組織細胞に作用させた時の、Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｎ　ＣＬ－２（Ｌ－ＣＬ２）の遺伝子発現量を示す図である。
　ナンドロロンは下記式で表される化合物（１７β－ヒドロキシ－１９－ノルアンドロスタ－４－エン－３－オン）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　ナンドロロンのエステルとしては、医薬として許容されるナンドロロンのエステルであれば特に制限はなく、ナンドロロン中のヒドロキシ基が、有機酸または無機酸と縮合することによってエステル結合が形成されるナンドロロンである。ナンドロロン中のヒドロキシ基と縮合する有機酸として好ましくは、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、エナント酸またはデカン酸等の枝分かれをしてもよい炭素数１～１２のモノアルキルカルボン酸、マレイン酸、コハク酸または酒石酸等の枝分かれをしてもよい炭素数２～１０のアルキルジカルボン酸、クエン酸等の枝分かれをしてもよい炭素数３～１０のアルキルトリカルボン酸、メタンスルホン酸等の枝分かれをしてもよい炭素数１～６のアルキルスルホン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸等の炭素数６～１０のフェニルスルホン酸が挙げられる。ナンドロロン中のヒドロキシ基と縮合する無機酸としては、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。本発明におけるナンドロロンのエステルとしてより好ましくは、炭素数１～１２のモノアルキルカルボン酸とのエステルであり、ナンドロロンデカン酸エステルが特に好ましい。
　ナンドロロンデカン酸エステルは下記式で表される化合物（１７β－デカノイルオキシ－１９－ノルアンドロスタ－４－エン－３－オン）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　メテノロンは下記式で表される化合物（１７β－ヒドロキシ－１－メチル－５α－アンドロスタ－１－エン－３－オン）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　メテノロンのエステルとしては、医薬として許容されるメテノロンのエステルであれば特に制限はなく、メテノロン中のヒドロキシ基が、有機酸または無機酸と縮合することによってエステル結合が形成されるメテノロンである。メテノロン中のヒドロキシ基と縮合する有機酸として好ましくは、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、エナント酸またはデカン酸等の枝分かれをしてもよい炭素数１～１２のモノアルキルカルボン酸、マレイン酸、コハク酸または酒石酸等の枝分かれをしてもよい炭素数２～１０のアルキルジカルボン酸、クエン酸等の枝分かれをしてもよい炭素数３～１０のアルキルトリカルボン酸、メタンスルホン酸等の枝分かれをしてもよい炭素数１～６のアルキルスルホン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸等の炭素数６～１０のフェニルスルホン酸が挙げられる。メテノロン中のヒドロキシ基と縮合する無機酸としては、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。本発明におけるメテノロンのエステルとしてより好ましくは、炭素数１～１２のモノアルキルカルボン酸とのエステルであり、メテノロン酢酸エステルが特に好ましい。
　メテノロン酢酸エステルは下記式で表される化合物（１７β－アセチルオキシ－１－メチル－５α－アンドロスタ－１－エン－３－オン）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　メテノロンエナント酸エステルは下記式で表される化合物（１７β－（ヘプタノイルオキシ）－１－メチル－５α－アンドロスタ－１－エン－３－オン）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　ナンドロロンおよびそのエステル、並びにメテノロンおよびそのエステルは有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造できる。なお、背景技術の項で説明したように、メテノロン酢酸エステルの経口剤およびメテノロンエナント酸の筋肉注射剤は、骨粗鬆症等の治療剤として市販されている。
　ナンドロロン若しくはそのエステルの塩、またはメテノロン若しくはそのエステルの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
　本発明において、ナンドロロン若しくはそのエステルの塩、またはメテノロン若しくはそのエステルの塩には、ナンドロロン若しくはそのエステル、またはメテノロン若しくはそのエステルの水和物または溶媒和物も含まれるものとする。
　ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩に、幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。
　ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
　本ドライアイ治療剤は、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩以外の有効成分を含有することもできるが、好ましくは、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロンそのエステル若しくはそれらの塩を、唯一の有効成分として含有する。
　本発明において、「ドライアイ」とは、「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられる。本発明におけるドライアイは乾性角結膜炎（ＫＣＳ）が含まれ、また、涙液分泌減少型および涙液蒸発亢進型のいずれの類型のドライアイも含まれる。
　涙液分泌減少型ドライアイは、シェーグレン症候群に伴うドライアイと非シェーグレン症候群型のドライアイに分類される。非シェーグレン症候群型のドライアイとしては、先天性無涙腺症、サルコイドーシス、骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ　Ｖｅｒｓｕｓ　Ｈｏｓｔ　Ｄｉｓｅａｓｅ）などの涙腺疾患に伴うもの；眼類天疱瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群、トラコーマなどを原因とする涙器閉塞に伴うもの；糖尿病、角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（－ａｓｓｉｓｔｅｄ）　ｉｎ　Ｓｉｔｕ　Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下に伴うものなどが挙げられる。
　また、涙液蒸発亢進型ドライアイは、マイボーム（ｍｅｉｂｏｍ）腺機能不全、眼瞼炎などを原因とする油層減少に伴うもの；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全に伴うもの；コンタクトレンズ装用による涙液安定性の低下に伴うもの；胚細胞からのムチン分泌低下に伴うもの；ＶＤＴ（Ｖｉｄｅｏ　ｄｉｓｐｌａｙ　ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業に伴うものなどが挙げられる。
　本発明において「ドライアイ治療」とは、ドライアイに伴う病的症状および／または所見を改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの改善も含まれる。さらには、涙液膜の形成が良好となる程度に涙腺から分泌物が分泌されるように促進、改善することも含まれる。涙腺からの分泌物とは、例えば、涙液が挙げられるが、特に涙液に含まれるＴＬが挙げられる。
　特に、本ドライアイ治療剤は涙液中のＴＬ量を増加させ、ドライアイに対して治療効果を奏する。したがって、本発明は、ナンドロロン、メテノロン等を有効成分として含有する、涙液中のＴＬ量を増加させる組成物をも提供する。なお、涙液中のＴＬは酵素免疫結合吸着法（Ｅｎｚｙｍｅ―ｌｉｎｋｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ　ａｓｓａｙ；ＥＬＩＳＡ）によって、容易に測定することができる。
　本ドライアイ治療剤は、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩が涙腺に到達する形態で投与されればよい。例えば、ナンドロロンのエステル若しくはその塩、またはメテノロンのエステル若しくはその塩を投与した後で生体内の代謝または分解を受けて、ナンドロロンまたはメテノロンとなって涙腺に到達してもよい。本ドライアイ治療剤の投与形態（投与ルート）としては、例えば、皮膚投与、点眼投与（眼軟膏の点入も含むものとする）、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与、経口投与などが挙げられるが、皮膚投与が好ましく、眼瞼皮膚投与が特に好ましい。
　本発明において、眼瞼皮膚とは、上眼瞼、下眼瞼、またはそれらの近傍の皮膚を意味し、好ましくは上眼瞼の皮膚を意味する。
　なお、本ドライアイ治療剤を眼瞼皮膚投与する場合には、例えば、メテノロン酢酸エステル、ナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有することができ、特にナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有することが好ましい。
　本ドライアイ治療剤には、必要に応じて添加剤を用いることができ、添加剤としては、例えば、基剤、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体、溶媒等を加えることができる。
　本ドライアイ治療剤の投与剤型は、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩が涙腺に到達する剤型であれば特に限定はされない。本ドライアイ治療剤の投与剤型としては、例えば、クリーム剤、軟膏、貼布剤、液剤、ローション剤、点眼剤、注射剤、ゲル、挿入剤などが挙げられ、中でもクリーム剤、軟膏、貼布剤などの眼瞼皮膚投与に適した剤型が好ましい。なお、これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに、本ドライアイ治療剤は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤とすることもできる。
　軟膏は、基剤として、例えば、鉱物由来の白色ワセリンまたは流動パラフィン等、または動植物由来の、ヒマシ油、オリーブ油、ラノリンまたは蜜蝋等を用いて油性軟膏を調製することができる。また、例えば、マクロゴール等を用いて水溶性軟膏を調製することができる。
　クリーム剤は、例えば、基剤として、鉱物由来（例えば、白色ワセリンまたは流動パラフィン等）、動植物由来（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ラノリンまたは蜜蝋等）、脂肪酸または脂肪酸エステル（パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはミリスチン酸イソプロピル等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２等）、高級アルコール（例えば、ステアリルアルコール等）、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、ソルビトール等）；界面活性剤として、多価アルコール脂肪酸エステル（例えば、グリセリン脂肪酸エステル等）、酸化エチレン付加型非イオン界面活性剤（例えば、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ等）、アニオン界面活性剤（例えば、脂肪酸ナトリウム、アルキルスルホン酸ナトリウム等）、カチオン界面活性剤（例えば、アルキルトリメチルアンモニウム塩等）、両性界面活性剤（例えば、アルキルアミノ脂肪酸ナトリウム等）、レシチン誘導体； および増粘剤として、例えばポリカーボフィル、カルボキシビニルポリマーなどの増粘高分子類を用い、必要に応じて防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、および／または吸収促進剤（例えば、エタノール等）、ｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、クエン酸ナトリウム等）を用いて、調製することができる。
　貼付剤は、例えば、粘着剤（添加物として粘着付与樹脂、架橋剤、可塑剤、界面活性剤、酸化防止剤などを含んでもよい）および支持体を用い、必要に応じて防腐剤および／または吸収促進剤を用いて、調製することができる。なお、眼瞼皮膚投与に用いられる場合、粘着テープの機能として、剥離力が低いものが用いられる。
　貼付剤に用いる粘着剤としては、例えば、アクリル系、シリコン系、ゴム系が挙げられる。粘着剤に加える粘着付与樹脂としてはロジン系、テルペン系、石油樹脂系などが挙げられる。架橋剤としては主としてポリイソシアネート系のものが用いられる。支持体としては不織布、フィルムまたはシートなどが挙げられる。防腐剤としてはパラベン類およびクロロブタノール、ソルビン酸などが挙げられ、吸収促進剤としてはアルコール類、脂肪酸とその塩、アルコールアミン類、アルキルエーテル類、グリセリド、アルキルグリコシド類などの界面活性剤ならびにジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピロリドン類などの水溶性溶媒が挙げられる。
　液剤またはローション剤は、例えば、水（精製水、蒸留水等）、エタノール等の低級アルコール、グリセリン等の多価アルコール、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油等の界面活性剤などの汎用される基剤を用い、調製することができる。
　点眼剤は、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；ベンザルコニウム塩化物、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４．０～８．０の範囲内が好ましい。点眼剤は、溶解型であっても懸濁型であってもよい。
　注射剤は、例えば、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
　挿入剤は、例えば、生体分解性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができる。挿入剤には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを用いることができる。
　眼内インプラント用製剤は、例えば、生体分解性ポリマー、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。眼内インプラント用製剤には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを用いることができる。
　本ドライアイ治療剤に含有されるナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩の濃度は、その投与形態および投与剤形によって異なるが、例えば０．０００００１～５０％（ｗ／ｖ）であることが好ましい。クリーム剤、軟膏などの眼瞼皮膚投与に適した剤型を選択した場合には、０．００００１～４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０００１～３０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．０００５～２０％（ｗ／ｗ）であり、さらに好ましくは０．１～１０％（ｗ／ｗ）、１～５％（ｗ／ｗ）であることが最も好ましい。なお、本発明において、ナンドロロン若しくはそのエステルの塩、またはメテノロン若しくはそのエステルの塩が含有される場合、これらの値はフリーのナンドロロン若しくはそのエステル、またはメテノロン若しくはそのエステルに換算された値である。
　また、眼瞼皮膚投与に適した剤型として貼付剤を選択した場合、ドライアイ患者の眼瞼皮膚に投与されるナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩の量は、例えば投与１回当たり０．００００５～１００ｍｇ、好ましくは０．０００５～５０ｍｇ、より好ましくは０．００２５～２５ｍｇであることが最も好ましい。
　また、眼瞼皮膚投与以外の投与形態、例えば、眼の角結膜に投与する点眼剤を選択した場合、ドライアイ患者の眼の角結膜に投与されるナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩の量は、例えば０．０００１～５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１～２％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは０．１～１％（ｗ／ｖ）である。
　本ドライアイ治療剤の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、投与形態として眼瞼皮膚投与を選択した場合、例えば１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回または７日に１回の頻度で、眼瞼皮膚に投与されることができ、好ましくは１日１回の頻度で眼瞼皮膚に投与される。なお、本発明において、「投与」には貼付剤を投与部位に貼付することが含まれるものとする。したがって、例えば、投与剤型として貼付剤を選択した場合、「１日１回の頻度で眼瞼皮膚に投与される」には、「１日１回の頻度で眼瞼皮膚に貼付する」ことをも意味する。
　上記の本発明のドライアイ治療剤の詳細な説明は、本発明の以下に示す態様にも適用される。
　本発明の一態様として、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩及び薬学的に許容される添加剤を含有する、ドライアイの治療用の医薬組成物が挙げられる。
　本発明の一態様として、ドライアイの治療用の医薬の製造のためのナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩の使用が挙げられる。
　本発明の一態様として、ドライアイの治療における使用のための、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩が挙げられる。
　本発明の一態様として、ドライアイの治療のための、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩の使用が挙げられる。
　本発明の一態様として、治療有効量のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を被検体に投与することを含む、ドライアイの治療方法が挙げられる。
　以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　［薬理試験（１）］
　ナンドロロンデカン酸エステル、メテノロン酢酸エステルの眼瞼皮膚投与がウサギにおいて、涙液中のＴＬ量を増加させるか否かを検討した。
　（薬物調製方法）
　表１に示す組成となるように、１％（ｗ／ｖ）ナンドロロンデカン酸エステル含有クリーム、１％（ｗ／ｖ）メテノロン酢酸エステル含有クリームおよび基剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　（試験方法および薬物投与方法）
　試験にはウサギ（日本白色種、雌性、北山ラベスより購入）を用いた。予め、全身麻酔下でウサギの下方涙腺および瞬膜を切除しておき、それに加えてアンドロゲンの産生抑制を目的として薬物塗布の４週間前からケトコナゾールを連日経口投与した。塗布開始前にバリカンを用いて眼瞼周囲部の除毛を行ったのち、エリザベスカラーを装着し、薬物投与群には片眼の上眼瞼皮膚に１％（ｗ／ｖ）ナンドロロンデカン酸エステル含有クリーム、もしくは１％（ｗ／ｖ）メテノロン酢酸エステル含有クリームを、１日１回連日塗布（各４０μＬ）し、反対眼は無処置とした（ｎ＝４）。基剤群には基剤を同様に塗布した（ｎ＝４）。
　（評価方法）
　塗布前および塗布開始から２週間後に、シルメル試験紙（昭和薬品化工株式会社製）を下眼瞼結膜嚢に挿入して涙液を回収し、回収した各涙液検体をスラブゲル電気泳動に供した。泳動後のゲルをクマシ―ブリリアントブルー染色して、分子量約１７キロダルトンのＴＬバンドを含む全ての蛋白質バンドを検出し、ゲルの画像解析によって涙液総蛋白質中のＴＬ百分率（％ＴＬ）を算出した。各個体で塗布前の％ＴＬと塗布後の％ＴＬの差分を求め、％ＴＬ増加量（Δ％ＴＬ）とした。
　（結果）
　表２に示すように、薬物投与群では基剤群と比べてＴＬの大幅な増加が認められることから、ナンドロロンデカン酸エステル、メテノロン酢酸エステルの眼瞼皮膚投与が涙液中ＴＬを増加させることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　（考察）
　以上の結果から、ナンドロロンまたはそのエステル、メテノロンまたはそのエステルがＴＬ量を増加させることを見出し、ドライアイに対して治療効果を有することが示された。特に、ナンドロロンデカン酸エステルの眼瞼皮膚投与は、メテノロン酢酸エステルと比較して、ＴＬ量を増加させることから、ドライアイに対して強い治療効果を有することが示唆された。
　［薬物動態試験（１）］
　メテノロン酢酸エステルの眼瞼皮膚投与後の涙腺中メテノロン濃度の経時変化を検討した。
　（薬物調製方法）
　メテノロン酢酸エステル０.４ｇをヒマシ油で２０ｍＬにメスアップして溶解させ、２％（ｗ／ｖ）メテノロン酢酸エステル含有軟膏を調製した。
　（試験方法および薬物投与方法）
　試験にはウサギ（日本白色種、雄性、北山ラベスより購入）を用いた。薬物投与前日に、全身麻酔下でバリカンにより右上眼瞼を毛刈りし、投与前にエリザベスカラーを装着した。２％（ｗ／ｖ）メテノロン酢酸エステル含有軟膏（５０μＬ）を右上眼瞼皮膚に単回塗布した。
　（評価方法）
　投与後２、４、８および２４時間にウサギを安楽殺処置し、右上方涙腺組織を摘出した（各時点３匹）。涙腺組織をメタノールでホモジナイズし、遠心上清中のメテノロン（メテノロン酢酸エステルの活性本体）濃度をＬＣ－ＭＳ/ＭＳにより測定した。ホモジナイズ前に測定した組織湿重量と測定検体のメテノロン濃度から、涙腺組織中メテノロン濃度を算出した。
　（結果）
　図１に示すように、メテノロン酢酸エステルの眼瞼皮膚投与後の涙腺中メテノロン濃度は投与後４時間から２４時間までほとんど変化することなく、長時間維持されることが確認された。
　（考察）
　以上のように、メテノロン酢酸エステルを眼瞼皮膚投与した場合、涙腺組織中のメテノロン濃度は少なくとも２４時間持続することから、メテノロンまたはそのエステルは、１日１回の頻度で眼瞼皮膚に投与することで、継続的にドライアイに対して治療効果を示すことが示された。
　［薬物動態試験（２）］
　ナンドロロンデカン酸エステルの眼瞼皮膚投与および点眼投与後の涙腺中ナンドロロン濃度の経時変化を検討した。
　（薬物調製方法）
　ナンドロロンデカン酸エステル０．４ｇをヒマシ油で２０ｍＬにメスアップして溶解させ、２％（ｗ／ｖ）ナンドロロンデカン酸エステル含有軟膏を調製した。また、同一組成の製剤をナンドロロンデカン酸エステル含有点眼液として利用した。
　（試験方法および薬物投与方法）
　試験にはウサギ（日本白色種、雄性、北山ラベスより購入）を用いた。薬物投与前日に、全身麻酔下でバリカンにより右上眼瞼を毛刈りし、投与前にエリザベスカラーを装着した。そのうち１群（ｎ＝４）には、２％（ｗ／ｖ）ナンドロロンデカン酸エステル含有軟膏（５０μＬ）を右上眼瞼皮膚に単回塗布した。
　一方、もう１群（ｎ＝４）には、２％（ｗ／ｖ）ナンドロロンデカン酸エステル含有点眼液（５０μＬ）を右眼に単回点眼した。
　（評価方法）
　投与後２、４、８および２４時間にウサギを安楽殺処置し、右上方涙腺組織を摘出した（各時点３匹）。涙腺組織をメタノールでホモジナイズし、遠心上清中のナンドロロン（ナンドロロンデカン酸エステルの活性本体）濃度をＬＣ－ＭＳ/ＭＳにより測定した。ホモジナイズ前に測定した組織湿重量と測定検体のナンドロロン濃度から、涙腺組織中ナンドロロン濃度を算出した。
　（結果）
　図２に示すように、ナンドロロンデカン酸エステルの眼瞼皮膚投与後の涙腺中ナンドロロン濃度は投与後４時間から少なくとも２４時間まで高濃度で維持されることが確認された。一方で、ナンドロロンデカン酸エステルの点眼投与後の涙腺中ナンドロロン濃度は投与後少なくとも２４時間まで維持されることが確認されたが、眼瞼皮膚投与した場合のそれよりもはるかに低いことが明らかとなった。
　（考察）
　以上から、ナンドロロンデカン酸エステルを眼瞼皮膚投与した場合、これを点眼投与した場合と比較して、より強いドライアイ治療効果が得られることが示された。さらに、ナンドロロンデカン酸エステルを眼瞼皮膚投与した場合の涙腺組織中のナンドロロン濃度は少なくとも２４時間高濃度で維持することから、ナンドロロンまたはそのエステルは、１日１回の頻度で眼瞼皮膚に投与することで、継続的にドライアイに対して治療効果を有することが示された。
　一方で、前記動態試験（１）の結果と比較したところでは、ナンドロロンデカン酸エステルを眼瞼皮膚投与後の涙腺組織中ナンドロロン濃度は、メテノロン酢酸エステルを眼瞼皮膚投与後の涙腺組織中メテノロン濃度よりも、やや低いことも示された。
　［薬理試験（２）］
　ナンドロロンデカン酸エステル、メテノロン酢酸エステルを涙腺組織細胞に作用させ、Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｎ ＣＬ２（Ｌ－ＣＬ２）の遺伝子に対する両剤の発現量亢進作用を比較、検討した。なお、Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｎ類は涙腺において合成され、ヒトやウサギの涙液中に多量に認められる蛋白質である。
　（薬物調製方法）
　各薬剤をＤＭＳＯに溶解した後、ＤＭＳＯ終濃度が０．１％となるようＤＭＥＭ／Ｆ－１２（Ｄ／Ｆ培地）で希釈した。
　（試験方法）
　ウサギ（日本白色種、雌性、北山ラベスより購入）より採取した涙腺を細切し、ＥＤＴＡを含むＨＢＳＳ中での振盪処理およびコラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼおよびＤＮａｓｅ　Ｉを含むＤＭＥＭ中での振盪処理を繰り返して涙腺組織を消化した。未消化組織を取り除いた後、２％～４％Ｆｉｃｏｌｌの密度勾配遠心を行って単離涙腺細胞を調製した。細胞をＤ／Ｆ培地に懸濁し、Ｉ型コラーゲンをコートした９６穴プレートに播種した。３７℃、５％ＣＯ２＋９５％気相下で２日間細胞を培養した後、各種濃度の薬剤を含むＤ／Ｆ培地に培地を交換してさらに２日間培養した。
　（評価方法）
　薬剤処置した涙腺細胞からＣｅｌｌＡｍｐ　Ｄｉｒｅｃｔ　ＲＮＡ　Ｐｒｅｐ　ＫｉｔとＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ　ＲＴ　ＭａｓｔｅｒＭｉｘ（いずれもタカラバイオ）を用いて合成したｃＤＮＡ、ＱｕａｎｔｉＦａｓｔ　ＳＹＢＲ　ｇｒｅｅｎ　ＰＣＲ　ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）、Ｒａｂｂｉｔ　Ｌ－ＣＬ２遺伝子（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号：ＮＭ＿００１０８２０９５）およびＲａｂｂｉｔ　ＧＡＰＤＨ遺伝子（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号：ＮＭ＿００１０８２２５３）の各々に合わせて設計したプライマーを用いて定量的ＰＣＲを行った。薬剤処置した各細胞のＬ－ＣＬ２遺伝子発現レベルは各々のＧＡＰＤＨ遺伝子発現で補正を行い、基剤（０．１％ＤＭＳＯを含むＤ／Ｆ培地）を処置した細胞の発現レベルに対する相対比で表現した。
　（結果）
　図３に示すように、ナンドロロンデカン酸エステル（ＮＤ）、メテノロン酢酸エステル（ＭＡ）は涙腺細胞のＬ－ＣＬ２発現亢進作用を有し、その強度はほぼ同程度であることが示された。
　（考察）
　ナンドロロンデカン酸エステル、メテノロン酢酸エステルを涙腺組織細胞に作用させたところ、いずれもＬ－ＣＬ２遺伝子発現量亢進作用を示し、涙腺賦活化効果は同程度である。それにも関わらず、前記薬理試験（１）で記載したように、ナンドロロンデカン酸エステル製剤の眼瞼皮膚投与は同濃度のメテノロン酢酸エステル製剤の眼瞼皮膚投与よりもＴＬを増強する効果が強かった。さらに、前記薬物動態試験（１）及び（２）で記載したように、眼瞼皮膚投与時の活性本体の涙腺移行量は、メテノロン酢酸エステルよりもナンドロロンデカン酸エステルの方が少量であるから、メテノロン酢酸エステルと比較して、ナンドロロンデカン酸エステルは涙液蛋白質の特にＴＬに対して強力な増加作用を有する。
　［製剤例］
　製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
　処方例１：クリーム剤（２％（ｗ／ｖ））
　１００ｍＬ中
　　メテノロン酢酸エステル　　　　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２　　　　　　　　　　　　　３０ｍＬ
　　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ　　　　　　　　　　　　　５ｍＬ
　　濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８ｍＬ
　　ポリカーボフィル　　　　　　　　　　　　　　　　０．６ｇ
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　０．０３ｇ
　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬおよび濃グリセリンの混合物に、メテノロン酢酸エステルを加えて溶解し、撹拌しながらポリカーボフィル、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび精製水を順次投入する。ｐＨ７付近になるよう水酸化ナトリウムを加え、十分に撹拌することでクリーム剤を調製する。また、メテノロン酢酸エステル及びその他の添加物の添加量を適宜変えることにより、メテノロン酢酸エステルの濃度が例えば１％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）等のクリーム剤も調製できる。
　処方例２：クリーム剤（１％（ｗ／ｖ））
　１００ｍＬ中
　　ナンドロロンデカン酸エステル　　　　　　　　　　１．０ｇ
　　Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２　　　　　　　　　　　　　３０ｍＬ
　　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ　　　　　　　　　　　　　５ｍＬ
　　濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８ｍＬ
　　ポリカーボフィル　　　　　　　　　　　　　　　　０．６ｇ
　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　プロピルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　０．０３ｇ
　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　Ｍｉｇｌｙｏｌ　８１２、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬおよび濃グリセリンの混合物に、ナンドロロンデカン酸エステルを加えて溶解し、撹拌しながらポリカーボフィル、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび精製水を順次投入する。ｐＨ７付近になるよう水酸化ナトリウムを加え、十分に撹拌することでクリーム剤を調製する。また、ナンドロロンデカン酸エステル及びその他の添加物の添加量を適宜変えることにより、ナンドロロンデカン酸エステルの濃度が例えば２％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）等のクリーム剤も調製できる。
　処方例３；軟膏（２％（ｗ／ｗ））
　１００ｇ中
　　ナンドロロンデカン酸エステル　　　　　　　　　　２．０ｇ
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　３９．２ｇ
　　白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　５８．８ｇ
　均一に溶融した白色ワセリンおよび流動パラフィンに、ナンドロロンデカン酸エステルを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで軟膏を調製する。また、ナンドロロンデカン酸エステル及びその他の添加物の添加量を適宜変えることにより、ナンドロロンデカン酸エステルの濃度が例えば１％（ｗ／ｗ）または３％（ｗ／ｗ）等の軟膏も調製できる。
　処方例４；貼付剤（１ｍｇ）
　１０ｇ硬膏中
　　ナンドロロンデカン酸エステル　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　　　　１．１ｇ
　　ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　　　１．９ｇ
　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．９ｇ
　ナンドロロンデカン酸エステルをポリエチレングリコール４００、ポリビニルピロリドン及びエタノールの混合物に溶解させ、これらをテープ状に伸展させた後、加温乾燥する。支持体に押し付けた後、剥離フィルムで覆い、適宜裁断することで貼付剤を調製する。また、ナンドロロンデカン酸エステル及びその他の添加物の添加量を適宜変えることにより、ナンドロロンデカン酸エステルの濃度が異なる貼付剤も調製できる。
　処方例５：点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ））
　１００ｍＬ中
　　ナンドロロンデカン酸エステル　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
　　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ナンドロロンデカン酸エステル、ポリソルベート８０、塩化ナトリウムを水に加えて溶解し、さらに希塩酸及び水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７付近になるようにすることで点眼剤を調製する。また、ナンドロロンデカン酸エステル及びその他の添加物の添加量を適宜変えることにより、ナンドロロンデカン酸エステルの濃度が例えば０．２％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）または０．５％（ｗ／ｖ）等の点眼剤も調製できる。また点眼剤は、溶解型であっても懸濁型であってもよい。
　ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩は、ドライアイに対して治療効果を奏する。

Claims (63)

  1. 　ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を有効成分として含有するドライアイ治療剤。
  2. 　眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、請求項１記載のドライアイ治療剤。
  3. 　ナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有する、請求項１または２記載のドライアイ治療剤。
  4. 　メテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項１または２記載のドライアイ治療剤。
  5. 　０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項３または４記載のドライアイ治療剤。
  6. 　１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する請求項３または４記載のドライアイ治療剤。
  7. 　眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項記載のドライアイ治療剤。
  8. 　投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、請求項１～７のいずれか一項記載のドライアイ治療剤。
  9. 　投与剤型が貼付剤である、請求項１～７のいずれか一項記載のドライアイ治療剤。
  10. 　ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を有効成分として含有する、涙腺からの分泌物の分泌を促進するための組成物。
  11. 　眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、請求項１０記載の組成物。
  12. 　ナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有する、請求項１０または１１記載の組成物。
  13. 　メテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項１０または１１記載の組成物。
  14. 　０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項１２または１３記載の組成物。
  15. 　１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する請求項１２または１３記載の組成物。
  16. 　眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、請求項１０～１５のいずれか一項記載の組成物。
  17. 　投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、請求項１０～１６のいずれか一項記載の組成物。
  18. 　投与剤型が貼付剤である、請求項１０～１６のいずれか一項記載の組成物。
  19. 　ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩及び薬学的に許容される添加剤を含有する、ドライアイの治療用の医薬組成物。
  20. 　眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 　ナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有する、請求項１９または２０記載の医薬組成物。
  22. 　メテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項１９または２０記載の医薬組成物。
  23. 　０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項２１または２２記載の医薬組成物。
  24. 　１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項２１または２２記載の医薬組成物。
  25. 　眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、請求項１９～２４のいずれか一項記載の医薬組成物。
  26. 　投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、請求項１９～２５のいずれか一項記載の医薬組成物。
  27. 　投与剤型が貼付剤である、請求項１９～２５のいずれか一項記載の医薬組成物。
  28. 　ドライアイの治療用の医薬の製造のためのナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩の使用。
  29. 　医薬が眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、請求項２８記載の使用。
  30. 　医薬がナンドロロンデカン酸エステルを有効成分として含有する、請求項２８または２９記載の使用。
  31. 　医薬がメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項２８または２９記載の使用。
  32. 　医薬が０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項３０または３１記載の使用。
  33. 　医薬が１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを有効成分として含有する、請求項３０または３１記載の使用。
  34. 　医薬が眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、請求項２８～３３のいずれか一項記載の使用。
  35. 　医薬の投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、請求項２８～３４のいずれか一項記載の使用。
  36. 　医薬の投与剤型が貼付剤である、請求項２８～３４のいずれか一項記載の使用。
  37. 　ドライアイの治療における使用のための、ナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
  38. 　眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、請求項３７記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
  39. 　ナンドロロンデカン酸エステルを投与することを特徴とする、請求項３７または３８記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
  40. 　メテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、請求項３７または３８記載のメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
  41. 　０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、請求項３９または４０記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
  42. 　１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、請求項３９または４０記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
  43. 　眼瞼皮膚に１日１回投与されることを特徴とする、請求項３７～４２のいずれか一項記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
  44. 　投与剤型が軟膏またはクリーム剤であることを特徴とする、請求項３７～４３のいずれか一項記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
  45. 　投与剤型が貼付剤であることを特徴とする、請求項３７～４３のいずれか一項記載のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩。
  46. 　治療有効量のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を被検体に投与することを含む、ドライアイの治療方法。
  47. 　眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、請求項４６記載の治療方法。
  48. 　ナンドロロンデカン酸エステルを投与することを特徴とする、請求項４６または４７記載の治療方法。
  49. 　メテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、請求項４６または４７記載の治療方法。
  50. 　０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、請求項４８または４９記載の治療方法。
  51. 　１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、請求項４８または４９記載の治療方法。
  52. 　眼瞼皮膚に１日１回投与することを特徴とする、請求項４６～５１のいずれか一項記載の治療方法。
  53. 　投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、請求項４６～５２のいずれか一項記載の治療方法。
  54. 　投与剤型が貼付剤である、請求項４６～５２のいずれか一項記載の治療方法。
  55. 　有効量のナンドロロン、そのエステル若しくはそれらの塩、またはメテノロン、そのエステル若しくはそれらの塩を被検体に投与することを含む、涙腺からの分泌物の分泌を促進する方法。
  56. 　眼瞼皮膚に投与されることを特徴とする、請求項５５記載の方法。
  57. 　ナンドロロンデカン酸エステルを投与することを特徴とする、請求項５５または５６記載の方法。
  58. 　メテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、請求項５５または５６記載の方法。
  59. 　０．１～１０％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、請求項５７または５８記載の方法。
  60. 　１～５％（ｗ／ｗ）の濃度のナンドロロンデカン酸エステルまたはメテノロン酢酸エステルを投与することを特徴とする、請求項５７または５８記載の方法。
  61. 　眼瞼皮膚に１日１回投与することを特徴とする、請求項５５～６０のいずれか一項記載の方法。
  62. 　投与剤型が軟膏またはクリーム剤である、請求項５５～６１のいずれか一項記載の方法。
  63. 　投与剤型が貼付剤である、請求項５５～６１のいずれか一項記載の方法。
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