WO2016114521A1 - 안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물 - Google Patents

안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물 Download PDF

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WO2016114521A1
WO2016114521A1 PCT/KR2016/000069 KR2016000069W WO2016114521A1 WO 2016114521 A1 WO2016114521 A1 WO 2016114521A1 KR 2016000069 W KR2016000069 W KR 2016000069W WO 2016114521 A1 WO2016114521 A1 WO 2016114521A1
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dutasteride
preparing
prepared
solubilizer
propylene glycol
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PCT/KR2016/000069
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김병문
손미원
장선우
이상진
김정수
민동훈
김용민
원동한
김종오
조혁준
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동아에스티 주식회사
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia

Definitions

  • the present invention relates to a composition in the form of a tablet containing dutasteride.
  • Dutasteride is a compound represented by the following formula (I) and, according to the nomenclature, 17 ⁇ -N- [2,5-bis (trifluoromethyl)] phenylcarbamoyl-4-aza-5 ⁇ -androst-1- It is called an en-3-one compound.
  • Dutasteride inhibits the action of 5-alpha reductase, which converts testosterone, a male hormone, to dihydrotestosterone, the causative agent of alopecia and benign prostatic hyperplasia, by inhibiting benign prostatic hyperplasia and androgenetic alopecia.
  • dutasteride is in the form of a white powder having a melting point of 242 ⁇ 250 °C (WO 06/099121), 44 mg / mL in ethanol, 64 mg / mL in methanol, 3 mg / mL in polyethylene glycol 400 , I represents the solubility in water of 0.038ng / mL is soluble drug (AVODART ®, FDA clinical pharmacology biopharmaceutics review).
  • Dutasteride is also known to degrade mainly by oxidation and hydrolysis. [Subba Rao & Radhakrishnanand, Chromatopia 67, 841-845 (2008)]
  • Dutasteride with this property is marketed under the trade name AVODART ® , Glaxosmithkline.
  • Avorot is a drug that is solubilized so that it can be absorbed in the gastrointestinal tract upon stabilization of dutasteride and oral administration.
  • 0.5 mg of dutasteride and butylated hydroxytoluene (oxidation and hydrolysis 0.035 mg is dissolved in 349.5 mg of mono-diglyceride of capric acid / caprylic acid, which is an oil phase, and then filled into a soft gelatin capsule composed of gelatin [AVODART ® , FDA chemistry review].
  • avocados are characterized by the sensitivity of heat and water to gelatin, which is the main ingredient of soft capsules, during storage. 1) Deformation due to softening and curing of capsule capsules, 2) Intercapsular adhesion due to increased adhesion of capsule capsules, and 3) Capsule coatings. 4) There is a high risk of deterioration of stability during storage as a medicament leaks due to rupture and 4) delayed disintegration due to gelatin crosslinking due to reaction between the solution and the coating.
  • butylated hydroxyl toluene which is added to arborite as a stabilizer to prevent the degradation of dutasteride, is a phenol derivative and can cause behavioral disorders in carcinogenicity, asthma and infants.
  • BHT Butylated hydroxytoluene
  • Korean Patent Publication No. 10-1055412 discloses solidification of dutasteride including a primary coating solution containing a mixture of dutasteride, an adsorbent, an excipient, a water-soluble polymer and a water-insoluble polymer, and a second coating solution containing a water-insoluble polymer.
  • Formulations are disclosed. The above technique is characterized in that tablets are prepared by dissolving both dutasteride and poloxamer, a surfactant, and propylene glycol monocaprylate, an oil-soluble solubilizer, in ethanol and then adsorbing it to an adsorbent composed of microcrystalline cellulose and silicon dioxide. .
  • ethanol may change the crystallinity of dutasteride during the manufacturing process, thereby accelerating the generation of dutasteride flexible material during the manufacturing process and storage, which may lead to poor stability.
  • a stabilizer such as hydroxytoluene must be used together.
  • Korean Patent Publication No. 10-0962447 discloses a self-emulsifying composition for solubilizing dutasteride and tablets prepared therefrom.
  • dootasteride is dissolved in a large amount of a surfactant and an oil-soluble solubilizer to prepare a self-emulsifying emulsion composition, and the mixed solution obtained by mixing it with ethanol is added to an adsorbent such as a diluent and a disintegrant to solidify the dutasteride.
  • an adsorbent such as a diluent and a disintegrant to solidify the dutasteride.
  • the self-emulsifying emulsion composition comprises a surfactant such as poloxamer, sucrose, etc.
  • dutasteride spontaneously dispersed into small oil droplets of 1000 nm or less upon contact with water.
  • the disadvantage is that it must be contained in large amounts.
  • surfactants are irritating to the mucous membranes, gastrointestinal disorders may occur when taken in the human body, it is inappropriate to formulate drugs such as dutasteride, which should be taken daily, into a self-emulsifying emulsion composition containing a large amount of surfactant. .
  • European Patent Publication No. 2468262 proposes a method for preparing a solid adsorbate prepared by dissolving dutasteride in an oil type solubilizer and then adsorbing the adsorbent.
  • the adsorbate thus obtained is blended into a mixture of excipients and then tablets are prepared by wet granulation using a binder prepared using water or an organic solvent.
  • Such a manufacturing method is presented in the Republic of Korea Patent Publication Nos. 10-1055412 and 10-0962447 that the step of adsorbing the dutasteride dissolved in the solubilizing agent and the step of producing the wet granules using a binder solution. There is a difference from one method.
  • European Patent Publication No. 2050436 another attempt to remedy the drawbacks of soft capsule formulations, differs from the techniques introduced above in detailing a method for preparing tablets by applying dry granules or wet granules, excluding the use of solubilizing agents in oil. It is described.
  • the granule composition provided in the present invention contains dutasteride in powder form, and the composition provided by this method is difficult to obtain sufficient bioavailability of dutasteride, a poorly soluble drug. There are disadvantages.
  • European Patent Publication No. 2050436 no bioavailability evaluation results are presented.
  • the present inventors have established a method for preparing a dutasteride-containing solid formulation, which does not use a stabilizer harmful to the human body, such as ethanol and butylated hydroxytoluene, which are organic solvents, and has better storage stability than soft capsules.
  • a stabilizer harmful to the human body such as ethanol and butylated hydroxytoluene, which are organic solvents
  • the emulsion obtained by suspending light silicic anhydride in an oil phase and / or a separate aqueous solution containing dutasteride and homogeneously emulsifying these solutions is added to a solid granule such as a disintegrant, diluent, etc.
  • the present invention in the solid preparations containing dutasteride, a poorly water-soluble drug, exhibits excellent storage stability by minimizing the generation of flexible substances even when butylated hydroxytoluene, which is known to be harmful to the human body, is not used as a stabilizer. It is an object to provide a solid preparation that is uniformly contained and a method for producing the same.
  • the present invention provides a method for producing a solid formulation, in particular in the form of a solid formulation using a solid pharmaceutical composition comprising hard silicic acid as a dutasteride, a solubilizer and a stabilizer.
  • the present invention provides a solid preparation comprising dutasteride using the pharmaceutical composition prepared by the above method.
  • step 2 a step of preparing a solution suspended by stirring 0.3 ⁇ 1 parts by weight of hard silicic anhydride in the solution prepared in step 1;
  • a method for producing a dutasteride-containing solid preparation comprising the step of preparing a solid preparation in the usual manufacturing method granules in 5.
  • step 4 the method of emulsifying in step 4 after suspending light anhydrous silicic acid in only one step of step 2 or step 3 is also included in the present invention.
  • the hard silicic anhydride is added to obtain a stabilizing effect by suppressing the generation of a flexible material of dutasteride during the manufacturing process, the process of suspending the hard anhydrous silicic acid in step 2 and / or 3, that is, solubilizer mixed
  • the stabilizing effect is obtained by suppressing the generation of the soft substance of dutasteride by the manufacturing method of suspending light silicic anhydride in solution and / or purified water.
  • Step 1 of the present invention is to dissolve dutasteride in a solubilizer to prepare an oily solution.
  • a solubilizer for dissolving dutasteride, it is preferable to dissolve 1 part by weight of dutasteride in 20 to 60 parts by weight of the solubilizer.
  • step 2 and / or 3 that is, when suspending light silicic anhydride in the solubilizer mixed solution and / or purified water, in step 2, 0.3 to 1 part by weight of light anhydrous silicic acid per 1 part by weight of dutasteride, 3 In the step, it is preferable to suspend 5 to 30 parts by weight of hard anhydrous silicic acid in 100 to 1000 parts by weight of purified water.
  • step 2 when the granules are prepared by directly adding the oil phase in which dutasteride is dissolved in step 2 to the solid excipient such as disintegrant and diluent in step 5 without the emulsification process using step 3 in the water phase, adsorption of dutasteride occurs evenly. There is a possibility that granules of non-uniform content are produced.
  • the "solubilizer” is an organic solvent, solubility in dutasteride at room temperature is preferably 10 mg / g or more. If a solubilizer having low solubility in dutasteride is used, it is not preferable because the amount of solubilizer used to exhibit a sufficient solubilization effect increases, thereby increasing the size of the tablet.
  • solubilizers having a solubility in dutasteride of 10 mg / g or more include propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monolaurate, diethylene glycol monoethyl ether, glyceryl monocaprylate, and glyceryl monocaprate. And mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • solubilizers are generally oily liquids
  • solubilizers with low solubility in dutasteride should be used in relatively large amounts to achieve sufficient solubilization effects of dutasteride.
  • the amount of the liquid solubilizer added increases, the amount of the adsorbent required for solidification increases, and even if the solubilizer separates from the adsorbent even after solidification. Therefore, it is important to select a solubilizer excellent in solubility in dutasteride.
  • Solid pharmaceutical compositions provided by the present invention may include diluents, binders, glidants or coating bases, etc., in addition to pharmaceutically acceptable excipients such as disintegrants.
  • Disintegrants that can be used in the present invention are generally fast when solid preparations such as tablets, hard capsules, such as crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, It may be selected from the group consisting of materials and mixtures thereof used for the purpose of disintegrating, but is not limited thereto.
  • Diluents that can be used in the present invention are microcrystalline cellulose, powdered cellulose, gelatinized starch, lactose monohydrate, mannitol, sorbitol, formalin-casein, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), chitin, chitosan, polymerized agar acrylamide , Xylan, smecta, key-jo-clay, crosslinked carboxymethyl guar and modified tapioca starch, alginic acid or alginate, hydroxypropyl cellulose and other cellulose derivatives, polaracryl Potassium chlorine, croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, CLD-2), starch, carboxymethyl starch, gellan gum and the like.
  • Adsorbents that can be used to facilitate solidification of the emulsion in the present invention include calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate, and the like.
  • Binders that can be used in the present invention are polyvinylpyrrolidone (povidone), copolymers of vinylpyrrolidone and other vinyl derivatives (copovidone), microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose And so on.
  • Glidants that can be used in the present invention, calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, talc, calendula, kaolin, petrolatum, sodium stearate, cacao butter, sodium salicylate, magnesium salicylate, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, liquid paraffin Hydrogenated soybean oil, aluminum stearate, zinc stearate, sodium lauryl sulfate, magnesium oxide, macrogol, synthetic aluminum silicate, silicic anhydride, higher fatty acid, higher alcohol, silicone oil, paraffin oil, polyethylene glycol fatty acid ether, starch, sodium chloride, acetic acid Sodium, sodium oleate and the like.
  • the preparation method of the present invention does not contain phenolic antioxidants such as butylated hydroxytoluene, which are known to be harmful to humans, including the commercially available product Avorot ® and the previously disclosed dutasteride-containing preparations, and thus have excellent safety in the dutasteride-containing solid preparations. Not only can it be manufactured, but also has a lower storage amount of flexible materials than Avolot ® , a commercial product, and has excellent storage stability, and there is no risk of change of properties during storage.
  • phenolic antioxidants such as butylated hydroxytoluene
  • dutasteride-containing solid preparation prepared by the present invention can improve the content uniformity, thereby minimizing the content variation of the preparation.
  • Figure 2 is the result of evaluating the accelerated four-month flexible material of Example 6.
  • Figure 4 is a photograph showing the appearance after storage 4 months accelerated Example 6 and Comparative Example 4.
  • Table 1 shows the sugar content per tablet.
  • Dootasteride was added to a mixed solution of propylene glycol monocaprylate and diethylene glycol monoethyl ether as a solubilizer, and dissolved by stirring at 300 to 500 rpm for 30 minutes using a mechanical stirrer (Korean Science HT-120DX).
  • Dutasteride tablets were prepared in the following manner using propylene glycol monocaprylate and diethylene glycol monoethyl ether as solubilizers and hydroxypropyl cellulose as a binder in the following method.
  • Table 2 shows the sugar content per tablet.
  • Example 8> As a binder Hydroxypropyl cellulose To the water phase of the emulsion Dissolve According to the invention used Dutasteride Manufacture of tablets
  • Dutasteride tablets were prepared by using propylene glycol monocaprylate as a solubilizer and dissolving the hydroxypropyl cellulose as a binder in an aqueous phase and adding the composition of Table 3 in the following manner.
  • Table 3 shows the sugar content per tablet.
  • Dootasteride was added to propylene glycol monocaprylate, a solubilizer, and dissolved by stirring at 300 to 500 rpm for 30 minutes using a mechanical stirrer.
  • Example 6 was prepared in the same manner as in Example 1 6) to 8) to the Example 8.
  • Dutasteride tablets were prepared in the following manner using propylene glycol monocaprylate and diethylene glycol monoethyl ether as solubilizers and adding calcium silicate as adsorbent. Table 4 shows the sugar content per tablet.
  • Example 9 was prepared in the same manner as in Example 6) to 8).
  • a homogeneous emulsion was prepared by adding the suspension prepared above to emulsified water.
  • Example 4 it was prepared in the same manner as in Example 6) to 8) and was set to Example 10, respectively.
  • the dutasteride tablet was prepared by including hard silicic anhydride only in the aqueous phase, and adding the light silicic anhydride to the oil phase.
  • Dootasteride was added to a mixed solution of propylene glycol monocaprylate and diethylene glycol monoethyl ether as a solubilizer, and the mixture was stirred for 30 minutes at 300 to 500 rpm using a mechanical stirrer to dissolve.
  • the prepared emulsion was added to a mixture of diluent mannitol, microcrystalline cellulose and a disintegrant low-substituted hydroxypropyl cellulose, and a binder hydroxypropyl cellulose. Drying at 12 °C for 12 hours to prepare a granule by a wet granulation method.
  • Example 11 was prepared in the same manner as in Example 6) to 8).
  • Dootasteride was added to propylene glycol monocaprylate and diethylene glycol monoethyl ether as solubilizers, and dissolved by stirring at 300 to 500 rpm using a mechanical stirrer.
  • dutasteride tablets were prepared with the composition of Table 8 not including hard silicic anhydride.
  • Dootasteride was added to a mixed solution of propylene glycol monocaprylate and diethylene glycol monoethyl ether as a solubilizer, and the mixture was stirred for 30 minutes at 300 to 500 rpm using a mechanical stirrer to dissolve.
  • Example 1 was prepared in the same manner as 6) to 8) of Example 1 to be Comparative Example 1.
  • Dootasteride was added to a mixed solution of propylene glycol monocaprylate and diethylene glycol monoethyl ether as a solubilizer, and the mixture was stirred for 30 minutes at 300 to 500 rpm using a mechanical stirrer to dissolve.
  • step 5) Using the suspension prepared in step 4) as a binding liquid, the mixture is added to a powder mixture of diluent mannitol, microcrystalline cellulose, a disintegrant low-substituted hydroxypropyl cellulose and a binder hydroxypropyl cellulose. It was dried at 60 °C for 12 hours to prepare a granule by a wet granulation method.
  • Example 1 was manufactured in the same manner as in 6) to 8) of Example 1 to be Comparative Example 2.
  • Dootasteride was added to a mixed solution of propylene glycol monocaprylate and diethylene glycol monoethyl ether as a solubilizer, and the mixture was stirred for 30 minutes at 300 to 500 rpm using a mechanical stirrer to dissolve.
  • a commercial product Avorot (AVODART ® , GlaxoSmithKline, Lot No. 064481A) was used as Comparative Example 4 for the comparative evaluation of the accelerated stability with the tablet-type dutasteride composition provided by the present invention.
  • the soft matter content of dutasteride was evaluated using Examples 1 to 5, Example 7, Example 10, and Example 11 and Comparative Examples 1 to 3.
  • the total amount of lead material was evaluated as a percentage (%) of the sum of the peak areas of dutasteride lead material among the sum of all peak areas. At this time, peaks derived from excipients other than dutasteride were excluded.
  • the results by HPLC analysis are shown in FIG. 1. As a test method for evaluation of analogues of dutasteride, the following HPLC conditions were used.
  • UV absorbance photometer (wavelength 210 nm)
  • Mobile phase A 1.3609 g of potassium dihydrogen phosphate was dissolved in 1,000 mL ultrapure water, adjusted to pH 3.0 using 10% phosphoric acid solution, and degassed.
  • Mobile phase B mixed with acetonitrile and water in a ratio of 9: 1, and then degassed for use
  • Example 1 to the present invention comprising a hard anhydrous silicic acid as a stabilizer on any one of the oil agent
  • emulsion emulsion
  • Example 1 to the present invention comprising a hard anhydrous silicic acid as a stabilizer on any one of the oil agent
  • Comparative Example 1 including hard silicic anhydride as a stabilizer
  • Comparative Example 2 tabletted using the light stabilizer hard silicic anhydride in powder form
  • 0.89%, 0.72% and 0.97 It shows a high lead content in%.
  • the present invention can suppress the generation of soft substances of dutasteride by using hard silicic anhydride as a stabilizer during the manufacturing process. That is, the reference to the flexible material of the commercial product Avobot ® is controlled to 0.5% or less of the total flexible material, the results shown in Figure 1 will be said to have a very excellent effect.
  • Avorate ® is a soft capsule containing dutasteride, and is prepared by dissolving dutasteride and butylated hydroxytoluene as a stabilizer in mono-diglycerides of capric acid / caprylic acid and then filling the soft capsule. It is very unlikely that a non-uniformity in the content of individual capsules will be produced in the case of a product prepared by such a manufacturing method.
  • Examples 1 to 7 and Comparative Example 1 are tablets prepared by adding an emulsion obtained by uniformly dispersing an oil phase obtained by dissolving dutasteride in a solubilizer in an aqueous phase, to a solid excipient
  • Comparative Example 2 is an emulsion. It is a tablet prepared by diluting an oil phase in which dutasteride is dissolved with about 5 to 10 times 50% ethanol without forming it, and adding it to a solid excipient.
  • Example 6 The stability of Example 6 manufactured by the present invention and Comparative Example 4 commercially available Avobot ® was evaluated.
  • silica gel as an absorbent was packed into a HDPE bottle for general medicine packaging, and Abolot ® was stored in PVC-aluminum foil PTP packaged product for 4 months under accelerated conditions (40 ° C 75% RH) and the softness of dutasteride To evaluate the change in the material is shown in Figures 2 to 4 below .
  • Avobot ® contains 0.035 mg of butylated hydroxytoluene per capsule as a stabilizer
  • Example 6 provided by the present invention is commercially available in Comparative Example 4, although it does not contain any antioxidant. It showed the same stability of lead material as phosphorous aboat ® .
  • Comparative Example 4 was a soft capsule under soft acceleration and degeneration of the soft film under the accelerated stability evaluation conditions appeared capsules sticking to each other or the capsule attached to the packaging material.
  • Example 6 according to the present invention did not show any change in the properties it can be seen that shows excellent stability.

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Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명에 따른 정제형태의 두타스테리드 조성물은 안정화제로 경질무수규산을 포함하여, 두타스테리드 제형 제조 공정 중 유연물질의 발생을 방지함으로써 우수한 안정성을 보이는 두타스테리드 정제에 관한 것이다.

Description

안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물
본 발명은 두타스테리드를 함유하는 정제 형태의 조성물에 관한 것이다.
두타스테리드는 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물로서, 명명법에 따르면, 17β-N-[2,5-비스(트리플루오로메틸)]페닐카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온 화합물로 불린다.
Figure PCTKR2016000069-appb-C000001
두타스테리드는 남성호르몬인 테스토스테론을 남성형 탈모증과 양성전립선비대증의 원인물질인 디하이드로테스토스테론으로 변환시키는 5-알파 환원효소의 작용을 억제함으로써 양성전립선비대증(benign prostatic hyperplasia) 및 남성형 탈모증(androgenetic alopecia)의 치료에 사용된다.
일반적으로 두타스테리드는 242~250℃의 녹는점을 가지는 백색분말의 형태이며(WO 06/099121호), 에탄올에 44㎎/mL, 메탄올에 64㎎/mL, 폴리에틸렌글리콜 400에 3㎎/mL, 물에는 0.038ng/mL의 용해도를 나타내는 난용성 약물이다(AVODART®, FDA clinical pharmacology biopharmaceutics review). 또한 두타스테리드는 주로 산화와 가수분해에 의해 분해되는 것으로 알려져 있다.[Subba Rao & Radhakrishnanand, Chromatopia 67, 841-845 (2008)]
이러한 특성을 가진 두타스테리드는 아보다트(AVODART®,Glaxosmithkline)라는 상품명으로 시판되고 있다. 아보다트는 두타스테리드의 안정화(stabilization)와 동시에 경구 투여시에 위장관내에서 흡수될 수 있도록 가용화(solubilization) 시킨 의약품으로서, 0.5mg의 두타스테리드와 부틸레이티드히드록시톨루엔(산화 및 가수분해에 대한 안정화제로서) 0.035mg을 유상인 카프르산/카프릴산의 모노-디글리세라이드 349.5mg에 용해 후 젤라틴으로 구성된 연질캡슐(soft gelatin capsule)에 충전하여 시판되고 있다[AVODART®,FDA chemistry review].
그러나, 아보다트는 연질캡슐의 주성분인 젤라틴의 열 및 수분에 대한 민감성 때문에 보관 중에 1) 캡슐 피막의 연화 및 경화로 인한 성상 변형, 2) 캡슐 피막의 점착성 증가로 인한 캡슐간 부착, 3) 캡슐 피막 파열로 인한 내용액 유출 및 4) 내용액과 피막의 반응에 의한 젤라틴 가교화로 인한 붕해 지연 등의 현상이 나타남으로써 의약품으로서 반드시 필요한 보관 중 안정성이 저하될 위험성이 매우 높다.
더불어 두타스테리드의 산화에 대한 분해를 막기 위해 안정화제로서 아보다트에 첨가되어 있는 부틸레이티드히드록시톨루엔(Butylated hydroxyl toluene)은 페놀유도체의 일종으로 발암성, 천식 및 영유아에서 행동장애를 일으킬 수 있는 가능성에 대한 논란이 끊이지 않고 있으며[Butylated hydroxytoluene (BHT), IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 1986;40:161-206], 의약품에서도 그 사용량이 제한되어 있는 물질이다.
이에 연질캡슐 제형인 아보다트 (AVODART®)가 가지고 있는 단점들을 극복하기 위한 두타스테리드 함유 고형제제로의 제형변경 연구가 활발히 진행되어 왔다.
대한민국 등록특허공보 제10-1055412호에는 두타스테리드, 흡착제, 부형제, 수용성 고분자 및 수불용성 고분자의 혼합물을 포함하는 1차 코팅액 및 수불용성 고분자를 포함하는 2차 코팅액을 포함하는 두타스테라이드의 고형화된 제제가 개시되어 있다. 상기 기술은 두타스테라이드와 계면활성제인 폴록사머 및 유성의 가용화제인 프로필렌글리콜모노카프릴레이트를 모두 에탄올에 용해한 후 이를 규화미결정셀룰로오스와 이산화규소로 구성된 흡착제에 흡착시킴으로써 정제를 제조하는 것을 특징으로 한다. 그러나 이러한 에탄올의 사용은 제조공정 중 두타스테리드의 결정성을 변화시킬 가능성이 있으며, 이로 인하여 제조공정 및 보관 중에 두타스테리드 유연물질의 발생이 가속화되어 안정성이 불량해질 우려가 있어 반드시 부틸레이티드히드록시톨루엔과 같은 안정화제가 함께 사용되어야 한다는 단점이 있다.
대한민국 등록특허공보 제10-0962447호는 두타스테라이드의 가용화를 위한 자가유화조성물과 이로부터 제조된 정제에 대하여 게시하고 있다. 상기 특허에서는 두타스테리드를 다량의 계면활성제와 유성의 가용화제에 용해시켜 자가유화 에멀젼 조성물을 제조하고 이를 에탄올과 혼합하여 얻어진 혼합용액을 희석제, 붕해제 등의 흡착제에 가하여 두타스테리드를 고형화하는 것을 그 제조방법으로 한다. 상기 자가유화 에멀젼 조성물은 물과 접촉시에 두타스테리드를 함유하는 유성의 가용화제가 1000 nm 이하의 작은 기름방울로 자발적으로 분산되는 유제를 형성하게 하기 위하여 폴록사머, 수크로에스터 등의 계면활성제를 다량 함유해야만 하는 단점이 있다. 그러나 계면활성제는 점막에 대한 자극성이 있어 인체에 복용시 위장장애 등이 나타날 수 있으므로, 매일 복용해야 하는 두타스테리드와 같은 약물을 다량의 계면활성제가 함유된 자가유화 에멀젼 조성물로 제제화 하는 것은 부적절 하다.
유럽공개특허공보 제2468262호는 두타스테리드를 오일형태의 가용화제에 용해시킨 후 흡착제에 흡착시켜 제조된 고형의 흡착물 제조방법을 제안하고 있다. 이렇게 얻어진 흡착물을 부형제의 혼합물에 배합한 후, 물 또는 유기용매를 이용하여 제조된 결합액을 이용하여 습식과립법으로 정제를 제조한다. 이러한 제조방법은 가용화제에 용해시킨 두타스테리드를 흡착시키는 단계와 결합액을 이용하여 습식과립을 제조하는 단계가 구분되어 있다는 점이 대한민국 등록특허공보 제10-1055412호와 제10-0962447호에서 제시한 방법과 차이가 있다. 그러나 일반적으로 두타스테리드의 가용화제는 유성의 액체이므로, 고형제제의 제조를 위해서는 그 사용량이 가능한 최소화 되어야 한다. 따라서 두타스테리드를 용해시킨 소량의 가용화제를 직접 흡착제에 흡착시켜 고형화 할 경우 흡착물 내에서 두타스테리드의 함량이 고르게 분포되기 어렵다. 이에 대한민국 등록특허공보 제10-1055412호와 제10-0962447호에서는 두타스테리드를 균질하게 함유하는 고형의 흡착물을 제조하기 위해 유성의 가용화제인 프로필렌글리콜모노카프릴레이트 대비 5배량 이상의 에탄올을 희석 용매로 사용하여 흡착제에 균질하게 두타스테리드를 흡착시킨다. 그러나 유럽공개특허공보 제2468262호에서와 같이 두타스테리드를 유성의 가용화제에 용해시킨 용액만으로는 두타스테리드를 균질하게 흡착시키기 어려우므로, 시판 제품인 아보다트® 수준의 함량 균일성을 확보하기 어렵다.
연질캡슐 제형의 단점을 보완하기 위한 또 다른 시도인 유럽공개특허공보 제2050436호에서는 앞서 소개한 기술들과는 다르게 오일상의 가용화제 사용을 배제하고 건식과립 또는 습식과립을 적용하여 정제를 제조하는 방법을 구체적으로 기술하고 있다. 유성의 가용화제를 사용하지 않음으로써 상기 발명에서 제공하는 과립조성물은 두타스테리드를 분말형태로 함유하게 되며, 이러한 방법으로 제공되는 조성물은 난용성 약물인 두타스테리드의 충분한 생체이용률을 얻어내기 어렵다는 단점이 있다. 더불어 실제로 유럽공개특허공보 제2050436호에서는 어떠한 생체이용률 평가 결과도 제시되지 않았다.
이에 본 발명자들은 유기용제인 에탄올과 부틸레이티드히드록시톨루엔과 같은 인체에 유해한 안정화제를 사용하지 않으며, 연질캡슐보다 우수한 보관 안정성을 가지는 두타스테리드 함유 고형제제의 제조방법을 확립하였다. 본 발명에서는 두타스테리드를 포함하는 유상 및/또는 별도의 수상 용액에 경질무수규산을 현탁시키고 이들 용액을 균질하게 유화시켜 얻어진 유화액(emulsion)을 붕해제, 희석제 등과 같은 고형의 부형제에 가하여 습식과립법으로 과립을 제조 후, 압축성형하여 제조되는 정제형태가 시판제품인 아보다트® 연질캡슐보다 우수한 보관안정성을 나타내며, 유연물질의 발생을 최소화 하고 함량 균일성이 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 난용성 약물인 두타스테리드를 함유하는 고형 제제에 있어서, 인체에 유해하다고 알려진 부틸레이티드히드록시톨루엔을 안정화제로 사용치 않더라도 유연물질의 발생을 최소화하여 우수한 보관안정성을 나타내며, 함량이 균일하게 함유되는 고형 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 두타스테리드, 가용화제 및 안정화제로서 경질무수규산을 포함하는 고형의 약제학적 조성물을 이용하여 고형 제제 특히 정제형태의 고형 제제의 제조방법을 제공한다.
더불어 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되는 약제학적 조성물을 이용한 두타스테리드를 포함하는 고형 제제를 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 두타스테리드 함유 고형제제의 제조방법은,
① 두타스테리드 1 중량부를 가용화제 20~60 중량부에 용해시킨 용액의 제조 단계;
② 상기 ① 단계에서 제조된 용액에 경질무수규산 0.3~1 중량부를 교반하여 현탁시킨 용액의 제조 단계;
③ 별도의 정제수 100~1000 중량부에 경질무수규산 5~30 중량부를 교반하여 현탁시킨 용액의 제조 단계;
④ 상기 ②에서 제조된 용액과 ③에서 제조된 용액을 혼합하여 유화시킨 유화액의 제조 단계;
⑤ 상기 ④에서 제조된 유화액을 붕해제, 흡착제, 희석제 등의 고형의 부형제의 혼합 분말에 결합액을 가하여 혼합·건조시킨 과립의 제조 단계; 및
⑥ 상기 ⑤에서 제조된 과립을 통상의 제조방법으로 고형 제제를 제조하는 단계를 포함하는 두타스테리드 함유 고형 제제의 제조방법.
을 특징으로 한다.
상기 본 발명의 제조방법에서 ② 단계 또는 ③ 단계 중 한쪽 단계에만 경질무수규산을 현탁시킨 후 ④ 단계에서 유화시키는 제조방법도 본 발명에 포함된다.
본 발명에서 경질무수규산은 제조공정 중 두타스테리드의 유연물질 발생을 억제함으로써 안정화 효과를 얻기 위해 첨가되는 것으로서, 경질무수규산을 현탁시키는 공정은 ② 단계 및/또는 ③ 단계에서 즉, 가용화제 혼합용액 및/또는 정제수에 경질무수규산을 현탁시키는 단계의 제조방법에 의해서 두타스테리드의 유연물질 발생을 억제함으로써 안정화 효과가 나타난다.
다만, 안정화제인 경질무수규산이 ② 단계 및 ③ 단계 모두 포함되지 않거나 경질무수규산이 분말형태로 ⑤ 단계에 첨가되는 경우에는 제조공정 중 두타스테리드의 유연물질이 발생하게 되어 충분한 안정화 효과를 나타내지 못한다.
본 발명의 ① 단계는 두타스테리드를 가용화제에 용해시켜 유상 용액을 제조하는 것이다. 두타스테리드를 용해시키는 가용화제의 용해도를 고려하여 두타스테리드 1 중량부를 가용화제 20~60 중량부에 용해시키는 것이 좋다.
본 발명에서 ② 단계 및/또는 ③ 단계에서 즉, 가용화제 혼합용액 및/또는 정제수에 경질무수규산을 현탁시킬 때, ② 단계에서는 두타스테리드 1 중량부 당 경질무수규산 0.3~1 중량부, ③ 단계에서는 정제수 100~1000 중량부에 경질무수규산 5~30 중량부를 현탁시키는 것이 좋다. ② 단계에서 두타스테리드 1 중량부를 포함하는 가용화제 용액에 경질무수규산 1 중량부 보다 많은 양으로 현탁시키거나 ③ 단계에서 정제수에 경질무수규산 30 중량부 보다 많은 양으로 현탁시킬 경우에는 이후의 유화단계에서 유화액의 점도가 너무 강해져 습식과립법으로 과립을 제조하는 것이 어려울 수 있다.
또한 ③ 단계의 수상을 이용한 유화공정이 없이 ②단계에서 두타스테리드를 용해시킨 유상을 직접 ⑤ 단계의 붕해제, 희석제 등과 같은 고형의 부형제에 가하여 과립을 제조하는 경우 두타스테리드의 흡착이 고르게 일어나지 않아 함량이 불균일한 과립이 제조될 가능성이 있다.
본 발명에서 “가용화제”는 유기용제로 실온에서 두타스테리드에 대한 용해도가 10 mg/g 이상인 것이 바람직하다. 두타스테리드에 대한 용해도가 낮은 가용화제를 사용하는 경우에는 충분한 가용화 효과를 나타내기 위한 가용화제의 사용량이 많아지고 이로 인하여 정제의 크기가 커지기 때문에 바람직하지 않다. 상기 두타스테리드에 대한 용해도가 10 mg/g 이상인 가용화제의 예로는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로 가용화제는 기름 성질의 액체이기 때문에, 두타스테리드에 대한 용해도가 낮은 가용화제는 두타스테리드의 충분한 가용화 효과를 거두기 위해 상대적으로 많은 양이 사용되어야 한다. 그러나 이러한 액상 가용화제의 첨가량이 많아질수록 고형화에 필요한 흡착제의 양이 증가하게 되고, 심지어 고형화 된 후에도 가용화제가 흡착제로부터 분리되는 경우도 발생할 수 있다. 따라서 두타스테리드에 대한 용해성이 우수한 가용화제의 선정이 중요하다.
본 발명에 의해 제공되는 고형의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 붕해제 이외에도 희석제, 결합제, 활택제 또는 코팅 기제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 붕해제는 크로스포비돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 소디움, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 등 일반적으로 정제, 경질캡슐제와 같은 고형의 제제가 물과의 접촉 시 신속하게 붕해되도록 하기 위한 목적으로 사용되는 물질 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용될 수 있는 희석제는 미결정셀룰로오스, 분말셀룰로오스, 호화전분, 유당수화물, 만니톨, 솔비톨, 포르말린-카세인, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천 아크릴아마이드, 자일란(xylan), 스멕타(smecta), 키-조-클레이(key-jo-clay), 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 폴라크릴린 칼륨, 크로스카멜로오스 나트륨(Ac-Di-Sol, CLD-2), 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검 등이다.
본 발명에서 유화액의 고형화를 보다 용이하게 하기 위해 사용될 수 있는 흡착제는 칼슘 실리케이트, 메타규산알루민산마그네슘 등이 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 미세결정셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 활택제는 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유, 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜 4000, 폴리에칠렌글리콜 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유, 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골, 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨 등이다.
본 발명의 제조방법은 시판 제품인 아보다트®를 비롯하여 종래 개시된 두타스테리드 함유 제제에서 인체에 유해하다고 알려진 부틸레이티드 히드록시톨루엔과 같은 페놀계 항산화제를 함유하지 않아 안전성이 우수한 두타스테리드 함유 고형제제를 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 시판 제품인 아보다트® 보다 유연물질 발생양이 적어 보관 안정성이 우수하고, 더불어 보관중 성상 변화에 대한 위험성이 없다는 장점을 가진다.
또한, 본 발명에 의해 제조되는 두타스테리드 함유 고형제제는 함량 균일성을 향상시킬 수 있어, 제제의 함량 편차를 최소화 할 수 있다.
도 1은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 11 및 비교예 1, 2, 3 제제의 두타스테리드 유연물질을 평가한 결과이다.
도 2는 실시예 6의 가속 4개월 유연물질을 평가한 결과이다.
도 3은 비교예 4의 가속 4개월 유연물질을 평가한 결과이다.
도 4는 실시예 6 및 비교예 4의 가속 4개월 보관 후 성상을 나타낸 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1 내지 5> 결합제 없이 유화액을 결합액으로 하는 본 발명에 따른 두타스테리드 정제의 제조
하기 실시예는 결합제의 사용 없이도 본 발명의 고형제 제조방법이 실현 가능하다는 것을 보여주기 위한 것으로서, 과립 제조시 별도 결합제 없이 유화액만을 결합액으로 제조하였다.
가용화제로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 및 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용하여 하기 표 1의 조성을 하기의 방법으로 두타스테리드 정제를 제조하여 각각 실시예 1 내지 5로 하였다. 하기 표 1은 1정 당 함량을 나타낸 것이다.
1) 두타스테리드를 가용화제인 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 혼합용액에 가하고 기계식 교반기(대한과학 HT-120DX)를 이용하여 300~500 rpm으로 30분간 교반하여 용해시켰다.
2) 1)의 용액에 경질무수규산을 가하고 기계식 교반기를 이용하여 800~1000 rpm으로 교반하여 균질하게 현탁시켰다.
3) 별도의 정제수에 경질무수규산을 가하고 기계식 교반기를 이용하여 800~1000 rpm으로 교반하여 균질하게 현탁시켰다.
4) 3)의 현탁액을 800~1000 rpm으로 교반하며 2)의 현탁액을 가해 유화시켜 균질한 유제(emulsion)를 제조하였다.
5) 4)의 유화액을 희석제인 미결정셀룰로오스 및 만니톨, 붕해제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스의 분말 혼합물에 결합액으로 가하고 연합기(High Shear Mixer, Diosna)를 이용하여 연합한 후, 상형건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하여 과립을 제조하였다.
6) 5)의 과립을 18호체를 통과시켜 정립하고, 스테아린산마그네슘을 가하여 활택하였다.
7) 6)의 최종 혼합물을 압축 성형하여 정제를 제조하였다.
8) 7)의 정제를 오파드라이 옐로우 (03B620017)로 코팅하여 필름코팅정을 제조하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000001
<실시예 6 내지 7> 결합제로 분말형태의 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 본 발명에 따른 두타스테리드 정제의 제조
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 및 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 가용화제로 사용하고 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스를 함께 사용하여 하기 표 2의 조성을 하기의 방법으로 두타스테리드 정제를 제조하였다. 하기 표 2는 1정 당 함량을 나타낸 것이다.
1) 상기 실시예 1의 1) 내지 4)와 동일한 방법으로 유제 (emulsion)를 제조하였다.
2) 상기 제조된 유화액을 희석제인 만니톨, 미결정셀룰로오스와 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스 등의 혼합물에 가하여 연합기를 이용하여 연합한 후, 상형건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하여 습식과립법으로 과립을 제조하였다.
3) 이하, 상기 실시예 1의 6) 내지 8)과 동일한 방법으로 제조하여 각각 실시예 6 및 7로 하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000002
< 실시예 8> 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스를 유화액의 수상에 용해시켜 사용한 본 발명에 따른 두타스테리드 정제의 제조
가용화제로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 사용하고 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 수상에 용해시켜 첨가하는 방식으로 사용하여 하기 표 3의 조성을 하기의 방법으로 두타스테리드 정제를 제조하였다. 하기 표 3은 1정 당 함량을 나타낸 것이다.
1) 두타스테리드를 가용화제인 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트에 가하고 기계식 교반기를 이용하여 300~500 rpm으로 30분간 교반하여 용해시켰다.
2) 1)의 용액에 경질무수규산을 가하고 기계식 교반기를 이용하여 800~1000 rpm으로 교반하여 균질하게 현탁시켰다.
3) 별도의 정제수에 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 용해시킨 후, 안정화제인 경질무수규산을 가하고 기계식 교반기를 이용하여 800~1000 rpm으로 교반하여 균질하게 현탁시켰다.
4) 3)의 현탁액을 800~1000 rpm으로 교반하며 2)의 현탁액을 가해 유화시켜 균질한 유제(emulsion)를 제조하였다.
5) 4)의 유화액을 희석제인 미결정셀룰로오스 및 만니톨, 붕해제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스의 분말 혼합물에 결합액으로 가하고 연합기(High Shear Mixer, Diosna)를 이용하여 연합한 후, 상형건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하여 과립을 제조하였다.
6) 이하 상기 실시예 1의 6) 내지 8)과 동일한 방법으로 제조하여 실시예 8로 하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000003
<실시예 9> 흡착제로서 칼슘 실리케이트를 추가한 본 발명에 따른 두타스테리드 정제의 제조
가용화제로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 및 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용하고 흡착제로서 칼슘 실리케이트를 추가한 표 4의 조성을 하기의 방법으로 두타스테리드 정제를 제조하였다. 하기 표 4는 1정 당 함량을 나타낸 것이다.
1) 상기 실시예 1의 1) 내지 4) 순서에 의한 방법과 동일한 방법으로 유제 (emulsion)를 제조하였다.
2) 상기 제조된 유화액을 흡착제인 칼슘 실리케이트, 희석제인 만니톨, 미결정셀룰로오스와 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스 등의 혼합물에 가하여 연합기를 이용하여 연합한 후, 상형건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하여 습식과립법으로 과립을 제조하였다.
3) 이하, 상기 실시예 1의 6) 내지 8)과 동일한 방법으로 제조하여 실시예 9로 하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000004
< 실시예 10> 유상에만 경질무수규산을 포함시켜 제조되는 본 발명에 따른 두타스테리드 정제의 제조
경질무수규산의 첨가 방식에 따르는 안정화 효과를 비교 평가하기 위해서 유상에만 경질무수규산을 포함시키고, 수상에는 경질무수규산을 첨가하지 않은 하기 표 5의 조성으로 두타스테리드 정제를 제조하였다.
1) 실시예 1의 1) 및 2)와 동일한 방법으로 두타스테리드를 현탁시킨 유상 용액을 제조하였다.
2) 정제수에 상기 제조된 현탁액을 가해 유화시켜 균질한 유제 (emulsion)를 제조하였다.
3) 상기 제조된 유화액을 희석제인 만니톨, 미결정셀룰로오스와 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스 등의 혼합물에 가하여 연합기를 이용하여 연합한 후, 상형건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하여 습식과립법으로 과립을 제조하였다.
4) 이하, 상기 실시예 1의 6) 내지 8)과 동일한 방법으로 제조하여 각각 실시예 10으로 하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000005
<실시예 11> 수상에만 경질무수규산을 포함시켜 제조되는 본 발명에 따른 두타스테리드 정제의 제조
경질무수규산의 첨가 방식에 따르는 안정화 효과를 비교 평가하기 위해서 수상에만 경질무수규산을 포함시키고, 유상에는 경질무수규산을 첨가하지 않은 하기 표 6의 조성으로 두타스테리드 정제를 제조하였다.
1) 두타스테리드를 가용화제인 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 혼합용액에 가하고 기계식 교반기를 이용하여 300~500 rpm으로 30분간 교반하여 용해시켰다.
2) 별도의 정제수에 경질무수규산을 가하고 기계식 교반기를 이용하여 800~1000 rpm으로 교반하여 균질하게 현탁시켰다.
3) 2)의 현탁액을 800~1000 rpm으로 교반하며 2)의 용액을 가해 유화시켜 균질한 유제 (emulsion)를 제조하였다.
4) 상기 제조된 유화액을 희석제인 만니톨, 미결정셀룰로오스와 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스 등의 혼합물에 가하여 연합기를 이용하여 연합한 후, 상형건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하여 습식과립법으로 과립을 제조하였다.
5) 이하, 상기 실시예 1의 6) 내지 8)과 동일한 방법으로 제조하여 각각 실시예 11로 하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000006
<실시예 12 및 13> 본 발명을 이용한 기타 고형제제로의 제조
하기 표 7의 조성으로 두타스테리드를 함유하는 경질캡슐제와 과립제를 제조하였다.
1) 두타스테리드를 가용화제인 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 및 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르에 가하고 기계식 교반기를 이용하여 300~500 rpm으로 30분간 교반하여 용해시켰다.
2) 1)의 용액에 경질무수규산을 가하고 기계식 교반기를 이용하여 800~1000 rpm으로 교반하여 균질하게 현탁시켰다.
3) 별도의 정제수에 경질무수규산을 가하고 기계식 교반기를 이용하여 800~1000 rpm으로 교반하여 균질하게 현탁시켰다.
4) 3)의 현탁액을 800~1000 rpm으로 교반하며 2)의 현탁액을 가해 유화시켜 균질한 유제 (emulsion)를 제조하였다.
5) 희석제인 만니톨, 미결정셀룰로오스와 붕해제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스로 제조한 분말 혼합물에 4)에서 제조된 유화액을 결합액으로 가하여 연합한 후, 상형건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하였다.
6) 5)의 과립을 18호체를 통과시켜 정립하여 과립제를 제조하고 이를 실시예 12로 하였다.
7) 6)의 정립된 과립에 스테아린산마그네슘을 가하고 활택 후, 3호 경질젤라틴캡슐에 충전하여 경질캡슐제를 제조하고 이를 실시예 13으로 하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000007
<비교예 1> 안정화제인 경질무수규산을 함유하지 않은 두타스테리드 정제의 제조
경질무수규산의 첨가 방식에 따르는 안정화 효과를 비교 평가하기 위해서 경질무수규산을 포함하지 않은 하기 표 8의 조성으로 두타스테리드 정제를 제조하였다.
1) 두타스테리드를 가용화제인 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 혼합용액에 가하고 기계식 교반기를 이용하여 300~500 rpm으로 30분간 교반하여 용해시켰다.
2) 상기 용액을 800~1000 rpm으로 교반하며 정제수에 가해 유화시켜 균질한 유제 (emulsion)를 제조하였다.
3) 상기 제조된 유화액에 희석제인 만니톨, 미결정셀룰로오스와 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 가하여 연합한 후, 상형건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하여 습식과립법으로 과립을 제조하였다.
4) 이하, 상기 실시예 1의 6) 내지 8)과 동일한 방법으로 제조하여 비교예 1로 하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000008
< 비교예 2> 가용화제 용액을 에탄올에 희석하여 제조한 두타스테리드 정제의 제조
가용화제로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 사용하여 두타스테리드를 용해시킨 후, 이를 수상에 유화시키지 않고 유기용매를 사용하여 희석한 현탁액을 이용하여 붕해제, 희석제 등과 같은 고형의 부형제에 가하여 비교예 2의 정제를 제조하였다. 비교예 2의 조성은 하기 표 9와 같다.
1) 두타스테리드를 가용화제인 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 혼합용액에 가하고 기계식 교반기를 이용하여 300~500 rpm으로 30분간 교반하여 용해시켰다.
2) 1)의 용액을 800~1000 rpm으로 교반하며 경질무수규산을 가하여 현탁시켰다.
3) 별도로 정제수와 에탄올의 혼합용액을 800~1000 rpm으로 교반하며 경질무수규산을 현탁시켰다.
4) 2)와 3)을 혼합하여 경질무수규산이 현탁된 혼합용액을 제조하였다.
5) 4)의 단계에서 제조된 현탁액을 결합액으로 하여 희석제인 만니톨, 미결정셀룰로오스, 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스의 분말 혼합물에 가하여 연합하고 이를 상형건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하여 습식과립법으로 과립을 제조하였다.
6) 이하, 상기 실시예 1의 6) 내지 8)과 동일한 방법으로 제조하여 비교예 2로 하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000009
< 비교예 3> 가용화제를 직접 고형의 부형제에 흡착시킨 정제의 제조
물과의 섞임성이 불량한 가용화제로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 사용하여 두타스테리드를 용해시킨 후, 이를 수상에 유화 혹은 유기용매에 희석시키지 않고, 직접 붕해제, 희석제 등과 같은 고형의 부형제에 가하여 비교예 3의 정제를 제조하였다. 비교예 3의 조성은 하기 표 10과 같다.
1) 두타스테리드를 가용화제인 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 혼합용액에 가하고 기계식 교반기를 이용하여 300~500 rpm으로 30분간 교반하여 용해시켰다.
2) 1)의 용액을 결합액으로 하여 희석제인 만니톨, 미결정셀룰로오스, 흡착제인 칼슘실리케이트, 안정화제인 경질무수규산, 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스의 분말 혼합물에 가하여 혼합하였다.
3) 2)의 혼합물에 별도로 정제수를 가하여 연합하고 이를 상형 건조기를 이용하여 60℃에서 12시간 건조하여 습식과립법으로 과립을 제조하였다.
4) 이하, 상기 실시예 1의 6) 내지 8)과 동일한 방법으로 제조하여 비교예 3으로 하였다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000010
< 비교예 4> 시판제품인 아보다트 ®
본 발명에 의해 제공되는 정제형태의 두타스테리드 조성물과의 가속 안정성 비교 평가를 위해 시판제품인 아보다트(AVODART®, GlaxoSmithKline, Lot No. 064481A)를 비교예 4로 하였다.
< 실험예 1> 두타스테리드의 유연물질 평가
경질무수규산의 안정화 효과를 알아보기 위해 실시예 1 내지 5, 실시예 7, 실시예 10, 실시예 11과 비교예 1 내지 3을 이용하여 두타스테리드의 유연물질 함량을 평가하였다. 총 유연물질의 함량은 모든 피크 면적의 합 중 두타스테리드 유연물질 피크면적의 합이 차지하는 백분율(%)로 평가하였다. 이 때 두타스테리드 이외의 부형제에 의해 유래되는 피크는 배제하였다. HPLC 분석법에 의한 결과는 도 1에 나타내었다. 두타스테리드의 유연물질 평가를 위한 시험방법은 하기 HPLC 조건을 사용하였다.
- HPLC 분석 조건 -
컬럼 : Zorbax SB C18 (250 Ⅹ 4.6 mm, 5 μm)
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 210 nm)
유속 : 1.0 mL/min
컬럼온도 : 30℃
주입량 : 10 μL
분석시간 : 60분
이동상 A : 인산이수소칼륨 1.3609 g을 1,000 mL 초순수에 용해한 후 10% 인산용액을 사용하여 pH 3.0으로 맞춘 후 탈기하여 사용
이동상 B : 아세토니트릴과 물을 9:1의 비율로 혼합한 후 탈기하여 사용
기울기 용리 조건 :
Figure PCTKR2016000069-appb-I000001
그 결과, 도 1에 나타나는 바와 같이, 유상과 수상을 혼합하여 유제 (emulsion)를 형성하는 단계를 포함하며, 안정화제인 경질무수규산을 유제 중 어느 한쪽 상에라도 포함하는 본 발명에 의한 실시예 1 내지 5, 실시예 7, 실시예 10 및 실시예 11의 경우에는 제조 공정 중에 발생하는 두타스테리드 유연물질의 양이 0.31~0.44%로 낮게 나타났으나, 비교예 1(경질무수규산을 안정화제로 포함하지 않는 정제), 비교예 2(가용화제를 에탄올로 희석하여 제조된 정제) 및 비교예 3(안정화제인 경질무수규산을 분말형태로 사용하여 제조된 정제)의 경우에는 0.89%, 0.72% 및 0.97%로 높은 유연물질 함량을 나타내었다.
그러므로 본 발명은 제조공정 중 안정화제로 경질무수규산을 사용함으로써 두타스테리드의 유연물질 발생을 억제할 수 있음을 알 수 있다. 즉, 시판 제품인 아보다트®의 유연물질 기준은 총 유연물질 0.5% 이하로 관리되고 있음을 참고하면, 도 1에 나타난 결과는 매우 우수한 효과를 나타낸 것이라 하겠다. 더불어 두타스테리드를 용해시킨 가용화제 용액을 수상에 유화시켜 유제(emulsion)에 안정화제인 경질무수규산을 현탁하여 제조되는 결합액으로 습식과립을 제조하는 것이 제조공정 중 두타스테리드의 유연물질 발생을 억제하는데 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 제제 균일성 평가
시판 제품인 아보다트®는 두타스테리드를 함유하는 연질캡슐제로서, 두타스테리드와 안정화제인 부틸레이티드히드록시톨루엔을 카프르산/카프릴산의 모노-디글리세라이드에 용해 후 연질캡슐에 충전하여 제조되며, 이러한 제법에 의해 제공되는 제품의 경우 개개 캡슐별 함량의 불균일 현상이 나타날 가능성은 매우 낮다.
그러나, 두타스테리드를 함유하는 정제를 제조하기 위해서는 소량의 가용화제(유상)에 두타스테리드를 용해시키고 이를 다량의 분말형태 부형제 혹은 흡착제에 균질하게 흡착시키기 위한 공정 단계가 반드시 필요하다.
이에 본 발명에서 제조된 두타스테리드 정제의 함량 균일성 정도를 실험예 1의 HPLC 분석조건으로 평가하였다. 본 발명의 실시예 1 내지 7과 비교예 1 내지 3의 함량 균일성을 평가한 결과를 하기 표 11에 나타내었다. 단위는 %를 나타낸 것이다.
Figure PCTKR2016000069-appb-T000011
실시예 1 내지 7 및 비교예 1은 두타스테리드를 가용화제에 용해시킨 유상을 수상에 고르게 분산시켜 얻어진 유제(emulsion)를 고형의 부형제에 가하여 제조된 정제이고, 비교예 2는 유제(emulsion)를 형성시키지 않고 약 5~10 배의 50% 에탄올로 두타스테리드를 용해시킨 유상을 희석하여 이를 고형의 부형제에 가하여 제조된 정제이다.
표 11에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 7, 비교예 1 및 2는 함량균일성 판정값이 5 이내로 매우 균일한 정제가 제조되었음을 알 수 있으나, 비교예 3과 같이 두타스테리드를 가용화제에 용해시킨 유상을 바로 고형의 부형제에 흡착시켜 제조된 정제의 경우 두타스테리드를 함유한 유상이 고형의 부형제에 고르게 분산되지 않아 함량균일성 판정치가 15 이상으로 개개 정제별 두타스테리드의 함량 편차가 심하게 나타나는 것을 알 수 있었다.
<실험예 3> 가속 안정성 평가
본 발명에 의해 제조된 실시예 6과 비교예 4 시판품 아보다트®의 안정성을 비교 평가하였다. 실시예 6은 일반적인 의약품 포장용 HDPE병에 흡습제인 실리카겔을 넣어 포장하였으며, 아보다트®는 PVC-알루미늄 호일 PTP 포장된 시판품을 그대로 가속조건(40℃ 75%RH)에서 4개월간 보관하며 두타스테리드의 유연물질 변화 여부를 평가하여 하기 도 2 내지 4에 나타내었다.
시판 제품인 아보다트®는 안정화제로 1 캡슐당 부틸레이티드히드록시톨루엔 0.035 mg을 함유하고 있으며, 이에 반해 본 발명에 의해 제공되는 실시예 6은 어떠한 항산화제도 함유하지 않은 것임에도 불구하고 비교예 4의 시판품인 아보다트®와 동등한 유연물질 안정성을 나타내었다.
더불어 도 4에 나타난 바와 같이, 비교예 4는 연질캡슐로 가속 안정성 평가 조건에서 연질 피막의 연화 및 변성이 일어나 캡슐이 서로 달라붙거나 포장재에 캡슐 부착되는 현상이 나타났다. 반면에 본 발명에 의한 실시예 6의 경우 어떠한 성상변화도 나타나지 않았으므로 우수한 안정성을 보이는 것을 알 수 있다.

Claims (18)

  1. ① 두타스테리드 1 중량부를 가용화제 20~60 중량부에 용해시킨 용액의 제조 단계;
    ② 상기 ① 단계에서 제조된 용액에 경질무수규산 0.3~1 중량부를 교반하여 현탁시킨 용액의 제조 단계;
    ③ 별도의 정제수 100~1000 중량부에 경질무수규산 5~30 중량부를 교반하여 현탁시킨 용액의 제조 단계;
    ④ 상기 ②에서 제조된 용액과 ③에서 제조된 용액을 혼합하여 유화시킨 유화액의 제조 단계; 및
    ⑤ 상기 ④에서 제조된 유화액을 붕해제 및 희석제의 혼합 분말에 결합액을 가하여 혼합·건조시킨 과립의 제조 단계
    를 포함하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 가용화제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 가용화제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 또는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르의 혼합물인 것을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, ③ 단계 또는 ⑤ 단계에서 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈 중에서 선택되는 결합제를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, ⑤ 단계에서 칼슘 실리케이트 또는 메타규산알루민산마그네슘인 흡착제를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  6. 양성전립선비대증(benign prostatic hyperplasia) 또는 남성형 탈모증(androgenetic alopecia) 치료용 제제에 있어서,
    제 1 항 내지 제 5 항에 기재된 어느 하나의 제조방법에 의해 제조된 고형의 약제학적 조성물을 함유함을 특징으로 하는 고형제제.
  7. ① 두타스테리드 1 중량부를 가용화제 20~60 중량부에 용해시킨 용액의 제조 단계;
    ② 상기 ① 단계에서 제조된 용액에 경질무수규산 0.3~1 중량부를 교반하여 현탁시킨 용액의 제조 단계;
    ③ 상기 ②에서 제조된 용액과 정제수를 혼합하여 유화시킨 유화액의 제조 단계; 및
    ④ 상기 ③에서 제조된 유화액을 붕해제 및 희석제의 혼합 분말에 결합액을 가하여 혼합·건조시킨 과립의 제조 단계
    를 포함하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 가용화제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 가용화제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 또는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르의 혼합물인 것을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서, ④ 단계에서 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈 중에서 선택되는 결합제를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  11. 제 7 항에 있어서, ④ 단계에서 칼슘 실리케이트 또는 메타규산알루민산마그네슘인 흡착제를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  12. 양성전립선비대증(benign prostatic hyperplasia) 또는 남성형 탈모증(androgenetic alopecia) 치료용 제제에 있어서,
    제 7 항 내지 제 11 항에 기재된 어느 하나의 제조방법에 의해 제조된 고형의 약제학적 조성물을 함유함을 특징으로 하는 고형제제.
  13. ① 두타스테리드 1 중량부를 가용화제 20~60 중량부에 용해시킨 용액의 제조 단계;
    ② 별도의 정제수 100~1000 중량부에 경질무수규산 5~30 중량부를 교반하여 현탁시킨 용액의 제조 단계;
    ③ 상기 ①에서 제조된 용액과 ②에서 제조된 용액을 혼합하여 유화시킨 유화액의 제조 단계; 및
    ④ 상기 ③에서 제조된 유화액을 붕해제 및 희석제의 혼합 분말에 결합액을 가하여 혼합·건조시킨 과립의 제조 단계
    를 포함하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 가용화제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 가용화제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 또는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르의 혼합물인 것을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  16. 제 13 항에 있어서, ④ 단계에서 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈 중에서 선택되는 결합제를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  17. 제 13 항에 있어서, ④ 단계에서 칼슘 실리케이트 또는 메타규산알루민산마그네슘인 흡착제를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 두타스테리드 함유 고형의 약제학적 조성물의 제조방법.
  18. 양성전립선비대증(benign prostatic hyperplasia) 또는 남성형 탈모증(androgenetic alopecia) 치료용 제제에 있어서,
    제 13 항 내지 제 17 항에 기재된 어느 하나의 제조방법에 의해 제조된 고형의 약제학적 조성물을 함유함을 특징으로 하는 고형제제.
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