WO2016031949A1 - Remedy for chronic renal failure - Google Patents

Abstract

Provided are a remedy for chronic renal failure of mammals such as cats and a treatment method therefor. By orally administering a compound represented by formula (I) in an amount of 55 μg per dose or 6-26.4 μg/kg per dose preferably twice a day continuously for 30 days or longer, increases in renal function markers such as BUN and SCre can be inhibited and stabilized and thus chronic renal failure can be improved.

Description

慢性腎不全の治療薬Drugs for chronic renal failure

　本発明は慢性腎不全の治療薬とその処置方法に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent for chronic renal failure and a method for treating the same.

　腎不全における本願一般式（Ｉ）で表される化合物の効果については、糸球体基底膜の抗体を投与して作成した腎炎を原疾患とするラット腎不全モデルでの報告が知られている(特許文献１)。本報告で、腎機能マーカーである血清クレアチニン（ＳＣｒｅ）や血中尿素窒素（ＢＵＮ）といった腎機能マーカーの値が正常値よりも高値をとることで規定される腎不全を認めてから、一般式（Ｉ）の化合物を投与すると、腎不全の進行に伴って上昇する尿中タンパク***量、ＳＣｒｅ、ＢＵＮといった数値の上昇が、対照群に比べて抑制されることが示されている。さらに臨床においても、慢性腎不全患者のクレアチニンクリアランスやＳＣｒｅの逆数の低下で示される保存期腎不全の腎機能低下をベラプロストナトリウムの投与によって抑制されたことが知られている(非特許文献１)。一方、近年、人医学に限らず獣医学領域においても慢性腎不全患者の増加が大きな問題となっている。犬や猫などの愛玩動物は、より栄養価の高い食餌やより高度の獣医療サービスを享受できるようになった。その結果、人と同様に愛玩動物も長命となり、老化関連疾患や治療が困難な慢性疾患を患う動物が急速に増加している。多種類の愛玩動物で慢性腎不全は見られるが、猫では特に高率に慢性腎不全を発症する。慢性腎不全は１５歳以上の猫では全疾患の約３０％にも達し、猫の主要な死因となる。さらに患者猫が動物病院に持ち込まれた時点では、相当に進行した慢性腎不全状態であり、***を併発しているケースが非常に多い。 Regarding the effect of the compound represented by the general formula (I) of the present application in renal failure, a report in a rat renal failure model in which nephritis produced by administering an antibody of glomerular basement membrane is used as a primary disease is known ( Patent Document 1). In this report, we have recognized renal failure defined by renal function markers, such as serum creatinine (SCre) and blood urea nitrogen (BUN), which are higher than normal values. It has been shown that, when the compound (I) is administered, increases in numerical values such as urinary protein excretion, SCre, and BUN, which increase with the progression of renal failure, are suppressed compared to the control group. Furthermore, also in clinical practice, it is known that the administration of beraprost sodium suppressed the decrease in renal function in conservative renal failure, which was indicated by a decrease in creatinine clearance and SCre reciprocal in patients with chronic renal failure (Non-patent Document 1). . On the other hand, in recent years, an increase in patients with chronic renal failure has become a big problem not only in human medicine but also in veterinary medicine. Pets such as dogs and cats can now enjoy a more nutritious diet and more advanced veterinary services. As a result, pets, like humans, have a long life, and the number of animals suffering from aging-related diseases and chronic diseases that are difficult to treat is rapidly increasing. Chronic renal failure is seen in many types of pet animals, but cats develop chronic renal failure at a particularly high rate. Chronic renal failure accounts for about 30% of all illnesses in cats over 15 years of age and is the leading cause of death for cats. Furthermore, when a patient cat is brought to a veterinary hospital, it is a very advanced chronic renal failure state, and there are very many cases of uremia.

　本願一般式(Ｉ)の化合物を含有する***治療薬は、こうした慢性腎不全患者に併発した***の治療に有効であることが知られている（特許文献２）。***判定の好適なモデルである猫において、低下した食欲の回復、活動性の改善、体重の増加等が副作用無く速やかに達成されるが、それらはあくまでも***症状の改善であり、必ずしも腎不全状態すなわち腎機能の低下に効果を示すものではなかった。つまり腎機能の改善と***の改善は直結しないことを示しており、慢性腎不全そのものの治療に課題を残していた。また、一般式（Ｉ）で表される化合物を３０μｇ／ｋｇ体重以上投与した場合に下痢、嘔吐、鎮静、心拍数の増加等の副作用が生じる場合があることが開示されている。 It is known that a therapeutic agent for uremia containing a compound of the general formula (I) of the present application is effective in treating uremia associated with such chronic renal failure patients (Patent Document 2). In cats, a suitable model for determining uremia, recovery of reduced appetite, improvement of activity, weight gain, etc. are achieved quickly without side effects, but these are only improvements in uremia symptoms, not necessarily kidneys It did not show an effect on the insufficiency state, ie, decrease in renal function. In other words, improvement of renal function and improvement of uremia have not been directly linked, leaving a problem in the treatment of chronic renal failure itself. Further, it is disclosed that side effects such as diarrhea, vomiting, sedation, and increased heart rate may occur when a compound represented by the general formula (I) is administered at 30 μg / kg body weight or more.

特許第３７４３２８９号Japanese Patent No. 3743289 特許第５０１８４７８号Patent No. 5018478

　本発明は解決しようとする課題は、猫を始めとした哺乳動物の慢性腎不全の治療薬及び処置方法を提供することである。 The problem to be solved by the present invention is to provide a therapeutic agent and a treatment method for chronic renal failure in mammals including cats.

　本発明者らは猫を始めとした哺乳動物の慢性腎不全の治療方法を見出すため、本願一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とした慢性腎不全治療薬の最適な用法、用量を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で表される化合物を、一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６～２６．４μｇ／ｋｇ投与し、好ましくは３０日間以上連続投与することで、有害な副作用を生じさせることなく、ＳＣｒｅ、ＢＵＮ等の腎機能マーカーの数値の上昇を抑制し、安定的に維持されることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち本発明は、
１．一般式（Ｉ） In order to find a method for treating chronic renal failure in mammals including cats, the present inventors have found that the optimal usage and dosage of a therapeutic agent for chronic renal failure comprising the compound represented by the general formula (I) of the present application as an active ingredient As a result of intensive studies, the compound represented by the general formula (I) is administered at a dose of 55 μg per dose, or administered at 6 to 26.4 μg / kg per dose, preferably continuously administered for 30 days or more. The present inventors have found that the increase in the numerical values of renal function markers such as SCre and BUN can be suppressed and maintained stably without causing harmful side effects, and the present invention has been completed.
That is, the present invention
1. Formula (I)

［式中、
Ｒ^１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１～１２の直鎖アルキルまたは炭素数３～１４の分岐アルキル
３）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺは原子価結合、またはＣ_ｔＨ_２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１～６の整数を示し、Ｒ^３は炭素数３～１２のシクロアルキルまたはＲ^４の１～３個で置換された炭素数３～１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ^４は水素または炭素数１～５のアルキル、
４）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_３、ここで、ｎは１～５の整数、
５）－Ｚ－Ａｒ^１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^１はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、α－フリル、β－フリル、α－チエニル、β－チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ－アセトアミドベンズアミド、－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐｈ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ_２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
６）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＣＯＯＲ^４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
７）Ｃ_ｔＨ_２ｔＮ（Ｒ^４）_２、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
８）－ＣＨ（Ｒ^５）－Ｃ－（＝Ｏ）－Ｒ^６、ここでＲ^５は水素またはベンゾイル、Ｒ^６はフェニル、ｐ－ブロモフェニル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－ビフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－ベンズアミドフェニル、２－ナフチル、
９）－Ｃ_ｐＨ_２ｐ－Ｗ－Ｒ^７、ここでＷは－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＲ^７－または－Ｃ≡Ｃ－である、Ｒ^７は水素、炭素数１～３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７～３０のアラルキルであり、ｐは１～５の整数、または、
１０）－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＲ^８）_２、ここでＲ^８は炭素数１～３０のアルキルまたは炭素数１～３０のアシル、
（Ｂ）－ＣＨ_２ＯＨ、
（Ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、
ここでＲ^９は水素、炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１２の分岐アルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、炭素数４～１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルまたは－ＳＯ_２Ｒ^１０を表し、Ｒ^１０は炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルを表し、２つのＲ^９は同一でも異なっていてもよいが、一方が－ＳＯ_２Ｒ^１０を表す場合は他のＲ^９は－ＳＯ_２Ｒ^１０ではないものとする、または、
（Ｄ）－ＣＨ_２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）－（ＣＨ_２）_ｍ－
２）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、
３）－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、
４）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、
５）－ＣＨ＝ＣＨ－、
６）－Ｏ－ＣＨ_２－または
７）－Ｃ≡Ｃ－であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１～４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここで、Ｒ^１１は水素または炭素数１～４のアルキルであり、Ｒ^１３は水素、炭素数１～１４のアシル、炭素数６～１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１－エトキシエチルまたはｔ－ブチルであり、
Ｘは、
１）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、
２）－ＣＨ＝ＣＨ－、または
３）－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ^１２は、
１）炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１４の分岐アルキル、
２）－Ｚ－Ａｒ^２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^２はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
３）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＯＲ^１４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１４は炭素数１～６の直鎖アルキル、炭素数３～６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１～４の直鎖アルキルの１～４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
４）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺ、Ｒ^３は前記定義に同じ、
５）－Ｃ_ｔＨ_２ｔ－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^１５）Ｒ^１６、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１５及びＲ^１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは１～７の整数であり、Ｃ_ｕＨ_２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ^１７は炭素数１～６の直鎖アルキルを表し、
Ｅは、水素または－ＯＲ^１８、ここでＲ^１８は炭素数１～１２のアシル、炭素数１～１５のアロイル若しくはＲ^２（ここでＲ^２は前記定義に同じ）を表し、
一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
で表される化合物を、哺乳動物に一回あたり５５μｇ投与することを特徴とする慢性腎不全治療薬、
２．一般式（Ｉ）

[Where:
R ¹ is
(A) COOR ² , where R ² is
1) hydrogen or a pharmacologically acceptable cation,
2) straight-chain alkyl having 1 to 12 carbons or branched alkyl having 3 to 14 carbons 3) —Z—R ³ , where Z is a valence bond, or straight-chain or branched alkylene represented by C _t H _2t in it, t is an integer of 1 to 6, ^{R 3} is a substituted cycloalkyl cycloalkyl or carbon atoms which is substituted one to three pieces of ^{R 4} 3-12 3-12 carbon atoms, ^{R 4} Is hydrogen or alkyl of 1 to 5 carbon atoms,
4) — (CH ₂ CH ₂ O) _n CH ₃ , where n is an integer from 1 to 5,
5) -Z-Ar ¹ , where Z is as defined above, Ar ¹ is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, α-furyl, β-furyl, α-thienyl, β-thienyl or substituted phenyl (wherein the substituent is at least one chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl, phenoxy) , P-acetamidobenzamide, —CH═N—NH—C (═O) NH ₂ , —NH—C (═O) —Ph, —NH—C (═O) —CH ₃ and —NH—C (= O) at least one selected from the group consisting of —NH ₂ ),
6) -C _t H _2t COOR ⁴ , where C _t H _2t , R ⁴ is as defined above,
7) C _t H _2t N (R ⁴ ) ₂ , where C _t H _2t and R ⁴ are as defined above,
8) —CH (R ⁵ ) —C— (═O) —R ⁶ , where R ⁵ is hydrogen or benzoyl, R ⁶ is phenyl, p-bromophenyl, p-chlorophenyl, p-biphenyl, p-nitrophenyl P-benzamidophenyl, 2-naphthyl,
9) —C _p H _2p —W—R ⁷ , where W is —CH═CH—, —CH═CR ⁷ — or —C≡C—, R ⁷ is hydrogen, a straight chain having 1 to 30 carbon atoms A chain or branched alkyl or an aralkyl having 7 to 30 carbon atoms, and p is an integer of 1 to 5, or
10) —CH (CH ₂ OR ⁸ ) ₂ , wherein R ⁸ is alkyl having 1 to 30 carbons or acyl having 1 to 30 carbons,
(B) —CH ₂ OH,
(C) —C (═O) N (R ⁹ ) ₂ ,
Here, R ⁹ is hydrogen, linear alkyl having 1 to 12 carbons, branched alkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl alkylene having 4 to 13 carbons, phenyl, substituted phenyl ( Here, the substituent has the same meaning as in the case of (A) 5) above, and represents aralkyl having 7 to 12 carbon atoms or —SO ₂ R ¹⁰ , where R ¹⁰ is alkyl having 1 to 10 carbon atoms and 3 to 12 carbon atoms. Cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is as defined in the above (A) 5)), aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, and two R ⁹ may be the same or different, When R represents —SO ₂ R ¹⁰ , the other R ⁹ is not —SO ₂ R ¹⁰ , or
(D) —CH ₂ OTHP (THP is a tetrahydropyranyl group);
A is
1)-(CH ₂ ) _m-
2) —CH═CH—CH ₂ —,
3) —CH ₂ —CH═CH—,
4) —CH ₂ —O—CH ₂ —,
5) -CH = CH-,
6) —O—CH ₂ — or 7) —C≡C—, wherein m represents an integer of 1 to 3,
Y is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, fluorine, formyl, methoxy or nitro,
B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, and R ¹³ is hydrogen, acyl having 1 to 14 carbons, carbon Aroyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl or t-butyl having a number of 6 to 15;
X is
1) —CH ₂ —CH ₂ —,
2) —CH═CH—, or 3) —C≡C—,
R ¹² is
1) straight chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms, branched alkyl having 3 to 14 carbon atoms,
2) —Z—Ar ² wherein Z is as defined above, Ar ² is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, or at least one of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, carbon number 1 Phenyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of alkyl, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy,
3) —C _t H _2t OR ¹⁴ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁴ is a linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, at least one Phenyl, cyclopentyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy, Cyclohexyl, or cyclopentyl or cyclohexyl substituted with 1 to 4 of linear alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
4) -ZR ³ , where Z and R ³ are as defined above,
5) —C _t H _2t —CH═C (R ¹⁵ ) R ¹⁶ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁵ and R ¹⁶ are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, or 6) —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , wherein u is an integer of 1 to 7, C _u H _2u represents a linear or branched alkylene, and R ¹⁷ is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Represents a chain alkyl,
E represents hydrogen or —OR ¹⁸ , wherein R ¹⁸ is acyl having 1 to 12 carbons, aroyl having 1 to 15 carbons or R ² (wherein R ² is as defined above),
General formula (I) represents d-form, l-form or dl-form]
A therapeutic agent for chronic renal failure, characterized in that the compound represented by the formula:
2. Formula (I)

［式中、
Ｒ^１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１～１２の直鎖アルキルまたは炭素数３～１４の分岐アルキル
３）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺは原子価結合、またはＣ_ｔＨ_２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１～６の整数を示し、Ｒ^３は炭素数３～１２のシクロアルキルまたはＲ^４の１～３個で置換された炭素数３～１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ^４は水素または炭素数１～５のアルキル、
４）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_３、ここで、ｎは１～５の整数、
５）－Ｚ－Ａｒ^１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^１はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、α－フリル、β－フリル、α－チエニル、β－チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ－アセトアミドベンズアミド、－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐｈ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ_２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
６）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＣＯＯＲ^４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
７）Ｃ_ｔＨ_２ｔＮ（Ｒ^４）_２、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
８）－ＣＨ（Ｒ^５）－Ｃ－（＝Ｏ）－Ｒ^６、ここでＲ^５は水素またはベンゾイル、Ｒ^６はフェニル、ｐ－ブロモフェニル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－ビフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－ベンズアミドフェニル、２－ナフチル、
９）－Ｃ_ｐＨ_２ｐ－Ｗ－Ｒ^７、ここでＷは－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＲ^７－または－Ｃ≡Ｃ－である、Ｒ^７は水素、炭素数１～３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７～３０のアラルキルであり、ｐは１～５の整数、または、
１０）－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＲ^８）_２、ここでＲ^８は炭素数１～３０のアルキルまたは炭素数１～３０のアシル、
（Ｂ）－ＣＨ_２ＯＨ、
（Ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、
ここでＲ^９は水素、炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１２の分岐アルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、炭素数４～１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルまたは－ＳＯ_２Ｒ^１０を表し、Ｒ^１０は炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルを表し、２つのＲ^９は同一でも異なっていてもよいが、一方が－ＳＯ_２Ｒ^１０を表す場合は他のＲ^９は－ＳＯ_２Ｒ^１０ではないものとする、または、
（Ｄ）－ＣＨ_２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）－（ＣＨ_２）_ｍ－
２）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、
３）－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、
４）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、
５）－ＣＨ＝ＣＨ－、
６）－Ｏ－ＣＨ_２－または
７）－Ｃ≡Ｃ－であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１～４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここで、Ｒ^１１は水素または炭素数１～４のアルキルであり、Ｒ^１３は水素、炭素数１～１４のアシル、炭素数６～１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１－エトキシエチルまたはｔ－ブチルであり、
Ｘは、
１）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、
２）－ＣＨ＝ＣＨ－、または
３）－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ^１２は、
１）炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１４の分岐アルキル、
２）－Ｚ－Ａｒ^２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^２はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
３）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＯＲ^１４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１４は炭素数１～６の直鎖アルキル、炭素数３～６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１～４の直鎖アルキルの１～４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
４）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺ、Ｒ^３は前記定義に同じ、
５）－Ｃ_ｔＨ_２ｔ－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^１５）Ｒ^１６、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１５及びＲ^１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは１～７の整数であり、Ｃ_ｕＨ_２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ^１７は炭素数１～６の直鎖アルキルを表し、
Ｅは、水素または－ＯＲ^１８、ここでＲ^１８は炭素数１～１２のアシル、炭素数１～１５のアロイル若しくはＲ^２（ここでＲ^２は前記定義に同じ）を表し、
一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
で表される化合物を、哺乳動物に対して１回あたり６～２６．４μｇ／ｋｇ投与することを特徴とする慢性腎不全治療薬、
３．一般式（Ｉ）に於いて、
Ｒ^１がＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンであり、Ａが－（ＣＨ_２）_ｍ－、ここでｍは１から３の整数であり、
Ｙが水素、
Ｂが－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここでＲ^１１、およびＲ^１３は水素であり、
Ｘが－ＣＨ＝ＣＨ－、であり、
Ｒ^１２が－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは１～７の整数、Ｃ_ｕＨ_２ｕは直鎖または分岐アルキレン、Ｒ^１７は炭素数１～６の直鎖アルキル、
Ｅは水素または－ＯＲ^２（ここでＲ^２は前記定義に同じ）である、１項または２項記載の慢性腎不全治療薬、
４．一般式（Ｉ）に於いて
Ｒ^１がＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、水素またはナトリウムイオンであり、
Ａが－（ＣＨ_２）_ｍ－、ここでｍは３であり、
Ｙが水素、
Ｂが－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここでＲ^１１、およびＲ^１３は水素であり、
Ｘが－ＣＨ＝ＣＨ－、であり、
Ｒ^１２が－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは２、Ｃ_ｕＨ_２ｕは分岐アルキレン、Ｒ^１７はメチル、
Ｅは、－ＯＨである、１項または２項記載の慢性腎不全治療薬、
５．一般式（Ｉ）で表される化合物がベラプロストナトリウムである１項または２項記載の慢性腎不全治療薬、
６．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に３０日間以上連日投与することを特徴とする、１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
７．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に６０日間以上連日投与することを特徴とする、１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
８．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１２０日間以上連日投与することを特徴とする、１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
９．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１８０日間連続投与することを特徴とする、１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
１０．前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１日２回経口投与することを特徴とした１から９いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
１１．前記哺乳動物が猫であることを特徴とする１から１０いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬、
１２．慢性腎不全による血清クレアチニンもしくは血中尿素窒素値の上昇を抑制、またはその抑制の維持をもたらすことを特徴とする１から１１いずれか１項に記載の慢性腎不全治療薬、
１３．１から１２のいずれか１項に記載の治療薬を、哺乳動物に対して投与することを含む慢性腎不全の治療方法、
１４．一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６～２６．４μｇ／ｋｇ投与することによる慢性腎不全の治療に用いるための、一般式（Ｉ）

[Where:
R ¹ is
(A) COOR ² , where R ² is
1) hydrogen or a pharmacologically acceptable cation,
2) straight-chain alkyl having 1 to 12 carbons or branched alkyl having 3 to 14 carbons 3) —Z—R ³ , where Z is a valence bond, or straight-chain or branched alkylene represented by C _t H _2t in it, t is an integer of 1 to 6, ^{R 3} is a substituted cycloalkyl cycloalkyl or carbon atoms which is substituted one to three pieces of ^{R 4} 3-12 3-12 carbon atoms, ^{R 4} Is hydrogen or alkyl of 1 to 5 carbon atoms,
4) — (CH ₂ CH ₂ O) _n CH ₃ , where n is an integer from 1 to 5,
5) -Z-Ar ¹ , where Z is as defined above, Ar ¹ is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, α-furyl, β-furyl, α-thienyl, β-thienyl or substituted phenyl (wherein the substituent is at least one chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl, phenoxy) , P-acetamidobenzamide, —CH═N—NH—C (═O) NH ₂ , —NH—C (═O) —Ph, —NH—C (═O) —CH ₃ and —NH—C (= O) at least one selected from the group consisting of —NH ₂ ),
6) -C _t H _2t COOR ⁴ , where C _t H _2t , R ⁴ is as defined above,
7) C _t H _2t N (R ⁴ ) ₂ , where C _t H _2t and R ⁴ are as defined above,
8) —CH (R ⁵ ) —C— (═O) —R ⁶ , where R ⁵ is hydrogen or benzoyl, R ⁶ is phenyl, p-bromophenyl, p-chlorophenyl, p-biphenyl, p-nitrophenyl P-benzamidophenyl, 2-naphthyl,
9) —C _p H _2p —W—R ⁷ , where W is —CH═CH—, —CH═CR ⁷ — or —C≡C—, R ⁷ is hydrogen, a straight chain having 1 to 30 carbon atoms A chain or branched alkyl or an aralkyl having 7 to 30 carbon atoms, and p is an integer of 1 to 5, or
10) —CH (CH ₂ OR ⁸ ) ₂ , wherein R ⁸ is alkyl having 1 to 30 carbons or acyl having 1 to 30 carbons,
(B) —CH ₂ OH,
(C) —C (═O) N (R ⁹ ) ₂ ,
Here, R ⁹ is hydrogen, linear alkyl having 1 to 12 carbons, branched alkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl alkylene having 4 to 13 carbons, phenyl, substituted phenyl ( Here, the substituent has the same meaning as in the case of (A) 5) above, and represents aralkyl having 7 to 12 carbon atoms or —SO ₂ R ¹⁰ , where R ¹⁰ is alkyl having 1 to 10 carbon atoms and 3 to 12 carbon atoms. Cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is as defined in the above (A) 5)), aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, and two R ⁹ may be the same or different, When R represents —SO ₂ R ¹⁰ , the other R ⁹ is not —SO ₂ R ¹⁰ , or
(D) —CH ₂ OTHP (THP is a tetrahydropyranyl group);
A is
1)-(CH ₂ ) _m-
2) —CH═CH—CH ₂ —,
3) —CH ₂ —CH═CH—,
4) —CH ₂ —O—CH ₂ —,
5) -CH = CH-,
6) —O—CH ₂ — or 7) —C≡C—, wherein m represents an integer of 1 to 3,
Y is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, fluorine, formyl, methoxy or nitro,
B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, and R ¹³ is hydrogen, acyl having 1 to 14 carbons, carbon Aroyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl or t-butyl having a number of 6 to 15;
X is
1) —CH ₂ —CH ₂ —,
2) —CH═CH—, or 3) —C≡C—,
R ¹² is
1) straight chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms, branched alkyl having 3 to 14 carbon atoms,
2) —Z—Ar ² wherein Z is as defined above, Ar ² is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, or at least one of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, carbon number 1 Phenyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of alkyl, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy,
3) —C _t H _2t OR ¹⁴ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁴ is a linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, at least one Phenyl, cyclopentyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy, Cyclohexyl, or cyclopentyl or cyclohexyl substituted with 1 to 4 of linear alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
4) -ZR ³ , where Z and R ³ are as defined above,
5) —C _t H _2t —CH═C (R ¹⁵ ) R ¹⁶ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁵ and R ¹⁶ are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, or 6) —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , wherein u is an integer of 1 to 7, C _u H _2u represents a linear or branched alkylene, and R ¹⁷ is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Represents a chain alkyl,
E represents hydrogen or —OR ¹⁸ , wherein R ¹⁸ is acyl having 1 to 12 carbons, aroyl having 1 to 15 carbons or R ² (wherein R ² is as defined above),
General formula (I) represents d-form, l-form or dl-form]
A therapeutic agent for chronic renal failure, comprising administering 6 to 26.4 μg / kg of a compound represented by the following:
3. In general formula (I),
R ¹ is COOR ² , where R ² is hydrogen or a pharmacologically acceptable cation, A is — (CH ₂ ) _m —, where m is an integer from 1 to 3,
Y is hydrogen,
B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ and R ¹³ are hydrogen;
X is —CH═CH—,
R ¹² is —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , wherein u is an integer of 1 to 7, C _u H _2u is a linear or branched alkylene, R ¹⁷ is a linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
The therapeutic agent for chronic renal failure according to 1 or 2, wherein E is hydrogen or -OR ² (wherein R ² is as defined above),
4). In the general formula (I), R ¹ is COOR ² , where R ² is hydrogen or sodium ion,
A is — (CH ₂ ) _m —, where m is 3,
Y is hydrogen,
B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ and R ¹³ are hydrogen;
X is —CH═CH—,
R ¹² is —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , where u is 2, C _u H _2u is branched alkylene, R ¹⁷ is methyl,
E is -OH, The therapeutic agent for chronic renal failure according to 1 or 2,
5. The therapeutic agent for chronic renal failure according to 1 or 2, wherein the compound represented by the general formula (I) is beraprost sodium,
6). The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of 1 to 5, wherein the therapeutic agent for chronic renal failure is administered to the mammal for 30 days or more every day,
7). The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of 1 to 5, wherein the therapeutic agent for chronic renal failure is administered to the mammal for 60 days or more,
8). The chronic renal failure therapeutic agent according to any one of 1 to 5, wherein the chronic renal failure therapeutic agent is administered to the mammal for 120 days or more every day,
9. The chronic renal failure therapeutic agent according to any one of 1 to 5, wherein the chronic renal failure therapeutic agent is continuously administered to the mammal for 180 days,
10. The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of 1 to 9, wherein the therapeutic agent for chronic renal failure is orally administered to the mammal twice a day,
11. The chronic renal failure therapeutic agent according to any one of 1 to 10, wherein the mammal is a cat,
12 The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of 1 to 11, which suppresses an increase in serum creatinine or blood urea nitrogen level due to chronic renal failure or brings about maintenance of the suppression,
13. A method for treating chronic renal failure, comprising administering the therapeutic agent according to any one of 1 to 12 to a mammal,
14 General formula (I) for use in the treatment of chronic renal failure by administering 55 μg at a time or 6-26.4 μg / kg at a time

［式中、
Ｒ^１は、
（Ａ）ＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）炭素数１～１２の直鎖アルキルまたは炭素数３～１４の分岐アルキル
３）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺは原子価結合、またはＣ_ｔＨ_２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１～６の整数を示し、Ｒ^３は炭素数３～１２のシクロアルキルまたはＲ^４の１～３個で置換された炭素数３～１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ^４は水素または炭素数１～５のアルキル、
４）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_３、ここで、ｎは１～５の整数、
５）－Ｚ－Ａｒ^１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^１はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、α－フリル、β－フリル、α－チエニル、β－チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ－アセトアミドベンズアミド、－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐｈ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ_２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
６）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＣＯＯＲ^４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
７）Ｃ_ｔＨ_２ｔＮ（Ｒ^４）_２、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
８）－ＣＨ（Ｒ^５）－Ｃ－（＝Ｏ）－Ｒ^６、ここでＲ^５は水素またはベンゾイル、Ｒ^６はフェニル、ｐ－ブロモフェニル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－ビフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－ベンズアミドフェニル、２－ナフチル、
９）－Ｃ_ｐＨ_２ｐ－Ｗ－Ｒ^７、ここでＷは－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＲ^７－または－Ｃ≡Ｃ－である、Ｒ^７は水素、炭素数１～３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７～３０のアラルキルであり、ｐは１～５の整数、または、
１０）－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＲ^８）_２、ここでＲ^８は炭素数１～３０のアルキルまたは炭素数１～３０のアシル、
（Ｂ）－ＣＨ_２ＯＨ、
（Ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、
ここでＲ^９は水素、炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１２の分岐アルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、炭素数４～１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルまたは－ＳＯ_２Ｒ^１０を表し、Ｒ^１０は炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルを表し、２つのＲ^９は同一でも異なっていてもよいが、一方が－ＳＯ_２Ｒ^１０を表す場合は他のＲ^９は－ＳＯ_２Ｒ^１０ではないものとする、または、
（Ｄ）－ＣＨ_２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
Ａは、
１）－（ＣＨ_２）_ｍ－
２）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、
３）－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、
４）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、
５）－ＣＨ＝ＣＨ－、
６）－Ｏ－ＣＨ_２－または
７）－Ｃ≡Ｃ－であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
Ｙは、水素、炭素数１～４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
Ｂは、－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここで、Ｒ^１１は水素または炭素数１～４のアルキルであり、Ｒ^１３は水素、炭素数１～１４のアシル、炭素数６～１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１－エトキシエチルまたはｔ－ブチルであり、
Ｘは、
１）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、
２）－ＣＨ＝ＣＨ－、または
３）－Ｃ≡Ｃ－であり、
Ｒ^１２は、
１）炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１４の分岐アルキル、
２）－Ｚ－Ａｒ^２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^２はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
３）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＯＲ^１４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１４は炭素数１～６の直鎖アルキル、炭素数３～６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１～４の直鎖アルキルの１～４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
４）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺ、Ｒ^３は前記定義に同じ、
５）－Ｃ_ｔＨ_２ｔ－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^１５）Ｒ^１６、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１５及びＲ^１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
６）－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは１～７の整数であり、Ｃ_ｕＨ_２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ^１７は炭素数１～６の直鎖アルキルを表し、
Ｅは、水素または－ＯＲ^１８、ここでＲ^１８は炭素数１～１２のアシル、炭素数１～１５のアロイル若しくはＲ^２（ここでＲ^２は前記定義に同じ）を表し、
一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
で表される化合物、
である。

[Where:
R ¹ is
(A) COOR ² , where R ² is
1) hydrogen or a pharmacologically acceptable cation,
2) straight-chain alkyl having 1 to 12 carbons or branched alkyl having 3 to 14 carbons 3) —Z—R ³ , where Z is a valence bond, or straight-chain or branched alkylene represented by C _t H _2t in it, t is an integer of 1 to 6, ^{R 3} is a substituted cycloalkyl cycloalkyl or carbon atoms which is substituted one to three pieces of ^{R 4} 3-12 3-12 carbon atoms, ^{R 4} Is hydrogen or alkyl of 1 to 5 carbon atoms,
4) — (CH ₂ CH ₂ O) _n CH ₃ , where n is an integer from 1 to 5,
5) -Z-Ar ¹ , where Z is as defined above, Ar ¹ is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, α-furyl, β-furyl, α-thienyl, β-thienyl or substituted phenyl (wherein the substituent is at least one chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl, phenoxy) , P-acetamidobenzamide, —CH═N—NH—C (═O) NH ₂ , —NH—C (═O) —Ph, —NH—C (═O) —CH ₃ and —NH—C (= O) at least one selected from the group consisting of —NH ₂ ),
6) -C _t H _2t COOR ⁴ , where C _t H _2t , R ⁴ is as defined above,
7) C _t H _2t N (R ⁴ ) ₂ , where C _t H _2t and R ⁴ are as defined above,
8) —CH (R ⁵ ) —C— (═O) —R ⁶ , where R ⁵ is hydrogen or benzoyl, R ⁶ is phenyl, p-bromophenyl, p-chlorophenyl, p-biphenyl, p-nitrophenyl P-benzamidophenyl, 2-naphthyl,
9) —C _p H _2p —W—R ⁷ , where W is —CH═CH—, —CH═CR ⁷ — or —C≡C—, R ⁷ is hydrogen, a straight chain having 1 to 30 carbon atoms A chain or branched alkyl or an aralkyl having 7 to 30 carbon atoms, and p is an integer of 1 to 5, or
10) —CH (CH ₂ OR ⁸ ) ₂ , wherein R ⁸ is alkyl having 1 to 30 carbons or acyl having 1 to 30 carbons,
(B) —CH ₂ OH,
(C) —C (═O) N (R ⁹ ) ₂ ,
Here, R ⁹ is hydrogen, linear alkyl having 1 to 12 carbons, branched alkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl alkylene having 4 to 13 carbons, phenyl, substituted phenyl ( Here, the substituent has the same meaning as in the case of (A) 5) above, and represents aralkyl having 7 to 12 carbon atoms or —SO ₂ R ¹⁰ , where R ¹⁰ is alkyl having 1 to 10 carbon atoms and 3 to 12 carbon atoms. Cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is as defined in the above (A) 5)), aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, and two R ⁹ may be the same or different, When R represents —SO ₂ R ¹⁰ , the other R ⁹ is not —SO ₂ R ¹⁰ , or
(D) —CH ₂ OTHP (THP is a tetrahydropyranyl group);
A is
1)-(CH ₂ ) _m-
2) —CH═CH—CH ₂ —,
3) —CH ₂ —CH═CH—,
4) —CH ₂ —O—CH ₂ —,
5) -CH = CH-,
6) —O—CH ₂ — or 7) —C≡C—, wherein m represents an integer of 1 to 3,
Y is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, fluorine, formyl, methoxy or nitro,
B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, and R ¹³ is hydrogen, acyl having 1 to 14 carbons, carbon Aroyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl or t-butyl having a number of 6 to 15;
X is
1) —CH ₂ —CH ₂ —,
2) —CH═CH—, or 3) —C≡C—,
R ¹² is
1) straight chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms, branched alkyl having 3 to 14 carbon atoms,
2) —Z—Ar ² wherein Z is as defined above, Ar ² is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, or at least one of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, carbon number 1 Phenyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of alkyl, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy,
3) —C _t H _2t OR ¹⁴ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁴ is a linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, at least one Phenyl, cyclopentyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy, Cyclohexyl, or cyclopentyl or cyclohexyl substituted with 1 to 4 of linear alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
4) -ZR ³ , where Z and R ³ are as defined above,
5) —C _t H _2t —CH═C (R ¹⁵ ) R ¹⁶ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁵ and R ¹⁶ are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, or 6) —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , wherein u is an integer of 1 to 7, C _u H _2u represents a linear or branched alkylene, and R ¹⁷ is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Represents a chain alkyl,
E represents hydrogen or —OR ¹⁸ , wherein R ¹⁸ is acyl having 1 to 12 carbons, aroyl having 1 to 15 carbons or R ² (wherein R ² is as defined above),
General formula (I) represents d-form, l-form or dl-form]
A compound represented by
It is.

　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６～２６．４μｇ／ｋｇ投与し、好ましくは１日２回、３０日間以上連日投与することで、有害な副作用を生じさせることなく、ＳＣｒｅ、ＢＵＮ等の腎機能マーカーの数値の上昇を抑制し、安定化をもたらし、慢性腎不全を改善することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention is administered at 55 μg per dose, or administered at 6 to 26.4 μg / kg at a time, preferably twice a day for 30 days or more. Thus, without causing harmful side effects, it is possible to suppress an increase in the numerical values of renal function markers such as SCre and BUN, bring about stabilization, and improve chronic renal failure.

慢性腎不全猫にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇまたは２０μｇを１日２回、１８０日間連日経口投与した場合の体重および一般状態（活動性、食欲、脱水）の経時変化を示す。なお、一般状態は所定の基準に従って予め０～４のスコア化し、獣医師が判断した。各々の図の横軸は投与後の日数を示す。２０μｇ群ではいずれも殆ど改善が見られないが、５５μｇ群では全ての項目で改善している。特に活動性、食欲では５５μｇ群で有意な症状の改善が認められる。The time courses of body weight and general condition (activity, appetite, dehydration) when 55 μg or 20 μg per dose of BPS was orally administered to a cat with chronic renal failure twice daily for 180 days are shown. The general state was scored from 0 to 4 in advance according to a predetermined standard, and was judged by a veterinarian. The horizontal axis of each figure shows the number of days after administration. In the 20 μg group, almost no improvement was observed, but in the 55 μg group, all items improved. Especially in terms of activity and appetite, significant improvement in symptoms is observed in the 55 μg group. 慢性腎不全猫にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇまたは２０μｇを１日２回、１８０日間連日経口投与した場合の腎機能（ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、リン／カルシウム比（Ｐ／Ｃａ）、血中インドキシル硫酸、血中フェノール）の経時変化を示す。各々の図の横軸は投与後の日数を示す。２０μｇ群でＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｐ／Ｃａ、インドキシル硫酸、フェノールはいずれも上昇しているが、５５μｇ群は２０μｇ群に比べて上昇が抑制され、その抑制が維持している。特に、２０μｇ群におけるＢＵＮ、ＳＣｒｅおよびＰ／Ｃａは、投与１５０日から１８０日にかけての上昇度合いが大きく、投与１８０日におけるＢＵＮ、Ｐ／Ｃａは、２０μｇ群で有意に上昇しているのに対し、５５μｇ群では悪化することなく安定的に維持されている。Renal function (BUN, SCre, phosphorus / calcium ratio (P / Ca), blood indoxyl) when 55 μg or 20 μg of BPS is orally administered to a cat with chronic renal failure twice daily for 180 days (Sulfuric acid, blood phenol). The horizontal axis of each figure shows the number of days after administration. In the 20 μg group, BUN, SCre, P / Ca, indoxyl sulfate, and phenol are all increased, but the increase in the 55 μg group is suppressed as compared to the 20 μg group, and the suppression is maintained. In particular, BUN, SCre, and P / Ca in the 20 μg group showed a large increase from 150 to 180 days after administration, whereas BUN and P / Ca on the 180 day administration increased significantly in the 20 μg group. In the 55 μg group, it is stably maintained without deterioration. 慢性腎不全猫にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇまたは２０μｇを１日２回、１８０日間連日経口投与した場合の腎機能（尿比重、尿蛋白／クレアチニン（ＵＰＣ）、尿中Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミニダーゼ（ＮＡＧ）、尿中トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β））の経時変化を示す。各々の図の横軸は投与後の日数を示す。２０μｇ群では尿比重、ＵＰＣは現状を維持し、尿中ＮＡＧは低下、尿中ＴＧＦ－βは増加した。５５μｇ群では尿中ＮＡＧは現状を維持し、ＵＰＣ及び尿中ＴＧＦ－βは低下、尿比重は増加した。Renal function (urine specific gravity, urinary protein / creatinine (UPC), urinary N-acetyl-β) when 55 μg or 20 μg of BPS was orally administered to a cat with chronic renal failure twice daily for 180 days -D-glucosaminidase (NAG), urinary transforming growth factor β (TGF-β)) is shown over time. The horizontal axis of each figure shows the number of days after administration. In the 20 μg group, urine specific gravity and UPC were maintained as they were, urinary NAG decreased, and urinary TGF-β increased. In the 55 μg group, urinary NAG maintained the current state, UPC and urinary TGF-β decreased, and urine specific gravity increased. 慢性腎不全猫を用にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇもしくはプラセボ錠を１日２回、１８０日間連続投与した臨床試験（二重盲検比較試験）における体重および一般状態（活動性、食欲、脱水）の経時変化を示す。一般状態は所定の基準に従って予め０～４のスコア化し、獣医師が判断した。各々の図の横軸は投与後の日数を示す。プラセボ群では体重の有意な減少、一般状態では活動性で有意な悪化が認められるが、５５μｇ群では体重の維持、活動性の有意な改善、また食欲も有意な改善が認められる。Body weight and general condition (activity, appetite, and dose) in a clinical study (double-blind comparative study) in which 55 μg of BPS per administration or placebo tablet was administered twice daily for 180 days for cats with chronic renal failure (Dehydration) is shown over time. The general condition was scored from 0 to 4 in advance according to a predetermined standard, and was judged by a veterinarian. The horizontal axis of each figure shows the number of days after administration. A significant decrease in body weight is observed in the placebo group, and a significant deterioration in activity is observed in the general state, while a maintenance of weight, a significant improvement in activity, and a significant improvement in appetite are observed in the 55 μg group. 慢性腎不全猫を用にＢＰＳを１回の投与あたり５５μｇもしくはプラセボ錠を１日２回、１８０日間連続投与した臨床試験（二重盲検比較試験）における腎機能（ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｐ／Ｃａ、ＵＰＣ）の経時変化を示す。プラセボ群では各項目で有意に悪化傾向が認められるが、５５μｇ群では上昇が抑制、安定維持されている。Renal function (BUN, SCre, P / Ca) in a clinical study (double-blind comparative study) in which 55 μg of BPS per administration or placebo tablet was administered twice a day for 180 days in a chronic renal failure cat , UPC). In the placebo group, there is a significant deterioration tendency in each item, but in the 55 μg group, the increase is suppressed and stably maintained.

　本発明の治療薬の有効成分となる一般式（Ｉ）で表される化合物のなかでも、
Ｒ^１としては、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＮａ、ＣＯＯＭｅが好ましく、特にＣＯＯＮａが好ましく、
Ａとしては、－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＨ_２）_３－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｏ－ＣＨ_２－が好ましく、特に－（ＣＨ_２）_３）－が好ましく、
Ｙとしては、特に水素が好ましく、
Ｂは、－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３で表され、ここでＲ^１１、Ｒ^１３としては特に水素が好ましく、Ｘとしては、－ＣＨ＝ＣＨ－が好ましく、特にトランス型の－ＣＨ＝ＣＨ－が好ましく、Ｒ^１２としては、ヘキシル、ペンチル、１－メチルプロピル、２－クロロフェニル、プロピルオキシメチル、シクロヘキシル、４－ヘキシン－２－イル、２－メチル－４－ヘキシン－２－イルが好ましく、特に４－ヘキシン－２－イルが好ましく、
Ｅとしては、特に－ＯＨが好ましい。 Among the compounds represented by the general formula (I) that are active ingredients of the therapeutic agent of the present invention,
R ¹ is preferably COOH, COONa or COOMe, particularly preferably COONa,
As A, — (CH ₂ ) ₂ —, — (CH ₂ ) ₃ —, —CH═CH—, —O—CH ₂ — is preferable, and — (CH ₂ ) ₃ ) — is particularly preferable.
Y is particularly preferably hydrogen,
B is represented by —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , where R ¹¹ and R ¹³ are particularly preferably hydrogen, and X is preferably —CH═CH—, particularly trans —CH═CH— is preferred, and R ¹² includes hexyl, pentyl, 1-methylpropyl, 2-chlorophenyl, propyloxymethyl, cyclohexyl, 4-hexyn-2-yl, 2-methyl-4-hexyne-2 -Yl is preferred, especially 4-hexyn-2-yl,
E is particularly preferably —OH.

　一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体的な化合物としては、１６－メチル－１８，１８，１９，１９－テトラデヒドロ－５，６，７－トリノル－４，８－インタ－ｍ－フェニレンＰＧＩ_２（一般名 ベラプロスト）、１６－メチル－１８，１８，１９，１９－テトラデヒドロ－５，６、７－トリノル－４，８－インタ－ｍ－フェニレン ＰＧＩ_２ ナトリウム塩（Ｓｏｄｉｕｍ　ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）－２，３，３ａ，８ｂ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２－ｈｙｄｒｏｘｙ［（Ｅ）－（３Ｓ，４ＲＳ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｍｅｔｈｙｌｏｃｔ－１－ｅｎ－６－］－１Ｈ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｂ］［１］ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－５－ｂｕｔａｎｏａｔｅ:一般名 ベラプロストナトリウム）などが挙げられるが、中でも好ましくはベラプロストナトリウムである。ただし、これらはあくまでも具体例を示したに過ぎず、これらに限られるものではない。 Preferable specific compounds of the compound represented by the general formula (I) include 16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m- phenylene PGI ₂ (common name beraprost), 16-methyl -18,18,19,19- Tetoradehidoro -5,6,7- trinor-4,8-inter -m- phenylene PGI ₂ sodium salt (sodium rac- ( 1R, 2R, 3aS, 8bS) -2,3,3a, 8b-tetrahydro-2-hydroxy [(E)-(3S, 4RS) -3-hydroxy-4-methyl-1-en-6-]-1H -Cyclopenta [b] [1] benzofuran-5-butanoate: generic name beraprost sodium) Among them preferably a beraprost sodium. However, these are merely specific examples and are not limited thereto.

　本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物、特にベラプロストナトリウムは、長期間安定であるほか、経口投与でのバイオアベイラビリティが高い。このため腎疾患患者、特に慢性腎疾患患者では、長期にわたる服用が求められるため、特に好ましく用いることができる。 In the present invention, the compound represented by the general formula (I), particularly beraprost sodium, is stable for a long period of time and has high bioavailability by oral administration. For this reason, in patients with renal diseases, particularly patients with chronic kidney diseases, since long-term administration is required, it can be particularly preferably used.

　本発明に用いられる上記一般式（Ｉ）で表される化合物は公知であり、例えば特公平１－５３６７２号公報、特公平７－５５８２公報、特開平３－７２７５号公報、特公平６－６２５９９号公報等に記載されている公知の方法で製造することができる。 The compounds represented by the above general formula (I) used in the present invention are known, for example, Japanese Patent Publication No. 1-53672, Japanese Patent Publication No. 7-5582, Japanese Patent Publication No. 3-7275, Japanese Patent Publication No. 6-62599. It can manufacture by the well-known method described in gazette gazette etc.

　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は単独でも２種以上を組み合わせて用いることもできる。 The compounds represented by the general formula (I) of the present invention can be used alone or in combination of two or more.

　本発明における慢性腎不全とは、機能するネフロン数が減少して、窒素代謝産物の***が不十分になり、生体内部環境の恒常性を維持できなくなった腎の異常機能状態が長期にわたって持続することをいう。具体的には、血液中のＳＣｒｅやＢＵＮ等の腎機能マーカーの数値が持続的な上昇を示す状態あるいは症候群ということができる。 In the present invention, chronic renal failure means that the number of functioning nephrons decreases, the excretion of nitrogen metabolites becomes insufficient, and the abnormal functional state of the kidney, which cannot maintain the homeostasis of the internal environment of the living body, lasts for a long time. That means. Specifically, it can be referred to as a state or syndrome in which the numerical values of renal function markers such as SCre and BUN in blood show a continuous increase.

　前記慢性腎不全の原疾患として、たとえば腎結石、尿路閉塞症、糖尿病性腎症、急性糸球体腎炎および慢性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、多発性嚢胞腎、感染による腎症、ループス腎炎、間質性腎炎、急性尿細管間質性腎炎、慢性尿細管間質性腎炎、肝硬変、肝性浮腫、うっ血性心不全が挙げられる。また、慢性糸球体腎炎である微小糸球体変化性腎炎、巣状／分節状糸球体腎炎、びまん性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、びまん性管内性増殖性腎炎、半月体形成性腎炎、びまん性硬化性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症を原疾患とする***にも有効である。 Examples of the primary diseases of chronic renal failure include kidney stones, urinary tract obstruction, diabetic nephropathy, acute glomerulonephritis and chronic glomerulonephritis, nephrotic syndrome, polycystic kidney disease, nephropathy due to infection, lupus nephritis, Examples include interstitial nephritis, acute tubulointerstitial nephritis, chronic tubulointerstitial nephritis, cirrhosis, hepatic edema, and congestive heart failure. In addition, chronic glomerulonephritis, microglomerular change nephritis, focal / segmental glomerulonephritis, diffuse glomerulonephritis, mesangial proliferative glomerulonephritis, diffuse endoproliferative nephritis, crescent-forming nephritis It is also effective for uremic diseases with diffuse sclerosing glomerulonephritis and IgA nephropathy as primary diseases.

　本発明における治療薬が有効な患者は特に限定されず、前記定義において慢性腎不全と判断されるほ乳類であれば良いが、好ましくは猫、犬または人である。中でも、慢性腎不全に罹患した猫に対して本発明の一般式（Ｉ）に含まれるベラプロストナトリウムを治療薬として投与した場合、ＳＣｒｅ、ＢＵＮ等の腎機能マーカーの数値の上昇が抑制、その抑制が維持され、また長期の投与期間中に下痢、嘔吐等の副作用も生じなかったこと、また***の臨床症状にも改善がみられたことから、本発明の治療薬は猫において顕著な効果を示すといえる。 The patient for whom the therapeutic agent in the present invention is effective is not particularly limited, and may be any mammal determined to be chronic renal failure according to the above definition, but is preferably a cat, dog or person. In particular, when beraprost sodium contained in the general formula (I) of the present invention is administered as a therapeutic agent to a cat suffering from chronic renal failure, an increase in numerical values of renal function markers such as SCre and BUN is suppressed. The therapeutic agent of the present invention has a remarkable effect on cats because no side effects such as diarrhea and vomiting occurred during the long-term administration period, and clinical symptoms of uremia were improved. It can be said that it shows.

　本発明の治療薬の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物の投与量としては、１回あたり５５μgであるか、または一回あたり６～２６．４μｇ／ｋｇである。本用量を、好ましくは１日２回投与し、３０日間以上、好ましくは６０日間以上、より好ましくは１２０日間以上、さらに好ましくは１８０日間に渡って連続投与することがよいが、これに限定されるものではない。なお、一般式（Ｉ）で表される化合物を３０μｇ／ｋｇ体重を超えて投与した場合に下痢、嘔吐、鎮静、心拍数の増加等の副作用が生じる場合があることが知られている(特許文献２)ことから、一定用量以上の投与は避けることが好ましい。 The dose of the compound represented by the general formula (I), which is an active ingredient of the therapeutic agent of the present invention, is 55 μg per time or 6 to 26.4 μg / kg per time. This dose is preferably administered twice a day and may be administered continuously for 30 days or longer, preferably 60 days or longer, more preferably 120 days or longer, and even more preferably 180 days, but is not limited thereto. It is not something. In addition, it is known that side effects such as diarrhea, vomiting, sedation, and increased heart rate may occur when the compound represented by formula (I) is administered in excess of 30 μg / kg body weight (patent) From the literature 2), it is preferable to avoid administration of a certain dose or more.

　本発明の医薬品組成物の投与形態としては、各種剤形を使用できるが、具体的には経口投与の場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤、丸剤、スプレー剤とすることができる。さらに成形品をフィルムコーティングしたり、糖衣掛けしたり、カプセル充填したりすることもできる。好ましくは錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、カプセル剤、が挙げられる。また、殺菌溶液等の形で非経口的に投与してもよく、また他の溶質、例えば液を等張にするに十分な塩化ナトリウムまたはグルコース等を用いることもできる。 Various dosage forms can be used as the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention. Specifically, in the case of oral administration, tablets, powders, fine granules, granules, solutions, syrups, capsules, pills. , Can be a spray. Furthermore, the molded product can be film-coated, sugar-coated, or capsule-filled. Preferable examples include tablets, powders, fine granules, granules, liquids, syrups, and capsules. Alternatively, it may be administered parenterally in the form of a bactericidal solution, or other solutes such as sodium chloride or glucose sufficient to make the solution isotonic can be used.

　本発明の治療および予防薬としては上記製剤の他、各種注射剤、坐剤として用いることができる。また、各薬剤の特性によっては、個別に徐放化、放出遅延化等の放出制御させることも可能である。例えば、本薬剤は既存の方法で徐放化機能を付与することも可能であり体内埋め込み型の徐放性ポンプ（例えばアルザミニポンプ）など非経口的にも幅広い投与法を応用できる。さらに、腎疾患は長期治療が必要な慢性疾患であり、医師あるいは獣医師の指導のもとに腎疾患患者用の処方食に本発明の治療薬を予め添加しておくこともできる。また、既存の***治療剤の活性炭製剤と連動して、あるいは同時に、あるいは間隔をおいて経口投与することができる。連続して使用する場合、本発明の治療薬を先行してある一定期間与える場合は、本発明の治療薬からの活性炭製剤の切り替えはほぼ同時に可能である。一方、活性炭製剤から本発明の治療薬に切り替える場合は、一般式（Ｉ）で表される化合物が活性炭に吸着され、薬効に影響を及ぼす可能性があるため、適切な休薬期間を設けることが望ましい。 The therapeutic and prophylactic agents of the present invention can be used as various injections and suppositories in addition to the above preparations. In addition, depending on the characteristics of each drug, it is possible to individually control release such as slow release and delayed release. For example, the drug can be provided with a sustained release function by an existing method, and a wide range of administration methods can be applied parenterally such as an implantable sustained release pump (eg, Alzamini pump). Furthermore, renal diseases are chronic diseases that require long-term treatment, and the therapeutic agent of the present invention can be added in advance to a prescription meal for patients with renal diseases under the guidance of a doctor or veterinarian. In addition, it can be orally administered in conjunction with, or simultaneously with, an existing activated carbon preparation for uremic treatment. In the case of continuous use, when the therapeutic agent of the present invention is given for a certain period of time in advance, it is possible to switch the activated carbon preparation from the therapeutic agent of the present invention almost simultaneously. On the other hand, when switching from the activated carbon preparation to the therapeutic agent of the present invention, the compound represented by the general formula (I) may be adsorbed on the activated carbon, which may affect the drug efficacy. Is desirable.

　以下、本発明を実施例および比較例に基づき、より具体的に説明するが、下記実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples and comparative examples, but is not limited to the following examples.

　実施例１：ベラプロストナトリウム錠の作製
　本願実施例及び比較例における猫への投与薬物は、一般式（Ｉ）で表される化合物として、いずれもベラプロストナトリウム（ＢＰＳ）を用いて、２０μｇ／錠、４０μｇ／錠、５５μｇ／錠及び１５０μｇ／錠のフィルムコーティング錠を以下の方法で作製した。
　基剤粉末（乳糖、デンプン）を攪拌造粒機に投入し、予め調製したＢＰＳと結合剤（ヒプロメロース）の溶液を加えながら攪拌造粒した。造粒物を破砕、乾燥、整粒した乾燥顆粒に滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を添加し、混合機で混合後、ロータリー型打錠機にて６ｍｍ、８Ｒの杵臼を用いて素錠を得た。得られた素錠をコーティング装置に投入し、予め調製したコーティング液（ポリエチレングリコール、ヒプロメロース）を噴霧しながらコーティングを行った後、カルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を得た。 Example 1: Preparation of beraprost sodium tablets The drugs administered to cats in the examples and comparative examples of the present invention were both 20 μg / tablet using beraprost sodium (BPS) as the compound represented by the general formula (I), Film-coated tablets of 40 μg / tablet, 55 μg / tablet and 150 μg / tablet were prepared by the following method.
The base powder (lactose, starch) was put into a stirring granulator, and stirring granulation was performed while adding a solution of BPS and binder (hypromellose) prepared in advance. Lubricant (magnesium stearate) is added to the dried granulated granulated product, mixed with a mixer, and then uncoated with a rotary tableting machine using a 6mm, 8R tool. Obtained. The obtained uncoated tablet was put into a coating apparatus, and coating was performed while spraying a previously prepared coating solution (polyethylene glycol, hypromellose), and then carnauba wax was added to obtain a film-coated tablet.

　実施例２：慢性腎不全猫へのベラプロストナトリウム５５μｇ、１８０日間投与（図１、２、３）
　試験に用いた慢性腎不全に罹患している猫は、試験開始前のＳＣｒｅが１．６ｍｇ／ｄＬ以上５．０ｍｇ／ｄＬ以下、血清総サイロキシン（Ｔ_４）が０．９μｇ／ｄＬ以上３．８μｇ／ｄＬ以下、ＵＰＣが２以下、尿比重が１．００８以上１．０３０未満、他薬剤の休薬期間が一定の基準以上であり、飼い主の同意を得たものを選択した。なお、有効症例選択にあたっては、急性腎不全、慢性腎不全の急性憎悪期、慢性心不全（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ分類：クラスＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）、糖尿病、副腎皮質機能亢進症、***症、猫白血病ウイルス感染症、猫免疫不全ウイルス感染症、猫伝染性腹膜炎、悪性腫瘍、著しい肝機能低下、妊娠、明らかな出血傾向のある猫は除外した。 Example 2: Administration of 55 μg beraprost sodium for 180 days to cats with chronic renal failure (FIGS. 1, 2 and 3)
The cat suffering from chronic renal failure used in the test had an SCre of 1.6 mg / dL to 5.0 mg / dL and a total serum thyroxine (T ₄ ) of 0.9 μg / dL to 0.9 μg / dL before the start of the test. 8 μg / dL or less, UPC of 2 or less, urine specific gravity of 1.008 or more and less than 1.030, the withdrawal period of other drugs was above a certain standard, and those with the consent of the owner were selected. In selecting effective cases, acute renal failure, acute exacerbation of chronic renal failure, chronic heart failure (New York Heart Association classification: class II, III or IV), diabetes, hyperadrenocorticism, urinary tract infection, Feline leukemia virus infection, feline immunodeficiency virus infection, feline infectious peritonitis, malignant tumor, markedly decreased liver function, pregnancy, and cats with obvious bleeding tendency were excluded.

　ＢＰＳの投与は、実施例１で作製したＢＰＳ錠を１回１錠、１日２回、朝夕の食後に経口投与した。試験前に休薬を義務づけた薬剤は試験期間中も使用を禁止し、輸液も禁止した。また、試験を通して食事療法の開始または内容変更をしないこととした。 The BPS was administered orally after the meal in the morning and evening, once a day, once a day for the BPS tablet prepared in Example 1. Drugs requiring withdrawal before the study were prohibited during the study period and infusion was prohibited. We also decided not to start or change the diet throughout the study.

　試験２週間前、投与０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に体温及び体重を測定し、さらに一般状態（活動性、食欲、脱水）を、以下の基準に従って予め０～４のスコア化し、獣医師が判断した。活動性は０：活発、１：正常、２：軽度低下、３：中等度低下、４：重度低下とし、食欲は０：亢進、１：正常、２：１日の食事量が１／４程度減少、３：１日の食事量が１／２以上減少、週に１日は食べない日あり、４：食べない日が１週間に２～３日以上ありとし、脱水は０：５％未満、１：５％（皮膚のわずかな弾力性低下、粘膜の乾燥）、２：７～８％（皮膚の弾力性の明らかな低下、毛細血管再充填時間（ＣＲＴ）２～３秒、眼球の僅かな陥没、四肢の冷感、３：１０～１２％（皮膚の弾力性の消失、ＣＲＴ３秒以上、著明な眼球陥没、ショック、不随意筋の攣縮、皮膚冷感）、４：１２～１５％（明らかなショック状態、瀕死状態）とした。 Body temperature and body weight were measured at 0, 30, 60, 90, 120, 150, and 180 days after administration 2 weeks before the test, and the general condition (activity, appetite, dehydration) was preliminarily 0-4 according to the following criteria. Was scored and judged by the veterinarian. Activity is 0: active, 1: normal, 2: mildly decreased, 3: moderately decreased, 4: severely decreased, appetite is 0: enhanced, 1: normal, 2: 1 daily diet is about 1/4 Decreased, 3: 1 daily food consumption reduced by more than 1/2, weekly one day not eaten, 4: non-eaten day more than 2-3 days a week, dehydration less than 0: 5% 1: 5% (slight skin elasticity, mucosal dryness), 2: 7-8% (apparent reduction in skin elasticity, capillary refill time (CRT) 2-3 seconds, ocular Slight depression, limb sensation, 3: 10-12% (disappearance of skin elasticity, CRT 3 seconds or longer, marked eyeball depression, shock, involuntary muscle spasm, skin sensation), 4: 12-15 % (Obvious shock state, moribund state).

　血液検査では、試験２週間前、投与０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に血液学的検査（赤血球数（ＲＢＣ）、白血球数（ＷＢＣ）、血球容積比率（ＰＣＶ）、ヘモグロビン（Ｈｂ））、血液生化学的検査(総蛋白（ＴＰ）、アルブミン（Ａｌｂ）、グロブリン（Ｇｌｏｂ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、総コレステロール（Ｔｃｈｏ）、総ビリルビン（Ｔｂｉｌ）、グルコース（Ｇｌｕ）、ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、クロル（Ｃｌ）、カルシウム（Ｃａ）、リン（Ｐ））の測定を実施した。また試験２週間前、投与０、９０、１８０日目には尿毒素の指標として血中インドキシル硫酸及び血中フェノール検査（ＨＰＬＣ法）を実施した。 In the blood test, two weeks before the test, hematologic tests (red blood cell count (RBC), white blood cell count (WBC), blood cell volume ratio (PCV), 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180 days) Hemoglobin (Hb)), blood biochemical tests (total protein (TP), albumin (Alb), globulin (Glob), alanine aminotransferase (ALT), aspartate transferase (AST), alkaline phosphatase (ALP), total cholesterol (Tcho), total bilirubin (Tbil), glucose (Glu), BUN, SCre, sodium (Na), potassium (K), chlor (Cl), calcium (Ca), phosphorus (P)) were measured. In addition, blood indoxyl sulfate and blood phenol test (HPLC method) was performed as an index of uremic toxin at 0, 90 and 180 days after administration 2 weeks before the test.

　尿検査では、試験２週間前、投与０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に、試験紙法による尿潜血、尿沈渣による尿細菌、屈折法によるＵＰＣ（ピロガロールレッド／ザルコシンオキシダーゼ色素法）、尿中ＮＡＧ（ＰＮＰ－ＮＡＧ　ｍｅｔｈｏｄ）、尿中ＴＧＦ－β／クレアチニン比（Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓ　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）検査を実施した。 In urinalysis, two weeks before the test, on days 0, 30, 60, 90, 120, 150, and 180 of administration, urine occult blood by test paper method, urine bacteria by urine sediment, UPC by refraction method (pyrogallol red / sarcosine) Oxidase dye method), urinary NAG (PNP-NAG method), and urinary TGF-β / creatinine ratio (Multispecies ELISA kit, Invitrogen) tests were performed.

　腎機能の評価に用いたＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｐ／Ｃａ、ＵＰＣは糸球体機能のマーカーとして採用した。ＢＵＮおよびＳＣｒｅは、いずれも腎機能の低下により腎臓から排出されずに血中濃度が上昇、Ｐ／　Ｃａは腎機能の低下でリンが排出されず濃度が上昇、カルシウムは吸収されにくくなり濃度が低下するため数値は上昇、ＵＰＣは腎機能の低下により尿中のタンパク質が増えることにより値が上昇する。インドキシル硫酸とフェノールは尿毒素の指標として採用した。インドキシル硫酸は腎機能の低下により血中濃度が上昇、フェノールは腎不全、***により血中に蓄積して濃度が上昇することが知られている。尿比重、尿中ＮＡＧは尿細管のマーカーとして、尿中ＴＧＦ－βは繊維化及び炎症のマーカーとして採用した。尿比重は腎不全により尿の濃縮能が低下することにより低下し、尿中ＮＡＧは尿細管上皮細胞に異常がある場合に上昇する。また尿中ＴＧＦ－βも腎不全により上昇することが知られている。 BUN, SCre, P / Ca and UPC used for evaluation of renal function were employed as markers for glomerular function. Both BUN and SCre are not excreted from the kidney due to a decrease in renal function, and the blood concentration is increased. P / Ca is increased in concentration due to a decrease in renal function and phosphorus is not excreted. The value increases because of a decrease, and the value of UPC increases due to an increase in protein in urine due to a decrease in renal function. Indoxyl sulfate and phenol were adopted as indicators of uremic toxins. It is known that indoxyl sulfate increases in blood concentration due to a decrease in renal function, and phenol accumulates in blood due to renal failure and uremia and increases in concentration. Urine specific gravity and urinary NAG were used as tubule markers, and urinary TGF-β was used as a fibrosis and inflammation marker. The specific gravity of urine is decreased due to decrease in urine concentration ability due to renal failure, and urinary NAG is increased when tubular epithelial cells are abnormal. Urinary TGF-β is also known to increase due to renal failure.

　また、ＢＰＳ錠を投与した全ての症例について、死亡例、体温及び体重、一般状態（活動性、食欲、脱水）、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査の結果等、試験中に発現した全ての有害事象についてＢＰＳの投与との因果関係を検証し、安全性を評価した。 In addition, for all cases administered BPS tablets, deaths, body temperature and weight, general condition (activity, appetite, dehydration), hematological examination, blood biochemical examination, urinalysis results, etc. The causal relationship with the administration of BPS was verified for all the adverse events that occurred, and the safety was evaluated.

　前記選別基準を満たし、また除外対象を除いた有効症例の慢性腎不全猫１１頭について、ＢＰＳ ５５μg錠を１回１錠（５５μｇ／ｈｅａｄ）、１日２回経口投与（１１０μｇ／ｈｅａｄ／ｄａｙ）、１８０日間継続した。 About 11 chronic renal failure cats in the effective cases that meet the above selection criteria and excluding excluded subjects, BPS 55μg tablet once a day (55μg / head), orally administered twice a day (110μg / head / day) , Continued for 180 days.

　図１において、５５μｇ投与群では体重は低下することなく、投与０日目の平均４．２６ｋｇから１８０日目に４．４２ｋｇに増加した。一般状態において、活動性は１２０日目～１８０日目にスコアが投与０日目の１．３０から０．７２となり有意に改善した（ｐ＝０．０１４１）。食欲は１２０～１８０日目にスコアが投与０日目の１．２７から０．７２となり有意に改善した（ｐ＝０．０４２７）。脱水はスコアが投与０日目の０．６３から３０日目に０．４５に改善し１８０日目まで維持された。 In FIG. 1, in the 55 μg administration group, the body weight did not decrease, but increased from an average of 4.26 kg on the administration day 0 to 4.42 kg on the 180th day. In the general state, activity improved significantly from 1.30 on day 0 to 0.72 on days 120 to 180 (p = 0.0141). The appetite improved significantly from 120 to 180 days with a score of 1.27 to 0.72 on day 0 of administration (p = 0.0427). Dehydration improved from 0.63 on day 0 to 0.45 on day 30 and was maintained until day 180.

　図２において、腎機能の評価においては、ＢＵＮは５５μｇ投与群で投与０日目の平均２８．６３ｍｇ／ｄＬから３０日目に３１．２７ｍｇ／ｄＬに増加したが、１５０日目まで変動は認められず１８０日目に３１．６３ｍｇ／ｄＬとなった。１８０日目の増加率は１０．５％であった。ＳＣｒｅは、投与０日目の平均２．１０ｍｇ／ｄＬから１８０日目に僅かに増加し２．３２ｍｇ／ｄＬに至った。１８０日目の増加率は１１．０％であった。Ｐ／Ｃａは投与０日目の平均０．５０から６０日目に０．５３に増加したが９０日目には０．４８に低下し、その後の変動は少なく１８０日目には０．４９になった。血中インドキシル硫酸は、投与０日目の平均２．５７μｇ／ｍＬから９０日目には２．８０μｇ／ｍＬに微増したが、１８０日目に２．６５μｇ／ｍＬに低下した。血中フェノールは投与０日目の平均０．０３０μｇ／ｍＬから９０日目に０．０１０μｇ／ｍＬに低下し、１８０日目には０．００９μｇ／ｍＬに低下した。 In FIG. 2, in the evaluation of renal function, BUN increased from an average of 28.63 mg / dL on the 0th day to 31.27 mg / dL on the 30th day in the 55 μg administration group, but variation was observed until the 150th day. It was 31.63 mg / dL on the 180th day. The increase rate on the 180th day was 10.5%. SCre slightly increased from 2.10 mg / dL on day 0 of administration to 2.32 mg / dL on day 180. The increase rate on the 180th day was 11.0%. P / Ca increased from an average of 0.50 on the 0th day to 0.53 on the 60th day, but decreased to 0.48 on the 90th day, followed by little fluctuation and 0.49 on the 180th day. Became. The blood indoxyl sulfate slightly increased from an average of 2.57 μg / mL on day 0 to 2.80 μg / mL on day 90, but decreased to 2.65 μg / mL on day 180. Blood phenol decreased from an average of 0.030 μg / mL on day 0 to 0.010 μg / mL on day 90 and to 0.009 μg / mL on day 180.

　図３において、尿比重は投与０日目の平均１．０２４から毎月増加し１８０日目に１．０２７となった。ＵＰＣは投与０日目の平均０．１３６から３０日目に０．０６０に低下し６０日目に０．１４９に増加したが９０日目に０．０８８に低下、その後変動は少なく１８０日目には０．０７０に低下した。尿中ＮＡＧは投与０日目の平均４．３８から３０日目に３．１６５に低下し９０日目に６．４３６に増加した。１２０日目に３．９３３に低下し、その後変動は少なかったが１８０日目に４．６５に増加した。尿中ＴＧＦ－βは投与０日目の平均９６６．７７から９０日目の９４２．７３８まで変動は少なく１２０日目に１１９０．９５９と増加したが１５０日目に９４５．５９２に低下し、１８０日目には６６８．２３に低下した。 In FIG. 3, the urine specific gravity increased from an average of 1.024 on the 0th day of administration every month to 1.027 on the 180th day. UPC decreased from an average of 0.136 on day 0 to 0.060 on day 30 and increased to 0.149 on day 60, but decreased to 0.088 on day 90. Decreased to 0.070. Urinary NAG decreased from an average of 4.38 on day 0 to 3.165 on day 30 and increased to 6.436 on day 90. It decreased to 3.933 on the 120th day, and then increased to 4.65 on the 180th day with little fluctuation. Urinary TGF-β showed little variation from the average of 966.77 on day 0 to 942.738 on day 90, increased to 11.90.959 on day 120, but decreased to 9455.592 on day 150, 180 On day, it dropped to 668.23.

　本実施例のＢＰＳ ５５μｇ投与群は猫の体重あたりの用量に換算すると８．６～２１．２μg／ｋｇ(１７．２～４２．４μｇ／ｋｇ／ｄａｙ)であり、臨床症状の改善および腎機能マーカーの上昇抑制、安定維持に効果が認められた。 The BPS-55 μg administration group of this example is 8.6 to 21.2 μg / kg (17.2 to 42.4 μg / kg / day) in terms of the dose per body weight of cats, which improves clinical symptoms and renal function An effect was observed in suppressing the rise of the marker and maintaining stability.

　試験期間中の安全性評価について一般状態、血球検査、血液化学検査、尿検査、尿毒物質等にＢＰＳの投与による有害的な変動は認められず、獣医師及び飼い主による観察においてもＢＰＳの関与が疑われる有害事象は認められなかった。 Regarding the safety evaluation during the test period, no adverse changes due to the administration of BPS were observed in the general state, blood cell test, blood chemistry test, urine test, uremic substance, etc., and BPS was also involved in observation by veterinarians and owners There were no suspected adverse events.

　比較例１：慢性腎不全猫へのベラプロストナトリウム２０μｇ、１８０日間投与（図１、２、３）
　試験方法は、実施例２に記載の方法に従った。前記選別基準を満たし、また除外対象を除いた有効症例の慢性腎不全猫１０頭について、ＢＰＳ ２０μg錠を１回１錠（２０μｇ／ｈｅａｄ）、１日２回経口投与（４０μｇ／ｈｅａｄ／ｄａｙ）、１８０日間継続し、実施例２の試験結果と比較検証した。 Comparative Example 1: Administration of 20 μg of beraprost sodium for 180 days to cats with chronic renal failure (FIGS. 1, 2, and 3)
The test method followed the method described in Example 2. About 10 chronic cases of chronic renal failure cats that satisfy the above selection criteria and excluding excluded subjects, BPS 20 μg tablet once a day (20 μg / head) orally twice a day (40 μg / head / day) , Continued for 180 days and compared with the test results of Example 2.

　図１において、２０μｇ投与群では体重は、投与０日目の平均３．４６ｋｇから６０日目には３．３１ｋｇに低下し、１８０日目には元の体重に戻った。３０、６０、１８０日目で実施例２の５５μｇ投与群との間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０４７４、ｐ＝０．０３５０、ｐ＝０．０４９１）。一般状態において、活動性は３０日目にスコアが投与０日目の１．３０から１．１０に改善したが、その後は変動がみられなかった。食欲は９０日目にスコアが投与０日目の１．３０から１．００に改善したが、その後悪化し１．２０に戻った。脱水はスコアが投与０日目の０．７０から６０日目に０．８０に悪化し、その後１８０日目に０．６０に改善した。以上のように体重および一般状態ではすべてにおいて５５μｇ投与群が２０μｇ投与群に比較して改善効果が高かった。 In FIG. 1, in the 20 μg administration group, the body weight decreased from an average of 3.46 kg on the administration day 0 to 3.31 kg on the 60th day, and returned to the original weight on the 180th day. Significant differences were found between the 55 μg administration group of Example 2 on days 30, 60, and 180 (p = 0.0474, p = 0.0350, and p = 0.0491, respectively). In general conditions, activity improved from 1.30 on day 0 to 1.10 on day 30 but did not change thereafter. On the 90th day, the appetite improved from 1.30 on the 0th day to 1.00, but then deteriorated and returned to 1.20. Dehydration score worsened from 0.70 on day 0 to 0.80 on day 60 and then to 0.60 on day 180. As described above, in all body weight and general conditions, the improvement effect was higher in the 55 μg administration group than in the 20 μg administration group.

　図２において、２０μｇ投与群の腎機能の評価では、ＢＵＮが投与０日目の平均４４．９０ｍｇ／ｄＬから３０日目に３８．６０ｍｇ／ｄＬに低下したが、６０日目に４０．１ｍｇ／ｄＬに増加し１５０日目まで変動は認められなかったが、１８０日目に４９．４０ｍｇ／ｄＬに増加した。０日目及び１８０日目ともに実施例２の５５μｇ錠投与群より高値であり、群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０４１３、ｐ＝０．０２６６）。また１８０日目の増加率は１６．１％であった。ＳＣｒｅは、投与０日目の平均２．５８ｍｇ／ｄＬから１５０日目まで２．６５ｍｇ／ｄＬと変動は少なかったが１８０日目には３．１４ｍｇ／ｄＬに増加した。１８０日目の増加率は２１．７％であった。Ｐ／Ｃａは投与０日目の平均０．５４から１５０日目まで０．５６と変動は少なかったが１８０日目に０．６４まで増加した。実施例２の５５μｇ錠投与群と比較して１８０日目に群間に有意差が認められた（ｐ＝０．０３９６）。血中インドキシル硫酸は、投与０日目の平均４．８０μｇ／ｍＬから９０日目は４．７０μｇ／ｍＬと変動は少なかったが、１８０日目に１０．３３μｇ／ｍＬに増加した。血中フェノールは投与０日目の平均０．００８μｇ／ｍＬから９０日目に０．０３０μｇ／ｍＬに増加し、１８０日目には０．０４６μｇ／ｍＬに増加した。 In FIG. 2, in the evaluation of renal function in the 20 μg administration group, BUN decreased from an average of 44.90 mg / dL on day 0 to 38.60 mg / dL on day 30, but 40.1 mg / dL on day 60. It increased to dL and did not change until day 150, but increased to 49.40 mg / dL on day 180. On day 0 and day 180, the values were higher than those in the 55 μg tablet administration group of Example 2, and significant differences were observed between the groups (p = 0.0413 and p = 0.0266, respectively). The increase rate on the 180th day was 16.1%. SCre was little changed from 2.58 mg / dL on day 0 to 2.65 mg / dL from day 150 to 150 days, but increased to 3.14 mg / dL on day 180. The increase rate on the 180th day was 21.7%. P / Ca averaged from 0.54 on the 0th day to 0.56 from the 150th day to 0.56, but increased to 0.64 on the 180th day. Compared with the 55 μg tablet administration group of Example 2, a significant difference was observed between the groups on the 180th day (p = 0.0396). The blood indoxyl sulfate level changed from an average of 4.80 μg / mL on day 0 to 4.70 μg / mL on day 90, but increased to 10.33 μg / mL on day 180. Blood phenol increased from an average of 0.008 μg / mL on day 0 to 0.030 μg / mL on day 90 and to 0.046 μg / mL on day 180.

　図３において、２０μｇ投与群の尿比重は投与０日目の平均１．０２１から１２０日目までに１．０２３に増加したが、その後低下し１８０日目に１．０２１となり元に戻った。ＵＰＣは投与０日目の平均０．１３５から９０日目に０．１０３に低下し１２０日目に０．１２８に増加した。１５０日目に０．０８６に低下したが１８０日目に０．１６０に増加した。尿中ＮＡＧは投与０日目の平均７．５５５から９０日目に９．７５１に増加したが１２０日目から一転低下傾向となり１８０日目には２．６９７に低下した。尿中ＴＧＦ－βは投与０日目の平均３９１．６９から毎月増加し、１５０日目には１２１６．２８４まで増加し１８０日目に８８０．３７に低下した。 In FIG. 3, the urine specific gravity of the 20 μg administration group increased from an average of 1.021 on the 0th day to 1.023 by the 120th day, but then decreased and returned to 1.021 on the 180th day. UPC decreased from an average of 0.135 on day 0 to 0.103 on day 90 and increased to 0.128 on day 120. It decreased to 0.086 on the 150th day but increased to 0.160 on the 180th day. Urinary NAG increased from an average of 7.555 on the 0th day to 9.751 on the 90th day, but decreased from 120th day to 2.697 on the 180th day. Urinary TGF-β increased monthly from an average of 391.69 on day 0 of administration, increased to 121.284 on day 150, and decreased to 880.37 on day 180.

　本比較例のＢＰＳ２０μｇ投与群と実施例２の５５μｇ投与群を比較すると、２０μｇ投与群ではＢＵＮ及びＳＣｒｅは各々上昇したのに対し、５５μｇ投与群では変動がわずかであり安定的に維持された。これは、５５μｇ投与群の糸球体濾過量（ＧＦＲ）が試験期間を通じて維持されていた可能性を示唆するものである。またＧＦＲの低下に伴いリンの排せつは減少するためＰ／Ｃａは上昇するが、２０μｇ投与群でＰの上昇によりＰ／Ｃａが上昇したのに対し５５μｇ投与群では低下し、１８０日目には有意差が認められたことからも、糸球体に対してＢＰＳが保護的に作用したものと推察された。また、５５μｇ投与群においてはインドキシル硫酸は維持されフェノールは低下したが、２０μｇ投与群ではいずれも上昇したことからＢＰＳ　５５μｇの投与により尿毒物質の蓄積が抑制された可能性が示唆された。  When comparing the BPS 20 μg administration group of this comparative example and the 55 μg administration group of Example 2, the BUN and SCre increased in the 20 μg administration group, while the fluctuations were slight and remained stable in the 55 μg administration group. This suggests that the glomerular filtration rate (GFR) of the 55 μg administration group was maintained throughout the test period. In addition, phosphorus excretion decreases as GFR decreases, so P / Ca increases, but P / Ca increases due to an increase in P in the 20 μg administration group, whereas it decreases in the 55 μg administration group, and on day 180 From the fact that a significant difference was observed, it was speculated that BPS acted protectively on the glomeruli. In addition, indoxyl sulfate was maintained and phenol decreased in the 55 μg-administered group, but both increased in the 20 μg-administered group, suggesting the possibility that the accumulation of uremic substances was suppressed by administration of 55 μg of BPS.

　本比較例で投与されたＢＰＳは猫の体重あたりの用量に換算すると３．８～１１．１μｇ／ｋｇ（７．６～２２．２μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）であったが、実施例２の８．６～２１．２μｇ／ｋｇ(１７．２～４２．４μｇ／ｋｇ／ｄａｙ)投与と比較した場合、各臨床症状の改善効果や腎機能マーカーの上昇抑制、安定化について、いずれも実施例２の用量で高い効果を示した。 The BPS administered in this comparative example was 3.8 to 11.1 μg / kg (7.6 to 22.2 μg / kg / day) in terms of the dose per weight of the cat. As compared with administration of .6 to 21.2 μg / kg (17.2 to 42.4 μg / kg / day), both of the improvement effect of each clinical symptom, suppression of increase in renal function marker, and stabilization were all described in Example 2. The dose was highly effective.

　実施例３：慢性腎不全猫での臨床試験（プラセボ投与群およびＢＰＳ　５５μｇ投与群の二重盲検比較試験、１８０日間投与、図５）
　試験に用いた慢性腎不全猫は、急性憎悪期を除くＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｎａｌ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ　Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＲＩＳ）のステージＩＩ中期～ステージＩＩＩ中期であり、ＳＣｒｅ値が２．０～４．０ｍｇ／ｄＬ、ＵＰＣが１．５未満、尿比重が１．００８～１．０３０、Ｔ４が０．９～３．８μｇ／ｄＬ、利尿剤、強心剤、活性炭製剤、プロスタグランディン製剤等の薬剤を使用している場合は一定期間前に投与を停止したものを選択した。また、急性腎不全、慢性心不全（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｈｅａｒｔ　Ａｓｓｏｃｉａｔｏｎ分類：クラスＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）、糖尿病、副腎皮質機能亢進症、***症：尿細菌陽性、猫白血病ウイルス感染症、猫免疫不全ウイルス感染症、猫伝染性腹膜炎、悪性腫瘍、肝機能低下、妊娠ないし妊娠の可能性、出血傾向が認められる猫は除外した。 Example 3: Clinical study in cats with chronic renal failure (double-blind comparative study of placebo administration group and BPS 55 μg administration group, administration for 180 days, FIG. 5)
The chronic renal failure cat used in the study was from the middle stage II to the middle stage III of the International Renal Society Society (IRIS) excluding the acute exacerbation period, with an SCre value of 2.0 to 4.0 mg / dL and a UPC of 1. Less than 5, urine specific gravity is 1.008 to 1.030, T4 is 0.9 to 3.8μg / dL, diuretic, cardiotonic agent, activated carbon preparation, prostaglandin preparation, etc. for a certain period Those that had previously stopped administration were selected. In addition, acute renal failure, chronic heart failure (New York Heart Associateton classification: class II, III or IV), diabetes, hyperadrenocorticism, urinary tract infection: urinary bacteria positive, feline leukemia virus infection, feline immunodeficiency virus Excluded were cats with infections, feline infectious peritonitis, malignant tumors, decreased liver function, pregnancy or possibility of pregnancy, and bleeding tendency.

　臨床試験に用いたＢＰＳ錠は、実施例１と同様の方法で作製したＢＰＳが５５μｇ含有した錠剤であり、これに対してプラセボ錠はＢＰＳを含まない以外は実施例１と同様の方法で作製したＢＰＳ不含の錠剤である。 The BPS tablet used in the clinical trial was a tablet containing 55 μg of BPS prepared by the same method as in Example 1, whereas the placebo tablet was prepared by the same method as in Example 1 except that it did not contain BPS. BPS-free tablets.

　ＢＰＳおよびプラセボ錠の投与は１回１錠、１日２回、朝晩の食後に経口投与した。試験期間中は利尿剤、強心剤、球形吸着炭および活性炭、血液製剤、ヨード造影剤、プロスタグランディン製剤、副腎皮質ホルモン剤、非ステロイド系抗炎症薬の投与を禁止とし、また血圧降下剤の用法用量変更並びに新規投与は不可とした。また、原則として輸液は禁止、食事療法については新たに開始または変更をしないこととした。 BPS and placebo tablets were orally administered once a day, twice a day, after morning and evening meals. During the study period, administration of diuretics, cardiotonic agents, spherical adsorbed charcoal and activated carbon, blood products, iodine contrast media, prostaglandin products, corticosteroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs is prohibited, and use of antihypertensive drugs Dose change and new administration were not allowed. In principle, infusion is prohibited, and dietary treatment is not newly started or changed.

　試験２週間前、０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に体温および体重を測定し、一般状態について予め設定した０～４のスコアに基づいて判断した。なお、スコア基準は実施例２に記載する内容と同様である。 2 weeks before the test, body temperature and body weight were measured on days 0, 30, 60, 90, 120, 150, and 180, and the general condition was judged based on a score of 0 to 4 set in advance. The score criterion is the same as that described in the second embodiment.

　血液検査は試験２週間前、１週間前、０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に血液学検査（ＲＢＣ、ＷＢＣ、ＰＣＶ、Ｈｂ、ＴＰ、Ａｌｂ、Ｇｌｏｂ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、Ｔｃｈｏ、Ｔｂｉｌ、Ｇｌｕ、ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃａ、Ｐ）を実施した。 Hematology tests (RBC, WBC, PCV, Hb, TP, Alb, Glob, ALT, AST, 2 weeks before the test, 1 week before the test, 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180 days) ALP, Tcho, Tbil, Glu, BUN, SCre, Na, K, Cl, Ca, P) were performed.

　尿検査は試験２週間前、０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０日目に尿潜血、尿細菌、尿比重、ＵＰＣ、ＮＡＧの検査を実施した。 The urine test was performed for urine occult blood, urine bacteria, urine specific gravity, UPC, and NAG at 0, 30, 60, 90, 120, 150, and 180 days two weeks before the test.

　有効性の評価では、前述の選択基準および除外基準を満たす症例で、９０日以上試験を継続した症例を有効性評価の対象とし解析を行った。但し、９０日に満たず試験を中止した悪化中止または無効中止例は解析対象とした。試験期間中に併用禁止薬を使用した又は併用制限薬および併用制限療法の規定に従わなかった症例については、遵守違反前までのデータを、途中中止症例については中止前までのデータを、Ｌａｓｔ　Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　Ｃａｒｒｉｅｄ　ｆｏｒｗａｒｄ（最終の観測値を最後まで引き延ばす）法を用いて採用した。また、試験中に禁止、制限事項から逸脱した症例については、その内容が試験結果に影響がないと考えられる症例ついては有効解析対象とした。結果的に、有効解析対象はＢＰＳ ５５μｇ投与群３１例、プラセボ群３０例、計６１例となった。 In the evaluation of effectiveness, analysis was performed on cases satisfying the above-mentioned selection criteria and exclusion criteria, which had been tested for 90 days or longer, as targets for the effectiveness evaluation. However, cases of worsening or invalidation that were canceled for less than 90 days and were canceled were included in the analysis. For cases where prohibited combination drugs were used during the study period, or for those who did not comply with the restrictions on combination restriction drugs and combination restriction therapy, data before breach of compliance, data prior to cancellation for cases discontinued, and Last Observation Employed using the Carried forward method (extending the last observed value to the end). In addition, for cases that deviated from prohibited or restricted items during the study, those cases whose contents were considered to have no effect on the study results were included in the effective analysis. As a result, the effective analysis subjects were 31 cases of BPS 55 μg administration group, 30 cases of placebo group, 61 cases in total.

　図４において、体重はプラセボ群で１８０日目に有意な減少（ｐ＜０．０００１）がみられたが、５５μｇ投与群では安定に維持された。一般状態の評価において、活動性のスコアはプラセボ群で１８０日目に有意な増加（ｐ＝０．００１０）が認められたが、５５μｇ投与群では１８０日目に有意に減少（ｐ＝０．０４１７）し、群間に有意差（ｐ＝０．０３６０）が認められた。食欲のスコアは５５μｇ投与群で１８０日目に有意な改善（ｐ＝０．００６２）がみられ、９０～１８０日目まで群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０４３０、ｐ＝０．０４８４、ｐ＝０．００５７、ｐ＝０．００３２）。脱水のスコアは両群とも有意な変動はなかったが、３０～１８０日目に群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０２０２、ｐ＝０．０２１３、ｐ＝０．０１３２、ｐ＝０．０３９６、ｐ＝０．０１０４）。 4. In FIG. 4, body weight was significantly decreased (p <0.0001) on the 180th day in the placebo group, but remained stable in the 55 μg administration group. In the assessment of general condition, the activity score was significantly increased (p = 0.010) on day 180 in the placebo group, but decreased significantly on day 180 in the 55 μg group (p = 0.0). 0417), and a significant difference (p = 0.0360) was recognized between the groups. The appetite score improved significantly on day 180 in the 55 μg-administered group (p = 0.0062), and a significant difference was observed between groups from day 90 to day 180 (p = 0.0430 and p, respectively). = 0.0484, p = 0.0057, p = 0.0032). The dehydration score did not change significantly in either group, but significant differences were observed between groups on days 30 to 180 (p = 0.0202, p = 0.0213, p = 0.0132, respectively). p = 0.0396, p = 0.0104).

　図５の腎機能の評価においては、ＢＵＮでプラセボ群に１８０日目で有意な増加（ｐ＜０．０００１）が見られ、６０～１８０日目まで群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０２３７、ｐ＝０．００２７、ｐ＝０．００３４、ｐ＝０．００４３、ｐ＝０．００３７）。ＳＣｒｅでは、プラセボ群で１８０日目に有意な増加（ｐ＝０．００１０）がみられ、３０～１８０日目まで群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０２５６、ｐ＝０．０３１０、ｐ＝０．０２６３、ｐ＝０．０２４９、ｐ＝０．０１３０、ｐ＝０．０１１０）。ＵＰＣでは、プラセボ群に１８０日目に有意な増加（ｐ＝０．０１６５）が見られ、６０～１５０日目に群間に有意差が認められた（各々ｐ＝０．０４１４、ｐ＝０．００９３、ｐ＝０．０２５７、ｐ＝０．０２６７）。Ｐ／Ｃａにおいては、プラセボ群で１８０日目に有意な増加が認められた（ｐ＝０．００６７）。 In the evaluation of renal function in FIG. 5, a significant increase (p <0.0001) was observed in the placebo group at day 180 with BUN, and a significant difference was observed between groups from day 60 to day 180 (each p = 0.0237, p = 0.0027, p = 0.0034, p = 0.0043, p = 0.0037). In SCre, a significant increase (p = 0.010) was observed on day 180 in the placebo group, and a significant difference was observed between the groups from day 30 to day 180 (p = 0.0256, p = 0, respectively). 0.0310, p = 0.0263, p = 0.0249, p = 0.0130, p = 0.0110). In UPC, a significant increase (p = 0.0165) was observed in the placebo group on day 180, and significant differences were observed between groups on days 60-150 (p = 0.0414, p = 0, respectively). .0093, p = 0.0257, p = 0.0267). In P / Ca, a significant increase was observed on day 180 in the placebo group (p = 0.0007).

　本実施例のＢＰＳ ５５μg投与群に投与されたＢＰＳは体重あたりの用量に換算すると、６．０～２６．４μｇ／ｋｇ（１２．０～５２．９μｇ／ｋｇ／ｄａｙ）であり、実施例２とほぼ同様の用量において、慢性腎不全猫の一般状態の改善および腎機能マーカーの上昇抑制、安定化に高い効果を示した。 The BPS administered to the BPS-55 μg administration group of this example is 6.0 to 26.4 μg / kg (12.0 to 52.9 μg / kg / day) in terms of the dose per body weight. At approximately the same dose as above, it was highly effective in improving the general condition of cats with chronic renal failure and suppressing and stabilizing the increase in renal function markers.

　実施例４：健常猫による安全性検討
　臨床的および血液検査にて異常のみられない３～６歳齢の猫にＢＰＳ　０、１０、３０、７０、１００μｇ／ｋｇの投与量で１日２回、７日間連続で経口投与した。各投与群は雌雄各４頭で計８頭、０μｇ／ｋｇ（コントロール群）は４頭使用した。投与期間中に臨床症状、血液（ＲＢＣ、ＷＢＣ、ＰＣＶ、Ｈｂ、Ｐｌａｔ）および血液生化学検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＴＰ、ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、Ｎａ、Ｋ，Ｃｌ、Ｃａ、ＩＰ）、血圧および心拍数を測定した。検査値の解析はＳｔａｔ　Ｖｉｅｗ　Ｊ－４．５（Ａｂａｃｕｓ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ）を用いて対応のあるｔ検定で両側５％未満を有意差ありとした。 Example 4: Safety study with healthy cats 3-6 year old cats with no abnormalities in clinical and blood tests at doses of BPS 0, 10, 30, 70, 100 μg / kg twice a day, Orally administered for 7 consecutive days. In each administration group, 4 males and 4 females were used, and a total of 8 were used and 0 μg / kg (control group) was used. Clinical symptoms, blood (RBC, WBC, PCV, Hb, Plat) and blood biochemistry (AST, ALT, TP, BUN, SCre, Na, K, Cl, Ca, IP), blood pressure and heart rate during the administration period Was measured. The analysis of the test values was performed by using Stat View J-4.5 (Abacus Concepts) with a paired t-test with a significant difference of less than 5% on both sides.

　試験の結果、臨床症状においては１０、３０μｇ／ｋｇ投与群で有害事象は認められなかった。７０μｇ／ｋｇ群では３／８例に投与２～６日目において下痢、嘔吐、鎮静などが散発的に認められた。また１００μg／ｋｇ群では投与開始および２日目から嘔吐、下痢、鎮静が全ての猫に出現し投与期間中継続した。これらの有害事象は投与終了とともに速やかに回復した。血液検査の各項目ではいずれの投与群においてもＢＰＳの投与前後で著明な変動は認められなかった。血液化学検査においては、 ＴＰおよび電解質の変動は認められなかったが、ＢＵＮ、ＳＣｒｅ、ＡＳＴ、ＡＬＴ値で変動が認められた。ＢＵＮはＢＰＳの投与で低下する傾向が認められ、ＳＣｒｅにおいては３０～１００μｇ／ｋｇ投与時に有意な低下が認められた。ＡＳＴは３０μｇ／ｋｇ以上の投与で低下する傾向が認められ、ＡＬＴにおいてもＢＰＳの投与で低下、特に７０μｇ／ｋｇ群で低下する傾向が認められた。血圧、心拍数では、反復投与による有意な変動が認められなかったため、７日間の平均値を個体値として解析した。収縮期血圧および拡張期血圧でいずれもＢＰＳの投与で低下する傾向が認められたが統計的な有意差は認められなかった。心拍数は用量依存的に増加が認められ、３０μｇ／ｋｇ以上の投与群でコントロール群との有意差が認められた。 As a result of the test, no adverse events were observed in the clinical symptoms in the 10, 30 μg / kg administration group. In the 70 μg / kg group, diarrhea, vomiting, sedation, etc. were sporadically observed on 2 to 6 days after administration in 3/8 patients. In the 100 μg / kg group, vomiting, diarrhea, and sedation appeared in all cats from the start of administration and from the second day, and continued during the administration period. These adverse events recovered rapidly with the end of treatment. In each blood test item, no significant change was observed before and after administration of BPS in any administration group. In blood chemistry tests, changes in sputum TP and electrolytes were not observed, but changes were observed in BUN, SCre, AST, and ALT values. BUN tended to decrease with the administration of BPS, and SCre showed a significant decrease when administered with 30 to 100 μg / kg. AST showed a tendency to decrease with administration of 30 μg / kg or more, and ALT also showed a tendency to decrease with administration of BPS, particularly in the 70 μg / kg group. In blood pressure and heart rate, no significant change was observed due to repeated administration, and therefore the average value for 7 days was analyzed as an individual value. Both systolic blood pressure and diastolic blood pressure tended to decrease with administration of BPS, but no statistically significant difference was observed. The heart rate increased in a dose-dependent manner, and a significant difference from the control group was observed in the administration group of 30 μg / kg or more.

　以上の結果から、健常な猫において臨床症状が安定し血行動態に影響を及ぼさずに連続投与可能なＢＰＳの最大投与量は３０μｇ／ｋｇ程度であると推定された。 Based on the above results, it was estimated that the maximum dose of BPS that can be continuously administered in healthy cats with stable clinical symptoms and without affecting hemodynamics is about 30 μg / kg.

　比較例２：慢性腎不全猫の体重あたりの投与量および投与期間による効果の検証
　慢性腎不全の猫にＢＰＳを１日２回、連日経口投与した場合の効果について、投与量を猫の体重ｋｇあたりに換算した場合とその投与期間で比較検証した結果を表２に示す。 Comparative Example 2: Verification of the effect of dose and administration period per body weight of cats with chronic renal failure About the effect when BPS was orally administered twice a day to cats with chronic renal failure Table 2 shows the results of comparison and verification in the case of conversion to the per unit and the administration period.

　ＢＰＳの１回の投与量が体重ｋｇあたり３．８～１１．１μｇ／ｋｇで１８０日間連続投与した場合には［試験Ｂ：比較例１］、投与１８０日目のＢＵＮの増減率が１６．１％、ＳＣｒｅの増減率は２１．７％であり、ＢＰＳ非投与［試験Ａ：実施例３］に比較して腎機能腎機能の低下が抑制されている。また体重や臨床症状（活動性、食欲、脱水）の改善も認められた。ＢＰＳの１回の投与量が体重ｋｇあたり６．０～２６．４μｇ／ｋｇで１８０日間連続投与した場合には［実施例２（試験Ｅ）、実施例３（試験Ｄ）］、投与１８０日目のＢＵＮの増減率が５．３～１０．５％、ＳＣｒｅの増減率が２．９～１１．０％と腎機能の低下抑制の効果がより高く、また体重や臨床症状の改善も顕著であることから、ＢＰＳは慢性腎不全に対して用量依存的な効果を示していることが示唆されている。一方で同用量で５６日間の短期間投与した場合には、臨床症状に改善を認めたものの、腎機能マーカーはいずれも高値維持、または上昇を示したことから、ＢＰＳは長期間の連続投与によってより高い効果を示す傾向があると考えられる。 When a single dose of BPS was continuously administered for 180 days at a dose of 3.8 to 11.1 μg / kg body weight [Test B: Comparative Example 1], the BUN increase / decrease rate on the 180th day of administration was 16. The increase / decrease rate of SCre is 11.7% and 21.7%, and the decrease in renal function kidney function is suppressed as compared with non-administration of BPS [Test A: Example 3]. Improvements in body weight and clinical symptoms (activity, appetite, dehydration) were also observed. When BPS is administered at a dose of 6.0 to 26.4 μg / kg body weight for 180 days continuously [Example 2 (Test E), Example 3 (Test D)], 180 days after administration The rate of increase / decrease in BUN in the eyes is 5.3-10.5%, and the rate of increase / decrease in SCre is 2.9-11.0%. Therefore, it is suggested that BPS has a dose-dependent effect on chronic renal failure. On the other hand, when the same dose was administered for a short period of 56 days, clinical symptoms improved, but the renal function markers all remained high or increased. There seems to be a tendency to show higher effects.

　ＢＰＳの投与量が２８．８～４２．９μｇ／ｋｇで１８０日間連続投与した場合（試験Ｆ～Ｊ）には、いずれも体重、臨床症状の改善は認められたが、ＢＵＮの増減率が－４５．０～４３．０％、ＳＣｒｅの増減率が－４５．９～１１．８％と腎機能マーカーが大きく改善している例がある一方で悪化している例があるなどばらつきが大きい。また、体重あたり５５．６μｇ／ｋｇで９０日間の連続投与の場合（試験Ｋ）にはＢＵＮの増減率が５５．２％と高値を示し、腎機能の改善が認められなかった。 When the dose of BPS was 28.8-42.9 μg / kg and administered continuously for 180 days (Studies FJ), improvement in body weight and clinical symptoms were observed, but the increase / decrease rate of BUN was − There are 45.0-43.0% and SCre increase / decrease rate is -45.9-11.8%, and there are some cases where the renal function marker is greatly improved, while there are cases where it is getting worse. In addition, in the case of continuous administration for 90 days at 55.6 μg / kg body weight (Study K), the increase / decrease rate of BUN was as high as 55.2%, and no improvement in renal function was observed.

　以上の結果より、猫の体重を２～９ｋｇと仮定した場合、ＢＰＳの１回の投与量５５μｇで体重あたりの用量は６～２７．５μｇ／ｋｇとなり、さらに長期間連続投与することにより、慢性腎不全の猫に対する臨床症状の改善、腎機能の低下抑制の効果が最も安定して得られると推定された。 From the above results, assuming that the body weight of the cat is 2 to 9 kg, the dose per body weight is 6 to 27.5 μg / kg with a single dose of 55 μg of BPS. It was estimated that the effects of improving clinical symptoms and suppressing the decline in renal function for cats with renal failure were most stably obtained.

　本発明により、猫を始めとした哺乳動物の慢性腎不全の治療薬とその処置方法を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a therapeutic drug for chronic renal failure in mammals including cats and a method for treating the same.

Claims (14)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、
   （Ａ）ＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、
   １）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
   ２）炭素数１～１２の直鎖アルキルまたは炭素数３～１４の分岐アルキル
   ３）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺは原子価結合、またはＣ_ｔＨ_２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１～６の整数を示し、Ｒ^３は炭素数３～１２のシクロアルキルまたはＲ^４の１～３個で置換された炭素数３～１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ^４は水素または炭素数１～５のアルキル、
   ４）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_３、ここで、ｎは１～５の整数、
   ５）－Ｚ－Ａｒ^１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^１はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、α－フリル、β－フリル、α－チエニル、β－チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ－アセトアミドベンズアミド、－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐｈ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ_２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
   ６）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＣＯＯＲ^４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
   ７）Ｃ_ｔＨ_２ｔＮ（Ｒ^４）_２、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
   ８）－ＣＨ（Ｒ^５）－Ｃ－（＝Ｏ）－Ｒ^６、ここでＲ^５は水素またはベンゾイル、Ｒ^６はフェニル、ｐ－ブロモフェニル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－ビフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－ベンズアミドフェニル、２－ナフチル、
   ９）－Ｃ_ｐＨ_２ｐ－Ｗ－Ｒ^７、ここでＷは－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＲ^７－または－Ｃ≡Ｃ－である、Ｒ^７は水素、炭素数１～３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７～３０のアラルキルであり、ｐは１～５の整数、または、
   １０）－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＲ^８）_２、ここでＲ^８は炭素数１～３０のアルキルまたは炭素数１～３０のアシル、
   （Ｂ）－ＣＨ_２ＯＨ、
   （Ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、
   ここでＲ^９は水素、炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１２の分岐アルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、炭素数４～１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルまたは－ＳＯ_２Ｒ^１０を表し、Ｒ^１０は炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルを表し、２つのＲ^９は同一でも異なっていてもよいが、一方が－ＳＯ_２Ｒ^１０を表す場合は他のＲ^９は－ＳＯ_２Ｒ^１０ではないものとする、または、
   （Ｄ）－ＣＨ_２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
   Ａは、
   １）－（ＣＨ_２）_ｍ－
   ２）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、
   ３）－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、
   ４）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、
   ５）－ＣＨ＝ＣＨ－、
   ６）－Ｏ－ＣＨ_２－または
   ７）－Ｃ≡Ｃ－であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
   Ｙは、水素、炭素数１～４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
   Ｂは、－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここで、Ｒ^１１は水素または炭素数１～４のアルキルであり、Ｒ^１３は水素、炭素数１～１４のアシル、炭素数６～１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１－エトキシエチルまたはｔ－ブチルであり、
   Ｘは、
   １）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、
   ２）－ＣＨ＝ＣＨ－、または
   ３）－Ｃ≡Ｃ－であり、
   Ｒ^１２は、
   １）炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１４の分岐アルキル、
   ２）－Ｚ－Ａｒ^２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^２はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
   ３）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＯＲ^１４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１４は炭素数１～６の直鎖アルキル、炭素数３～６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１～４の直鎖アルキルの１～４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
   ４）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺ、Ｒ^３は前記定義に同じ、
   ５）－Ｃ_ｔＨ_２ｔ－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^１５）Ｒ^１６、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１５及びＲ^１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
   ６）－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは１～７の整数であり、Ｃ_ｕＨ_２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ^１７は炭素数１～６の直鎖アルキルを表し、
   Ｅは、水素または－ＯＲ^１８、ここでＲ^１８は炭素数１～１２のアシル、炭素数１～１５のアロイル若しくはＲ^２（ここでＲ^２は前記定義に同じ）を表し、
   一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
   で表される化合物を、哺乳動物に一回あたり５５μｇ投与することを特徴とする慢性腎不全治療薬。 Formula (I)
   

   

   [Where:
   R ¹ is
   (A) COOR ² , where R ² is
   1) hydrogen or a pharmacologically acceptable cation,
   2) straight-chain alkyl having 1 to 12 carbons or branched alkyl having 3 to 14 carbons 3) —Z—R ³ , where Z is a valence bond, or straight-chain or branched alkylene represented by C _t H _2t in it, t is an integer of 1 to 6, ^{R 3} is a substituted cycloalkyl cycloalkyl or carbon atoms which is substituted one to three pieces of ^{R 4} 3-12 3-12 carbon atoms, ^{R 4} Is hydrogen or alkyl of 1 to 5 carbon atoms,
   4) — (CH ₂ CH ₂ O) _n CH ₃ , where n is an integer from 1 to 5,
   5) -Z-Ar ¹ , where Z is as defined above, Ar ¹ is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, α-furyl, β-furyl, α-thienyl, β-thienyl or substituted phenyl (wherein the substituent is at least one chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl, phenoxy) , P-acetamidobenzamide, —CH═N—NH—C (═O) NH ₂ , —NH—C (═O) —Ph, —NH—C (═O) —CH ₃ and —NH—C (= O) at least one selected from the group consisting of —NH ₂ ),
   6) -C _t H _2t COOR ⁴ , where C _t H _2t , R ⁴ is as defined above,
   7) C _t H _2t N (R ⁴ ) ₂ , where C _t H _2t and R ⁴ are as defined above,
   8) —CH (R ⁵ ) —C— (═O) —R ⁶ , where R ⁵ is hydrogen or benzoyl, R ⁶ is phenyl, p-bromophenyl, p-chlorophenyl, p-biphenyl, p-nitrophenyl P-benzamidophenyl, 2-naphthyl,
   9) —C _p H _2p —W—R ⁷ , where W is —CH═CH—, —CH═CR ⁷ — or —C≡C—, R ⁷ is hydrogen, a straight chain having 1 to 30 carbon atoms A chain or branched alkyl or an aralkyl having 7 to 30 carbon atoms, and p is an integer of 1 to 5, or
   10) —CH (CH ₂ OR ⁸ ) ₂ , wherein R ⁸ is alkyl having 1 to 30 carbons or acyl having 1 to 30 carbons,
   (B) —CH ₂ OH,
   (C) —C (═O) N (R ⁹ ) ₂ ,
   Here, R ⁹ is hydrogen, linear alkyl having 1 to 12 carbons, branched alkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl alkylene having 4 to 13 carbons, phenyl, substituted phenyl ( Here, the substituent has the same meaning as in the case of (A) 5) above, and represents aralkyl having 7 to 12 carbon atoms or —SO ₂ R ¹⁰ , where R ¹⁰ is alkyl having 1 to 10 carbon atoms and 3 to 12 carbon atoms. Cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is as defined in the above (A) 5)), aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, and two R ⁹ may be the same or different, When R represents —SO ₂ R ¹⁰ , the other R ⁹ is not —SO ₂ R ¹⁰ , or
   (D) —CH ₂ OTHP (THP is a tetrahydropyranyl group);
   A is
   1)-(CH ₂ ) _m-
   2) —CH═CH—CH ₂ —,
   3) —CH ₂ —CH═CH—,
   4) —CH ₂ —O—CH ₂ —,
   5) -CH = CH-,
   6) —O—CH ₂ — or 7) —C≡C—, wherein m represents an integer of 1 to 3,
   Y is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, fluorine, formyl, methoxy or nitro,
   B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, and R ¹³ is hydrogen, acyl having 1 to 14 carbons, carbon Aroyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl or t-butyl having a number of 6 to 15;
   X is
   1) —CH ₂ —CH ₂ —,
   2) —CH═CH—, or 3) —C≡C—,
   R ¹² is
   1) straight chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms, branched alkyl having 3 to 14 carbon atoms,
   2) —Z—Ar ² wherein Z is as defined above, Ar ² is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, or at least one of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, carbon number 1 Phenyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of alkyl, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy,
   3) —C _t H _2t OR ¹⁴ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁴ is a linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, at least one Phenyl, cyclopentyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy, Cyclohexyl, or cyclopentyl or cyclohexyl substituted with 1 to 4 of linear alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
   4) -ZR ³ , where Z and R ³ are as defined above,
   5) —C _t H _2t —CH═C (R ¹⁵ ) R ¹⁶ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁵ and R ¹⁶ are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, or 6) —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , wherein u is an integer of 1 to 7, C _u H _2u represents a linear or branched alkylene, and R ¹⁷ is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Represents a chain alkyl,
   E represents hydrogen or —OR ¹⁸ , wherein R ¹⁸ is acyl having 1 to 12 carbons, aroyl having 1 to 15 carbons or R ² (wherein R ² is as defined above),
   General formula (I) represents d-form, l-form or dl-form]
   A therapeutic agent for chronic renal failure, wherein the compound represented by the formula:
2. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、
   （Ａ）ＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、
   １）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
   ２）炭素数１～１２の直鎖アルキルまたは炭素数３～１４の分岐アルキル
   ３）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺは原子価結合、またはＣ_ｔＨ_２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１～６の整数を示し、Ｒ^３は炭素数３～１２のシクロアルキルまたはＲ^４の１～３個で置換された炭素数３～１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ^４は水素または炭素数１～５のアルキル、
   ４）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_３、ここで、ｎは１～５の整数、
   ５）－Ｚ－Ａｒ^１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^１はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、α－フリル、β－フリル、α－チエニル、β－チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ－アセトアミドベンズアミド、－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐｈ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ_２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
   ６）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＣＯＯＲ^４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
   ７）Ｃ_ｔＨ_２ｔＮ（Ｒ^４）_２、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
   ８）－ＣＨ（Ｒ^５）－Ｃ－（＝Ｏ）－Ｒ^６、ここでＲ^５は水素またはベンゾイル、Ｒ^６はフェニル、ｐ－ブロモフェニル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－ビフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－ベンズアミドフェニル、２－ナフチル、
   ９）－Ｃ_ｐＨ_２ｐ－Ｗ－Ｒ^７、ここでＷは－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＲ^７－または－Ｃ≡Ｃ－である、Ｒ^７は水素、炭素数１～３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７～３０のアラルキルであり、ｐは１～５の整数、または、
   １０）－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＲ^８）_２、ここでＲ^８は炭素数１～３０のアルキルまたは炭素数１～３０のアシル、
   （Ｂ）－ＣＨ_２ＯＨ、
   （Ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、
   ここでＲ^９は水素、炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１２の分岐アルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、炭素数４～１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルまたは－ＳＯ_２Ｒ^１０を表し、Ｒ^１０は炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルを表し、２つのＲ^９は同一でも異なっていてもよいが、一方が－ＳＯ_２Ｒ^１０を表す場合は他のＲ^９は－ＳＯ_２Ｒ^１０ではないものとする、または、
   （Ｄ）－ＣＨ_２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
   Ａは、
   １）－（ＣＨ_２）_ｍ－
   ２）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、
   ３）－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、
   ４）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、
   ５）－ＣＨ＝ＣＨ－、
   ６）－Ｏ－ＣＨ_２－または
   ７）－Ｃ≡Ｃ－であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
   Ｙは、水素、炭素数１～４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
   Ｂは、－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここで、Ｒ^１１は水素または炭素数１～４のアルキルであり、Ｒ^１３は水素、炭素数１～１４のアシル、炭素数６～１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１－エトキシエチルまたはｔ－ブチルであり、
   Ｘは、
   １）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、
   ２）－ＣＨ＝ＣＨ－、または
   ３）－Ｃ≡Ｃ－であり、
   Ｒ^１２は、
   １）炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１４の分岐アルキル、
   ２）－Ｚ－Ａｒ^２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^２はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
   ３）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＯＲ^１４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１４は炭素数１～６の直鎖アルキル、炭素数３～６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１～４の直鎖アルキルの１～４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
   ４）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺ、Ｒ^３は前記定義に同じ、
   ５）－Ｃ_ｔＨ_２ｔ－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^１５）Ｒ^１６、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１５及びＲ^１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
   ６）－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは１～７の整数であり、Ｃ_ｕＨ_２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ^１７は炭素数１～６の直鎖アルキルを表し、
   Ｅは、水素または－ＯＲ^１８、ここでＲ^１８は炭素数１～１２のアシル、炭素数１～１５のアロイル若しくはＲ^２（ここでＲ^２は前記定義に同じ）を表し、
   一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
   で表される化合物を、哺乳動物に対して１回あたり６～２６．４μｇ／ｋｇ投与することを特徴とする慢性腎不全治療薬。 Formula (I)
   

   

   [Where:
   R ¹ is
   (A) COOR ² , where R ² is
   1) hydrogen or a pharmacologically acceptable cation,
   2) straight-chain alkyl having 1 to 12 carbons or branched alkyl having 3 to 14 carbons 3) —Z—R ³ , where Z is a valence bond, or straight-chain or branched alkylene represented by C _t H _2t in it, t is an integer of 1 to 6, ^{R 3} is a substituted cycloalkyl cycloalkyl or carbon atoms which is substituted one to three pieces of ^{R 4} 3-12 3-12 carbon atoms, ^{R 4} Is hydrogen or alkyl of 1 to 5 carbon atoms,
   4) — (CH ₂ CH ₂ O) _n CH ₃ , where n is an integer from 1 to 5,
   5) -Z-Ar ¹ , where Z is as defined above, Ar ¹ is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, α-furyl, β-furyl, α-thienyl, β-thienyl or substituted phenyl (wherein the substituent is at least one chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl, phenoxy) , P-acetamidobenzamide, —CH═N—NH—C (═O) NH ₂ , —NH—C (═O) —Ph, —NH—C (═O) —CH ₃ and —NH—C (= O) at least one selected from the group consisting of —NH ₂ ),
   6) -C _t H _2t COOR ⁴ , where C _t H _2t , R ⁴ is as defined above,
   7) C _t H _2t N (R ⁴ ) ₂ , where C _t H _2t and R ⁴ are as defined above,
   8) —CH (R ⁵ ) —C— (═O) —R ⁶ , where R ⁵ is hydrogen or benzoyl, R ⁶ is phenyl, p-bromophenyl, p-chlorophenyl, p-biphenyl, p-nitrophenyl P-benzamidophenyl, 2-naphthyl,
   9) —C _p H _2p —W—R ⁷ , where W is —CH═CH—, —CH═CR ⁷ — or —C≡C—, R ⁷ is hydrogen, a straight chain having 1 to 30 carbon atoms A chain or branched alkyl or an aralkyl having 7 to 30 carbon atoms, and p is an integer of 1 to 5, or
   10) —CH (CH ₂ OR ⁸ ) ₂ , wherein R ⁸ is alkyl having 1 to 30 carbons or acyl having 1 to 30 carbons,
   (B) —CH ₂ OH,
   (C) —C (═O) N (R ⁹ ) ₂ ,
   Here, R ⁹ is hydrogen, linear alkyl having 1 to 12 carbons, branched alkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl alkylene having 4 to 13 carbons, phenyl, substituted phenyl ( Here, the substituent has the same meaning as in the case of (A) 5) above, and represents aralkyl having 7 to 12 carbon atoms or —SO ₂ R ¹⁰ , where R ¹⁰ is alkyl having 1 to 10 carbon atoms and 3 to 12 carbon atoms. Cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is as defined in the above (A) 5)), aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, and two R ⁹ may be the same or different, When R represents —SO ₂ R ¹⁰ , the other R ⁹ is not —SO ₂ R ¹⁰ , or
   (D) —CH ₂ OTHP (THP is a tetrahydropyranyl group);
   A is
   1)-(CH ₂ ) _m-
   2) —CH═CH—CH ₂ —,
   3) —CH ₂ —CH═CH—,
   4) —CH ₂ —O—CH ₂ —,
   5) -CH = CH-,
   6) —O—CH ₂ — or 7) —C≡C—, wherein m represents an integer of 1 to 3,
   Y is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, fluorine, formyl, methoxy or nitro,
   B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, and R ¹³ is hydrogen, acyl having 1 to 14 carbons, carbon Aroyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl or t-butyl having a number of 6 to 15;
   X is
   1) —CH ₂ —CH ₂ —,
   2) —CH═CH—, or 3) —C≡C—,
   R ¹² is
   1) straight chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms, branched alkyl having 3 to 14 carbon atoms,
   2) —Z—Ar ² wherein Z is as defined above, Ar ² is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, or at least one of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, carbon number 1 Phenyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of alkyl, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy,
   3) —C _t H _2t OR ¹⁴ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁴ is a linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, at least one Phenyl, cyclopentyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy, Cyclohexyl, or cyclopentyl or cyclohexyl substituted with 1 to 4 of linear alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
   4) -ZR ³ , where Z and R ³ are as defined above,
   5) —C _t H _2t —CH═C (R ¹⁵ ) R ¹⁶ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁵ and R ¹⁶ are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, or 6) —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , wherein u is an integer of 1 to 7, C _u H _2u represents a linear or branched alkylene, and R ¹⁷ is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Represents a chain alkyl,
   E represents hydrogen or —OR ¹⁸ , wherein R ¹⁸ is acyl having 1 to 12 carbons, aroyl having 1 to 15 carbons or R ² (wherein R ² is as defined above),
   General formula (I) represents d-form, l-form or dl-form]
   A therapeutic agent for chronic renal failure, wherein the compound represented by the formula is administered to a mammal at 6 to 26.4 μg / kg at a time.
3. 一般式（Ｉ）に於いて、
   Ｒ^１がＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンであり、Ａが－（ＣＨ_２）_ｍ－、ここでｍは１から３の整数であり、
   Ｙが水素、
   Ｂが－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここでＲ^１１、およびＲ^１３は水素であり、
   Ｘが－ＣＨ＝ＣＨ－、であり、
   Ｒ^１２が－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは１～７の整数、Ｃ_ｕＨ_２ｕは直鎖または分岐アルキレン、Ｒ^１７は炭素数１～６の直鎖アルキル、
   Ｅは水素または－ＯＲ^２（ここでＲ^２は前記定義に同じ）である、請求項１または２記載の慢性腎不全治療薬。 In general formula (I),
   R ¹ is COOR ² , where R ² is hydrogen or a pharmacologically acceptable cation, A is — (CH ₂ ) _m —, where m is an integer from 1 to 3,
   Y is hydrogen,
   B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ and R ¹³ are hydrogen;
   X is —CH═CH—,
   R ¹² is —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , wherein u is an integer of 1 to 7, C _u H _2u is a linear or branched alkylene, R ¹⁷ is a linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
   The therapeutic agent for chronic renal failure according to claim 1 or 2, wherein E is hydrogen or -OR ² (wherein R ² is as defined above).
4. 一般式（Ｉ）に於いて
   Ｒ^１がＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、水素またはナトリウムイオンであり、
   Ａが－（ＣＨ_２）_ｍ－、ここでｍは３であり、
   Ｙが水素、
   Ｂが－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここでＲ^１１、およびＲ^１３は水素であり、
   Ｘが－ＣＨ＝ＣＨ－、であり、
   Ｒ^１２が－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは２、Ｃ_ｕＨ_２ｕは分岐アルキレン、Ｒ^１７はメチル、
   Ｅは、－ＯＨである、請求項１または２記載の慢性腎不全治療薬。 In the general formula (I), R ¹ is COOR ² , where R ² is hydrogen or sodium ion,
   A is — (CH ₂ ) _m —, where m is 3,
   Y is hydrogen,
   B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ and R ¹³ are hydrogen;
   X is —CH═CH—,
   R ¹² is —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , where u is 2, C _u H _2u is branched alkylene, R ¹⁷ is methyl,
   The therapeutic agent for chronic renal failure according to claim 1 or 2, wherein E is -OH.
5. 一般式（Ｉ）で表される化合物がベラプロストナトリウムであることを特徴とする請求項１または２記載の慢性腎不全治療薬。 The therapeutic agent for chronic renal failure according to claim 1 or 2, wherein the compound represented by the general formula (I) is beraprost sodium.
6. 前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に３０日間以上連日投与することを特徴とする、請求項１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。 The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of claims 1 to 5, wherein the therapeutic agent for chronic renal failure is administered to the mammal every day for 30 days or more.
7. 前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に６０日間以上連日投与することを特徴とする、請求項１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。 The chronic renal failure therapeutic agent according to any one of claims 1 to 5, wherein the chronic renal failure therapeutic agent is administered to the mammal for 60 days or more every day.
8. 前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１２０日間以上連日投与することを特徴とする、請求項１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。 6. The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of claims 1 to 5, wherein the therapeutic agent for chronic renal failure is administered to the mammal every day for 120 days or more.
9. 前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１８０日間連続投与することを特徴とする、請求項１から５いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。 The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of claims 1 to 5, wherein the therapeutic agent for chronic renal failure is continuously administered to the mammal for 180 days.
10. 前記慢性腎不全治療薬を前記哺乳動物に１日２回経口投与することを特徴とした請求項１から９いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。 The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of claims 1 to 9, wherein the therapeutic agent for chronic renal failure is orally administered to the mammal twice a day.
11. 前記哺乳動物が猫であることを特徴とする請求項１から１０いずれか１項記載の慢性腎不全治療薬。 The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of claims 1 to 10, wherein the mammal is a cat.
12. 慢性腎不全による血清クレアチニンもしくは血中尿素窒素値の上昇を抑制、またはその抑制の維持をもたらすことを特徴とする請求項１から１１いずれか１項に記載の慢性腎不全治療薬。 The therapeutic agent for chronic renal failure according to any one of claims 1 to 11, which suppresses or maintains the increase in serum creatinine or blood urea nitrogen level due to chronic renal failure.
13. 請求項１から１２のいずれか１項に記載の治療薬を、哺乳動物に対して投与することを含む慢性腎不全の治療方法。 A method for treating chronic renal failure, comprising administering the therapeutic agent according to any one of claims 1 to 12 to a mammal.
14. 一回あたり５５μｇ投与するか、または一回あたり６～２６．４μｇ／ｋｇ投与することによる慢性腎不全の治療に用いるための、一般式（Ｉ）
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１は、
    （Ａ）ＣＯＯＲ^２、ここでＲ^２は、
    １）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
    ２）炭素数１～１２の直鎖アルキルまたは炭素数３～１４の分岐アルキル
    ３）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺは原子価結合、またはＣ_ｔＨ_２ｔで表される直鎖もしくは分岐アルキレンであり、ｔは１～６の整数を示し、Ｒ^３は炭素数３～１２のシクロアルキルまたはＲ^４の１～３個で置換された炭素数３～１２の置換シクロアルキルであり、Ｒ^４は水素または炭素数１～５のアルキル、
    ４）－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_３、ここで、ｎは１～５の整数、
    ５）－Ｚ－Ａｒ^１、ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^１はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、α－フリル、β－フリル、α－チエニル、β－チエニルまたは置換フェニル（ここで置換基は少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル、フェノキシ、ｐ－アセトアミドベンズアミド、－ＣＨ＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｐｈ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３及び－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）―ＮＨ_２からなる群より選ばれる少なくとも１種）、
    ６）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＣＯＯＲ^４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
    ７）Ｃ_ｔＨ_２ｔＮ（Ｒ^４）_２、ここでＣ_ｔＨ_２ｔ、Ｒ^４は前記定義に同じ、
    ８）－ＣＨ（Ｒ^５）－Ｃ－（＝Ｏ）－Ｒ^６、ここでＲ^５は水素またはベンゾイル、Ｒ^６はフェニル、ｐ－ブロモフェニル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－ビフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－ベンズアミドフェニル、２－ナフチル、
    ９）－Ｃ_ｐＨ_２ｐ－Ｗ－Ｒ^７、ここでＷは－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＲ^７－または－Ｃ≡Ｃ－である、Ｒ^７は水素、炭素数１～３０の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数７～３０のアラルキルであり、ｐは１～５の整数、または、
    １０）－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＲ^８）_２、ここでＲ^８は炭素数１～３０のアルキルまたは炭素数１～３０のアシル、
    （Ｂ）－ＣＨ_２ＯＨ、
    （Ｃ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^９）_２、
    ここでＲ^９は水素、炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１２の分岐アルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、炭素数４～１３のシクロアルキルアルキレン、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルまたは－ＳＯ_２Ｒ^１０を表し、Ｒ^１０は炭素数１～１０のアルキル、炭素数３～１２のシクロアルキル、フェニル、置換フェニル（ここで置換基は上記（Ａ）５）の場合と同義）、炭素数７～１２のアラルキルを表し、２つのＲ^９は同一でも異なっていてもよいが、一方が－ＳＯ_２Ｒ^１０を表す場合は他のＲ^９は－ＳＯ_２Ｒ^１０ではないものとする、または、
    （Ｄ）－ＣＨ_２ＯＴＨＰ（ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基）であり、
    Ａは、
    １）－（ＣＨ_２）_ｍ－
    ２）－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－、
    ３）－ＣＨ_２－ＣＨ＝ＣＨ－、
    ４）－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－、
    ５）－ＣＨ＝ＣＨ－、
    ６）－Ｏ－ＣＨ_２－または
    ７）－Ｃ≡Ｃ－であり、ここでｍは１から３の整数を示し、
    Ｙは、水素、炭素数１～４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロであり、
    Ｂは、－Ｘ－Ｃ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）ＯＲ^１３、ここで、Ｒ^１１は水素または炭素数１～４のアルキルであり、Ｒ^１３は水素、炭素数１～１４のアシル、炭素数６～１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１－エトキシエチルまたはｔ－ブチルであり、
    Ｘは、
    １）－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、
    ２）－ＣＨ＝ＣＨ－、または
    ３）－Ｃ≡Ｃ－であり、
    Ｒ^１２は、
    １）炭素数１～１２の直鎖アルキル、炭素数３～１４の分岐アルキル、
    ２）－Ｚ－Ａｒ^２ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ^２はフェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、または少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシからなる群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換したフェニル、
    ３）－Ｃ_ｔＨ_２ｔＯＲ^１４、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１４は炭素数１～６の直鎖アルキル、炭素数３～６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１～４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニル及びフェノキシから成る群より選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されたフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１～４の直鎖アルキルの１～４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシル、
    ４）－Ｚ－Ｒ^３、ここでＺ、Ｒ^３は前記定義に同じ、
    ５）－Ｃ_ｔＨ_２ｔ－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^１５）Ｒ^１６、ここでＣ_ｔＨ_２ｔは前記定義に同じ、Ｒ^１５及びＲ^１６は互いに独立に水素、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、または
    ６）－Ｃ_ｕＨ_２ｕ－Ｃ≡Ｃ－Ｒ^１７、ここでｕは１～７の整数であり、Ｃ_ｕＨ_２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表し、Ｒ^１７は炭素数１～６の直鎖アルキルを表し、
    Ｅは、水素または－ＯＲ^１８、ここでＲ^１８は炭素数１～１２のアシル、炭素数１～１５のアロイル若しくはＲ^２（ここでＲ^２は前記定義に同じ）を表し、
    一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体またはｄｌ体を表す］、
    で表される化合物。 General formula (I) for use in the treatment of chronic renal failure by administering 55 μg at a time or 6-26.4 μg / kg at a time
    

    

    [Where:
    R ¹ is
    (A) COOR ² , where R ² is
    1) hydrogen or a pharmacologically acceptable cation,
    2) straight-chain alkyl having 1 to 12 carbons or branched alkyl having 3 to 14 carbons 3) —Z—R ³ , where Z is a valence bond, or straight-chain or branched alkylene represented by C _t H _2t in it, t is an integer of 1 to 6, ^{R 3} is a substituted cycloalkyl cycloalkyl or carbon atoms which is substituted one to three pieces of ^{R 4} 3-12 3-12 carbon atoms, ^{R 4} Is hydrogen or alkyl of 1 to 5 carbon atoms,
    4) — (CH ₂ CH ₂ O) _n CH ₃ , where n is an integer from 1 to 5,
    5) -Z-Ar ¹ , where Z is as defined above, Ar ¹ is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, α-furyl, β-furyl, α-thienyl, β-thienyl or substituted phenyl (wherein the substituent is at least one chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl, phenoxy) , P-acetamidobenzamide, —CH═N—NH—C (═O) NH ₂ , —NH—C (═O) —Ph, —NH—C (═O) —CH ₃ and —NH—C (= O) at least one selected from the group consisting of —NH ₂ ),
    6) -C _t H _2t COOR ⁴ , where C _t H _2t , R ⁴ is as defined above,
    7) C _t H _2t N (R ⁴ ) ₂ , where C _t H _2t and R ⁴ are as defined above,
    8) —CH (R ⁵ ) —C— (═O) —R ⁶ , where R ⁵ is hydrogen or benzoyl, R ⁶ is phenyl, p-bromophenyl, p-chlorophenyl, p-biphenyl, p-nitrophenyl P-benzamidophenyl, 2-naphthyl,
    9) —C _p H _2p —W—R ⁷ , where W is —CH═CH—, —CH═CR ⁷ — or —C≡C—, R ⁷ is hydrogen, a straight chain having 1 to 30 carbon atoms A chain or branched alkyl or an aralkyl having 7 to 30 carbon atoms, and p is an integer of 1 to 5, or
    10) —CH (CH ₂ OR ⁸ ) ₂ , wherein R ⁸ is alkyl having 1 to 30 carbons or acyl having 1 to 30 carbons,
    (B) —CH ₂ OH,
    (C) —C (═O) N (R ⁹ ) ₂ ,
    Here, R ⁹ is hydrogen, linear alkyl having 1 to 12 carbons, branched alkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl having 3 to 12 carbons, cycloalkyl alkylene having 4 to 13 carbons, phenyl, substituted phenyl ( Here, the substituent has the same meaning as in the case of (A) 5) above, and represents aralkyl having 7 to 12 carbon atoms or —SO ₂ R ¹⁰ , where R ¹⁰ is alkyl having 1 to 10 carbon atoms and 3 to 12 carbon atoms. Cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl (wherein the substituent is as defined in the above (A) 5)), aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, and two R ⁹ may be the same or different, When R represents —SO ₂ R ¹⁰ , the other R ⁹ is not —SO ₂ R ¹⁰ , or
    (D) —CH ₂ OTHP (THP is a tetrahydropyranyl group);
    A is
    1)-(CH ₂ ) _m-
    2) —CH═CH—CH ₂ —,
    3) —CH ₂ —CH═CH—,
    4) —CH ₂ —O—CH ₂ —,
    5) -CH = CH-,
    6) —O—CH ₂ — or 7) —C≡C—, wherein m represents an integer of 1 to 3,
    Y is hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, fluorine, formyl, methoxy or nitro,
    B is —X—C (R ¹¹ ) (R ¹² ) OR ¹³ , wherein R ¹¹ is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, and R ¹³ is hydrogen, acyl having 1 to 14 carbons, carbon Aroyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl or t-butyl having a number of 6 to 15;
    X is
    1) —CH ₂ —CH ₂ —,
    2) —CH═CH—, or 3) —C≡C—,
    R ¹² is
    1) straight chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms, branched alkyl having 3 to 14 carbon atoms,
    2) —Z—Ar ² wherein Z is as defined above, Ar ² is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, or at least one of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, carbon number 1 Phenyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of alkyl, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy,
    3) —C _t H _2t OR ¹⁴ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁴ is a linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, at least one Phenyl, cyclopentyl substituted with at least one substituent selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl and phenoxy, Cyclohexyl, or cyclopentyl or cyclohexyl substituted with 1 to 4 of linear alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
    4) -ZR ³ , where Z and R ³ are as defined above,
    5) —C _t H _2t —CH═C (R ¹⁵ ) R ¹⁶ , wherein C _t H _2t is as defined above, R ¹⁵ and R ¹⁶ are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, or 6) —C _u H _2u —C≡C—R ¹⁷ , wherein u is an integer of 1 to 7, C _u H _2u represents a linear or branched alkylene, and R ¹⁷ is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Represents a chain alkyl,
    E represents hydrogen or —OR ¹⁸ , wherein R ¹⁸ is acyl having 1 to 12 carbons, aroyl having 1 to 15 carbons or R ² (wherein R ² is as defined above),
    General formula (I) represents d-form, l-form or dl-form]
    A compound represented by

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