WO2016010451A1 - Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта - Google Patents

Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта Download PDF

Info

Publication number
WO2016010451A1
WO2016010451A1 PCT/RU2014/000708 RU2014000708W WO2016010451A1 WO 2016010451 A1 WO2016010451 A1 WO 2016010451A1 RU 2014000708 W RU2014000708 W RU 2014000708W WO 2016010451 A1 WO2016010451 A1 WO 2016010451A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
gel
intestinal
thymogen
treatment
diseases
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000708
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Генрих Маркович ХОРОВЕЦ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Гелизовит"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Гелизовит" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Гелизовит"
Priority to BR112017000656-1A priority Critical patent/BR112017000656A2/pt
Priority to AU2014400868A priority patent/AU2014400868A1/en
Priority to US15/326,289 priority patent/US20170209417A1/en
Priority to EA201700041A priority patent/EA201700041A1/ru
Priority to JP2016576029A priority patent/JP2017526637A/ja
Priority to CN201480080577.6A priority patent/CN107072943A/zh
Priority to EP14897556.8A priority patent/EP3170491A1/en
Priority to CA2954980A priority patent/CA2954980A1/en
Publication of WO2016010451A1 publication Critical patent/WO2016010451A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the invention relates to the pharmaceutical industry and is a rectal gel-like agent for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract, including ulcerative colitis, Crohn's disease, fistulas, etc., as well as complications during the course of the above diseases.
  • the invention provides an antimicrobial and antiprotozoal effect, and also has good penetrating ability.
  • Non-infectious inflammatory diseases of the gastrointestinal tract which include ulcerative colitis and Crohn's disease, have been and remain one of the most serious problems of modern gastroenterology.
  • ulcerative colitis and Crohn’s disease The incidence of ulcerative colitis and Crohn’s disease is increasing every year, especially among the able-bodied population, which makes them socially significant diseases.
  • ulcerative colitis inflammation captures exclusively the mucous membrane of the colon, sequentially spreading from its distal to the proximal part, in severe cases covering the entire colon, including the rectum.
  • the inflammatory process can affect any part, from the mouth to the anus. Most often, with this disease, a combined lesion of the lower parts of the small intestine and colon is observed, with segmented localization of the lesions, when places with an unchanged mucosa are found next to the affected area.
  • various drugs are used, in particular, the drug known as sulfasalazine (Encyclopedia of drugs. Russian Drug Register PJIC, Moscow, LLC RLS-2005, 2004, 12th edition, pp. 826-827), which has antibacterial and anti-inflammatory effect.
  • 5-aminosalicylic acid 5-ASA
  • sulfasalazine 5-aminosalicylic acid
  • sulfapyridine a competitive paraaminobenzoic acid antagonist that stops the synthesis of folates in microorganism cells and causes antibacterial activity.
  • 5-ASA 5-aminosalicylic acid
  • the disadvantages of the drug in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease are a strong dependence on the state of intestinal normoflora, which is involved in the biotransformation of sulfasalazine and the release of the active component - 5-ASA, while the second component of the drug sulfapyridine inhibits bacteria, actually inhibits and stops the specific activity of the drug.
  • allergic manifestations, dyskinetic disorders are sharply enhanced and liver function is impaired.
  • the drug Salofalk is known - tablets, coated with a membrane, soluble in the intestine, containing mesalazine - 5-aminosalicylic acid. (Encyclopedia of Medicines. Russian Medicines Radar Register of Medicines, Moscow, 000 Radars-2005, 2004, 12th edition, pp. 780-781).
  • the drug is an anti-inflammatory drug that inhibits the synthesis of arachidonic acid metabolites, the activity of neutrophilic lipoxygenase, inhibits the migration, degranulation and phagocytosis of neutrophils, the secretion of immunoglobulins by lymphocytes, binds and destroys free oxygen radicals. It is indicated for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the objective of the invention is to provide a drug for the treatment of inflammatory diseases of the digestive tract, which does not have these drawbacks, and also has antimicrobial, local anesthetic and anti-inflammatory properties, does not cause an active skin anaphylaxis reaction and does not irritate the rectal mucosa.
  • the technical result achieved by the implementation of the claimed invention is to increase the effectiveness of treatment of non-infectious inflammatory bowel diseases and reduce treatment time due to the absence of side effects and complications, which is achieved by an integrated approach to the formation of a set of components and is confirmed by the data of examinations of patients who underwent treatment with these drugs, independent experts.
  • the technical result consists in providing the complex effect of the drug both on the intestinal mucosa and on the submucous layer, due to which a stable therapeutic effect is achieved and conditions are created for the prevention of relapses.
  • the multicomplex gel for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract contains, as active substances, metronidazole and thymogen and auxiliary substances in the following composition and component ratio with a total gel mass of 150 g, in g:
  • Metronidazole - has an antimicrobial and antiprotozoal effect.
  • the mechanism of action is the penetration of the nitro group of the drug into the respiratory chain of protozoa and anaerobes.
  • respiratory processes in microorganisms are disrupted, which contributes to cell death.
  • the drug disrupts DNA synthesis, which causes its degradation.
  • Metronidazole is active against: protozoa (Trichomonas vaginalis, Lamblia, Entamoeba histolytica, Leishmania), aerobic gram-negative microorganisms (bacteroids Bacteroides fragilis, B. caccae, B. uniformis, B. fragilis, B.
  • Timogen - has an immunomodulatory effect and is a dipeptide that affects the reactions of cellular, humoral immunity and nonspecific resistance of the body. It stimulates the regeneration processes in the event of inhibition, improves the course of cellular metabolism.
  • lymphoid cells It enhances the processes of differentiation of lymphoid cells, has the ability to stimulate the colony forming activity of bone marrow cells, induces the expression of differentiation receptors on lymphocytes, normalizes the number of T-helpers, T-suppressors and their ratio in patients with various immunodeficiency states.
  • Carbopol which is used as a gelling agent, because it has a dynamic yield strength and plastic viscosity.
  • Disodium salt of EDTA (Trilon B) was introduced with the gel composition due to the fact that traces of metals of variable valency are possible in the components used, which provoke oxidation processes.
  • the main advantage of the claimed multicomplex gel is its effectiveness against the background of the absence of side effects and complications, which is achieved by an integrated approach to the formation of a set of components and is confirmed by the data of examinations of patients who underwent treatment with these drugs, independent specialists. It is also advisable to separately note the complex effect of the claimed multicomplex gel both on the intestinal mucosa and on the submucous layer, due to which a lasting therapeutic effect is achieved, and conditions are created for the prevention of relapses. An important point is that ulcerative colitis is an autoimmune disease, and the presence of thymogen in the gel blocks the development of autoimmune local reactions. Thus, the pathological vicious circle is broken, and the conditions for normalizing the intestinal wall are created.
  • metronidazole in the gel, which allows you to restore damaged structures of both the mucous membrane and submucosal layer, and also has antimicrobial and antiprotozoal action.
  • the mechanism of action is the penetration of the nitro group of the drug into the respiratory chain of protozoa and anaerobes.
  • metronidazole and thymogen has an extensive complex therapeutic effect, normalizes the ionic, acid-base and salt balance, stabilizing the cell membrane, inactivating cytokines and inflammatory mediators.
  • the main advantage of the claimed multicomplex gel is its complex effect on all colon homeostasis systems.
  • Polycomplex gel for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract belongs to the class of substances that regulate interstitial metabolism at the level of intracellular metabolism, stabilizing the water-electrolyte, acid-base balance, stabilizing the cell membrane and reducing the manifestations of the inflammatory reaction, reducing the concentration of pro-inflammatory cytokines, prostaglandins and other mediators of inflammation in the tissues.
  • the mechanism of the therapeutic effect of the drug is associated with stabilization of the cell membrane of the microvasculature, improvement of rheological properties in the capillary network of the mucous membrane of the colon and in blocking the primary autoimmune inflammatory reaction in the colon wall, which ultimately leads to a stop of pathological processes in the colon wall, normalization tissue metabolism and the reverse development of pathological processes.
  • the claimed multicomplex gel is characterized by the absence of allergenic properties. Teaching that today an indispensable step in the study of a new drug is to assess its allergenicity, the claimed multicomplex gel was tested based on the Artyus-Sakharov test. For this purpose, thymogen at a dose of 10 mg / kg in 1.0 ml of isotonic sodium chloride solution on the one hand and 1 ml of horse serum under the skin of the back, on the other hand, was sterilely injected into six rabbits of both sexes weighing 2.0-2.5 kg side.
  • thymogen rabbits of the control group were injected with 1 ml of isotonic sodium chloride solution. Thymogen and horse serum injections were repeated 6 times with an interval of 5-6 days. At the injection site of horse serum in rabbits of both groups, the same local reaction was observed in the form of hyperemia, hemorrhage and swelling. At the injection site of thymogen and isotonic sodium chloride solution, no reactions were detected. Prolonged intravenous administration of thymogen in three courses of 5 days each with an interval of 7 days was not accompanied by an increase in the titer of allergic agglutinating autoantibodies.
  • thymogen is not allergenic. Moreover, in subsequent clinical observations, it was found that thymogen has certain desensitizing properties, which allowed its use in the treatment of atopic conditions.
  • Active cutaneous anaphylaxis Active skin anaphylaxis was studied according to the “Guidelines for assessing the allergenic properties of drugs” on guinea pigs of both sexes weighing 250-300 g. Animal sensitization was carried out by rectal administration of the drug for 21 days.
  • the dosage of the multicomplex gel is determined on the basis of the therapeutic dose for humans according to the active substance - metronidazole (100 mg or 1.43 mg / kg), so for guinea pigs the therapeutic dose, taking into account the species conversion factor of 4.7, is 6.7 mg / kg. 2 doses were used for sensitization: therapeutic - 6.7 mg / kg and double - 13.4 mg / kg.
  • Group 1 - control administration of a placebo gel
  • the guinea pigs were cut out their hair, and then 50 ⁇ l of the studied multicomplex gel was injected intradermally. To control skin reactivity, 50 ⁇ l of placebo gel was administered to the same animal in another area.
  • the size of the stained spots on the inner surface of the skin at the site of permitting injection in sensitized animals did not outperform those in animals of the control group.
  • the data obtained indicate that the studied multicomplex gel does not cause an active skin anaphylaxis reaction in guinea pigs.
  • the multicomplex gel for the treatment of ulcerative colitis underwent an assessment of the local irritant effect, which was carried out during the study of subchronic toxicity in rabbits. Since, the studied drug is presented in the dosage form “rectal gel”, i.e. developed for rectal route of administration, local irritant action was evaluated according to the state of the rectal mucosa. For this, after euthanasia and necroscopy using a binocular lens, a visual examination of the rectal mucosa was performed to identify petechiae (small focal hemorrhages) and ulcerative lesions of the mucosa. It was shown that both in the control groups (placebo) of animals and in the groups of animals that received the studied drug, the rectal mucosa without edema, hemorrhages and ulcerations.
  • a comparative histological analysis showed that cytomorphological changes under the influence of the studied drug in the studied internal organs and tissues do not develop.
  • a multicomplex gel for the treatment of ulcerative colitis is used rectally daily (evening) 1 time per day.
  • the course of treatment is determined by the severity of the disease.
  • a multicomplex gel of the following composition can be used:
  • a polycomplex gel of the following composition can be used:
  • a polycomplex gel of the following composition can be used:

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство в форме геля ректального для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта, в том числе неспецифического язвенного колита, болезни Крона, свищей, и т.д., а также осложнений в ходе течения вышеназванных заболеваний. Изобретение обеспечивает противомикробное и противопротозойное действие, а так же обладает хорошей проникающей способностью. Технический результат, достигаемый при реализации заявленного изобретения, заключается в повышении эффективности лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечно-пищеварительного тракта, сокращении сроков лечения. Указанный технический результат достигается за счет того, что поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта содержит в качестве действующих веществ метронидазол и тимоген и вспомогательные вещества в следующем составе и соотношении компонентов при общей массе геля 150 г, в г: метронидазол - 0,1 г-2 г; тимоген - 0,001 г-0,05 г; карбопол - 0,2 г-1,0 г; пропиленгликоль - 8,0 г-11,0 г; динатриваевая соль ЭДТА - 0,001 г-0,08 г; пропилпарагидроксибензоат - 0,015 г-0,04 г; метилпарагидроксибензоат -0,035 г-0,08 г; натрия гидроксид - достаточное количество для получения необходимого Ph; вода дистиллированная - остальное.

Description

ПОЛИКОМПЛЕКСНЫЙ ГЕЛЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ
КИШЕЧНО-ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА
Область техники
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство в форме геля ректального для лечения заболеваний кишечно- пищеварительного тракта, в том числе неспецифического язвенного колита, болезни Крона, свищей, и т.д., а также осложнений в ходе течения вышеназванных заболеваний.
Изобретение обеспечивает противомикробное и противопротозойное действие, а так же обладает хорошей проникающей способностью.
Предшествующий уровень техники
Неинфекционные воспалительные заболевания кишечно-пищеварительного тракта, к которым относятся язвенный колит и болезнь Крона, были и остаются одной из наиболее серьезных проблем современной гастроэнтерологии. Заболеваемость язвенным колитом и болезнью Крона во всем мире возрастает с каждым годом, причем преимущественно среди трудоспособного контингента населения, что делает их социально значимыми заболеваниями.
Сходство этих поражений кишечно-пищеварительного тракта заключается в том, что в их основе лежит хроническое разрушение слизистой оболочки; течение заболеваний носит фазный характер с периодами обострения и стадиями ремиссии. До настоящего времени истинная этиопатогенетическая причина возникновения обоих воспалительных процессов и их перехода в хроническую форму не выяснена. В то же время эти болезни существенно различаются по макроскопической, гистологической картине, а также по месту локализации в пищеварительном тракте.
При язвенном колите воспаление захватывает, исключительно слизистую оболочку толстой кишки, последовательно распространяясь от ее дистальной к проксимальной части, в тяжелых случаях охватывая весь толстый кишечник, включая прямую кишку.
При болезни Крона воспалительный процесс может поражать любые отделы, начиная от рта и кончая задним проходом. Наиболее часто при этом заболевании отмечается комбинированное поражение нижних отделов тонкого кишечника и толстой кишки, с сегментированной локализацией поражений, когда рядом с пораженным участком обнаруживаются места с неизмененной слизистой. Для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника используют различные препараты, в частности, Известен препарат сульфасалазин (Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России PJIC, Москва, ООО РЛС-2005, 2004, 12-й выпуск, с. 826 - 827), обладающий противобактериальным и противовоспалительным действием. В соединительной ткани кишки распадается на 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), обуславливающую противовоспалительные свойства сульфасалазина, и сульфапиридин - конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты, прекращающий синтез фолатов в клетках микроорганизмов и обуславливающий антибактериальную активность. Недостатками препарата при лечении язвенного колита и болезни Крона являются сильная зависимость от состояния нормофлоры кишечника, которая участвует в биотрансформации сульфасалазина и высвобождении активного компонента - 5-АСК, при этом второй компонент препарата сульфапиридин угнетает бактерии, фактически тормозит и останавливает специфическую активность препарата. Возможно, в связи с этим резко усиливаются аллергические проявления, дискинетические расстройства и нарушается функция печени.
Кроме того, известен препарат салофальк - таблетки, покрытые оболочкой, растворимой в кишечнике, содержащие месалазин - 5-аминосалициловую кислоту. (Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России РЛС, Москва, 000 РЛС- 2005, 2004, 12-й выпуск, с. 780-781). Препарат является противовоспалительным средством, ингибирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты, активность нейтрофильной липооксигеназы, тормозит миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, секрецию иммуноглобулинов лимфоцитами, связывает и разрушает свободные радикалы кислорода. Показан для лечения язвенного колита и болезни Крона. К недостатком препарата можно отнести наряду с резко выраженными аллергическими проявлениями, расстройства функции кишечника, нервной, сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, заявленных в качестве побочных действий. Отсюда рекомендации применения препарата только под контролем врача и регулярных анализов крови и мочи.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является создание препарата для лечения воспалительных заболеваний кишечно-пищеварительного тракта, не имеющего указанных недостатков, а также обладающего антимикробными, местноанестезирующми и противовоспалительными свойствами, не вызывающего реакцию активной кожной анафилаксии и не оказывающего раздражающего действия на слизистую прямой кишки. Технический результат, достигаемый при реализации заявленного изобретения, заключается в повышении эффективности лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника и сокращении сроков лечения на фоне отсутствия побочных эффектов и осложнений, что достигается комплексным подходом к формированию набора компонентов и подтверждено данными осмотров пациентов, проходивших курс лечения этими препаратами, независимыми специалистами. Также технический результат заключается в обеспечении комплексного воздействия препарата как на слизистую оболочку кишки, так и на подслизистый слой, благодаря чему достигается стойкий лечебный эффект и создаются условия для профилактики рецидивов.
Указанный технический результат достигается за счет того, что поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта содержит в качестве действующих веществ метронидазол и тимоген и вспомогательные вещества в следующем составе и соотношении компонентов при общей массе геля 150 г, в г:
метронидазол - 0,1 г - 2 г;
тимоген - 0,001 г - 0,05 г;
карбопол - 0,2 г - 1,0 г;
пропиленгликоль - 8,0 г - 11 ,0 г;
динатриваевая соль ЭДТА - 0,001 г - 0,08 г;
пропилпарагидроксибензоат - 0,015 г - 0,04 г;
метилпарагидроксибензоат - 0,035 г - 0,08 г;
натрия гидроксид - достаточное количество для получения необходимого Ph;
вода дистиллированная - остальное.
Фармакологическое действие активных компонентов:
Метронидазол - обладает противомикробным и противопротозойным действием. Механизм действия заключается в проникновении нитрогруппы препарата в дыхательную цепь простейших и анаэробов. Таким образом, нарушается процессы дыхания в микроорганизмах, что способствует гибели клеток. А у некоторых видах анаэробных микроорганизмов препарат нарушает синтез ДНК, что обуславливает ее деградацию. Метронидазол активен в отношении: простейших (Trichomonas vaginalis, Lamblia, Entamoeba histolytica, Leishmania), аэробных грамотрицательных микроорганизмов (бактероиды Bacteroides fragilis, В. caccae, В. uniformis, В. fragilis, В. ovatus, B.thetaiotaomicron, В. distasonis, В. Vulgatus, фузобактерии Prevotella P. buccae,P. bivia, P. Disiens), анаэробных грамотрицательных палочек (Clostridium, Eubacterium), анаэробных грамположительных кокков (Peptococcus spp., Peptostreptococcusspp). Тимоген - обладает иммуномодулирующим действием и представляет собой дипептид, оказывающий влияние на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность организма. Стимулирует процессы регенерации в случае их угнетения, улучшает течение процессов клеточного метаболизма. Усиливает процессы дифференцировки лимфоидных клеток, обладает способностью стимулировать колониеобразующую активность клеток костного мозга, индуцирует экспрессию дифференцировочных рецепторов на лимфоцитах, нормализует количество Т-хелперов, Т- супрессоров и их соотношение у больных с различными иммунодефицитными состояниями.
Выбор вспомогательных веществ обусловлен требованиями к гелю в целом, в результате которых были выбраны:
1. Карбопол, который использован в качестве гелеобразователя, поскольку он обладает динамическим пределом текучести и пластической вязкостью.
2. Пропиленгликоль введён в состав геля для улучшения растворимости метилпарагидроксибензоата и пропилпарагидроксибензоата.
3. Динатриваевая соль ЭДТА (трилон Б) введена с состав геля в связи с тем, что в используемых составляющих возможны следы металлов переменной валентности, провоцирующие процессы окисления.
4. Для предупреждения образования нежелательной микрофлоры использованы консерванты: метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат.
Основным преимуществом заявленного поликомплексного геля является его эффективность на фоне отсутствия побочных эффектов и осложнений, что достигается комплексным подходом к формированию набора компонентов и подтверждено данными осмотров пациентов, проходивших курс лечения этими препаратами, независимыми специалистами. Также целесообразно отдельно отметить комплексное воздействие заявленного поликомплексного геля как на слизистую оболочку кишки, так и на подслизистый слой, благодаря чему достигается и стойкий лечебный эффект, и создаются условия для профилактики рецидивов. Важным моментом является то, что неспецифический язвенный колит является аутоиммунным заболеванием, а наличие в составе геля тимогена блокирует развитие аутоиммунных местных реакций. Таким образом, разрывается патологический порочный круг, и создаются условия нормализации стенки кишки. Этот эффект усиливается присутствием в составе геля метронидазола, который позволяет восстанавливать повреждённые структуры как слизистой оболочки, так и подслизистого слоя, а так же обладает противомикробным и противопротозойным действием. Механизм действия заключается в проникновении нитрогруппы препарата в дыхательную цепь простейших и анаэробов. Взаимодействие метронидазола и тимогена обладает обширным комплексным лечебным воздействием, нормализует ионный, кислотно-щелочной и солевой баланс, стабилизируя мембрану клетки, инактивируя цитокины и медиаторы воспаления. В свете всего вышеописанного основным достоинством заявленного поликомплексного геля является его комплексное воздействие на все системы гомеостаза толстой кишки. Благодаря сочетанию компонентов геля наступает нормализация тканевого метаболизма и микроциркуляции, а, как следствие - устранения заболевания, а сочетание метронидазола с тимогеном позволяет и основное заболевание лечить, и предупредить развитие осложнений. Имеющиеся в настоящий момент препараты таким эффектом, к сожалению, не обладают.
Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта относится к классу веществ, регулирующих внутритканевой обмен веществ на уровне внутриклеточного метаболизма, стабилизируя водно-электролитный, кислотно- щелочной баланс, стабилизируя клеточную мембрану и снижая проявления воспалительной реакции, уменьшая концентрация провоспалительных цитокинов, простагландинов и других медиаторов воспаления в тканях.
Механизм лечебного действия препарата связан со стабилизацией клеточной мембраны микроциркуляторного русла, улучшением реологических свойств в капиллярной сети слизистой оболочки толстой кишки и в блокировании первичной аутоиммунной воспалительной реакции в стенке кишки, что, в конечном итоге приводит, к остановке патологических процессов в стенке толстой кишки, нормализации тканевого метаболизма и обратному развитию патологических процессов.
При этом отмечается дополняемость компонентов препарата - тимоген дополняет лечебный эффект метронидазола, и сочетание этих активных веществ оказывает выраженный местный противовоспалительный и репаративный эффект.
Благодаря инновационным технологиям, на основе которых спроектирован препарат, удалось достичь свойств, которые на данный момент не доступны современным препаратам:
- способность полностью восстанавливать нормальное состояние толстой кишки и анального канала;
- высокая безопасность благодаря минимальной токсичности и физиологическим технологиям обратных связей. Кроме того, необходимо отметить, что заявленный поликомплексный гель характеризуется отсутствием аллергизирующих свойств. Учитьшая, что на сегодняшний день непременным этапом изучения нового лекарственного препарата является оценка его аллергенности, заявленный поликомплексный гель прошел проверку на основе теста Артюса-Сахарова. С этой целью шести кроликам обоего пола массой 2,0-2,5 кг вводили стерильно под кожу спины тимоген в дозе 10 мг/кг в 1,0 мл изотонического раствора хлорида натрия с одной стороны и 1 мл лошадиной сыворотки под кожу спины с другой стороны. Кроликам контрольной группы вместо тимогена вводили 1 мл изотонического раствора хлорида натрия. Инъекции тимогена и лошадиной сыворотки повторяли 6 раз с интервалом 5-6 дней. На месте введения лошадиной сыворотки у кроликов обеих групп наблюдали одинаковую местную реакцию в виде гиперемии, кровоизлияний и отечности. На месте введения тимогена и изотонического раствора хлорида натрия никаких реакций не выявлялось. Продолжительное внутривенное введение тимогена тремя курсами по 5 дней каждый с интервалом в 7 дней не сопровождалось нарастанием титра аллергических агглютинирующих аутоантител.
Таким образом, исследование поликомплексного геля стандартными методами показало, что тимоген не аллергенен. Более того, в последующих клинических наблюдениях было установлено, что тимоген обладает определенными десенсибилизирующими свойствами, что позволило применять его в комплексной терапии атопических состояний.
Наличие в составе геля ректального тимогена и его десенсибилизирующие свойства и определили гипоаллергенность поликомплексного геля, что подтвердилось исследованиями самого геля на аллергенность, которые проводили в соответствии с методическими рекомендациями ФГУ НЦЭСМП («Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств», часть 1. Москва, 2012).
В экспериментах использовалось 30 белобоких морских свинок обоего пола с массой тела 250-300 г.
Активная кожная анафилаксия. Активная кожная анафилаксия изучалась согласно «Методическим рекомендациям по оценке аллергизирующих свойств лекарственных средств» на морских белобоких свинках обоего пола весом 250-300 г. Сенсибилизация животных проводилась путем ректального введения препарата в течение 21 дня. Дозировка поликомплексного геля определяется исходя из терапевтической дозы для человека по действующему веществу - метронидазолу (100 мг или 1,43 мг/кг), так что для морских свинок терапевтическая доза с учетом коэффициента видового пересчета 4,7 составляет 6,7 мг/кг. Для сенсибилизации использовали 2 дозы: терапевтическую - 6,7 мг/кг и двукратную - 13,4 мг/кг.
В опыте было использовано 30 морских свинок. Животных разделили на 3 группы по 10 особей (5S и 5$) методом случайной выборки:
1 группа - контроль (введение плацебо геля);
2 группа - поликомплексный гель 6,7 мг/кг;
3 группа - поликомплексный гель 13,4 мг/кг.
Для выявления сенсибилизации использовали внутрикожную инъекцию исследуемого поликомплексного геля в объеме 50 мкл. В предварительных экспериментах на интактных морских свинках было определено, что внутрикожное введение исследуемого препарата не вызывает раздражения.
Через 14 дней после последней сенсибилизации у морских свинок выстригали шерсть, а затем вводили внутрикожно 50 мкл исследуемого поликомплексного геля. Для контроля реактивности кожи тому же животному на другом участке вводили 50 мкл геля плацебо.
Через 30 минут после введения препарата всем подопытным и контрольным животным внутривенно делали инъекцию 0,5 мл 1 % раствора красителя Эванса.
Через 30 минут животных подвергали эвтаназии и на внутренней стороне кожи в местах введения поликомплексного геля и плацебо геля определяли размеры окрашенных пятен. Результаты экспериментов представлены в таблице.
Таблица 25
Реакция активной кожной анафилаксии у морских свинок (самцы и самки) при ректальном введении исследуемого поликомплексного геля*
Препарат, доза, Диаметр синего пятна [мм] в месте введения:
вводимая
морским свинкам 0,9% раствора
препарата
для натрия хлорида сенсибилизации М SD М SD
Плацебо 3,5 0,55 3,7 0,63
Исследуемый поликомплексный гель
6,7 мг/кг 3,8 0,75 3,4 1,0
13,4 мг/кг 4,1 0,65 3,9 0,45 * - достоверных отличий между группами лабораторных животных не наблюдается.
Как видно из таблицы, размеры окрашенных пятен на внутренней поверхности кожи в месте разрешающей инъекции у сенсибилизированных животных не превьппали таковые у животных контрольной группы. Полученные данные свидетельствуют о том, что исследуемый поликомплексный гель не вызывает реакцию активной кожной анафилаксии у морских свинок. Таким образом, исследование аллергизирующей активности поликомплексного геля, проведенное с помощью оценки активной кожной анафилаксии на морских свинках, показало, что изучаемый препарат не проявляет аллергизирующих свойств.
Поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита прошел оценку местнораздражающего действия, которую проводили в ходе изучения субхронической токсичности на кроликах. Так как, исследуемый препарат представлен в лекарственной форме «гель ректальный», т.е. разработан для ректального способа введения, оценку местнораздражающего действия проводили по состоянию слизистой прямой кишки. Для этого после эвтаназии и некроскопии с помощью бинокулярной линзы проводили визуальный осмотр слизистой стенок прямой кишки с целью выявления петехий (мелкоочаговых кровоизлияний) и язвенных поражений слизистой. Показано, что как в контрольных группах (плацебо) животных, так и в группах животных, получавших исследуемый препарат, слизистая прямой кишки без отека, кровоизлияний и изъязвлений.
Кроме того, были проведены гистологические исследования. На срезах прямой кишки животных всех групп хорошо просматриваются слизистая, мышечная и серозная оболочки. Наблюдалась типичная картина инфильтрации слизистой лейкоцитами. Солитарные фолликулы без изменений. Мышечная и серозная оболочки прямой кишки имели нормальную структуру.
Изучение местнораздражающего действия, показало, что введение заявленного поликомплексного геля ректального в течение 30 дней не оказывает раздражающего действия на слизистую прямой кишки.
Проведено изучение и дана оценка острой и субхронической токсичности, последействия и местнораздражающего действия, аллергизирующих свойств и специфической активности поликомплексного геля для лечения неспецифического язвенного колита. При ректальном введении исследуемого препарата во всех дозах не было зафиксировано ни одного летального случая. Не наблюдалось достоверных изменений в относительной массе внутренних органов: печени, почек, надпочечников, селезенки, тимуса, желудка, поджелудочной железы, сердца, легких, головного мозга. Не было зафиксировано и каких-либо иных видимых признаков интоксикации. Прирост массы тела и температура животных, получавших препарат во всех трех дозах, не отличались от соответствующих показателей контрольных животных, которым вводили плацебо.
Показано, что ректальное введение исследуемого препарата в течение 30 суток во всех трех дозах не приводит к статистически значимым отличиям в таких биохимических и гематологических параметрах, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины; креатинина, активность ферментов - АЛТ, ACT и щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, гематокрит, содержание эритроцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов и тромбоцитов и параметры лейкоцитарной формулы крови.
Изучение последействия исследуемого препарата, проведенное через две недели после окончания 30-дневного ректального введения, показало, что все исследованные показатели у животных, которым вводили исследуемый препарат в дозах 23, 115 и 230 мг/кг, через 2 недели после окончания курса введения не отличались от соответствующих показателей животных групп плацебо.
Предварительные результаты патологоанатомического вскрытия показали, что в экспериментах по определению субхронической токсичности не обнаруживается морфологических изменений в печени, почках, надпочечниках, селезенке, тимусе, желудке, поджелудочной железе, сердце, легких, яичниках, семенниках и в ткани головного мозга под действием исследуемого препарата.
Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что и цитоморфологические изменения под действием исследуемого препарата в исследованных внутренних органах и тканях не развиваются.
Изучение местнораздражающего действия, проведенное на кроликах обоего пола, показало, что введение поликомплексного геля для лечения неспецифического язвенного колита в течение 30 дней не оказывает раздражающего действие на слизистую прямой кишки.
Предварительное исследование аллергизирующих свойств поликомплексного геля для лечения неспецифического язвенного колита, показало, что изучаемый препарат не проявляет аллергизирующего действия.
При изучении местноанестезирующей активности установлено, что исследуемый препарат не оказывает никакого местнораздражающего действия на роговицу глаза кролика. Показано, что поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита обладает заметным противовоспалительным действием.
На основании результатов оценки острой и субхронической токсичности, последействия и местнораздражающего действия, оценки аллергизирующих свойств и специфической фармакологической активности (антимикробной, местноанестезирующей и противовоспалительной) исследуемого препарата «поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита», полученных в результате биохимических, гематологических и гистологических методов исследования, можно рекомендовать данный препарат для лечения неспецифического язвенного колита, болезни Крона и свищей, как осложнений в ходе течения вышеназванных заболеваний, а так же других заболеваний кишечника.
Варианты осуществления изобретения
Поликомплексный гель для лечения неспецифического язвенного колита применяется ректально, ежедневно (вечером) 1 раз в день. Курс лечения определяется тяжестью заболевания.
Пример 1.
Для лечения неспецифического язвенного колита может быть использован поликомплексный гель следующего состава:
метронидазол - 1,0 г;
тимоген - 0,01 г;
карбопол - 1,0 г;
пропиленгликоль - 10,0 г;
динатриваевая соль ЭДТА - 0,05 г;
пропилпарагидроксибензоат - 0,02 г;
метилпарагидроксибензоат - 0,04 г;
натрия гидроксид - достаточное количество для получения необходимого Ph;
вода дистиллированная - остальное.
Пример 2.
Для лечения болезни Крона может быть использован поликомплексный гель следующего состава:
метронидазол - 0,8г;
тимоген - 0,002 г; карбопол -1,0 г;
пропиленгликоль - 10 г;
динатриваевая соль ЭДТА - 0,04г
пропилпарагидроксибензоат - 0,025г
метилпарагидроксибензоат - 0,04 г;
натрия гидроксид - достаточное количество для получения необходимого Ph; вода дистиллированная - остальное.
Пример 3.
Для лечения свищей может быть использован поликомплексный гель следующего состава:
метронидазол - 1,2г;
тимоген - 0,015 г;
карбопол -1,0 г;
пропиленгликоль - 10 г;
динатриваевая соль ЭДТА - 0,05г
пропилпарагидроксибензоат - 0,02г
метилпарагидроксибензоат - 0,04 г;
натрия гидроксид - достаточное количество для получения необходимого Ph; вода дистиллированная - остальное.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта, характеризующийся тем, что он содержит в качестве действующих веществ метронидазол и тимоген и вспомогательные вещества в следующем составе и соотношении компонентов при общей массе геля 150 г, в г:
метронидазол - 0,1 г - 2 г;
тимоген - 0,001 г - 0,05 г;
карбопол - 0,2 г - 1,0 г;
пропиленгликоль - 8,0 г - 11,0 г;
динатриваевая соль ЭДТА - 0,001 г - 0,08 г;
пропилпарагидроксибензоат - 0,015 г - 0,04 г;
метилпарагидроксибензоат - 0,035 г - 0,08 г;
натрия гидроксид - достаточное количество для получения необходимого Ph; вода дистиллированная - остальное.
PCT/RU2014/000708 2014-07-15 2014-09-23 Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта WO2016010451A1 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112017000656-1A BR112017000656A2 (pt) 2014-07-15 2014-09-23 gel policomplexo para o tratamento de doenças do trato intestinal/digestivo
AU2014400868A AU2014400868A1 (en) 2014-07-15 2014-09-23 Polycomplex gel for treating diseases of intestinal/digestive tract
US15/326,289 US20170209417A1 (en) 2014-07-15 2014-09-23 Polycomplex gel for treating diseases of intestinal/digestive tract
EA201700041A EA201700041A1 (ru) 2014-07-15 2014-09-23 Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта
JP2016576029A JP2017526637A (ja) 2014-07-15 2014-09-23 腸／消化管疾患治療用のポリ複合ゲル
CN201480080577.6A CN107072943A (zh) 2014-07-15 2014-09-23 用于治疗肠道/消化道疾病的多聚复合物凝胶
EP14897556.8A EP3170491A1 (en) 2014-07-15 2014-09-23 Polycomplex gel for treating diseases of intestinal/digestive tract
CA2954980A CA2954980A1 (en) 2014-07-15 2014-09-23 Polycomplex gel for treating diseases of intestinal/digestive tract

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014128856/15A RU2605615C2 (ru) 2014-07-15 2014-07-15 Ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями
RU2014128856 2014-07-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016010451A1 true WO2016010451A1 (ru) 2016-01-21

Family

ID=55078823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000708 WO2016010451A1 (ru) 2014-07-15 2014-09-23 Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20170209417A1 (ru)
EP (1) EP3170491A1 (ru)
JP (1) JP2017526637A (ru)
CN (1) CN107072943A (ru)
AU (1) AU2014400868A1 (ru)
BR (1) BR112017000656A2 (ru)
CA (1) CA2954980A1 (ru)
EA (1) EA201700041A1 (ru)
RU (1) RU2605615C2 (ru)
WO (1) WO2016010451A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843482A (en) * 1990-07-20 1998-12-01 Tillotts Pharma Ag Products and processes for the treatment of the alimentary canal
RU2445965C2 (ru) * 2010-07-05 2012-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта
WO2013012662A2 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 S.L.A. Pharma Ag Pharmaceutical compositions for rectal administration

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023271A (en) * 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US6689788B1 (en) * 2000-08-25 2004-02-10 University Of Florida Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease
US20060240123A1 (en) * 2002-08-26 2006-10-26 S.L.A. Pharma Ag Pharmaceutical composition
AU2005311769A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic antisense oligonucleotide composition for the treatment of inflammatory bowel disease
MX2010009197A (es) * 2008-02-26 2010-11-22 Salix Pharmaceuticals Ltd Metodos para tratar padecimientos del intestino.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843482A (en) * 1990-07-20 1998-12-01 Tillotts Pharma Ag Products and processes for the treatment of the alimentary canal
RU2445965C2 (ru) * 2010-07-05 2012-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") Пероральная фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта
WO2013012662A2 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 S.L.A. Pharma Ag Pharmaceutical compositions for rectal administration

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Instruktsiya po meditsinskomu primeneniju preparata Metrogil", 17 February 2007 (2007-02-17), XP008184224, Retrieved from the Internet <URL:http://grls.rosminzdrav.ralAnstrImgMZ.aspx?regNr=%D0%9F% 20N011666/02&page=1> *

Also Published As

Publication number Publication date
US20170209417A1 (en) 2017-07-27
CN107072943A (zh) 2017-08-18
BR112017000656A2 (pt) 2018-01-09
JP2017526637A (ja) 2017-09-14
AU2014400868A1 (en) 2017-03-02
EP3170491A1 (en) 2017-05-24
CA2954980A1 (en) 2016-01-21
RU2605615C2 (ru) 2016-12-27
RU2014128856A (ru) 2016-02-10
EA201700041A1 (ru) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Moloney et al. Stress-induced visceral pain: toward animal models of irritable-bowel syndrome and associated comorbidities
US20170189428A1 (en) Dialkyl-phosphinoyl-alkane (Dapa) compounds and compositions for treatment of lower gastrointestinal tract disorders
WO1984002470A1 (en) Medicinal preparation for the therapeutic treatment of peptic ulcer
Zhao et al. Anti-arthritic effects of microneedling with bee venom gel
Hymel et al. Stress-induced increases in depression-like and ***e place-conditioned behaviors are reversed by disruption of memories during reconsolidation
WO2016010451A1 (ru) Поликомплексный гель для лечения заболеваний кишечно-пищеварительного тракта
US20130289023A1 (en) Method for treating brain tumor
Winter et al. Effect of sedation protocol on glomerular filtration rate in cats as determined by use of quantitative renal scintigraphy
Basu et al. Euphorbia bicolor (Euphorbiaceae) latex extract reduces inflammatory cytokines and oxidative stress in a rat model of orofacial pain
Xu et al. Diosgenin exerts an antihypertensive effect in spontaneously hypertensive rats via gut–brain communication
Mahardian et al. Bisacodyl overcomes morphine-induced constipation by decreasing colonic Aquaporin-3 and Aquaporin-4 expression
CN114028416A (zh) 一种用于治疗化疗诱发的外周神经病变的组合物及其应用
JP2011520881A (ja) 認知機能を改善するための方法および組成物
Kovac et al. Current strategies for prevention and treatment of equine postoperative ileus: a multimodal approach
Gójska-Zygner et al. Canine iatrogenic persistent hypoadrenocorticism after short-term treatment of hyperadrenocorticism with trilostane-a case report
WO2015199248A1 (ja) 発汗抑制剤
Rahmadi et al. Bisacodyl overcomes morphine-induced constipation by decreasing colonic Aquaporin-3 and Aquaporin-4 expression. Research Results in Pharmacology 8 (4): 65–75
Skelly Hypoparathyroidism
Ahmad et al. Comparison of the effects of butorphanol–midazolam–medetomidine and butorphanol–azaperone–medetomidine in wild common palm civets (Paradoxurus musangus)
McCall et al. Determining the response of central amygdala dynorphin neurons to stress and pain
RU2782488C1 (ru) Способ внутрибрюшинного применения медицинского озона для лечения язвенного колита
Burda et al. The end effector of ischemic tolerance present in blood plasma from double conditioned donors ameliorates trimethyltin provoked damage in brain
WO2017080989A1 (en) (r)-fluriprofen for the prevention and/or treatment of diabetes
Rahmadi et al. Bisacodyl overcomes morphine-induced Bisacodyl overcomes morphine-induced constipation by decreasing colonic Aquaporin-3 and Aquaporin-4 expression
RU2645067C1 (ru) Способ лечения больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом при развитии нарушений функции печени

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14897556

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016576029

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2954980

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15326289

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112017000656

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201700041

Country of ref document: EA

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014897556

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014897556

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014400868

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20140923

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112017000656

Country of ref document: BR

Free format text: REGULARIZAR O DOCUMENTO DE PROCURACAO, UMA VEZ QUE, BASEADO NO ARTIGO 216 1O DA LPI, O DOCUMENTO DE PROCURACAO DEVE SER APRESENTADO NO ORIGINAL, TRASLADO OU FOTOCOPIA AUTENTICADA, OU SEGUNDO MEMO/INPI/PROC/NO 074/93, DEVE CONSTAR DECLARACAO DE VERACIDADE ASSINADA POR PESSOA DEVIDAMENTE AUTORIZADA A REPRESENTAR O INTERESSADO, DEVENDO A MESMA CONSTAR NO INSTRUMENTO DE PROCURACAO OU NO SEU SUBSTABELECIMENTO.

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112017000656

Country of ref document: BR

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01Y

Ref document number: 112017000656

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112017000656

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20170112