WO2015137385A1 - ピリダジン化合物 - Google Patents
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Definitions
- the present inventors conducted extensive research in view of the above background, and found that a compound represented by the following formula has an activity of selectively inhibiting SCD1, and completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
- examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
- examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
- the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
- examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
- examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
- examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
- R 5 is more preferably Hydroxy-C 1-6 alkyl group (especially hydroxymethyl)
- a nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocyclic group especially oxadiazolyl (preferably 1,3,4-oxadiazolyl)), thiadiazolyl, which may be substituted with 1 to 3 (preferably 1) substituents selected from (For example, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl)).
- R 5 in particular, a nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocyclic group (especially oxadiazolyl (preferably 1,3,4) substituted with one hydroxy-C 1-6 alkyl group (especially hydroxymethyl).
- -Oxadiazolyl and thiadiazolyl for example, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl) are preferred.
- R 3 and R 4 are a hydrogen atom
- R 5 is (1) C 1-6 alkyl group (especially methyl) (2) hydroxy-C 1-6 alkyl group (especially hydroxymethyl), (3) C 1-6 alkyl-carbonyloxy-C 1-6 alkyl group (especially methyl-carbonyloxy-methyl), (4) C 6-14 aryl-carbonyloxy-C 1-6 alkyl group (especially phenyl-carbonyloxy-methyl), (5) C 1-6 alkoxy-C 7-16 aralkyloxy-C 1-6 alkyl group (especially 4-methoxy-benzyloxy-methyl), and (6) C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl Group (especially
- the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
- Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
- the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
- Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N— And hydrazone-type protecting groups such as dimethylhydrazone.
- Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
- the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
- the dose can be reduced compared to when the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone, (2) symptoms of the patient (mild, Depending on the severity, etc.), a drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected, (3) the treatment period can be set longer, (4) the therapeutic effect can be sustained, (5)
- an excellent effect such as a synergistic effect can be obtained.
- Example 39 3-((2,5-dichlorophenoxy) methyl) -1- (6- (3- (hydroxymethyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyridazin-3-yl) pyrrolidine-3 -Carbonitrile A) Boron hydride in 1-benzyl-3- (hydroxymethyl) pyrrolidine-3-carbonitrile ethyl 1-benzyl-3-cyanopyrrolidine-3-carboxylate (1.9 g) in methanol (30 mL) Sodium (2.78 g) was added in small portions over 30 minutes. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a nitrogen atmosphere.
- Example 59 6- (5- (hydroxymethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridazin-3-yl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-4- Carbonitrile Under nitrogen atmosphere, (5- (6- (4-cyano-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyridazin-3-yl) -1,3,4-oxadi A mixture of azol-2-yl) methyl acetate (220 mg), sodium hydroxide (1N aqueous solution, 0.466 mL), THF (10 mL) and methanol (10 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes.
- Example 98 1- (6- (5- (hydroxymethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyridazin-3-yl) -4- (2- (trifluoromethyl) benzyl) piperidine-4- Carbonitrile A) 4- (2- (trifluoromethyl) benzyl) piperidine-4-carbonitrile hydrochloride DIPA (8 mL) in dehydrated THF (100 mL) in n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 34.2 mL ) was added at 0 ° C. After stirring at 0 ° C.
Abstract
Description
小胞体に局在する酵素のひとつであるSCDは一価不飽和脂肪酸合成の律速酵素であり、飽和脂肪酸のΔ9-Δ10の位置に二重結合を導入する。SCDはパルミチン酸およびステアリン酸に対する選択性を有し、これらをパルミトレイン酸およびオレイン酸へと変換する。一価不飽和脂肪酸の多彩な機能から、SCD活性の変動は細胞の癌化または癌細胞の増殖等に関与する様々な代謝またはシグナル経路に影響を及ぼす可能性が考えられる。
SCD遺伝子は、ラットで2種類(SCDl、SCD2)(GenBank ACCESSION NO.:NM_139192; GenBank ACCESSION NO.:NM_031841)、マウスで4種類(SCDl、2、3および4)(GenBank ACCESSION NO.:NM_009127; GenBank ACCESSION NO.:NM_009128; GenBank ACCESSION NO.:NM_024450; GenBank ACCESSION NO.:NM_183216)がクローニングされている。
ヒトにおいては2種類(SCDlおよびSCD5)の遺伝子がクローニングされており(GenBank ACCESSION NO.:NM_005063; GenBank ACCESSION NO.:NM_001037582)、ヒトSCDlとマウスSCDlとのアミノ酸配列の相同性は85%と高い。一方、SCD5は、脳および膵臓で発現し、神経細胞の増殖および分化の制御に関与することが示唆されている。
[式中、
R1は、R6、CNまたはOR7を示し;
R2は、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R3およびR4は、一方は水素原子を示し、他方は水素原子または置換基を示し;
R5は、置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R6は、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいC2-6アルキニル基を示し;
R7は、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し;
Lは、結合手または主鎖の原子数が1ないし3の鎖状リンカーを示し;
m、nは、同一または異なって1または2を示す。]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある)。
[2] R1が、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] R2が、
(1)ハロゲン原子、
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)C2-6アルキニル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(5)1ないし5個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基である、上記[1]または[2]記載の化合物またはその塩。
[4] R3およびR4が、ともに水素原子である、上記[1]ないし[3]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[5] R5が、
(1)C1-6アルキル基、
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基、
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基、
(4)C6-14アリール-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基、
(5)C1-6アルコキシ-C7-16アラルキルオキシ-C1-6アルキル基、および
(6)C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基である、上記[1]ないし[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[6] Lが、結合手である、上記[1]ないし[5]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[7] m、nが、ともに2である、上記[1]ないし[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[8] R1が、CN、R6またはOR7であり;
R2が、
(1)ハロゲン原子、
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)C2-6アルキニル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(5)1ないし5個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基であり;
R3およびR4が、水素原子であり、
R5が、
(1)C1-6アルキル基、
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基、
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基、
(4)C6-14アリール-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基、
(5)C1-6アルコキシ-C7-16アラルキルオキシ-C1-6アルキル基、および
(6)C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基であり;
R6が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または
(2)C2-6アルキニル基であり;
R7が、C1-6アルキル基であり;
Lが、結合手または、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1ないし3個の原子から形成された主鎖を有する鎖状リンカーであり;
m、nが、同一または異なって1または2である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
[9] (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール、またはその塩。
[10] (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール、またはその塩。
[11] (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール、またはその塩。
[12] 上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[13] SCD1阻害薬である、上記[12]記載の医薬。
[14] 癌の予防または治療剤である、上記[12]または[13]記載の医薬。
[15] 哺乳動物に対し、上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるSCD1の阻害方法。
[16] 哺乳動物に対し、上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
[17] 癌の予防・治療に使用するための、上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[18] 癌の予防・治療剤を製造するための、上記[1]ないし[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
以下、本発明化合物、これらの製造方法および用途について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基 、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基 、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキレン基」としては、例えば、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-が挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニレン基」としては、例えば、-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH=CH-C(CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH=CH-が挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニレン基」としては、例えば、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C≡C-が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
(63)C1-6アルコキシ-C7-16アラルキルオキシ基(例、メトキシベンジルオキシ)。
R1は、CN、R6またはOR7である。
R1は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、より好ましくは、ハロゲン化されたC1-6アルキル基(特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル)である。
R2は、好ましくは、
1.(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、tert-ブチル)、
(3)C2-6アルキニル基(特に、エチニル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(5)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいスルファニル基、
(6)ニトロ基、
(7)アミノ基、
(8)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよいスルホニル基、および
(9)シアノ基
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル、ナフチル(例えば、1-ナフチル、2-ナフチル))または、
2.1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジン(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル))である。
R2は、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、tert-ブチル)、
(3)C2-6アルキニル基(特に、エチニル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(5)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル、1-ナフチル)である。
R2は、さらに好ましくは、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル)、および
(2)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル、ナフチル(例えば、1-ナフチル、2-ナフチル))である。
R5は、好ましくは、
(1)C1-6アルキル基(特に、メチル)
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基(特に、ヒドロキシメチル)、
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、メチル-カルボニルオキシ-メチル)、
(4)C6-14アリール-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、フェニル-カルボニルオキシ-メチル)、
(5)C1-6アルコキシ-C7-16アラルキルオキシ-C1-6アルキル基(特に、4-メトキシ-ベンジルオキシ-メチル)、および
(6)C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基(特に、メトキシメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル)、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3-トリアゾリル)、チアゾリル(好ましくは、1,3-チアゾリル))である。
R5は、より好ましくは、
(1)C1-6アルキル基(特に、メチル)
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基(特に、ヒドロキシメチル)、および
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、メチル-カルボニルオキシ-メチル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(好ましくは、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(好ましくは、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル)、トリアゾリル(好ましくは、1,2,3-トリアゾリル))である。
R5は、さらに好ましくは、
ヒドロキシ-C1-6アルキル基(特に、ヒドロキシメチル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル))である。
R5としては、とりわけ、1個のヒドロキシ-C1-6アルキル基(特に、ヒドロキシメチル)で置換された含窒素5員芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(好ましくは、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル))が好ましい。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)、または
(2)C2-6アルキニル基(特に、エチニル)である。
R6は、さらに好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)である。
Lは、より好ましくは、結合手、-O-、-CH2-、-CF2-または-CH2O-であり、さらに好ましくは、結合手である。Lが結合手である化合物(I)は、体内動態が優れ、in vivoにおいて優れた効果を有する。
nは、好ましくは2である。
mおよびnが、ともに2であることが好ましい。
化合物(A-1):
R1が、R6、CNまたはOR7であり;
R2が、
1.(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、tert-ブチル)、
(3)C2-6アルキニル基(特に、エチニル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、
(5)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいスルファニル基、
(6)ニトロ基、
(7)アミノ基、
(8)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル)で置換されていてもよいスルホニル基、および
(9)シアノ基
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル、ナフチル(例えば、1-ナフチル、2-ナフチル))または、
2.1ないし3個のハロゲン原子(特に、塩素原子)で置換されていてもよい5ないし6員単環式芳香族複素環基(特に、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル))であり;
R3およびR4が、水素原子であり、
R5が、
(1)C1-6アルキル基(特に、メチル)
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基(特に、ヒドロキシメチル)、
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、メチル-カルボニルオキシ-メチル)、
(4)C6-14アリール-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、フェニル-カルボニルオキシ-メチル)、
(5)C1-6アルコキシ-C7-16アラルキルオキシ-C1-6アルキル基(特に、4-メトキシ-ベンジルオキシ-メチル)、および
(6)C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基(特に、メトキシメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,3-トリアゾリル)、チアゾリル(例えば、1,3-チアゾリル))であり;
R6が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)、または
(2)C2-6アルキニル基(特に、エチニル)であり;
R7が、C1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)であり;
Lが、結合手または、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1ないし3個の原子から形成された主鎖を有する鎖状リンカー(好ましくは、結合手、-O-、-CH2-、-CF2-、-CH2O-または-C≡C-)であり;
m、nが、同一または異なって1または2である化合物(I)。
R1が、CN、R6またはOR7であり;
R2が、
(1)ハロゲン原子(特に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、tert-ブチル)、
(3)C2-6アルキニル基(特に、エチニル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(特に、メトキシ)、および
(5)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル、ナフチル(例えば、1-ナフチル、2-ナフチル))であり;
R3およびR4が、水素原子であり、
R5が、
(1)C1-6アルキル基(特に、メチル)
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基(特に、ヒドロキシメチル)、
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、メチル-カルボニルオキシ-メチル)、
(4)C6-14アリール-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、フェニル-カルボニルオキシ-メチル)、
(5)C1-6アルコキシ-C7-16アラルキルオキシ-C1-6アルキル基(特に、4-メトキシ-ベンジルオキシ-メチル)、および
(6)C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基(特に、メトキシメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,3-トリアゾリル)、チアゾリル(例えば、1,3-チアゾリル))であり;
R6が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)、または
(2)C2-6アルキニル基(特に、エチニル)であり;
R7が、C1-6アルキル基(特に、メチル、エチル)であり;
Lが、結合手または、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1ないし3個の原子から形成された主鎖を有する鎖状リンカー(好ましくは、結合手、-O-、-CH2-、-CF2-または-CH2O-)であり;
m、nが、同一または異なって1または2である化合物(I)。
R5が、
(1)C1-6アルキル基(特に、メチル)
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基(特に、ヒドロキシメチル)、および
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、メチル-カルボニルオキシ-メチル)
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基(特に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,3-トリアゾリル))であり;
Lが、結合手、-O-、-CH2-、-CF2-または-CH2O-であり;
m、nが、同一または異なって1または2(特に、m、nが2)である、化合物(A)。
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル)、および
(2)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる1ないし3個(特に、1個)の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)であり;
R5が、
ヒドロキシ-C1-6アルキル基(特に、ヒドロキシメチル)
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル))であり;
R6が、1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル)であり;
Lが、結合手であり;
mおよびnが、2である、化合物(A)。
R1が、ハロゲン化されたC1-6アルキル基(特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル)であり;
R2が、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(2)1ないし3個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(特に、メチル)、および
(3)1ないし5個のハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる1ないし3個(特に、1ないし2個)の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(特に、フェニル)であり;
R3およびR4が、水素原子であり、
R5が、
(1)C1-6アルキル基(特に、メチル)
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基(特に、ヒドロキシメチル)、
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、メチル-カルボニルオキシ-メチル)、
(4)C6-14アリール-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基(特に、フェニル-カルボニルオキシ-メチル)、および
(5)C1-6アルコキシ-C7-16アラルキルオキシ-C1-6アルキル基(特に、4-メトキシ-ベンジルオキシ-メチル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基(特に、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル))であり;
Lが、結合手、-O-、-CH2-または-CH2O-であり、
m、nのうち、一方が2であり、他方が1または2である化合物(I)。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert-ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;t-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;環状1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
また、以下の各種製造方法において用いられる原料化合物は、特に記載のない限り、自体公知の方法により製造することができる。
R8およびR9は、独立して、水素原子または置換基を示し;
R10は、アルコールなどの水酸基の保護基を示す。
)、置換されていてもよいC1-6アルキルスタニル基(例、トリブチルスタニル)、置換されていてもよいC2-6アルケニルスタニル基等が挙げられる。
置換基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化、アミノ基のウレア化、アミノ基のスルホニル化、アミノ基のアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化、ヒドロキシ基のアルキル化、ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
また、化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質(例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物(I)は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography:PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
化合物(I)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
(1)化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2)化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3)化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
本発明化合物は、SCD1に対する選択的な阻害活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(例、吸収性、分布、代謝、***)、溶解性(例、水溶性)、他の医薬品との相互作用(例、薬物代謝酵素阻害作用)、安全性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性)、安定性(例、化学的安定性、酵素に対する安定性)の点でも優れているので、医薬として有用である。
本発明化合物は、SCD1以外のSCDファミリーのサブタイプに対する阻害活性が低いことから、正常細胞への毒性が軽減された、癌の予防・治療剤として有用である。
従って、本発明化合物は、哺乳動物(例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト)に対して、過剰(異常)なSCD1作用を阻害するために用いることができる。
本発明化合物は、SCD1により影響される可能性のある疾患(本明細書中、「SCD1関連疾患」と略記することがある)、例えば、癌[例、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵臓癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌(例、淡明細胞型腎細胞癌)、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚癌(例、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌(例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌]の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変(例、骨髄異型性症候群)の治療剤等の医薬として用いられる。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬(「本発明の医薬」と略記する場合がある)について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤(例、イオントフォレシス経皮剤)、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤(徐放性マイクロカプセルを含む)などの放出制御製剤であってもよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01ないし100重量部用いればよい。
mp: 融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-:分子イオンピーク
M:モル濃度
N : 規定
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI : Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI : Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF :テトラヒドロフラン
DME :1,2-ジメトキシエタン
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
DMA :N,N-ジメチルアセトアミド
HATU :2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt :1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
CDI :1,1'-カルボニルジイミダゾール
Py :ピリジン
IPE :ジイソプロピルエーテル
DIPEA :N,N'-ジイソプロピルエチルアミン
IPA :イソプロパノール
KHMDS :カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド
DIPA :ジイソプロピルアミン
NMO :N-メチルモルホリン N-オキシド
TBAF :テトラブチル
アンモニウムフルオリド
pTsCl :塩化パラトルエンスルホニル
TFA :トリフルオロ酢酸
DIAD :アゾジカルボン酸
ジイソプロピル
CPME :シクロペンチルメチルエーテル
EDC :1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド
TLC :薄層クロマトグラフィー
IBX :2-ヨードキシ安息香酸
TBAI :テトラブチルアンモニウムヨージド
DIBAL :ジイソブチルアルミニウム ヒドリド
AIBN : 2,2'-(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパンニトリル)
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値(Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
A) tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
マグネシウム(2.74 g), ヨウ素(0.955 g) およびジエチルエーテル(50 mL) の混合液に2-クロロベンジル クロリド(14.75 mL) のジエチルエーテル(50 mL) 溶液を室温にて加え、その混合物を40℃で1時間撹拌した。反応液に、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(15 g) のジエチルエーテル(100 mL) 溶液を加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(19.22 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.48-1.56 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.97 (2 H, s), 3.01-3.18 (2H, m), 3.77-4.02 (2H, m), 7.09-7.24 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m).
tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(3.5 g) およびヨードメタン(1.337 mL) のDMA (30 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(0.516 g) を室温にて加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させたのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.16 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.58 (11H, m), 1.65-1.81 (2H, m), 2.87-3.06 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.71-3.97 (2H, m), 7.08-7.28 (3H, m), 7.31-7.40 (1H, m).
tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-カルボキシラート(3.0 g), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 10 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を室温にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(2.1 g) を得た。
MS, found: 239.9.
4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン 塩酸塩(218 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(250 mg), DIPEA (0.687 mL) およびIPA (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、180℃で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(280 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.75 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.26-3.39 (2H, m), 3.44 (3H, s), 4.25-4.46 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.82-6.96 (1H, m), 7.11-7.25 (3H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.54-7.64 (1H, m), 7.88-7.96 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m).
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(280 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 2 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温にて1時間撹拌した。0℃にて反応混合物を酢酸(0.247 mL)/水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(190 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.64 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 3.00 (2H, s), 3.11-3.27 (2H, m), 3.37 (3H, s), 4.29-4.46 (2H, m), 4.56-4.69 (2H, m), 5.69-5.82 (1H, m), 7.18-7.53 (5H, m), 7.87-8.04 (1H, m).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(5.1 g) の脱水THF(200 mL) 溶液にKHMDS (1N THF溶液, 48.5 mL) を0℃にて加えた。その混合物を0℃にて1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン(5.48 g) を反応液に加えた。窒素雰囲気下、0℃にて2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.58-1.73 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.90-3.07 (2H, m), 3.10 (2H, s), 3.96-4.33 (2H, m), 7.19-7.32 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.45-7.52 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(2.3 g), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 1.717 mL) および酢酸エチル(50 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.85 g) を得た。
MS, found: 234.9.
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(193 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), DIPEA (0.247 mL) およびDMA(3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(69 mg) を得た。
窒素雰囲気下、得られた(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(60 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 500 μL), メタノール(5 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(15 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.92 (2H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 3.03-3.24 (4H, m), 4.59-4.77 (4H, m), 5.71-5.83 (1H, m), 7.30-7.43 (2H, m), 7.45-7.57 (3H, m), 7.98-8.09 (1H, m).
4-(3-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(3-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(4.17 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 N ヘキサン溶液, 17.83 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル 4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(5 g) の脱水THF(50 mL) 溶液を反応液に加えた。窒素雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン(5.37 g) を-78℃にて反応液に加えた。窒素雰囲気下、反応液を室温まで徐々に昇温しながら、終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.57 (11H, m), 1.74-1.93 (2H, m), 2.84 (2H, s), 2.91-3.08 (2H, m), 3.94-4.35 (2H, m), 7.13-7.37 (4H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(3-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(7.0 g), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 20 mL) および酢酸エチル(100 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(5.55 g) を得た。
MS, found: 234.9.
4-(3-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(193 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), DIPEA(0.247 mL) およびDMA(3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ標題化合物(190 mg) を得た。
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(3-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(180 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1.1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 3.00 (2H, s), 3.08-3.26 (2H, m), 4.55-4.76 (4H, m), 5.68-5.87 (1H, m), 7.20-7.58 (5H, m), 7.94-8.13 (1H, m).
4-(4-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(4-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(141 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(110 mg), DIPEA(500 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち析出物を濾取し、標題化合物(150 mg) を得た。
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(4-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(15 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.98 (2H, s), 3.08-3.22 (2H, m), 4.56-4.75 (4H, m), 5.78 (1H, s), 7.31-7.38 (2H, m), 7.41-7.53 (3H, m), 7.96-8.12 (1H, m).
4-(4-フルオロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(137 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), DIPEA(0.412 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物をIPAを用いて結晶化し、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg)を得た。
窒素雰囲気下、得られた(5-(6-(4-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.20 (2H, m), 2.27-2.39 (2H, m), 3.25-3.42 (2H, m), 4.61-4.69 (2H, m), 4.74-4.91 (2H, m), 5.73-5.82 (1H, m), 7.22-7.37 (2H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.59-7.72 (2H, m), 8.00-8.13 (1H, m).
(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-メチレンピロリジン-1-カルボキシラート(4.0 g), NMO(5.11 g), 四酸化オスミウム(7%固定化触媒, 2.378 g), アセトニトリル(25 mL), アセトン(25 mL) および水(25 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過により取り除いたのちその濾液を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.89 g) を得た。窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.74 g), トリイソプロピルシリルクロリド(4.67 mL), イミダゾール(4.46 g) および脱水DMF(50 mL) の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(6.60 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.11 (21H, m), 1.46 (9H, s), 1.79-1.98 (2H, m), 2.65-2.82 (1H, m), 3.22-3.59 (4H, m), 3.65-3.75 (2H, m).
tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (2.25 g)およびヨードメタン(0.750 mL)の脱水DMF(50 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(0.361g) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(2.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.16 (21H, m), 1.46 (9H, s), 1.87-2.11 (2H, m), 3.28-3.60 (7H, m), 3.68-3.85 (2H, m).
tert-ブチル 3-メトキシ-3-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.3 g), TBAF(1N THF溶液, 11.87 mL) および脱水THF(30 mL) の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.289 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.69-2.20 (3H, m), 3.12-3.88 (9H, m).
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート(1.29 g), 2,5-ジクロロフェノール(1.091 g), トリフェニルホスフィン(2.194 g) のトルエン(20 mL) 溶液にビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート(1.959 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(760 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.97-2.26 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.42-3.76 (4H, m), 3.99-4.19 (2H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.26-7.33 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート(760 mg), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 2 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム(1N 水溶液) に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(320 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 277.8.
3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン(131 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), DIPEA(0.412 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(175 mg) を得た。
窒素雰囲気下、得られた(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(175 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), THF (5 mL) およびメタノール(5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(85 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.44 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.53-4.14 (4H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 4.56-4.73 (2H, m), 5.72-5.83 (1H, m), 6.98-7.14 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.95-8.09 (1H, m).
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(8.15 g) の脱水THF(200 mL) 溶液にDIBAL(1.5 N トルエン溶液, 40.6 mL) を-78℃で加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌したのち0℃で1時間撹拌した。DIBAL(1.5 M トルエン溶液, 20 mL) を0℃で追加した。窒素雰囲気下、混合物を0℃で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(1.20 g) を得た。tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(340 mg) のトルエン溶液(10 mL) にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリド(0.557 mL) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(190 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.35 (2H, m), 1.41-1.46 (9H, m), 1.67-1.88 (2H, m), 3.01 (2H, s), 3.45-3.58 (4H, m), 5.49-6.02 (1H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.34-7.43 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(190 mg), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 5 mL) および酢酸エチル(5 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(156 mg) を得た。
MS, found: 259.9.
4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩 (139 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (130 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(65 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 540.1.
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(250 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 2 mL),メタノール(5 mL)およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を塩化水素(1N水溶液, 3 mL) で中和した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.71 (2H, m), 1.76-1.92 (2H, m), 3.07 (2H, s), 3.72-3.88 (2H, m), 3.90-4.04 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 5.76 (1H, s), 6.03-6.50 (1H, m), 7.20-7.49 (5H, m), 7.93-8.02 (1H, m).
4-(2-クロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(2-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-クロロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩 (97 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(0.275 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物をIPAから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.25 (2H, m), 2.57-2.75 (2H, m), 3.34-3.50 (2H, m), 4.56-4.69 (2H, m), 4.75-4.90 (2H, m), 5.71-5.88 (1H, m), 7.41-7.67 (5H, m), 8.01-8.14 (1H, m).
4-(3-クロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(3-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(3-クロロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(97 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(0.275 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物をIPAから結晶化させ、標題化合物(140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.24 (2H, m), 2.28-2.41 (2H, m), 3.26-3.44 (2H, m), 4.66-4.95 (2H, m), 5.63 (2H, s), 7.37-7.81 (8H, m), 7.98-8.16 (3H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(3-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.09-2.25 (2H, m), 2.28-2.39 (2H, m), 3.27-3.41 (2 H, m), 4.57-4.70 (2H, m), 4.76-4.89 (2H, m), 5.66-5.89 (1H, m), 7.44-7.62 (4H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 8.00-8.14 (1H, m).
4-(4-クロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(4-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(97 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(0.275 mL) およびIPA(5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。析出物をIPAから結晶化させ、標題化合物(145 mg) を得た。
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(4-クロロフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(182 mg), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.22 (2H, m), 2.25-2.38 (2H, m), 3.22-3.46 (2H, m), 4.59-4.69 (2H, m), 4.74-4.88 (2H, m), 5.71-5.85 (1H, m), 7.48-7.57 (3H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 8.00-8.12 (1H, m).
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
A) (5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボヒドラジド(1.0 g) のPy(20 mL) 溶液に2-アセトキシアセチル クロリド(0.699 mL) を0℃にて加えた。室温にて30分撹拌したのち、反応混合物にpTsCl(1.299 g) を加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(230 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 236.9.
(5-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(200 mg) の塩化ホスホリル(3.53 mL) 溶液を1時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(180 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 254.8.
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (100 mg), DIPEA(300 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち析出物を濾取し、標題化合物(135 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.91 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.06-3.22 (4H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 5.42 (2H, s), 7.30-7.43 (2H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 7.98-8.08 (1H, m).
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (100 mg), DIPEA(300 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち析出物を濾取し、標題化合物(71 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.71 (2H, m), 1.76-1.96 (2H, m), 2.14 (3H, s), 3.06 (2H, s), 3.66-4.02 (4H, m), 5.41 (2H, s), 6.04-6.53 (1H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.35-7.49 (3H, m), 7.94-8.01 (1H, m).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(130 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL), THF(4 mL) およびメタノール (4 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEに懸濁させ、その不溶物を濾取することにより標題化合物(90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.92 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 3.04-3.20 (4H, m), 4.57-4.68 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 7.30-7.43 (2H, m), 7.46-7.55 (3H, m), 8.00-8.07 (1H, m).
(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-(ジフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (65 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 500 μL), THF(4 mL) およびメタノール (4 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を塩化水素(1N水溶液) に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEに懸濁させ、その不溶物を濾取することにより標題化合物(40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.70 (2H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 3.06 (2H, s), 3.72-3.84 (2H, m), 3.87-4.02 (2H, m), 4.68-4.78 (2H, m), 5.95-6.03 (1H, m), 6.07-6.49 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.93-8.01 (1H, m).
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-シアノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(300 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、析出物を濾取し、標題化合物(130 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 535.1.
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(130 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15-2.44 (4H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.76 - 4.96 (2 H, m), 5.78(1 H, t, J = 6.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 - 7.83 (2H, m), 7.88 - 8.00 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.7 Hz).
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(300 μL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、析出物を濾取し、標題化合物(150 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 535.1.
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL), メタノール(5 mL) およびTHF (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.43 (4H, m), 3.26-3.47 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.77-4.94 (2H, m), 5.79 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.56(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.85 (4 H, s), 8.08 (1 H, d, J = 9.7 Hz).
3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル
A) 1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル
エチル 1-ベンジル-3-シアノピロリジン-3-カルボキシラート(1.9 g) のメタノール(30 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2.78 g) を30分間かけて少量ずつ加えた。加え終わったあと、窒素雰囲気下、混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸水を0℃にて加え反応を停止したのち、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.39 g) を得た。
MS: [M+H]+ 217.0.
1-ベンジル-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-3-カルボニトリル(1.05 g), 2,5-ジクロロフェノール(1.583 g) およびトリフェニルホスフィン(3.82 g) のトルエン(50 mL) 溶液にDIAD(1.9M トルエン溶液, 7.67 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.62 g) を得た。
MS: [M+H]+ 362.9.
1-ベンジル-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル(1.62 g) のアセトニトリル(25 mL) 溶液にクロロぎ酸 1-クロロエチル(0.732 mL) を室温にて加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール(25 mL) を加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、目的の反応中間体を得た。窒素雰囲気下、得られた反応中間体, 二炭酸ジ-tert-ブチル(1.957 g), DIPEA(3.91 mL) および脱水DMF(25.00 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.05 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.22-2.57 (2H, m), 3.50-3.72 (3H, m), 3.79-3.99 (1H, m), 4.03-4.18 (2H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-シアノ-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.05 g), 塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 4 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を50℃で週末撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(740 mg) を得た。
MS, found: 272.8.
3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-3-カルボニトリル 塩酸塩(82 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(70 mg), DIPEA(0.192 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、標題化合物(50 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 551.1.
窒素雰囲気下、(5-(6-(3-シアノ-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(50 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.091 mL), メタノール(4 mL) およびTHF (4 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.53 (1H, m), 2.58-2.73 (1H, m), 3.75-3.91 (2H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.16-4.27 (1H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 5.66-5.84 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.5 Hz).
(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) 1-ベンジル-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン
(1-ベンジル-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イル)メタノール(5.0 g), 2,5-ジクロロフェノール(3.77 g) およびトリフェニルホスフィン(5.56 g) のトルエン(50 mL) 溶液にDIAD(1.9N トルエン溶液, 11.17 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 405.7.
1-ベンジル-3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン(3.0 g) のアセトニトリル(25 mL) 溶液にクロロぎ酸 1-クロロエチル(1.211 mL) を室温にて加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にメタノール(25 mL) を加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、目的の反応中間体を得た。窒素雰囲気下、得られた反応中間体, 二炭酸ジ-tert-ブチル(3.24 g), DIPEA(6.46 mL) および脱水DMF(25.00 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.06-2.35 (2H, m), 3.42-3.63 (4H, m), 4.22-4.39 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(3.0 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 20 mL) およびCPME(25 mL) の混合物を50℃で週末撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(2.1 g) を得た。
MS, found: 315.9.
3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン 塩酸塩(106 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(80 mg), DIPEA(0.220 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、標題化合物(130 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 595.9.
窒素雰囲気下、(5-(6-(3-((2,5-ジクロロフェノキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(130 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.219 mL), メタノール(4 mL) およびTHF (4 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35-2.58 (2H, m), 3.69-4.14 (4H, m), 4.44 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.77 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.5 Hz).
4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 1-tert-ブチル 4-メチル 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
水酸化ナトリウム(8.87 g), 2-クロロ-5-フルオロフェノール(6.5 g) およびtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(26.5 g) の脱水THF(296 mL) 溶液にクロロホルム(17.74 mL) を0°Cで加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水に室温で空け、ジエチルエーテルで抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄したのち、塩化水素(1N水溶液) に0℃で空け酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボン酸は更なる精製をすることなく次の反応に使用した。
塩化チオニル(6.47 mL) のメタノール(300 mL) 溶液に先ほどの反応で得られた1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボン酸(16.58 g) のメタノール(50 mL) 溶液を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水に0℃で空け、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム(1N 水溶液) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで目的の中間体を得た。得られた中間体およびDIPEA(38.6 mL) の脱水DMF(300 mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル (19.36 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(11.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.97-2.12 (2H, m), 2.14-2.27 (2H, m), 3.03-3.32 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.85-4.01 (2H, m), 6.34-6.45 (1H, m), 6.62-6.75 (1H, m), 7.30-7.38 (1H, m).
1-tert-ブチル 4-メチル 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(1.05 g) および水酸化リチウム(4N 水溶液, 2.5 mL) のTHF(10 mL) - メタノール(5 mL) 溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで標題化合物(1.01 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.01-2.16 (2H, m), 2.19-2.30 (2H, m), 3.01-3.31 (2H, m), 3.86-4.04 (2H, m), 6.51-6.61 (1H, m), 6.64-6.74 (1H, m), 7.29-7.40 (1H, m), 8.50-9.52 (1H, m).
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボン酸(1.05 g) およびHOBt(1.822 g)のTHF(10 mL) 溶液にEDC(2.387 mL) を室温で加えた。室温で1時間撹拌したのち、アンモニア水(28重量%, 3 mL) を反応混合物に加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を室温で水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(900 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.05-2.24 (4H, m), 2.99-3.19 (2H, m), 3.83-4.06 (2H, m), 5.50-5.75 (1H, m), 6.24-6.43 (1H, m), 6.59-6.82 (2H, m), 7.30-7.43 (1H, m).
tert-ブチル 4-カルバモイル-4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(900 mg) およびトリエチルアミン(1.342 mL) のTHF(10 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸無水物(1.007 mL) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(840 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.06-2.29 (4H, m), 3.31-3.49 (2H, m), 3.74-3.96 (2H, m), 6.79-6.91 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m).
tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(830 mg) の酢酸エチル(10 mL) 溶液に塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 0.585 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(650 mg) を得た。
MS, found: 254.9.
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(110 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取しIPAで洗浄することで(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg) を得た。
水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.280 mL) を(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(150 mg) のメタノール(10 mL) -THF (10 mL) 溶液に加えた。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25-2.38 (2H, m), 2.42-2.56 (2H, m), 3.73-3.89 (2H, m), 4.09-4.26 (2H, m), 4.60-4.72 (2H, m), 5.74-5.84 (1H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.43-7.59 (2H, m), 7.62-7.73 (1H, m), 8.02-8.13 (1H, m).
(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(100 mg), 4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(130 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち析出物を濾取し、IPAで洗浄することにより標題化合物(160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.23-2.37 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 3.70-3.87 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.10-7.22 (1H, m), 7.43-7.51 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.60-7.72 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.6 Hz).
4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(90 mg) のメタノール(10 mL) -THF (10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.190 mL) を室温で加えた。混合物に塩化水素(1N水溶液) を室温で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.21-2.37 (2H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 4.71-4.78 (2H, m), 5.97-6.04 (1H, m), 7.11-7.22 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52-7.57 (1H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 8.02-8.12 (1H, m).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩 (200 mg)、3-クロロ-6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリダジン (173 mg)、DIPEA (0.664 mL) の NMP (3 mL) の混合溶液をマイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (58.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-1.94 (2H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.23-3.38 (2H, m), 4.38-4.51 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.21-7.34 (3H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.4 Hz), 8.25 (1H, s).
4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(5.08 g)と2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトニトリル(3.00 g)の無水DMF(50 mL)溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(1.935 g)を0℃で加え、窒素雰囲気下70℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.41 g)を得た。
MS, found: 254.9.
tert-ブチル 4-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.41 g)と酢酸エチル(15 mL)の混合物に塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 12 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し標題化合物(2.75 g)を得た。
MS, found: 254.8.
4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(110 mg)、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg)、DIPEA(0.275 mL)およびIPA(5 mL)の混合物をマイクロ波照射下150℃で1時間撹拌した。反応混合物にIPAを加え、生じた結晶を濾取し、標題化合物(148 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 535.0.
(5-(6-(4-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(148 mg)、THF(1 mL)およびエタノール(1 mL)の混合物に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 0.276 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、アセトン/酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアセトン/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(64.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.35 (5H, m), 3.57 (2H, t, J = 12.3 Hz), 4.74-4.95 (4H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.49-7.60 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz).
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(1-ナフチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(1-ナフチル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(1-ナフチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.53 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 8 mL) および酢酸エチル(30 mL) を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.95 g) を得た。
MS, found: 236.9.
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), 4-(1-ナフチル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(110 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、IPAで洗浄し標題化合物(160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.34 (2H, m), 2.67-2.91 (2H, m), 3.46-3.66 (2H, m), 4.77-4.96 (2H, m), 5.62 (2H, s), 7.48-7.80 (8H, m), 7.95-8.17 (5H, m), 8.51-8.61 (1H, m).
(5-(6-(4-シアノ-4-(1-ナフチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(160 mg) のTHF(4 mL)-メタノール(4 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.310 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.36 (2H, m), 2.66-2.90 (2H, m), 3.45-3.66 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 4.79-4.94 (2H, m), 5.71-5.88 (1H, m), 7.45-7.78 (5H, m), 7.94-8.18 (3H, m), 8.51-8.61 (1H, m).
4-(4-ブロモフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(1.98 g) の酢酸エチル(50 mL) 溶液に塩化水素(4N CPME溶液, 8 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.30 g) を得た。
MS, found: 264.8.
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却したのち、析出物を濾取し、IPAで洗浄し、標題化合物(160 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 546.9.
(5-(6-(4-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(160 mg) のTHF(10 mL)-メタノール(10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.293 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.21 (2H, m), 2.24-2.37 (2H, m), 3.23-3.41 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.74-4.91 (2H, m), 5.78 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.62-7.71 (2H, m), 8.01-8.12 (1H, m).
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.58 g) の酢酸エチル(50 mL) 溶液に塩化水素(4N CPME溶液, 8 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.290 g) を得た。
MS, found: 312.8.
4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物ト(180 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 593.1.
(5-(6-(4-シアノ-4-(4-ヨードフェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(180 mg) のTHF(10 mL)-メタノール(10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.304 mL) を室温で加えた。室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.21 (2H, m), 2.24-2.36 (2H, m), 3.24-3.42 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.74-4.88 (2H, m), 5.78 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.77-7.88 (2H, m), 8.01-8.12 (1H, m).
4-(4-エチニルフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(1.25 g), トリメチルシリルアセチレン(0.709 mL), ヨウ化銅(I)(0.130 g), ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(0.240 g), トリエチルアミン(10 mL) の脱水DMF(10 mL) 溶液を70℃で終夜撹拌した。混合物を室温で水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.30 g) を得た。実験項修正、ノート修正
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.21-0.28 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 3.00-3.36 (2H, m), 4.05-4.53 (2H, m), 7.33-7.44 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m).
tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.30 g) の酢酸エチル(50 mL) 溶液に塩化水素(4N CPME溶液, 8 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(1.02 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 (9H, s), 2.27-2.49 (4H, m), 2.97-3.21 (2H, m), 3.40-3.59 (2H, m), 7.46-7.65 (4H, m), 9.19-9.74 (2H, m).
4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(170 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 563.2.
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(170 mg, 0.30 mmol), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.302 mL), THF(10 mL) およびメタノール(10 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(101 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.21 (2H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 3.27-3.42 (2H, m), 4.26 (1H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 4.74-4.88 (2H, m), 5.73-5.81 (1H, m), 7.49-7.66 (5H, m), 8.02-8.11 (1H, m).
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.95 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 1.991 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(2.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32-2.47 (4H, m), 2.99-3.19 (2H, m), 3.42-3.59 (2 H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.63-7.76 (2H, m), 9.28 (2H, brs).
4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(120 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し標題化合物(170 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 551.1.
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(170 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.309 mL), THF(10 mL) およびメタノール(10 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.23 (2H, m), 2.29-2.41 (2H, m), 3.26-3.44 (2H, m), 4.60-4.69 (2H, m), 4.76-4.91 (2H, m), 5.72-5.82 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 8.03-8.11 (1H, m).
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(1.1 g) および4-(ペンタフルオロチオ)フェニルアセトニトリル(834 mg) の脱水DMF(300 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(0.411 g) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(293 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.84-2.18 (4H, m), 3.01-3.40 (2H, m), 4.11-4.57 (2H, m), 7.53-7.64 (2H, m), 7.78-7.87 (2H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(293 mg), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.5 mL) および酢酸エチル(5 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、析出物を濾取し、標題化合物(220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26-2.47 (4H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.45-3.62 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 8.03-8.13 (2H, m), 8.87-9.16 (2H, m).
4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(96 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(70 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し標題化合物(84 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11-2.41 (4H, m), 3.23-3.45 (2H, m), 4.74-4.96 (2H, m), 5.62 (2H, s), 7.47-7.64 (3H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 7.79-7.89 (2H, m), 7.95-8.15 (5H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(84 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.142 mL), THF(10 mL) およびメタノール(10 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(62 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14-2.28 (2H, m), 2.30-2.39 (2H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 4.78-4.92 (2H, m), 5.73-5.83 (1H, m), 7.51-7.61 (1H, m), 7.80-7.91 (2H, m), 7.97-8.12 (3H, m).
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 6-クロロ-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド
6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(3.44 g)と塩化チオニル(35 mL)の懸濁液にDMF(0.317 mL)を室温で加え、80℃で1時間撹拌した。攪拌後の反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(40 mL)で希釈し、ピリジン(3.30 mL)および2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(4.30 g)のTHF(40 mL)溶液を0℃で加え、乾燥雰囲気下で室温にて終夜撹拌した。終夜攪拌後の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、THF-酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(4.99 g)を得た。
MS, found: 372.9.
6-クロロ-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(70.0 g)とアセトニトリル(600 mL)の懸濁液にトリメチルアミン塩酸塩(5.72 g)、トリエチルアミン(83.4 mL)および pTsCl(57.0 g)を室温で加え、窒素雰囲気下50℃で1時間撹拌した。攪拌後の反応混合物をTHF(300 mL)で希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(60 g)を得た。
MS: [M+H]+ 333.0.
4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(4.0 g), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (3.6 g), DIPEA(7.54 mL) およびIPA(10 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(6.23 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.43 (4H, m), 3.25-3.43 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.74-4.88 (4H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 7.95-8.11 (3H, m).
窒素雰囲気下、1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(6.23 g), TFA(30 mL) およびアニソール(3 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEに懸濁させ、不溶物を濾取することにより粗結晶(4.7 g) を得た。
得られた粗結晶(4.5 g) を5%含水エタノール(350 mL)- 水(2000 mL) で2度再結晶したのち、さらに5%含水エタノール(300 mL)- 水(2000 mL) で再結晶を行うことにより標題化合物(3.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12-2.44 (4H, m), 3.16-3.47 (2H, m), 4.62-4.93 (4H, m), 5.91-6.09 (1H, m), 7.48-7.63 (1H, m), 7.80-7.92 (2H, m), 7.95-8.15 (3H, m).
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(220 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.466 mL), THF(10 mL) およびメタノール(10 mL) の混合物を室温で30分撹拌した。混合物に塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物(148 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.26 (2H, m), 2.28-2.39 (2H, m), 3.24-3.45 (2H, m), 4.71-4.90 (4H, m), 5.96-6.06 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.84 (4H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.7 Hz).
(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(64 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(40 mg), DIPEA(0.2 mL) およびIPA(1.5 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.17-2.26 (2H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 3.25-3.41 (2H, m), 4.70-4.93 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.50-7.62 (1H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 7.99 (3H, s).
(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート
4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート(150 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.17-2.27 (2H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 3.26-3.44 (2H, m), 4.73-4.88 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.57 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.84 (4H, s), 8.07 (1H, d, J = 9.7 Hz).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 1-(6-ブロモピリダジン-3-イル)-4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩 (1.5 g)の DMA (12 mL) 溶液に、3,6-ジブロモピリダジン (1.49 g)、DIPEA (3.98 mL) を加え、マイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を水に空け、酢酸エチル/THF で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (1.5243 g) を得た。
MS: [M+H]+ 390.9.
1-(6-ブロモピリダジン-3-イル)-4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(200 mg) の DME (5 mL) 溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (133 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (59 mg)、炭酸ナトリウム (2.0 N水溶液, 0.511 mL) を加え、Ar 雰囲気下、85 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (91 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.92 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.19-3.33 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21-7.33 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 7.90 (1H, s), 7.95 (1H, s).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
1-(6-ブロモピリダジン-3-イル)-4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(200 mg) の DME (5 mL) 溶液に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (124 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (59 mg)、炭酸ナトリウム(2.0 N 水溶液, 0.766 mL) を加え、Ar 雰囲気下、85 ℃で終夜攪拌した。反応混合物を水の空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (27.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.93 (2H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.20-3.35 (2H, m), 4.39-4.53 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.21-7.33 (2H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 8.13 (2H, s).
4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
DIPEA(0.550 mL)、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(200 mg)、4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(219 mg)およびIPA(4.0 mL)の混合物をマイクロ波照射下150℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、析出物を濾取して標題化合物(273 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 533.1.
(5-(6-(4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(273 mg)、THF(3 mL)、メタノール(3 mL)の混合物に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1.024 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム(0.1N 水溶液)、塩化水素(0.1N, 水溶液)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をDMSO/エタノールから再結晶して標題化合物(63.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-2.09 (4H, m), 3.06-3.25 (4H, m), 4.57-4.77 (4H, m), 5.77 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.29 (1H, td, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz).
4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(4 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 N ヘキサン溶液, 17 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(5 g) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼン(5.31 g) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで徐々に昇温し、室温にて終夜撹拌した。TLCにて反応の終了を確認した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.55-1.71 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.82-3.15 (4H, m), 3.96-4.42 (2H, m), 6.96-7.07 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.39-7.51 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(7.5 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 15 mL) およびCPME(50 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(6.12 g) を得た。
MS, found: 253.2.
DIPEA(0.785 mL), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (300 mg), 4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(330 mg) およびDMA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(450 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 549.1.
窒素雰囲気下、4-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(450 mg), アニソール(0.5 mL) およびTFA (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に0℃で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させ、粗結晶(330 mg) を得た。得られた粗結晶を(330 mg) をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル-ヘキサンで再結晶を行い、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.91 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 3.04-3.22 (4H, m), 4.59-4.70 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 5.95-6.05 (1H, m), 7.24-7.35 (1H, m), 7.45-7.62 (3H, m), 7.98-8.07 (1H, m).
4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(3.4 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 13.38 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(4.5 g) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-2-クロロ-5-フルオロベンゼン(5 g) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで昇温し、室温にて終夜撹拌した。TLCにて反応の終了を確認した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.56-1.74 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 3.07 (4H, s), 4.00-4.34 (2H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.33-7.42 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(7.5 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 15 mL) およびCPME(50 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(5.8 g) を得た。
MS, found: 252.9.
4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg)、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (211 mg)、DIPEA (0.489 mL) および DMA (5 mL)の混合物をマイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物 (262 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 471.0.
(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル アセタート (250 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 1.327 mL) を加え、室温で 30 分攪拌した。反応混合物に塩化水素(2N 水溶液, 1.30 mL)、および飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加え中和した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物 (192 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.92 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 3.06-3.21 (4H, m), 4.59-4.70 (2H, m, J = 14.1 Hz), 4.75 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.99 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 8.9, 8.1, 3.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.6, 3.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.7 Hz).
4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg)、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (263 mg)、DIPEA (0.489 mL) および DMA (5 mL) の混合物をマイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物 (318 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 533.0.
(5-(6-(4-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(290 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2.0 N 水溶液, 2.72 mL) を加え、室温で 5 時間攪拌した。反応混合物に塩化水素(2.0 N水溶液, 2.50 mL)、および飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加え、中和した後、反応混合物を酢酸エチル/THF で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物 (199 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79-1.93 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 3.08-3.24 (4H, m), 4.60-4.75 (4H, m), 5.77 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 8.9, 8.1, 3.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.5, 3.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.7 Hz).
3-(2-クロロベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)アゼチジン-3-カルボニトリル
A) tert-ブチル 3-(2-クロロベンジル)-3-シアノアゼチジン-1-カルボキシラート
DIPA (2.366 mL) の THF (40 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液,9.98 mL) を加え、0℃で30 分攪拌した。Ar雰囲気下、反応混合物に tert-ブチル 3-シアノアゼチジン-1-カルボキシラート (2.5 g) の THF (10 mL) 溶液を加え、氷冷 しながら 1 時間攪拌した。反応混合物を-78℃に冷却した後、1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼン(3.07 g) を加え、 Ar 雰囲気下、徐々に室温に昇温させながら終夜攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (457 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.39 (2H, s), 4.04-4.11 (2H, m), 4.21-4.32 (2H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m).
tert-ブチル 3-(2-クロロベンジル)-3-シアノアゼチジン-1-カルボキシラート (150 mg) のトルエン (2 mL) 溶液に TFA (2 mL) を加え、Ar 雰囲気下、室温で 3 時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸した。残渣と(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(186 mg)、DIPEA (0.346 mL) の DMA (5 mL) の混合物をマイクロ波照射下 150 ℃で 60 分加熱した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (169 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 487.0.
(5-(6-(3-(2-クロロベンジル)-3-シアノアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (165 mg)、の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2.0 N 水溶液, 0.847 mL) を加え、室温で 5 時間攪拌した。反応混合物に 塩化水素(2.0 N 水溶液, 0.80 mL)、および飽和塩化アンモニウム水溶液 (50 mL) を室温で加えた後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (44.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (2H, s), 4.51 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.78 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 9.4 Hz).
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) Tert-ブチル 4-シアノ-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(4 g) および3-(ペンタフルオロチオ)フェニルアセトニトリル(2.75 g) の脱水DMF(300 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(1.357 g) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(910 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.88-2.02 (2H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 3.07-3.33 (2H, m), 4.19-4.50 (2H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(910 mg), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.552 mL) およびCPME(10 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(760 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.63 (4H, m), 3.00-3.22 (2H, m), 3.43-3.63 (2H, m), 7.73-7.84 (1H, m), 7.85-7.92 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 9.50 (2H, brs).
4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル塩酸塩(140 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.45 (4H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 4.77-4.93 (2H, m), 5.62 (2H, s), 7.48-7.63 (3H, m), 7.67-7.77 (2H, m), 7.91-8.14 (6H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(160 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.270 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N 水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2~3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17-2.44 (4H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 4.59-4.69 (2H, m), 4.79-4.93 (2H, m), 5.70-5.85 (1H, m), 7.49-7.61 (1H, m), 7.69-7.80 (1H, m), 7.92-8.00 (2H, m), 8.03-8.11 (2H, m).
(5-(6-(4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン(130 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99-2.19 (2H, m), 2.69-3.00 (4H, m), 4.45-4.65 (2H, m), 5.60 (2H, s), 7.37-7.61 (6H, m), 7.64-7.77 (3H, m), 7.95-8.10 (3H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(117 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.23 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2~3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.17 (2H, m), 2.69-2.81 (2H, m), 2.84-2.99 (2H, m), 4.47-4.58 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 5.69-5.83 (1H, m), 7.38-7.56 (4H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.96-8.06 (1H, m).
4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-((2-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(4 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 17 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(5 g) の脱水THF (30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。2-クロロベンズアルデヒド(3.34 g) を-78℃にて反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を室温まで徐々に昇温し、終夜撹拌した。反応終了後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチル(100 mL) で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(8.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.45 (10H, m), 1.50-1.71 (2H, m), 2.17-2.31 (1H, m), 2.58-3.03 (2H, m), 3.85-4.19 (2H, m), 4.92-5.02 (1H, m), 6.31-6.41 (1H, m), 7.29-7.51 (3H, m), 7.68-7.82 (1H, m).
tert-ブチル 4-((2-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(8 g), IBX(13.41 g) および酢酸エチル(200 mL) の混合物を終夜加熱還流した。固体を濾過により除去し、その濾液を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 0% - 30% 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(7.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.90-2.29 (4H, m), 2.86-3.33 (2H, m), 4.04-4.40 (2H, m), 7.32-7.54 (4H, m).
tert-ブチル 4-(2-クロロベンゾイル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(1.60 g) のトルエン(30 mL) 溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファー トリフルオリド(5 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム(1N 水溶液) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.39 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.81-2.09 (4H, m), 2.82-3.15 (2H, m), 4.07-4.40 (2H, m), 7.34-7.54 (3H, m), 7.60-7.69 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート (1.00g), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.674 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(810 mg) を得た。
MS, found: 270.9.
4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩 (140 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (100 mg), DIPEA(0.5 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.01 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 3.09-3.24 (2H, m), 4.72-4.89 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.42-7.79 (8H, m), 7.97 -8.13 (3H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(140 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.254 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2~3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(98 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-2.02 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 3.07-3.24 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 4.73-4.91 (2H, m), 5.70-5.84 (1H, m), 7.39-7.76 (5H, m), 7.98-8.13 (1H, m).
4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(140 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (100 mg), DIPEA(0.5 mL), およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80-2.01 (2H, m), 2.12-2.31 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.52-4.63 (2H, m), 4.67-4.94 (4H, m), 6.84-7.00 (2H, m), 7.24-7.36 (2 H, m), 7.40-7.79 (5H, m), 7.95-8.10 (1H, m).
窒素雰囲気下、4-((2-クロロフェニル)(ジフルオロ)メチル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(85 mg), TFA (3 mL) およびアニソール(1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ標題化合物(60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80-2.04 (2H, m), 2.13-2.31 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 4.65-4.86 (4H, m), 5.92-6.05 (1H, m), 7.47-7.75 (5H, m), 7.99-8.07 (1H, m).
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
窒素雰囲気下、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(10 g), シアノ酢酸エチル(4.67 g), 酢酸アンモニウム(1.592 g), 酢酸(4.73 mL) およびトルエン(50 mL) の混合物を130℃で終夜撹拌した。終夜攪拌後の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、エチル 2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ-2-エノアート(3.5 g) を得た。
窒素雰囲気下、エチル 2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタ-2-エノアート(3.5 g), 2-シアノアセトアミド(1.527 g), 酢酸ナトリウム(2.98 g) およびエタノールの混合物を室温で週末撹拌した。攪拌後の溶液から減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水(30 mL) を加え、さらに塩化水素(水溶液)を加えることで中和しpHを3に調整した。得られた溶液を酢酸エチルによる抽出、硫酸マグネシウムによる乾燥および濃縮に付し、粗生成物を得た。得られた粗生成物, 硫酸(13.59 mL), 水(25 mL) および酢酸(25 mL) の混合物を終夜加熱還流した。加熱還流後の反応混合物を0℃に冷却し、水(30 mL) を加えた。得られた析出物を濾取し、粗生成物を得た。得られた粗生成物および水酸化カリウム(20% 水溶液, 40 mL) の混合物を3時間加熱還流した。加熱還流後の反応混合物を0℃に冷却し、硫酸(6 mL)- 水(25 mL) の混合物を滴下した。得られた混合物を2時間加熱還流した。加熱還流後の混合物を水に0℃で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物を無水酢酸(50 mL) に溶解し2時間加熱還流した。加熱還流後の溶液から過剰の無水酢酸を留去し、尿素(0.447 g) を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で190℃で20分間撹拌し、粗生成物を得た。得られた粗生成物の脱水THF(30 mL) 溶液にボラン-THF錯体(1M THF溶液, 50 mL) を0℃で加えた。得られた混合物を70℃で終夜撹拌したのち、塩化水素(6N水溶液, 50 mL) を反応混合物に加えた。得られた混合物を1時間加熱還流した。加熱還流後の混合物を水酸化ナトリウム(6N 水溶液, 50 mL) に0℃で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで中間体を得た。得られた中間体およびDIPEA(1.296 mL) の脱水DMF(100 mL) 溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(1.624 g) を室温で加えた。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 2.40-2.54 (2H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.84-4.34 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.10 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.692 mL) および酢酸エチル(10 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。得られた析出物を濾取し、標題化合物(890 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29-2.45 (2H, m), 2.47-2.67 (2H, m), 2.73-2.89 (2H, m), 3.19-3.41 (2H, m), 7.87 (4H, s), 9.29 (2H, brs).
4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(140 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(164 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.03-2.25 (2H, m), 2.74-3.02 (4H, m), 4.45-4.65 (2H, m), 5.60 (2H, s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.66-7.76 (1H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.92-7.99 (2H, m), 8.00-8.08 (3H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(164 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.284 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2~3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.25 (2H, m), 2.71-3.01 (4H, m), 4.48-4.60 (2H, m), 4.61-4.66 (2H, m), 5.72-5.81 (1H, m), 7.39-7.49 (1H, m), 7.83-7.90 (2H, m), 7.92-8.07 (3H, m).
4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート(10 g) および2-(4-(tert-ブチル)フェニル)アセトニトリル(5 g) の脱水DMF(300 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(3.46 g) を70℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を70℃で終夜撹拌した。反応液を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (9H, s), 1.43-1.52 (9H, m), 1.85-2.19 (4H, m), 3.12-3.35 (2H, m), 4.17-4.41 (2H, m), 7.35-7.46 (4H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(3.50 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 2.55 mL) および酢酸エチル(10 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(2.68 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (9H, s), 2.29-2.46 (4H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 7.38-7.56 (4H, m), 9.31 (2H, brs).
4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(140 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(157 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.05-2.19 (2H, m), 2.23-2.35 (2H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 4.73-4.90 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.39-7.63 (7H, m), 7.67-7.77 (1H, m), 7.97-8.13 (3H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(4-tert-ブチルフェニル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(157 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.30 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2~3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.06-2.20 (2H, m), 2.24-2.37 (2H, m), 3.25-3.44 (2H, m), 4.60-4.69 (2H, m), 4.74-4.89 (2H, m), 5.72-5.83 (1H, m), 7.41-7.59 (5H, m), 8.01-8.13 (1H, m).
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
A) 3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン
4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(140 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。攪拌後の溶液を室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(145 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.25 (2H, m), 2.72-3.01 (4 H, m), 3.74 (3H, s), 4.45-4.60 (4H, m), 4.81 (2H, s), 6.84-6.98 (2H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 7.39 - 7.49 (1H, m), 7.80-8.06 (5H, m).
窒素雰囲気下、3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(145 mg), TFA (3 mL) およびアニソール(1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。攪拌後の反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.28 (2H, m), 2.70-3.04 (4H, m), 4.43-4.59 (2H, m), 4.70-4.81 (2H, m), 5.88-6.10 (1H, m), 7.35-7.52 (1H, m), 7.78-8.10 (5H, m).
4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
4-(4-tert-ブチルフェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(140 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (100 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(143 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.01-2.38 (4H, m), 3.21-3.41 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.70-4.89 (4H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.43-7.59 (5H, m), 8.00-8.10 (1H, m).
窒素雰囲気下、4-(4-tert-ブチルフェニル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(143 mg), TFA (3 mL) およびアニソール(1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (9H, s), 2.05-2.20 (2H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 4.66-4.86 (4H, m), 5.95-6.05 (1H, m), 7.41-7.61 (5H, m), 7.98-8.09 (1H, m).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) エチル ((4-メトキシベンジル)オキシ)アセタート
60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(8.07 g) の脱水THF(200 mL) 懸濁液にエチル 2-ヒドロキシアセタート(20.00 g) を0℃で加えた。30分撹拌したのち、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(26.2 mL) およびTBAI(7.10 g) を0℃で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(34.1 g) を得た。
MS, found: 247.
エチル ((4-メトキシベンジル)オキシ)アセタート (34.1 g, 152.06 mmol) のエタノール(200 mL) 溶液にヒドラジン1水和物(37.0 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水に空け、THF- 酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮することで、標題化合物(24.90 g) を得た。
MS, found: 232.9.
4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(2.16 g), メチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシラート(1.649 g), 炭酸カリウム(5.53 g), TBAI(0.600 g) のTHF(40 mL) 混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水(100 mL) に室温で空け、酢酸エチル- THF(200 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物を酢酸エチル- ヘプタンから結晶し、標題化合物(1.929 g, 5.20 mmol) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.88 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 3.05-3.17 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.58-4.71 (2H, m), 7.30-7.41 (3H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 9.6 Hz).
メチル 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート(1.89 g) のTHF(15 mL)-メタノール(15 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 7.64 mL) を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に塩化水素(2N水溶液, 7.5 mL) および飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) を加えて中和した。析出物を濾取したのち酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(1.780 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.89 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 3.03-3.20 (4H, m), 4.56-4.72 (2H, m), 7.26-7.59 (5H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.6 Hz), 13.11 (1H, brs).
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(150 mg) およびDMF(3.25 μL) の脱水THF(10 mL) 溶液に塩化オキサリル(0.073 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することで6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(158 mg)を得た。
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(158 mg) のDMA (5 mL)溶液に2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(132 mg, 0.63 mmol) のDMA(5 mL)- DIPEA(0.219 mL) 溶液を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(220 mg) を得た。
窒素雰囲気下、6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(220 mg), ローソン試薬(243 mg) および脱水THF(5 mL) の混合物を55℃で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.94 (2H, m), 1.99-2.14 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.26-3.44 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.54-4.71 (4H, m), 4.94 (2H, s), 6.86-6.96 (2H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.23-7.36 (4H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 8.15-8.25 (1H, m).
窒素雰囲気下、4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(150 mg), TFA(21.12 μL), アニソール(29.8 μL) の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEで結晶化させ、標題化合物(88 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-2.14 (4H, m), 2.94-3.25 (4H, m), 4.49-4.70 (2H, m), 4.79-5.01 (2H, m), 6.17-6.42 (1H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.46-7.58 (3H, m), 8.06-8.19 (1H, m).
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
1-ブロモ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(3.6 g) の脱水THF(30 mL) 溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド-リチウムクロリド錯体(1M THF溶液, 17.34 mL) を-15℃で加えた。室温で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2.304 g) の脱水THF(20 mL) 溶液を加えた。窒素雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(670 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.66-1.78 (2H, m), 1.87-2.10 (3H, m), 3.02-3.41 (2H, m), 3.96-4.17 (2H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.67-7.81 (2H, m).
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400 mg) の脱水DMF(3 mL) 溶液に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(59.5 mg) を0℃で加えた。室温で10分撹拌したのち、ヨウ化メチル(123 μL) を混合物に加えた。窒素雰囲気下、室温で30分撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(400 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.08-3.26 (2H, m), 3.87-4.13 (2H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 7.70-7.82 (2H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400 mg), 塩化水素(4N CPME溶液, 0.5 mL) および酢酸エチル(3 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(300 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06-2.25 (4H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.14 (2H, m), 3.17-3.29 (2H, m), 7.54-7.66 (2H, m), 7.89-8.04 (2H, m), 9.10 (2H, brs).
4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(110 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (80 mg), DIPEA(0.2 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し、標題化合物(138 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-2.07 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.33-3.47 (2H, m), 4.43-4.61 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.42-7.50 (1H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.63-7.76 (3H, m), 7.89-7.95 (2H, m), 7.99-8.07 (3H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(138 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.231 mL), メタノール(5 mL) およびTHF(5 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2~3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(93 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-2.07 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.33-3.46 (2H, m), 4.43-4.58 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 5.73-5.81 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.8 Hz).
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(110 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (80 mg), DIPEA(0.3 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取、IPAで洗浄し3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(131 mg) を得た。
窒素雰囲気下、3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(131 mg), TFA (3 mL) およびアニソール(1 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(48.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.89-2.24 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.19-3.50 (2H, m), 4.41-4.60 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.88-6.11 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.7 Hz).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(250 mg) およびDMF(5.42 μL) の脱水THF(10 mL) 溶液に塩化オキサリル(0.122 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(263 mg) を得た。
アンモニア(26% 水溶液, 0.3 mL) のDMA(3.00 mL) 溶液に6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(263 mg) のDMA(3 mL)溶液を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(235 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-2.07 (4H, m), 3.00-3.19 (4H, m), 4.52-4.67 (2H, m), 7.30-7.60 (6H, m), 7.81-7.91 (1H, m), 8.14 (1H, brs).
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(235 mg) およびローソン試薬(160 mg) の脱水THF(3 mL) 溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(200 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-1.90 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.26-3.44 (2H, m), 4.55-4.68 (2H, m), 6.92-7.02 (1H, m), 7.22-7.36 (2H, m), 7.38-7.57 (3H, m), 8.47-8.60 (1H, m), 9.17-9.37 (1H, m).
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボチオアミド(200 mg) およびエチル 2-クロロアセトアセタート(0.090 mL) の脱水THF(3 mL) 溶液を週末加熱還流した。析出物を濾取することにより標題化合物(120 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 482.0.
エチル 2-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(120 mg) の脱水THF(30 mL) 溶液に水素化リチウムアルミニウム(20 mg) を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。水(50 μL) を加え反応を停止した。析出物を濾過で除去し、その濾液を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(25 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.00-3.21 (4H, m), 4.50-4.72 (4H, m), 5.49-5.59 (1H, m), 7.31-7.55 (5H, m), 7.93-8.00 (1H, m).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(3-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル アセタート(221 mg) のメタノール(3 mL) およびTHF(3 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 1 mL) を室温で加えた。混合物を室温で10分撹拌した。塩化水素(1N水溶液) を0℃で加え反応溶液を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(180 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.90 (2H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 3.02-3.22 (4H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 4.76-4.90 (2H, m), 6.00-6.17 (1H, m), 7.31-7.56 (5H, m), 7.85-8.02 (1H, m).
(3-(6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル アセタート
A) 6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル
窒素雰囲気下、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(300 mg), 4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(700 mg), 炭酸カリウム(743 mg), TBAI(39.7 mg) および脱水THF(15 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(420 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-2.10 (4H, m), 3.03-3.22 (4H, m), 4.56-4.72 (2H, m), 7.30-7.57 (5H, m), 7.85-7.93 (1H, m).
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル(420 mg), ヒドロキシルアミン(50% 水溶液, 50 μL) のエタノール(20 mL) 溶液を3時間加熱還流した。室温に冷却後、析出物を濾取し、標題化合物(340 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-2.05 (4H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.15 (2H, s), 4.41-4.58 (2H, m), 5.88 (2H, s), 7.28-7.43 (3H, m), 7.44-7.56 (2H, m), 7.68-7.78 (1H, m), 9.90 (1H, s).
6-(4-(2-クロロベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)-N-ヒドロキシピリダジン-3-カルボキシミドアミド (340 mg) のPy(10 mL) 溶液に2-アセトキシアセチル クロリド(0.119 mL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌したのち80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(221 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.92 (2H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.16 (4H, s), 4.54-4.72 (2H, m), 5.48 (2H, s), 7.28-7.58 (5H, m), 7.87-7.99 (1H, m).
4-(2-ブロモベンジル)-1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-(2-ブロモベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(8 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 34.2 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(10 g) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-ブロモ-2-(ブロモエチル)ベンゼン(13.07 g) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで昇温し、室温にて撹拌した。反応終了後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(18.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.60-1.76 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.85-3.07 (2H, m), 3.13 (2H, s), 3.96-4.33 (2H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.57-7.62 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-ブロモベンジル)-4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(18.0 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 27 mL) および酢酸エチルの混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(14.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.18 (4H, m), 2.72-2.98 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.28-3.46 (2H, m), 7.21-7.33 (1H, m), 7.36-7.57 (2H, m), 7.61-7.75 (1H, m), 9.40 (2H, brs).
4-(2-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (150 mg), DIPEA(0.314 mL) およびIPA(2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(255 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 577.0.
窒素雰囲気下、4-(2-ブロモベンジル)-1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(255 mg), TFA (5 mL) およびアニソール(200 mg) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.93 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 3.01-3.23 (4H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 4.71-4.80 (2H, m), 5.94-6.04 (1H, m), 7.21-7.32 (1H, m), 7.36-7.55 (3H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.98-8.07 (1H, m).
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩
DIPA(8 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 34.2 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(10 g) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(12.50 g) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで昇温し、室温にて撹拌した。TLCにて反応の終了を確認した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-シアノ-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(17.2 g) を得た。
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(17.2 g), 塩化水素(4N CPME溶液, 11.67 mL) および酢酸エチルの混合物を50℃にて終夜撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物(13.5 g) を得た。
MS, found: 268.9.
4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(200 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (150 mg), DIPEA(0.314 mL) およびIPA(2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(250 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 565.2.
窒素雰囲気下、1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(250 mg), TFA (5 mL) およびアニソール(200 mg) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(85 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.92 (2H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 3.05-3.23 (4H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 4.72-4.77 (2H, m), 5.93-6.05 (1H, m), 7.44-7.61 (2H, m), 7.66-7.84 (3H, m), 8.00-8.08 (1H, m).
4-(2-ブロモベンジル)-1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-(2-ブロモベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(250 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(200 mg), DIPEA(0.330 mL) およびIPA(3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、標題化合物(320 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.93 (2H, m), 1.96-2.10 (2H, m), 3.07-3.25 (4H, m), 4.58-4.79 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.21-7.33 (1H, m), 7.37-7.61 (5H, m), 7.64-7.78 (2H, m), 7.98-8.13 (3H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-(2-ブロモベンジル)-4-シアノピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(320 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.572 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2~3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.94 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 3.07-3.24 (4H, m), 4.59-4.76 (4H, m), 5.70-5.83 (1H, m), 7.21-7.33 (1H, m), 7.38-7.57 (3H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.98-8.11 (1H, m).
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-(4-シアノ-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(250 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(200 mg), DIPEA(0.330 mL) およびIPA(3 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却したのち、析出物を濾取し、標題化合物(345 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.92 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 3.08-3.24 (4H, m), 4.61-4.77 (2H, m), 5.61 (2H, s), 7.44-7.62 (4H, m), 7.66-7.82 (4H, m), 8.00-8.11 (3H, m).
窒素雰囲気下、(5-(6-(4-シアノ-4-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(345 mg), 水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.629 mL), メタノール(10 mL) およびTHF(10 mL) の混合物を室温で20分撹拌した。塩化水素(1N水溶液, 3 mL) を0℃で加えpHを2~3に調整した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(200 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.93 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 3.09-3.24 (4H, m), 4.59-4.78 (4H, m), 5.73-5.82 (1H, m), 7.45-7.62 (2H, m), 7.67-7.83 (3H, m), 8.01-8.10 (1H, m).
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) tert-ブチル 4-シアノ-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
DIPA(0.467 mL) の脱水THF(100 mL) 溶液にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 1.783 mL) を0℃で加えた。0℃で30分撹拌したのち、tert-ブチル4-シアノピペリジン-1-カルボキシラート(500 mg) の脱水THF(30 mL) 溶液を反応液に加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を0℃で1時間撹拌した。2-(ペンタフルオロサルファー)ベンジル ブロミド(706 mg) を-78℃にて反応液に加えた。混合物を室温まで昇温し、室温にて撹拌した。TLCにて反応の終了を確認した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(350 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.54 (11H, m), 1.76-1.96 (2H, m), 2.92 (4H, s), 3.97-4.39 (2H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.69-7.76 (1H, m).
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-シアノ-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート (350 mg), 塩化水素(4N CPME溶液, 205 μL) および酢酸エチルの混合物を50℃にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮することで、標題化合物(298 mg) を得た。
MS, found: 326.9.
4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(218 mg), 3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (200 mg), DIPEA(0.419 mL) およびIPA(2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(250 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 623.1.
窒素雰囲気下、1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(2-(ペンタフルオロスルファニル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル(250 mg), TFA (5 mL) およびアニソール(200 mg) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-2.00 (4H, m), 3.05-3.24 (4H, m), 4.56-4.69 (2H, m), 4.70-4.79 (2H, m), 5.93-6.06 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.58-7.70 (2H, m), 7.79-7.93 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz).
1-(6-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
3-クロロ-6-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリダジン(150 mg), 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(271 mg) のDMA(1.0 mL) 溶液にDIPEA(0.370 mL) を加えた。乾燥雰囲気下、混合物を80℃で終夜撹拌した。残留物を水に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化し、標題化合物(270 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13-2.27 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.25-3.42 (2H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.96-8.08 (3H, m).
3-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン
A) 1-tert-ブチル 4-メチル 4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
tert-ブチル ビス(2-クロロエチル)カルバマート (32.61 g) とメチル (4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセタート (26.01 g) のDMF (200 mL) 溶液に氷冷下、60% (w/w) 油性水素化ナトリウム (14.30 g) を加えた。反応混合物を70 ℃で終夜撹拌し、冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (15.56 g) を得た。
MS, found: 331.9
水素化リチウムアルミニウム (1.862 g) の脱水THF (100 mL) 懸濁液に、氷冷下1-tert-ブチル 4-メチル 4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (9.05 g) の乾燥THF (50 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分攪拌後、水 (2.0 mL) 、水酸化ナトリウム(4N 水溶液, 2.0 mL) および水 (6.0 mL) を加えた。得られた混合物を室温で30分攪拌後、沈殿物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮して、標題化合物 (8.31 g) を得た。
MS, found: 303.9
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.67 g) 、トリエチルアミン (21.93 mL) 、三酸化硫黄ピリジン錯体 (7.53 g)およびDMSO (100 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.61 g) を得た。
MS, found: 301.9
tert-ブチル 4-ホルミル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.35 g) とジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート (0.193 mL) およびメタノール (5 mL) の混合物に炭酸カリウム (0.271 g) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (0.34 g) を得た。
MS, found: 297.
tert-ブチル 4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.34 g) と塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 5 mL) の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた析出物を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物 (0.18 g) を得た。
MS, found: 253.9
3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (89.1 mg)、4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(85.2 mg)、DIPEA (0.2 mL) およびIPA (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下150 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生じた析出物を濾取し、IPAで洗浄し、標題化合物 (127.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 550.1
3-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (127.0 mg)、アニソール (0.126 mL) およびTFA (5 mL) の混合物を室温で30分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとIPEから結晶化し、標題化合物(64.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-2.17 (4H, m), 3.35-3.53 (2H, m), 3.67 (1H, s), 4.54-4.83 (4H, m), 5.99 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66-7.91 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.7 Hz).
(5-(6-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (84.0 mg)と4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(85.0 mg) とDIPEA (0.2 mL) とIPA (2 mL) の混合物をマイクロ波照射下150 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生じた沈殿物を濾取し、IPAで洗浄し、減圧下乾燥して、標題化合物(132.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 534.1
(5-(6-(4-エチニル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(132.0 mg) のメタノール (10 mL) /THF (10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (1N 水溶液, 0.247 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に塩化水素 (1N水溶液, 1 mL) を加えた後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/IPEから結晶化して、標題化合物 (67.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-2.20 (4H, m), 3.36-3.54 (2H, m), 3.68 (1H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.72 (2H, d, J = 13.7 Hz), 5.77 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.68-7.90 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.8 Hz).
(5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(((メチルスルファニル)カルボノチオイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
トリメチル(トリフルオロメチル)シラン (1.66 mL) とtert-ブチル4-ホルミル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.01 g) のTHF (30 mL) 溶液に氷冷下、TBAF(1N THF溶液, 0.560 mL) を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の脱水THF (10 mL) 溶液に氷冷下60% (w/w) 油性水素化ナトリウム (0.449 g) を加えた。氷冷下で10分攪拌した後、メタンジチオン (0.678 mL) を加えた。さらに氷冷下で10分攪拌した後、ヨードメタン (1.053 mL) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (2.84 g) を得た。
MS, found: 461.9
tert-ブチル 4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(((メチルスルファニル)カルボノチオイル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.42 g) とトリブチルスタンナン (3.77 mL) のトルエン (50 mL) 溶液にAIBN (0.38 g) を加え、100 ℃で5時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (1.140 g) を得た。
MS, found: 355.9
tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.14 g) と塩化水素(4N 酢酸エチル溶液, 15 mL) の混合物を室温で終夜攪拌した。生じた沈殿物を濾取し、減圧下乾燥して、標題化合物 (0.86 g) を得た。
MS, found: 311.9
3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン (131.1 mg)と4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(150.2 mg) とDIPEA (0.3 mL) とIPA (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下150 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生じた析出物を濾取し、IPAで洗浄し、標題化合物 (153.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 608.1
3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン (153.0 mg) とアニソール (0.137 mL) とTFA (5 mL) の混合物を室温で30分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、標題化合物(91.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.01-2.19 (2H, m), 2.22-2.41 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 12.0 Hz), 3.36-3.59 (2H, m), 3.95-4.19 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.98 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.65-7.87 (4H, m), 7.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
(5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート (124.2 mg)と4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(150.0 mg) とDIPEA (0.2 mL) とIPA (3 mL) の混合物をマイクロ波照射下150 ℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、生じた析出物を濾取し、IPAで洗浄し、標題化合物 (211.6 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 592.1
(5-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(211.6 mg) のメタノール (5 mL)/THF (5 mL) の混合溶液に水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 0.358 mL)を加え、室温で20分攪拌した。反応混合物に塩化水素 (1N水溶液, 1 mL) を加えた後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(123.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.99-2.20 (2H, m), 2.22-2.42 (2H, m), 2.90 (2H, q, J = 12.0 Hz), 3.38-3.67 (2H, m), 3.94-4.26 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.66-5.84 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.63-7.87 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.7 Hz).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) 4-(2-クロロベンジル)-1-(6-ヨードピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、3,6-ジヨードピリダジン(9.3 g), 4-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(8.36 g), 炭酸水素カリウム(8.42 g) および脱水DMF(40 mL) の混合物を90℃で週末撹拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPE-酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物(9.45 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-2.01 (4H, m), 2.92-3.07 (2H, m), 3.13 (2H, s), 4.28-4.53 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.29-7.42 (2H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 9.4 Hz).
窒素雰囲気下、4-(2-クロロベンジル)-1-(6-ヨードピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(1.0 g), トリメチルシリルアセチレン(0.235 g), ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(0.480 g), ヨウ化銅(I) (0.130 g), トリエチルアミン(0.951 mL) および脱水DMF(30 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(680 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.86 (2H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.97-3.11 (2H, m), 3.14 (2H, s), 4.41 (1H, s), 4.47-4.59 (2H, m), 7.25-7.42 (3H, m), 7.46-7.55 (3H, m).
4-(2-クロロベンジル)-1-(6-エチニルピリダジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル(100 mg) およびトリメチルシリルアジド(0.043 mL) の脱水DMF(2 mL)-メタノール(0.2 mL) 溶液にヨウ化銅(I) (2.83 mg) を室温で加えた。混合物を100℃で時間撹拌した。混合物を塩化水素(1N水溶液) に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-2.08 (4H, m), 2.95-3.21 (4H, m), 4.36-4.68 (2H, m), 7.26-7.57 (5H, m), 7.84-8.01 (1H, m), 8.36 (1H, s), 14.93-15.76 (1H, m).
1-(6-(3-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
3-クロロ-6-メチルピリダジン(17.35 g)の塩化チオニル(98 mL)溶液を終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。残渣をTHF(250 mL)に懸濁した。 混合物に2-アミノ-2-イミノエチル ベンゾアート酢酸塩(32 g)を加え、0℃で撹拌した。混合物に水酸化ナトリウム(50% 水溶液, 60.6 mL)を0℃で滴下し、0℃で1時間撹拌した。混合物に冷水を加え反応を停止したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を濾過し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.74 (2H, s), 7.54-7.65 (2H, m), 7.66-7.75 (1H, m), 7.97-8.08 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.85 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.85 Hz).
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(300 mg), 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(346 mg) のDMA(10 mL) 溶液にDIPEA(0.630 mL) を室温で加えた。乾燥雰囲気下、混合物を80℃で終夜撹拌した。残留物を塩化水素(1N水溶液)に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(548 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 609.2
(5-(6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(548 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(1N 水溶液, 2.70 mL) を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(220 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.08-2.45 (4H, m), 3.25-3.44 (2H, m), 4.63-4.94 (4H, m), 5.60-5.76 (1H, m), 7.53-7.64 (1H, m), 7.79-7.92 (2H, m), 7.95-8.08 (3H, m).
1-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル
A) メチル 6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート
窒素雰囲気下、メチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシラート(1.0 g), 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル 塩酸塩(2.223 g), 炭酸カリウム(4.00 g), TBAI(0.428 g) および脱水THF(80 mL) の混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化し、標題化合物(2.59 g) を得た。
MS: [M+H]+ 449.0
メチル 6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート(2.59 g)のメタノール(20 mL) およびTHF (20 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 10 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を室温で塩化水素(2N水溶液)/飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(2.25 g) を得た。
MS: [M+H]+ 435.0
6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(350 mg) および塩化オキサリル(0.141 mL)の脱水THF(10 mL) 溶液にDMF(10 μL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(365 mg) を得た。
6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニル クロリド(365 mg) のDMA(5 mL) 溶液に2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(254 mg)およびDIPEA(0.421 mL)のDMA(5 mL)溶液を0℃で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(505 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 627.2
窒素雰囲気下、6-(4-シアノ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)-N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(505 mg), ローソン試薬(489 mg) および脱水THF(5 mL) の混合物を60℃で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製したのち、さらにカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(290 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 625.1
1-(6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-4-カルボニトリル(280 mg), アニソール(1 mL) およびTFA (3 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.10-2.39 (4H, m), 3.21-3.44 (2H, m), 4.70-4.83 (2H, m), 4.85-4.94 (2H, m), 6.21-6.35 (1H, m), 7.52-7.66 (1H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 7.95-8.06 (2H, m), 8.10-8.21 (1H, m).
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(100 mg), 4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(105 mg) のDMA(3 mL)/IPA(3 mL) 溶液にDIPEA(0.2 mL) を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を塩化水素(0.1N水溶液)に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(183.2 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 614.1
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(183.2 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 0.300 mL) を室温で加え、室温で1時間攪拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル) で精製し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化し、標題化合物(88 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.76-2.23 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.33-3.47 (2H, m), 4.35-4.59 (2H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.56-5.77 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.7 Hz).
(5-(6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
A) メチル 6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート
窒素雰囲気下、メチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシラート(900 mg), 4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(2.030 g), 炭酸カリウム(3604 mg), TBAI(385 mg) および脱水THF(80 mL) の混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化し、標題化合物(2.25 g) を得た。
MS: [M+H]+ 454.0
メチル 6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキシラート(2.25 g)の メタノール(30 mL) およびTHF (30 mL) 溶液に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 8 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を室温で塩化水素(2N水溶液)/飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(2.00 g) を得た。
MS: [M+H]+ 440.0
6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(420 mg) および塩化オキサリル(167 μL)の脱水THF(10 mL) 溶液にDMF(10 μL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣のDMA(5 mL) 溶液に2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(303 mg)およびDIPEA(0.502 mL)のDMA(5 mL)溶液を0℃で滴下した。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(600 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 632.2
窒素雰囲気下、N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(600 mg), ローソン試薬(576 mg) および脱水THF(5 mL) の混合物を60℃で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(280 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 630.3
3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-6-(4-メトキシ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(280 mg), アニソール(1 mL) およびTFA (3 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(150 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.81-2.28 (4H, m), 3.02 (3H, s), 3.29-3.47 (2H, m), 4.35-4.62 (2H, m), 4.79-5.00 (2H, m), 6.19-6.35 (1H, m), 7.46-7.56 (1H, m), 7.60-7.73 (2H, m), 7.86-7.99 (2H, m), 8.03-8.17 (1H, m).
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
A) (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート
(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(93 mg), 4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン 塩酸塩(93.5 mg), DMF(5 mL)およびDIPEA(0.245 mL) の混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を塩化水素(0.1N水溶液)に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(172.3 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 594.2
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(172.3 mg)の THF (5 mL)/メタノール (5 mL) の溶液に、水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 0.2 mL) を室温で加え、室温で1時間攪拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製した。得られた残渣をエタノールと水から結晶化し、標題化合物(51.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.99-2.24 (2H, m), 2.68-3.04 (4H, m), 4.41-4.61 (2H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.57-5.72 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.80-8.04 (5H, m).
(5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
A) 6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸
窒素雰囲気下、3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン (4.05 g), トリフルオロ酢酸(10 mL)およびアニソール(1 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。得られた残留物のエタノール(100 mL)溶液に塩化水素(4N 水溶液, 30 mL)を80℃で加えた。混合物を週末加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物のエタノール(100 mL)溶液に水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 20 mL)を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を塩化水素(1N 水溶液)で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、標題化合物(2.46 g)を得た。
MS: [M+H]+ 420.0
6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボン酸(200 mg) および塩化オキサリル(83 μL)の脱水THF(10 mL) 溶液にDMF(10 μL) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣のDMA(5 mL) 溶液に2-((4-メトキシベンジル)オキシ)アセトヒドラジド(151 mg)およびDIPEA(0.251 mL)のDMA(5 mL)溶液を0℃で滴下した。窒素雰囲気下、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(340 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 612.3
窒素雰囲気下、N'-(((4-メトキシベンジル)オキシ)アセチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボヒドラジド(340 mg), ローソン試薬(337 mg) および脱水THF(5 mL) の混合物を60℃で週末撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ ヘキサン) で精製したのち、さらにカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(95 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 610.1
3-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(95 mg), アニソール(1 mL) およびTFA (3 mL) の混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をIPEから結晶化させ、標題化合物(50 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.97-2.24 (2H, m), 2.74-2.96 (4H, m), 4.42-4.56 (2H, m), 4.82-4.94 (2H, m), 6.22-6.33 (1H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.93-8.00 (2H, m), 8.07-8.14 (1H, m).
(5-(6-(3-((3,4-ジクロロフェニル)エチニル)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
エチニルトリメチルシラン(6.17 g) および乾燥THF(60 mL)の混合物にn-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液, 39.2 mL) を-78℃で加えた。-78℃で30分撹拌した後、1-ベンジルピロリジン-3-オン(10 g) とTHF(5 mL)の混合物を加えた。窒素雰囲気下、混合物を-40℃で1時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、1-ベンジル-3-((トリメチルシリル)エチニル)ピロリジン-3-オール(11.8 g) を得た。1-ベンジル-3-((トリメチルシリル)エチニル)ピロリジン-3-オール(4.45 g) および乾燥DMF(80 mL) の混合物に60% (w/w) 油性水素化ナトリウム(2.20 g) を0℃で加えた。室温で10分撹拌した後、ヨウ化メチル(1.123 mL) を混合物に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル) で精製し、1-ベンジル-3-エチニル-3-メトキシピロリジン(1.650 g) を得た。1-ベンジル-3-エチニル-3-メトキシピロリジン(1.65 g) のアセトニトリル(5 mL) 溶液にクロロぎ酸 1-クロロエチル(2.00 mL) を室温にて加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(20 mL) を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、3-エチニル-3-メトキシピロリジン 塩酸塩(1.07 g) を得た。(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(1.80 g), 3-エチニル-3-メトキシピロリジン 塩酸塩(0.92 g), DIPEA(2.84 mL) およびDMA(2 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。混合物を水にあけ、酢酸エチル/ THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、カラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル) で精製し、(5-(6-(3-エチニル-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(1.84 g) を得た。(5-(6-(3-エチニル-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(1.50 g), 水酸化ナトリウム(2N 水溶液, 3.56 mL), メタノール(10 mL) およびTHF (10 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、カラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル) で精製した。残留物を酢酸エチル-ヘキサンで結晶化し、(5-(6-(3-エチニル-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール(1.06 g) を得た。窒素雰囲気下、(5-(6-(3-エチニル-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール(150 mg), 3,4-ジクロロヨードベンゼン(143.2 mg), ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(30.4 mg), ヨウ化銅(I)(11.2 mg), トリエチルアミン(0.70 mL) およびDMF(3 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製した。残留物をエタノール-水で結晶化し、標題化合物(160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31-2.46 (1H, m), 2.53-2.68 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.50-3.72 (1H, m), 3.73-3.96 (2H, m), 3.98-4.26 (1H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.47-7.57 (1H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.5 Hz).
(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール
A) tert-ブチル 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
1-ブロモ-4-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼン(39.5 g) および乾燥THF(400 mL)の混合物にイソプロピルマグネシウムクロリド-リチウムクロリド錯体 (1.3M ヘキサン溶液, 215 mL) を-15℃にて滴下した。混合物を-15℃にて30分撹拌したのち室温まで昇温した。反応混合物にトリフルオロ酢酸エチル(43.7 g) およびTHF(80 mL) の混合物を-78℃にて加えた。混合物を-78℃にて30分撹拌したのち室温まで昇温した。反応混合物を飽和食塩水にあけ酢酸エチル(200 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥した後、30℃以下を保ち減圧下濃縮した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、25℃にて減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル)にて精製し、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)エタノン(35 g) を得た。窒素雰囲気下、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)エタノン (21 g), シアノ酢酸エチル(8.7 g) およびジクロロメタン(400 mL) の混合物に四塩化チタン (27.8 g) を0℃で滴下した。混合物を0℃にて20分撹拌した後、ピリジン(6 mL) を5℃以下で滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で30分撹拌し、ピリジン(20 mL) を加え室温にて終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(1000 mL)で希釈し、塩酸(2N, 300mL)、水(100 mL) および飽和食塩水(100 mL) で順次洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち25℃で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、エチル 2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ブタ-2-エノアート(25 g) を得た。窒素雰囲気下、エチル 2-シアノ-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)ブタ-2-エノアート(23.7 g), 2-シアノアセトアミド(8.8 g), 酢酸ナトリウム(17.2 g) およびエタノール(300 mL) の混合物を30℃で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水(300 mL) を加え、さらに塩酸を加えることでpHを3に調整した。混合物を酢酸エチル(200 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、2,6-ジオキソ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3,5-ジカルボニトリル(27.0 g) を得た。2,6-ジオキソ-4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3,5-ジカルボニトリル(27 g), 硫酸(88.2 g), 水(200 mL) および酢酸(200 mL) の混合物を140℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、水(200 mL) を加え、酢酸エチル(200 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水による洗浄、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下濃縮して、9-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-9-(トリフルオロメチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4,6,8-テトラオン(25 g) を得た。9-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-9-(トリフルオロメチル)-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-2,4,6,8-テトラオン(25 g) および水酸化カリウム(20% 水溶液, 130 g) の混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、硫酸(52.1 g)と水(200 mL)との混合物を滴下して加えた。得られた混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(200 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮することで3-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ペンタン二酸(25 g) を得た。3-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ペンタン二酸(25 g) を無水酢酸(131.6 g) に溶解し、3時間加熱還流した。加熱還流後、溶液から過剰の無水酢酸を留去し、尿素(14.4 g) を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を190℃で30分間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタン(300 mL) に溶解し、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール) で精製し、4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2,6-ジオン(11.5 g) を得た。窒素雰囲気下0℃で、4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-2,6-ジオン(15.3 g) にボラン-ジメチルスルフィド錯体(2M ジメチルスルフィド溶液, 100 mL) を滴下した。滴下終了後、混合物を終夜加熱還流したのち、0℃に冷却した。塩化水素(6N水溶液, 70 mL) を反応混合物に加えた。得られた混合物を1時間加熱還流した。加熱還流後の混合物を氷冷し、水酸化ナトリウム(8N 水溶液, 60 mL)を加えて酢酸エチル(150 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下濃縮することで粗精製の4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジンを得た。得られた4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジンを脱水THF(150 mL)に溶解し、DIPEA(6.2 g) および二炭酸ジ-tert-ブチル(9.6 g) を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチル(150 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥したのち減圧下濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、標題化合物(13.1 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.06-2.14 (2H, m), 2.45 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.70 (2H, brs), 4.06 (2H, brs), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J = 9.2 Hz).
tert-ブチル 4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4 g), 塩化水素(4M イソプロパノール溶液, 12 mL) および酢酸エチル(20 mL) の混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル(100 mL) を加え30分撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(3 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.39 (2H, m), 2.51-2.58 (2H, m), 2.78-2.80 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.13 (1H, brs), 9.36 (1H, brs).
4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩(400 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(340 mg), DIPEA(395 mg) およびDMSO(10 mL) の混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を水(60 mL) に空け、酢酸エチル(50 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥したのち減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(230 mg) を得た。(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メチル ベンゾアート(520 mg), 水酸化カリウム(4.5M 水溶液, 1 mL) およびアセトニトリル(20 mL) の混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCで精製し、標題化合物(250 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.23 (2H, m), 2.69-3.01 (4H, m), 4.39-4.60 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.70 (1H, brs), 7.38-7.52 (1H, m), 7.83-8.14 (5H, m).
(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール
窒素雰囲気下、3-クロロ-6-(5-(((4-メトキシベンジル)オキシ)メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリダジン(50 g), TFA(150 mL) およびアニソール(50 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水による洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をIPE中で粉砕し、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール(27.56 g) を得た。4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩(290 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール(150 mg), DIPEA(0.650 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。析出物をろ過しIPAで洗浄した。得られた固体をエタノール-水で再結晶し、標題化合物(345 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.28 (2H, m), 2.67-2.99 (4H, m), 4.41-4.60 (2H, m), 4.68-4.84 (2H, m), 5.92-6.08 (1H, m), 7.35-7.53 (1H, m), 7.87-8.14 (5H, m).
(5-(6-(4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
窒素雰囲気下、メチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシラート(40 g), ナトリウムメトキシド(62.5 g) およびメタノール(600 mL) の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に塩酸を0℃で加えpHを3に調整した。溶媒を留去したのち、残留物を水(200 mL) に溶解し、酢酸エチル(300 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメチル t-ブチルエーテル/石油エーテル(1:5) で洗浄し、6-メトキシピリダジン-3-カルボン酸(29.0 g) を得た。6-メトキシピリダジン-3-カルボン酸(29.0 g), 硫酸(2 mL) およびメタノール(500 mL) の混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、pHを7に調整した。溶媒を留去したのち、残留物を水(200 mL) に溶解し、酢酸エチル(200 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、メチル 6-メトキシピリダジン-3-カルボキシラート(22.0 g) を得た。メチル 6-メトキシピリダジン-3-カルボキシラート(4.5 g), ヒドラジン水和物(80%, 13.4 g) およびメタノール(50 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(10 mL) を加え濃縮した。混合物からメタノールを留去し、凍結乾燥した。残渣を石油エーテルで洗浄し、6-メトキシピリダジン-3-カルボヒドラジド(4.2 g) を得た。6-メトキシピリダジン-3-カルボヒドラジド(20 g), ジクロロメタン(250 mL) および水(10 mL) の混合物に2-クロロ-2-オキソエチル アセタート(16.3 g) を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分撹拌したのち室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物に水(20 mL) を加え凍結乾燥した。残渣を石油エーテルで洗浄し、2-(2-((6-メトキシピリダジン-3-イル)カルボニル)ヒドラジノ)-2-オキソエチル アセタート(25.0 g) を得た。2-(2-((6-メトキシピリダジン-3-イル)カルボニル)ヒドラジノ)-2-オキソエチル アセタート(25.0 g), 五硫化二リン(21.4 g) およびTHF(600 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重曹水を加え反応を停止した。混合物を酢酸エチル(500 mL)で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ メタノール) で精製し、(5-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル アセタート(7.9 g) を得た。(5-(6-ヒドロキシピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル アセタート(7.9 g), 塩化ホスホリル(9.6 g) およびアセトニトリル(200 mL) の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。氷冷下、水で反応を停止し、混合物を酢酸エチル(200 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ 石油エーテル) で精製し、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル アセタート(2.9 g) を得た。(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル アセタート(1.6 g) とTHF(50 mL) の混合物に水酸化リチウム(1M 水溶液, 14.8 mL) を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去したのち、残留物を酢酸エチル(50 mL) で3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン-メタノールで再結晶し、(5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール(1.16 g) を得た。4-(4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩(200 mg), (5-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール(100 mg), DIPEA(0.650 mL) およびIPA(4 mL) の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ ヘキサン) で精製し、標題化合物(120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05-2.25 (2H, m), 2.70-2.97 (4H, m), 4.37-4.56 (2H, m), 4.80-4.94 (2H, m), 6.18-6.34 (1H, m), 7.35-7.57 (1H, m), 7.90-8.19 (5H, m).
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
ミクロソーム画分は以下のように製造し、保存した。すなわち、まずラットから肝臓を摘出し、PBS を用いて十分に洗浄した上で細かく切断した。切断後の肝臓にミクロソーム調製バッファー(0.25 M sucrose, 10 mM Tris-HCl, pH7.4, protease inhibitor cocktail (Roche))を添加し、氷上にてPOLYTORONホモジナイザーによる細胞の破砕を行った。上記破砕後に得られたホモジネートを10,000×g、4℃で30分間遠心分離し、上清を採取した。得られた上清に対し上記遠心操作を再度繰り返して、再度上清を得た。得られた上清を、40,000×g、4℃で60分間遠心分離し、得られたグリコーゲン層以外の沈殿をミクロソーム画分とした。上記ミクロソーム画分については、BCA Protein Assay Kit(Pierce)を用いてタンパク質濃度を測定し、使用時まで-80℃にて凍結保存した。
試験化合物のSCD阻害活性は以下のように行った。まず、試験化合物を10mMになるようにDMSOで希釈して一次希釈溶液を得た。得られた一次希釈溶液に対し3×バッファー(300mM potassium phosphate, pH 7.4,450mM KCl,30mM NaF,9mM MgCl2,4.5mM glutathione reduced form (WAKO),0.3%BSA fatty acid free (SIGMA)を加えて、3/1000に希釈し、二次希釈溶液を得た。その二次希釈溶液10μLを、ポリプロピレン製の96-deep wellブロックに分注した後、ミクロソームバッファー(10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 250 mM sucrose)を用いて希釈したミクロソーム画分10μL(10μg蛋白を含む)を添加した。さらに、9mM NADH(SIGMA)を用いて[14C]stearoyl-CoA(American Radiolabeled Chemicals)を10μCi/mLに希釈した酵素反応液を10μL添加した後、30分後に10μLの2.5N NaOHを添加した。上記添加後、deep wellブロックにプレートシールを施した上で、55℃に設定した乾熱器で一晩静置した。上記静置後の試料からの脂肪酸抽出はBligh&Dyer法に基づいて行った。具体的には、上記静置後の試料に蟻酸:メタノール:クロロホルム(1:6:3)溶液200μLを添加した後、一層状態を保ちながら攪拌し、さらに純水120μLを添加して二層への分離を行った。上記分離後の下層から10μLを分取して逆相TLCプレート(RP-18,1154230001,Merck)にスポットし、アセトニトリル:純水:酢酸(95:4.5:0.5)溶液で展開し、乾燥後のTLCプレートをImaging Plate(Fuji Photo Film)に5時間以上転写させた。検出は、FLA7000(GE Healthcare)を用いて行い、得られたスポット画像はImageQuant TL(GE Healthcare)を用いて数値化し、SCD活性阻害率(%)を求めた。
96穴プレートに1x105cells/ウェルとなるようにHCT116 (ATCC(American Type Culture Collection))を播種し、10% FBS(ウシ胎児血清)(AusGeneX)を含むDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)で一晩培養を行った。上記培養後のウェルをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(200μL)を用いて2回洗浄後、1.5μMの試験化合物を含む反応培地(DMEM、penicillin/streptomycin、0.3% BSA)を40μL添加し、CO2インキュベータ(37℃)で15分間静置した。上記静置後のウェルに、0.1μCiの[14C] Stearic acidを含む反応培地20μLを添加し、CO2インキュベータ(37℃)にて3時間静置した。上記静置後のウェルを200μLのPBSで2回洗浄した後、20μLの2.5N NaOHを添加し、プレートシールを施した上で、55℃に設定した乾熱器で一晩インキュベーションした。上記静置後のウェルにギ酸:メタノール:クロロホルム(1:16:4)溶液を200μL添加して攪拌し、さらに200μLの純水を添加して二層への分離を行った。上記分離後の下層から10μLを分取し、逆相TLCプレート(RP-18,1154230001,Merck)にスポットし、アセトニトリル:純水:酢酸(95:4.5:0.5)溶液で展開し、乾燥後のTLCプレートをImaging Plate(Fuji Photo Film)に5時間以上転写させた。検出は、FLA7000(GE Healthcare)を用いて行い、得られたスポット画像はImageQuant TL(GE Healthcare)を用いて数値化し、SCD活性阻害率(%)を求めた。
試験結果を表3に示す。
化合物のHCT116細胞 (ATCC)における増殖阻害活性は、以下の方法により評価した。HCT116細胞は900 cells/40μL/ウェルで384ウェル白色プレート (グライナー)に播種し、アッセイ培地(2%ウシ胎児血清、50 Unit/mL ペニシリン、50μg/mLストレプトマイシン(インビトロジェン)を含むRPMI培地(Wako))で維持した。翌日、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物をTECAN D300 digital dispenser (TECAN)を用いて分注した後、培地中のDMSO濃度が0.1%になるようにDMSOを加えた。化合物を添加したHCT116細胞は37℃、5% CO2中でインキュベートした(試験化合物添加群)。
また、試験化合物を添加せずに同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。
さらに、HCT116細胞と試験化合物を添加しない条件で同様に反応を行った(対照群)。
3日後、20μLのCellTiter-Glo試薬(Promega)をウェルに添加し、10分間攪拌した。その後、各ウェルの発光値をARVO MX1420(Perkin Elmer)で測定した。
HCT116細胞の増殖阻害率(%)は以下の計算式により求めた。
細胞増殖阻害率=(1- (試験化合物添加群の発光値- 対照群の発光値)÷(試験化合物非添加群の発光値 - 対照群の発光値))×100
試験結果を表4に示す。
本発明化合物のSCD1結合活性を、(5-(6-(1’H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)[3H2]メタノール(国際公開WO2008/096746においてSCD阻害剤として実施例157に開示された化合物の放射性ラベル体。本明細書において、化合物Zと称することがある)とSCD1との結合を阻害する活性として測定した。
pFastBac1/hSCD1プラスミドを用い、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現システム(ライフテクノロジーズ)のプロトコルに従ってバキュロウイルスを調製した。
発現時に使用する昆虫細胞はHigh Five細胞(ライフテクノロジーズ)を5% FBS、10U/L Heparin(シグマ)、50μg/mL Gentamicinを含むPSFM-J1培地(和光)で継代したものを用いた。
High Five細胞を0.8×106cells/mLで播種し、翌日まで培養した。2.0×106cells/mLになったところでAmmonium Iron(III) Sulfate 12-Water(和光)を終濃度10μMになるように添加し、さらにバキュロウイルスを感染させ、3日間培養した。
培養終了後、培養液を遠心分離(4℃、4,000rpm、10分)し、-80℃で凍結することでhSCD1発現昆虫細胞を得た。次に、凍結hSCD1発現昆虫細胞をバッファーA(250mM Sucrose、cOmplete Protease Inhibitor Cocktail Tablets(Roche)を含む50mM Tris-HCl(pH7.5))で懸濁し、ポリトロンホモジナイザー(セントラル科学貿易)を用い、細胞を破砕(4℃、20,000rpm、20秒を2回)した。
この細胞破砕液を遠心分離(4℃、850×g、10分)し、その上清をさらに超遠心分離(4℃、186,000×g、60分)した。上清を廃棄し、沈殿にバッファーAを添加した。これをポリトロン(4℃、10,000rpm、10秒を2回)で懸濁し、40μmのセルストレイナーに通したものをヒトSCD1発現膜画分(以下では、ヒトSCD1と略記することがある)とした。タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit(サーモフィッシャーサイエンティフィック)を用いて測定した。
また、試験化合物を添加せずにDMSOのみを添加した条件で同様の反応を行った(試験化合物非添加群)。さらに、10μM 5-(6-(1’H-スピロ[1-ベンゾフラン-3,3’-ピロリジン]-1’-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メタノール(化合物Zの非ラベル体)を添加した条件で同様に反応を行った(対照群)。
本発明化合物が化合物ZとヒトSCD1との結合を阻害する活性(SCD1結合阻害率(%))は以下のように求めた。
結合阻害率(%)=(1-(試験化合物添加群の放射活性-対照群の放射活性)÷(試験化合物非添加群の放射活性-対照群の放射活性))×100
また、試験例1、2および4の結果から、本発明化合物がSCD1阻害剤として有用であることが示された。
本発明化合物のヒト大腸癌細胞株 HCT116担癌マウスに対する抗腫瘍作用は、以下の方法により評価した。
ヒト大腸癌細胞株 HCT116(ATCC(American Type Culture Collection)より購入)を、6週齢BALB/c系雌ヌードマウス(BALB/cA Jcl nu/nu: CLEA JAPAN)に1.0×106個ずつ皮下に注入移植した。移植後から生着した腫瘍を観察して移植後10~14日目に腫瘍径を測定し、以下の式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積=長径×短径×短径×(1/2)
腫瘍体積が約150mm3までの大きさに生着した個体を選び1群あたり5-8匹を実験に使用した。試験化合物を0.5%メチルセルロース溶液で懸濁して、下記表に示す投与量、投与回数で、14日間経口投与を行った。最終的に薬物効果測定のため、投与開始前日と投与終了日の腫瘍径から腫瘍体積を算出し、0.5%メチルセルロース溶液のみを投与した対照投与群と比較した試験化合物投与群の腫瘍増殖をT/Cとし以下の式で算出した。
T/C(%)=(試験化合物投与群の投与終了後の腫瘍体積-試験化合物投与群の投与開始前日の腫瘍体積)/(対照投与群の投与終了後の腫瘍体積-対照投与群の投与開始前日の腫瘍体積)×100
以下に、試験化合物(具体的には、実施例38、58、84、93、110、112、113に示した化合物)の各投与群匹数、投与量、投与回数におけるヒト大腸癌細胞株 HCT116担癌マウスに対する T/C(%)を示す。
Claims (18)
- 式:
[式中、
R1は、R6、CNまたはOR7を示し;
R2は、置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R3およびR4は、一方は水素原子を示し、他方は水素原子または置換基を示し;
R5は、置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R6は、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいC2-6アルキニル基を示し;
R7は、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し;
Lは、結合手または主鎖の原子数が1ないし3の鎖状リンカーを示し;
m、nは、同一または異なって1または2を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1が、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R2が、
(1)ハロゲン原子、
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)C2-6アルキニル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(5)1ないし5個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R3およびR4が、ともに水素原子である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R5が、
(1)C1-6アルキル基、
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基、
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基、
(4)C6-14アリール-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基、
(5)C1-6アルコキシ-C7-16アラルキルオキシ-C1-6アルキル基、および
(6)C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Lが、結合手である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- m、nが、ともに2である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R1が、CN、R6またはOR7であり;
R2が、
(1)ハロゲン原子、
(2)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
(3)C2-6アルキニル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
(5)1ないし5個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルファニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基であり;
R3およびR4が、水素原子であり、
R5が、
(1)C1-6アルキル基、
(2)ヒドロキシ-C1-6アルキル基、
(3)C1-6アルキル-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基、
(4)C6-14アリール-カルボニルオキシ-C1-6アルキル基、
(5)C1-6アルコキシ-C7-16アラルキルオキシ-C1-6アルキル基、および
(6)C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい含窒素5員芳香族複素環基であり;
R6が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または
(2)C2-6アルキニル基であり;
R7が、C1-6アルキル基であり;
Lが、結合手または、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1ないし3個の原子から形成された主鎖を有する鎖状リンカーであり;
m、nが、同一または異なって1または2である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メタノール、またはその塩。
- (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メタノール、またはその塩。
- (5-(6-(4-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- SCD1阻害薬である、請求項12記載の医薬。
- 癌の予防または治療剤である、請求項12記載の医薬。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるSCD1の阻害方法。
- 哺乳動物に対し、請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
- 癌の予防・治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 癌の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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