WO2015135984A1 - Method for producing chiral 3-(5-aminotriazolyl)-sulphoxide derivatives - Google Patents

Method for producing chiral 3-(5-aminotriazolyl)-sulphoxide derivatives Download PDF

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WO2015135984A1
WO2015135984A1 PCT/EP2015/055063 EP2015055063W WO2015135984A1 WO 2015135984 A1 WO2015135984 A1 WO 2015135984A1 EP 2015055063 W EP2015055063 W EP 2015055063W WO 2015135984 A1 WO2015135984 A1 WO 2015135984A1
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WO
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alkyl
chiral
toluene
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
PCT/EP2015/055063
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German (de)
French (fr)
Inventor
Matthias RIEDRICH
Stefan Antons
Norbert Lui
Wahed Ahmed Moradi
Michael Dockner
Thomas Himmler
Werner Lindner
Original Assignee
Bayer Cropscience Ag
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Cropscience Ag filed Critical Bayer Cropscience Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses

Definitions

  • the present invention relates to a catalytic process for the preparation of 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives in enantiomerically pure or in an enantiomerically enriched form.
  • the chemical synthesis of 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives is described in the literature, but leads to a racemic mixture (WO 1999/055668).
  • Chiral sulfoxides and corresponding derivatives are of great importance in the pharmaceutical and agrochemical industries.
  • the preparation of enantiomerically pure sulfoxides not only avoids waste in the preparation process, but also avoids potentially harmful side effects that may result from the undesired enantiomer (Nugent et al., Science 1993, 259, 479, Noyori et al., CHEMTECH 1992, 22, 360 ).
  • a widely used method for the enantioselective oxidation of thioethers is the Kagan-modified method of known Sharpless epoxidation with chiral titanium complexes (Am. Chem. Soc., 1984, 106, 8188-8193).
  • the good enantioselectivity of The titanium complexes described are accompanied by a low catalytic activity, which describes the required ratio between substrate and catalyst, which allows the direct oxidation of simple arylalkyl sulfides, such as arylmethyl sulfides, to give optically active sulfoxides asymmetric oxidation of, for example, functionalized
  • Pasini et al. were able to oxidize phenylmethyl sulfide with small amounts of chiral oxotitan (IV) complexes and hydrogen peroxide, but with poor enantiomeric excesses of e.e. ⁇ 20% (Gaz Chim Ital. 1986, 116, 35-40). Furthermore, very expensive work-ups result from titanium-catalyzed processes, which is very disadvantageous for an economic process on an industrial scale.
  • Another method is based on vanadium (IV) complexes as efficient catalysts for sulfide oxidation.
  • the chiral catalyst is prepared in situ from VO (acac) 2 with a Schiff base of chiral aminoalcohols (Synlett 1998, 12, 1327-1328, Euro J. Chem., 2009, 2607-2610).
  • this method is limited to simple and non-fluorinated arylalkyl thioethers such as p-tolylmethyl sulfide.
  • the present invention accordingly provides a process for the preparation of 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives of the formula (I)
  • X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 independently of one another are fluorine, chlorine or hydrogen,
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, (Ci-Ci 2 ) alkyl, (Ci-Ci 2 ) haloalkyl, cyano, halogen or nitro,
  • R 3 is amino, characterized in that a sulfide of the formula (II)
  • X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meanings, in the presence of a chiral catalyst and an oxidizing agent.
  • X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are each independently preferably fluorine or hydrogen
  • R 1 and R 2 independently of one another preferably represent fluorine, chlorine (C 1 -C 3 ) -alkyl or hydrogen,
  • X 1, X 2, Y 1 and Y 2 are particularly preferably represents fluorine, R 1 and R 2 independently of one another particularly preferably represent fluorine, hydrogen or methyl,
  • R 3 within these particularly preferred meanings, again stands for amino
  • X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are very particularly preferably fluorine
  • R 1 very particularly preferably represents fluorine
  • R 2 is very particularly preferably methyl
  • R 3 is in this very particularly preferred meanings again amino.
  • the chiral 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives of the formula (I) can be prepared under the conditions according to the invention with good yields in high purity and high enantiomeric excesses.
  • halogens includes those elements selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine, chlorine and bromine being preferred and fluorine and chlorine being particularly preferred preferably used.
  • Optionally substituted groups may be monosubstituted or polysubstituted, with multiple substituents the substituents may be the same or different.
  • Alkyl groups substituted by one or more halogen atoms are for example selected from trifluoromethyl (CF 3 ), difluoromethyl (CHF 2 ), CF 3 CH 2 , C 1 CH 2 , CF 3 CC 1 2 .
  • Alkyl groups are in the context of the present invention, unless otherwise defined, linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon groups.
  • Ci-Ci 2 -alkyl comprises the largest range defined herein for an alkyl group.
  • this definition includes, for example, the meanings methyl, ethyl, n-, iso-propyl, n-, iso-, sec- and t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 1,3-dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl.
  • Aryl groups in the context of the present invention are, unless otherwise defined, aromatic hydrocarbon groups which may have one, two or more heteroatoms selected from O, N, P and S.
  • this definition includes, for example, the meanings cyclopentadienyl, phenyl, cycloheptatrienyl, cyclooctatetraenyl, naphthyl and anthracenyl; 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3 Pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1, 2,4-oxadiazole 3-yl, l, 2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl
  • Alkylaryl groups are in the context of the present invention, unless otherwise defined, substituted by alkyl groups aryl groups having an alkylene chain and in the aryl skeleton one or more heteroatoms selected from O, N, P and S. can.
  • the chiral metal-ligand complex is prepared from a chiral ligand and a transition metal compound.
  • Transition metal derivatives are preferably vanadium, molybdenum, zirconium, iron, manganese and titanium derivatives, more preferably vanadium derivatives. These derivatives can be used, for example, in the form of transition metal (IV) halides, transition metal (IV) alkoxides or transition metal (IV) acetylacetonates.
  • the chiral ligand is a compound capable of forming, for example with the vanadium derivatives, a chiral metal-ligand complex.
  • Such ligands are preferably selected from compounds having at least two heteroatoms suitable for complexation on the metal (for example O, N, P, S).
  • Preferred chiral ligands are those of the formula (III):
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkylphenyl, phenyl, halogen, cyano, nitro, cyano (Ci-Ce) alkyl, hydroxy (Ci-C6) alkyl, (Ci are 6) alkyl-C6) alkoxycarbonyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C 6) alkoxy (Ci-C,
  • R 6 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl substituted by halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy or phenyl, carboxyl, carbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, di (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl,
  • R 7 is hydrogen, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkylphenyl, aryl, aryl (Ci-Ce) alkyl, preferably tert-butyl, benzyl, phenyl and chiral carbon atoms are marked with *.
  • the chiral transition metal complex is generated by reacting a transition metal derivative and a chiral complexing ligand separately or in the presence of the sulfide.
  • the ligands are prepared by known methods (eg Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1933-1936).
  • chiral metal-ligand complex in comparison to the sulfide is in the range from 0.001 to 20 mol, preferably from 0.1 to 10 mol, very particularly preferably from 1 to 7 mol. A higher use of chiral metal-ligand complex is possible, but economically usually not useful.
  • the reaction of the sulfide of the formula (II) for the compound of the formula (I) is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • Suitable solvents are in particular: THF, dioxane, diethyl ether, diglyme, methyl tert-butyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), Dimethyl ether (DME), 2-methyl-THF, acetonitrile, butyronitrile, toluene, xylenes, mesitylene, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, pentyl acetate, methyl isobutyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol, ethylene carbonate, propylene carbonate, N, N Dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, halogen
  • Preferred solvents are 1, 2-dichlorobenzene, chlorobenzene, butyl acetate, pentyl acetate, methyl isobutyl ketone, MTBE, toluene, anisole, xylene and mixtures of toluene with anisole and toluene with acetonitrile.
  • Particularly preferred solvents are 1, 2-dichlorobenzene, butyl acetate, pentyl acetate, MTBE, xylene and mixtures of toluene with acetonitrile.
  • Very particularly preferred solvents are pentyl acetate, MTBE and mixtures of toluene with acetonitrile.
  • Preferred mixing ratios of toluene to acetonitrile are between 1: 1 and 99: 1, further preferred mixing ratios between 1: 1 and 50: 1, particularly preferred mixing ratios between 3: 1 and 50: 1 and very particularly preferred mixing ratios between 5: 1 and 20 : 1.
  • Another likewise preferred mixing ratio of toluene to acetonitrile is between 1: 1 and 20: 1.
  • the oxidizing agents which can be used for this reaction are not particularly limited. Oxidizing agents capable of oxidizing corresponding sulfur compounds to sulfoxide compounds may be used. As oxidizing agents for the preparation of the sulfoxides are, for example, inorganic peroxides such. As hydrogen peroxide or organic peroxides such as alkyl hydroperoxides and arylalkyl hydroperoxides suitable. Preferred oxidizing agent is hydrogen peroxide.
  • the molar ratio of oxidizing agent to sulfide is in the range of 0.9: 1 to 4: 1, preferably between 1.2: 1 and 2.5: 1.
  • the reaction is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 200 ° C, preferably between 0 ° C and 140 ° C, most preferably carried out between 10 ° C and 60 ° C.
  • reaction is typically carried out at atmospheric pressure, but can also be carried out at elevated or reduced pressure.
  • preparation of the thioethers of the formula (II) is described, for example, in WO 1999/055668 or can be carried out analogously.
  • Products obtained by the process according to the invention have an enantiomeric ratio of from 50.5: 49.5 to 99.5: 0.5, preferably from 60:40 to 95: 5, particularly preferably from 75:25 to 92.5: 7: 5 (+): (-) enantiomer or (-): (+) - enantiomer, most preferably (+): (-) - enantiomer.
  • those enantiomer ratios are preferred according to the invention in the specified ranges, which have an excess of the (+) - enantiomer.
  • the enantiomeric excess can be between 0% ee and 99% ee.
  • the enantiomeric excess is an indirect measure of the enantiomeric purity of a compound and indicates the proportion of a pure enantiomer in a mixture, the remainder of which is the racemate of the compound.
  • Suitable methods for determining the enantiomeric excess are known to the person skilled in the art.
  • HPLC on chiral stationary phases and NMR investigations with chiral shift reagents can be mentioned.
  • the isolation of the desired compounds of the formula (I) can be carried out, for example, by subsequent extraction and crystallization. If necessary, the enantiomeric excess can be increased considerably by subsequent crystallization.
  • Such processes are known to those skilled in the art and, in particular, include the preferred crystallization from an organic solvent or a mixture of organic solvent with water.
  • the present invention is further illustrated by the following examples, which examples are not to be interpreted as limiting the invention.
  • Example 1 Synthesis of 1- ⁇ 2-Fluoro-4-methyl-5 - [(R) - (2,2,2-trifluoroethyl) sulfinyl] phenyl ⁇ -3- (trifluoromethyl) -1H-l, 2,4 triazol-5-amine
  • the reaction mixture was mixed with 37.5 mL of water and 75 mL of MTBE. After phase separation, the aqueous phase was extracted twice with MTBE and the combined organic phases were washed once with 37.5 ml of sodium bisulfite solution and once with 50 ml of water. The organic phase was dried with Na 2 SC> 4 and the solvent was evaporated in vacuo.

Abstract

The present invention relates to a catalytic method for producing 3-triazolyl-sulfoxide derivatives in enantiomerically pure or in enantiomerically enriched form.

Description

Verfahren zur Herstellung von chiralen 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten  Process for the preparation of chiral 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives
Die vorliegende Erfindung betrifft ein katalytisches Verfahren zur Herstellung von 3-(5- Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten in enantiomerenreiner oder in einer enantiomeren-angereicherten Form. Die chemische Synthese von 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten ist in der Literatur beschrieben, führt aber zu einer racemischen Mischung (WO 1999/055668). The present invention relates to a catalytic process for the preparation of 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives in enantiomerically pure or in an enantiomerically enriched form. The chemical synthesis of 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives is described in the literature, but leads to a racemic mixture (WO 1999/055668).
Chirale Sulfoxide und entsprechende Derivate sind in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie von großer Bedeutung. Die Darstellung enantiomerenreiner Sulfoxide vermeidet nicht nur Abfall beim Herstellungsverfahren, sondern umgeht auch potentiell schädliche Nebenwirkungen, die aus dem unerwünschten Enantiomer resultieren können (Nugent et al., Science 1993, 259, 479; Noyori. et al., CHEMTECH 1992, 22, 360). Chiral sulfoxides and corresponding derivatives are of great importance in the pharmaceutical and agrochemical industries. The preparation of enantiomerically pure sulfoxides not only avoids waste in the preparation process, but also avoids potentially harmful side effects that may result from the undesired enantiomer (Nugent et al., Science 1993, 259, 479, Noyori et al., CHEMTECH 1992, 22, 360 ).
Die enantioselektive Synthese von chiralen Sulfoxiden ist in der Literatur beschrieben. Übersichtsartikel, die diese Methodik beschreiben, findet man beispielsweise in H. B. Kagan und I. Ojima (Hg.)„Catalytic Asymmetrie Synthesis (2nd Edition)" Wiley-VCH: New York 2000, 327-356; E. Wojaczynska und J. Wojaczynski in Chem. Rev. 2010, 110, 4303-4356; G. E. O'Mahony in ARKIVOC 2011, 1-110. Neben den klassisch metallkatalysierten Methoden zur Synthese von chiralen Sulfoxiden werden in der Literatur auch enzymatische Verfahren beschrieben (K. Faber in„Biotransformations in Organic Synthesis (6th Edition)", Springer: Berlin Heidelberg 2011; H. L. Holland, Nat. Prod. Rep. , 2001, 18, 171-181). Dabei sind die enzymatischen Methoden überwiegend substratspezifisch und darüber hinaus ist die technische Realisierung sehr teuer und aufwendig. Beispielsweise sind Monooxygenasen und Peroxidasen wichtige Enzymklassen, die in der Lage sind, für eine Vielzahl von Sulfiden deren Oxidation zu den entsprechenden Sulfoxiden zu katalysieren (S. Colonna et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 1981). Jedoch wurde gezeigt, dass das stereochemische Resultat der enzymatischen Oxidation stark von der Sulfidstruktur abhängig ist. Ein häufig angewandtes Verfahren zur enantioselektiven Oxidation von Thioethern ist die von Kagan modifizierte Methode der bekannten Sharpless-Epoxidierung mit chiralen Titankomplexen ( . Am. Chem. Soc. 1984, 106, 8188-8193). Dabei wird der chirale Titankomplex, bestehend aus Ti(OPr')4 und (+)- oder (-)-Diethyltartrat (DET) mit einem Äquivalent Wasser „desaktiviert" und katalysiert die enantioselektive Sulfidoxidation von Arylalkylsulfiden. Allerdings wurden gute Ergebnisse mit dem Kagan-Reagenz nur mit hohen Anteilen an DET (beispielsweise ein Mischungsverhältnis von Ti(OPr') DET/H20 = 1 :2: 1) und einem organischen Peroxid (z. B. tert.-Butylhydroperoxid) erzielt. Die gute Enantioselektivität der beschriebenen Titankomplexe wird von einer niedrigen katalytischen Aktivität begleitet, die das nötige Mengenverhältnis zwischen Substrat und Katalysator beschreibt. Mittels dieses Verfahrens kann die direkte Oxidation von einfachen Arylalkylsulfiden, wie z. B. Arylmethylsulfiden zu optisch aktiven Sulfoxiden erreicht werden. Es wurde gefunden, dass die asymmetrische Oxidation von beispielsweise funktionalisierten Alkylsulfiden unter diesen Bedingungen mit mäßiger Enantioselektivität erfolgt. The enantioselective synthesis of chiral sulfoxides is described in the literature. Review articles that describe this methodology may be found for example in HB Kagan and I. Ojima "Catalytic Asymmetric Synthesis (2 nd Edition)" Wiley-VCH: New York 2000, 327-356, E. and J. Wojaczynska Wojaczynski (ed.) in Chem. Rev. 2010, 110, 4303-4356; GE O'Mahony in ARKIVOC 2011, 1-110 In addition to the classical metal-catalyzed methods for the synthesis of chiral sulfoxides, the literature also describes enzymatic processes (K. Faber in "Biotransformations in Organic Synthesis (6th Edition) ", Springer: Berlin Heidelberg 2011; HL Holland, Nat. Prod. Rep., 2001, 18, 171-181). The enzymatic methods are predominantly substrate-specific and, moreover, the technical realization is very expensive and expensive. For example, monooxygenases and peroxidases are important classes of enzymes capable of catalyzing their oxidation to the corresponding sulfoxides for a variety of sulfides (Colonna, S. et al., Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 1981). However, it has been shown that the stereochemical outcome of the enzymatic oxidation is strongly dependent on the sulfide structure. A widely used method for the enantioselective oxidation of thioethers is the Kagan-modified method of known Sharpless epoxidation with chiral titanium complexes (Am. Chem. Soc., 1984, 106, 8188-8193). The chiral titanium complex consisting of Ti (OPr ') 4 and (+) - or (-) diethyl tartrate (DET) is "deactivated" with one equivalent of water and catalyzes the enantioselective sulfide oxidation of arylalkyl sulfides, although good results have been obtained with the Kagan Reagent only with high levels of DET (for example, a mixing ratio of Ti (OPr ') DET / H 2 0 = 1: 2: 1) and an organic peroxide (eg, tert-butyl hydroperoxide) achieved.The good enantioselectivity of The titanium complexes described are accompanied by a low catalytic activity, which describes the required ratio between substrate and catalyst, which allows the direct oxidation of simple arylalkyl sulfides, such as arylmethyl sulfides, to give optically active sulfoxides asymmetric oxidation of, for example, functionalized alkyl sulfides under these conditions with moderate enantioselectivity.
Pasini et al. konnten zwar mit geringen Mengen chiralen Oxotitan(IV)-Komplexen und Wasserstoffperoxid Phenylmethylsulfid oxidieren, jedoch mit schlechten Enantiomeren-überschüssen von e.e. < 20% (Gaz. Chim. Ital. 1986, 116, 35-40). Des Weiteren resultieren aus titankatalysierten Verfahren sehr aufwendige Aufarbeitungen, was für einen ökonomischen Prozess im technischen Maßstab sehr nachteilig ist. Pasini et al. were able to oxidize phenylmethyl sulfide with small amounts of chiral oxotitan (IV) complexes and hydrogen peroxide, but with poor enantiomeric excesses of e.e. <20% (Gaz Chim Ital. 1986, 116, 35-40). Furthermore, very expensive work-ups result from titanium-catalyzed processes, which is very disadvantageous for an economic process on an industrial scale.
Eine weitere Methode basiert auf Vanadium(IV) -Komplexen als effiziente Katalysatoren für die Sulfidoxidation. Der chirale Katalysator wird in-situ aus VO(acac)2 mit einer Schiff sehen Base von chiralen Aminoalkoholen hergestellt (Synlett 1998, 12, 1327-1328; Euro. J. Chem. 2009, 2607-2610). Allerdings ist diese Methode auf einfache und nicht fluorierte Arylalkylthioether wie beispielsweise p- Tolylmethylsulfid beschränkt. Another method is based on vanadium (IV) complexes as efficient catalysts for sulfide oxidation. The chiral catalyst is prepared in situ from VO (acac) 2 with a Schiff base of chiral aminoalcohols (Synlett 1998, 12, 1327-1328, Euro J. Chem., 2009, 2607-2610). However, this method is limited to simple and non-fluorinated arylalkyl thioethers such as p-tolylmethyl sulfide.
Bisher wurden die Enantiomeren von 3-Triazolyl-Sulfoxiden oder 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxiden, die nach literaturbekannten Verfahren racemisch anfielen, durch eine aufwendige Trennung mitteis HPLC an chiralen Phasen erhalten. Die chromatographische Trennung von Enantiomeren an chiralen stationären Phasen ist jedoch in der Regel für größere Wirkstoffmengen nicht geeignet, sondern dient lediglich zur Bereitstellung kleinerer Mengen. Des Weiteren ist die Nutzung der HPLC an chiralen Phasen aufgrund des hohen Preises dieser Materialien und des erheblichen zeitlichen Aufwandes, insbesondere im präparativen Maßstab extrem kostenintensiv. Die internationale Patentanmeldung WO 2011/006646 stellt ein katalytisches Verfahren bereit, das insbesondere die Herstellung von enantiomerenangereicherten 3-(lH-l,2,4-Triazolyl)-Sulfoxid- Derivaten erlaubt. Als ein besonders geeignetes Lösungsmittel für diese Umsetzungen ist Chloroform offenbart, das aber für die technische Anwendung weniger gut geeignet ist. Die Verwendungen von Acetonitril oder Mischungen von Toluol und Chloroform als Lösungsmittel liefern in dem beschriebenen Verfahren geringere bis keine Enantiomerenüberschüsse. Ein konkreter Hinweis dafür, dass das offenbarte Verfahren auch erfolgreich für die Herstellung von enantiomerenangereicherten 3- (5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten genutzt werden kann, ist ebenso wenig vorhanden wie ein Hinweis auf hierfür geeignete Lösungsmittel. So far, the enantiomers of 3-triazolyl sulfoxides or 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxides, which were obtained racemically by literature methods, obtained by a complicated separation of medium HPLC on chiral phases. However, the chromatographic separation of enantiomers on chiral stationary phases is generally not suitable for larger amounts of active ingredient, but only serves to provide smaller amounts. Furthermore, the use of HPLC on chiral phases is extremely expensive due to the high price of these materials and the considerable time required, especially on a preparative scale. International Patent Application WO 2011/006646 provides a catalytic process which in particular allows the preparation of enantiomerically enriched 3- (1H-l, 2,4-triazolyl) sulfoxide derivatives. As a particularly suitable solvent for these reactions chloroform is disclosed, which is less suitable for industrial application. The uses of acetonitrile or mixtures of toluene and chloroform as solvent provide lower to no enantiomeric excesses in the process described. A concrete indication that the disclosed process can also be used successfully for the preparation of enantiomerically enriched 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives is just as little present as an indication of solvents suitable for this purpose.
Im Hinblick auf die vorstehend geschilderten Nachteile besteht dringend Bedarf für ein vereinfachtes, technisch und ökonomisch durchführbares, katalytisches Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten, insbesondere von substituierten, fluorierten 3-(5- Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten, welches vorzugsweise die Verwendung von für den technischen Maßstab geeigneten Lösungsmitteln erlaubt. Die mit diesem angestrebten Verfahren erhältlichen 3-(5- Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivate sollen dabei vorzugsweise mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden. Insbesondere soll das angestrebte Verfahren den Erhalt der gewünschten Zielverbindungen ohne die Notwendigkeit komplexer Aufreinigungsmethoden wie chiraler Chromatographie ermöglichen. In view of the disadvantages described above, there is an urgent need for a simplified, technically and economically feasible, catalytic process for the enantioselective preparation of 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives, in particular of substituted, fluorinated 3- (5-aminotriazolyl) - Sulfoxide derivatives, which preferably allows the use of suitable solvents for industrial scale. The 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives obtainable by this desired process should preferably be obtained in high yield and high purity. In particular, the desired method is to obtain the desired Allow target compounds without the need for complex purification methods such as chiral chromatography.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass in einem katalytischen Verfahren unter Verwendung von technisch geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid- Derivate enantiomerenangereichert hergestellt werden können. Dies ist umso überraschender, da der Fachmann erwartet hätte, dass die vorhandene freie Aminogruppe dieser Verbindungen bzw. ihrer Sulfid» Vorstufen mit einem Metall-Ligand- omplex wie in WO2011/006646 vorgesehen kontraproduktiv interagiert, so dass gerade keine zufriedenstellende Ausbeute erreicht wird. Surprisingly, it has been found that in a catalytic process using technically suitable solvents or solvent mixtures 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives can be prepared enantiomerically enriched. This is all the more surprising as the skilled worker would have expected that the existing free amino group of these compounds and their sulfide "precursors with a metal-ligand omplex as in WO2011 / 006646 provided counterproductive interacts, so that just reached a satisfactory yield.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 3-(5- Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten der Formel (I) The present invention accordingly provides a process for the preparation of 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives of the formula (I)
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Figure imgf000004_0001
(l) in welcher (l) in which
X1, X2, Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff stehen, X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 independently of one another are fluorine, chlorine or hydrogen,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ci2)Alkyl, (Ci-Ci2)Halogenalkyl, Cyano, Halogen oder Nitro stehen, R 1 and R 2 are each independently hydrogen, (Ci-Ci 2 ) alkyl, (Ci-Ci 2 ) haloalkyl, cyano, halogen or nitro,
R3 für Amino steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfid der Formel (II) R 3 is amino, characterized in that a sulfide of the formula (II)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
in welcher X1, X2 , Y1, Y2, R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines chiralen Katalysators und eines Oxidationsmittels umsetzt. in which X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meanings, in the presence of a chiral catalyst and an oxidizing agent.
Bevorzugte, besonders bevorzugte und ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der in der vorstehend erwähnten Formel (I) aufgeführten Reste X1, X2 , Y1, Y2, R1, R2 und R3 werden im Folgenden erläutert. Preferred, particularly preferred and very particularly preferred definitions of the above-mentioned formula (I) listed residues X 1, X 2, Y 1, Y 2, R 1, R 2 and R 3 are explained below.
X1 , X2 , Y1 und Y2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Fluor oder Wasserstoff, X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are each independently preferably fluorine or hydrogen,
R1 und R2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Fluor, Chlor (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff, R 1 and R 2 independently of one another preferably represent fluorine, chlorine (C 1 -C 3 ) -alkyl or hydrogen,
R3 steht innerhalb dieser bevorzugten Bedeutungen wiederum für Amino, R 3 within these preferred meanings again stands for amino,
X1, X2, Y1 und Y2 stehen besonders bevorzugt für Fluor, R1 und R2 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Fluor, Wasserstoff oder Methyl, X 1, X 2, Y 1 and Y 2 are particularly preferably represents fluorine, R 1 and R 2 independently of one another particularly preferably represent fluorine, hydrogen or methyl,
R3 steht innerhalb dieser besonders bevorzugten Bedeutungen wiederum für Amino, R 3 , within these particularly preferred meanings, again stands for amino,
X1, X2, Y1 und Y2 stehen ganz besonders bevorzugt für Fluor, X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are very particularly preferably fluorine,
R1 steht ganz besonders bevorzugt für Fluor, R 1 very particularly preferably represents fluorine,
R2 steht ganz besonders bevorzugt für Methyl, R3 steht innerhalb dieser ganz besonders bevorzugten Bedeutungen wiederum für Amino. R 2 is very particularly preferably methyl, R 3 is in this very particularly preferred meanings again amino.
Überraschenderweise lassen sich die chiralen 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivate der Formel (I) unter den erfindungsgemäßen Bedingungen mit guten Ausbeuten in hoher Reinheit und hohen Enantiomerenüberschüssen herstellen. Surprisingly, the chiral 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives of the formula (I) can be prepared under the conditions according to the invention with good yields in high purity and high enantiomeric excesses.
Verbindungen der Formel (I) entstehen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, je nach Herstellungsbedingungen, in einem Enantiomerenverhältnis von 50,5:49,5 bis 99,5:0,5 (+):(-)- Enantiomer oder (-) : (+) -Enantiomer . Die Enantiomerenreinheit kann, falls notwendig, nach unterschiedlichen Verfahren erhöht werden. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt und schließen insbesondere die bevorzugte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel mit Wasser ein. Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand des folgenden Schemas (I) erläutert werden: Schema (I) Compounds of the formula (I) are formed by the process according to the invention, depending on the preparation conditions, in an enantiomeric ratio of 50.5: 49.5 to 99.5: 0.5 (+): (-) - enantiomer or (-): ( +) Enantiomer. The enantiomeric purity can, if necessary, be increased by different methods. Such processes are known to those skilled in the art and, in particular, include the preferred crystallization from an organic solvent or a mixture of organic solvent with water. The process according to the invention can be illustrated by the following scheme (I): Scheme (I)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(Π) (I) wobei X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben. (Π) (I) where X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 , R 3 have the meanings given above.
Allgemeine Definitionen General definitions
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Halogene (Hai), soweit nicht anders definiert, solche Elemente, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom und lod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt und Fluor und Chlor besonders bevorzugt verwendet werden. In the context of the present invention, the term halogens (shark), unless otherwise defined, includes those elements selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, with fluorine, chlorine and bromine being preferred and fluorine and chlorine being particularly preferred preferably used.
Gegebenenfalls substituierte Gruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Optionally substituted groups may be monosubstituted or polysubstituted, with multiple substituents the substituents may be the same or different.
Mit einem oder mehreren Halogenatomen (-Hai) substituierte Alkyl-Gruppen sind beispielsweise ausgewählt aus Trifluormethyl (CF3), Difluormethyl (CHF2), CF3CH2, C1CH2, CF3CC12. Alkyl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, lineare, verzweigte oder ringförmige gesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppen. Alkyl groups substituted by one or more halogen atoms (-Hai) are for example selected from trifluoromethyl (CF 3 ), difluoromethyl (CHF 2 ), CF 3 CH 2 , C 1 CH 2 , CF 3 CC 1 2 . Alkyl groups are in the context of the present invention, unless otherwise defined, linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon groups.
Die Definition Ci-Ci2-Alkyl umfasst den größten hierin definierten Bereich für einen Alkyl-Gruppe. Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Methyl, Ethyl, n-, iso-Propyl, n-, iso-, sec- und t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 1,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n-Nonyl, n- Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl. The definition Ci-Ci 2 -alkyl comprises the largest range defined herein for an alkyl group. In detail, this definition includes, for example, the meanings methyl, ethyl, n-, iso-propyl, n-, iso-, sec- and t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 1,3-dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl.
Aryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, die ein, zwei oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S, aufweisen können. Aryl groups in the context of the present invention are, unless otherwise defined, aromatic hydrocarbon groups which may have one, two or more heteroatoms selected from O, N, P and S.
Im Einzelnen umfasst diese Definition beispielsweise die Bedeutungen Cyclopentadienyl, Phenyl, Cycloheptatrienyl, Cyclooctatetraenyl, Naphthyl und Anthracenyl; 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3- Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5- Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, l,2,4-Oxadiazol-3-yl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 1,2,4- Thiadiazol-3-yl, l,2,4-Thiadiazol-5-yl, l,2,4-Triazol-3-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4-Thiadiazol-2-yl und l,3,4-Triazol-2-yl; 1-Pyrrolyl, 1-Pyrazolyl, 1,2,4-Triazol-l-yl, 1 -Imidazolyl, 1,2,3-Triazol-l-yl, 1,3,4-Triazol-l-yl; 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2- Pyrazinyl, l,3,5-Triazin-2-yl und l,2,4-Triazin-3-yl. Specifically, this definition includes, for example, the meanings cyclopentadienyl, phenyl, cycloheptatrienyl, cyclooctatetraenyl, naphthyl and anthracenyl; 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3 Pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1, 2,4-oxadiazole 3-yl, l, 2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, l, 2,4-thiadiazol-5-yl, l, 2,4-triazole-3 yl, l, 3,4-oxadiazol-2-yl, l, 3,4-thiadiazol-2-yl and l, 3,4-triazol-2-yl; 1-pyrrolyl, 1-pyrazolyl, 1,2,4-triazol-1-yl, 1-imidazolyl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,3,4-triazol-1-yl; 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 1, 3,5-triazin-2-yl, and 1, 2,4-triazin-3-yl.
Alkylaryl-Gruppen sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, soweit nicht abweichend definiert, durch Alkyl-Gruppen substituierte Aryl-Gruppen, die eine Alkylenkette aufweisen und im Arylgerüst ein oder mehrere Heteroatome, die ausgewählt sind aus O, N, P und S, aufweisen können. Alkylaryl groups are in the context of the present invention, unless otherwise defined, substituted by alkyl groups aryl groups having an alkylene chain and in the aryl skeleton one or more heteroatoms selected from O, N, P and S. can.
Der chirale Metall-Ligand-Komplex wird aus einem chiralen Ligand und einer Übergangsmetallverbindung hergestellt. Übergangsmetall-Derivate sind bevorzugt Vanadium-, Molybdän-, Zirkonium-, Eisen-, Mangan- und Titan-Derivate, besonders bevorzugt Vanadium-Derivate. Diese Derivate können beispielsweise in Form der Übergangsmetall-(IV)-halogenide, Übergangsmetall-(IV)-alkoxide oder Übergangsmetall-(IV)- acetylacetonate eingesetzt werden. Der chirale Ligand ist eine Verbindung, die in der Lage ist, beispielsweise mit den Vanadiumderivaten einen chiralen Metall-Ligand-Komplex zu bilden. Solche Liganden werden vorzugsweise ausgewählt aus Verbindungen mit mindestens zwei zur Komplexierung am Metall geeigneten Heteroatomen (beispielsweise O, N, P, S). Bevorzugte chirale Liganden sind solche der Formel (III): The chiral metal-ligand complex is prepared from a chiral ligand and a transition metal compound. Transition metal derivatives are preferably vanadium, molybdenum, zirconium, iron, manganese and titanium derivatives, more preferably vanadium derivatives. These derivatives can be used, for example, in the form of transition metal (IV) halides, transition metal (IV) alkoxides or transition metal (IV) acetylacetonates. The chiral ligand is a compound capable of forming, for example with the vanadium derivatives, a chiral metal-ligand complex. Such ligands are preferably selected from compounds having at least two heteroatoms suitable for complexation on the metal (for example O, N, P, S). Preferred chiral ligands are those of the formula (III):
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wobei in Formel (III)
Figure imgf000008_0001
in formula (III)
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ce)Alkyl, (Ci-Ce)Alkylphenyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Cyano(Ci-Ce)alkyl, Hydroxy(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxycarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxy(Ci-C6)alkyl stehen, R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Ce) alkylphenyl, phenyl, halogen, cyano, nitro, cyano (Ci-Ce) alkyl, hydroxy (Ci-C6) alkyl, (Ci are 6) alkyl-C6) alkoxycarbonyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C 6) alkoxy (Ci-C,
R6 für (Ci-Ce)Alkyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes (Ci- C6)Alkyl), Carboxyl, Carbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxycarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxy(Ci- C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxy, Di(Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl steht, R 6 is (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl substituted by halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy or phenyl, carboxyl, carbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, di (C 1 -C 6 ) alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl,
R7 für Wasserstoff, (Ci-C6)Alkyl, (Ci-Ce)Alkylphenyl, Aryl, Aryl(Ci-Ce)alkyl steht, bevorzugt für tert.- Butyl, Benzyl, Phenyl steht und chirale Kohlenstoffatome mit * gekennzeichnet sind. Der chirale Übergangsmetallkomplex wird durch Reaktion eines Übergangsmetall-Derivates und einem chiralen Komplexliganden separat oder in Gegenwart des Sulfides erzeugt. Die Liganden werden nach bekannten Verfahren hergestellt (z. B. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1933-1936). R 7 is hydrogen, (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkylphenyl, aryl, aryl (Ci-Ce) alkyl, preferably tert-butyl, benzyl, phenyl and chiral carbon atoms are marked with *. The chiral transition metal complex is generated by reacting a transition metal derivative and a chiral complexing ligand separately or in the presence of the sulfide. The ligands are prepared by known methods (eg Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1933-1936).
Der Einsatz von chiralem Metall-Ligand-Komplex im Vergleich zum Sulfid liegt im Bereich bei 0,001 bis 20 mol , bevorzugt von 0,1 bis 10 mol , ganz besonders bevorzugt 1 bis 7 mol . Ein höherer Einsatz an chiralem Metall-Ligand-Komplex ist möglich, aber wirtschaftlich in der Regel nicht sinnvoll. The use of chiral metal-ligand complex in comparison to the sulfide is in the range from 0.001 to 20 mol, preferably from 0.1 to 10 mol, very particularly preferably from 1 to 7 mol. A higher use of chiral metal-ligand complex is possible, but economically usually not useful.
Die Umsetzung des Sulfides der Formel (II) zur Verbindung mit der Formel (I) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als geeignete Lösungsmittel sind insbesondere zu nennen: THF, Dioxan, Diethylether, Diglyme, Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methylether (TAME), Dimethylether (DME), 2-Methyl-THF, Acetonitril, Butyronitril, Toluol, Xylole, Mesitylen, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N-Dimethylacetamid , N,N- Dimethylformamid , N-Methylpyrrolidon, Halogenkohlenwasserstoffe und aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlen-wasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, Difluorbenzol, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Tri-chlorbenzol; 4-Methoxybenzol, fluorierte Aliphate und Aromaten wie Trichlortrifluorethan, Benzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid, und Wasser. Es können auch Lösungsmittelgemische eingesetzt werden. The reaction of the sulfide of the formula (II) for the compound of the formula (I) is preferably carried out in the presence of a solvent. Suitable solvents are in particular: THF, dioxane, diethyl ether, diglyme, methyl tert-butyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), Dimethyl ether (DME), 2-methyl-THF, acetonitrile, butyronitrile, toluene, xylenes, mesitylene, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, pentyl acetate, methyl isobutyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol, ethylene carbonate, propylene carbonate, N, N Dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, halogenated hydrocarbons and aromatic hydrocarbons, in particular chlorohydrocarbons, such as tetrachlorethylene, tetrachloroethane, dichloropropane, methylene chloride, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane, difluorobenzene, 1, 2 Dichloroethane, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene, especially 1, 2-dichlorobenzene, chlorotoluene, tri-chlorobenzene; 4-methoxybenzene, fluorinated aliphatics and aromatics such as trichlorotrifluoroethane, benzotrifluoride, 4-chlorobenzotrifluoride, and water. It is also possible to use solvent mixtures.
Bevorzugte Lösungsmittel sind 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlorbenzol, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, MTBE, Toluol, Anisol, Xylol und Mischungen aus Toluol mit Anisol sowie Toluol mit Acetonitril. Preferred solvents are 1, 2-dichlorobenzene, chlorobenzene, butyl acetate, pentyl acetate, methyl isobutyl ketone, MTBE, toluene, anisole, xylene and mixtures of toluene with anisole and toluene with acetonitrile.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind 1 ,2-Dichlorbenzol, Butylacetat, Pentylacetat, MTBE, Xylol und Mischungen aus Toluol mit Acetonitril. Particularly preferred solvents are 1, 2-dichlorobenzene, butyl acetate, pentyl acetate, MTBE, xylene and mixtures of toluene with acetonitrile.
Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Pentylacetat, MTBE und Mischungen aus Toluol mit Acetonitril. Very particularly preferred solvents are pentyl acetate, MTBE and mixtures of toluene with acetonitrile.
Bevorzugte Mischungsverhältnisse von Toluol zu Acetonitril liegen zwischen 1 : 1 und 99: 1, weiter bevorzugte Mischungsverhältnisse zwischen 1: 1 und 50: 1, besonders bevorzugte Mischungsverhältnisse zwischen 3:1 und 50: 1 und ganz besonders bevorzugte Mischungsverhältnisse zwischen 5: 1 und 20: 1. Ein weiteres ebenfalls bevorzugtes Mischungsverhältnis von Toluol zu Acetonitril liegt zwischen 1 : 1 und 20: 1. Preferred mixing ratios of toluene to acetonitrile are between 1: 1 and 99: 1, further preferred mixing ratios between 1: 1 and 50: 1, particularly preferred mixing ratios between 3: 1 and 50: 1 and very particularly preferred mixing ratios between 5: 1 and 20 : 1. Another likewise preferred mixing ratio of toluene to acetonitrile is between 1: 1 and 20: 1.
Die Oxidationsmittel, welche für diese Umsetzung verwendet werden können, unterliegen keinen besonderen Einschränkungen. Es können Oxidationsmittel verwendet werden, welche in der Lage sind, entsprechende Schwefelverbindungen zu Sulfoxidverbindungen zu oxidieren. Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Sulfoxide sind zum Beispiel anorganische Peroxide wie z. B. Wasserstoffperoxid oder organische Peroxide wie beispielsweise Alkylhydroperoxide und Arylalkylhydroperoxide geeignet. Bevorzugtes Oxidationsmittel ist Wasserstoffperoxid. Das molare Verhältnis von Oxidationsmittel zum Sulfid liegt im Bereich von 0,9: 1 bis 4: 1, bevorzugt zwischen 1,2: 1 und 2,5: 1. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen - 80°C und 200°C, vorzugs-weise zwischen 0°C und 140°C, ganz besonders bevorzugt zwischen 10°C und 60°C durchgeführt. The oxidizing agents which can be used for this reaction are not particularly limited. Oxidizing agents capable of oxidizing corresponding sulfur compounds to sulfoxide compounds may be used. As oxidizing agents for the preparation of the sulfoxides are, for example, inorganic peroxides such. As hydrogen peroxide or organic peroxides such as alkyl hydroperoxides and arylalkyl hydroperoxides suitable. Preferred oxidizing agent is hydrogen peroxide. The molar ratio of oxidizing agent to sulfide is in the range of 0.9: 1 to 4: 1, preferably between 1.2: 1 and 2.5: 1. The reaction is generally carried out at a temperature between -80 ° C and 200 ° C, preferably between 0 ° C and 140 ° C, most preferably carried out between 10 ° C and 60 ° C.
Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden. Die Herstellung der Thioether der Formel (II) ist beispielsweise in WO 1999/055668 beschrieben oder kann analog durchgeführt werden. The reaction is typically carried out at atmospheric pressure, but can also be carried out at elevated or reduced pressure. The preparation of the thioethers of the formula (II) is described, for example, in WO 1999/055668 or can be carried out analogously.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren anfallende Produkte weisen ein Enantiomerenverhältnis von 50,5:49,5 bis 99,5:0,5, bevorzugt von 60:40 bis 95:5, besonders bevorzugt von 75:25 bis 92,5:7:5 (+):(- )-Enantiomer oder (-):(+)-Enantiomer, ganz besonders bevorzugt (+):(-)-Enantiomer auf. Damit sind in den angegebenen Bereichen diejenigen Enantiomerenverhältnisse erfindungsgemäß bevorzugt, welche einen Überschuss am (+)-Enantiomer aufweisen. Products obtained by the process according to the invention have an enantiomeric ratio of from 50.5: 49.5 to 99.5: 0.5, preferably from 60:40 to 95: 5, particularly preferably from 75:25 to 92.5: 7: 5 (+): (-) enantiomer or (-): (+) - enantiomer, most preferably (+): (-) - enantiomer. Thus, those enantiomer ratios are preferred according to the invention in the specified ranges, which have an excess of the (+) - enantiomer.
Somit kann der Enantiomerenüberschuß zwischen 0% ee und 99% ee liegen. Der Enantiomerenüberschuss ist ein indirektes Maß für die Enantiomerenreinheit einer Verbindung und gibt den Anteil eines reinen Enantiomers in einem Gemisch, dessen übriger Teil das Racemat der Verbindung ist. Thus, the enantiomeric excess can be between 0% ee and 99% ee. The enantiomeric excess is an indirect measure of the enantiomeric purity of a compound and indicates the proportion of a pure enantiomer in a mixture, the remainder of which is the racemate of the compound.
Geeignete Methoden zur Bestimmung des Enantiomerenüberschusses sind dem Fachmann geläufig. Als Beispiele können HPLC an chiralen stationären Phasen und NMR-Unter suchungen mit chiralen Shiftreagenzien genannt werden. Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch anschließende Extraktion und Kristallisation erfolgen. Bei Bedarf kann durch eine nachfolgende Kristallisation der Enantiomerenüberschuß erheblich gesteigert werden. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt und schließen insbesondere die bevorzugte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel mit Wasser ein. Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind. Suitable methods for determining the enantiomeric excess are known to the person skilled in the art. As examples, HPLC on chiral stationary phases and NMR investigations with chiral shift reagents can be mentioned. The isolation of the desired compounds of the formula (I) can be carried out, for example, by subsequent extraction and crystallization. If necessary, the enantiomeric excess can be increased considerably by subsequent crystallization. Such processes are known to those skilled in the art and, in particular, include the preferred crystallization from an organic solvent or a mixture of organic solvent with water. The present invention is further illustrated by the following examples, which examples are not to be interpreted as limiting the invention.
Herstellungbeispiele : Production examples:
Beispiel 1: Synthese von l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfinyl]phenyl}-3- (trifluormethyl)-lH-l,2,4-triazol-5-amin Example 1: Synthesis of 1- {2-Fluoro-4-methyl-5 - [(R) - (2,2,2-trifluoroethyl) sulfinyl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) -1H-l, 2,4 triazol-5-amine
In einem 100 mL Reaktionsgefäß wurden 5,00 g (12,8 mmol) l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}-3-(trifluormethyl)-lH-l,2,4 riazol-5-amin und 172 mg (0,64 mmol) Vanadylacetylacetonat in 48,5 mL Toluol und 5,0 mL Acetonitril gelöst und anschließend mit 213 mg (0,64 mmol) 2,4-Di-tert-butyl-6-[(E)-{ [(2S)-l-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl]imino}methyl]-phenol, gelöst in 1,5 mL Toluol, versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 2,72 g (32,2 mmol) 32 iges H2O2, gemischt mit 2,72 g wässrigem Phosphatpuffer (pH = 7), über 4 Stunden zudosiert. Der Verlauf der Umsetzung wurde mittels HPLC verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde mit 37,5 mL Wasser und 75 mL MTBE versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit MTBE extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit 37,5 mL Natriumbisulfit-Lösung und einmal mit 50 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SC>4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Man erhielt 5,14 g farblose Kristalle von 1 - { 2-Fluor-4-methyl-5-[(R)-(2,2,2-trifluorethyl)sulfinyl]phenyl } -3-(trifluormethyl)- 1H- l,2,4-triazol-5-amin (99 % Ausbeute, 96,7 % HPLC-Reinheit). Der Enantiomerenüberschuß wurde mittels HPLC an chiraler Phase (Daicel Chiracel OJ-RH 150) mit einem Verhältnis von 85,7 : 14,3 bestimmt. In a 100 mL reaction vessel, 5.00 g (12.8 mmol) of 1- {2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) - lH-l, 2,4-riazol-5-amine and 172 mg (0.64 mmol) of vanadyl acetylacetonate were dissolved in 48.5 ml of toluene and 5.0 ml of acetonitrile and then treated with 213 mg (0.64 mmol) of 2,4- Di-tert-butyl-6 - [(E) - {[(2S) -l-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl] imino} methyl] phenol dissolved in 1.5 ml of toluene. The reaction mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. 2.72 g (32.2 mmol) of 32% H 2 O 2 mixed with 2.72 g of aqueous phosphate buffer (pH = 7) were metered in over 4 hours. The course of the reaction was monitored by means of HPLC. The reaction mixture was mixed with 37.5 mL of water and 75 mL of MTBE. After phase separation, the aqueous phase was extracted twice with MTBE and the combined organic phases were washed once with 37.5 ml of sodium bisulfite solution and once with 50 ml of water. The organic phase was dried with Na 2 SC> 4 and the solvent was evaporated in vacuo. This gave 5.14 g of colorless crystals of 1- {2-fluoro-4-methyl-5 - [(R) - (2,2,2-trifluoroethyl) sulfinyl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) -1H-1 , 2,4-triazole-5-amine (99% yield, 96.7% HPLC purity). The enantiomeric excess was determined by HPLC on a chiral phase (Daicel Chiracel OJ-RH 150) at a ratio of 85.7: 14.3.
Tabelle 1: Oxidation von l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2-trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}-3-(trifluor- methyl)-lH-l,2,4-triazol-5-amin in unterschiedlichen Lösungsmitteln: Table 1: Oxidation of 1- {2-fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazole -5-amine in different solvents:
Lösungsmittel Enantiomerenverhältnis [(+):(-)] Ausbeute [%] Reinheit [%] Solvent Enantiomeric ratio [(+): (-)] Yield [%] Purity [%]
1 ,2-Dichlorbenzol 90,6 : 9,4 86,1 74,8 1, 2-dichlorobenzene 90.6: 9.4 86.1 74.8
1 ,2-Dichlorethan 61 ,6 : 38,4 34,4 39,9  1, 2-dichloroethane 61, 6: 38.4 34.4 39.9
Anisol 91 ,3 : 8,7 71 ,7 83,1 Anisole 91, 3: 8.7 71, 7 83.1
Anisol/MeCN 1 :1 67,4 : 32,6 87,2 90,9 Anisole / MeCN 1: 1 67.4: 32.6 87.2 90.9
Butylacetat 86,2 : 13,8 80,4 83,8 Butyl acetate 86.2: 13.8 80.4 83.8
Butyronitril 82,6 : 17,4 81 ,7 85,2Butyronitrile 82.6: 17.4 81, 7 85.2
Chlorbenzol 90,1 : 9,9 98,4 78,9Chlorobenzene 90.1: 9.9 98.4 78.9
Ethylacetat (EtOAc) 79,1 : 20,9 89,6 86,5 Ethyl acetate (EtOAc) 79.1: 20.9 89.6 86.5
EtOAc/MeCN 20:1 77,9 : 22,1 94,9 91 ,6  EtOAc / MeCN 20: 1 77.9: 22.1 94.9 91, 6
Methanol 69,2 : 30,8 85,2 88,8 Methanol 69.2: 30.8 85.2 88.8
Methylisobutylketon 83,8 : 16,2 82,5 86,0 Methyl isobutyl ketone 83.8: 16.2 82.5 86.0
MTBE 88,6 : 1 1 ,4 81 ,3 84,8 MTBE 88.6: 1 1, 4 81, 3 84.8
N,N-N, N-
58,0 : 42,0 60,8 39,6 58.0: 42.0 60.8 39.6
Dimethylacetamid Pentylacetat 89,6 : 10,4 99,0 80,4 dimethylacetamide Pentyl acetate 89.6: 10.4 99.0 80.4
Toluol 89,3 : 10,7 69,8 72,8 Toluene 89.3: 10.7 69.8 72.8
Toluol/Anisol 9:1 91 ,0 : 9,0 74,1 77,3 Toluene / anisole 9: 1 91.0: 9.0 74.1 77.3
Toluol/Ethanol 20:1 80,0 : 20,0 92,7 89,1  Toluene / ethanol 20: 1 80.0: 20.0 92.7 89.1
Toluol/MeCN 1 :1 81 ,2 : 18,8 82,4 85,9  Toluene / MeCN 1: 1 81, 2: 18.8 82.4 85.9
Toluol/MeCN 3:1 83,0 : 17,0 87,8 88,0  Toluene / MeCN 3: 1 83.0: 17.0 87.8 88.0
Toluol/MeCN 5:1 85,6 : 14,4 91 ,5 93,5  Toluene / MeCN 5: 1 85.6: 14.4 91, 5 93.5
Toluol/MeCN 10:1 85,7 : 14,3 99,0 96,7  Toluene / MeCN 10: 1 85.7: 14.3 99.0 96.7
Toluol/MeCN 20:1 87,5 : 12,5 99,0 88,4  Toluene / MeCN 20: 1 87.5: 12.5 99.0 88.4
Toluol/Methanol  Toluene / methanol
78,9 : 21 ,1 87,2 85,4  78.9: 21, 1 87.2 85.4
20:1  20: 1
Xylol 90,3 : 9,7 75,0 78,2  Xylene 90.3: 9.7 75.0 78.2
Tabelle 2: Vergleichsbeispiele der Oxidation von l-{2-Fluor-4-methyl-5-[(2,2,2- trifluorethyl)sulfanyl]phenyl}-3-(trifluor-methyl)-lH-l ,2,4-triazol-5-amin in unterschiedlichen Lösungsmitteln: Table 2: Comparative Examples of the Oxidation of 1- {2-Fluoro-4-methyl-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfanyl] phenyl} -3- (trifluoromethyl) -1H-l, 2,4 triazole-5-amine in different solvents:
Lösungsmittel Enantiomerenverhältnis [(+):(-)] Ausbeute [%] Reinheit [%] Solvent Enantiomeric ratio [(+): (-)] Yield [%] Purity [%]
Acetonitril (MeCN) 64,7 : 35,3 79,9 92,6 Acetonitrile (MeCN) 64.7: 35.3 79.9 92.6
Chloroform 87,6 : 12,4 82,5 91 ,5 Chloroform 87.6: 12.4 82.5 91, 5
Dichlormethan 88,2 : 1 1 ,8 84,0 87,6 Dichloromethane 88.2: 1 1, 8 84.0 87.6

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Herstellung von 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivaten der Formel (I) in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form, 1. A process for the preparation of 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives of the formula (I) in enantiomerically pure or enantiomerically enriched form,
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
(I) in welcher (I) in which
X1, X2, Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor oder Wasserstoff stehen, X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 independently of one another are fluorine, chlorine or hydrogen,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-Ci2)Alkyl, (Ci-Ci2)Halogenalkyl, Cyano, Halogen oder Nitro stehen, R 1 and R 2 are each independently hydrogen, (Ci-Ci 2 ) alkyl, (Ci-Ci 2 ) haloalkyl, cyano, halogen or nitro,
R3 für Amino steht, dadurch gekennzeichnet, dass man R 3 is amino, characterized in that
(A) ein Sulfid der Formel (II) (A) a sulfide of the formula (II)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
(II) in welcher X1, X2 , Y1, Y2, R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines chiralen Katalysators und eines Oxidationsmittels umsetzt. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Enantiomerenverhältnis 50,5:49,5 bis 99,5:0,5 (+):(-) oder (-):(+)-Enantiomer beträgt. (II) in which X 1 , X 2 , Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meanings, in the presence of a chiral catalyst and an oxidizing agent. A process according to claim 1, characterized in that the enantiomeric ratio is 50.5: 49.5 to 99.5: 0.5 (+): (-) or (-): (+) - enantiomer.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Enantiomerenverhältnis 50,5:49,5 bis 99,5:0,5 (+):(-) Enantiomer beträgt. 4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass A process according to any one of claims 1 to 2, characterized in that the enantiomeric ratio is 50.5: 49.5 to 99.5: 0.5 (+): (-) enantiomer. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that
X1 , X2 , Y1 und Y2 unabhängig voneinander für Fluor oder Wasserstoff stehen, X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 independently of one another represent fluorine or hydrogen,
R1 und R2 unabhängig voneinander für Fluor, Chlor, (Ci-C3)Alkyl oder Wasserstoff stehen, R 1 and R 2 independently of one another represent fluorine, chlorine, (C 1 -C 3 ) -alkyl or hydrogen,
R3 für Amino steht. R 3 stands for amino.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X1, X2, Y1 und Y2 für Fluor stehen, R1 für Fluor steht, R2 für Methyl steht, R3 für Amino steht. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 are fluorine, R 1 is fluorine, R 2 is methyl, R 3 is amino.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxidationsmittel organische oder anorganische Peroxide eingesetzt werden. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that organic or inorganic peroxides are used as the oxidizing agent.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als chiraler Katalysator ein chiraler Metall-Ligand Komplex eingesetzt wird, wobei das Metall ein Übergangsmetall ist. A method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a chiral metal-ligand complex is used as the chiral catalyst, wherein the metal is a transition metal.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als chiraler Katalysator ein chiraler Metall-Ligand Komplex eingesetzt wird, wobei das Metall ein Übergangsmetall ist und der Ligand eine Verbindung der Formel (III) darstellt, Process according to any one of Claims 1 to 7, characterized in that the chiral catalyst used is a chiral metal-ligand complex, the metal being a transition metal and the ligand being a compound of the formula (III),
Figure imgf000014_0001
wobei in Formel (III) R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-G Alkyl, (Ci-Ce)Alkylphenyl, Phenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Cyano(Ci-Ce)alkyl, Hydroxy(Ci-Ce)alkyl, (Ci- C6)Alkoxycarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxy(Ci-C6)alkyl stehen,
Figure imgf000014_0001
in formula (III) R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, (C 1 -C 4 -alkyl, (C 1 -C 6) -alkylphenyl, phenyl, halogen, cyano, nitro, cyano (C 1 -C 6) -alkyl, hydroxy (C 1 -C 6) -alkyl, C 6) alkoxycarbonyl (Ci-C 6)) alkoxy (Ci-C 6) alkyl alkyl, (Ci-C 6,
R6 für (Ci-C6)Alkyl, durch Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy oder Phenyl substituiertes (Ci-C6)Alkyl, Carboxyl, Carbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxycarbonyl(Ci-C6)alkyl, (Ci- C6)Alkoxy(Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)Alkoxy, Di(Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl steht, R 6-substituted (Ci-C6) alkyl, halogen, cyano, nitro, amino, hydroxy, or phenyl (Ci-C 6) alkyl, carboxyl, carbonyl (Ci-C 6) alkyl, (Ci-C 6) alkoxycarbonyl ( Ci-C alkyl 6), (Ci- C6) alkoxy (Ci-C 6) alkyl, (Ci-C 6) alkoxy, di (Ci-C6) alkoxy (Ci-C 6) alkyl,
R7 für Wasserstoff, (Ci-C6)Alkyl, (Ci-C6)Alkylphenyl, Aryl, Aryl(Ci-C6)alkyl steht, bevorzugt für tert. -Butyl, Benzyl, Phenyl steht, und chirale Kohlenstoffatome mit * gekennzeichnet sind. R 7 is hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl, (Ci-C 6 ) alkylphenyl, aryl, aryl (Ci-C 6 ) alkyl, preferably tert. Butyl, benzyl, phenyl, and chiral carbon atoms are marked with *.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Übergangsmetall um Vanadium, Molybdän, Zirkonium, Eisen, Mangan oder Titan handelt oder um ein Derivat eines dieser Metalle handelt. 9. The method according to any one of claims 7 or 8, characterized in that it is the transition metal to vanadium, molybdenum, zirconium, iron, manganese or titanium or is a derivative of one of these metals.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Übergangsmetall um Vanadium oder um ein Vanadium-Derivat handelt. 10. The method according to any one of claims 7 to 9, characterized in that it is the transition metal to vanadium or a vanadium derivative.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlorbenzol, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, MTBE, Toluol, Anisol, Xylol, Mischungen aus Toluol mit Anisol, und Mischungen aus Toluol mit Acetonitril. 11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that it is carried out in the presence of a solvent which is selected from the group consisting of 1, 2-dichlorobenzene, chlorobenzene, butyl acetate, pentyl acetate, methyl isobutyl ketone, MTBE, toluene, anisole , Xylene, mixtures of toluene with anisole, and mixtures of toluene with acetonitrile.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Lösungsmittel um eine Mischung aus Toluol mit Acetonitril handelt, wobei das Mischungsverhältnis von Toluol zu Acetonitril zwischen 1 : 1 und 99: 1 liegt. 12. The method according to claim 11, characterized in that it is the solvent is a mixture of toluene with acetonitrile, wherein the mixing ratio of toluene to acetonitrile between 1: 1 and 99: 1.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass im Anschluss an den Schritt (A) eine Kristallisation aus organischem Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischem Lösungsmittel mit Wasser durchgeführt wird. 13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that following the step (A), a crystallization of organic solvent or a mixture of organic solvent is carried out with water.
14. Enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte 3-(5-Aminotriazolyl)-Sulfoxid-Derivate der Formel (I), herstellbar nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Enantiomerenverhältnis 50,5:49,5 bis 99,5:0,5 (+):(-)Enantiomer beträgt. 14. Enantiomerically pure or enantiomerically enriched 3- (5-aminotriazolyl) sulfoxide derivatives of the formula (I), which can be prepared by the process according to any one of claims 1 to 13, wherein the enantiomeric ratio is 50.5: 49.5 to 99.5: 0 , 5 (+): (-) enantiomer.
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