WO2015130109A1 - 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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phenformin
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gossypol
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김종헌
배영기
이호
장현철
최범규
홍경만
홍동완
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating cancer, the method for treating cancer using the same, and a kit for treating cancer, comprising synergistic anti-cancer activity having Gosipol and Penformin as active ingredients.
  • Aggressive cancer cell phenotypes are the result of various genetic and epigenetic changes that lead to deregulation of intracellular signaling pathways (Ponder, Nature 411: 336 (2001)).
  • common to all cancer cells is that they fail to implement apoptotic programs, and the lack of proper apoptosis due to defects in normal apoptotic machinery is a hallmark of cancer (Lowe et al., Carcinogenesis 21: 485 (2000)).
  • Bcl-2 Known as a class of central negative regulators of apoptosis are the Bcl-2 family proteins (Adams et al., Science 281: 1322 (1998); Reed, Adv. Pharmacol. 41: 501 (1997); Reed et al., J Cell Biochem. 60:23 (1996)).
  • Bcl-2 is a basic member of the family and was first isolated as a product of the tumor source.
  • the Bcl-2 family currently includes both anti-apoptotic molecules such as Bcl-2 and Bcl-XL, and pro-apoptotic molecules such as Bax, Bak, Bid and Bad.
  • Bcl-2 and Bcl-XL are numerous forms of human cancer, including non-Hodgkin's lymphoma, caused by chromosomal trnaslocation (t14, 18) that induces overexpression of Bcl-2 (eg , Breast, prostate, colorectal, lung, etc.).
  • Bcl-2 eg , Breast, prostate, colorectal, lung, etc.
  • Bcl-2 eg , Breast, prostate, colorectal, lung, etc.
  • Bcl-2 and Bcl-XL are thought to play a role in tumor cell migration and invasion, and thus metastasis (Amberger et al., Cancer Res. 58: 149 (1998); Wick et al., FEBS Lett, 440). : 419 (1998); Mohanam et al., Cancer Res. 53: 143 (1993); Pedersen et al., Cancer Res., 53: 5158 (1993)).
  • the Bcl-2 family proteins provide tumor cells with mechanisms for persisting in new and non-replicating environments (eg metastatic sites) and contribute to the organospecific patterns of clinical metastatic cancer proliferation.
  • Anti-apoptotic proteins such as Bcl-2 and / or Bcl-XL are also thought to modulate cell-cell interactions, eg, through regulation of cell surface integrins (Reed, Nature 387: 773 (1997). Frisch et al., Curr. Opin. Cell Biol. 9: 701 (1997); Del Bufalo et al., FASEB J. 11: 947 (1997)).
  • Gosipol is a naturally occurring double biphenolic compound derived from Gossypium sp. Human trials of Gosipol as male contraceptives have shown the safety of long term administration of these compounds (Wu, Drugs 38: 333 (1989)). More recently, Gosipol has been shown to have an anti-proliferative effect (Flack et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 76: 1019 (1993); Bushunow et al., J. Neuro-Oncol., 43 : 79 (1999); Van Poznak et al., Breast Cancer Res. Treat. 66: 239 (2001)). (-)-Gossipol and its derivatives have recently been shown to be potent inhibitors of Bcl-2 and Bcl-XL and have potent anticancer activity (US Patent Application No. 2003/0008924).
  • Phenformin is a biguanide family of drugs, such as Metformin, which is known to treat diabetes.
  • biguanide-based drugs such as phenformin are known to be effective in the treatment of cancers lacking the p53 gene by activating AMP-activated protein kinase (AMPK), a key enzyme that physiologically regulates carbohydrate and lipid metabolism.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • the present inventors have studied to develop substances for showing a stronger cancer treatment effect, and as a result, the combination of ALDH inhibitor Gossypol and biguanide-based phenformin is different. Unlike the materials, the present invention was completed by revealing a significant anti-cancer synergy.
  • An object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for treating cancer containing Gossypol and phenformin as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide the use of Gossypol and phenformin, or acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • It is yet another object of the present invention to provide a method for treating cancer comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of Gosipol and Penformin, or an acceptable salt thereof.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical kit for treating cancer.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating cancer containing Gossypol and phenformin, or an acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • the present invention also provides the use of Gossypol and phenformin, or acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • the present invention also provides a method of treating cancer comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of Gosipol and Penformin, or an acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical kit for treating cancer, comprising two separate components consisting of:
  • the present invention is remarkable when combined with phenformin, which lowers the oxidative phosphorylation of mitochondria and Gossypol, which inhibits cancer cell line killing effect or weak Aldehyde dehydrogenase (ALDH). Since it was confirmed that the anti-cancer effect appeared, the pharmaceutical composition containing Gosipol and phenformin of the present invention as an active ingredient can be usefully used for the treatment of cancer.
  • Primary small airway epithelial Normal epithelial cells of the lung (control).
  • Figure 2 is a diagram confirming the inhibition of ATP production in cancer cells by Gosipol 0, 0.1, 1 ⁇ M treatment.
  • Figure 3 is a diagram confirming the results of the SRB test in nine lung cancer cell lines:
  • Figure 4 is a diagram confirming the phosphorylation of AMPK by time or concentration in Gosipol in A549 lung cancer cell line:
  • p-AMPK (T172): phosphorylated AMPK
  • AMPK amount of total AMPK
  • FIG. 5 shows the growth of cancer cell lines treated with 0.1 ⁇ M, 0.5 ⁇ M, 1 ⁇ M, 5 ⁇ M, 10 ⁇ M and 50 ⁇ M of gosippole, respectively, with 10 ⁇ M, 50 ⁇ M and 100 ⁇ M of phenformin:
  • Solid line growth curve of cancer cells treated with phenformin alone in the A549 / ATCC cell line;
  • Dotted line growth curve of cancer cells treated with phenformin and Gossypol in combination with A549 / ATCC cell line;
  • Control Cancer cells not treated with Gosipol and Phenformin.
  • Figure 6 shows the growth of cancer cell lines treated with 0.1 ⁇ M, 0.5 ⁇ M, 1 ⁇ M, 5 ⁇ M, 10 ⁇ M and 50 ⁇ M of gosifol, respectively, with 10 ⁇ M, 50 ⁇ M and 100 ⁇ M of phenformin:
  • Solid line growth curve of cancer cells treated with phenformin alone in NCI-H460 cell line
  • Dotted line growth curve of cancer cells treated with phenformin and Gossypol in combination with NCI-H460 cell line;
  • Control Cancer cells not treated with Gosipol and Phenformin.
  • Figure 7 shows the growth of cancer cell lines with 100 ⁇ M treatment of Metformin and 0.1 ⁇ M, 0.5 ⁇ M, 1 ⁇ M, 5 ⁇ M, 10 ⁇ M and 50 ⁇ M, respectively,
  • Control Cancer cells not treated with Gosipol and Metformin.
  • Solid line growth curve of cancer cells treated with Cisplatin only in A549 / ATCC cell line;
  • Dotted line growth curve of cancer cells treated with Cisplatin and Gossypol in combination with A549 / ATCC cell line;
  • Control Cancer cells not treated with Gosipol and Cisplatin.
  • Solid line growth curve of cancer cells treated with Cisplatin only in NCI-H460 cell line
  • Dotted line growth curve of cancer cells treated with Cisplatin and Gossypol in combination with NCI-H460 cell line; And
  • Control Cancer cells not treated with Gosipol and Cisplatin.
  • FIG. 10 is a diagram confirming tumor size and tumor reduction effect in tumor bearing mice administered Gosipol and / or phenformin.
  • Figure 11 is a diagram showing the tumor size of the mouse group and the control group administered co-administration of phenformin 100 mg / kg and Gosipol 10 mg / kg in combination.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating cancer containing Gossypol and phenformin as an active ingredient.
  • the gosipol is a compound of Formula 1 or a derivative thereof, but is not limited thereto.
  • the phenformin is preferably a compound of Formula 2 or a derivative thereof, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition preferably comprises, but is not limited to, Gosipol and Penformin, or acceptable salts thereof.
  • the concentration of Gosipole is preferably 0.1 nM to 100 ⁇ M, but is not limited thereto.
  • the concentration of phenformin is preferably 1 to 200 ⁇ M, but is not limited thereto.
  • the cancer is preferably any one selected from the group consisting of uterine cancer, breast cancer, stomach cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer, lung cancer, skin cancer, blood cancer and liver cancer, more preferably lung cancer, most preferably small cell lung cancer
  • the present invention is not limited thereto because it targets specific metabolism of cancer cells, so it can be applied to any cancer.
  • the pharmaceutical composition for cancer treatment preferably releases or treats phenformin and gosipol at the same time, and may not release or treat phenformin or gosipol before gosipol or phenformin.
  • pharmaceutical composition means a single dosage form, such as oral or injectables, which are taken or administered at one time, as well as a plurality of unit dosage forms administered two or more times, unless expressly stated otherwise. It is also interpreted that it can be referred to collectively.
  • pharmaceutical composition containing Gosipol and phenformin refers to a single unit dosage form comprising these two active ingredients together, as well as two unit dosage forms each containing one active ingredient. Is interpreted to include together.
  • a single unit dosage form comprising two active ingredients together may be prepared to be time-released and administered simultaneously, or two unit dosage forms may be administered simultaneously or at intervals of no more than one hour to be included in each of these unit dosage forms.
  • the single or two unit dosage forms encompass the categories of "pharmaceutical compositions for treating cancer containing Gopsipol and phenformin as active ingredients". May be referred to as belonging.
  • the two active ingredients may be released or treated (or administered) simultaneously or in time.
  • the pharmaceutical composition for treating cancer containing the Gosipol and phenformin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in combination with time as well as a simple complex pharmaceutical composition which can be concurrently treated (or released). It may be a pharmaceutical composition that can be treated (or released).
  • timed release or timed administration means that the drug is released or administered such that when each active ingredient is administered or administered, it is not absorbed at the same time but is absorbed sequentially.
  • This “timed release or timed administration” is designed to provide a timed release of at least one ingredient, as well as a combination comprising two components in one formulation, even when the individual active ingredients are prepared in the form of each single agent. As a result, even when taken or administered at the same time, a time difference can be generated and can be implemented as an agent or dosage unit.
  • the "timed administration” may also include methods of administering two active ingredients at regular time intervals.
  • salts are intended to mean salts that retain the biological effects of certain compounds, and pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art.
  • Gosipol and phenformin as such, but in consideration of properties of solubility and stability, derivatives thereof may be prepared and used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anticancer agent, but is not limited thereto.
  • the anticancer agent is nitrogen mustard, imatinib, oxaliplatin, rituximab, erlotinib, neratinib, lapatinib, zefitinib, vandetanib, nirotinib, semasanib, conservinib, axitinib, cediranib, restab Urtinib, trastuzumab, gefitinib, bortezomib, sunitinib, carboplatin, sorafenib, bevacizumab, cisplatin, cetuximab, biscumalboom, asparaginase, tretinoin, hydroxycarbamide, Dasatinib, estramastin, gemtuzumab ozogamycin, ibritumab tucetan, heptaplatin, methylaminolevulinic acid, amsacrine, alemtuzumab,
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the above-described active ingredients.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to pharmaceutical additives useful in formulating pharmaceutical compositions for administration and which are nontoxic and insensitive under the conditions of use, with specific content ratios of such excipients being active.
  • solubility and chemical properties of the ingredients, as well as the route of administration chosen, can be determined by standard pharmaceutical practices.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive, wherein the pharmaceutically acceptable additives include starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, phosphoric acid Calcium hydrogen, lactose, mannitol, syrup, gum arabic, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, opiodry, sodium starch glycolate, carnauba lead, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, stearic acid Aluminum, calcium stearate, white sugar, dextrose, sorbitol, talc and the like can be used.
  • the pharmaceutically acceptable additive according to the present invention is preferably included 0.1 to 90 parts by weight based on the composition, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in various oral and parenteral dosage forms in actual clinical administration, and when formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, etc., which are commonly used It can be prepared using.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, which may be formulated with at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose ), Lactose (Lactose) or gelatin can be prepared by mixing.
  • lubricants such as magnesium styrate talc may also be used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solutions, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Formulations for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, suppositories.
  • the non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally according to a desired method, and may be external or intraperitoneal injection, rectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection during parenteral administration. It is desirable to choose an injection method. Dosage varies depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, method of administration, rate of excretion and severity of disease.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the weight, age, sex, health condition, diet, time of administration, method of administration, excretion rate and severity of the disease, the daily dosage is the amount of the gallium extract 0.0001 to 100 mg / kg, preferably 0.001 to 10 mg / kg, and may be administered 1 to 6 times per day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used alone or in combination with surgery, hormone therapy, drug therapy and biological response modifiers for the treatment of cancer patients.
  • the subject to which the present invention is applicable is preferably a mammal, more preferably a human or a non-human mammal, and most preferably a human.
  • the present invention also provides the use of Gossypol and phenformin, or acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • the cancer is preferably any one selected from the group consisting of uterine cancer, breast cancer, stomach cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer, lung cancer, skin cancer, blood cancer and liver cancer, more preferably lung cancer, most preferably small cell lung cancer
  • the present invention is not limited thereto because it targets specific metabolism of cancer cells, so it can be applied to any cancer.
  • the present invention also provides a method of treating cancer comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of Gosipol and Penformin, or an acceptable salt thereof.
  • the therapeutically effective amount is an amount sufficient to inhibit cancer cells.
  • the subject may be a patient in need of treatment of cancer, preferably human, but is not limited thereto.
  • the cancer is preferably any one selected from the group consisting of uterine cancer, breast cancer, stomach cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer, lung cancer, skin cancer, blood cancer and liver cancer, more preferably lung cancer, most preferably small cell lung cancer
  • the present invention is not limited thereto because it targets specific metabolism of cancer cells, so it can be applied to any cancer.
  • cancer treatment means slowing or stopping cancer progression.
  • Cancer treatment includes treating the symptoms of cancer and / or reducing the symptoms of cancer.
  • therapeutically effective amount refers to an amount sufficient to provide a therapeutic effect to a subject.
  • therapeutically effective amounts of Gosipol and Penformin, or acceptable salts thereof will be sufficient amounts to treat cancer when administered to a subject having cancer.
  • subject or “patient” is preferably a mammal, more preferably a human or a non-human mammal, most preferably a human.
  • the present invention also provides a pharmaceutical kit for treating cancer, comprising two separate components consisting of:
  • the cancer is preferably any one selected from the group consisting of uterine cancer, breast cancer, stomach cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer, lung cancer, skin cancer, blood cancer and liver cancer, more preferably lung cancer, most preferably small cell lung cancer
  • the present invention is not limited thereto because it targets specific metabolism of cancer cells, so it can be applied to any cancer.
  • kits are provided with suitable packaging and instructions.
  • the kit may contain Gosipol or an acceptable salt thereof in a first unit dosage form and phenformin or an acceptable salt thereof in a second unit dosage form.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the A549 cell line was treated with Gosipol at 0, 0.1 or 1 ⁇ M for 1 hour and then the amount of ATP was measured.
  • TCA Trichloroacetic acid
  • GI50 50% of cold (4 ° C) Trichloroacetic acid (TCA) was added to the adherent cell line, and 50% of 80% TCA was added to the floating cell line, thereby fixing the cells.
  • TCA Trichloroacetic acid
  • the plate was incubated at 4 ° C. for 1-3 hours, then the TCA solution in the plate was discarded and rinsed five times with distilled water. After the plates were dried at room temperature for about 12-24 hours, the fixed cells were stained with 100 ml of sulforhodamine B (SRB) for 5 minutes at room temperature. After staining, the plates were washed three times with 1% glacial acetic acid and dried at room temperature for about 12 to 24 hours. SRB dye was dissolved in 10 mM Trizma base and absorbance was measured at 515 nm. The cancer cell inhibition effect of Gosipol was expressed as GI50 (50% growth inhibition).
  • Gossypol 1 ⁇ M was treated for 0, 8, 16 and 24 hours in A549 lung cancer cell line, followed by AMPK (AMP-activated protein kinase), an important protein for cancer cell division. Phosphorylation was confirmed by Western blot method.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • Cancer cell lines A549 / ATCC and NCI-H460 were treated with Gossypol alone at concentrations of 0.1, 0.5, 1.0, 5, 10 and 50 ⁇ M (single) and combined treatment with Phenformin at concentrations of 10, 50 and 100 ⁇ M. Thereafter, SRB analysis was performed in the same manner as in Example ⁇ 1-2>.
  • the Gossypol alone treatment hardly inhibited the growth, but the combination of Phenformin and Gossypol alone inhibited the growth of cancer cells at a concentration significantly lower than 5 ⁇ M, the cancer cell growth inhibition concentration (GI50). It could be confirmed (FIGS. 5 and 6). Through this, the synergistic effect of growth inhibition of cancer cells by the combination treatment of Phenformin and Gossypol was confirmed.
  • A549-luciferase cells were treated with T / E (0.12% trypsin and 0.008% EDTA), removed from the plate, washed with cold PBS, and then Balb / c-nude with 2 x 10 6 cells / head / 100 ⁇ l PBS. 6 week old female mice were injected. After one month, the tumor size was measured and divided into groups of 100 mm 3 (5 per group), and then 100 mg / kg / 100 ⁇ l PBS and / or Gosipol 0, 5, 10 mg / kg / 100 ⁇ l PBS (40% EtOH) was prepared and administered orally five times a week. Tumor size was measured twice a week.
  • Gossypol was treated with cancer cells A549 / ATCC and NCI-H460 alone at concentrations of 0.1, 0.5, 1.0, 5, 10 and 50 ⁇ M (single).
  • the inhibitory effect of cancer cell growth when metformin, a phenformin belonging to the phenformin oxidative phosphorylation inhibitor, which is known to have anti-cancer effects was treated in a concentration of 100 ⁇ M.

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Abstract

본 발명은 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin)을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 고시폴 및 펜포르민을 병용 처리시에 고시폴 및 펜포르민을 각각 단독 처리했을 때에 비해 현저하게 높은 항암 활성을 가지는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 시너지적인 항암활성을 가지는 고시폴 및 펜포르민을 함유하는 약제학적 조성물은 암 치료에 유용하게 이용할 수 있다.

Description

고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 시너지적인 항암 활성을 가지는 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물, 이를 이용한 암 치료 방법 및 암 치료용 키트에 관한 것이다.
공격적 암세포 표현형은 세포내 신호전달 경로의 조절해제 (deregulation)를 유도하는 다양한 유전적 및 후성적(epigenetic) 변화의 결과이다 (Ponder, Nature 411:336 (2001)). 그러나, 모든 암세포에 대한 공통점은 세포소멸성 프로그램을 실행하는데 실패한다는 점이며, 정상적인 세포소멸 기구에서의 결함으로 인한 적절한 세포소멸의 결여는 암의 특질 (hallmark)이다 (Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000)). 화학요법제, 방사선 및 면역요법을 포함한 현재의 암 치료법의 대부분은 간접적으로 암세포에서 세포소멸을 유도함으로써 작용한다. 따라서, 정상적인 세포소멸성 기구에서의 결함에 기인하여 암세포가 세포소멸성 프로그램을 실행할 수 없는 것은 종종 화학요법, 방사선, 또는 면역요법-유도된 세포소멸에 대한 저항성의 증가와 연관된다. 통용되고 있는 치료 프로토콜에 대한 다양한 기원의 인간 암의, 세포소멸 결함에 기인한 일차적 또는 획득 저항성은 통용되고 있는 암 치료법에서의 주된 문제점이다 (Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)). 따라서, 암 환자의 생존 및 삶의 질을 개선시키기 위하여 새로운 분자표적-특이적 항암요법을 디자인하고 개발하는 현재 및 미래의 노력은 세포소멸에 대해 저항성인 암세포를 특이적으로 표적화하는 전력을 반드시 포함하여야 한다. 이와 관련하여, 암세포에서 세포소멸을 직접적으로 억제하는데 중심적 역할을 하는 결정적인 음성 조절자 (negative regulators)를 표적화하는 것은 새로운 항암약물 디자인을 위한 매우 유망한 치료학적 전략을 나타낸다.
암의 퇴치를 위하여 다양한 암 표적 물질들을 찾아 연구가 진행 중이나, 말기 암의 경우 대부분의 표적 치료가 암의 퇴치보다는 생명 연장이라는 수단으로 사용되고 있다. 그런 중에 다양한 암의 대사 조절물질이 항암치료에 도움이 되는 연구 결과들이 나오고 있다. 그 연구의 바탕은 암에 특이한 보편적인 대사 특성을 표적으로 하는 것이다. 예를 들어, 암세포는 Warburg effect와 같이 포도당을 호홉하여 이산화탄소와 물로 배출하지 않고 젖산 발효하는 대사를 선호하는 것을 말한다. 따라서 Warburg effect를 줄이기 위해 해당경로를 차단하면 암세포는 몹시 힘들어 잘 자라지 못하거나 죽게 된다.
세포소멸의 중심적 음성 조절자의 부류로 알려진 것이 Bcl-2 패밀리 단백질이다 (Adams et al., Science 281:1322 (1998); Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997); Reed et al., J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)). Bcl-2는 상기 패밀리의 기본적 구성원이며, 종양원의 생성물로서 최초로 분리되었다. Bcl-2 패밀리는 현재 Bcl-2 및 Bcl-XL과 같은 항-세포소멸성 분자, 및 Bax, Bak, Bid 및 Bad와 같은 전-세포소멸성 (pro-apoptotic) 분자 둘 다를 포함한다. Bcl-2 및 Bcl-XL은 Bcl-2의 과발현을 유도하는 염색체성 전좌 (chromosomal trnaslocation) (t14, 18)에 의해서 야기되는, 비-호지킨 림프종을 포함한 인간 암의 다수의 형태 (예를 들어, 유방, 전립선, 결장직장, 폐 등)에서 과발현된다. 이것은, 다수의 암세포 형태가 Bcl-2 및/또는 Bcl-XL의 상승된 레벨에 의존하여, 이들을 암세포 또는 전-암세포로 정의하고, 동시에 이들이 세포소멸 경로를 실행하도록 시도하게 하는 다른 세포성 이상 (cellular derangement)을 존속시킨다는 것을 시사한다. 또한, Bcl-2 패밀리 단백질의 증가된 발현은 종양세포에서 다양한 경로로 세포사를 유도하는 방사선 및 암 치료학적 약물에 대한 저항성의 발현에 대한 기초로 인식되고 있다. Bcl-2 및 Bcl-XL은 종양세포 이동 및 침습, 및 따라서 전이에서 역할을 담당하는 것으로 생각된다 (Amberger et al., Cancer Res. 58:149 (1998); Wick et al., FEBS Lett, 440:419 (1998); Mohanam et al., Cancer Res. 53:143 (1993); Pedersen et al., Cancer Res., 53:5158 (1993)). Bcl-2 패밀리 단백질은 새롭고 복제를 허용하지 않는 환경 (예를 들어, 전이성 부위)에서 존속하기 위한 기전을 갖는 종양세포를 제공하고, 임상적 전이성 암확산의 유기특이적(organospecific) 패턴에 기여하는 것으로 보인다 (Rubio, La Invest. 81:725 (2001); Fernandez et al., Cell Death Differ. 7:350 (2000)). Bcl-2 및/또는 Bcl-XL과 같은 항-세포소멸성 단백질은 또한, 예를 들어, 세포표면 인테그린의 조절을 통하여 세포-세포 상호작용을 조절하는 것으로 생각된다 (Reed, Nature 387:773 (1997); Frisch et al., Curr. Opin. Cell Biol. 9:701 (1997); Del Bufalo et al., FASEB J. 11:947 (1997)). 이에, 암세포 민감성을 회복시키고 세포소멸에 대한 암세포의 저항성을 극복하도록 세포에서 Bcl-2 및 Bcl-XL을 표적화하는 치료학적 전략이 광범하게 검토되었다 (Adams et al., Science 281:1322 (1998); Reed, Adv. Pharmacol. 41:501 (1997); Reed et al., J. Cell. Biochem. 60:23 (1996)). 현재, Bcl-2 안티센스 치료법은 고형 및 비-고형 종양의 치료를 위한 몇 가지의 III상 임상실험 중에 있다.
고시폴은 조면실유 (Gossypium sp.)로부터 유도되는 천연적으로 존재하는 이중 비페놀성 화합물이다. 남성 피임제로서의 고시폴의 인체 실험은 이들 화합물의 장기간 투여의 안전성을 나타내었다 (Wu, Drugs 38:333 (1989)). 더욱 최근에, 고시폴은 항-증식성 효과를 갖는 것으로 나타났다 (Flack et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:1019 (1993); Bushunow et al., J. Neuro-Oncol., 43:79 (1999); Van Poznak et al., Breast Cancer Res. Treat. 66:239 (2001)). (-)-고시폴 및 그의 유도체는 최근에, Bcl-2 및 Bcl-XL의 강력한 억제제이며, 강력한 항암활성을 갖는 것으로 나타났다 (미국특허출원 제2003/0008924 호).
펜포르민(Phenformin)은 메트포르민(Metformin)과 같은 바이구아나이드(biguanide) 계열의 약물로 당뇨병 치료제로 알려져 있다. 그러나, 펜포르민과 같은 바이구아나이드 계열 약물들이 탄수화물 대사와 지질 대사를 생리적으로 조절하는 핵심 효소인 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜 p53 유전자가 결여된 암의 치료에 효과적인 것으로 알려지기 시작하면서, 펜포르민 약물의 항암 효과에 대한 연구가 진행되었고, 펜포르민의 항암 효과에 대한 가능성이 입증되었다 (Effect of phenformin on the proliferation of human tumor cell lines. Life sciences, 2003 Dec 19:vol74(issue 5):643-650.) (Potentiation of antitumor effect of cyclophosphamide and hydrazine sulfate by treatment with the antidiabetic agent, 1-phenylethylbiguanide(phenformin), Cancer let. 1979 Oct; 7(6):357-61.). 그러나, 펜포르민과 고시폴 각각의 항암효과에 대해서는 알려져 있으나, 이 둘의 작용에 의한 시너지적인 항암효과에 대해서는 아직까지 밝혀진 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 보다 강력한 암 치료 효과를 나타내기 위한 물질들을 개발하기 위해 연구한 결과, ALDH 억제제인 고시폴(Gossypol)과 바이구아나이드(biguanide) 계열의 펜포르민(phenformin)의 조합이 다른 물질들과는 달리 현저한 항암 시너지 효과를 보임을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin)을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암 치료용 의약의 제조를 위한 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin), 또는 이들의 허용 가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료상 유효량의 고시폴 및 펜포르민, 또는 이들의 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암 치료용 약제학적 키트를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin), 또는 이들의 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 암 치료용 의약의 제조를 위한 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin), 또는 이들의 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 치료상 유효량의 고시폴 및 펜포르민, 또는 이들의 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 하기로 이루어진 두 개의 분리 성분을 포함하는 암 치료용 약제학적 키트를 제공한다:
a) 고시폴(Gossypol) 또는 이의 허용 가능한 염, 및
b) 펜포르민(phenformin) 또는 이의 허용 가능한 염.
본 발명은 각기 단독으로 처리하였을 때에는 암세포주 사멸 효과가 없거나 약한 ALDH(Aldehyde dehydrogenase)를 억제하는 고시폴(Gossypol)과 미토콘드리아의 산화적 인산화를 낮추는 펜포르민(phenformin)을 병용처리 하였을 때에는 현저하게 항암 효과가 나타나는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 암의 치료에 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 고시폴 처리에 의한 암세포에서의 ATP 생성 저해를 확인한 도이다:
Primary small airway epithelial: 폐의 정상 상피세포 (대조군).
도 2는 고시폴 0, 0.1, 1 μM처리에 의한 암세포에서의 ATP 생성 저해를 확인한 도이다.
도 3은 폐암 세포주 9 종을 대상으로 SRB test를 한 결과를 확인한 도이다:
0: 고시폴을 처리하지 않은 대조군;
-7: 고시폴을 10-7M(0.1μM) 처리;
-6: 고시폴을 10-6M(1μM) 처리;
-5: 고시폴을 10-5M(10μM) 처리; 및
-4: 고시폴을 10-4M(100μM) 처리.
도 4는 A549 폐암 세포주에서 고시폴의 시간별 또는 농도별 AMPK의 인산화를 확인한 도이다:
p-AMPK (T172): 인산화된 AMPK;
AMPK: 총 AMPK의 양; 및
β-actin: 대조군.
도 5는 phenformin을 각각 10 μM, 50 μM 및 100 μM 처리하면서 고시폴을 각각 0.1 μM, 0.5 μM, 1 μM, 5 μM, 10 μM 및 50 μM 처리하면서 암 세포주의 성장을 확인한 도이다:
실선: A549/ATCC 세포주에 phenformin 만을 단독 처리한 암세포의 성장 곡선;
점선: A549/ATCC 세포주에 phenformin 및 Gossypol을 병용 처리한 암세포의 성장 곡선; 및
Control: 고시폴 및 펜포르민을 처리하지 않은 암세포.
도 6은 phenformin을 각각 10 μM, 50 μM 및 100 μM 처리하면서 고시폴을 각각 0.1 μM, 0.5 μM, 1 μM, 5 μM, 10 μM 및 50 μM 처리하면서 암 세포주의 성장을 확인한 도이다:
실선: NCI-H460 세포주에 phenformin 만을 단독 처리한 암세포의 성장 곡선;
점선: NCI-H460 세포주에 phenformin 및 Gossypol을 병용 처리한 암세포의 성장 곡선; 및
Control: 고시폴 및 펜포르민을 처리하지 않은 암세포.
도 7은 Metformin을 100 μM 처리하면서 고시폴을 각각 0.1 μM, 0.5 μM, 1 μM, 5 μM, 10 μM 및 50 μM 처리하면서 암 세포주의 성장을 확인한 도이다:
왼쪽그래프, 실선: A549/ATCC 세포주에 Metformin 만을 단독 처리한 암세포의 성장 곡선;
왼쪽그래프, 점선: A549/ATCC 세포주에 Metformin 및 Gossypol을 병용 처리한 암세포의 성장 곡선;
오른쪽그래프, 실선: NCI-H460 세포주에 Metformin 만을 단독 처리한 암세포의 성장 곡선;
오른쪽그래프, 점선: NCI-H460 세포주에 Metformin 및 Gossypol을 병용 처리한 암세포의 성장 곡선; 및
Control: 고시폴 및 메트포르민을 처리하지 않은 암세포.
도 8은 Cisplatin을 각각 1 μM, 10 μM 및 50 μM 처리하면서 고시폴을 각각 0.1 μM, 0.5 μM, 1 μM, 5 μM, 10 μM 및 50 μM 처리하면서 암 세포주의 성장을 확인한 도이다:
실선: A549/ATCC 세포주에 Cisplatin 만을 단독 처리한 암세포의 성장 곡선;
점선: A549/ATCC 세포주에 Cisplatin 및 Gossypol을 병용 처리한 암세포의 성장 곡선; 및
Control: 고시폴 및 시스플라틴을 처리하지 않은 암세포.
도 9는 Cisplatin을 각각 1 μM, 10 μM 및 50 μM 처리하면서 고시폴을 각각 0.1 μM, 0.5 μM, 1 μM, 5 μM, 10 μM 및 50 μM 처리하면서 암 세포주의 성장을 확인한 도이다:
실선: NCI-H460 세포주에 Cisplatin 만을 단독 처리한 암세포의 성장 곡선;
점선: NCI-H460 세포주에 Cisplatin 및 Gossypol을 병용 처리한 암세포의 성장 곡선; 및
Control: 고시폴 및 시스플라틴을 처리하지 않은 암세포.
도 10은 고시폴 및/또는 펜포르민을 투여한 종양 보유 마우스에서의 종양 크기 및 종양 감소 효과를 확인한 도이다.
도 11은 펜포르민 100 mg/kg 및 고시폴 10 mg/kg을 병용 투여한 마우스 군과 대조군의 종양 크기를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin)을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 고시폴은 하기의 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure PCTKR2015001889-appb-C000001
상기 펜포르민은 하기의 화학식 2의 화합물 또는 이의 유도체인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure PCTKR2015001889-appb-C000002
상기 약제학적 조성물은 고시폴 및 펜포르민, 또는 이들의 허용 가능한 염을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 고시폴의 농도는 0.1 nM 내지 100 μM인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 펜포르민의 농도는 1 내지 200 μM인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하며, 폐암인 것이 더욱 바람직하고, 소세포 폐암인 것이 가장 바람직하나, 암세포의 특이적인 대사를 표적으로 하고 있으므로 어느 암에든 적용 가능하므로 이에 한정되지 않는다.
상기 암 치료용 약제학적 조성물은 펜포르민 및 고시폴을 동시에 방출 또는 처리하는 것이 바람직하며, 펜포르민 또는 고시폴을 고시폴 또는 펜포르민 보다 먼저 방출 또는 처리하여도 상관없다.
본 명세서 전체에서, "약제학적 조성물"이라 함은 명시적인 다른 기재가 없는 한, 한번에 복용 또는 투여되는 경구제 또는 주사제 등과 같은 단일 투여 형태뿐만 아니라, 2회 이상으로 나누어 투여되는 복수의 단위 투여 형태도 포괄하여 지칭할 수 있는 것으로 해석된다. 예를 들어, "고시폴 및 펜포르민을 함유하는 약제학적 조성물"이라 함은 이들 2가지 활성 성분을 함께 포함하는 단일 단위 투여 형태뿐만 아니라, 각각 하나씩의 활성 성분을 포함하는 두 개의 단위 투여 형태를 함께 포함하는 것으로 해석된다. 또한, 2가지 활성 성분을 함께 포함하는 단일 단위 투여 형태라도 시간차 방출되도록 제조되어 동시에 투여되거나, 또는 두 개의 단위 투여 형태가 동시 또는 일정 시간 이하의 간격을 두고 투여되어 이들 단위 투여 형태 각각에 포함된 2가지 활성 성분이 체내에서 함께 존재해 상승 작용을 일으키는 경우, 단일 또는 두 개의 단위 투여 형태를 포괄하여 상기 "고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물"의 범주에 속하는 것으로 지칭될 수 있다. 상기 2가지 활성 성분은 동시에 또는 시간차로 방출 내지 처리(또는 투여)가 이루어질 수 있다. 따라서 상기 고시폴 및 펜포르민, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물은, 동시 병용 처리(또는 방출) 가능한 단순 복합 약제학적 조성물은 물론이고 시간차 병용 처리(또는 방출) 가능한 약제학적 조성물이 될 수 있다.
본 명세서 전체에서, "시간차 방출 또는 시간차 투여"라 함은 각각의 약효 성분이 복용 내지 투여될 때, 동시에 흡수되지 않고, 순차적으로 흡수되도록 약물이 방출 또는 투여되는 것을 의미한다. 이러한 "시간차 방출 또는 시간차 투여"는 두 성분이 하나의 제형에 포함되어 있는 복합제제뿐만 아니라, 개개의 활성 성분이 각각의 단일제 형태로 제조되었을 경우에도 최소 한 성분 이상을 시간차 방출이 되도록 제형을 설계함으로써 동시에 복용 또는 투여하더라도 시간차가 발생하여 작용할 수 있는 제제 또는 투여단위로 구현할 수 있다. 또한 상기 "시간차 투여"는 두 가지 활성 성분을 일정한 시간 간격으로 투여하는 방법도 포함할 수 있다.
본 명세서 전체에서, "허용 가능한 염"은 특정 화합물의 생물학적 효과를 보유하는 염을 의미하는 것으로 의도되며, 약학적으로 허용 가능한 염은 통상의 기술자에게 널리 알려져 있다.
상기 약제학적 조성물에서 고시폴 및 펜포르민은 그 자체로 사용하는 것이 바람직하나, 용해도 및 안정성의 특성을 고려하여 이의 유도체를 제조하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 항암제를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
한편, 본 발명의 약제학적 조성물은 상술한 활성 성분 외에 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 본 명세서 전체에서 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 투여용 약제학적 조성물을 제형화 할 경우에 유용하고 사용 조건하에 비독성 및 비민감성인 약제학적 첨가제를 의미하며, 이러한 부형제의 구체적인 함량비는 활성성분의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 갈화 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성 용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내 주사, 직장내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 갈화 추출물의 양을 기준으로 0.0001 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 암환자의 치료를 위하여 단독 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제와 병행하여 사용될 수 있다.
본 발명이 적용 가능한 개체는 바람직하게는 포유동물이며, 더욱 바람직하게는 인간 또는 인간이 아닌 포유동물이며, 가장 바람직하게는 인간이다.
또한, 본 발명은 암 치료용 의약의 제조를 위한 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin), 또는 이들의 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하며, 폐암인 것이 더욱 바람직하고, 소세포 폐암인 것이 가장 바람직하나, 암세포의 특이적인 대사를 표적으로 하고 있으므로 어느 암에든 적용 가능하므로 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 치료상 유효량의 고시폴 및 펜포르민, 또는 이들의 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
상기 치료상 유효량이란 암 세포를 억제하기에 충분한 양이다.
상기 대상체는 암의 치료가 필요한 환자일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하며, 폐암인 것이 더욱 바람직하고, 소세포 폐암인 것이 가장 바람직하나, 암세포의 특이적인 대사를 표적으로 하고 있으므로 어느 암에든 적용 가능하므로 이에 한정되지 않는다.
본 명세서 전체에서, "암 치료"는 암 진행의 감속 또는 중단을 의미한다. 암 치료는 암의 증상을 치료하는 것 및/또는 암의 증상을 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서 전체에서, "치료상 유효량"이란 대상체에게 치료적 효과를 제공하는데 충분한 양을 말한다. 그러므로 치료상 유효량의 고시폴 및 펜포르민, 또는 이들의 허용 가능한 염은 암에 걸린 대상체에게 투여되었을 때 암을 치료하기에 충분한 양일 것이다.
본 명세서 전체에서, "대상체" 또는 "환자"는 바람직하게는 포유동물이며, 더욱 바람직하게는 인간 또는 인간이 아닌 포유동물이며, 가장 바람직하게는 인간이다.
또한, 본 발명은 하기로 이루어진 두 개의 분리 성분을 포함하는 암 치료용 약제학적 키트를 제공한다:
a) 고시폴(Gossypol) 또는 이의 허용 가능한 염, 및
b) 펜포르민(phenformin) 또는 이의 허용 가능한 염.
상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하며, 폐암인 것이 더욱 바람직하고, 소세포 폐암인 것이 가장 바람직하나, 암세포의 특이적인 대사를 표적으로 하고 있으므로 어느 암에든 적용 가능하므로 이에 한정되지 않는다.
상기 키트(kit of parts)의 성분 a) 및 b)는 하나 이상의 용기에 패키징 될 수 있으며, 키트에 포함된 각각의 성분은 개별 용기에 패키징될 수 있다. 키트에는 적합한 패키징 및 지시사항이 제공된다.
상기 키트는 고시폴 또는 이의 허용 가능한 염을 제1단위 투여 형태에, 그리고 펜포르민 또는 이의 허용 가능한 염을 제2단위 투여 형태에 함유할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 비교예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 및 비교예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 비교예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 비교예는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 고시폴(gossypol)의 항암활성 확인
<1-1> 암세포의 에너지 생성 억제 확인
ALDH(aldehyde dehydrogenase)인 고시폴에 의한 암세포의 에너지 생산이 저해되는지 확인하기 위하여, NSCLC(non-small cell lung cancer) 세포주들인 A549 세포주, H460 세포주, Hop-92 세포주 및 H23 세포주에 고시폴을 1 μM로 1시간 동안 처리한 뒤 ATP Assay Kit (Biovision; #K354-100)를 사용하여 ATP의 양을 측정하였다. 대조군으로는 폐의 정상 상피세포를 사용하였다.
또한, 고시폴의 농도에 따른 ATP 양의 변화를 알아보기 위하여 A549 세포주에 고시폴을 0, 0.1 또는 1 μM로 1시간 동안 처리한 뒤 ATP의 양을 측정하였다.
그 결과, 암세포주에서 증가했던 ATP 생성량(1 내지 6 nmol per 1 x 106cells)이 고시폴에 의해 저해되었으며 (도 1), 고시폴의 농도에 의존적으로 ATP 생성이 저해됨을 알 수 있었다 (도 2).
<1-2> 암세포 성장 억제 확인
고시폴의 암세포주의 성장 억제 효과를 확인하기 위하여 SRB 분석을 수행하였다. 구체적으로, 폐암 세포주인 A549/ATCC, HOP-62, HOP-92, NCI-H23, NCI-H460 또는 NCI-H522 세포주들의 더블링 타임에 따라 5000 내지 40000 cell/well의 세포들을 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양하였다. 24시간 뒤에, 0, 0.1, 1, 10 또는 100 μM의 고시폴을 각각의 웰에 100 ml씩 처리한 뒤 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 그 후, 부착형 세포주에는 50%의 차가운(4℃) Trichloroacetic acid (TCA)를 부유형 세포주에는 80%의 TCA를 각각 50 ml씩 첨가하여 세포를 고정하였다. 플레이트를 4℃에서 1 내지 3 시간 동안 인큐베이션한 뒤, 플레이트 내의 TCA 용액을 버리고 증류수로 5회 헹궜다. 플레이트를 상온에서 약 12 내지 24시간 동안 건조시킨 뒤, 고정된 세포들을 100 ml의 sulforhodamine B (SRB)으로 상온에서 5분 동안 염색하였다. 염색 후, 플레이트를 1% glacial acetic acid로 3회 세척한 뒤 상온에서 약 12 내지 24시간 동안 건조하였다. SRB 염색약은 10 mM의 Trizma base로 녹였으며 흡광도는 515 nm에서 측정하였다. 고시폴의 암세포 억제 효과는 GI50 (50% growth inhibition)로 나타내었다.
그 결과, 고시폴이 폐암세포주의 성장을 억제하는 GI50 농도가 5 μM인 것으로 확인되었다 (도 3).
<1-3> 고시폴의 처리 시간 또는 농도에 따른 암세포 증식 억제 효과
고시폴의 처리 시간 또는 농도에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여 A549 폐암 세포주에 Gossypol 1 μM을 0, 8, 16 및 24 시간 동안 처리한 뒤 암세포 분열에 중요한 단백질인 AMPK(AMP-activated protein kinase)의 인산화를 웨스턴 블롯 방법으로 확인하였다.
또한, 고시폴 0, 0.1, 0.5 및 1 μM을 24시간 동안 처리한 뒤 상기에서와 같이 웨스턴 블롯 방법으로 AMPK의 인산화를 확인하였다.
그 결과, 고시폴의 처리 시간 및 농도 의존적으로 AMPK의 인산화가 증가하는 것을 확인할 수 있었다 (도 4). 이를 통해, 고시폴이 암세포가 분열하는데 절대적으로 필요한 생합성을 억제하는 것을 알 수 있었으며, 이는 고시폴이 암세포의 증식을 억제하는 좋은 증거이다.
<실시예 2> 고시폴 및 펜포르민(phenformin)의 병용처리에 의한 항암 효과 확인
암세포주 A549/ATCC 및 NCI-H460에 Gossypol을 0.1, 0.5, 1.0, 5, 10 및 50 μM의 농도로 단독 처리하였으며 (single), Phenformin을 10, 50 및 100 μM 농도로 병용처리 (combi)한 후 상기 실시예 <1-2>에서와 같은 방법으로 SRB 분석을 하였다.
그 결과, Gossypol 단독 처리시에는 거의 성장을 억제하지 않았으나, Phenformin 및 Gossypol 병용처리시, 고시폴 단독 처리시의 암세포 성장 억제 농도 (GI50)인 5 μM보다 현저히 낮은 농도에서 암세포의 성장이 억제된 것을 확인할 수 있었다 (도 5 및 6). 이를 통해, Phenformin 및 Gossypol 병용처리에 의한 암세포의 성장 억제 시너지 효과(synergy effect)를 확인할 수 있었다.
<실시예 3> 동물 모델에서의 고시폴 및 펜포르민(phenformin)의 병용 투여에 의한 항암 효과 확인
A549-luciferase 세포에 T/E(0.12% trypsin 및 0.008% EDTA)를 처리해서 plate에서 떼어낸 뒤, cold PBS로 세척한 후, 2 x 106 cells/head/100㎕ PBS로 Balb/c-nude 6주령 암컷 마우스에 주사하였다. 한 달 뒤, 종양(tumor)의 사이즈를 측정하여 100 mm3가 된 경우 각각 그룹을 나눈 뒤 (그룹 당 5마리) 펜포르민 100 mg/kg/100㎕ PBS 및/또는 고시폴 0, 5, 10 mg/kg/100㎕ PBS(40% EtOH)를 제조하여 일주일에 5번 경구 투여 실시하였다. 종양 크기의 측정은 일주일에 2번 실시하였다.
그 결과, 고시폴 또는 펜포르민을 각각 투여한 경우의 마우스에 비해 고시폴 및 펜포르민을 병용 투여한 마우스에서 종양의 크기가 현저하게 감소하는 것을 확인하였다 (도 10 및 11).
<비교예 1> 고시폴과 다른 biguanide 계통 화합물과의 병용처리에 의한 항암 효과 확인
항암 시너지 효과가 Gossypol 및 phenformin 만의 병용처리에 의한 것인지 확인하기 위하여, 암세포주 A549/ATCC 및 NCI-H460에 Gossypol을 0.1, 0.5, 1.0, 5, 10 및 50 μM의 농도로 단독 처리하였으며 (single), 미토콘드리아 산화적 인산화 억제제 중 phenformin이 속한 biguanide 계통이며 항암 효과가 있다고 알려진 metformin을 100 μM 농도로 병용처리한 경우의 암세포 성장 억제 효과를 동일한 방법으로 확인하였다.
그 결과, Metformin 100 μM을 Gossypol과 병용처리한 경우 Gossypol 단독 처리와 큰 차이가 없어, Gossypol 및 phenformin의 병용처리와 달리 시너지 효과가 없음을 확인할 수 있었다 (도 7). 따라서 Gossypol과의 병용처리로 항암 시너지 효과를 보이는 물질은 phenformin 계열이 될 것으로 생각된다.
<비교예 2> 고시폴과 기존 항암제와의 병용처리에 의한 항암 효과 확인
실제 항암치료용 약물로 상용되고 있는 Cisplatin 단독 또는 이와 고시폴을 병용처리한 뒤 이의 항암 효과에 있어서의 시너지 효과를 확인하였다.
그 결과, cisplatin 1, 10 및 50 μM을 Gossypol과 병용처리하여도 Gossypol 단독 처리와 항암 활성에서 큰 차이가 없어 시너지 효과가 나타나지 않는 것을 알 수 있었다 (도 8 및 9).

Claims (11)

  1. 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin), 또는 이들의 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 고시폴은 하기의 화학식 1의 화합물인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015001889-appb-I000001
  3. 제 1항에 있어서, 상기 펜포르민은 하기의 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2015001889-appb-I000002
  4. 제 1항에 있어서, 상기 고시폴의 농도는 0.1 nM 내지 100 μM이고 상기 펜포르민의 농도는 1 내지 200 μM인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 암 치료용 약제학적 조성물은 펜포르민 및 고시폴을 동시에 방출하는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제 1항의 약제학적 조성물에 항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 항암제는 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 카보플라틴, 소라페닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴 및 카르무스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  9. 암 치료용 의약의 제조를 위한 고시폴(Gossypol) 및 펜포르민(phenformin), 또는 이들의 허용 가능한 염의 용도.
  10. 치료상 유효량의 고시폴 및 펜포르민, 또는 이들의 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  11. 하기로 이루어진 두 개의 분리 성분을 포함하는 암 치료용 약제학적 키트:
    a) 고시폴(Gossypol) 또는 이의 허용 가능한 염, 및
    b) 펜포르민(phenformin) 또는 이의 허용 가능한 염.
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