WO2015114163A2 - Zusammensetzung zur prophylaxe oder behandlung von oxidativem stress - Google Patents

Zusammensetzung zur prophylaxe oder behandlung von oxidativem stress Download PDF

Info

Publication number
WO2015114163A2
WO2015114163A2 PCT/EP2015/052201 EP2015052201W WO2015114163A2 WO 2015114163 A2 WO2015114163 A2 WO 2015114163A2 EP 2015052201 W EP2015052201 W EP 2015052201W WO 2015114163 A2 WO2015114163 A2 WO 2015114163A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxidative stress
composition according
benzophenanthridine
composition
food
Prior art date
Application number
PCT/EP2015/052201
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2015114163A3 (de
Inventor
Hermann Roth
Original Assignee
Hermann Roth
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hermann Roth filed Critical Hermann Roth
Publication of WO2015114163A2 publication Critical patent/WO2015114163A2/de
Publication of WO2015114163A3 publication Critical patent/WO2015114163A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/66—Papaveraceae (Poppy family), e.g. bloodroot
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to an agent for combatting oxidative processes and oxidative stress and for treating damage, diseases and conditions in living systems caused by oxidative processes and oxidative stress.
  • Oxidative stress is the subject of intensive research and numerous publications, such as "Bundes Rheinsbl. - Health Research. - Health protection 2008 ", 1464ff, Springer medicine publishing house).
  • ROS Reactive Oxygen Species
  • the said substances include e.g. Surfactants, phosphates, formaldehyde, arsenic, heavy metals such as cadmium, lead or mercury, and non-fatty such as e.g. Tetrachloride hydrocarbon.
  • ROS are formed, which negatively influence the inflammatory process.
  • the reduction or hindering these processes is, also in the context of the present invention, of particular interest.
  • Oxidative stress is associated with the development of many chronic diseases, such as Kr ebs, cardiovascular diseases, and also associated with neurodegenerative diseases.
  • Oxidation and reduction processes are a constant part of living nature in humans, animals, bacteria and plants. Oxidative processes take place constantly and are nothing special in themselves. So z. For example, when converting polyunsaturated fatty acids to saturated fatty acids, electrons or hydrogen are attached to the double bonds. The problem with this is that at every level of oxidation free radicals always arise, which in turn must be rendered harmless. Nature has learned to cope with it and provides "detoxification mechanisms".
  • Oxidative stress is considered a cause diseases ranging from headache, immunodeficiency to cancer. It can come to inflammatory forms, for example on mucous membranes. Damage to the lungs or digestive tract in the animal can damage both health and performance. In general, oxidative stress reduces the performance, it decreases the performance of the immune system or it fails completely. Ultimately, it can lead to serious diseases in animals and humans. Salmonella, for example, also attack immune cells, known as macrophages. Many salmonella can survive in macrophages and even multiply.
  • the newly formed infection centers are surrounded by abscesses after some time, and it can lead to an expansion of the infection to other tissue areas and other macrophages.
  • the fight of the immune system with the Salmonella pathogens can significantly weaken and damage infested animals. When the animal body is affected, it also means that foods made from it have diminished quality.
  • endogenous, non-enzymatic antioxidants in plasma in humans, for example, lipid-soluble antioxidants ( ⁇ -tocopherol or equivalents, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, coenzyme Q10), water-soluble antioxidants (ascorbic acid), trace elements (selenium, zinc)).
  • lipid-soluble antioxidants ⁇ -tocopherol or equivalents, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, coenzyme Q10
  • water-soluble antioxidants ascorbic acid
  • trace elements aselenium, zinc
  • antioxidants are added to prevent oxidation and to protect living organisms from oxidative processes from exogenously supplied oxidants, be it in feed, food, directly in humans or in animals. You can find them in virtually all feed and food, in all sweets, drinks, tobacco and even in medicines, even in industrial goods, such as car tires, etc., so virtually in the entire environment.
  • new studies are regularly published on the toxicity of recommended antioxidant food or feed additives that demonstrate the limitations of using these agents.
  • Formerly referred to as the royal road systems such as excessive doses of vitamin C or E, silent in the face of new results on their side effects.
  • dietary supplements, dietary supplements, or animals feed them with increased levels of stored vitamin E it may promote lung cancer. When animals in the diet are given increased amounts of vitamin E, over-consumption of foods derived from these animals, such as eggs or meat, may promote lung cancer. The connection between vitamin E and lung cancer was examined in a
  • antioxidants such as zinc or selenium
  • Other substances that are administered as antioxidants are so toxic that a recommendation of higher daily intake, which would be relevant from the point of view of the actual onset of oxidative stressors, is out of the question for humans or animals.
  • the present invention describes a novel use of a composition comprising at least one quaternary benzophenanthridine alkaloid (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, for the prevention and avoidance of oxidative processes and oxidative stress and for the treatment of Damage, diseases and conditions caused by oxidative processes and oxidative stress.
  • QBA quaternary benzophenanthridine alkaloid
  • the invention relates to a composition for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage, diseases and conditions resulting from oxidative stress, wherein the composition contains one or more quaternary benzophenanthridine alkaloids (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts.
  • QBA quaternary benzophenanthridine alkaloids
  • WO 93/16602 (Neufeld) describes an improved growth readiness of livestock based on an antimicrobial effect of sanguinarine on the intestinal flora, from which - similar to synthetic antibiotics - better growth rates are achieved.
  • the quaternary benzophenanthridine alkaloids (QBA) present in the composition according to the invention may be of natural or synthetic origin.
  • the benzophenanthridine alkaloids can be derived from plant material or from plant extracts.
  • candidate plants include: Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata and other Macleaya subspecies, Argemone mexicana, Chelidonium majus and Eschscholzia californica.
  • the alkaloids may also be derived from cell cultures, fermentation with suitable bacteria and fungi, or synthetically produced.
  • the extracts which can be used within the scope of the invention can be prepared by any known method, and it is possible, for example, to use aqueous and / or alcoholic extracts and / or CO 2 extracts.
  • the benzophenanthridine alkaloids used according to the invention can be present in their water-insoluble form and can be processed or administered in this form. They can also be added directly to drinking water in water-soluble systems or added to drinks. Furthermore, they can also be further processed as a gel, as a powder, as a long-term slow-release bolus or as granules. If the alkaloids used are of natural origin, they are usually present as Alkaloidmischieux. These alkaloid mixtures are adjusted by mass spectrometry and HPLC for their content of the alkaloids sanguinarine and chelerythrine and standardized.
  • the standard alkaloid preparations then present are mixed into suitable foodstuffs or feedstuffs, remedies, dietary supplements, functional foods, feed additives, drinking water, drinks or curative drinks, drinking water etc. using suitable carriers and with suitable mixing techniques. Both suitable carriers and mixing techniques are known to the person skilled in the art.
  • the QBA composition of the invention may be incorporated into a feed premix containing conventional ingredients selected from the group consisting of vitamins, minerals, trace elements, enzymes, grains or cereal products, proteins, amino acids, and the like.
  • the QBA composition of the invention may be added to a concentrate containing conventional ingredients, for example selected from the group consisting of vitamins, minerals, trace elements, enzymes, emulsifiers, preservatives, colorants, flavorings, stabilizers, cereals or cereal products, fillers , Sweeteners, salts and the like, and which is further processed to produce a foodstuff.
  • the QBA composition of the present invention may also be incorporated into a conventional precursor composition for the preparation of a pharmaceutical composition, wherein the precursor composition comprises pharmaceutically acceptable carriers and excipients and optionally pharmaceutical agents.
  • “Functional foods” are foods that are supplemented with additional ingredients and for which a positive effect on the health can be demonstrated, for example, milkshakes, powdered drinks, Müslirigel with special additives and similar products represent functional food.
  • the QBA preparations according to the invention can, for. B. in animal stables also directly the drinking water via suitable medicines or milk for calves in appropriate dilution and water-soluble form are added.
  • suitable medicines or milk for calves in appropriate dilution and water-soluble form are added.
  • water-insoluble formulation in order to delay leaching of the ingredients in the habitat as far as possible until the feed is eaten.
  • the alkaloids sanguinarine and chelerythrine are present in the ratio of 1: 0.5, based on the natural ratio of these alkaloids in the vegetable starting material.
  • the alkaloids are in an advantageous embodiment in the form of salts, for example in their chloride or sulfate form, but they can also take any other salt form which is chemically stable.
  • the alkaloid itself is chemically unstable and can be inactivated by addition of hydroxyl ions. Thus, the alkaloid can potentially serve as a reducing agent.
  • the benzophenanthenine alkaloid-containing composition of the invention may further contain conventional antioxidants known to those skilled in the art for use in the prevention or treatment of oxidative stress or the damage, disease or conditions resulting from oxidative stress.
  • Non-limiting examples are vitamin C, vitamin E, selenium, zinc, etc.
  • the QBA composition of the invention is used as an additive in feeds, feed additives, feed premixes, foodstuffs, nutritional supplements, functional foods, concentrates for the preparation of foodstuffs, pharmaceutical preparations, drinking water or drinking water.
  • the QBA content of a food or feed terffens is preferably 0.05 to 1000 mg per kilogram of food or feed.
  • the QBA content of a dietary supplement or pharmaceutical preparation is preferably from 0.05 to 100,000 mg of benzophenanthridine chloride (s) or salts thereof per kilogram of dietary supplement or pharmaceutical preparation.
  • the disclosure also relates to the use of at least one quaternary benzophenanthridine alkaloid (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, having composition for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage resulting from oxidative stress and diseases states.
  • QBA quaternary benzophenanthridine alkaloid
  • s benzophenanthridine alkaloid
  • the oxidative stress-causing disease for the prophylaxis or treatment of which the QBA composition according to the invention is used is mastitis, an inflammation of the mammary gland in mammals or even females.
  • Mastitis is one of the most common diseases of dairy cows and can lead to high yield losses in the dairy industry.
  • Oxidative stress caused by ROS is a major factor in the development of mastitis.
  • the oxidative stress-causing disease for the prophylaxis or treatment of which the QBA composition according to the invention is used is a disease of the gastrointestinal tract, in particular those diseases which are caused or enhanced by oxidative stress.
  • diseases which are caused or enhanced by oxidative stress are Crohn's disease, ileitis, salmonellosis, necrotic enteritis, cryptosporidiosis, coccidiosis, gastritis, inflammation of the pylorus, etc.
  • the disease resulting from oxidative stress, for the prophylaxis or treatment of which the QBA composition according to the invention is used is an increased cholesterol, e.g. a cholesterol level measured in the blood plasma.
  • elevated cholesterol levels is understood to mean an abnormally high total cholesterol level, a pathologically elevated LDL cholesterol level or a pathologically increased HDL cholesterol level, which may vary depending on the species, age, gender and other factors (pregnancy).
  • the average total cholestradimental level of adults between 35 and 65 years old in Germany is about 236 mg / dl blood plasma (equivalent to 6.1 mmol / l). According to embodiments, total cholesterol values above 290 mg / dl blood plasma are to be regarded as pathologically increased total cholestradiol levels. In some parts of China the average cholesterol level is 94 mg / dl with norm values between 70 mg / dl and 170 mg / dl blood plasma. The lower cholesterol levels are less likely to be associated with heart and cancers, so that, according to embodiments, levels in excess of 170 mg / dl of blood plasma may be considered pathologically elevated total cholesterol levels, as these values increase the risk of cancer and heart disease (Campbell, T.
  • LDL cholesterol levels are similarly age- and sex-dependent as total cholestradiol levels. According to embodiments, for example, a value of 208 mg LDL-cholesterol / dl blood plasma in women and a value of 21 1 mg LDL-cholesterol / dl blood plasma in males between 35 and 36 years as increased morbid. According to embodiments, a value of 57 mg HDL cholesterol / dl blood plasma in women and 48 mg LDL cholesterol / dl blood plasma in males between 35 and 65 years is considered to be morbidly increased. The corresponding values for different livestock species can be found in the literature.
  • the invention relates to the use of at least one quaternary benzophenanthridine alkaloid (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, containing composition for avoiding food defects due to oxidative stress.
  • QBA quaternary benzophenanthridine alkaloid
  • food defects are increased levels of free radicals (especially increased levels of free radicals in the food product used as a food), spoilage of fat (especially "rancidity" of stored fats, and meat and meat products containing fats) Durability of foods and increased levels of bacterial food contaminants and the like.
  • Food defects are here understood as spoilage or deterioration of food or feed.
  • the use of the composition to prevent food defects may include providing the composition for ingestion by animals from which the food is derived.
  • the use may include providing feed or drinking water containing the QBA composition in sufficient quantity.
  • the administration period comprises at least three days before slaughter, preferably at least one month before slaughter.
  • the fat contained in the meat and meat products (“food") is not oxidized so quickly and therefore does not "rancid” so quickly. This can improve the quality and shelf life of the food.
  • the invention also relates to the use of a QBA invention
  • a composition for the preparation of a pharmaceutical preparation for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage, diseases and conditions resulting from or caused by oxidative stress also relates to a pharmaceutical composition containing a composition comprising at least one benzophenanthridine alkaloid quaternary (QBA), preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, together with pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.
  • the pharmaceutical preparation may also contain conventional pharmaceutical active ingredients.
  • the disclosure also relates to a method for the prophylaxis or treatment of oxidative stress and the damage, diseases and conditions resulting from oxidative stress, wherein the composition containing sanguinarine and / or chelerythrine and / or salts thereof in an amount of 0.02 to 1000 mg Benzophenanthridinalkaloid (e) or salts thereof per animal or man and day is administered.
  • the pharmaceutical preparations, feeds, foods, food supplements, feed additives or water additives containing a QBA composition according to the invention may contain other nutrients, active ingredients, additives, antioxidants, etc.
  • Non-limiting examples may include cereals and cereal products, starch or starch products, proteins, fats and oils, vitamins, minerals and trace elements, sugar and other sweeteners, 5
  • antioxidants currently used are partly environmental toxins and more or less highly toxic, which limits their unlimited and long-term use in humans, for example. Therefore, these substances also have a relatively narrower dosage range between the effective dose and the dose that should not be exceeded for reasons of health, or even have statutory limits.
  • composition of the invention in experiments with chickens, pigs, dairy cows and fish neither long-term administration over the entire life section or short-term administration in a high dose up to 50 times the doses recommended here to any conspicuous change relevant measurements of liver, heart , lymphoid tissue or of critical levels in the blood.
  • a recent study in rats according to the latest OECD guidelines has shown that in the short or long term, up to 2000 mg of the QBA composition of the invention per kg of live weight could be administered, without any relevant parameter of clinical toxicology having responded to humans or humans Animal transfer daily allowances to QBA alkaloids of 150g per person per day, 6g per chicken, 200g per pig, 100g per calf, 1000g per cow, etc.
  • the composition of the invention is much safer than previous standard measures and health compared to these absolutely safe.
  • the dosages are higher when the QBA composition according to the invention is applied to human or animal pre-existing disease and symptoms of oxidative stress-related diseases, such as intestinal diseases such as Crohn's disease or Enteritis, failing immune response to vaccination, poor immune response to vaccination (eg, 10% less antibody production than usual), chronic subclinical bowel disease in pigs and poultry such as necrotic enteritis, ileitis from Lawsonia intracellularis, dysentery, coccidiosis, veal cryptosporidiosis, etc.
  • Dosages listed in Table 1 have also been shown in practice to have a protective effect against oxidative stress caused by intestinal bacterial activity in humans and animals.
  • the stated preferred dosage range thus covers both the prophylactic and the curative dosages of the QBA compositions, which, as will be clear to one skilled in the art from the above, can certainly overlap, in particular as a function of the oxidative stress potential.
  • the dosage in feed and food based on the experiments is based on the daily consumption of food or food from humans, livestock, hobby, fish or shrimp and is expressed as mg / kg of food or feed or mg per liter of drinking / drinking water.
  • the prophylactic use in humans can be permanent, but can also last for a few weeks sporadically in case of a problem.
  • Is administered the composition of the invention z.
  • On dietary supplements such as effervescent tablets, powders, granules, which are taken with a glass of drinking water; it can be administered as a medical device in tablet form or in gel and the like.
  • the prophylactic continuous dosage is in the feed for all species depending on the stress potential and direction of use 0.05 to 1000 mg per kg feed. This is administered permanently in order to protect the animal from oxidative stress over the entire period of use or fattening period.
  • the alkaloids of the composition according to the invention are a natural component of various (medicinal) plants and presumably have reached their environment for millions of years at the death of the plant, degrading systems have developed in the environment which restore the compounds to their starting materials carbon, oxygen, water , Remove nitrogen.
  • degrading systems have developed in the environment which restore the compounds to their starting materials carbon, oxygen, water , Remove nitrogen.
  • zinc and selenium or other heavy metals acting as antioxidants in correspondingly high dosages to reduce the oxidative stress there would be a potential enrichment of the environment with such heavy metals.
  • the present invention has many advantages over currently used substances or methods both in terms of environmental safety, health compatibility and the subsequent degradation in soil, water or sewage treatment plants.
  • cardiovascular diseases such as arteriosclerosis and ischemia; Cancers; Diseases of the nervous system or neurodegenerative diseases (eg Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis); inflammatory myopathy; Diseases of the eyes, such as age-related macular degeneration (AMD) and cataracts; Diabetes mellitus; Diseases of the digestive tract, such as inflammatory bowel disease, pancreatitis, alcoholic cirrhosis, hepatitis, fatty liver; Skin diseases, such as cutaneous porphyrias, UV-induced skin damage; Lung diseases such as pulmonary emphysema, asthma, asbestosis, bronchopulmonary dysplasia; Blood disorders such as Fanconi an
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising one or more QBAs, preferably selected from the group consisting of sanguinarine, chelerythrine and their salts, for use in the prophylaxis or treatment of oxidative stress and those resulting from oxidative stress or increased damage, diseases and conditions in a human or animal, wherein the disease resulting from, caused or enhanced by oxidative stress is one or more of the following diseases:
  • Cardiovascular diseases in particular arteriosclerosis and ischemia; Cancer diseases; Diseases of the nervous system or neurodegenerative diseases (eg Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis); inflammatory myopathy; Diseases of the eyes, such as age-related macular degeneration (AMD) and cataracts; Diabetes mellitus; Skin diseases, in particular cutaneous porphyrias, UV-induced skin damage; Pulmonary diseases, in particular pulmonary emphysema, asthma, asbestosis, bronchopulmonary dysplasia; Blood diseases, in particular Fanconi anemia, sickle cell anemia, erythropoietic protoporphyria; infections; Allergic and / or immunological disorders, in particular rheumatoid arthritis; atopic eczema.
  • ALD age-related macular degeneration
  • Pulmonary diseases in particular pulmonary emphysema, asthma, asbestosis, bronchopulmonary dysplasia
  • Blood diseases in particular Fan
  • the composition of the invention is used to treat the UV-induced oxidative stress caused or mitigated o skin damage and / or prevent their formation.
  • the composition may be formed as a sunscreen, for example as a sunscreen or sunscreen, which is applied externally to the skin and applied.
  • the sunscreen may additionally contain pigments such as titanium dioxide, which protect against UV radiation.
  • a sunscreen which contains on the one hand pigments and on the other hand the composition according to the invention, prevents or reduces UV-induced skin and DNA damage in a particularly effective manner: the pigments filter out a large part of the light, so that it does not even begin to filter penetrates the skin cells.
  • the amount of light that overcomes this first protective layer can lead to the formation of free radicals intracellularly, which in turn can damage the DNA.
  • DNA damage often with a delay of several years, can cause skin cancer and cause skin aging.
  • a certain amount of the QBAs gets into the skin from the skin-applied composition of the invention, and can reduce the number of free radicals in the skin cells and hence the severity of the damage they cause in the skin or prevent such damage.
  • a total amount of more than 10 mg QBA per day and person is applied to the skin.
  • the composition is for oral use to protect against UV-induced skin damage.
  • a concentration of 0.02 to 1000 mg QBA per day and person is preferably used.
  • Reactive oxygen and nitrogen species also play an important role in inflammatory processes.
  • the increased production of ROS / RNA in the course of pro-inflammatory processes is well documented.
  • reactive species are formed, for example by activated leucocytes in the course of the biosynthesis of prostaglandins and leukotrienes, or mediated by proinflammatory cytokines such as TNF- ⁇ , IL-1 and ⁇ -interferon. These stimulate the expression of enzymes involved in the production of reactive species.
  • the inducible nitric oxide synthase (iNOS) with the biosynthesis of nitric oxide (NO) the prerequisite for the formation of additional RNA, such as the peroxynitrite (ONOO-) create.
  • ROS / RNA promotes the synthesis of inflammatory mediators such as IL-1, IL-6 and TNF- ⁇ and of inflammatory enzymes such as cyclooxygenase-2.
  • Significant inflammation often leads to local tissue damage and cell death; Events that in turn can stimulate the production of ROS / RNA. In this way, there is a close link between the inflammatory process and increased production of ROS / RNA.
  • antioxidants have been described, such as the modulation of cellular signaling pathways that might conflict with anti-inflammatory activity, since various inflammatory mediators, including ROS / RNA, can increase the expression or activity of enzymes a clear interpretation of values difficult.
  • Inflammation and stress consume a large amount of energy (increased body temperature, activation of leukocytes, synthesis of proinflammatory proteins) and result in a decrease in the formation of desired protein in general, such as immunoglobulins, but also muscle protein. Often, they are even associated with muscle mass breakdown.
  • unsaturated fatty acids are vital because they can not be produced by the human organism itself. So they have a crucial health significance.
  • they are in an "unstable” state due to the double bonds involved and thus always dissolve these unsaturated bonds and bind 2 H atoms per double bond.
  • unsaturated fatty acids can "snatch" the hydrogen from "weaker” molecules or, more accurately, electrons and protons, damaging the donor partner, the species from which electrons snatched from oxidation They search for electrons and snatch them from the nearest weaker structure.
  • the result is a constantly increasing disintegration of cell aggregates, especially of lipophilic interface structures. If the repair systems run more slowly than the oxidative degradation processes due to a high proportion of reaction-hungry molecules, inflammatory reactions can be detected at an early stage. However, these are also based on the inflammatory function of aggressive cytokines and nitrites from the oxidation in macrophages.
  • the described "electron robbery” thus initiates a chain reaction in the body and its cells in humans or animals, which is generally based on unsaturated compounds contained in foodstuffs or feedstuffs, which may be unsaturated fatty acids or also dietary acids, Preservatives, environmental toxins, ions such as the hydroxyl ion, radicals such as the peroxyl or superoxide radical, nitric oxide, nitrogen dioxide, H2O2, ozone and other oxidants, some of which have such a short half-life (e.g. the hydroxyl radical of only 10 "9 sec) that it is virtually impossible to” capture "and render harmless by the supplied exogenous antioxidants, but other oxidants are longer and can be eliminated by the body's own or exogenously added antioxidants.
  • unsaturated compounds contained in foodstuffs or feedstuffs which may be unsaturated fatty acids or also dietary acids
  • Preservatives environmental toxins, ions such as the hydroxyl ion, radicals
  • the chronic lesions of the cell assemblage in humans and animals resulting from oxidative stress include those of the gastric and intestinal mucosa, the gums, the skin of the foot, eczema in the coat of dog and cat (atopic dermatitis), etc., and External or diarrhea visible signs of disintegration.
  • the system is even more and, especially in humans, chronically longer under pressure due to oxidative stress, cancer, diabetes, pancreatitis, Alzheimer's, chronic inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease etc. can develop.
  • chronic intestinal inflammation plays an important role. They are trying to cure them with antibiotics or vaccines, although these agents have little effect on oxidative stress.
  • the commonly recommended administration of nutritionally nonsensical high doses of vitamin E or C or the heavy metals selenium or zinc does not generally help the animal.
  • oxidative stress damages the tissue responsible for the formation of immunoglobulins after vaccination or after infection. Oxidative stress thus reduces the efficiency of the immune organs and immune cells and thus has the consequence that animals and humans become ill more often or vaccinations are less successful.
  • the performance of immunocompetent tissues is severely affected by oxidative stress. This includes z. B. the gut-associated lymphatic tissue (Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT).
  • GALT Gut Associated Lymphoid Tissue
  • Oxidative stressors arise z. B. by the activity of pathogenic or parasitic bacteria. These are, in particular, those of the anaerobe species, such as Clostridium perfringens, which occur in the intestine. In order to create a competitive advantage in the habitat, these microorganisms produce to a considerable extent oxidative stressors and toxins, which impair the function of the immunocompetent cells of the GALT in their function.
  • tissue damage caused by oxidative stress in particular tissue damage in mucous membranes, such as mucosal membranes, can occur. in the intestinal and lung epithelium, facilitate the entry of pathogens or make it possible in the first place.
  • tissue damage caused by oxidative stress in particular tissue damage in mucous membranes, such as mucosal membranes, can occur. in the intestinal and lung epithelium, facilitate the entry of pathogens or make it possible in the first place.
  • pathogens and oxidative stress there is a complex interplay between pathogens and oxidative stress.
  • Lactating animals should come into the birth phase with low fat and show high appetite in the lactation phase; However, oxidative stressors cause the opposite, namely loss of appetite.
  • oxidative stressors cause the opposite, namely loss of appetite.
  • the composition of the invention have shown that z.
  • the appetite of the organism for feed in piglets and lactating cows and sows by up to 10%
  • the production of immunoglobulins of the IgG type for vaccination of poultry against Newcastle disease (a dreaded chicken disease with high mortality ) is significantly increased by 30% by the composition according to the invention.
  • the composition according to the invention can both avoid the lack of appetite resulting from oxidative stress and stimulate the formation of immunoglobulins in the GALT.
  • Oxidative degradation processes also have numerous consequences for food and feed.
  • Food products from animal production such as meat, eggs, milk, etc., contain various levels of fats, fatty acids and trans fatty acids, saturated and unsaturated fatty acids, as well as numerous other exogenous admixed or food-friendly oxidation-friendly ingredients. These are subject shortly after slaughter or harvest, ie physiological death, their biological aging and dismantling and / or remodeling processes, d. H. the described electron robbery, but the biological pathway of the repair is closed by the body's own antioxidant pathways.
  • the end products or intermediates of oxidative spoilage accumulate in food, can be detected diagnostically and used for quality control.
  • the malondialdehyde (MDA) produced by fat oxidation accumulates in the course of storage of the meat, for example of pigs or chickens, and is absorbed by humans in the diet.
  • MDA malondialdehyde
  • MDA is thus a marker of the quality of food after slaughter and its quality history during storage in refrigerated counters above freezing or freezing in the frozen state. MDA indicates the oxidative spoilage of dietary fat, but it can also be measured on living animals and humans. Various methods are available to measure the extent to which a living organism undergoes oxidative processes.
  • markers for detecting oxidative stress a) markers of oxidative DNA damage (8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine, 8-oxodihydroguanine, oxidized purine and pyrimidine bases from isolated cells, eg, lymphocytes, etc.)
  • oxidative protein damage markers carbonyl groups, oxidized thiol (SH) groups, methionine sulfoxide residues in proteins, hydroxylated valine and leucine;
  • oxidative lipid damage markers lipid hydroperoxides from plasma / serum, serum fractions and tissues, isoprostanes from urine, plasma / serum, serum fractions, tissues, breath condensate; thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) such as malondialdehyde (MDA) from urine, plasma / serum .
  • TBARS thiobarbituric acid reactive substances
  • the methods for detecting these markers are known to those skilled in the art and include, inter alia, chromatographic methods, electrophoretic methods, immunological methods and spectrophotometric methods, such as HPLC, HPLC-EC, GC-MS, HPLC-MS, comet assay, ELISA etc.
  • the malaria dialdehyde (MDA) recommended in the literature and belonging to the TBARS was used in the experiments as a marker of the activity of the composition according to the invention.
  • MDA measured by TBARS
  • TBARS oxidative deterioration after industrial preparation, cooking, frying, 7 recorded especially after slaughtering and later in the refrigerated counter. It can be used as a measure of oxidative stress during animal fattening and as a measure of oxidative stress on consuming humans. MDA is also a measure of the qualitative stability of meat, eggs or milk to be used during and after storage, serving supermarkets as a quality metric.
  • MDA should have the lowest possible value. Low levels in the animal indicate an oxidation or stress condition. Low levels of food indicate a higher health and flavor quality of the food.
  • Oxidative stress leads to activation of NF-kB in macrophages and thus to production of nitrites, cytokines and other stress-indicating metabolic parameters. These can be determined by suitable measurement methods and measured in laboratory experiments using macrophages in culture. However, cytokines and nitrite are in turn aggressive substances and damage cell aggregates, so that oxidative stress also adds to that of the metabolic products of macrophages.
  • Fig. 1 shows the effect of the QBA composition according to the invention on an oxidative stressed monocyte / macrophage cell line.
  • Example 1 Experiment with the macrophage cell line RAW264.7
  • This example demonstrates the effect of the composition of the invention on a monocyte / macrophage cell line (RAW264.7) which has been subjected to oxidative stress.
  • Cells of the aforementioned cell line were stimulated by means of LPS lipopolysaccharide.
  • composition according to the invention or a control substance was added, the cells were harvested, the metabolites were analyzed and the results compared. It could be shown that the composition according to the invention shows much greater effect on oxidative stress than the control substance oxytetracycline OTC. This is shown in FIG. 1.
  • composition of the invention on nitrite oxide (NO) formation in the macrophage cell line exposed to oxidative stress.
  • the composition of the present invention is suitable for current anti-oxidative systems with significantly lower, i.e. almost 100 times lower dosage to replace the same effect.
  • the broilers were divided into five groups.
  • the preparations were administered via the drinking water.
  • These groups were compared to a control group (addition of 200 mg of oxytetracycline per liter) and an untreated group.
  • the animals of the respective groups were exposed to oxidative stress by being treated with lipopolysaccharides.
  • b '° are classes (ie amounts) of chickens whose mean values differ significantly (with a significance level of p ⁇ 0.05) with respect to one examined parameter.
  • letter "a” represents a set of broilers with a particular mean
  • "b” represents a disjoint set of broilers with a different mean at a given level of significance
  • a combination “ab” implies that sets “a ",” B “partially overlap, so there are chickens belonging to both group” a “and group” b ",
  • the composition of the present invention causes their weights to increase
  • Table 4 Effects of trial feeding on a meat parameter, namely the abdominal fat.
  • the water consumption may vary depending on the species, temperature and other circumstances (pregnancy, humidity, etc.). Further experiments have shown that with QBA amounts in the range of 0.02 mg QBA / animal and day up to 1 .000 mg QBA / animal and day measurable positive effects in the prevention and treatment of oxidative stress-related diseases and performance-reducing physiological conditions in farm animals such as broilers and dairy cows.
  • the chickens feed contains up to 10% fat and fatty acids.
  • the quality of feed fats is often of limited quality for cost reasons.
  • MDA malondialdehyde
  • Composition on the MDA content in chicken thigh muscle tissue as a measure of the process of lipid-oxidative effects in adipose tissue, of cholesterol in the blood and the success of a vaccination on the basis of the plasma titers.
  • NDV Newcastle disease
  • Malondialdehyde measured as TBARS, a, b, c significantly different, p ⁇ 0.05 cholesterol, a, b, c, significantly different, p ⁇ 0.05
  • composition according to the invention (QBA), added to a feed which already contained classical antioxidants in all test groups, was administered in dosages of 0.40 mg QBA or 1.0 mg QBA per kg Is able to significantly reduce oxidative stress from the diet and husbandry of broiler chickens, used as the positive control antibiotic avilamycin.
  • QBA composition according to the invention
  • the invention further shows that the anti-oxidative effect of QBA protects the immune cells of the body of the chickens against oxidative stress and thus better and with higher immunoglobulin titers on a vaccine (measured here by the titer against the Newcastle Disease Virus, NDV). react. Also in this parameter, the QBA group was far superior to the other antioxidants in the control group and the antibiotic group.
  • the alkaloids sanguinarine and chelerythrine, QBA, used here in the described ratio of 1: 0.5 and the indicated dosages, thus protect the immune tissue against oxidative stress by its anti-oxidative effect, which results in higher and better performances and immune reactions to vaccinations and thus vaccination programs against infections in humans and animals can work better and diseases can then be overcome faster thanks to a more efficient immune tissue.
  • the administered composition according to the invention was able to significantly improve the levels of MDA.
  • the effect of the product according to the invention is based on its anti-oxidative properties against the fats and fatty acids in meat both in the living animal and in the storage of the food obtained therefrom.
  • the cholesterol levels in the blood are reduced shortly before slaughter, indicating a reduced fat oxidation and thus shows that the alkaloid-containing composition according to the invention already systemically in the living animal
  • Fat oxidation by oxidative protection can reduce. Since, as mentioned above, the oxidative stress in humans can have negative effects up to arteriosclerosis, this experiment and its result in relation to the cholesterol is further evidence of the antioxidant effect of the composition according to the invention and for their medical benefits, eg. B. in the sense of reducing cholesterol-related diseases. In addition, the immunocompetent tissue in the intestinal mucosa (GALT) is protected from oxidative stress by the product, as easily seen by the success of the NDV (blood titer) vaccine.
  • GALT immunocompetent tissue in the intestinal mucosa
  • This example shows how to avoid or repair the damage caused by oxidative stress in lactating animals.
  • Oxidative stress in lactating animals leads to subclinical lesions of the mucous membranes in the uterus, udder and mammary gland. This results in inflammation of the uterus, mammary metritis and mastitis. Lack of milk and total loss of milk production (agalactia) are the result. This affects 10% and more of a livestock and is the most economically important issue for the farmer. Effects of antioxidant action and repair of past damage can be detected relatively easily by the determination of white blood cells in the milk. These are available daily as part of milk production in cows
  • composition of the invention was demonstrated, the protective effect of this composition on the mucous membranes of the mammary gland.
  • the so-called cell count was measured as the number of white blood cells. This is ideally less than 100,000 per ml of milk. In the state of stress, especially oxidative stress in the hot months of the year, however, the cell count can rise to 1 000 000, resulting in significant health and economic disadvantages.
  • QBA 10 mg per animal per day, duration: 3 months
  • Control group mean cell count of 378,000 per ml of milk
  • Test group treated with the composition according to the invention reduction to 275,000 per ml of milk within only 1 month,
  • QBA 10 mg per animal per day.
  • Control group mean cell count of 333,000 per ml of milk
  • Test group treated with the composition according to the invention reduction to 196,000 per ml of milk.
  • QBA 10 mg per animal per day, duration 3 months
  • Control group mean cell count of 432,000 per ml
  • Test group treated with the composition according to the invention reduction to 205,000 per ml of milk
  • the alkaloid-containing composition of the present invention is capable of keeping oxidative stress from high performance animals exposed to massive stress in high heat and high humidity situations in addition to the power requirement.
  • the oxidative stress in this situation is based on the high
  • Table 7 shows the results of further feeding trials with dairy cows carried out on dairy farms in different regions.
  • Example 6 Influence of the composition according to the invention on the litter and rearing performance of pigs
  • the pigs assigned to the experimental groups received the composition according to the invention during pregnancy, in the last two weeks before the date of birth.
  • the feed contained the composition according to the invention in one such that 2.25 (VG 2 ) or 1.125 (VGi) mg alkaloids (QBA) were administered per animal per day. Supplementation of the feed was continued until the 35th day after the litter. The control group did not receive QBA.
  • MMA mammalian mastitis metritis agalactia
  • the mortality rate during the suckling phase decreased from 6.86% to 6.45% (p ⁇ 0.05).
  • the weight of all piglets raised per sow on the day of weaning increased from 56.59 kg to 58.67 kg (p ⁇ 0.05).
  • the composition according to the invention led to a marked improvement in performance and to a 7.46% higher
  • Example 7 Effect of the composition according to the invention on the incorporation of fat, which is due to oxidative stress.
  • the desired intramuscular fat is distinguished as a lubricant of the muscle fibers and in its function as a physiological separation of various tissues in living animals and humans, and as a carrier of taste in foods and on the other hand unwanted fatty tissue as ballast with physiologically harmful effects.
  • the latter group includes in particular excessive stomach fat
  • QBA composition according to the invention was 9 mg QBA / animal / day. Both groups also received the antibiotic monensin and the masthormone clenbuterol. The proportion of renal pelvic fat and abdominal fat, which is undesirable and indicates unfavorable physiological conditions, ie oxidative stress, was due to the
  • QBA composition of sanguinarine and chelerythrine of the present invention decreased by 8%, p ⁇ 0.05.
  • Example 8 Influence of the composition according to the invention on carcass parameters of broilers
  • the feeding trial was carried out as follows. 840 chickens were divided into 28 groups (four treatment groups, seven repeats, 30 chickens each).
  • the treatment groups were as follows:
  • Table 9 summarizes the effects of the composition of the invention on various chicken tissue parameters.
  • broilers to which the composition according to the invention was administered showed significantly less abdominal fat and higher weights of the bursa, which is the immune organ (lymphatic organ) in chickens.
  • the cholesterol levels were significantly positively changed by the composition according to the invention, indicating significantly reduced oxidative stress factors.
  • the Bursa immune response to NDV vaccination was significantly increased by more than 30%.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen und Zuständen, wobei die Zusammensetzung mindestens ein quaternäres Benzophenanthridinalkaloid (QBA) enthält, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen.

Description

ZUSAMMENSETZUNG ZUR PROPHYLAXE ODER BEHANDLUNG VON
OXIDATIVEM STRESS
Beschreibung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Vernneidung von oxidativen Prozessen und oxidativem Stress sowie zur Behandlung von Schäden, Erkrankungen und Zuständen in lebenden Systemen, die durch oxidative Prozesse und oxidativen Stress hervorgerufen werden. Hintergrund der Erfindung
Oxidativer Stress ist Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten und zahlreicher Publikationen, wie beispielsweise„Bundesgesundheitsbl. - Gesundheitsforsch. - Gesundheitsschutz 2008", 1464ff, Springer Medizin Verlag).
Reaktive Sauerstoffspezies (Reactive Oxygen Species, ROS) kommen in aeroben Organismen überall und dauernd vor und haben wichtige physiologische Funktionen. Sie sind aber auch als oxidativer Stress an unterschiedlichen Krankheitsgeschehen beteiligt. Während ihres gesamten Lebens sind der Mensch, das Tier und viele Pflanzen oxi- dativem Stress ausgesetzt. Das wissenschaftliche Interesse an ROS und den Gegenspielern, den Antioxidantien, ist folglich dementsprechend groß.
Beispielsweise ist bekannt dass die Aufnahme bestimmter Stoffe über die Luft oder die Nahrung zu hohen ROS Konzentrationen in verschiedenen Geweben des aufnehmenden Organismus führen kann. Zu den besagten Stoffen gehören z.B. Tenside, Phosphate, Formaldehyd, Arsen, Schwermetalle wie Cadmium, Blei oder Quecksilber und Fettloser wie z.B. Tetrachlorkohlenwasserstoff.
Es sind mehrere Mechanismen bekannt, die im Organismus zur ROS-Bildung führen: 1 ) Ein Großteil des vom Körper aufgenommenen Sauerstoffs wird als Elektro- nenakzeptor für die Energiegewinnung in den Mitochondrien im Rahmen der Atmungskette (oxidative Phosphorylierung) umgesetzt. Der weitaus größte Teil des Sauerstoffs wird hierbei zwar vollständig unter Bildung von Wasser reduziert, jedoch entstehen durch„fehlgeleitete" Elektronen auch unvollständig reduzierte Sauerstoffspezies, wie etwa das Superoxidanionradikal (O2' ), sowie Folgeprodukte, zu denen Wasserstoffperoxid (H2O2) oder das Hydroxylradikal gehören.
2) Es existieren zahlreiche Oxidoreduktasen, also Enzyme, die Redoxreaktionen katalysieren und im Rahmen normaler physiologischer Prozesse zur Bildung von ROS und reaktiven Stickstoffspezies (Reactive Nitrogen Species, RNS) beitragen.
3) Im Rahmen von Entzündungsprozessen werden ROS gebildet, die das Entzündungsgeschehen negativ beeinflussen. Das Vermindern bzw. Ver- hindern dieser Prozesse ist, auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, von besonderem Interesse.
4) Die Einwirkung einer Vielzahl exogener Noxen und Umwelteinflüsse, wie beispielsweise UV-Strahlung, Luftverschmutzung (Ozon, Stickstoffoxide, verschiedene Stäube), aber auch einiger Medikamente und Industriechemikalien, hat die Bildung von ROS zur Folge.
Unter normalen physiologischen Bedingungen herrscht ein Fließgleichgewicht zwischen oxidativen und antioxidativen Prozessen. Eine Auslenkung dieses Gleichgewichtes zu- gunsten der Bildung von oxidativ wirksamen Molekülen (Oxidantien) sowie der die Bildung von Oxidantien fördernden Vorstufen, der Prooxidantien, wird als„oxidativer Stress" bezeichnet. Ein solcher Zustand kann sowohl durch vermehrte Bildung von Prooxidantien als auch durch Verlust an Konzentration oder Aktivität von Antioxidantien hervorgerufen werden. Durch die stete Oxidation entstehen langfristig erhebliche Zell- Schäden und Gesundheitsstörungen, die im Extremfall irreparabel sind. Oxidativer Stress kann zu strukturellen Modifikationen körpereigener Moleküle führen, was den Verlust bestimmter Funktionen von Proteinen, Lipiden und DNA sowie Gewebeschädigungen nach sich ziehen kann. Oxidativer Stress ist ferner die Ursache von akuten Re- perfusionsschädigungen und akuter Lungenschädigung nach Inhalation von reinem Sauerstoff. Darüber hinaus ist oxidativer Stress mit der Entstehung zahlreicher chronischer Krankheiten, wie z. B. Krebs-, Herz- und Kreislauferkrankungen, und auch mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert.
Oxidations- und Reduktionsprozesse sind steter Teil der belebten Natur in Mensch, Tier, Bakterium und Pflanze. Oxidative Prozesse finden ständig statt und sind an sich nichts Besonderes. So werden z. B. beim Umbau mehrfach ungesättigter Fettsäuren hin zu gesättigten Fettsäuren Elektronen oder Wasserstoff an die Doppelbindungen angelagert. Das Problem dabei ist, dass auf jeder Ebene der Oxidation stets freie Radikale entstehen, die ihrerseits wieder unschädlich gemacht werden müssen. Die Natur hat gelernt, damit fertig zu werden, und stellt„Entgiftungsmechanismen" zur Verfügung.
Wenn jedoch das Ausmaß an Oxidation im Körper die Fähigkeit des körpereigenen Entgiftungsmechanismus übersteigt, entsteht oxidativer Stress. Dann reichern sich freie Radikale an und schädigen die Körperzellen. Oxidativer Stress gilt als Ursache ver- schiedenster Erkrankungen von Kopfschmerzen, Immunschwäche bis hin zu Krebs. Es kann zu Entzündungsformen beispielsweise an Schleimhäuten kommen. Beim Tier können durch Schädigungen von Schleimhäuten in Lunge oder Verdauungstrakt sowohl Gesundheitsschäden als auch Leistungsdefizite auftreten. Allgemein sinkt durch oxida- tiven Stress die Leistungsfähigkeit, es sinkt die Leistung des Immunsystems oder es versagt gänzlich. Letztendlich kann es bei Tier und Mensch zu schwerwiegenden Erkrankungen kommen. Beispielsweise befallen Salmonellen unter anderem auch Abwehrzellen, sogenannte Makrophagen. Viele Salmonellen können in Makrophagen überleben und sich sogar vermehren. Die neu entstehenden Infektionsherde werden nach einiger Zeit von Abszessen umgeben, und es kann zu einer Ausweitung der Infektion auf andere Gewebebereiche und weitere Makrophagen kommen. Der Kampf des Immunsystems mit den Salmonellen-Erregern kann befallene Tiere erheblich schwächen und schädigen. Wenn der tierische Körper betroffen ist, bedeutet das auch, dass daraus hergestellte Nahrungsmittel verminderte Qualität haben.
Das wesentliche Schutzsystem des Köpers von Mensch und Tier gegen oxidative Stressoren besteht („Bundesgesundheitsbl. - Gesundheitsforsch. -Gesundheitsschutz 2008", Springer Medizin Verlag) zum einen aus
• endogenen, enzymatischen Antioxidantien im Plasma und Erythrozyten (beim Menschen etwa Katalase, Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase, Glutathiondisul- fid-Reduktase, Glutathion-S-Transferase, Thiole (R-SH)), zum anderen aus
• endogenen, nichtenzymatischen Antioxidantien im Plasma (beim Menschen etwa lipidlösliche Antioxidantien (α-Tocopherol oder Äquivalente, ß-Carotin, α-Carotin, Lyco- pin, Coenzym Q10), wasserlösliche Antioxidantien (Ascorbinsäure), Spurenelemente (Selen, Zink)).
Die Grenzen der Wirksamkeit körpereigener antioxidativer Systeme liegen in der Bereitstellung endogener oder exogener Antioxidantien. In der modernen Ernährung, in unserer Umwelt und deren oxidativen Kontaminanten sowie in der klassischen modernen Tierernährung oder der Behandlung der Nahrungsmittel nach der Schlachtung der Tiere oder der Zubereitung industriell hergestellter Nahrungsmittel ist heute damit zu rechnen, dass die Anflutung an oxidativ wirkenden Stoffen diejenige der körpereigenen Produktion antioxidativer Stoffe bei weitem übersteigt. Daher ist gegenwärtig eine sehr große Anzahl an Wissenschaftlern, beispielsweise auch das deutsche Robert-Koch-Institut, mit Forschungsarbeiten über Schäden der oxidativen Prozesse im Körper von Mensch und Tier beschäftigt.
Stand der Technik
Trotz der intensiven Forschung auf diesem Gebiet muss festgestellt werden, dass es bis heute keine zufriedenstellende Lösung gibt; es ist keine Ernährungsempfehlung bekannt, um oxidativen Stress wirksam zu vermeiden, aber auch kein Produkt oder Medi- zinartikel, durch dessen Verabreichung von außen bei Tieren oder Menschen oxidativer Stress vermieden werden könnte.
Derzeit werden zur Vermeidung der Oxidation und zum Schutz lebender Organismen vor oxidativen Prozessen aus exogen zugeführten Oxidantien, sei es im Futter, der Nahrung, direkt beim Menschen oder beim Tier, sogenannte Antioxidantien zugesetzt. Man findet diese praktisch in allen Futter- und Nahrungsmitteln, in allen Süßigkeiten, Getränken, Tabakwaren und sogar in Medikamenten, auch in industriellen Gütern, wie Autoreifen etc., also praktisch in der gesamten Umwelt. Allerdings werden regelmäßig neue Studien zur Toxizität empfohlener antioxidativer Nahrungs- oder Futterzusätze publiziert, die die Grenzen des Einsatzes dieser Mittel aufzeigen. Vormals als Königsweg bezeichnete Systeme, wie überhöhte Gaben an Vitamin C oder E, verstummen angesichts neuer Resultate zu deren Nebenwirkungen. Wenn Menschen mit der Nahrung oder mit Nahrungsergänzüngsmitteln oder Tieren mit dem Futter erhöhte Gaben an dem speicherbaren Vitamin E zugeführt werden, kann dies unter Umständen Lungenkrebs fördern. Wenn Tieren im Futter erhöhte Gaben an Vitamin E zugeführt werden, kann ein überhöhter Konsum der von diesen Tieren gewonnen Nahrungsmittel, wie Eier oder Fleisch, unter Umständen Lungenkrebs fördern. Der Zusammenhang zwischen Vitamin E und Lungenkrebs wurde im Rahmen einer
Studie festgestellt, an der 77 721 Männer und Frauen im Alter zwischen 50 und 76 Jahren teilnahmen. 521 von ihnen entwickelten innerhalb von vier Jahren Lungenkrebs: „Entgegen der Auffassung eines Nutzens oder zumindest keines Schadens wird die zusätzliche Einnahme von Vitamin E mit einem leicht erhöhten Risiko für Lungenkrebs in Verbindung gebracht." (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 177, No. 5 (2008), pp. 524-530). Darüber hinaus besteht der Verdacht, dass das aus Vitannin E stammende Tocopherol-Radikal sogar eine pro-oxidative Wirkung zeigt.
In Bezug auf Vitamin C, das sich nicht anreichert, weil es wasserlöslich ist, und das sehr populär ist und häufig in besonders hohen Dosen konsumiert wird, wurde ein Zusammenhang mit der erhöhten oder vermehrten Bildung von Nierensteinen belegt (JAMA Intern Med. 2013 Jul 22; 173(14): 1384).
Andere als Antioxidantien verabreichte Substanzen, wie Zink oder Selen, sind derart toxisch, dass eine Empfehlung höherer Tageszufuhren, die unter dem Aspekt der tatsächlichen heutigen Anflutung an oxidativen Stressoren relevant wären, für Mensch oder Tier nicht in Frage kommt.
Dem Einsatz klassischer bekannter Antioxidantien wie Vitamin C, Vitamin E, Selen oder Zink sind also aufgrund ihrer Toxizität enge Grenzen gesetzt, die vor Jahrzehnten noch ausgereicht haben mögen, der heutigen Situation der täglichen oxidativen Prozesse im Leben von Mensch und Tier jedoch nicht mehr gerecht werden.
Fast Food, industrielle Massenzubereitung vieler Nahrungsmittel in Fritteusen und in- dustriell effiziente Ultrahocherhitzung, Raffination und Re-Raffination bereits verbrauchter Prozessfette für Futtermittelzwecke als Fettersatz, Ozonloch, UV-Licht, Bewegungsmangel, nicht artgerechte Ernährung von Tieren sowie physischer Stress am Arbeitsplatz, Stress im Tierstall, Stress im Rangkampf bei Mensch und Tier und vor allem auch erheblicher Stress für Tiere und Menschen durch„crowding", also eingeschränkte Platzverhältnisse bzw. sehr geringe Chance zu entweichen, führen dazu, dass alles, was bisher zum Einsatz antioxidativer Mittel bekannt ist, neu bewertet werden muss.
Es besteht ein dringender Bedarf an anderen, effizienteren und stärker physiologisch im Tier und im Menschen wirkenden Systemen, die den Auswirkungen des oxidativen Stresses bereits bei dessen Entstehung, nämlich durch Blockierung bzw. Hemmung seiner biochemischen Ursachen, vorbeugen. Es sei hier an den Zellbotenstoff„NF-kB" erinnert, der die Transkription zahlreicher Pathogenitätsfaktoren initiiert.
Zusammenfassung der Erfindung -,
Die vorliegende Erfindung beschreibt eine neuartige Anwendung einer Zusammensetzung, die mindestens ein quaternäres Benzophenanthridinalkaloid (QBA) aufweist, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen, zur Vorbeugung und Vermeidung von oxidativen Prozessen und oxidati- vem Stress sowie zur Behandlung von Schäden, Erkrankungen und Zuständen, die durch oxidative Prozesse und oxidativen Stress hervorgerufen werden.
Im Rahmen der Erfindung sollen bereits zu Beginn der Entstehung des oxidativen Stresses ungünstige Konsequenzen vermieden oder vermindert werden, indem die erfindungsgemäße alkaloidhaltige Zusammensetzung aktiv in verschiedene biochemische Prozesse bereits ganz am Anfang der Entstehung des oxidativen Stress eingreift, diese blockiert und somit die negativen Auswirkungen mindert, die oxidativer Stress auf Gesundheit, Nahrungsmittelqualität, Immunität oder Leistung hat.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von oxi- dativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen und Zuständen, wobei die Zusammensetzung ein oder mehrere quaternäre Benzophenanthridinalkaloide (QBA) enthält, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen.
Die Benzophenanthridinalkaloide Sanguinarin und Chelerythrin sind aus verschiedenen Publikationen als antimikrobiell wirksame sekundäre Pflanzenbestandteile bekannt. So beschreibt beispielsweise die WO 93/16602 (Neufeld) eine verbesserte Wachstumsbereitschaft von Nutztieren basierend auf einem antimikrobiellen Effekt des Sanguinarins auf die Darmflora, woraus - ähnlich zu synthetischen Antibiotika - bessere Wachstumswerte erzielt werden.
Bekannt ist auch der Einsatz von Sanguinarin in der Oralhygiene. Auch hier beruht die erwartete Wirkung auf der antimikrobiellen Wirkung des Sanguinarins auf die unerwünschte Oralflora des Menschen. Es gibt umfangreiche Literatur zur Wirkung von Sanguinarin auf die DNA. Es wird vermutet, dass Sanguinarin in der Lage ist, durch Anhaftung an DNA-Fragmente die unkontrollierte Zellvermehrung zu unterbrechen bzw. die Apoptose, also das„Selbstmordprogramm" einer Zelle, einzuleiten. So wird Sanguinarin aufgrund seiner inhibierenden Wirkung auf die Zellvermehrung z. B. als potentielles Heilmittel gegen Krebs diskutiert.
Zur Anwendung von Sanguinarin oder Chelerythrin als Inhibitoren des oxidativen Stresses liegen keine Erfahrungen vor. Wie die nachstehenden Beispiele zeigen, konnte in Versuchen mit einer Monocyten- bzw. Makrophagen-Zelllinie, in Versuchen mit lebenden Hühnern, Schweinen und Rindern belegt werden, dass Sanguinarin und Chelerythrin enthaltende Zubereitungen in der Lage sind, jene Messwerte, die bei oxidativem Stress vermehrt angezeigt werden, signifikant zu vermindern und die Messwerte wichtiger gesundheitlicher Parameter, die im Zusammenhang mit oxidativem Stress nachweislich ungünstig verändert werden, signifikant zu verbessern. Diese Messwerte und Parameter werden im Folgenden noch ausführlicher erläutert.
Die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthaltenen quaternären Benzo- phenanthridinalkaloide (QBA) können natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein.
Die Benzophenanthridinalkaloide können aus Pflanzenmaterial oder aus pflanzlichen Extrakten stammen. Als nicht einschränkende Beispiele für in Frage kommende Pflanzen können folgende genannt werden: Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata und weitere Macleaya-Subspezies, Argemone mexicana, Chelidonium majus und Esch- scholzia californica. Die Alkaloide können auch aus Zellkulturen, aus der Fermentation mit geeigneten Bakterien und Pilzen stammen oder synthetisch hergestellt worden sein.
Die in Rahmen der Erfindung verwendbaren Extrakte können nach jedwedem bekann- ten Verfahren hergestellt werden, und es können beispielsweise wässrige und/oder alkoholische Extrakte und/oder CO2-Extrakte eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Benzophenanthridinalkaloide können in ihrer wasserunlöslichen Form vorliegen und in dieser Form verarbeitet oder verabreicht werden. Sie können auch in wasserlöslichen Systemen direkt dem Trinkwasser zugesetzt oder Getränken beigemischt werden. Weiters können sie auch als Gel, als Pulver, als Lang- zeit-Slow-Release-Bolus oder als Granulat weiterverarbeitet werden. Wenn die eingesetzten Alkaloide natürlichen Ursprungs sind, liegen sie in der Regel als Alkaloidmischungen vor. Diese Alkaloidmischungen werden mittels Massenspektromet- rie und HPLC auf ihren Gehalt an den Alkaloiden Sanguinarin und Chelerythrin eingestellt und standardisiert. Die dann vorliegenden standardisierten Alkaloidzubereitungen werden in geeignete Nahrungs- oder Futtermittel, Heilmittel, Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle Lebensmittel, Futtermittelzusätze, Trinkwasser, Getränke oder Heilgetränke, Tränkwasser etc. unter Verwendung geeigneter Trägerstoffe und mit geeigneter Mischtechnik eingemischt. Sowohl geeignete Trägerstoffe als auch Mischtechniken sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung in eine Futtermittel-Vormischung eingearbeitet werden, die herkömmliche Bestandteile, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitaminen, Mineralien, Spurenelementen, Enzymen, Getreide oder Getreideprodukten, Proteinen, Aminosäuren und dergleichen, enthält. Bei der Herstellung von Nahrungsmitteln kann die erfindungsgemäße QBA- Zusammensetzung einem Konzentrat zugesetzt werden, das herkömmliche Zutaten, beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vitaminen, Mineralien, Spurenelementen, Enzymen, Emulgatoren, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Aromastoffen, Stabilisatoren, Getreide oder Getreideprodukten, Füllstoffen, Süßungsmitteln, Salzen und dergleichen, enthält und das zur Herstellung eines Nahrungsmittels weiterver- arbeitet wird. Die erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung kann auch in eine herkömmliche Vorläuferzusammensetzung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingearbeitet werden, wobei die Vorläuferzusammensetzung pharmazeutisch verträgliche Träger und pharmazeutische Hilfsstoffe sowie gegebenenfalls pharmazeutische Wirkstoffe aufweist.
Als„funktionelle Lebensmittel" werden hier Nahrungsmittel bezeichnet, die mit zusätzlichen Inhaltsstoffen angereichert sind und für die ein positiver Effekt auf die Gesundheit nachgewiesen werden kann. Beispielsweise können Milchshakes, Getränkepulver, Müslirigel mit speziellen Zusätzen und ähnliche Produkte funktionelle Lebensmittel darstellen.
Die erfindungsgemäßen QBA-Zubereitungen können z. B. in Tierstallungen auch direkt dem Tränkwasser über geeignete Medikatoren oder der Milch für Kälber in dafür geeigneter Verdünnung und wasserlöslicher Form zugesetzt werden. Für Fische und Shrimp hat es sich als empfehlenswert erwiesen, eine wasserunlösliche Formulierung zu wählen, um eine Auswaschung der Wirkstoffe im Lebensraum möglichst hinauszuzögern, bis das Futter gefressen wird.
In der erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung können die Alkaloide in jedem beliebigen Verhältnis zueinander enthalten sein, also etwa im Bereich von Sanguina- rin:Chelerythrin = 99%:1 % bis 1 %:99%. In einer speziellen Ausführungsform liegen die Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin in dem, auf dem natürlichen Verhältnis dieser Alkaloide im pflanzlichen Ausgangsmaterial beruhenden, Verhältnis 1 :0,5 vor.
Die Alkaloide liegen in einer vorteilhaften Ausführungsform in Form von Salzen vor, beispielsweise in ihrer Chlorid- oder Sulfatform, sie können jedoch auch jede andere Salzform einnehmen, die chemisch stabil ist. Das Alkaloid ist an sich ist chemisch instabil und kann durch Anlagerung von Hydroxyl-Ionen inaktiviert werden. Somit kann das Alkaloid potentiell als Reduktionsmittel dienen.
Die Benzophenanthndinalkaloide enthaltende Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann ferner herkömmliche Antioxidantien enthalten, die dem Fachmann zur Verwen- dung bei der Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress oder den aus oxidati- vem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen oder Zuständen bekannt sind. Als nicht einschränkende Beispiele kann man Vitamin C, Vitamin E, Selen, Zink etc. nennen. Gemäß einem Merkmal der Erfindung wird die erfindungsgemäße QBA- Zusammensetzung als Zusatz in Futtermitteln, Futtermittelzusätzen, Futtermittelvormischungen, Nahrungsmitteln, Nahrungsergänzüngsmitteln, funktionellen Lebensmitteln, Konzentraten zur Herstellung von Nahrungsmitteln, pharmazeutischen Zubereitungen, Trinkwasser oder Tränkwasser verwendet. Der QBA-Gehalt eines Nahrungs- oder Fut- termittels beträgt vorzugsweise 0,05 bis 1000 mg je Kilogramm Nahrungs- oder Futtermittel. Der QBA-Gehalt eines Nahrungsergänzungsmittels oder einer pharmazeutischen Zubereitung beträgt vorzugsweise 0,05 bis 100 000 mg Benzophenanthridinalka- loid(e) oder Salze davon je Kilogramm Nahrungsergänzungsmittel oder pharmazeuti- scher Zubereitung.
Die Offenbarung betrifft auch die Verwendung einer mindestens ein quaternäres Ben- zophenanthridinalkaloid (QBA), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen, aufweisenden Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen und Zuständen. Zur Prophylaxe oder Behandlung von Symptomen von oxidativem Stress werden bevorzugt 0,02 bis 1000 mg Benzo- phenanthridinalkaloid(e) oder deren Salze je Tier oder Mensch und Tag verabreicht. Gemäß einem Merkmal der Erfindung ist die aus oxidativem Stress resultierende Erkrankung, zu deren Prophylaxe oder Behandlung die QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet wird, Mastitis, eine Entzündung der Milchdrüse bei Säugetieren oder auch Frauen. Mastitis ist eine der häufigsten Erkrankungen von Milchkühen und kann zu hohen Ertragseinbußen in der Milchindustrie führen. Oxidativer Stress, hervorgerufen durch ROS, ist ein wesentlicher Faktor bei der Entstehung von Mastitis.
Gemäß einem anderen Merkmal ist die aus oxidativem Stress resultierende Erkrankung, zu deren Prophylaxe oder Behandlung die QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet wird, eine Erkrankung des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche Erkrankungen, die durch oxidativen Stress hervorgerufen oder verstärkt werden. Beispiele für eine solche Erkrankung des Gastrointestinaltrakts sind Morbus Crohn, Ileitis, Salmonellose, nekrotische Enteritis, Cryptosporidiose, Kokzidiose, Magenentzündungen, Entzündungen des Pylorus, etc. Es hat sich herausgestellt, dass auch Krankheiten, die dem Namen nach rein pathogenbedingt sind wie„Salmonellose",„Crypto- sporidiose" und„Kokzidiose" durch oxidativen Stress mitverursacht und/oder verstärkt werden. So reicht ein Kontakt von Nutztieren mit einer bestimmten Zahl an Salmonellen normalerweise nicht aus, um die Krankheit Salmonellose zu bewirken. Erst eine durch oxidativen Stress bedingte Schwächung des Immunsystems, insbesondere eine Schwächung der Makrophagen, führt zum Ausbruch der Salmonellose und kann deren Verlauf ungünstig beeinflussen.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung ist die aus oxidativem Stress resultierende Er- krankung, zu deren Prophylaxe oder Behandlung die QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendet wird, ein erhöhter Chol esterol wert, z.B. ein im Blutplasma gemessener Cholesterolwert.
Unter„erhöhten Cholesterolwerten" wird im Folgenden ein krankhaft erhöhter Ge- samtcholesterinspiegel, ein krankhaft erhöhter LDL-Cholesterinspiegel oder ein krankhaft erhöhter HDL-Cholesterinspiegel verstanden. Dieser kann je nach Spezies, Alter, Geschlecht und weiteren Faktoren (Schwangerschaft) unterschiedlich sein.
Der durchschnittliche Gesamtcholestennspiegel von Erwachsenen zwischen 35 und 65 Jahren in Deutschland liegt bei etwa 236 mg/dl Blutplasma (entspricht 6,1 mmol/l). Ge- mäß Ausführungsformen sind Gesamtcholesterinwerte über 290 mg/dl Blutplasma als krankhaft erhöhter Gesamtcholestennspiegel anzusehen. In manchen Teilen Chinas liegt der durchschnittliche Cholesterinwert bei 94 mg/dl mit Normwerten zwischen 70 mg/dl und 170 mg/dl Blutplasma. Die geringeren Cholesterinwerte gehen mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit an Herz- und Krebserkrankungen einher, sodass nach Ausführungsformen bereits Werte über 170 mg/dl Blutplasma als krankhaft erhöhter Gesamtcholestennspiegel angesehen werden können, da diese Werte das Risiko für Krebs und Herzerkrankungen erhöhen (Campbell, T. Colin; Thomas M. Campbell II: The China Study: The Most Comprehensive Study of Nutrition Ever Conducted and the Startling Implications for Diet, Weight Loss and Long-term Health. Perseus Distribution, 1 . Juni 2006, ISBN 978-1 -932100-66-2, S. 444)
Der LDL-Cholesterinspiegel unterliegt einer ähnlichen alters- und geschlechtsabhängigen Verteilung wie der Gesamtcholestennspiegel. Nach Ausführungsformen gilt z.B. ein Wert von 208 mg LDL-Cholesterin/dl Blutplasma bei Frauen und ein Wert von 21 1 mg LDL-Cholesterin/dl Blutplasma bei Männern zwischen 35 und 36 Jahren als krankhaft erhöht. Nach Ausführungsformen gilt ein Wert von 57 mg HDL-Cholesterin/dl Blutplasma bei Frauen und 48 mg LDL-Cholesterin/dl Blutplasma bei Männern zwischen 35 und 65 Jahren als krankhaft erhöht. Die entsprechenden Werte bei verschiedenen Nutztierarten können der Literatur entnommen werden.
Trotz der von vielen Faktoren abhängigen durchschnittlichen Cholesterolkonzentration im Blut eines Menschen oder Tieres gibt es dennoch Grenzen, die vom Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Situation des Menschen oder Tieres als krankhaft oder zumindest gesundheitlich nachteilig und unerwünscht.
Gemäß einem weiteren Merkmal betrifft die Erfindung die Verwendung einer mindes- tens ein quaternäres Benzophenanthridinalkaloid (QBA), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen, enthaltenden Zusammensetzung zur Vermeidung von Nahrungsmitteldefekten, die auf oxidativen Stress zurückzuführen sind. Beispiele für solche Nahrungsmitteldefekte sind erhöhte Werte an freien Radikalen (insb. erhöhte Werte an freien Radikalen in dem als Nah- rungsmittel dienenden Tierprodukt), Fettverderb, (insb.„Ranzigwerden" von gelagerten Fetten sowie von Fleisch und Fleischwaren die Fette beinhalten), verminderte Haltbarkeit von Nahrungsmitteln und erhöhter Gehalt an bakteriellen Nahrungsmittelkontami- nanten und dergleichen. Unter„Nahrungsmitteldefekten" werden hier Verderb oder Qualitätsminderung von Nahrungs- oder Futtermitteln verstanden.
Die Verwendung der Zusammensetzung zur Vermeidung von Nahrungsmitteldefekten kann eine Bereitstellung der Zusammensetzung zur Aufnahme durch Tiere, aus denen das Nahrungsmittel gewonnen wird, umfassen. Beispielsweise kann die Verwendung eine Bereitstellung von Futtermitteln oder von Tränkwasser, die die QBA- Zusammensetzung in hinreichender Menge enthalten, beinhalten.
Dies kann vorteilhaft sein, da Nahrungsmittel wie z.B. Fleisch und Fleischwaren, die aus den Tieren gewonnen wurden, die über einen Zeitraum von z.B. einigen Tagen oder, vorzugsweise, mehr als drei Wochen vor der Schlachtung die QBA Zusammensetzung in einer hinreichenden physiologischen Konzentration mit dem Futter oder Tränkwasser zu sich genommen haben, länger haltbar und/oder qualitativ hochwertiger sind. Die physiologisch wirksame Konzentration kann z.B. bei 0,02 bis 1000 mg QBA- Zusammensetzung je Tier je Tag liegen. Der Verabreichungszeitraum umfasst nach Ausführungsformen mindestens drei Tage vor der Schlachtung, vorzugsweise mindestens einen Monat vor der Schlachtung. Das in dem Fleisch und den Fleischwaren („Nahrungsmittel") enthaltene Fett wird nicht so schnell oxidiert und wird daher nicht so schnell„ranzig". Dies kann die Qualität und Haltbarkeit der Nahrungsmittel verbessern. Da eine Verabreichung der QBA- Zusammensetzung die Anzahl von Krankheitserregern wie z.B. Salmonellen oder Cryp- tosporidien z.B. im Darm der Nutztiere reduziert wird, ist auch das Risiko geringer, dass bei einer Verletzung der Darmwände im Zuge der Schlachtung der Nutztiere eine Kontamination anderer Körperteile der Nutztiere erfolgt. Die Anzahl der bakteriellen Nah- rungsmittelkontaminanten wird somit reduziert. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen QBA-
Zusammensetzung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden oder mitverursachten oder verstärkten Schäden, Erkrankungen und Zuständen. Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zubereitung, die eine mindestens ein quaternäres Benzophenanthridinalkaloid (QBA), vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen, aufweisende Zusammensetzung zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthält. Die pharmazeutische Zubereitung kann gegebenenfalls auch herkömm- liehe pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Offenbarung betrifft auch ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden Schäden, Erkrankungen und Zuständen, bei dem eine Sanguinarin und/oder Chelerythrin und/oder deren Salze enthaltende Zusammensetzung in einer Menge von 0,02 bis 1000 mg Benzo- phenanthridinalkaloid(e) oder deren Salze je Tier oder Mensch und Tag verabreicht wird.
Die eine QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthaltenden pharmazeuti- sehen Zubereitungen, Futtermittel, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Futtermittelzusätze oder Wasserzusatzmittel können weitere Nährstoffe, Wirkstoffe, Zusatzstoffe, Antioxidantien etc. enthalten. Als nicht einschränkende Beispiele kann man nennen: Getreide und Getreideprodukte, Stärke oder Stärkeprodukte, Proteine, Fette und Öle, Vitamine, Mineralien und Spurenelemente, Zucker und andere Süßungsmittel, 5
Butylhydroxytoluol (BHT) und andere Antioxidantien, Stabilisatoren, Emulgatoren, Säuren, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Pigmente, Aromastoffe, Lösungsmittel, pharmazeutische Wirkstoffe wie etwa Antibiotika, pharmazeutisch verträgliche Träger und Hilfsstoffe etc.
Wie beschrieben, sind einige der derzeit verwendeten Antioxidantien, wie Selen oder Zink, teils Umweltgifte und mehr oder weniger hoch toxisch, weshalb dem unbegrenzten und lange anhaltenden Einsatz zum Beispiel beim Menschen Grenzen gesetzt sind. Deshalb haben diese Stoffe auch einen relativ engeren Dosierungsrahmen zwischen wirksamer Dosis und derjenigen Dosis, die aus Gründen der Gesundheit nicht überschritten werden sollte, oder sie sind sogar gesetzlich mit Höchstgrenzen belegt.
Demgegenüber hat die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Versuchen mit Hühnern, Schweinen, Milchkühen und Fischen weder bei langfristiger Verabreichung über den gesamten Lebensabschnitt noch bei kurzfristiger Verabreichung im Rahmen einer Hochdosierung bis zum 50-fachen der hier empfohlenen Dosierungen zu irgendwelchen auffälligen Veränderung relevanter Messwerte von Leber, Herz, lymphatischem Gewebe oder von kritischen Werten im Blut geführt. Eine kürzlich gemäß neuesten OECD-Richtlinien angelegte Studie an Ratten hat gezeigt, dass man kurz- oder langfristig bis zu 2000 mg der erfindungsgemäßen QBA- Zusammensetzung je kg Lebendmasse verabreichen könnte, ohne dass ein relevanter Parameter der klinischen Toxikologie reagiert hätte, was auf Mensch oder Tier übertragen Tagesdosierungen an QBA-Alkaloiden von 150 g je Mensch und Tag, 6 g je Huhn, 200 g je Schwein, 100 g je Kalb, 1000 g je Kuh etc. erlauben würde. Somit ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung deutlich sicherer als bisherige Standardmaßnahmen und für die Gesundheit im Vergleich zu diesen absolut unbedenklich.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde eine Reihe von Versuchen durchgeführt, bei denen die bestimmungsgemäße Anwendung der QBA-Zusammensetzungen in den in der nachstehenden Tabelle 1 angeführten bevorzugten Dosierungen erfolgte. Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich ist, variieren die Dosierungen der QBA- Zusammensetzungen in einem weiten Bereich, und zwar in Abhängigkeit von einer ganzen Reihe von Faktoren, darunter die Körpermasse und das oxidative Stresspoten- tial. Das heißt, dass höherer oxidativer Stress, wie Hitze, Laktation, Geburt etc., höhere Dosierungen innerhalb des angeführten Bereiches erfordert. Ebenso versteht sich, dass die Dosierungen höher sind, wenn die QBA-Zusammensetzung gemäß der Erfindung bei Mensch oder Tier bei bereits vorhandener Erkrankung und Symptomen von Krank- heiten, die auf oxidativem Stress beruhen, angewendet wird, wie beispielsweise bei Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Enteritis, ausfallender Immunantwort auf Impfungen, mangelhafter Immunantwort auf Impfungen (z.B. 10% weniger Antikörperbildung als üblich), chronischen subklinischen Darmerkrankungen bei Schwein und Geflügel, wie nekrotischer Enteritis, Ileitis aus Lawsonia intracellularis, Dysenterie, Kok- zidiose, Kryptosporidiose beim Kalb etc. Die in der Tabelle 1 angeführten Dosierungen haben in Praxisversuchen auch eine protektive Wirkung gegen oxidativen Stress, der durch bakterielle Tätigkeit im Darm hervorgerufen ist, bei Menschen und Tieren gezeigt. Der angegebene bevorzugte Dosierungsbereich deckt also sowohl die prophylaktischen als auch die kurativen Dosierungen der QBA-Zusammensetzungen ab, die sich, wie für den Fachmann aus dem eben Gesagten klar wird, insbesondere in Abhängigkeit vom oxidativen Stresspotential, durchaus überschneiden können.
Tabelle 1 : Dosierung der QBA-Zusammensetzung je nach Körpermasse und oxidativem
Stresspotential
Figure imgf000017_0001
7
Die Dosierung in Futter- und Nahrungsmitteln anhand der Versuche richtet sich nach dem täglichen Verzehr an Futter oder Nahrung von Mensch, Nutztier, Hobbytier, Fisch oder Shrimp und wird als mg/kg Nahrung oder Futter oder mg je Liter Trinkwasser/Trän kwasser ausgedrückt.
Als Trägerstoffe haben sich Futter- und Nahrungsmittel, z. B. auch Aminosäuren, Säuren, Stärke etc., bewährt.
Die prophylaktische Anwendung beim Menschen kann dauerhaft sein, kann aber auch sporadisch im Problemfall über wenige Wochen andauern. Verabreicht wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung z. B. über Nahrungsergänzungsmittel wie Brausetabletten, Pulver, Granulate, die mit einem Glas Trinkwasser eingenommen werden; sie kann als Medizinprodukt in Tablettenform oder in Gel und ähnlichem verabreicht werden.
Die prophylaktische Dauerdosierung beträgt im Futter für alle Tierarten je nach Stresspotential und Nutzungsrichtung 0,05 bis 1000 mg je kg Futter. Diese wird dauerhaft verabreicht um das Tier über den gesamten Nutzungszeitraum oder Mastzeitraum vor oxi- dativem Stress zu schützen.
Da die Alkaloide der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein natürlicher Bestandteil verschiedener (Heil-)Pflanzen sind und vermutlich seit Jahrmillionen beim Tod der Pflanze in deren Umwelt gelangen, haben sich in der Umwelt abbauende Systeme entwickelt, die die Verbindungen wieder zu ihren Ausgangsstoffen Kohlenstoff, Sauerstoff, Wasser, Stickstoff abbauen. Im Gegensatz dazu käme es beispielsweise bei großflächigem Einsatz von Zink und Selen oder anderen antioxidativ wirkenden Schwermetallen in entsprechend hohen Dosierungen zur Minderung des oxidativen Stresses zu einer potentiellen Anreicherung der Umwelt mit solchen Schwermetallen. Die vorliegende Erfindung hat also sowohl hinsichtlich der Umweltsicherheit, der gesundheitlichen Verträglichkeit als auch des späteren Abbaus in Boden, Wasser oder in Kläranlagen vielfältige Vorteile gegenüber derzeit angewandten Substanzen oder Methoden. Wie bereits erwähnt, hat oxidativer Stress zahllose ungünstige Auswirkungen auf unterschiedlichste Organe und Leistungssysteme jedweden Lebens. Als nicht einschränkende Beispiele für mit oxidativem Stress assoziierte, also durch oxidativen Stress zumindest in einigen Fällen hervorgerufene, mit-hervorgerufene oder verstärkte, Erkrankun- gen kann man folgende nennen: Herz/Kreislauf-Erkrankungen wie Arteriosklerose und Ischämie; Krebserkrankungen; Erkrankungen des Nervensystems bzw. neurodegenera- tive Erkrankungen (z. B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose); inflammatorische Myopathie; Erkrankungen der Augen, wie altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und Katarakt; Diabetes mellitus; Erkrankungen des Ver- dauungstraktes, wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Pankreatitis, alkoholische Leberzirrhose, Hepatitis, Fettleber; Hauterkrankungen, wie kutane Porphyrien, UV- induzierte Hautschädigung; Lungenerkrankungen, wie Lungenemphysem, Asthma, Asbestose, bronchopulmonale Dysplasie; Blutkrankheiten, wie Fanconi-Anämie, Sichelzellenanämie, erythropoetische Protoporphyrie; Infektionen; Allergische/immunologische Erkrankungen; atopisches Ekzem; rheumatische Arthritis.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung daher eine Zusammensetzung, die ein oder mehrere QBAs aufweist, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sanguinarin, Chelerythrin und deren Salzen, zur Anwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden, mitverursachten oder verstärkten Schäden, Erkrankungen und Zuständen bei einem Menschen oder Tier, wobei die durch oxidativen Stress resultierende, mitverursachte oder verstärkte Erkrankung eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen ist:
Herz/Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Ischämie; Krebser- krankungen; Erkrankungen des Nervensystems bzw. neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose); inflammatorische Myopathie; Erkrankungen der Augen, wie altersbedingte Makuladegeneration (AMD) und Katarakt; Diabetes mellitus; Hauterkrankungen, insbesondere kutane Porphyrien, UV-induzierte Hautschädigung; Lungenerkrankungen, insbesondere Lungenemphysem, Asthma, Asbestose, bronchopulmonale Dysplasie; Blutkrankheiten, insbesondere Fanconi-Anämie, Sichelzellenanämie, erythropoetische Protoporphyrie; Infektionen; Allergische und/oder immunologische Erkrankungen, insbesondere rheumatische Arthritis; atopisches Ekzem. Nach Ausführungsformen wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung verwendet um die durch UV-Licht-induzierten oxidativen Stress verursachten, mitverursachten o- der verstärkten Hautschäden zu behandeln und/oder deren Entstehung vorzubeugen. Beispielsweise kann die Zusammensetzung als Sonnenschutzmittel, z.B. als Sonnenschutzcreme oder Sonnenschutzspray, ausgebildet sein, das extern auf die Haut anzuwenden und aufzutragen ist. Beispielsweise kann das Sonnenschutzmittel zusätzlich Pigmente wie Titandioxid enthalten, die vor UV-Einstrahlung schützen. Ein Sonnenschutzmittel, das zum einen Pigmente und zum anderen die erfindungsgemäße Zu- sammensetzung beinhaltet, verhindert oder reduziert UV-bedingte Haut- und DNA - Schäden auf besonders effektive Weise: die Pigmente filtern einen großen Teil des Lichts heraus, so dass dieser gar nicht erst in die Hautzellen eindringt. Der Anteil des Lichts, der diese erste Schutzschicht überwindet, kann allerdings intrazellulär zur Bildung freier Radikale führen, die wiederum die DNA schädigen können. Diese DNA Schäden wiederum können - oft mit mehrjähriger Verzögerung - Hautkrebs auslösen und Hautalterung bewirken. Aus der auf der Haut aufgebrachten erfindungsmäßigen Zusammensetzung gelangt jedoch ein gewisser Anteil der QBAs in die Haut, und kann in den Hautzellen die Anzahl der freien Radikale und damit auch die Schwere der von diesen in der Haut verursachten Schäden reduzieren bzw. diesen Schäden vorbeugen. Bei externer Anwendung wird vorzugsweise eine Gesamtmenge von über 10 mg QBA je Tag und Mensch auf die Haut aufgebracht.
Nach alternativen Ausführungsformen ist die Zusammensetzung zur oralen Einnahme bestimmt, um schützend gegen UV-bedingte Hautschäden zu wirken. Bei dieser An- wendung wird vorzugsweise eine Konzentration von 0,02 bis 1000 mg QBA je Tag und Mensch verwendet.
Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies spielen auch bei inflammatorischen Prozessen eine wesentliche Rolle. Die erhöhte Produktion von ROS/RNS im Zuge pro- inflammatorischer Prozesse ist gut dokumentiert. Einerseits werden im Verlauf des Entzündungsprozesses reaktive Spezies gebildet, etwa durch aktivierte Leukozyten im Zuge der Biosynthese von Prostaglandinen und Leukotrienen, oder vermittelt durch proinflammatorische Cytokine wie TNF-α, IL-1 und γ-lnterferon. Diese stimulieren die Expression von Enzymen, die an der Entstehung reaktiver Spezies beteiligt sind, bei- spielsweise der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS), die mit der Biosynthese von Stickstoffmonoxid (NO) die Voraussetzung für die Bildung weiterer RNS, etwa des Peroxynitrits (ONOO-), schaffen. Umgekehrt wird unter Einwirkung von ROS/RNS die Synthese von Entzündungsmediatoren wie IL-1 , IL-6 und TNF-α und von inflammatorischen Enzymen wie der Cyc- looxygenase-2 gefördert. Bei ausgeprägter Entzündung kommt es oft zu lokaler Gewebeschädigung und Zelltod; Ereignisse, die wiederum die Produktion von ROS/RNS anregen können. Auf diese Weise ergibt sich eine enge Verzahnung zwischen Entzün- dungsprozess und erhöhter Produktion von ROS/RNS.
Trotz derartiger experimenteller Befunde ist die anti-inflammatorische Wirkung von bekannten Antioxidantien wie der Vitamine C und E, sofern überhaupt nachweisbar, sehr gering, was auf mehrere Faktoren zurückzuführen ist. Zum einen ist die Ansicht, exogen applizierte Antioxidantien könnten beim Menschen alle ROS/RNS komplett neutralisieren, irreführend. Tatsächlich kann wegen der bereits angesprochenen hohen Reaktivität und recht kurzen Lebensdauer der ROS/RNS und der begrenzten maximal erreichbaren Antioxidans-Konzentration im Zielgewebe nur ein kleiner Teil der ROS/RNS durch ein bestimmtes exogenes Antioxidans neutralisiert werden. Zweitens ist nicht auszuschlie- ßen, dass ein Antioxidans - aufgrund der einfachen Tatsache, dass es sich um ein re- doxaktives Molekül handelt - im Zielgewebe tatsächlich als Prooxidans in Erscheinung tritt, was dem intendierten Nutzen entgegensteht. Drittens sind zahlreiche„nichtantioxidative" Wirkungen von Antioxidantien beschrieben worden, wie beispielsweise die Modulation zellulärer Signalwege, die im Widerspruch zu einer anti- inflammatorischen Wirkung stehen könnten. Da verschiedene inflammatorische Mediatoren einschließlich ROS/RNS die Expression bzw. Aktivität von Enzymen erhöhen können, ist eine eindeutige Interpretation von Werten schwierig.
Es ist somit festzustellen, dass der heutige Wissensstand zu den zwischen ROS/RNS und Entzündungsprozess existierenden Regelkreisen sowie zur tatsächlichen Wirkungsweise von Antioxidantien im Zielgewebe noch zu lückenhaft ist, um Bedingungen beschreiben zu können, die einen gezielten Einsatz der bisher bekannten Antioxidantien zur Entzündungskontrolle erlauben. Es bleibt vielmehr der vorliegenden Erfindung vorbehalten, einen sinnvollen und wirksamen Weg zur Vermeidung der Schäden, die aus oxidativem Stress bei Mensch und Tier auftreten, aufzuzeigen.
Durch oxidativen Stress hervorgerufene chronische oder systemische Entzündungen sind häufig mit reduziertem Appetit verbunden. Entzündungen und Stress verbrauchen eine große Menge an Energie (erhöhte Körpertemperatur, Aktivierung der Leukozyten, Synthese proinflammatorischer Proteine) und führen zu einer Verminderung der Bildung von erwünschtem Protein im Allgemeinen, wie Immunglobulinen, aber auch Muskelprotein. Häufig sind sie sogar mit Abbau von Muskelmasse assoziiert.
Von besonderem Interesse ist die unerwünschte Oxidation ungesättigter Fettsäuren im lebenden Körper oder dessen Zellen, aber auch in den Zellen von Tiergewebe bereits geschlachteter Tiere, also in Nahrungsmitteln wie Fleisch. Der Fettverderb oder das „Ranzigwerden" beeinflussen den Geschmack und die Qualität des Nahrungsmittels erheblich und im negativen Sinn.
Einerseits sind ungesättigte Fettsäuren lebenswichtig, weil sie der menschliche Organismus nicht selbst herstellen kann. Sie haben also eine entscheidende gesundheitliche Bedeutung. Andererseits sind sie durch die enthaltenen Doppelbindungen in einem„unstabilen" Zustand und so stets geneigt, diese ungesättigten Bindungen aufzulösen und je Doppelbindung 2 H-Atome zu binden. Je mehr Doppelbindungen eine Fettsäure aufweist und je höher die Temperatur ist (z. B. Fleisch oder Nervengewebe des lebenden Körpers oder Fleisch im Kühlschrank oder im Gefrierschrank), desto stärker werden von solchen„elektronenhungrigen" Doppelbindungen unstabiler Moleküle, wie ungesättigter Fettsäuren, Wasserstoffatome aus anderen Systemen angezogen. Bei dieser„Partnersuche" können somit ungesättigte Fettsäuren„schwächeren" Molekülen den Wasserstoff oder, exakter, Elektronen und Protonen regelrecht„entreißen" und nun den abgebenden Partner schädigen. Jene Spezies, denen Elektronen im Rahmen der Oxidation entrissen wurden, suchen ihrerseits nach Elektronen und entreißen diese der nächstschwächeren Struktur. Die Folge ist eine stete sich aufaddierende Desintegration von Zellverbänden, vor allem von lipophilen Grenzflächenstrukturen. Laufen die Reparatursysteme langsamer ab als die oxidativen Abbauprozesse aufgrund eines hohen Anteils reaktionshungriger Moleküle, können bereits früh Entzündungsreaktionen festgestellt werden. Diese beruhen aber auch auf der entzündlichen Funktion von aggressiven Cytokinen und Nitriten aus der Oxidation in Makrophagen.
Durch die beschriebene„Elektronen-Räuberei" wird also eine Kettenreaktion im Körper und dessen Zellen bei Mensch oder Tier in Gang gebracht. Diese geht allgemein von in Nahrungs- oder Futtermitteln enthaltenen ungesättigten Verbindungen aus. Dabei kann es sich um ungesättigte Fettsäuren oder auch Futtersäuren, Konservierungsmittel, Umweltgifte, Ionen wie das Hydroxyl-Ion, Radikale, wie das Peroxyl- bzw. das Superoxi- danionradikal, Stickstoffmonoxid, Stickstoffdioxid, H2O2, Ozon und andere Oxidantien handeln. Manche dieser oxidierenden Stoffe haben eine derart kurze Halbwertszeit (z. B. das Hydoxylradikal von nur 10"9 sec), dass es praktisch unmöglich ist, dieses durch zugeführte exogene Antioxidantien„einzufangen" und unschädlich zu machen. Andere Oxidantien sind jedoch länger anzutreffen und können durch körpereigene oder exogen zugeführte Antioxidantien beseitigt werden.
Zu den durch oxidativen Stress entstehenden und/oder verstärkten chronischen Läsionen des Zellverbands bei Menschen und Tieren gehören zum Beispiel jene der Magen- und Darmschleimhaut, des Zahnfleisches, der Haut im Fußbereich, Ekzeme im Fell von Hund und Katze (atopische Dermatitis) etc. und außen bzw. durch Durchfall sichtbare Anzeichen der Desintegration. Gerät das System noch mehr und, vor allem beim Menschen, chronisch länger durch oxidativen Stress unter Druck, können Krebs, Diabetes, Pankreatitis, Alzheimer, chronische Darmentzündungen wie z.B. Morbus Crohn etc. entstehen. In der Tierhaltung, insbesondere der Nutztierhaltung, spielt die chronische Darmentzündung eine wichtige Rolle. Man versucht diese mit Antibiotika oder Impfungen zu heilen, obschon diese Mittel bei oxidativem Stress kaum Wirkung zeigen. Die häufig empfohlene Gabe von ernährungsphysiologisch unsinnig hohen Dosen an Vitamin E oder C oder der Schwermetalle Selen oder Zink hilft dem Tier im Allgemeinen nicht.
Ferner schädigt oxidativer Stress das Gewebe, welches nach Impfung oder nach Infek- tionen für die Bildung von Immunglobulinen zuständig ist. Oxidativer Stress mindert also die Leistungsfähigkeit der Immunorgane und Immunzellen und hat somit zur Folge, dass Tiere und Menschen häufiger erkranken oder Impfungen weniger erfolgreich sind. Die Leistung der immunkompetenten Gewebe wird durch oxidativen Stress massiv beeinträchtigt. Dazu zählt z. B. das darmassoziierte lymphatische Gewebe (Gut Associa- ted Lymphoid Tissue, GALT). Somit gehören auch Schäden des darmassoziierten lymphatische Gewebes zu den Krankheiten, die durch oxidativen Stress verursacht, mitverursacht und/oder verstärkt werden können.
Oxidativer Stress schädigt das Verdauungsgewebe bzw. die Strukturen des gesamten Verdauungstraktes. Die im Magen und Darm angesiedelten Zellen schütten Verdauungssäfte und Enzyme aus, mit deren Hilfe die Nahrung aufgeschlossen, d.h. in Bestandteile wie Peptide oder Aminosäuren, Zucker oder Fettsäuren zerlegt wird, damit diese für die Resorption und den Übergang in den Blutkreislauf bereitstehen. Ein durch oxidativen Stress entzündetes und geschädigtes Darmgewebe leistet weniger, die Nah- rung wird teilweise unverdaut wieder ausgeschieden, die Leistungsfähigkeit von
Mensch und Tier sinkt. Dies bedeutet bei Nutztieren einen höheren Futteraufwand und eine verminderte Wachstumsleistung. Diese und ähnliche Leistungsdefizite sind unter den unerwünschten Zuständen und Störungen zu subsumieren, die durch die QBA- Zusammensetzung gemäß der Erfindung behandelt oder vermieden werden können. Oxidative Stressoren, insbesondere Hydroxyl-Ionen, entstehen z. B. durch die Tätigkeit pathogener oder parasitärer Bakterien. Hier handelt es sich vor allem um jene der Spezies der Anaerobier, wie Clostridium perfringens, die im Darm vorkommen. Um sich einen Wettbewerbsvorteil im Lebensraum zu schaffen produzieren diese Mikroorganis- men in erheblichem Umfang oxidative Stressoren und Toxine, welche die Funktion der immunkompetenten Zellen des GALT in ihrer Funktion beeinträchtigen. Diese wichtigen Immunzellen sind nun vorgeschädigt und nicht mehr oder nur in reduziertem Umfang in der Lage, auf eine Impfung oder sogar eine Infektion mit der Ausbildung von Immunglobulinen zu reagieren. Das Tier erkrankt oder erkrankt heftiger als es bei intaktem Sys- tem der Fall wäre. Das oxidative Potential steigt exponentiell an und ist beispielsweise anhand des typischen Verlaufs der Durchfallerkrankung im Falle der Clostridiose (Clostridium perfringens und andere Arten) oder bei einem durch Salmonella sp. oder E. coli verursachten Durchfall äußerlich gut sichtbar. In welchem Ausmaß die erfindungsgemäße Zusammensetzung die negativen Auswirkungen von oxidativem Stress auf die Immunantwort des GALT vermeiden oder dessen Leistung sogar verbessern kann, wird nachstehend erläutert.
Umgekehrt können Gewebeschäden, die durch oxidativen Stress bedingt sind, insbesondere Gewebeschäden in Schleimhäuten wie z.B. beim Darm- und Lungenepithel, den Eintritt von Pathogenen erleichtern oder überhaupt erst ermöglichen. Somit besteht ein komplexes Wechselspiel zwischen Pathogenen und oxidativem Stress.
Was sich im Laufe der letzten Jahrzehnte geändert hat, ist die Tatsache, dass der Körper der Tiere und auch von uns Menschen durch weitaus intensiverem Kontakt mit oxi- dativen Stress und Stressoren weniger abwehrbereit und leistungsfähig in seiner Immunabwehr ist, als das vor Jahrzehnten der Fall war. Dies hat aufs Engste mit der heutzutage höheren Anflutung endogener und exogener oxidativer Stressoren zu tun, die z. B. beim Auf- und Abbau (Oxidation) von Köpermasse von Mensch und Tier im Rahmen der Ernährung und Fütterung, des Fastens, des Abnehmens, der Schwanger- schaft oder Trächtigkeit etc. entstehen. Aber auch Lifestyle-Handlungen, der Abbau von Körperfett, sowie die Mobilisierung von Fettreserven bei Laktation von Menschen und Tieren, führen zur Fettoxidation, wodurch wiederum endogene oxidative Stressoren produziert werden. Auf- und Abbau von Körperfetten sollten also nicht zu schnell, sondern maßvoll und im Einklang mit der oxidativen Kapazität des Organismus geschehen. 5
Laktierende Tiere sollten fettarm in die Geburtsphase kommen und hohen Appetit in der Laktationsphase zeigen; oxidative Stressoren bewirken jedoch das Gegenteil, nämlich Appetitlosigkeit. Versuche mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung haben gezeigt, dass z. B. der Appetit des Organismus auf Futter erhöht ist (bei Ferkeln und laktierenden Kühen und Sauen um bis zu 10 %) und dass die Produktion von Immunglobulinen des Typs IgG auf eine Impfung von Geflügel gegen die Newcastle-Krankheit (eine gefürchtete Hühnerkrankheit mit hoher Mortalität) durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung um 30 % signifikant erhöht ist. Damit ist belegt, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung sowohl den aus oxidativem Stress resultierenden Appetitmangel vermeiden kann als auch die Bildung von Immunglobulinen im GALT stimuliert.
Oxidative Abbauprozesse haben auch zahlreiche Konsequenzen für Nahrungs- und Futtermittel. Nahrungsmittel aus der Tierproduktion, wie Fleisch, Eier, Milch etc., enthalten verschieden hohe Anteile an Fetten, Fettsäuren und Transfettsäuren, gesättigten und ungesättigten Fettsäuren sowie zahlreichen anderen exogenen zugemischten oder nahrungseigenen oxidationsfreundlichen Bestandteilen. Diese unterliegen bereits kurz nach der Schlachtung oder der Ernte, also dem physiologischen Tod, ihrer biologischen Alterung sowie Ab- oder/und Umbauprozessen, d. h. der beschriebenen Elektronen- Räuberei, wobei jedoch der biologische Weg der Reparatur über körpereigene antioxidative Wege verschlossen ist. Die End- oder Zwischenprodukte des oxidativen Verderbs reichern sich in Nahrungsmitteln an, können diagnostisch erfasst werden und der Qualitätskontrolle dienen. Beispielsweise reichert sich der durch die Fettoxidation ent- stehende Malondialdehyd (MDA) im Verlauf der Lagerung des Fleisches, beispielsweise von Schweinen oder Hühnern, an und wird vom Menschen mit der Nahrung aufgenommen.
MDA ist somit ein Marker für die Qualität von Nahrungsmitteln nach der Schlachtung und deren Qualitätsverlauf im Verlauf der Lagerung in Kühltheken oberhalb des Gefrierpunkts oder Gefriertruhen im gefrorenen Zustand. MDA zeigt den oxidativen Verderb der in der Nahrung enthaltenen Fette an, ist aber auch am lebenden Tier und Menschen zu messen. Es stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, mit deren Hilfe gemessen werden kann, in welchem Ausmaß ein lebender Organismus oxidativen Prozessen unterliegt.
Gemäß dem Robert-Koch-Institut (Bundesgesundheitsblatt des 2008, Springer Medizin Verlag) unterscheidet man folgende Marker zur Erfassung des oxidativen Stresses: a) Marker der oxidativen DNA-Schädigung (8-Oxo-7,8-dihydro-2'-desoxyguanosin, 8- Oxodihydroguanin, oxidierte Purin- und Pyrimidinbasen aus isolierten Zellen, z. B. Lymphozyten, etc.)
b) Marker der oxidativen Proteinschädigung (Carbonylgruppen; oxidierte Thiol(SH)- Gruppen; Methioninsulfoxidreste in Proteinen; hydroxyliertes Valin und Leucin;
Oxidationsprodukte des Lysins (Aminoadipat-Semialdehyd) etc.)
c) Marker der oxidativen Lipidschädigung (Lipidhydroperoxide aus Plasma/Serum, Serumfraktionen und Gewebe; Isoprostane aus Urin, Plasma/Serum, Serumfraktionen, Gewebe, Atemkondensat; Thiobarbituric Acid Reactive Substances (TBARS) wie z.B. Malondialdehyd (MDA) aus Urin, Plasma/Serum,
Serumfraktionen, Gewebe; oxidierte Low Density Lipoproteins (LDL) aus der Serumfraktion etc.)
Die Methoden zur Erfassung dieser Marker sind dem Fachmann bekannt und umfassen unter anderem chromatographische Methoden, elektrophoretische Methoden, immunologische Methoden und spektrophotometrische Methoden, wie beispielsweise HPLC, HPLC-EC, GC-MS, HPLC-MS, Comet-Assay, ELISA etc.
Im Rahmen der Erfindung wurde der in der Literatur empfohlene und zu den TBARS zählende Malondialdehyd (MDA) (wie oben erwähnt ein Marker der oxidativen Lipidschädigung) in den Versuchen als Marker der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet.
Folgende Parameter können zur Messung oxidativer Prozesse und oxidativen Stresses herangezogen werden:
Malondialdehyd (MDA)
Das bereits erwähnte MDA, gemessen über TBARS, wird in Lebensmitteln als Parameter oxidativen Verderbs nach dem industriellen Zubereiten, Kochen, Frittieren, 7 insbesondere nach dem Schlachten und später auch in der Kühltheke erfasst. Es kann als Maß des oxidativen Stresses während der Mast der Tiere und als Maß der oxidativen Belastung der konsumierenden Menschen herangezogen werden. MDA ist auch ein Maß für die qualitative Stabilität des Fleisches, der Eier oder der Milch während und nach der Lagerung einzusetzen und dient Supermärkten als Qualitätsmesswert.
MDA sollte einen möglichst geringen Wert einnehmen. Niedrige Werte im Tier zeigen einen oxidations- oder stressgeringen Zustand an. Niedrige Werte in Nahrungsmitteln zeugen von einer höheren gesundheitlichen und geschmacklichen Qualität des Nahrungsmittels.
Cvtokine, Nitrite
Oxidativer Stress führt in Makrophagen zu einer Aktivierung von NF-kB und somit zu einer Produktion von Nitriten, Cytokinen und anderen Stress anzeigenden Stoffwechselparametern. Diese kann man mit geeigneten Messmethoden ermitteln und in Laborversuchen anhand von Makrophagen in Kultur messen. Cytokine und Nitrit sind allerdings ihrerseits aggressive Substanzen und schädigen Zellverbände, sodass zum oxidativen Stress auch noch derjenige der Stoffwechselprodukte der Makrophagen hinzukommt.
Immunglobuline
Oxidativer Stress führt zu einer Desintegration des Immunsystems. Die Folge sind erniedrigte und einfach messbare Immunglobulin-Titer im Blut von Tieren oder Menschen, die nach Impfung, je nach Impfstoff, einen gewissen Wert erreichen sollen. Sind die Werte jedoch unerwartet nicht auf dem Zielniveau, kann dahinter eine durch oxidativen Stress bedingte Schädigung des darmassoziierten lymphatischen Gewebes (Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT) liegen. Das GALT ist jenes Gewebe in der Darmschleimhaut, an welchem bei Mensch und Tier rund 80 % aller Immunantworten im Hinblick auf eine Infektion stattfinden und wo der Erfolg einer Impfung mit rund 80 % am meisten determiniert ist. Der Gehalt an Immunglobulinen ist einfach über Blutproben nachweisbar und ein sehr schöner und auch wirtschaftlich enorm relevanter Parameter für die Integrität oder Desintegrität des Immungewebes. Die Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf spezielle Ausführungsbeispiele und die Zeichnung näher erläutert, wobei die Fig. 1 die Wirkung der QBA- Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf eine oxidativem Stress unterworfene Monocyten-/Makrophagen-Zelllinie zeigt. BEISPIELE
Aus Gründern der Reproduzierbarkeit der Versuchsergebnisse und der Analytik wurden in den nachstehenden Beispielen QBA-Zusammensetzungen verwendet, in denen die Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin im Verhältnis 1 :0,5 enthalten waren. Dieses Verhältnis beruht auf dem natürlichen Verhältnis dieser Alkaloide im pflanzlichen Ausgangsmaterial. Vergleichbare Ergebnisse sind mit Mischungen dieser Alkaloide in jedem beliebigen anderen Verhältnis zu erwarten, da festgestellt wurde, dass die beiden Alkaloide sehr ähnliches Verhalten zeigen und wirkungsgleich eingesetzt werden können.
Beispiel 1 : Versuch mit der Makrophagen-Zelllinie RAW264.7
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf eine Monocyten-/Makrophagen-Zelllinie (RAW264.7), die oxidativem Stress unterworfen wurde. Zellen der vorgenannten Zelllinie wurden mittels LPS Lipopolysaccharid stimu- liert.
Anschließend wurde die erfindungsgemäße Zusammensetzung bzw. eine Kontrollsubstanz zugegeben, die Zellen wurden geerntet, die Stoffwechselprodukte analysiert und die Ergebnisse verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemäße Zu- sammensetzung bei oxidativem Stress weit größere Wirkung als die Kontrollsubstanz Oxytetracyclin OTC zeigt. Dies ist in der Fig. 1 dargestellt.
In der Fig. 1 stehen Prepl , Prep 2 und Prep 3 für QBA-Mischungen mit Gesamt- alkaloidanteilen von 1 ,5 %, 1 ,0 %, 39 %, zugesetzt im Versuchssystem mit der entspre- chenden in ppm (entspricht mg / kg) dargestellten Konzentration an Gesamtalkaloiden oder bei der Kontrolle in mg an OTC.
Der Versuch belegt die deutlich hervorgehobene positive Wirkung der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die Nitritoxid (NO)-Entstehung in der Makrophagen-Zellinie, die oxidativem Stress ausgesetzt war. Von der
erfindungsgemäßen Alkaloidmischung waren ca. 5 ppm (je nach Mischung 1 bis 7 ppm) erforderlich, um den NO Wert um 50 % zu vermindern, und rund 10 ppm, um die Entstehung von NO gänzlich zu unterbinden. Die Positivkontrolle OTC benötigte hingegen eine nahezu 50- bis 100-fach höhere Konzentration von rund 100 ppm, um die NO-Entstehung um 50 % zu vermindern, und 1000 ppm, um die NO-Entstehung komplett zu vermeiden. Somit ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung geeignet, derzeitige anti-oxidative Systeme mit deutlich geringerer, d.h. nahezu 100-fach geringerer Dosierung wirkungsgleich zu ersetzen.
Beispiel 2: Versuch mit Masthühnern
Die Masthähnchen wurden in fünf Gruppen aufgeteilt. Die Präparate wurden über das Trinkwasser verabreicht. Zur Anwendung kamen drei verschieden hohe Dosierungen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, bestehend aus mittels LC-MS oder HPLC- MS analysiertem und standardisiertem Sanguinarin und Chelerythrin (= QBA) in der Dosierung von 2,25 mg/l, 1 ,125 mg/l und 0,5625 mg/l. Diese Gruppen wurden mit einer Kontrollgruppe (Zugabe von 200 mg Oxytetracyclin je Liter) und einer unbehandelten Gruppe verglichen. Die Tiere der jeweiligen Gruppen wurden oxidativem Stress ausgesetzt, indem sie mit Lipopolisacchariden behandelt wurden.
Die Reaktion am lebenden Tier, wie Tageszuwächse, Appetit, Futteraufwand etc., wurde erfasst und die Integrität der Struktur und Morphologie des Darmgewebes als potentielle erste Schadensstelle der oxidativen Stressoren untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle 2: Effekt der Versuchsfütterung auf verschiedene Parameter:
Figure imgf000031_0001
•b'° sind hierbei Klassen (also Mengen) von Hähnchen, deren Mittelwerte sich im Hinblick auf einen untersuchten Parameter signifikant (bei einem Signifikanzniveau von p < 0,05) unterscheiden. So repräsentiert beispielsweise Buchstabe„a" eine Menge von Hähnchen mit einem bestimmten Mittelwert,„b" repräsentiert eine zu„a" bei einem gegebenen Signifikanzniveau disjunkte Menge von Hähnchen mit einem anderen Mittelwert. Eine Kombination„ab" impliziert dass sich die Mengen„a",„b" teilweise überschneiden, es also Hähnchen gibt, die sowohl der Gruppe„a" als auch der Gruppe„b" angehören,
d = Tag(e) Tabelle 3: absolute Mengen an QBA der Tabelle 2 im Trinkwasser:
Figure imgf000032_0001
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung bewirkt bei Hühnern, die oxidativem Stress durch Zugabe von Lipopolysaccharid ausgesetzt sind, dass deren Gewichte am
Schlachttag signifikant höher sind, der Futteraufwand signifikant reduziert ist und die Wasseraufnahme im Vergleich zur Futteraufnahme signifikant physiologisch verbessert ist. Das ist in der nachstehenden Tabelle 4 in Bezug auf das Abdominalfett gezeigt.
Tabelle 4: Effekte der Versuchsfütterung auf einen Fleischparameter, nämlich das Ab- dominalfett.
Figure imgf000032_0002
Stress führt über Cholesterol zu erhöhter unproduktiver Fetteinlagerung. Diese kann einfach gemessen werden. Die Ergebnisse des Versuchs zeigen, dass sich die negati- ven Auswirkungen exogener oxidativer Stressoren mittels der erfindungsgemäß eingesetzten QBA in den höheren der getesteten Dosierungen signifikant und effektiv verhindern lassen. Tabelle 5: Menge QBA pro Tier und Tag in mg, die Kühen verabreicht werden kann um einen physiologisch messbaren Effekt zu erzielen:
Figure imgf000033_0001
Der Wasserverbrauch kann je nach Tierart, Temperatur und sonstigen Umständen (Schwangerschaft, Luftfeuchte, etc.) schwanken. Weitere Versuche haben gezeigt dass mit QBA-Mengen im Bereich von 0,02 mg QBA/Tier und Tag bis zu 1 .000 mg QBA/Tier und Tag messbare positive Effekte bei der Vorbeugung und Behandlung von oxidati- vem-Stress-bedingten Krankheiten und leistungsvermindernden physiologischen Zuständen bei Nutztieren wie Masthähnchen und Milchkühen beobachtet werden.
Beispiel 3: Versuch mit Masthühnern
Das Futter von Masthühnern enthält bis zu 10 % Fett und Fettsäuren. Wie beschrieben, ist die Qualität von Futterfetten oftmals aus Kostengründen von eingeschränkter Qualität. Durch mehrfache Destillation und Erhitzung ist der Gehalt an Transfetten und ungesättigten Fettsäuren erhöht. Dies führt zu oxidativem Stress.
Die Haltungsbedingungen im Hühnerstall mit hoher Viehdichte pro Quadratmeter und zahllosen Interventionen im kurzen Leben der Hühner, mehrfache Impfungen, hoher Ammoniakgehalt in der Luft, Einsatz giftiger Kokzidiostatika, Einsatz von Antibiotika und so Verlust der stabilen Darmflora, Aufkommen von anaeroben Schadkeimen wie Clostridien etc. tragen ein Übriges dazu bei, dass Masthähnchen einem enormen oxidativen Stress ausgesetzt sind.
Im Versuch wurde eine Kontrollgruppe ohne antibiotischen Zusatz gefüttert. Eine weitere Gruppe erhielt das Antibiotikum Avilamycin in einer Menge von 10 ppm (= 10 mg/kg Futter). Zwei weitere Gruppen erhielten unterschiedliche Dosierungen der beschriebenen erfindungsgemäßen Alkaloidzusammensetzung (QBA, 0,40 mg/kg bzw. 1 ,0 mg/kg Futter). Das Futter aller Gruppen enthielt die empfohlenen Gehalte
klassischer Antioxidantien wie Zink, Selen, Vitamin E und Vitamin C. Es wurden die Parameter„Malondialdehyd" (MDA) sowie die Bluttiter an
Immunglobulinen gegen die Newcastle-Krankheit erfasst. Darüber hinaus wurde sowohl die Häufigkeit von Darmbakterien untersucht, um eine antimikrobielle Wirkung der Effekte auszuschließen, sowie das MDA im geschlachteten Fleisch nach Lagerung in der Kühltheke. Dieser zuletzt genannte Messwert sollte zeigen, ob der anti-oxidative Effekt des erfindungsgemäßen Wirkstoffes auch nach der Schlachtung anhält und die Nahrung bis hin zum Verzehr weniger auf oxidativen Stress aus den Lagerbedingungen reagiert; ob also zum Beispiel die Fettsäuren im Fleisch der Tiere in einem oxidativ stabileren Zustand sind als jene der Tiere, die ein Placebo oder ein Antibiotikum erhalten hatten.
Die nachstehende Tabelle 6 zeigt die Auswirkungen der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung auf den MDA-Gehalt im Muskelgewebe von Hähnchenschenkeln als Maßstab für den Vorgang lipid-oxidativer Effekte im Fettgewebe, an Cholesterol im Blut und der Erfolg einer Impfung anhand der im Plasma festgestellten Titer.
Tabelle 6
Figure imgf000034_0001
NDV = Newcastle-Krankheit
Malondialdehyd (MDA), gemessen als TBARS, a,b,c signifikant abweichend, p<0,05 Cholesterol, a,b,c, signifikant abweichend, p<0,05
Aus den gemessenen MDA-Werten ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung (QBA), zugegeben zu einem Futter, das in allen Versuchsgruppen bereits klassische Antioxidantien enthielt, und verabreicht in Dosierungen von 0,40 mg QBA bzw. 1 ,0 mg QBA je kg Futter, in der Lage ist, den oxidativen Stress aus der Ernährung und der Haltung von Masthühnern signifikant zu vermindern, und zwar signifikant bes- ser als das als Positivkontrolle verwendete Antibiotikum Avilamycin. Das bedeutet, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein effektives Antioxidans darstellt.
Der Versuch zeigt weiter, dass - anders als bei den Gruppen, die ausschließlich her- kömmliche Antioxidantien erhielten, der Kontrollgruppe und der Antibiotika-Gruppe - dieser anti-oxidative Effekt der erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung bis hin zum Verzehr der Nahrung anhält und sich nachweisen lässt. Anhand des mittels
TBARS messbaren, auf oxidativen Fettverderb hinweisenden Malondialdehyds lässt sich dieser Qualitätsparameter objektiv feststellen. Somit ist die Nahrung aus Tieren, die, zusätzlich zu den herkömmlichen antioxidativen Vitaminen und Spurenelementen, die erfindungsgemäße anti-oxidative QBA-Zusammensetzung erhalten hatten, gesundheitlich höher zu bewerten als diejenige aus Tieren, die lediglich die herkömmlichen Antioxidantien oder zusätzlich dazu das Antibiotikum Avilamycin erhalten hatten. Erstaunlich ist, dass hierbei schon die niedrigere Dosierung der erfindungsgemäßen QBA- Zusammensetzung hoch signifikante positive Resultate erzielte, die jene der anderen Antioxidantien, wie Selen, Zink, Vitamin E und C, die in der von Futtermittelkommissionen empfohlenen Dosierung allen Gruppen zugesetzt waren, bei weitem übersteigen.
Die Erfindung zeigt weiters, dass die anti-oxidative Wirkung der QBA die Immunzellen des Körpers der Hühner vor oxidativem Stress schützt und diese somit besser und mit höheren Immunglobulin-Titern auf eine Impfung (hier gemessen anhand des Titers gegen die Newcastle Disease Virus, NDV) reagieren. Auch in diesem Parameter war die QBA-Gruppe den Messwerten der anderen Antioxidantien der Kontrollgruppe und der Antibiotikagruppe bei weitem überlegen. Die Alkaloide Sanguinarin und Chelerythrin, QBA, hier eingesetzt in der beschriebenen Relation von 1 :0,5 und den angegebenen Dosierungen, schützen also durch ihre anti-oxidative Wirkung das Immungewebe vor oxidativen Stress, wodurch dieses höhere und bessere Leistungen und Immunreaktionen auf Impfungen erbringt und somit Impfprogramme gegen Infektionen bei Mensch und Tier besser wirken können und Krankheiten dann dank eines leistungsfähigeren Immungewebes schneller überstanden werden können.
Es kann festgestellt werden: Die Verminderung der Fettoxidation von Nahrungsmitteln bereits im Tier ist von großem Interesse, einmal weil der Ernährungswert erhalten bleibt, der Geschmack erhalten bleibt, aber auch weil dadurch der Eintrag oxidativer 5
Substanzen in die menschliche Ernährung vermindert ist. Die verabreichte erfindungsgemäße Zusammensetzung, konnte die Gehalte an MDA signifikant verbessern. Die Wirkung des erfindungsgemäßen Produkts beruht auf seinen anti-oxidativen Eigenschaften gegen die Fette und Fettsäuren im Fleisch sowohl beim lebenden Tier als auch bei der Lagerung der daraus gewonnenen Nahrung.
Des Weiteren sind die Cholesterolwerte im Blut kurz vor Schlachtung vermindert, was auf eine verringerte Fettoxidation hinweist und somit zeigt, dass die erfindungsgemäße alkaloidhaltige Zusammensetzung bereits beim lebenden Tier systemisch die
Fettoxidation durch oxidativen Schutz vermindern kann. Da, wie eingangs erwähnt, der oxidative Stress beim Menschen negative Auswirkungen bis hin zur Arteriosklerose haben kann, ist dieser Versuch und dessen Resultat im Bezug auf das Cholesterol ein weiterer Beleg für die antioxidative Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und für deren medizinischen Nutzen, z. B. im Sinne der Verminderung von durch Cholesterin bedingten Erkrankungen. Außerdem ist das immunkompetente Gewebe in der Darmschleimhaut (GALT) durch das Produkt vor oxidativem Stress geschützt, wie leicht anhand des Erfolgs der Impfung gegen NDV (Bluttiter) abzulesen ist.
Beispiel 4: Versuche mit laktierenden Leistungstieren
Dieses Beispiel zeigt die Vermeidung bzw. Reparatur der durch oxidativen Stress bedingten Schäden bei Leistungstieren mit Laktation.
Oxidativer Stress bei laktierenden Tieren, wie Sauen und Milchkühen, führt zu subklinischen Läsionen der Schleimhäute in der Gebärmutter, im Euter und in der Milchdrüse. Daraus resultieren Entzündungen der Gebärmutter, Metritis der Milchdrüse und Mastitis. Milchmangel und völliges Versiegen der Milchproduktion (Agalaktie) sind die Folge. Dies betrifft 10 % und mehr eines Tierbestandes und ist die ökonomisch wichtigste Problematik für den Landwirt. Effekte einer antioxidativen Wirkung und Reparatur bereits vergangener Schäden kann man relativ einfach mithilfe der Bestimmung der weißen Blutkörperchen in der Milch erfassen. Diese stehen täglich im Rahmen der Milchgewinnung bei Kühen zur
Verfügung. Bei Sauen kann man das Ausmaß der oft subklinisch verlaufenden Mastitis über die Milchmenge messen, die von den Ferkeln konsumiert wird. Im Rahmen umfangreicher Versuche mit Kühen und Sauen, denen die
erfindungsgemäße Zusammensetzung verabreicht wurde, wurde der Schutzeffekt dieser Zusammensetzung auf die Schleimhäute der Milchdrüse aufgezeigt. Dabei wurde die sogenannte Zellzahl als Zahl der weißen Blutkörperchen gemessen. Diese liegt im Idealfall unter 100 000 pro ml Milch. Im Zustand des Stresses, vor allem oxidativen Stresses in den heißen Monaten des Jahres, können die Zellzahlwerte jedoch bis auf 1 000 000 ansteigen, woraus sich erhebliche gesundheitliche und ökonomische Nachteile ergeben.
In den folgenden Versuchen 1 bis 6 enthielten alle Futtermittel, sowohl die den
Kontrollgruppen als auch die den Versuchsgruppen verabreichten, als Basisausstattung herkömmliche Antioxidantien, wie Vitamin E, Vitamin C, Selen, Zink etc. in der
Dosierung, die von wissenschaftlichen Kommissionen empfohlen wird.
Versuch Nr.1 :
Tagestemperatur (°C) / Luftfeuchtigkeit (%): 30,1 / 62 (Hitzestress)
Einsatz an erfindungsgemäßen QBA: 10 mg je Tier und Tag, Dauer: 3 Monate
Herdengröße: 250 Kühe
Versuchstiere: 66
Kontrolltiere ohne QBA-Fütterung: 184
Ergebnis:
Kontrollgruppe: mittlere Zellzahl von 378 000 je ml Milch
Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelte Versuchsgruppe: Reduktion auf 275 000 je ml Milch innerhalb nur 1 Monats,
Anhaltender Unterschied über den gesamten Versuchszeitraum. Nach Abschluss des Versuchs erneut Anstieg des Zellgehalts auf das Niveau der Kontrollgruppe.
Versuch Nr. 2:
Tagestemperatur (°C) / Luftfeuchtigkeit (%): 32,3 / 56 (hoher Hitzestress)
Einsatz an erfindungsgemäßen QBA: 10 mg je Tier und Tag.
Dauer 3 Monate
Herdengröße: 550 Kühe
Versuchstiere: 136 7
Kontrolltiere ohne QBA-Fütterung: 414
Ergebnis:
Kontrollgruppe: mittlere Zellzahl von 333 000 je ml Milch
Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelte Versuchsgruppe: Reduktion auf 196 000 je ml Milch.
Anhaltender Unterschied über den gesamten Versuchszeitraum. Nach Abschluss des Versuchs erneut Anstieg des Zellgehalts auf das Niveau der Kontrollgruppe.
Versuch Nr. 3:
Tagestemperatur (°C) / Luftfeuchtigkeit (%): 36,7/ 69 (sehr hoher Hitzestress)
Einsatz an erfindungsgemäßen QBA: 10 mg je Tier und Tag, Dauer 3 Monate
Herdengröße: 200 Kühe
Versuchstiere: 56
Kontrolltiere ohne QBA-Fütterung: 144
Ergebnis:
Kontrollgruppe: mittlere Zellzahl von 432 000 je ml
Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelte Versuchsgruppe: Reduktion auf 205 000 je ml Milch
Anhaltender Unterschied über den gesamten Versuchszeitraum. Nach Abschluss des Versuchs erneut Anstieg des Zellgehalts auf das Niveau der Kontrollgruppe.
Die vorstehenden Versuchsergebnisse aus drei Milchviehbetrieben zeigen deutlich, dass die erfindungsgemäße alkaloidhaltige Zusammensetzung in der Lage ist, oxidativen Stress von Leistungstieren fernzuhalten, die in Situationen großer Hitze und hoher Luftfeuchtigkeit, zusätzlich zur Leistungsanforderung, massivem Stress ausgesetzt sind. Der oxidative Stress in dieser Situation beruht auf der hohen
Atmungsfrequenz aufgrund der Hitze, des hitzebedingt deutlich erhöhten
Wasserkonsums und der dadurch entstehenden Belastung des gesamten Organismus über Schwitzen, Nierentätigkeit, erhöhter Auswaschung aller wasserlöslichen
Substanzen und Salze, vor allem auch der damit einhergehenden erhöhten
Auswaschung der anderen wasserlöslichen Antioxidantien, wie Vitamin C, Selen und Zink, die hervorgerufen ist durch die vermehrte Urinbildung, und des zugleich durch Leistungsfütterung erzeugten hohen Leistungsbedarfs. Versuche Nr. 4-6:
Die nachstehende Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse weiterer Fütterungsversuche mit Milchkühen, die in Milchviehbetrieben in verschiedenen Regionen durchgeführt wurden. Tabelle 7
Figure imgf000039_0001
Die Ergebnisse zeigen, dass mithilfe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Schädigungen der Milchdrüse der Tiere und der Schleimhäute durch oxidativen Stress und Hitzestress, der in Form von (wegen Hitze) erhöhter Atemfrequenz in oxidativem Stress mündet, vorgebeugt werden kann. Bereits vorhandene Schäden können infolge des Einsatzes der erfindungsgemäßen Zusammensetzung repariert werden, da die Reparaturmechanismen des Körpers weniger mit oxidativem Stress belastet und die Selbstheilungskräfte des Körpers aktiviert sind.
Auch mit deutlich höheren Dosierungen, z.B. bis zu 1 .000 mg QBA pro Tier und Tag, konnte ein entsprechender Effekt beobachtet werden, wobei im Allgemeinen eine niedrigere Dosierung schon ausreichend und aus Kostengründen empfehlenswert ist. Beispiel 6: Einfluss der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die Wurf- und Aufzuchtleistung von Schweinen
Die den Versuchsgruppen zugeordneten Schweine erhielten die erfindungsgemäße Zusammensetzung während der Trächtigkeit, in den letzten zwei Wochen vor dem Geburtstermin. Das Futter enthielt die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer solchen Menge, dass 2,25 (VG2) bzw. 1 ,125 (VGi) mg Alkaloide (QBA) pro Tier und Tag verabreicht wurden. Die Supplementierung des Futters wurde bis zum 35. Tag nach dem Wurf fortgesetzt. Die Kontrollgruppe erhielt keine QBA.
Die am Wurftag gemessenen Stressparameter„Cortisol" und„C-reaktives Protein" zeigten in den Versuchsgruppen (VGi und VG2) im Vergleich zur Kontrollgruppe (KG) signifikant niedrigere Werte, wie aus der nachstehenden Tabelle 8 ersichtlich ist:
Tabelle 8
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0001
Wie der Tabelle 8 ebenfalls zu entnehmen ist, war der unter Berücksichtigung von Parametern wie allgemeines Verhalten, Respirationsrate, Futteraufnahme,
Entzündungsgeschehen, Säugeleistung erstellte Mastitis-Metritis-Agalaktie-(MMA)- Score in beiden Versuchsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant niedriger.
Die Mortalitätsrate während der Säugephase sank von 6,86 % auf 6,45 % (p<0,05). Das Gewicht aller aufgezogenen Ferkel pro Sau am Tag des Absetzens stieg von 56,59 kg auf 58,67 kg (p<0,05). Insgesamt führte die erfindungsgemäße Zusammensetzung zu einer merklichen Leistungsverbesserung und zu einem um 7,46 % höheren
Absetzgewicht pro Ferkel (p<0,05).
Beispiel 7: Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf die Einlagerung von Fett, welche auf oxidativen Stress zurückzuführen ist.
Beim Fettgewebe im Körper unterscheidet man auf der einen Seite das erwünschte intramuskuläre Fett als Schmierstoff der Muskelfasern und in seiner Funktion als physiologische Trennung verschiedener Gewebe in lebenden Tieren und Menschen sowie als Träger des Geschmacks in Nahrungsmitteln und auf der anderen Seite das unerwünschte Fettgewebe als Ballast mit physiologisch bedenklichen Auswirkungen. Zur letztgenannten Gruppe gehört insbesondere übermäßiges Bauchfett
(„Abdominalfett"). Oxidativer Stress und Stress im Allgemeinen führen bei Mensch und Tier zu einer vermehrten Bildung von Cholesterol. Unter Stress neigen Tiere und Menschen dann dazu, vermehrt ungünstiges Fettgewebe einzulagern. Es ist beispielsweise bekannt, dass bei Hühnern, Schweinen und Rindern die Einlagerung von Fett im
Abdominalbereich und von übermäßig Fett im Nierenbecken auch auf exogene und endogene Stressoren zurückzuführen ist. Tiere, die einer geringeren Stressbelastung durch oxidative Prozesse ausgesetzt sind, zeigen geringere Mengen an abdominalem Fettgewebe. Die Verhältnisse der Fettgewebe und deren Beurteilung hinsichtlich ihrer gesundheitlichen Relevanz sind beim Menschen sicher ähnlich einzuordnen. Mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung konnten die nachstehenden Ergebnisse erzielt werden, die zeigen, dass die ungünstige Einlagerung von Fettgewebe und der Gehalt an Cholesterin im Blut gesundheitlich positiv verändert sind. Das ist auf die antioxidative Wirkung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zurückzuführen. Die Versuche wurden mit Mastrindern durchgeführt. Die Gruppe der Versuchstiere umfasste 19, die Gruppe der Kontrolltiere 20 Tiere. Die Dosierung der
erfindungsgemäßen QBA-Zusammensetzung war 9 mg QBA /Tier/Tag. Beide Gruppen erhielten des weiteren das Antibiotikum Monensin sowie das Masthormon Clenbuterol. Der Anteil an Nierenbeckenfett und Abdominalfett, der unerwünscht ist und ungünstige physiologische Zustände, also oxidativen Stress anzeigt, war durch die
erfindungsgemäße QBA-Zusammensetzung von Sanguinarin und Chelerythrin um 8 %, p< 0,05, vermindert.
Die Verminderung ging mit einer erhöhten Bildung wertvollem Muskelfleisches und einer besseren Verwertung des Futtermittels einher. Das ist auf einen günstigeren Zustand der Protein bildenden Zellen und der Leber bei jenen Tieren, denen die erfindungsgemäße Zusammensetzung verabreicht wurde, zurückzuführen. Beispiel 8: Einfluss der erfindungsgemäßen Zusannnnensetzung auf Schlachtkörper- parameter von Masthähnchen
Der Fütterungsversuch wurde wie folgt durchgeführt. 840 Hähnchen wurden in 28 Gruppen (vier Behandlungsgruppen, sieben Wiederholungen, je 30 Hähnchen) unterteilt.
Die Behandlungsgruppen waren wie folgt:
1 ) Kontrolle = Antibiotika-frei.
2) Positivkontrolle, Antibiotikum Avilamycin (10 mg/kg)
3) QBA, 0,4 mg/kg Futter,
4) QBA, 1 ,0 mg/kg Futter.
In der nachstehenden Tabelle 9 sind die Effekte der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auf verschiedene Gewebeparameter beim Hähnchen zusammengefasst.
Tabelle 9
Figure imgf000042_0001
c sign, p < 0,05
Wie der Tabelle 9 zu entnehmen ist, zeigten Masthähnchen, denen die erfindungsge- mäße Zusammensetzung verabreicht wurde, signifikant weniger Abdominalfett sowie höhere Gewichte der Bursa, die das Immunorgan (lymphatisches Organ) beim Huhn ist. Die Cholesterolwerte waren durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung signifikant positiv verändert, was auf signifikant verminderte oxidative Stressfaktoren hinweist. Die Immunreaktion der Bursa auf eine NDV-Impfung war um mehr als 30 % signifikant erhöht.
Die Ergebnisse zeigen also, dass die Tiere, welche die erfindungsgemäße Zusammen- Setzung erhalten hatten, in allen physiologischen Messwerten eine gesündere Lage aufzeigen und somit vermindertem oxidativen Stress ausgesetzt waren oder diesem dank der erfindungsgemäßen Zusammensetzung besser widerstehen konnten.

Claims

Patentansprüche
1 . Zusannnnensetzung, die ein oder mehrere quaternare Benzophenanthridinalkaloide (QBA) aufweist, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sangu- inarin, Chelerythrin und deren Salzen, zur Anwendung bei der Prophylaxe oder
Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden, mitverursachten oder verstärkten Schäden, Erkrankungen und Zuständen bei einem Menschen oder Tier.
Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach Anspruch 1 , wobei die Benzophenanthridinalkaloide natürlichen oder synthetischen Ursprungs sind.
Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Benzophenanthridinalkaloide aus Teilen oder Extrakten einer Pflanze stammen, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sanguinaria canadensis, Macleaya Spp. wie Macleaya cordata, Argemone mexicana, Chelidonium majus und Esch- scholzia californica.
Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Benzophenanthridinalkaloide in Salzform vorliegen, vorzugsweise als Chloride oder Sulfate.
5. Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei sie ferner ein oder mehrere Antioxidantien enthält.
6. Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die zu verabreichende Menge im Bereich von 0,02 bis 1000 mg Ben- zophenanthridinalkaloid(e) oder Salze davon je Tier oder Mensch und Tag liegt. 7. Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die durch oxidativen Stress resultierende, mitverursachte oder verstärkte Erkrankung eine Erkrankung des Gastrointestinaltrakts ist.
8. Benzophenanthridinalkaloid-Zusamnnensetzung nach Anspruch 7, wobei die durch oxidativen Stress resultierende, mitverursachte oder verstärkte Erkrankung des Gastrointestinaltrakts ausgewählt ist aus Morbus Crohn, Ileitis, Salmonellose, nekrotischer Enteritis, Dysenterie, Cryptosporidiose, Kokzidiose, Magenentzündungen und Entzündungen des Pylorus, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Pankreatitis, alkoholische Leberzirrhose, Hepatitis, Fettleber.
9. Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die durch oxidativen Stress resultierende, mitverursachte oder verstärkte Erkrankung Mastitis ist.
10. Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die durch oxidativen Stress resultierende, mitverursachte oder verstärkte Erkrankung ein erhöhter Cholesterolspiegel im Blut eines Menschen oder Tieres ist.
1 1 . Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der durch oxidativen Stress resultierende, mitverursachte oder verstärkte Schaden ein Ausfall einer Immunantwort auf Impfungen oder eine mangelhaft ausfallende Immunantwort auf Impfungen ist.
Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der durch oxidativen Stress resultierende, mitverursachte oder verstärkte Schaden eine verminderte Wachstumsrate und/oder ein verminderter Appetit von Nutztieren ist.
Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der oxidative Stress im Körper eines schwangeren und/oder säugenden weiblichen Nutztiers auftritt, wobei der durch resultierende, mitverursachte oder verstärkte Schaden eine erhöhte Mortalitätsrate von Jungtieren dieses Nutztiers während der Säugephase ist.
14. Benzophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 wobei die durch oxidativen Stress resultierende, mitverursachte oder verstärkte Erkrankung eine Hauterkrankung, insbesondere ein Sonnenbrand ist.
Stoffgemisch, das die Benzophenalthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 -14 enthält, wobei das Stoffgemisch dient als Futtermittel, Futtermittelzusatz, Futtermittelvormischung, Nahrungsmittel, Nahrungsergänzungsmittel, funktionelle Lebensmittel, Konzentrat zur Herstellung von Nahrungsmitteln, pharmazeutischen Zubereitung, Trinkwasser oder Tränkwasser.
Stoffgemisch nach Anspruch 15, welches als funktionelles Lebensmittel, Nah- rungs- oder Futtermittel dient, wobei jedes Kilogramm des Stoffgemisches 0,05 bis 1000 mg der Benzophenanthridinalkaloid(e) oder Salze davon enthält.
Stoffgemisch nach Anspruch 15, wobei das Stoffgemisch als Nahrungsergänzungsmittel oder pharmazeutische Zubereitung dient, wobei jedes Kilogramm des Stoffgemisches 0,05 bis 100 000 mg Benzophenanthridinalkaloid(e) oder Salze davon enthält.
Verwendung einer Zusammensetzung, die ein oder mehrere quaternäre Benzo- phenanthridinalkaloide aufweist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus San- guinarin, Chelerythrin und deren Salzen, zur Vermeidung von aus oxidativem Stress resultierenden Nahrungsmitteldefekten, wobei die Verwendung eine Bereitstellung der Zusammensetzung zur Aufnahme durch Tiere, aus denen das Nahrungsmittel gewonnen werden soll, umfasst.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Nahrungsmitteldefekte ausgewählt sind aus erhöhten Werten an freien Radikalen, Fettverderb, verminderte Haltbarkeit von Nahrungsmitteln und erhöhtem Gehalt an bakteriellen Nahrungsmittelkonta- minanten.
20. Pharmazeutische Zubereitung zur Prophylaxe oder Behandlung von oxidativem Stress und den aus oxidativem Stress resultierenden, mitverursachten oder verstärkten Schäden, Erkrankungen und Zuständen, wobei die Zubereitung eine Ben- zophenanthridinalkaloid-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls pharmazeutischen Wirkstoffen enthält.
PCT/EP2015/052201 2014-02-03 2015-02-03 Zusammensetzung zur prophylaxe oder behandlung von oxidativem stress WO2015114163A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ATA75/2014 2014-02-03
ATA75/2014A AT515336A1 (de) 2014-02-03 2014-02-03 Vermeidung oxidativer Prozesse und oxidativem Stress

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2015114163A2 true WO2015114163A2 (de) 2015-08-06
WO2015114163A3 WO2015114163A3 (de) 2015-10-29

Family

ID=52444305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2015/052201 WO2015114163A2 (de) 2014-02-03 2015-02-03 Zusammensetzung zur prophylaxe oder behandlung von oxidativem stress

Country Status (2)

Country Link
AT (1) AT515336A1 (de)
WO (1) WO2015114163A2 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3851116A1 (de) * 2020-01-20 2021-07-21 Phytobiotics Futterzusatzstoffe GmbH Substanzkombination mit isochinolinalkaloiden und kokzidiostatikum oder kokzidioseimpfmittel
CN114231446A (zh) * 2021-11-30 2022-03-25 南方医科大学 鼠李糖乳杆菌lrx-01的应用
WO2022136622A1 (en) * 2020-12-24 2022-06-30 Intervet International B.V. Methods of treating mastitis with an orthosomycin antimicrobial compound
CN115054942A (zh) * 2022-06-09 2022-09-16 珠海科技学院 一种博落回提取物的制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT403873B (de) * 1992-02-21 1998-06-25 Neufeld Klaus Dr Tierfutter zur leistungssteigerung
AT500455B1 (de) * 2000-09-15 2007-08-15 Roth Hermann Dr Verwendung von benzophenanthridinalkaloiden als futteradditiv
KR100503925B1 (ko) * 2001-07-31 2005-07-27 김종덕 항산화성을 갖는, 장내 세균 성장촉진용 조성물
ATE477821T1 (de) * 2002-12-28 2010-09-15 Gradl Grams Marianne Verfahren sowohl als stoff zur spezifischen proliferationsförderung von cd4+ lymphozyten durch eine kombination von alginat mit an hochdisperse kieselsaeure gekoppeltem curcumin
ITMI20080038A1 (it) * 2008-01-11 2009-07-12 Indena Spa Formulazioni per il trattamento di mucositi indotte da terapia antitumorale o immunosoppressiva
DE102008010362A1 (de) * 2008-02-18 2009-08-20 Florian Prof. Dr. Lang Sgk1 als therapeutisches und diagnostisches Target für virale Erkrankungen
KR100987211B1 (ko) * 2008-03-06 2010-10-12 경희대학교 산학협력단 항염증 및 항통증 작용을 갖는 관절염 예방 및 개선을 위한건강기능식품
ES2385157B1 (es) * 2010-02-25 2013-07-08 Universidad Del País Vasco Compuestos para el tratamiento de alzheimer.
AT509728B1 (de) * 2010-04-15 2012-05-15 Neufeld Klaus Verwendung eines alkaloidhältigen pflanzenextraktes beziehungsweise pflanzenmaterials als tierfutterzusatz
CN103374008A (zh) * 2012-04-16 2013-10-30 上海壹志医药科技有限公司 白屈菜红碱衍生物的盐

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3851116A1 (de) * 2020-01-20 2021-07-21 Phytobiotics Futterzusatzstoffe GmbH Substanzkombination mit isochinolinalkaloiden und kokzidiostatikum oder kokzidioseimpfmittel
WO2021148436A1 (de) * 2020-01-20 2021-07-29 Phytobiotics Futterzusatzstoffe Gmbh Substanzkombination mit isochinolinalkaloiden und kokzidiostatikum oder kokzidioseimpfmittel
WO2022136622A1 (en) * 2020-12-24 2022-06-30 Intervet International B.V. Methods of treating mastitis with an orthosomycin antimicrobial compound
CN114231446A (zh) * 2021-11-30 2022-03-25 南方医科大学 鼠李糖乳杆菌lrx-01的应用
CN115054942A (zh) * 2022-06-09 2022-09-16 珠海科技学院 一种博落回提取物的制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015114163A3 (de) 2015-10-29
AT515336A1 (de) 2015-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Aguiar et al. Effect of feeding phenolic compounds from propolis extracts to dairy cows on milk production, milk fatty acid composition, and the antioxidant capacity of milk
DE3687996T2 (de) Methylsulfonylmethan enthaltende ernaehrungsprodukte und deren verwendungen.
DE69617945T2 (de) Pharmazeutische zubereitungen, auf der basis von pflanzlichen etherischen ölen für die verwendung im menschlichen oder veterinären medizinischem bereich
DE60317799T2 (de) Antimikrobielle zusammensetzung und anwendungsverfahren
AU2008260900B2 (en) Tympanites ventriculi-controlling agent for ruminant animals
EP1909601B1 (de) Flüssig-formulierung auf basis einer guanidinoessigsäure-komponente
Yilmaz et al. Effects of dietary FARMARIN® XP supplement on immunological responses and disease resistance of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss)
KR101334157B1 (ko) 유용 미생물을 이용하여 제조된 제독유황 및 이의 용도
DE102007004781A1 (de) Verwendung von Guanidinoessigsäure(-Salzen) zur Herstellung eines gesundheitsfördernden Mittels
BE1013997A6 (nl) Antimicrobiele samenstelling voor dieren.
WO2015114163A2 (de) Zusammensetzung zur prophylaxe oder behandlung von oxidativem stress
DE69723659T2 (de) Zusammensetzung enthaltend Ascorbinsäurederivate für Prävention von Stress in Tieren
Haščík et al. The influence of propolis as supplement diet on broiler meat growth performance, carcass body weight, chemical composition and lipid oxidation stability
CA3080159A1 (en) Compositions and methods of improving dietary phosphorus and calcium utilization in animals
Cécere et al. Addition of propolis to milk improves lactating lamb’s growth: Effect on antimicrobial, antioxidant and immune responses in animals
DE60032383T2 (de) Mittel zur mästförderung von tieren und mästfördernde methode
EP3979814A1 (de) Verwendung von benzoesäure und ätherischen ölverbindungen zur verbesserung der wachstumsleistung
DE102006035801A1 (de) Flüssig-Formulierung auf Basis einer Guanidinoessigsäure-Komponente
WO2013024067A1 (de) Verwendung von antioxidantien zur verbesserung der tiergesundheit
DE602005003320T2 (de) Einen geruchsstoff enthaltender futterzusatz für tiere
Ciza et al. Effect of Dietary Supplementation of Graded Levels of Monosodium Glutamate (MSG) on Growth Performances, Intestinal Micro Flora, Blood Profile and Organs Histology in Broiler Chickens
EP1344767A2 (de) Cholinsäuren als Futtermittelzusatz in der Tierernährung
Gupta et al. Evaluation of protective effect of Erythrina variegata and Spirulina platensis in cockerels intoxicated with imidacloprid
Silici et al. Effect of the propolis on the performance and carcass characteristics of growing quail.
Ezaddin et al. Effect of using different concentrations of (BEDGEN 40.) at different periods in drinking water for broilers and their effect on some physiological characteristics

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15702277

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15702277

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2