WO2015108038A1 - Ethylene glycol compound - Google Patents

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carbamoyl
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隆廣 片桐
瑞香 横山
正則 市川
明日香 河村
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第一三共株式会社
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for the prevention or treatment of hyperphosphatemia or a disease associated with hyperphosphatemia.
  • Phosphorus is present in various forms in the body as an important component of the body such as DNA, RNA, or bone, and plays an important role in life support activities.
  • Phosphoric acid is mainly absorbed from food in the form of inorganic phosphorus in the digestive tract and excreted in the form of urine from the kidney (Non-patent Document 1). Blood phosphorus levels are maintained at a constant level through the action of vitamin D, parathyroid hormone (PTH), etc., and absorption in the digestive tract, renal excretion, and bone absorption and metabolism are controlled.
  • PTH parathyroid hormone
  • Non-patent Document 2 Excess phosphate binds to blood calcium and causes ectopic calcification in the cardiovascular system, which is regarded as a risk factor for cardiovascular diseases such as myocardial infarction (Non-patent Document 2).
  • Hyperphosphatemia secondarily causes hypocalcemia and, as a compensation, develops hyperparathyroidism characterized by elevated blood PTH levels, which is a sign of renal osteodystrophy. It is also a major factor.
  • hyperphosphatemia in patients with chronic renal failure decreases the QOL of chronic renal failure patients such as fractures and bone pain, and is a major factor in the death of chronic renal failure patients.
  • Non-patent Document 3 Calcium preparations have been shown to promote vascular calcification due to hypercalcemia (Non-patent Document 3), and polymer preparations have problems with compliance with medication taken by several g a day and digestive symptoms such as constipation and diarrhea (Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Document 5 metal salt preparations accumulate in the body (Non-Patent Document 5), and there are currently no sufficient therapeutic agents for treating hyperphosphatemia. It is said that sodium-dependent phosphate transporter expressed in small intestinal epithelial cells plays an important role in the absorption of inorganic phosphate in the digestive tract (Non-patent Document 6). Compounds that effectively inhibit the absorption of phosphorus from the gastrointestinal tract more efficiently than oral adsorbents, and improve the compliance with medications, digestive symptoms, and accumulation problems that were problematic in oral adsorbents It is expected to be possible. In view of the circumstances as described above, it is desired to develop a drug for preventing or treating new hyperphosphatemia or diseases associated with hyperphosphatemia. As compounds related to the present invention, there are compounds described in WO2012 / 054110 and WO2012 / 006475, but the essential partial structure is different from the compounds of the present invention.
  • a compound useful as an active ingredient for the prevention and treatment of hyperphosphatemia or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • the inventors of the present invention have completed the present invention as a result of intensive studies aimed at developing compounds useful as active ingredients for the prevention and treatment of hyperphosphatemia. That is, the present invention is as described below.
  • a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • each substituent is defined as follows.
  • X hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, C3-C6 cycl
  • the heterocyclic group optionally substituted on the heterocycle described in [3] is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group,
  • [Five] L is any group selected from the following group (the substituent may be substituted with 1 or 2 substituents), any one selected from [2]-[4] 2.
  • the group which may be substituted with any group described in [5] is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group Or a pharmacologically acceptable compound thereof according to [5], which is a group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group salt.
  • the heterocyclic group which may be substituted as described in [9] is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group,
  • L is any group selected from the following group (the substituent may be substituted with 1 or 2 substituents), any one selected from [8]-[10] 2.
  • the group which may be substituted with any of the groups described in [11] is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy Or a pharmacologically acceptable compound thereof according to [11], which is a group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group salt.
  • [15] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [14] or a pharmacologically acceptable salt thereof selected from [14].
  • [20] [1] A method for preventing or treating hyperphosphatemia by administering an effective amount of the compound according to any one of [14] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a preventive and / or therapeutic agent for hyperphosphatemia and the like.
  • a benzene ring or a heterocycle in E Apartly from the description of the structural formula showing the compound having the general formula (I), the ring has a bond bonded to A and J.
  • Heterocycle in E A compound having a cyclic structure consisting of carbon atoms and heteroatoms (nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, etc.).
  • a 5- or 6-membered ring, or a 5- or 6-membered ring is condensed with another ring In some cases, it may consist of multiple rings. Specific examples include the following heterocycles.
  • the substituent is not particularly limited as long as it can be substituted on the heterocycle, and preferably a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1- C6 alkoxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group, or di-C1-C6 alkylamino group, particularly preferably a fluorine atom, a chlorine atom, cyano Group, methyl group, ethyl group, propyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, trifluoromethoxy group, methoxycarbonyl
  • Heterocyclic group in L A substituent having a cyclic structure consisting of carbon atoms and heteroatoms (nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, etc.).
  • a 5- or 6-membered ring or a 5- or 6-membered ring is condensed with other rings.
  • the ring may be a substituent composed of a plurality of rings. Specific examples include the heterocyclic groups shown below.
  • Heterocycle-methyl group in L A group in which a methyl group is bonded to the above-described heterocyclic group, and specifically includes the following heterocyclic-methyl group.
  • a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents a benzyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a tetralin group which may be substituted with 1 or 2 substituents
  • the substituent is not particularly limited as long as it can be substituted, but preferably a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group or di-C1-C6 alkylamino group,
  • C3-C6 cycloalkylmethoxy group for X A group in which a methoxy group is bonded to a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, and the like.
  • Di-C1-C3 alkylamino group in X A group having two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms bonded to an amino group, such as a dimethylamino group, a diethylamino group, and a dipropylamino group.
  • Di-C1-C3 alkylaminocarbonyl group in X A group in which a carbonyl group is bonded to a di-C1-C3 alkylamino group, such as a dimethylaminocarbonyl group, a diethylaminocarbonyl group, a dipropylaminocarbonyl group, and the like.
  • C3-C5 cycloaminoalkyl group for X A cyclic group composed of an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms and one nitrogen atom, such as an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and the like.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention is preferably a compound having the general formula (I ′) or a compound having the general formula (I ′′).
  • more preferable compounds are the compounds described below. 31- (3- ⁇ [4- (diethylamino) -2- (4- ⁇ [3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl ⁇ pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,7,10, 13,16,19,22,25,28-Nonaoxahene triacontanoic acid 16- (3- ⁇ [4- (pyrimidin-1-yl) -2- ⁇ 4-[(1S) -1,2,3 , 4-Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl ⁇ phenyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- (3- ⁇ [4- (diethylamino)- 2- (4- ⁇ [3- (trifluoromethyl) benzyl]
  • the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the case of a compound having an acidic group or basic group, it can be converted into a “salt with a base” or an “acid addition salt” by reacting with a base or an acid, so that the salt is shown.
  • an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • -Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt
  • Amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate, and preferably alkali metal salts.
  • the pharmacologically acceptable “acid addition salt” of the compound is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, Inorganic acid salts such as perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfone Allyl sulfonates such as acid salts, organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate salt, most preferably hydrohalide salt (especially hydrochloride).
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent.
  • the compound of the present invention may be described in only one form of an isomer.
  • the present invention includes other isomers, separated isomers, or a mixture thereof. Is also included.
  • the compounds of the present invention may have asymmetric carbon atoms or axial asymmetry, and optical isomers based on these may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers or mixtures thereof.
  • the compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • a label that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • the present invention also includes pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a force ruboxyl group or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985). Group described in the above.
  • the compound has an amino group
  • the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated
  • the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- Yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • the compound has a hydroxyl group
  • Compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated.
  • the compounds of the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case. Examples of such protecting groups include protecting groups described in PGM Wuts and Green (TW Greene), Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006). The reaction conditions may be appropriately selected according to the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of this invention can be manufactured by introduce
  • the reaction can be carried out by applying ordinary methods such as esterification, amidation, dehydration and the like.
  • the method for producing the compound is described below. However, the manufacturing method is not limited to the following method.
  • Method A is a method for producing compound (A4), which is a compound having general formula (I), and salt (A5) thereof. [Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. M is an alkali metal, and particularly sodium in the formula. ]
  • Step A-1 can be activated by reacting (i) compound (A1) with oxalyl chloride and then reacting with compound (A2) to produce compound (A3) or (ii) compound (A1) and
  • compound (A3) is produced by reacting compound (A2) in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent for example, oxalyl chloride and a small amount of dimethylformamide are added to a methylene chloride solution of the compound (A1) at 0 ° C.-room temperature.
  • the compound (A2) and a base such as pyridine are added.
  • the reaction temperature is about room temperature -80 ° C
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • the condensing agent used is 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate (hereinafter sometimes referred to as HBTU), 2- (1H-7 -Azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (hereinafter sometimes referred to as HATU), 4- (4,6-dimethoxy-1,3 , 5-Triazin-2-yl) -4-methylmorpholium chloride n-hydrate (hereinafter sometimes referred to as DMT-MM), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Salt (hereinafter sometimes referred to as WSC or EDCI) and the like.
  • HBTU 1- [bis (dimethylamino
  • Examples of the base used include tertiary amines such as diisopropylethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine.
  • Examples of the solvent used include methylene chloride, ethylene dichloride, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol and the like.
  • the reaction temperature is about room temperature -80 ° C.
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • Step A-2 is a step of producing the compound (A4) by decomposing the ester of the compound (A3) with an acid.
  • the acid used is preferably hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or the like, and the solvent used is preferably a halogen solvent such as methylene chloride.
  • the reaction temperature is usually about 0-60 ° C., and the reaction time is usually about 1-24 hours.
  • the carboxylic acid of the compound (A4) is chlorinated by treating with an alkali metal alkoxide such as t-butoxy potassium or an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, and the compound (A5) Is a process of manufacturing.
  • an alkali metal alkoxide such as t-butoxy potassium or an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide
  • the compound (A5) Is a process of manufacturing.
  • Various inorganic and organic salts can be produced by the same method. For example, after making the compound (A4) into a solution of acetonitrile, methanol or the like, chlorination is performed by adding an aqueous sodium hydroxide solution at about 0-40 ° C. to obtain a sodium salt.
  • Method B is a method for producing compound (B5) using compound (A2) used in method A as the case where substituent A is a single bond. [Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. Halogen represents a halogen atom. ]
  • Step B-1 is a step of producing compound (B2) from compound (B1).
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of bis (pinacolato) diboron, a catalyst, and a base.
  • the catalyst used consists of various transition metals and various ligands such as [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane complex, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, etc.
  • a catalyst is mentioned.
  • Examples of the base used include potassium acetate and sodium acetate.
  • Examples of the solvent used include ethers such as dimethoxyethane (hereinafter sometimes referred to as DME), tetrahydrofuran (hereinafter sometimes referred to as THF), and 1,4-dioxane.
  • DME dimethoxyethane
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane.
  • the reaction temperature is room temperature-100 ° C.
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • Step B-2 is a step of producing compound (B4) by combining compound (B2) and compound (B3).
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of a catalyst and a base.
  • the catalysts used are tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4'6'-triisopropyl-1,1
  • Examples include catalysts composed of various transition metals and various ligands such as' -biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium (II).
  • Examples of the base used include potassium phosphate, potassium acetate, sodium carbonate, tert-butoxy sodium and the like.
  • Examples of the solvent used include mixed solvents of ethers such as DME, THF, 1,4-dioxane and water.
  • the reaction temperature is room temperature-100 ° C.
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • Step B-3 is a step for producing the compound (B5) by reducing the nitro group of the compound (B4).
  • the reaction is performed in a solvent in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst used include 10% palladium carbon and 10% palladium hydroxide.
  • the solvent used include ethers such as THF, esters such as ethyl acetate, alcohols such as ethanol, or a mixture thereof. A solvent is mentioned.
  • the reaction pressure is normal pressure.
  • the reaction temperature is room temperature-60 ° C.
  • the reaction time is 1-24 hours.
  • this process can also be performed by heating and refluxing a reduction reaction with iron powder and ammonium chloride in an ethanol / water solvent.
  • Method C is another method of Method B for producing compound (A2) used in Method A, and is a method for producing compound (C4). [Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. ]
  • Step C-1 is a step of producing compound (C2) from compound (C1), and can be performed in the same manner as Method B Step B-1.
  • Step C-2 is a step of producing compound (C4) by combining compound (C2) and compound (C3), and can be carried out in the same manner as Method B Step B-2.
  • Method D is a method for producing compound (B1) used in Method B as compound (D2).
  • Method D describes X as a diethylaminocarbonyl group as a production example when the substituent X of the compound (B1) is an amide. [Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. ]
  • Step D-1 is a step of producing compound (D2) from compound (D1), and can be performed in the same manner as Method A Step A-1.
  • Method E is a method for producing compound (B4) used in Method B as compound (E3).
  • Method E describes X as a piperidinyl group as a production example when the substituent X of the compound (B4) is a C1-C3 alkylamino group or a C3-C5 cycloaminoalkyl group. [Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. ]
  • Step E-1 is a step of producing compound (E2) from compound (E1), and can be performed in the same manner as Method B Step B-2.
  • Step E-2 is a step of producing compound (E3) by reacting compound (E2) with piperidine.
  • the reaction is performed in a solvent.
  • the solvent used is preferably an ether such as THF.
  • the reaction temperature is room temperature-80 ° C.
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • Method F is a method for producing the compound (B3) used in Method B as the compound (F3).
  • Method F is a production example when the substituent J of the compound (B3) is —CO—NH—. [Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. ]
  • Step F-1 is a step of producing compound (F3) from compound (F1) and compound (F2), and can be performed in the same manner as Method A Step A-1.
  • Method G is a method for producing the compound (E2) used in Method E as the compound (G3).
  • Method G is a production example when the substituent J of the compound (E2) is —CO—NH—. [Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. R G represents a protecting group for a carboxy group that can be deprotected by alkaline hydrolysis. ]
  • Step G-1 is a process for producing the compound (G2) by alkaline hydrolysis of the compound (G1).
  • the base used is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide
  • the solvent used is preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran / methanol.
  • the reaction temperature is usually about 0-60 ° C., and the reaction time is usually about 1-24 hours.
  • Step G-2 is a step of producing compound (G3) from compound (G2) and compound (F2), and can be carried out in the same manner as Method A Step A-1.
  • Method H is a method for producing compound (G1) used in Method G as compound (H2).
  • Method H is a production example when the substituent E of the compound (G1) is an oxadiazole group. [Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. R H represents a protecting group for a carboxy group that can be deprotected by alkaline hydrolysis. ]
  • StepH-1 is a step of producing hydrazide by condensing compound (H1) with hydrazine. Further, in StepH-2, cyclization with trifluoroacetic anhydride (TFAA) yields compound (H2 ).
  • Step H-1 is a step of performing the reaction in a solvent.
  • the solvent used is preferably an alcohol such as ethanol.
  • the reaction temperature is room temperature-80 ° C.
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • Step H-2 is a step of performing the reaction in a solvent in the presence of a base. Examples of the base used include pyridine and triethylamine.
  • the solvent used is preferably a halogen such as methylene chloride.
  • the reaction temperature is 0-60 ° C.
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • the compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
  • optical isomers exist when a compound or an intermediate of production has an asymmetric carbon. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography.
  • References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • Rat 33 P phosphate oral loading test small intestine phosphate absorption inhibition test
  • a solvent such as 0.5% methylcellulose
  • Oral gavage was performed to achieve kg.
  • the solvent was administered at 5 mL / kg.
  • Dosage form administration is oral by tablet, pill, force pusher, granule, powder, liquid, etc., or injection of joint meat, vein meat, intramuscular, suppository, eye drops, eye ointment, transdermal Any form of parenteral administration such as a liquid, an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • Solid compositions for oral administration include Tablets, powders, or granules are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl pip. Mixed with redone and / or magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium ruboxymethyl starch, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. Also good. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration are: Contains pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and contains generally used inert diluents such as purified water or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • Injection for parenteral administration Contains sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • the aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericidal agent or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • ointments As an external preparation, Includes ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device or nebulizer such as a metered dose inhalation device, the compound is administered as a solution or suspension alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be used for single or multiple administrations, and a dry powder or a powder-containing power capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
  • a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
  • the daily dose in general, in the case of oral administration, is about 0.001-100 mg / kg, preferably O.1-30 mg / kg, more preferably 0.1-10 mg / kg per body weight. Or do it in two or more divided doses.
  • the daily dose is suitably about 0.0001-10 mg / kg per body weight, and is administered once or divided into multiple doses per day.
  • a transmucosal agent about 0.001-100 mg / kg per body weight is administered once a day or divided into multiple times.
  • the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • (Formulation Example 1) Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender. (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, add 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution and knead. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • Example 1 31- (3- ⁇ [4- (diethylamino) -2- (4- ⁇ [3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl ⁇ pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,7,10, 13,16,19,22,25,28-Nonaoxahene triacontanoic acid
  • Example 2 16- (3- ⁇ [4- (pyrimidin-1-yl) -2- ⁇ 4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl ⁇ phenyl ] Carbamoyl ⁇ phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
  • reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 592 mg (100%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 3 16- (3- ⁇ [4- (diethylamino) -2- (4- ⁇ [3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl ⁇ pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,7,10, 13-tetraoxahexadecanoic acid 3- (2,2-dimethyl-4-oxo-3,7,10,13,16) was added to the DMF (3 mL) solution of the compound (112 mg) obtained in Example (1d). -Pentaoxanonadecan-19-yl) benzoic acid (111 mg) and DMT-MM (147 mg) were added at room temperature.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 130 mg (59%) of the title compound as a yellow liquid.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 75 mg (40%) of the title compound as a yellow liquid.
  • N- ⁇ 4- [6- (cyclohexyloxy) pyridin-3-yl] phenyl ⁇ -5-fluoro-2-nitrobenzamide and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid mixture 258.0 mg was added to THF.
  • piperidine 600 ⁇ L was added and heated to reflux for 4 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude N- ⁇ 4- [6- (cyclohexyloxy) pyridin-3-yl] phenyl ⁇ -2-nitro-5- (piperidin-1-yl) benzamide. It was.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 300 mg (84%) of the title compound as a yellow liquid.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 150 mg (41%) of the title compound as a yellow liquid.
  • Example 16 16- (3- ⁇ [4- (piperidin-1-yl) -2- ⁇ 5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3-thiazole- 2-yl ⁇ phenyl] carbamoyl ⁇ phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
  • the reaction mixture was stirred for 5 hours under heating to reflux. Dilute with water and extract with ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was evaporated to give 0.65 g (77%) of the title compound as a brown solid.
  • Example 17 16- [3-( ⁇ 2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl ⁇ Carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
  • Example 18 16- [3-( ⁇ 2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-2-yl] -4- (piperidine-1 -Yl) phenyl ⁇ carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
  • Example 20 16- (3- ⁇ [4- (piperidin-1-yl) -2- ⁇ 5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyridazin-3-yl ⁇ phenyl ] Carbamoyl ⁇ phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
  • reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography to obtain 162 mg (33%) of the title compound as a yellow solid.
  • reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography to obtain 253 mg (38%) of the title compound as a yellow solid.

Abstract

The present invention addresses the problem of providing: a compound which is useful for the prevention or treatment of hyperphosphatemia or a hyperphosphatemia-related disease, or a pharmacologically acceptable salt of the compound; and others. The solution of the present invention is a compound represented by general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. [In the formula, substituents are defined as follows: A: a single bond or the like, E: a benzene ring or the like, J: a single bond or the like, L: a phenyl group or the like, X: a hydrogen atom or the like, Y: -CH2- or the like, Z: -CH2-, -N(CH3)- or the like, and n: an integer selected from 3 to 8.]

Description

エチレングリコール化合物Ethylene glycol compounds
本発明は、高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のために有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。 The present invention relates to a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for the prevention or treatment of hyperphosphatemia or a disease associated with hyperphosphatemia.
　リンは、DNA、RNAまたは骨など体に重要な構成成分として生体内に様々な形で存在し、生命維持活動において重要な役割を果たしている。
　リン酸は、主に食物から消化管において無機リンの形で吸収され、腎臓から尿という形で***される（非特許文献1）。
　血中リン濃度は、ビタミンDや副甲状腺ホルモン（PTH）などの作用により、消化管での吸収、腎***および骨からの吸収・代謝が制御され、一定に維持されている。
　腎不全においては、リン酸の腎からの***が低下するために、多くの場合血中リン濃度が異常な高値を示す高リン血症を呈する。過剰なリン酸は血中カルシウムと結合し、心血管系において異所性石灰化を引き起こし、心筋梗塞などの心血管系疾患のリスクファクターとされている（非特許文献2）。
　また、高リン血症は2次的に、低カルシウム血症を引き起こし、その代償として血中PTH濃度上昇を特徴とする副甲状腺機能亢進症を発症し、このことは腎性骨異栄養症の主要因ともなる。以上のように、慢性腎不全患者における高リン血症は、骨折・骨痛などの慢性腎不全患者のQOLを低下させるとともに、慢性腎不全患者の死亡の大きな要因となっている。 Phosphorus is present in various forms in the body as an important component of the body such as DNA, RNA, or bone, and plays an important role in life support activities.
Phosphoric acid is mainly absorbed from food in the form of inorganic phosphorus in the digestive tract and excreted in the form of urine from the kidney (Non-patent Document 1).
Blood phosphorus levels are maintained at a constant level through the action of vitamin D, parathyroid hormone (PTH), etc., and absorption in the digestive tract, renal excretion, and bone absorption and metabolism are controlled.
In renal failure, since the excretion of phosphate from the kidney is reduced, hyperphosphatemia in which the blood phosphorus concentration is abnormally high is often exhibited. Excess phosphate binds to blood calcium and causes ectopic calcification in the cardiovascular system, which is regarded as a risk factor for cardiovascular diseases such as myocardial infarction (Non-patent Document 2).
Hyperphosphatemia secondarily causes hypocalcemia and, as a compensation, develops hyperparathyroidism characterized by elevated blood PTH levels, which is a sign of renal osteodystrophy. It is also a major factor. As described above, hyperphosphatemia in patients with chronic renal failure decreases the QOL of chronic renal failure patients such as fractures and bone pain, and is a major factor in the death of chronic renal failure patients.
　現在、高リン血症治療薬としては、食事制限に加えて、消化管においてリン酸を吸着することによりその吸収を抑制するリン酸吸着薬が処方されている。経口吸着薬としては、カルシウム製剤（沈降炭酸カルシウムなど）、ポリマー製剤（塩酸セベラマー）、金属塩製剤（水酸化アルミニウム、炭酸ランタン）など様々な薬剤が使用されているが、それぞれの薬剤には問題点が指摘されている。
　カルシウム製剤では高カルシウム血症により血管石灰化を助長することが示され（非特許文献3）、ポリマー製剤に関しては1日数g服用による服薬コンプライアンスの問題や便秘・下痢などの消化器症状が問題になっている（非特許文献4）。
　また、金属塩製剤は、体内に蓄積する危険性が指摘されており（非特許文献5）、高リン血症治療薬としては、現在のところ十分な治療薬が存在していない。
　消化管における無機リン酸吸収には小腸上皮細胞に発現しているナトリウム依存性リン酸トランスポーターが重要な役割を果たしているとされており（非特許文献6）、そのリン酸の能動輸送を特異的に阻害する化合物は、経口吸着薬と比べて、効率的に消化管からのリン吸収を抑制でき、経口吸着薬において問題となっていた服薬コンプライアンスの改善、消化器症状、蓄積の問題を解決できると期待される。
　以上のような事情から、新たな高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の開発が望まれている。
　本発明に関連する化合物としては、WO2012/054110、WO2012/006475に記載の化合物があるが、本発明の化合物とは必須の部分構造が異なる。 Currently, as a treatment for hyperphosphatemia, in addition to dietary restrictions, phosphate adsorbents that suppress absorption by adsorbing phosphate in the digestive tract are prescribed. Various drugs such as calcium preparations (precipitated calcium carbonate, etc.), polymer preparations (sevelamer hydrochloride), metal salt preparations (aluminum hydroxide, lanthanum carbonate) are used as oral adsorbents. A point has been pointed out.
Calcium preparations have been shown to promote vascular calcification due to hypercalcemia (Non-patent Document 3), and polymer preparations have problems with compliance with medication taken by several g a day and digestive symptoms such as constipation and diarrhea (Non-Patent Document 4).
In addition, it has been pointed out that metal salt preparations accumulate in the body (Non-Patent Document 5), and there are currently no sufficient therapeutic agents for treating hyperphosphatemia.
It is said that sodium-dependent phosphate transporter expressed in small intestinal epithelial cells plays an important role in the absorption of inorganic phosphate in the digestive tract (Non-patent Document 6). Compounds that effectively inhibit the absorption of phosphorus from the gastrointestinal tract more efficiently than oral adsorbents, and improve the compliance with medications, digestive symptoms, and accumulation problems that were problematic in oral adsorbents It is expected to be possible.
In view of the circumstances as described above, it is desired to develop a drug for preventing or treating new hyperphosphatemia or diseases associated with hyperphosphatemia.
As compounds related to the present invention, there are compounds described in WO2012 / 054110 and WO2012 / 006475, but the essential partial structure is different from the compounds of the present invention.
WO2012/054110、WO2012/006475WO2012 / 054110, WO2012 / 006475
　高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。 Provided is a compound useful as an active ingredient for the prevention and treatment of hyperphosphatemia or a pharmacologically acceptable salt thereof.
　本発明者らは、高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物の開発を目的に鋭意研究した結果、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下に説明する通りである。 The inventors of the present invention have completed the present invention as a result of intensive studies aimed at developing compounds useful as active ingredients for the prevention and treatment of hyperphosphatemia. That is, the present invention is as described below.
［1］
一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、各置換基は以下のように定義される。
A：単結合、又は、-CONH-
E：ベンゼン環、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環
J：単結合、-CH2CH2-、又は、-CONH-
L：1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいベンジル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいテトラリン（以下、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンと称することがある。）基、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環-メチル基
X：水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、C3-C6シクロアルキルメトキシ基、ジC1-C3アルキルアミノ基、C1-C3アルキルアミノカルボニル基、又は、C3-C5シクロアミノアルキル基
Y：-CH2-、-CO-、又は、-O-
Z：-CH2-、-N(CH3)-、又は、-N(CH3)-CH2-
n：3-8から選択されるいずれかの整数］ [1]
A compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
[Wherein each substituent is defined as follows.
A: Single bond or -CONH-
E: benzene ring or hetero ring optionally substituted with 1 or 2 substituents
J: Single bond, —CH 2 CH 2 —, or —CONH—
L: phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, benzyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, tetralin which may be substituted with 1 or 2 substituents (hereinafter referred to as L) , 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene) group, heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 substituents, or substituted with 1 or 2 substituents Heterocycle-methyl group
X: hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, C3-C6 cycloalkylmethoxy group, di-C1-C3 alkylamino group, C1-C3 alkylaminocarbonyl group, or C3-C5 cycloaminoalkyl group
Y: —CH 2 —, —CO—, or —O—
Z: —CH 2 —, —N (CH 3 ) —, or —N (CH 3 ) —CH 2 —
n: Any integer selected from 3-8]
［2］
一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’）を有する化合物である、［1］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、各置換基は以下のように定義される。
E：ベンゼン環、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環
L：1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいベンジル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいテトラリン基、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環-メチル基
X：水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、C3-C6シクロアルキルメトキシ基、ジC1-C3アルキルアミノ基、C1-C3アルキルアミノカルボニル基、又は、C3-C5シクロアミノアルキル基
Y：-CH2-、-CO-、又は、-O-
Z：-CH2-、-N(CH3)-、又は、-N(CH3)-CH2-
n：3-8から選択されるいずれかの整数］ [2]
The compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ′).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
[Wherein each substituent is defined as follows.
E: benzene ring or hetero ring optionally substituted with 1 or 2 substituents
L: a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a benzyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a tetralin group which may be substituted with 1 or 2 substituents, Heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 substituents, or heterocyclic-methyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents
X: hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, C3-C6 cycloalkylmethoxy group, di-C1-C3 alkylamino group, C1-C3 alkylaminocarbonyl group, or C3-C5 cycloaminoalkyl group
Y: —CH 2 —, —CO—, or —O—
Z: —CH 2 —, —N (CH 3 ) —, or —N (CH 3 ) —CH 2 —
n: Any integer selected from 3-8]
［3］
Eが、ベンゼン環、又は、以下の群から選択されるいずれかのヘテロ環（当該環は、1又は2の置換基で置換されていてもよい）である、［2］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロピリドピリミジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、テトラヒドロナフチリジン、ナフチリジン [3]
The compound according to [2], wherein E is a benzene ring, or any heterocyclic ring selected from the following group (the ring may be substituted with 1 or 2 substituents): Its pharmacologically acceptable salt.
Pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, oxadiazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, Isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydropyridopyrimidine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrocinnoline, tetrahydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, tetrahydronaphthyridine, Naphthyridine
［4］
［3］に記載のヘテロ環の置換されていてもよい基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基である、［3］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [Four]
The heterocyclic group optionally substituted on the heterocycle described in [3] is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group, The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to [3], which is a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group.
［5］
Lが、以下の群から選択されるいずれかの基（当該置換基は、1又は2の置換基で置換されていてもよい）である、［2］-［4］から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
フェニル、テトラリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジリル、ピリダジリル、ピリミジリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、シンノリル、プテリジル、クロメリル、イソクロメリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロプリル、テトラヒドロピリドピリミジリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリル、テトラヒドロシンノリル、テトラヒドロプテリジリル、ジヒドロクロメリル、ジヒドロイソクロメリル、ナフチリジリル、テトラヒドロナフチリジリル [Five]
L is any group selected from the following group (the substituent may be substituted with 1 or 2 substituents), any one selected from [2]-[4] 2. The compound according to item 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Phenyl, tetralinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyraziryl, pyridazylyl, pyrimidylyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalyl, quinoxalyl, quinoxalyl, cinnolyl Isochromylyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydropril, tetrahydropyridopyrimidylyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalyl, tetrahydrocinnolyl, tetrahydropteridyl Ril, dihydrochromylyl, dihydroisochromylyl, naphthyridyl, Tiger tetrahydronaphthyl Chile Jiri Lumpur
［6］
［5］に記載のいずれかの基に置換されていてもよい基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基である、［5］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [6]
The group which may be substituted with any group described in [5] is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group Or a pharmacologically acceptable compound thereof according to [5], which is a group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group salt.
［7］
Xが、以下の群から選択されるいずれかの基である、［2］-［6］から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピルメトキシ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル [7]
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [2] to [6], wherein X is any group selected from the following group.
Hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, cyano, trifluoromethyl, cyclopropylmethoxy, diethylamino, diethylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl
［8］
一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’’）を有する化合物である、［1］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、各置換基は以下のように定義される。
E：ベンゼン環、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環
J：単結合、-CH2CH2-、又は、-CONH-
L：1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいベンジル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環-メチル基
X：水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、C3-C6シクロアルキルメトキシ基、ジC1-C3アルキルアミノ基、ジC1-C3アルキルアミノカルボニル基、又は、C3-C5シクロアミノアルキル基
Y：-CH2-、-CO-、又は、-O-
Z：-CH2-、-N(CH3)-、又は、-N(CH3)-CH2-
n：3-8から選択されるいずれかの整数］ [8]
The compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ″).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
[Wherein each substituent is defined as follows.
E: benzene ring or hetero ring optionally substituted with 1 or 2 substituents
J: Single bond, —CH 2 CH 2 —, or —CONH—
L: a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a benzyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, or a heterocyclic group which may be substituted with 1 or 2 substituents Or a heterocyclic-methyl group optionally substituted by 1 or 2 substituents
X: hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, C3-C6 cycloalkylmethoxy group, di-C1-C3 alkylamino group, di-C1-C3 alkylaminocarbonyl group, or C3-C5 cycloaminoalkyl group
Y: —CH 2 —, —CO—, or —O—
Z: —CH 2 —, —N (CH 3 ) —, or —N (CH 3 ) —CH 2 —
n: Any integer selected from 3-8]
［9］
Eが、ベンゼン環、又は、以下の群から選択されるいずれかのヘテロ環（当該環は、1又は2の置換基で置換されていてもよい）である、［8］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロピリドピリミジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、テトラヒドロナフチリジン、ナフチリジン [9]
The compound according to [8], wherein E is a benzene ring, or any heterocycle selected from the following group (the ring may be substituted with 1 or 2 substituents): Its pharmacologically acceptable salt.
Pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, oxadiazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, Isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydropyridopyrimidine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrocinnoline, tetrahydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, tetrahydronaphthyridine, Naphthyridine
［10］
［9］に記載のヘテロ環の置換されていてもよい基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基である、［9］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [Ten]
[9] The heterocyclic group which may be substituted as described in [9] is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group, The compound according to [9] or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group.
［11］
Lが、以下の群から選択されるいずれかの基（当該置換基は、1又は2の置換基で置換されていてもよい）である、［8］-［10］から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
フェニル、テトラリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジリル、ピリダジリル、ピリミジリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、シンノリル、プテリジル、クロメリル、イソクロメリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロプリル、テトラヒドロピリドピリミジリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリル、テトラヒドロシンノリル、テトラヒドロプテリジリル、ジヒドロクロメリル、ジヒドロイソクロメリル、ナフチリジリル、テトラヒドロナフチリジリル [11]
L is any group selected from the following group (the substituent may be substituted with 1 or 2 substituents), any one selected from [8]-[10] 2. The compound according to item 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Phenyl, tetralinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyraziryl, pyridazylyl, pyrimidylyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalyl, quinoxalyl, quinoxalyl, cinnolyl Isochromylyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydropril, tetrahydropyridopyrimidylyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalyl, tetrahydrocinnolyl, tetrahydropteridyl Ril, dihydrochromylyl, dihydroisochromylyl, naphthyridyl, Tiger tetrahydronaphthyl Chile Jiri Lumpur
［12］
［11］に記載のいずれかの基に置換されていてもよい基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基である、［11］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [12]
The group which may be substituted with any of the groups described in [11] is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy Or a pharmacologically acceptable compound thereof according to [11], which is a group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group salt.
［13］
Xが、以下の群から選択されるいずれかの基である、［8］-［12］から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピルメトキシ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル [13]
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [8] to [12], wherein X is any group selected from the following group.
Hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, cyano, trifluoromethyl, cyclopropylmethoxy, diethylamino, diethylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl
［14］
以下に記載の化合物群から選択されるいずれか1の化合物又はその薬理上許容される塩。
　31-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン酸
　16-(3-{[4-(ピリミジン-1-イル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　16-(3-{[2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラヘキサオキサデカン酸ナトリウム
　16－{3－[(4－クロロ－2－{4－[(1S)－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4,7,10,13－テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16－{3－[(4－シアノ－2－{4－[(1S)－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン－2－イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4，7，10，13－テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ジエチルカルバモイル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ピペラジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピラジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　3-[2-(2-{2-[3-(3-{[4-(1-ピペリジル)-2-(5-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパン酸 [14]
Any one compound selected from the group of compounds described below or a pharmacologically acceptable salt thereof.
31- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10, 13,16,19,22,25,28-Nonaoxahene triacontanoic acid 16- (3-{[4- (pyrimidin-1-yl) -2- {4-[(1S) -1,2,3 , 4-Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- (3-{[4- (diethylamino)- 2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid 16- (3-{[ 2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} -4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7 , 10,13-Tetrahexaoxadecanoate 16- {3-[(4-C Rho-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,7,10,13-tetra Sodium oxahexadecanoate 16- (3-{[4- (cyclopropylmethoxy) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl } Phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- {3-[(4-cyano-2- {4-[(1S) -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- (3-{[4- (diethylcarbamoyl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetrao Sodium hexaoxadecanoate 16- (3-{[4- (piperazin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrazine-2 -Yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium 3- [2- (2- {2- [3- (3-{[4- (1-piperidyl)-] 2- (5-{[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl} oxazol-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) propoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propanoic acid
　[4-[2-[4-[[2-[[3-[3-[2-[2-[2-(3-オキソ-3-カリウムオキシ-プロポキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピル]ベンゾイル]アミノ]-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]エチル]ベンゾイル]オキシカリウム
　3-[2-[2-[2-[3-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
　3-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
　3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
　3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]ベンゾイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシカリウム
　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム [4- [2- [4-[[2-[[3- [3- [2- [2- [2- (3-oxo-3-potassiumoxy-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] propyl] benzoyl ] Amino] -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino] phenyl] ethyl] benzoyl] oxypotassium 3- [2- [2- [2- [3- [3-[[4- (1-piperidyl)-] 2-[[1- (2-Pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl] phenyl] carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxy sodium 3- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] carbamoyl] phenyl] Propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxysodium 3- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[ 4- [6- (Cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] carbamoyl ] Phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxysodium 3- [2- [2- [2- [2- [methyl- [3-[[4- ( 1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] benzoyl] amino] ethoxy] ethoxy ] Ethoxy] ethoxy] propanoyloxypotassium 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl Rucarbamoyl] -1,3-thiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl] ) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecane Sodium acid 16- [3-({2 -[6- (tert-Butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl} carbamoyl) phenyl ] -4,7,10,13-Sodium tetraoxahexadecanoate 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-sodium tetraoxahexadecanoate 16- (3-{[ 4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyridazin-3-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4 , 7,10,13-Sodium tetraoxahexadecanoate
　3-[2-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム
　3-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム
　3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]メチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム 3- [2- [2- [2- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] Carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate 3- [2- [2- [3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4- [ [(1S) -1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate 3- [2- [2- [ 2- [2- [Methyl-[[3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] Pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenyl] methyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate
［15］
［1］-［14］から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。 [15]
[1] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [14] or a pharmacologically acceptable salt thereof selected from [14].
［16］
リンの取り込みを阻害するための［15］に記載の医薬組成物。 [16]
The pharmaceutical composition according to [15] for inhibiting phosphorus uptake.
［17］
高リン血症の予防又は治療のための［15］に記載の医薬組成物。 [17]
The pharmaceutical composition according to [15] for prevention or treatment of hyperphosphatemia.
［18］
高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための［1］-［14］のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 [18]
Use of the compound according to any one of [1] to [14] or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for prevention or treatment of hyperphosphatemia.
［19］
高リン血症の予防又は治療のための［1］-［14］のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 [19]
Use of the compound according to any one of [1] to [14] or a pharmacologically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of hyperphosphatemia.
［20］
［1］-［14］のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。 [20]
[1] A method for preventing or treating hyperphosphatemia by administering an effective amount of the compound according to any one of [14] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
　本発明の一般式（I）を有する化合物又はその薬事上許される塩は、高リン血症等の予防及び/又は治療剤として使用できる。 The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a preventive and / or therapeutic agent for hyperphosphatemia and the like.
　以下に本発明ついて詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
　本明細書中に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
　本発明の化合物である、一般式（I）を有する化合物について以下に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、各置換基は以下のように定義される。
A：単結合、又は、-CONH-
E：ベンゼン環、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環
J：単結合、-CH2CH2-、又は、-CONH-
L：1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいベンジル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいテトラリン基、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環-メチル基
X：水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、C3-C6シクロアルキルメトキシ基、ジC1-C3アルキルアミノ基、ジC1-C3アルキルアミノカルボニル基、又は、C3-C5シクロアミノアルキル基
Y：-CH2-、-CO-、又は、-O-
Z：-CH2-、-N(CH3)-、又は、-N(CH3)-CH2-
n：3-8から選択されるいずれかの整数］ The meanings of terms such as substituents used in the present specification are as follows.
The compound having the general formula (I) which is the compound of the present invention will be described below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
[Wherein each substituent is defined as follows.
A: Single bond or -CONH-
E: benzene ring, heterocycle optionally substituted by 1 or 2 substituents
J: Single bond, —CH 2 CH 2 —, or —CONH—
L: a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a benzyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a tetralin group which may be substituted with 1 or 2 substituents, Heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 substituents, or heterocyclic-methyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents
X: hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, C3-C6 cycloalkylmethoxy group, di-C1-C3 alkylamino group, di-C1-C3 alkylaminocarbonyl group, or C3-C5 cycloaminoalkyl group
Y: —CH 2 —, —CO—, or —O—
Z: —CH 2 —, —N (CH 3 ) —, or —N (CH 3 ) —CH 2 —
n: Any integer selected from 3-8]
Eにおける、ベンゼン環、ヘテロ環：その一般式（I）を有する化合物を示す構造式の記載から明らかであるが、当該環は、AとJに結合する結合手を有している。
Eにおける、ヘテロ環：
炭素原子、及び、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子等）からなる環状構造を有する化合物であり、例えば、5又は6員環、或いは、5又は6員環が他の環と縮環して複数の環からなる場合もある。具体的には、以下に示すヘテロ環等がある。
ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロピリドピリミジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、テトラヒドロナフチリジン、ナフチリジン A benzene ring or a heterocycle in E: Evidently from the description of the structural formula showing the compound having the general formula (I), the ring has a bond bonded to A and J.
Heterocycle in E:
A compound having a cyclic structure consisting of carbon atoms and heteroatoms (nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, etc.). For example, a 5- or 6-membered ring, or a 5- or 6-membered ring is condensed with another ring In some cases, it may consist of multiple rings. Specific examples include the following heterocycles.
Pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, oxadiazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, Isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydropyridopyrimidine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrocinnoline, tetrahydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, tetrahydronaphthyridine, Naphthyridine
Eにおける、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環の「置換基」：
ヘテロ環上に置換し得る置換基であれば特に限定はないが、好適には、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基であり、特に好適には、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、等がある。 The “substituent” of the heterocyclic ring which may be substituted with 1 or 2 substituents in E:
The substituent is not particularly limited as long as it can be substituted on the heterocycle, and preferably a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1- C6 alkoxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group, or di-C1-C6 alkylamino group, particularly preferably a fluorine atom, a chlorine atom, cyano Group, methyl group, ethyl group, propyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, trifluoromethoxy group, methoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, Cyclohexyl group, cyclopropoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, dimethylamino group, die Arylamino group, and the like.
Lにおける、ヘテロ環基：
炭素原子、及び、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子等）からなる環状構造を有する置換基であり、例えば、5又は6員環、或いは、5又は6員環が他の環と縮環して複数の環からなる置換基の場合もある。具体的には、以下に示すヘテロ環基等がある。
フェニル、テトラリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジリル、ピリダジリル、ピリミジリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、シンノリル、プテリジル、クロメリル、イソクロメリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロプリル、テトラヒドロピリドピリミジリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリル、テトラヒドロシンノリル、テトラヒドロプテリジリル、ジヒドロクロメリル、ジヒドロイソクロメリル、ナフチリジリル、テトラヒドロナフチリジリル Heterocyclic group in L:
A substituent having a cyclic structure consisting of carbon atoms and heteroatoms (nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, etc.). For example, a 5- or 6-membered ring or a 5- or 6-membered ring is condensed with other rings. In some cases, the ring may be a substituent composed of a plurality of rings. Specific examples include the heterocyclic groups shown below.
Phenyl, tetralinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyraziryl, pyridazylyl, pyrimidylyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalyl, quinoxalyl, quinoxalyl, cinnolyl Isochromylyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydropril, tetrahydropyridopyrimidylyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalyl, tetrahydrocinnolyl, tetrahydropteridyl Ril, dihydrochromylyl, dihydroisochromylyl, naphthyridyl, Tiger tetrahydronaphthyl Chile Jiri Lumpur
Lにおける、ヘテロ環-メチル基：
上記ヘテロ環基にメチル基が結合した基であり、具体的には、以下に示すヘテロ環-メチル基等がある。
ピロリルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾルメチル、オキサゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアゾリルメチル、イミダゾリニルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、インドイルメチル、イソインドイルメチル、ベンゾイミダゾイルメチル、プリルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリルメチル、プテリジルメチル、クロメニルメチル、イソクロメニルメチル、ジヒドロインドイルメチル、ジヒドロイソインドイルメチル、ジヒドロベンゾイミダゾイルメチル、ジヒドロプリニルメチル、テトラヒドロピリドピリミジニルメチル、テトラヒドロキノリルメチル、テトラヒドロイソキノリルメチル、テトラヒドロイソキノリルメチル、テトラヒドロキノキサリルメチル、テトラヒドロシンノリルメチル、テトラヒドロプテリジニルメチル、ジヒドロクロメニルメチル、ジヒドロイソクロメニルメチル、ナフチリジニルメチル、テトラヒドロナフチリジニルメチル Heterocycle-methyl group in L:
A group in which a methyl group is bonded to the above-described heterocyclic group, and specifically includes the following heterocyclic-methyl group.
Pyrrolylmethyl, furanylmethyl, thienylmethyl, pyridylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazolmethyl, oxazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, thiazolylmethyl, imidazolinylmethyl, pyrazinylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, indoylmethyl, isoindoyl Methyl, benzoimidazolylmethyl, prillmethyl, quinolylmethyl, isoquinolylmethyl, quinoxalylmethyl, cinnolylmethyl, pteridylmethyl, chromenylmethyl, isochromenylmethyl, dihydroindoylmethyl, dihydroisoindoylmethyl, dihydrobenzoimidazo Ylmethyl, dihydropurinylmethyl, tetrahydropyridopyrimidinylmethyl, tetrahydroquinolylmethyl, tetrahydroisoquinolylmethyl, Tiger tetrahydroisoquinoline isoquinolylmethyl, tetrahydroquinoxaline Salil methyl, tetrahydropyran thin tetrahydroquinolyl methyl, tetrahydropyran pteridinylmethyl methyl, dihydrochloride Mesnil methyl, dihydroisoquinoline black Mesnil methyl, naphthyridone Gini methyl, tetrahydronaphthyl dust Gini methyl
Lにおける、1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいベンジル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいテトラリン基、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環-メチル基の「置換基」：
置換し得る置換基であれば特に限定はないが、好適には、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基であり、特に好適には、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、メトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、等がある。 In L, a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a benzyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a tetralin group which may be substituted with 1 or 2 substituents A "substituent" of a heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 substituents, or a heterocyclic-methyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents:
The substituent is not particularly limited as long as it can be substituted, but preferably a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group or di-C1-C6 alkylamino group, particularly preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a methyl group , Ethyl group, propyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, trifluoromethoxy group, methoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclo Propoxy group, cyclobutoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, dimethylamino group, diethylamino group And the like.
Xにおける、C3-C6シクロアルキルメトキシ基：
炭素数3‐6のシクロアルキル基にメトキシ基が結合した基であり、例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基等である。 C3-C6 cycloalkylmethoxy group for X:
A group in which a methoxy group is bonded to a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, and the like.
Xにおける、ジC1-C3アルキルアミノ基：
炭素数1‐3のアルキル基が2つアミノ基に結合している基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等である。 Di-C1-C3 alkylamino group in X:
A group having two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms bonded to an amino group, such as a dimethylamino group, a diethylamino group, and a dipropylamino group.
Xにおける、ジC1-C3アルキルアミノカルボニル基：
ジC1-C3アルキルアミノ基にカルボニル基が結合している基であり、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等である。 Di-C1-C3 alkylaminocarbonyl group in X:
A group in which a carbonyl group is bonded to a di-C1-C3 alkylamino group, such as a dimethylaminocarbonyl group, a diethylaminocarbonyl group, a dipropylaminocarbonyl group, and the like.
Xにおける、C3-C5シクロアミノアルキル基：
炭素数3‐5のアルキル基と1つの窒素原子からなる環状基であり、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基等である。 C3-C5 cycloaminoalkyl group for X:
A cyclic group composed of an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms and one nitrogen atom, such as an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and the like.
　本発明の一般式（I）を有する化合物として、好適には、一般式（I’）を有する化合物、又は、一般式（I’’）を有する化合物がある。 The compound having the general formula (I) of the present invention is preferably a compound having the general formula (I ′) or a compound having the general formula (I ″).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、各置換基は、一般式（I）を有する化合物の場合と同様に定義される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
[Wherein each substituent is defined as in the case of the compound having the general formula (I).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、各置換基は、一般式（I）を有する化合物の場合と同様に定義される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
[Wherein each substituent is defined as in the case of the compound having the general formula (I).
　本発明の一般式（I）を有する化合物として、さらに好適な化合物は、以下に記載の化合物である。
　31-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン酸
　16-(3-{[4-(ピリミジン-1-イル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　16-(3-{[2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラヘキサオキサデカン酸ナトリウム
　16－{3－[(4－クロロ－2－{4－[(1S)－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4,7,10,13－テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16－{3－[(4－シアノ－2－{4－[(1S)－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン－2－イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4，7，10，13－テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ジエチルカルバモイル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ピペラジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピラジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　3-[2-(2-{2-[3-(3-{[4-(1-ピペリジル)-2-(5-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパン酸 As the compound having the general formula (I) of the present invention, more preferable compounds are the compounds described below.
31- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10, 13,16,19,22,25,28-Nonaoxahene triacontanoic acid 16- (3-{[4- (pyrimidin-1-yl) -2- {4-[(1S) -1,2,3 , 4-Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- (3-{[4- (diethylamino)- 2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid 16- (3-{[ 2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} -4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7 , 10,13-Tetrahexaoxadecanoate 16- {3-[(4-C Rho-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,7,10,13-tetra Sodium oxahexadecanoate 16- (3-{[4- (cyclopropylmethoxy) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl } Phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- {3-[(4-cyano-2- {4-[(1S) -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- (3-{[4- (diethylcarbamoyl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetrao Sodium hexaoxadecanoate 16- (3-{[4- (piperazin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrazine-2 -Yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium 3- [2- (2- {2- [3- (3-{[4- (1-piperidyl)-] 2- (5-{[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl} oxazol-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) propoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propanoic acid
　[4-[2-[4-[[2-[[3-[3-[2-[2-[2-(3-オキソ-3-カリウムオキシ-プロポキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピル]ベンゾイル]アミノ]-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]エチル]ベンゾイル]オキシカリウム
　3-[2-[2-[2-[3-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
　3-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
　3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
　3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]ベンゾイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシカリウム
　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム [4- [2- [4-[[2-[[3- [3- [2- [2- [2- (3-oxo-3-potassiumoxy-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] propyl] benzoyl ] Amino] -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino] phenyl] ethyl] benzoyl] oxypotassium 3- [2- [2- [2- [3- [3-[[4- (1-piperidyl)-] 2-[[1- (2-Pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl] phenyl] carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxy sodium 3- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] carbamoyl] phenyl] Propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxysodium 3- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[ 4- [6- (Cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] carbamoyl ] Phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxysodium 3- [2- [2- [2- [2- [methyl- [3-[[4- ( 1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] benzoyl] amino] ethoxy] ethoxy ] Ethoxy] ethoxy] propanoyloxypotassium 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl Rucarbamoyl] -1,3-thiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl] ) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecane Sodium acid 16- [3-({2 -[6- (tert-Butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl} carbamoyl) phenyl ] -4,7,10,13-Sodium tetraoxahexadecanoate 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-sodium tetraoxahexadecanoate 16- (3-{[ 4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyridazin-3-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4 , 7,10,13-Sodium tetraoxahexadecanoate
　3-[2-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム
　3-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム
　3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]メチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム 3- [2- [2- [2- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] Carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate 3- [2- [2- [3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4- [ [(1S) -1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate 3- [2- [2- [ 2- [2- [Methyl-[[3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] Pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenyl] methyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate
（薬理上許容される塩）
　「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、「塩基との塩」又は「酸付加塩」にすることができるので、その塩を示す。
　化合物の薬理上許容される「塩基との塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；N-メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4-ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。 (Pharmaceutically acceptable salt)
The “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the case of a compound having an acidic group or basic group, it can be converted into a “salt with a base” or an “acid addition salt” by reacting with a base or an acid, so that the salt is shown.
As the pharmacologically acceptable “salt with a base” of a compound, an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; -Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt Amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate, and preferably alkali metal salts.
　化合物の薬理上許容される「酸付加塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ-ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ-ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。 The pharmacologically acceptable “acid addition salt” of the compound is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, Inorganic acid salts such as perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfone Allyl sulfonates such as acid salts, organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate salt, most preferably hydrohalide salt (especially hydrochloride).
（水和物等）
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。 (Hydrate etc.)
The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization. The present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
（異性体）
　本発明の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　本発明の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
（同位体）
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の1又は2以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。 (Isomer)
The compound of the present invention may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent. In the present specification, the compound of the present invention may be described in only one form of an isomer. However, the present invention includes other isomers, separated isomers, or a mixture thereof. Is also included.
The compounds of the present invention may have asymmetric carbon atoms or axial asymmetry, and optical isomers based on these may exist. The present invention also includes separated optical isomers or mixtures thereof.
(Isotope)
The compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
（プロドラッグ）
　本発明には、本発明の化合物の薬理学上許容されるプロドラッグも包含する。薬理学上許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、力ルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med.， 5， 2157-2161 (1985)
に記載の基が挙げられる。
　当該プロドラッグとして、より具体的には、
　化合物にアミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、
　化合物に水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
　化合物にカルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。 (Prodrug)
The present invention also includes pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention. A pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a force ruboxyl group or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985).
Group described in the above.
More specifically, as the prodrug,
If the compound has an amino group,
Compounds in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- Yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.)
If the compound has a hydroxyl group,
Compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated. And the like.)
When a carboxy group is present in the compound,
Compounds in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl A compound obtained by esterification, amidation or methylamidation).
（製造方法）
　本発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
　その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で、特定の基を導入、あるいは得られた化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等の方法を適用することにより行うことができる。
　以下に化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。 (Production method)
The compounds of the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent.
At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case. Examples of such protecting groups include protecting groups described in PGM Wuts and Green (TW Greene), Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006). The reaction conditions may be appropriately selected according to the reaction conditions.
In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary. Moreover, the prodrug of the compound of this invention can be manufactured by introduce | transducing a specific group or performing further reaction using the obtained compound in the step from a raw material to an intermediate body like the said protective group. The reaction can be carried out by applying ordinary methods such as esterification, amidation, dehydration and the like.
The method for producing the compound is described below. However, the manufacturing method is not limited to the following method.
　A法は、一般式（I）を有する化合物である化合物（A4）及びその塩（A5）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、各置換基は、上記と同様に定義される。また、Mは、アルカリ金属であり、式中では、特にナトリウムを示す。］ Method A is a method for producing compound (A4), which is a compound having general formula (I), and salt (A5) thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
[Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. M is an alkali metal, and particularly sodium in the formula. ]
　StepA-1は、（i）化合物（A1）をオキザリルクロリドと反応させて活性化してから、化合物（A2）と反応させて化合（A3）を製造するか、（ii）化合物（A1）と、化合物（A2）とを縮合剤の存在下、反応させて、化合物（A3）を製造する工程である。
（i）の場合には、例えば、化合物（A1）の塩化メチレン溶液中に、オキザリルクロリドと少量のジメチルホルムアミドを0℃-室温にて加えて、しばらく放置してから、0℃-室温にて化合物（A2）とピリジン等の塩基を加えることによって行う。通常、反応温度を室温-80℃程度として、反応時間を1-24時間程度とする。
　（ii）の場合には、縮合剤、塩基の存在下、溶媒中で反応を行う。
　使用される縮合剤は、1-[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート（以下、HBTUと称することがある。）、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（以下、HATUと称することがある。）、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウム　クロリド　n水和物（以下、DMT-MMと称することがある。）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩（以下、WSC、又は、EDCIと称することがある。）等が挙げられる。
　使用される塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンが挙げられる。
　使用される溶媒は、塩化メチレン、二塩化エチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール等が挙げられる。
　反応温度は、室温-80℃程度である。
　反応時間は、1-24時間程度である。 Step A-1 can be activated by reacting (i) compound (A1) with oxalyl chloride and then reacting with compound (A2) to produce compound (A3) or (ii) compound (A1) and In this step, compound (A3) is produced by reacting compound (A2) in the presence of a condensing agent.
In the case of (i), for example, oxalyl chloride and a small amount of dimethylformamide are added to a methylene chloride solution of the compound (A1) at 0 ° C.-room temperature. The compound (A2) and a base such as pyridine are added. Usually, the reaction temperature is about room temperature -80 ° C, and the reaction time is about 1-24 hours.
In the case of (ii), the reaction is carried out in a solvent in the presence of a condensing agent and a base.
The condensing agent used is 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate (hereinafter sometimes referred to as HBTU), 2- (1H-7 -Azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (hereinafter sometimes referred to as HATU), 4- (4,6-dimethoxy-1,3 , 5-Triazin-2-yl) -4-methylmorpholium chloride n-hydrate (hereinafter sometimes referred to as DMT-MM), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride Salt (hereinafter sometimes referred to as WSC or EDCI) and the like.
Examples of the base used include tertiary amines such as diisopropylethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine.
Examples of the solvent used include methylene chloride, ethylene dichloride, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol and the like.
The reaction temperature is about room temperature -80 ° C.
The reaction time is about 1-24 hours.
　StepA-2は、化合物（A3）のエステルを酸で分解して、化合物（A4）を製造する工程である。
　使用される酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸等が好適であり、使用される溶媒は、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が好適である。
　反応温度は、通常、0-60℃程度であり、反応時間は、通常、1-24時間程度である。 Step A-2 is a step of producing the compound (A4) by decomposing the ester of the compound (A3) with an acid.
The acid used is preferably hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or the like, and the solvent used is preferably a halogen solvent such as methylene chloride.
The reaction temperature is usually about 0-60 ° C., and the reaction time is usually about 1-24 hours.
　StepA-3は、化合物（A4）のカルボン酸をt-ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド等や、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物等と処理することによって、塩化して、化合物（A5）を製造する工程である。同様の方法によって、各種無機及び有機塩を製造することができる。
　例えば、化合物（A4）をアセトニトリルやメタノール等の溶液とした後、0-40℃程度で、水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって塩化を行い、ナトリウム塩を得る。 In Step A-3, the carboxylic acid of the compound (A4) is chlorinated by treating with an alkali metal alkoxide such as t-butoxy potassium or an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, and the compound (A5) Is a process of manufacturing. Various inorganic and organic salts can be produced by the same method.
For example, after making the compound (A4) into a solution of acetonitrile, methanol or the like, chlorination is performed by adding an aqueous sodium hydroxide solution at about 0-40 ° C. to obtain a sodium salt.
　B法は、A法で用いられる化合物（A2）を、置換基Aが単結合の場合として、化合物（B5）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、各置換基は、上記と同様に定義される。また、Halogenは、ハロゲン原子を示す。］ Method B is a method for producing compound (B5) using compound (A2) used in method A as the case where substituent A is a single bond.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
[Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. Halogen represents a halogen atom. ]
　StepB-1は、化合物（B1）から、化合物（B2）を製造する工程である。
　本工程では、ビス（ピナコラート）二ホウ素、触媒、塩基の存在下、溶媒中で反応を行う。
　使用される触媒は、[1,1-ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロロメタン錯体、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(II)ジクロライド等、各種遷移金属及び各種配位子からなる触媒が挙げられる。
　使用される塩基は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
　使用される溶媒は、ジメトキシエタン（以下、DMEと称することがある。）、テトラヒドロフラン（以下、THFと称することがある。）、1,4-ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。
　反応温度は、室温-100℃である。
　反応時間は、1-24時間程度である。 Step B-1 is a step of producing compound (B2) from compound (B1).
In this step, the reaction is carried out in a solvent in the presence of bis (pinacolato) diboron, a catalyst, and a base.
The catalyst used consists of various transition metals and various ligands such as [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane complex, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, etc. A catalyst is mentioned.
Examples of the base used include potassium acetate and sodium acetate.
Examples of the solvent used include ethers such as dimethoxyethane (hereinafter sometimes referred to as DME), tetrahydrofuran (hereinafter sometimes referred to as THF), and 1,4-dioxane.
The reaction temperature is room temperature-100 ° C.
The reaction time is about 1-24 hours.
　StepB-2は、化合物（B2）と化合物（B3）とを結合させて、化合物（B4）を製造する工程である。
　本工程では、触媒、塩基の存在下、溶媒中で反応を行う。
　使用される触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（II）ジクロライド、クロロ（2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2’,4’6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル）[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム（II）等、各種遷移金属及び各種配位子からなる触媒が挙げられる。
　使用される塩基は、リン酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert-ブトキシナトリウム等が挙げられる。
　使用される溶媒は、DME、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル類と水との混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は、室温-100℃である。
　反応時間は、1-24時間程度である。 Step B-2 is a step of producing compound (B4) by combining compound (B2) and compound (B3).
In this step, the reaction is carried out in a solvent in the presence of a catalyst and a base.
The catalysts used are tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4'6'-triisopropyl-1,1 Examples include catalysts composed of various transition metals and various ligands such as' -biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium (II).
Examples of the base used include potassium phosphate, potassium acetate, sodium carbonate, tert-butoxy sodium and the like.
Examples of the solvent used include mixed solvents of ethers such as DME, THF, 1,4-dioxane and water.
The reaction temperature is room temperature-100 ° C.
The reaction time is about 1-24 hours.
　StepB-3は、化合物（B4）のニトロ基を還元して、化合物（B5）を製造する工程である。
　本工程では、触媒の存在下、水素雰囲気下、溶媒中で反応を行う。
　使用される触媒は、10%パラジウム炭素、10％水酸化パラジウム等が挙げられる
　使用される溶媒は、THF等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、エタノール等のアルコール類、又は、それらの混合溶媒が挙げられる。
　反応圧は、常圧である。
　反応温度は、室温-60℃である。
　反応時間は、1-24時間である。
　また、本工程は、鉄粉と塩化アンモニウムによる還元反応を、エタノール／水溶媒中で加熱還流することによっても行うことができる。 Step B-3 is a step for producing the compound (B5) by reducing the nitro group of the compound (B4).
In this step, the reaction is performed in a solvent in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere.
Examples of the catalyst used include 10% palladium carbon and 10% palladium hydroxide. Examples of the solvent used include ethers such as THF, esters such as ethyl acetate, alcohols such as ethanol, or a mixture thereof. A solvent is mentioned.
The reaction pressure is normal pressure.
The reaction temperature is room temperature-60 ° C.
The reaction time is 1-24 hours.
Moreover, this process can also be performed by heating and refluxing a reduction reaction with iron powder and ammonium chloride in an ethanol / water solvent.
　C法は、A法で用いられる化合物（A2）を製造するB法の別法であり、化合物（C4）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、各置換基は、上記と同様に定義される。］ Method C is another method of Method B for producing compound (A2) used in Method A, and is a method for producing compound (C4).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. ]
　StepC-1は、化合物（C1）から、化合物（C2）を製造する工程であり、B法StepB-1と同様にして行うことができる。 Step C-1 is a step of producing compound (C2) from compound (C1), and can be performed in the same manner as Method B Step B-1.
　StepC-2は、化合物（C2）と化合物（C3）とを結合させて、化合物（C4）を製造する工程であり、B法StepB-2と同様にして行うことができる。 Step C-2 is a step of producing compound (C4) by combining compound (C2) and compound (C3), and can be carried out in the same manner as Method B Step B-2.
　D法は、B法で用いられる化合物（B1）を、化合物（D2）として製造する方法である。D法は、化合物（B1）の置換基Xがアミドである場合の製造例として、Xをジエチルアミノカルボニル基として記載している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、各置換基は、上記と同様に定義される。］ Method D is a method for producing compound (B1) used in Method B as compound (D2). Method D describes X as a diethylaminocarbonyl group as a production example when the substituent X of the compound (B1) is an amide.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
[Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. ]
　StepD-1は、化合物（D1）から、化合物（D2）を製造する工程であり、A法StepA-1と同様にして行うことができる。 Step D-1 is a step of producing compound (D2) from compound (D1), and can be performed in the same manner as Method A Step A-1.
　E法は、B法で用いられる化合物（B4）を、化合物（E3）として製造する方法である。E法は、化合物（B4）の置換基XがC1-C3アルキルアミノ基、又は、C3-C5シクロアミノアルキル基の場合の製造例として、Xをピペリジニル基として記載している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、各置換基は、上記と同様に定義される。］ Method E is a method for producing compound (B4) used in Method B as compound (E3). Method E describes X as a piperidinyl group as a production example when the substituent X of the compound (B4) is a C1-C3 alkylamino group or a C3-C5 cycloaminoalkyl group.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
[Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. ]
　StepE-1は、化合物（E1）から、化合物（E2）を製造する工程であり、B法StepB-2と同様にして行うことができる。 Step E-1 is a step of producing compound (E2) from compound (E1), and can be performed in the same manner as Method B Step B-2.
　StepE-2は、化合物（E2）とピペリジンを反応させて、化合物（E3）を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中で反応を行う。
　使用される溶媒は、THF等のエーテル類が好ましい。
　反応温度は、室温-80℃である。
　反応時間は、1-24時間程度である。 Step E-2 is a step of producing compound (E3) by reacting compound (E2) with piperidine.
In this step, the reaction is performed in a solvent.
The solvent used is preferably an ether such as THF.
The reaction temperature is room temperature-80 ° C.
The reaction time is about 1-24 hours.
　F法は、B法で用いられる化合物（B3）を、化合物（F3）として製造する方法である。F法は、化合物（B3）の置換基Jが、‐CO‐NH‐の場合の製造例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、各置換基は、上記と同様に定義される。］ Method F is a method for producing the compound (B3) used in Method B as the compound (F3). Method F is a production example when the substituent J of the compound (B3) is —CO—NH—.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
[Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. ]
　StepF-1は、化合物（F1）と化合物（F2）から、化合物（F3）を製造する工程であり、A法StepA-1と同様にして行うことができる。 Step F-1 is a step of producing compound (F3) from compound (F1) and compound (F2), and can be performed in the same manner as Method A Step A-1.
　G法は、E法で用いられる化合物（E2）を、化合物（G3）として製造する方法である。G法は、化合物（E2）の置換基Jが、‐CO‐NH‐であるの場合の製造例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、各置換基は、上記と同様に定義される。RGは、アルカリ加水分解により脱保護することができるカルボキシ基の保護基を示す。］ Method G is a method for producing the compound (E2) used in Method E as the compound (G3). Method G is a production example when the substituent J of the compound (E2) is —CO—NH—.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
[Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. R G represents a protecting group for a carboxy group that can be deprotected by alkaline hydrolysis. ]
　StepG-1は、化合物（G1）をアルカリ加水分解することによって、化合物（G2）を製造する工程である。
　使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物が好適であり、使用される溶媒は、水とテトラヒドロフラン/メタノールの混合溶媒等が好適である。
　反応温度は、通常、0-60℃程度であり、反応時間は、通常、1-24時間程度である。
 
　StepG-2は、化合物（G2）と化合物（F2）から、化合物（G3）を製造する工程であり、A法StepA-1と同様にして行うことができる。 Step G-1 is a process for producing the compound (G2) by alkaline hydrolysis of the compound (G1).
The base used is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, and the solvent used is preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran / methanol.
The reaction temperature is usually about 0-60 ° C., and the reaction time is usually about 1-24 hours.

Step G-2 is a step of producing compound (G3) from compound (G2) and compound (F2), and can be carried out in the same manner as Method A Step A-1.
　H法は、G法で用いられる化合物（G1）を、化合物（H2）として製造する方法である。H法は、化合物（G1）の置換基Eが、オキサジアゾール基であるの場合の製造例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 
［式中、各置換基は、上記と同様に定義される。RHは、アルカリ加水分解により脱保護することができるカルボキシ基の保護基を示す。］ Method H is a method for producing compound (G1) used in Method G as compound (H2). Method H is a production example when the substituent E of the compound (G1) is an oxadiazole group.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017

[Wherein each substituent is defined in the same manner as described above. R H represents a protecting group for a carboxy group that can be deprotected by alkaline hydrolysis. ]
　StepH-1は、化合物（H1）をヒドラジンと縮合することによって、ヒドラジドを製造する工程であり、さらに、StepH-2において、トリフルオロ酢酸無水物（TFAA）で環化することによって、化合物（H2）を製造する工程である。
　StepH-1は、溶媒中で反応を行う工程である。
　使用される溶媒は、エタノール等のアルコール類が好ましい。反応温度は、室温-80℃である。反応時間は、1-24時間程度である。
　StepH-2は、塩基存在下、溶媒中で反応を行う工程である。
　使用される塩基は、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。使用される溶媒は、塩化メチレン等のハロゲン類が好ましい。反応温度は、0-60℃である。反応時間は、1-24時間程度である。
  StepH-1 is a step of producing hydrazide by condensing compound (H1) with hydrazine. Further, in StepH-2, cyclization with trifluoroacetic anhydride (TFAA) yields compound (H2 ).
Step H-1 is a step of performing the reaction in a solvent.
The solvent used is preferably an alcohol such as ethanol. The reaction temperature is room temperature-80 ° C. The reaction time is about 1-24 hours.
Step H-2 is a step of performing the reaction in a solvent in the presence of a base.
Examples of the base used include pyridine and triethylamine. The solvent used is preferably a halogen such as methylene chloride. The reaction temperature is 0-60 ° C. The reaction time is about 1-24 hours.
　上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
　また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。 The compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
In addition, optical isomers exist when a compound or an intermediate of production has an asymmetric carbon. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography. References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
　本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例）ラット33Pリン酸経口負荷試験（小腸リン酸吸収抑制試験）
　前日に絶食した雄性SDラット(5-7週齢)を用いて、実施例に記載の化合物を0.5%メチルセルロースなどの溶媒に懸濁または溶解（3‐6mg/mL）し、投与量が30mg/kgとなるように強制経口投与を行なった。また、コントロール群については、溶媒を5mL/kgとなるように投与した。投与30分後に33Pリン酸液（8.3mM NaH2PO4, 0.35MBq/mL）を7.2mL/kgとなるように強制経口投与し、その15, 30, 60, 120分後に、イソフルラン麻酔下で頸静脈から採血を行なった。血清50μL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定し、放射活性値からAUC0-60minを算出しリン酸吸収量とした。化合物のリン酸吸収阻害活性については、以下の数式から算出した。
リン酸吸収阻害活性(%)＝[(100-化合物投与群のリン酸吸収量)/コントロール群のリン酸吸収量]×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
 The pharmacological activity of the compound of the present invention was confirmed by the following test.
(Test example) Rat 33 P phosphate oral loading test (small intestine phosphate absorption inhibition test)
Using male SD rats (5-7 weeks old) fasted the day before, the compounds described in the Examples were suspended or dissolved (3-6 mg / mL) in a solvent such as 0.5% methylcellulose, and the dosage was 30 mg / mL. Oral gavage was performed to achieve kg. In the control group, the solvent was administered at 5 mL / kg. 30 minutes after administration, 33 P phosphate solution (8.3 mM NaH 2 PO 4 , 0.35 MBq / mL) was forcibly administered orally to 7.2 mL / kg, and 15, 30, 60, 120 minutes later, under isoflurane anesthesia Blood was collected from the jugular vein. The radioactivity in 50 μL of serum was measured using a liquid scintillation counter, and AUC 0-60 min was calculated from the radioactivity value to obtain phosphate absorption. The phosphate absorption inhibitory activity of the compound was calculated from the following formula.
Phosphate absorption inhibitory activity (%) = [(100-compound administration group phosphate absorption) / control phosphate absorption] × 100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
（投与形態）
　投与は錠剤、丸剤、力プセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節肉、静脈肉、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 (Dosage form)
Administration is oral by tablet, pill, force pusher, granule, powder, liquid, etc., or injection of joint meat, vein meat, intramuscular, suppository, eye drops, eye ointment, transdermal Any form of parenteral administration such as a liquid, an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
　経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、頼粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や力ルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。 Solid compositions for oral administration include
Tablets, powders, or granules are used. In such solid compositions, one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl pip. Mixed with redone and / or magnesium aluminate metasilicate. The composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium ruboxymethyl starch, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. Also good. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
　経口投与のための液体組成物は、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 Liquid compositions for oral administration are:
Contains pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and contains generally used inert diluents such as purified water or ethanol. The liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
　非経口投与のための注射剤は、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す漉過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。 Injection for parenteral administration
Contains sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of the aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline. Examples of the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80. Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericidal agent or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
　外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。 As an external preparation,
Includes ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like. For example, ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有力プセルを用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル力ン、ヒドロフルオロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。 A transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method. For example, known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added. For administration, an appropriate device for inhalation or insufflation can be used. For example, using a known device or nebulizer such as a metered dose inhalation device, the compound is administered as a solution or suspension alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to. The dry powder inhaler or the like may be used for single or multiple administrations, and a dry powder or a powder-containing power capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
（投与量）
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 (Dose)
In general, in the case of oral administration, the daily dose is about 0.001-100 mg / kg, preferably O.1-30 mg / kg, more preferably 0.1-10 mg / kg per body weight. Or do it in two or more divided doses. When administered intravenously, the daily dose is suitably about 0.0001-10 mg / kg per body weight, and is administered once or divided into multiple doses per day. As a transmucosal agent, about 0.001-100 mg / kg per body weight is administered once a day or divided into multiple times. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
（併用）
　本発明の化合物は、その化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。 (Combination)
The compound of the present invention can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound is considered to be effective. The combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals. The simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
（製剤例1） 散剤
　本発明の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
（製剤例2） 顆粒剤
　本発明の化合物5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例3） 錠剤
　本発明の化合物5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。 (Formulation Example 1) Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender.
(Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, add 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution and knead. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
(Formulation Example 3) Tablet After mixing 5 g of the compound of the present invention, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender, the tablet is obtained by tableting with a tablet machine.
　以下、実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and reference examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
なお、以下で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，mL: ミリリットル，μL: マイクロリットル，MHz : メガヘルツ。
DCM：ジクロロメタン
DEE：ジエチルエーテル
DME：ジメトキシエタン
DMF:N,N‐ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
EtOH：エタノール
MeOH：メタノール
ヘキサン：n-ヘキサン
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
WSC：1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Water Soluble Carbodiimide）
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMT-MM：4（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物
HATU：2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HBTU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
Pd(PPh3)4：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）
Boc：t-ブトキシカルボニル
K2CO3：炭酸カリウム
TFA：トリフルオロ酢酸
DMA：ジメチルアセトアミド
NaOH：水酸化ナトリウム The abbreviations used below have the following significance.
mg: milligram, g: gram, mL: milliliter, μL: microliter, MHz: megahertz.
DCM: Dichloromethane
DEE: Diethyl ether
DME: Dimethoxyethane
DMF: N, N-dimethylformamide
THF: tetrahydrofuran
EtOH: ethanol
MeOH: methanol hexane: n-hexane
DIPEA: Diisopropylethylamine
WSC: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (Water Soluble Carbodiimide)
HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
DMT-MM: 4 (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride hydrate
HATU: 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HBTU: 1- [Bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate
Pd (PPh 3 ) 4 : Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
Boc: t-Butoxycarbonyl
K 2 CO 3 : Potassium carbonate
TFA: trifluoroacetic acid
DMA: Dimethylacetamide
NaOH: Sodium hydroxide
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。***パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
　質量分析（以下、MS)は、EI(Electron Ionization)法、ESI（Electron Spray Ionization)法、もしくはFAB(Fast Atom Bombardment)法で行った。 In the following examples, nuclear magnetic resonance (hereinafter, 1H NMR) spectra are described with a chemical shift value as a δ value (ppm) using tetramethylsilane as a standard substance. The splitting pattern is indicated by s for single lines, d for double lines, t for triple lines, q for quadruple lines, m for multiple lines, and br for broad lines.
Mass spectrometry (hereinafter referred to as MS) was performed by EI (Electron Ionization) method, ESI (Electron Spray Ionization) method, or FAB (Fast Atom Bombardment) method.
（実施例1）
31-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン酸 (Example 1)
31- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10, 13,16,19,22,25,28-Nonaoxahene triacontanoic acid
(1a)
2-クロロ-N-[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　2-クロロピリミン-4－カルボン酸(CAS registry number: 149849-92-3) (500 mg)のDMF (30 mL)溶液に3－（トリフルオロエチル）ベンジルアミン(CAS registry number: 2740-83-2) (276 mg)、WSC(1.2 g)及び、HOBt(638.7 mg)を室温で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物710 mg（70%）を無色液体として得た。 (1a)
2-Chloro-N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxamide 2-chloropyrimine-4-carboxylic acid (CAS registry number: 149849-92-3) (500 mg) in DMF (30 mL) To the solution, 3- (trifluoroethyl) benzylamine (CAS registry number: 2740-83-2) (276 mg), WSC (1.2 g) and HOBt (638.7 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 710 mg (70%) of the title compound as a colorless liquid.
(1b)
2-（5-フルオロ-2-ニトロフェニル）-N-[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（1a）で得られた化合物(200 mg)と2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS registry number: 925207-14-3, Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 1, p. 114 - 120)（169mg）のDME(10 mL)及び水 (1 mL)溶液にクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム（II） (CAS registry number: 1310584-14-5) (50 mg)及びリン酸三カリウム (404 mg)を室温で加えた。反応混合物を80℃にて6時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物292 mg（100%）を無色液体として得た。 (1b)
2- (5-Fluoro-2-nitrophenyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxamide Compound (200 mg) obtained in Example (1a) and 2- (5- Fluoro-2-nitro-phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (CAS registry number: 925207-14-3, Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 1, p. 114-120) (169 mg) in DME (10 mL) and water (1 mL) was added to chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'- Biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium (II) (CAS registry number: 1310584-14-5) (50 mg) and tripotassium phosphate (404 mg) were added at room temperature It was. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 292 mg (100%) of the title compound as a colorless liquid.
(1c)
2-[5-（ジエチルアミノ）-2-ニトロフェニル]-N-[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン-4－カルボキサミド
　実施例（1b）で得られた化合物（600 mg）のDMF(20 mL)溶液にK2CO3(790 mg)及びジエチルアミン(3.0mL)を室温で加えた。反応混合物を70℃にて4時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮し標記化合物の粗生成物（620 mg）を得た。精製をせず次の反応へ用いた。 (1c)
2- [5- (Diethylamino) -2-nitrophenyl] -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxamide DMF (20 mg) of the compound (600 mg) obtained in Example (1b) To the solution was added K 2 CO 3 (790 mg) and diethylamine (3.0 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a crude product of the title compound (620 mg). Used in the next reaction without purification.
（1d）
2－[2－アミノ－5－（ジエチルアミノ）フェニル]－N－[3－（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン－4－カルボキサミド
　実施例（1c）で得られた化合物(620 mg)のMeOH(20 mL)溶液に10%パラジウム－炭素を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温にて6時間攪拌した。セライトろ過を行い、そして濃縮し、標記化合物の粗生成物（420 mg）を得た。精製をせず次の反応へ用いた。 (1d)
2- [2-Amino-5- (diethylamino) phenyl] -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxamide Compound (620 mg) obtained in Example (1c) from MeOH (20 To the solution was added 10% palladium-carbon at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours under hydrogen atmosphere. Celite filtration and concentration gave the crude title compound (420 mg). Used in the next reaction without purification.
（1e）
31-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン酸
　実施例（1d）で得られた粗生成物(220 mg)のDMF(5 mL)溶液に3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサテトラトリアコンタン-34-イル)安息香酸（WO2012006475A1）(492 mg)及びDMT-MM (289 mg)を室温で加えた。反応混合物を5時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮することで、31-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン酸 tert-ブチル エステル (342 mg)を黄色液体の粗生成物として得た。得られた粗生成物31-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン酸 tert-ブチル エステル(342 mg)のDCM(10 mL)溶液にTFA(10 mL)を室温で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物229 mg（70%）を黄色液体として得た。 (1e)
31- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10, 13,16,19,22,25,28-Nonaoxahene triacontanoic acid 3- (2,2-dimethyl) was added to the DMF (5 mL) solution of the crude product (220 mg) obtained in Example (1d). -4-oxo-3,7,10,13,16,19,22,25,28,31-decaoxatetratriacontan-34-yl) benzoic acid (WO2012006475A1) (492 mg) and DMT-MM (289 mg) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 5 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 31- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- ( Trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13,16,19,22,25,28-nonaoxahene triacontanoic acid tert-butyl ester ( 342 mg) was obtained as a crude product as a yellow liquid. The resulting crude product 31- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl)- TFA (10 mL) was added to a solution of 4,7,10,13,16,19,22,25,28-nonoxahene triacontananic acid tert-butyl ester (342 mg) in DCM (10 mL) at room temperature . The reaction mixture was stirred for 2 hours and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 229 mg (70%) of the title compound as a yellow liquid.
（実施例2）
16-(3-{[4-(ピリミジン-1-イル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 2)
16- (3-{[4- (pyrimidin-1-yl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl ] Carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
(2a)
2-クロロ-N-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　2-クロロピリミジン-4－カルボン酸(CAS registry number: 149849-92-3) (248 mg)のDMF(10 mL)溶液に（S）-(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(CAS registry number: 23357-52-0) (276 mg)、WSC(600 mg)及び、HOBt(210 mg)を室温で加えた。反応混合物を3時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物366 mg（79%）を無色液体として得た。 (2a)
2-Chloro-N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid (CAS registry number: 149849-92-3 ) (248 mg) in DMF (10 mL) to (S)-(+)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine (CAS registry number: 23357-52-0) (276 mg), WSC (600 mg) and HOBt (210 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 3 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 366 mg (79%) of the title compound as a colorless liquid.
(2b)
2-（5-フルオロ-2-ニトロフェニル）-N-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（2a）で得られた化合物(336 mg)と2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（341mg）のDME(10 mL)及び水 (1 mL)溶液にクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム(II) (100 mg)及びリン酸三カリウム (812 mg)を室温で加えた。反応混合物を90℃にて6時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物592 mg（100%）を無色固体として得た。 (2b)
2- (5-Fluoro-2-nitrophenyl) -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide Compound obtained in Example (2a) (336 mg) and 2- (5-fluoro-2-nitro-phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (341 mg) in DME (10 mL) and water (1 chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium (II ) (100 mg) and tripotassium phosphate (812 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 592 mg (100%) of the title compound as a colorless solid.
（2c）
2-[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（2b）で得られた化合物（3.88 g）のTHF（50 mL）溶液に、ピペリジン（2.53 g）を室温で加えた。反応混合物を加熱し、70℃で1.5時間攪拌した。室温まで冷却後、THFを留去した。得られた残渣物のDMF (50 mL)溶液にK2CO3（2.73g）を加え、室温で17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製することで、標記化合物4.41 g (98%)を黄色固体として得た (2c)
2- [2-Nitro-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide Example (2b Piperidine (2.53 g) was added to a THF (50 mL) solution of the compound (3.88 g) obtained in 1) at room temperature. The reaction mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, THF was distilled off. K 2 CO 3 (2.73 g) was added to a DMF (50 mL) solution of the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 4.41 g (98%) of the title compound as a yellow solid.
（2d）
2-[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（2c）で得られた化合物(4.4 g)のMeOH(40 mL)－酢酸エチル（20 mL）溶液に10%パラジウム－炭素（1 g）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、50℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、セライトろ過を行い、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物4.1 g (96%)を薄褐色固体として得た。 (2d)
2- [2-Amino-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide Example (2c 10% Palladium-carbon (1 g) was added to a solution of the compound (4.4 g) obtained in 1) in MeOH (40 mL) -ethyl acetate (20 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours under hydrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through celite and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 4.1 g (96%) of the title compound as a light brown solid.
（2e）
16-(3-{[4-(ピリミジン-1-イル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（2d）で得られた化合物(96.6 mg)のDMF(3 mL)溶液に3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸（WO2012006475A1）(106 mg)及びDMT-MM (141 mg)を室温で加えた。反応混合物を3時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮することで、16-(3-{[4-(ピリミジン-1-イル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸 tert-ブチルエステル（129 mg）を黄色固体の粗生成物として得た。得られた粗生成物6-(3-{[4-(ピリミジン-1-イル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸 tert-ブチルエステル(129 mg)のDCM(3 mL)溶液にTFA(3 mL)を室温で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物109 mg（70%）を黄色液体として得た。 (2e)
16- (3-{[4- (pyrimidin-1-yl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl ] Carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid To a solution of the compound (96.6 mg) obtained in Example (2d) in DMF (3 mL), 3- (2,2-dimethyl-4 -Oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecan-19-yl) benzoic acid (WO2012006475A1) (106 mg) and DMT-MM (141 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 3 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 16- (3-{[4- (pyrimidin-1-yl) -2- {4- [ (1S) -1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid tert-butyl ester ( 129 mg) was obtained as a crude product as a yellow solid. The resulting crude product 6- (3-{[4- (pyrimidin-1-yl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidine -2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid tert-butyl ester (129 mg) in DCM (3 mL) was added TFA (3 mL) at room temperature . The reaction mixture was stirred for 2 hours and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 109 mg (70%) of the title compound as a yellow liquid.
（2f）
16-(3-{[4-(ピリミジン-1-イル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（2e）で得られた化合物（108.6 mg）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、5NのNaOH水溶液（22 μL）を加えて、室温で5分攪拌した。溶媒を減圧濃縮することで、標記化合物80 mg（79%）を白色固体として得た。 (2f)
16- (3-{[4- (pyrimidin-1-yl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl ] Carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-sodium tetraoxahexadecanoate To a solution of the compound obtained in Example (2e) (108.6 mg) in acetonitrile (10 mL), 5N NaOH aqueous solution (22 μL) And stirred at room temperature for 5 minutes. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 80 mg (79%) of the title compound as a white solid.
（実施例3）
16-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（1d）で得られた化合物(112 mg)のDMF(3 mL)溶液に3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸 (111 mg)及びDMT-MM (147 mg)を室温で加えた。反応混合物を20時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮することで、16-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸t-ブチルエステル（136 mg）を黄色固体の粗生成物として得た。得られた粗生成物16-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸t-ブチルエステル (136 mg)のDCM(3 mL)溶液にTFA(3 mL)を室温で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物110 mg（70%）を黄色液体として得た。 (Example 3)
16- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10, 13-tetraoxahexadecanoic acid 3- (2,2-dimethyl-4-oxo-3,7,10,13,16) was added to the DMF (3 mL) solution of the compound (112 mg) obtained in Example (1d). -Pentaoxanonadecan-19-yl) benzoic acid (111 mg) and DMT-MM (147 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 20 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 16- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- ( Trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid t-butyl ester (136 mg) as a yellow solid crude product It was. The resulting crude product 16- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl)- To a solution of 4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid t-butyl ester (136 mg) in DCM (3 mL) was added TFA (3 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 110 mg (70%) of the title compound as a yellow liquid.
（実施例4）
16-(3-{[2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラヘキサオキサデカン酸ナトリウム (Example 4)
16- (3-{[2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} -4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl } Phenyl) -4,7,10,13-sodium tetrahexaoxadecanoate
（4a）
4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボラン
　2-ブロモ-1-ニトロ-4-（トリフルオロメチル）ベンゼン（3.00 g）、ビス（ピナコラート）二ホウ素（3.1 g）、酢酸カリウム（5.45 g）、［1,1-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（0.27 g）の1，4－ジオキサン（50 mL）溶液を80℃で20時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.82 g（52%）を無色固体として得た。 (4a)
4,4,5,5-Tetramethyl-2- [2-nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,2-dioxaborane 2-bromo-1-nitro-4- (trifluoromethyl) 1,1 of benzene (3.00 g), bis (pinacolato) diboron (3.1 g), potassium acetate (5.45 g), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane complex (0.27 g) The 4-dioxane (50 mL) solution was stirred at 80 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 1.82 g (52%) of the title compound as a colorless solid.
（4b）
2-[2-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（2a）で得られた化合物（1.00g）、実施例（4a）で得られた化合物（1.32 g）、リン酸三カリウム（2.95 g）、及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム(II)(0.27 g)のDME／水（10:1, 16.5 mL）溶液を80 ℃で2.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.16 g（75%）を淡黄色固体として得た。 (4b)
2- [2-Nitro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide in Example (2a) The compound obtained (1.00 g), the compound obtained in Example (4a) (1.32 g), tripotassium phosphate (2.95 g), and chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6 ′ -Triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium (II) (0.27 g) in DME / water (10: 1, 16.5 mL) Stir at 2.5 ° C. for 2.5 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 1.16 g (75%) of the title compound as a pale yellow solid.
（4c）
2-[2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（2d）と同様の手法で、実施例（4b）で得られた化合物（1.15 g）から標記化合物849 mg（79%）を淡黄色固体として得た。 (4c)
2- [2-Amino-5- (trifluoromethyl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide Example (2d) and In the same manner, 849 mg (79%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid from the compound (1.15 g) obtained in Example (4b).
（4d）
16-(3-{[2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸tert-ブチルエステル
　3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸（192 mg）のDCM（2 mL）溶液に二塩化オキザリル（47 μL）、DMF（1滴）を加え、室温で45分攪拌したのち溶媒を留去した。再びDCM（2 mL）を加え、これを実施例（4c）で得られた化合物（150 mg）のピリジン（59 μL）溶液に室温で滴下した。室温で1時間攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物102 mg（34％）を無色油状物質として得た。 (4d)
16- (3-{[2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} -4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl } Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid tert-butyl ester 3- (2,2-dimethyl-4-oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19- Il) Oxalyl dichloride (47 μL) and DMF (1 drop) were added to a DCM (2 mL) solution of benzoic acid (192 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes, and then the solvent was distilled off. DCM (2 mL) was added again, and this was added dropwise at room temperature to a pyridine (59 μL) solution of the compound (150 mg) obtained in Example (4c). After stirring at room temperature for 1 hour, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 102 mg (34%) of the title compound as a colorless oil.
（4e）
16-(3-{[2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（4d）で得られた化合物（96 mg）のDCM(1 mL)溶液にTFA(1 mL)を室温で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物51 mg（57%）を無色油状物質として得た。 (4e)
16- (3-{[2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} -4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl } Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid To a solution of the compound obtained in Example (4d) (96 mg) in DCM (1 mL) was added TFA (1 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 51 mg (57%) of the title compound as a colorless oil.
（4f）
16-(3-{[2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラヘキサオキサデカン酸ナトリウム
　実施例（2f）と同様の手法で、実施例（4e）で得られた化合物（51 mg）から標記化合物46 mg（87%）を無色油状物質として得た。 (4f)
16- (3-{[2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} -4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl } Phenyl) -4,7,10,13-sodium tetrahexaoxadecanoate In the same manner as in Example (2f), 46 mg (87 mg) of the title compound was obtained from the compound (51 mg) obtained in Example (4e). %) As a colorless oil.
（実施例5）
16－{3－[(4－クロロ－2－{4－[(1S)－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4,7,10,13－テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 5)
16- {3-[(4-Chloro-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl}- 4,7,10,13-Sodium tetraoxahexadecanoate
（5a）
2－(2－アミノ－5－クロロフェニル)－N－[(1S)－1,2,3,4－テトラヒドロナフタレン－1－イル]ピリミジン－4－カルボキサミド
　実施例（1b）と同様の手法で、実施例（2a）で得られた化合物（1.19 g）と4－クロロ－2－（4,4,5,5－テトラメチル－1,3,2－ジオキソボラン－2－イル）アミン（CAS registry number: 1073371-77-3, Angewandte Chemie, 2012 , vol. 124, #24, pp. 6022-6025）から標記化合物564mg（36%）を黄色固体として得た。 (5a)
2- (2-Amino-5-chlorophenyl) -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example (1b), The compound (1.19 g) obtained in Example (2a) and 4-chloro-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborane-2-yl) amine (CAS registry number) : 1073371-77-3, Angewandte Chemie, 2012, vol. 124, # 24, pp. 6022-6025) to give 564 mg (36%) of the title compound as a yellow solid.
（5b）
16－{3－[(4－クロロ－2－{4－[(1S)－1,2,3,4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン－2－イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4,7,10,13－テトラオキサヘキサデカン酸tert-ブチルエステル
実施例（4d）と同様の方法で、実施例（5a）で得られた化合物（200 mg）と3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸（349 mg）から、標記化合物390 mg（92%）を無色固体として得た。 (5b)
16- {3-[(4-Chloro-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl}- 4,7,10,13-Tetraoxahexadecanoic acid tert-butyl ester In the same manner as in Example (4d), the compound (200 mg) obtained in Example (5a) and 3- (2,2-dimethyl From -4-oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19-yl) benzoic acid (349 mg), 390 mg (92%) of the title compound was obtained as a colorless solid.
（5c）
16－{3－[(4－クロロ－2－{4－[(1S)－1,2,3,4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン－2－イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4,7,10,13－テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（5b）で得られた化合物（384 mg）のDCM(2 mL)溶液にTFA(2 mL)を室温で加えた。反応混合物を5時間攪拌し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物340 mg（95%）を淡黄色固体として得た。 (5c)
16- {3-[(4-Chloro-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl}- 4,7,10,13-Tetraoxahexadecanoic acid TFA (2 mL) was added to a DCM (2 mL) solution of the compound (384 mg) obtained in Example (5b) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 5 hours and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 340 mg (95%) of the title compound as a pale yellow solid.
（5d）
16－{3－[(4－クロロ－2－{4－[(1S)－1,2,3,4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン－2－イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4,7,10,13－テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（2f）と同様の方法で、実施例（5c）で得られた化合物（340 mg）から標記化合物300 mg（86%）を無色固体として得た。 (5d)
16- {3-[(4-Chloro-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl}- Sodium 4,7,10,13-tetraoxahexadecanoate In the same manner as in Example (2f), 300 mg (86%) of the title compound was obtained from the compound (340 mg) obtained in Example (5c) as a colorless solid. Got as.
（実施例6）
16-(3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 6)
16- (3-{[4- (cyclopropylmethoxy) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl } Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
（6a）
2-[5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロフェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　シクロプロピルメタノール（566 μL）のTHF（10 mL）溶液に0℃で水素化ナトリウム（63wt%、266 mg）を加え、0℃で20分間攪拌した。ここに実施例（2b）で得られた化合物（914 mg）のTHF（5 mL）溶液を加え、0℃で30分間攪拌後、室温で1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物994 mg（94%）を褐色固体として得た。 (6a)
2- [5- (Cyclopropylmethoxy) -2-nitrophenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide cyclopropylmethanol (566 μL ) In THF (10 mL) was added sodium hydride (63 wt%, 266 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. A solution of the compound (914 mg) obtained in Example (2b) in THF (5 mL) was added thereto, followed by stirring at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 994 mg (94%) of the title compound as a brown solid.
（6b）
2-[2-アミノ-5-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（6a）で得られた化合物（987 mg）とパラジウム炭素（10wt%, 200 mg）のTHF／EtOH（1:2, 15 mL）懸濁液を水素雰囲気下50 ℃で4時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物828 mg（90%）を黄色固体として得た。 (6b)
2- [2-Amino-5- (cyclopropylmethoxy) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide in Example (6a) A suspension of the obtained compound (987 mg) and palladium on carbon (10 wt%, 200 mg) in THF / EtOH (1: 2, 15 mL) was stirred at 50 ° C. for 4 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 828 mg (90%) of the title compound as a yellow solid.
（6c）
16-(3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸　tert-ブチルエステル
　実施例（6b）で得られた化合物（150 mg）と3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸（271 mg）のDMA（3 mL）溶液にDMT-MM（250 mg）を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物201 mg（66%）を黄色油状物質として得た。 (6c)
16- (3-{[4- (cyclopropylmethoxy) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl } Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid tert-butyl ester Compound (150 mg) obtained in Example (6b) and 3- (2,2-dimethyl-4-oxo-3, DMT-MM (250 mg) was added to a solution of 7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19-yl) benzoic acid (271 mg) in DMA (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 201 mg (66%) of the title compound as a yellow oily substance.
（6d）
16-(3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（6c）で得られた化合物（194 mg）のDCM（1.5 mL）溶液にTFA（1.5 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を室温で3時間攪拌したのち溶媒を留去した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物115 mg（64%）を黄色油状物質として得た。 (6d)
16- (3-{[4- (cyclopropylmethoxy) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl } Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid To a solution of the compound obtained in Example (6c) (194 mg) in DCM (1.5 mL) was added TFA (1.5 mL), and at room temperature for 3 hours. Stir. The reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, and then the solvent was distilled off. The residue was purified by column chromatography to obtain 115 mg (64%) of the title compound as a yellow oily substance.
（6e）
16-(3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（6d）で得られた化合物（115 mg）のアセトニトリル（1 mL）溶液に1N NaOH水溶液（148 μL）を加え、完全に溶解させたのち溶媒を留去した。残渣物をトルエンで共沸し、減圧下乾燥して標記化合物73 mg（62%）を淡黄色アモルファスとして得た。 (6e)
16- (3-{[4- (cyclopropylmethoxy) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl } Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt To the solution of the compound obtained in Example (6d) (115 mg) in acetonitrile (1 mL) was added 1N NaOH aqueous solution (148 μL). Then, the solvent was distilled off. The residue was azeotroped with toluene and dried under reduced pressure to give 73 mg (62%) of the title compound as a pale yellow amorphous.
（実施例7）
16－{3－[(4－シアノ－2－{4－[(1S)－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン－2－イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4，7，10，13－テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 7)
16- {3-[(4-Cyano-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl}- 4,7,10,13-Sodium tetraoxahexadecanoate
（7a）
4－アミノ－3－（4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボラン－2－イル）ベンゾニトリル
　4－アミノ－3－ブロモベンゾニトリル（5g）の1，4－ジオキサン（70 mL）溶液に、トリエチルアミン（17．6 mL）、［1, 1-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（1．0 g）、4，4，5，5－テトラメチル－1，3，2－ジオキサボラン（9．7 g）を加えて、100℃で13時間加熱した。反応混合物にMeOHを加え、セライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、標記化合物3．9 g（63％）を得た。 (7a)
4-Amino-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) benzonitrile 4-Amino-3-bromobenzonitrile (5g) 1,4-dioxane (70 mL) solution was added triethylamine (17.6 mL), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloromethane complex (1.0 g), 4,4,5,5-tetra Methyl-1,3,2-dioxaborane (9.7 g) was added and heated at 100 ° C. for 13 hours. MeOH was added to the reaction mixture, filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.9 g (63%) of the title compound.
（7b）
2-(2-アミノ-5-シアノフェニル)-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（1b）と同様の手法で、実施例（7a）で得られた化合物（2．0 g）と実施例（2a）から得られた化合物（2．5 g）から標記化合物2．0 g（66％）を黄色アモルファスとして得た。 (7b)
2- (2-Amino-5-cyanophenyl) -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide In the same manner as in Example (1b) From the compound (2.0 g) obtained in Example (7a) and the compound (2.5 g) obtained from Example (2a), 2.0 g (66%) of the title compound was obtained as a yellow amorphous. It was.
（7c）
16－｛3－［（4－シアノ－2－｛4－［（1S）－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル］ピリミジン－2－イル｝フェニル）カルバモイル］フェニル｝－4，7，10，13－テトラオキサヘキサデカン酸　t－ブチルエステル
　実施例（4d）と同様の手法で、実施例（7b）で得られた化合物（150 mg）と3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸（268 mg）から標記化合物164mg（51％）を黄色アモルファスとして得た。 (7c)
16- {3-[(4-Cyano-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl}- 4,7,10,13-Tetraoxahexadecanoic acid t-butyl ester In the same manner as in Example (4d), the compound (150 mg) obtained in Example (7b) and 3- (2,2-dimethyl -4-Oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecan-19-yl) benzoic acid (268 mg) gave 164 mg (51%) of the title compound as a yellow amorphous.
（7d）
16-{3-[(4-シアノ-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（4e）と同様の方法で、実施例（7c）で得られた化合物（164 mg）から標記化合物146 mg（96%）を淡褐色アモルファスとして得た。 (7d)
16- {3-[(4-cyano-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl}- 4,7,10,13-Tetraoxahexadecanoic acid In the same manner as in Example (4e), 146 mg (96%) of the title compound was obtained from the compound (164 mg) obtained in Example (7c) as a light brown amorphous Got as.
（7e）
16-{3-[(4-シアノ-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（2f）と同様の方法で、実施例（7d）で得られた化合物（146 mg）から標記化合物150 mg（定量的収量）を黄色固体として得た。 (7e)
16- {3-[(4-cyano-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl}- Sodium 4,7,10,13-tetraoxahexadecanoate In the same manner as in Example (2f), 150 mg (quantitative yield) of the title compound was obtained from the compound (146 mg) obtained in Example (7d). Obtained as a solid.
（実施例8）
16-(3-{[4-(ジエチルカルバモイル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 8)
16- (3-{[4- (diethylcarbamoyl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
（8a）
3-ブロモ-N,N-ジエチル-4-ニトロベンズアミド
　3-ブロモ-4-ニトロ安息香酸（1.05 g）のDCM（15 mL）溶液にHOBt（0.58 g）、ジエチルアミン（892 μL）、WSC（1.23 g）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.20 g（93%）を黄色固体として得た。 (8a)
3-Bromo-N, N-diethyl-4-nitrobenzamide To a solution of 3-bromo-4-nitrobenzoic acid (1.05 g) in DCM (15 mL), add HOBt (0.58 g), diethylamine (892 μL), WSC (1.23 g) was added and stirred at room temperature for 2 hours. A saturated ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 1.20 g (93%) of the title compound as a yellow solid.
（8b）
N,N-ジエチル-4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ベンズアミド
　実施例（4a）と同様の方法で、実施例（8a）で得られた化合物（1.19 g）から標記化合物670 mg（49%）を無色油状物質として得た。 (8b)
N, N-diethyl-4-nitro-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) benzamide In the same manner as in Example (4a), From the compound (1.19 g) obtained in (8a), 670 mg (49%) of the title compound was obtained as a colorless oil.
（8c）
2-[5-(ジエチルカルバモイル)-2-ニトロフェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（1b）と同様の方法で、実施例（2a）で得られた化合物（273 mg）と実施例（8b）で得られた化合物（661 mg）から標記化合物376 mg（84%）を褐色油状物質として得た。 (8c)
2- [5- (Diethylcarbamoyl) -2-nitrophenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide Same as Example (1b) In this manner, 376 mg (84%) of the title compound was obtained as a brown oily substance from the compound (273 mg) obtained in Example (2a) and the compound (661 mg) obtained in Example (8b).
（8d）
2-[2-アミノ-5-(ジエチルカルバモイル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例（2d）と同様の方法で、実施例（8c）で得られた化合物（369 mg）から標記化合物261 mg（75%）を黄色アモルファスとして得た。 (8d)
2- [2-Amino-5- (diethylcarbamoyl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide Same as Example (2d) By this method, 261 mg (75%) of the title compound was obtained as a yellow amorphous form from the compound (369 mg) obtained in Example (8c).
（8e）
16-(3-{[4-(ジエチルカルバモイル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸tert-ブチルエステル
　実施例（4d）と同様の方法で、実施例（8d）で得られた化合物（252 mg）と3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸（375 mg）から標記化合物327 mg（67%）を淡黄色油状物質として得た。 (8e)
16- (3-{[4- (diethylcarbamoyl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid tert-butyl ester In the same manner as in Example (4d), the compound (252 mg) obtained in Example (8d) and 3- (2, 2-Dimethyl-4-oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19-yl) benzoic acid (375 mg) gave the title compound 327 mg (67%) as a pale yellow oil. .
（8f）
16-(3-{[4-(ジエチルカルバモイル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（4e）と同様の方法で、実施例（8e）で得られた化合物（322 mg）から標記化合物286 mg（95%）を淡黄色アモルファスとして得た。 (8f)
16- (3-{[4- (diethylcarbamoyl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid In the same manner as in Example (4e), 286 mg (95%) of the title compound was obtained from the compound (322 mg) obtained in Example (8e). Obtained as a pale yellow amorphous.
（8g）
16-(3-{[4-(ジエチルカルバモイル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（2f）と同様の方法で、実施例（8f）で得られた化合物（286 mg）から標記化合物282 mg（96%）を淡黄色固体として得た。 (8g)
16- (3-{[4- (diethylcarbamoyl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} Phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt In the same manner as in Example (2f), from the compound (286 mg) obtained in Example (8f) to 282 mg (96%) of the title compound Was obtained as a pale yellow solid.
（実施例9）
16-(3-{[4-(ピペラジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピラジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 9)
16- (3-{[4- (piperazin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrazin-2-yl} phenyl ] Carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
（9a）
5-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)ピラジン-2-カルボン酸
　実施例（1b）と同様の方法で、2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（1.63g）と5－ブロモピラジン－2－カルボン酸メチル (CAS registry number: 210037-58-4)（1.02 g）から標記化合物588 mg（47%）を褐色固体として得た。 (9a)
5- (5-Fluoro-2-nitrophenyl) pyrazine-2-carboxylic acid In the same manner as in Example (1b), 2- (5-fluoro-2-nitro-phenyl) -4,4,5,5 From 4-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.63 g) and methyl 5-bromopyrazine-2-carboxylate (CAS registry number: 210037-58-4) (1.02 g) 588 mg (47%) Was obtained as a brown solid.
（9b）
5-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
　実施例（2a）と同様の方法で、実施例（9a）で得られた化合物（582 mg）と（S）-(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン（296mg）から、標記化合物300 mg（38%）を得た。 (9b)
5- (5-Fluoro-2-nitrophenyl) -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrazine-2-carboxamide In the same manner as in Example (2a) From the compound (582 mg) obtained in Example (9a) and (S)-(+)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine (296 mg), the title compound 300 mg (38%) Got.
（9c）
5-[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
　実施例（9b）で得られた化合物（150 mg）のDMF（3 mL）溶液に、ピペリジン（0.1 mL）とK2CO3（0.11 g）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、DCMで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物168 mg (96%)を黄色固体として得た (9c)
5- [2-Nitro-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrazine-2-carboxamide Example (9b Piperidine (0.1 mL) and K 2 CO 3 (0.11 g) were added to a DMF (3 mL) solution of the compound obtained in (1) (150 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with DCM. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained solid was washed with diisopropyl ether to obtain 168 mg (96%) of the title compound as a yellow solid.
（9d）
5-[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピラジン-2-カルボキサミド
　実施例（2d）と同様の方法で、実施例（9a）で得られた化合物（168 mg）から、標記化合物154 mg（98%）を得た。 (9d)
5- [2-Amino-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrazine-2-carboxamide Examples (2d ), 154 mg (98%) of the title compound was obtained from the compound (168 mg) obtained in Example (9a).
（9e）
16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピラジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸tert-ブチルエステル
　実施例（4d）と同様の手法で、実施例（9d）で得られた化合物（154 mg）と3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸（238 mg）から標記化合物227 mg（74%）を茶色オイルとして得た。 (9e)
16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrazin-2-yl} phenyl ] Carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid tert-butyl ester In the same manner as in Example (4d), the compound (154 mg) obtained in Example (9d) and 3- Obtained 227 mg (74%) of the title compound as a brown oil from (2,2-dimethyl-4-oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19-yl) benzoic acid (238 mg) It was.
（9f）
16-(3-{[4-(ピペラジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピラジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（9e）で得られた化合物(227 mg)のDCM(3 mL)の溶液にTFA(3 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、フリー体186 mgを得た。この化合物のMeOH(2 mL)の溶液に5N NaOH水溶液(47 μL)を加え、溶媒を留去し、標記化合物154 mg(70%)を橙色固体として得た。 (9f)
16- (3-{[4- (piperazin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrazin-2-yl} phenyl ] Carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt To a solution of the compound obtained in Example (9e) (227 mg) in DCM (3 mL) at room temperature Added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated, and the residue was purified by column chromatography to obtain 186 mg of a free form. 5N NaOH aqueous solution (47 μL) was added to a solution of this compound in MeOH (2 mL), and the solvent was distilled off to obtain 154 mg (70%) of the title compound as an orange solid.
（実施例10）
3-[2-(2-{2-[3-(3-{[4-(1-ピペリジル)-2-(5-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパン酸 (Example 10)
3- [2- (2- {2- [3- (3-{[4- (1-piperidyl) -2- (5-{[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 -Yl] carbamoyl} oxazol-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) propoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propanoic acid
（10a）
エチル 2-[2-ニトロ-5-(1-ピペリジル)フェニル]オキサゾール-5-カルボキシラート
　1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)ピペリジン（CAS registry number: 1355193-21-3, WO201200647）（1.0 g）、エチル オキサゾール-5-カルボキシラート (495 mg)、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン (246 mg)、ピバル酸 (215 mg)及びK2CO3(970 mg)の1,4-ジオキサン (18 mL)溶液に酢酸パラジウム(79 mg)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、160℃で一時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物240mg (20%)を黄色オイルとして得た。 (10a)
Ethyl 2- [2-nitro-5- (1-piperidyl) phenyl] oxazole-5-carboxylate 1- (3-bromo-4-nitro-phenyl) piperidine (CAS registry number: 1355193-21-3, WO201200647) (1.0 g), ethyl oxazole-5-carboxylate (495 mg), (2-biphenyl) dicyclohexylphosphine (246 mg), pivalic acid (215 mg) and K 2 CO 3 (970 mg) 1,4-dioxane To the (18 mL) solution was added palladium acetate (79 mg). The reaction mixture was stirred at 160 ° C. for 1 hour under microwave irradiation, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 240 mg (20%) of the title compound as a yellow oil.
（10b）
2-[2-ニトロ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]オキサゾール-5-カルボキサミド
　実施例（10a）で得られた化合物のMeOH(8 mL)溶液に5N NaOH水溶液(0.33 mL)を室温で加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、0℃に冷却し、1N HCl水溶液を滴下しpHを2～3とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、残渣物341 mgを得た。この残渣物のDCM(8 mL)溶液に（S）－（＋）－1，2，3，4－テトラヒドロ－1－ナフチルアミン(0.24 mL)、DIPEA(0.58 mL)及びHBTU (939 mg)を室温で加えた。反応混合物を14時間攪拌した後、反応混合物を直接カラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物309 mg (84%)を黄色オイルとして得た。 (10b)
2- [2-Nitro-5- (1-piperidyl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] oxazole-5-carboxamide in Example (10a) To a solution of the obtained compound in MeOH (8 mL), 5N NaOH aqueous solution (0.33 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours, cooled to 0 ° C., 1N aqueous HCl was added dropwise to adjust the pH to 2-3, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give a residue 341 mg. To a solution of this residue in DCM (8 mL) was added (S)-(+)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine (0.24 mL), DIPEA (0.58 mL) and HBTU (939 mg) at room temperature. Added in. After stirring the reaction mixture for 14 hours, the reaction mixture was directly purified by column chromatography to obtain 309 mg (84%) of the title compound as a yellow oil.
（10c）
2-[2-アミノ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]オキサゾール-5-カルボキサミド
　実施例（10b）で得られた化合物(309 mg)のMeOHと酢酸エチル(5:3, 8 mL)の混合溶液に10%パラジウム－炭素(60 mg)を加え、水素雰囲気下で1時間激しく攪拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物313 mg(定量的収量)を淡黄色オイルとして得た。 (10c)
2- [2-Amino-5- (1-piperidyl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] oxazole-5-carboxamide in Example (10b) To a mixed solution of the obtained compound (309 mg) in MeOH and ethyl acetate (5: 3, 8 mL) was added 10% palladium-carbon (60 mg), and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was filtered and concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give 313 mg (quantitative yield) of the title compound as a pale yellow oil.
（10d）
tert-ブチル 3-[2-(2-{2-[3-(3-{[4-(1-ピペリジル)-2-(5-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパノエート
　実施例（6c）と同様の方法で、実施例（10c）で得られた化合物 (313 mg)と3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸 (457 mg)から、標記化合物270 mg(47%)を黄色オイルとして得た。 (10d)
tert-butyl 3- [2- (2- {2- [3- (3-{[4- (1-piperidyl) -2- (5-{[(1S) -1,2,3,4-tetrahydro Naphthalen-1-yl] carbamoyl} oxazol-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) propoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propanoate Compound obtained in Example (10c) in a manner similar to Example (6c) From 313 mg and 3- (2,2-dimethyl-4-oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19-yl) benzoic acid (457 mg), 270 mg of the title compound ( 47%) was obtained as a yellow oil.
（10e）
3-[2-(2-{2-[3-(3-{[4-(1-ピペリジル)-2-(5-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパン酸
　実施例（10d）で得られた化合物（270 mg）のDCM (4 mL)溶液に、TFA (2 mL)を室温で加えた。反応混合物を2時間攪拌した後、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物247 mg(97%)を黄色オイルとして得た。 (10e)
3- [2- (2- {2- [3- (3-{[4- (1-piperidyl) -2- (5-{[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 -Yl] carbamoyl} oxazol-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) propoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propanoic acid To a solution of the compound obtained in Example (10d) (270 mg) in DCM (4 mL), TFA (2 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours and then concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 247 mg (97%) of the title compound as a yellow oil.
（実施例11）
[4-[2-[4-[[2-[[3-[3-[2-[2-[2-(3-オキソ-3-カリウムオキシ-プロポキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピル]ベンゾイル]アミノ]-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]エチル]ベンゾイル]オキシカリウム (Example 11)
[4- [2- [4-[[2-[[3- [3- [2- [2- [2- (3-oxo-3-potassiumoxy-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] propyl] benzoyl ] Amino] -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino] phenyl] ethyl] benzoyl] oxypotassium
（11a）
メチル 4-(2-{4-[(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]フェニル}エチル)ベンゾエート
　2-アミノ-5-フルオロ安息香酸（200 mg）とメチル 4-[2-(4-アミノフェニル)エチル]ベンゾエート（CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269 ）（329 mg）のDCM（5 mL）懸濁液にWSC（370 mg）を室温で加えた。反応混合物を室温で23時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物224 mg（44%）を無色固体として得た。 (11a)
Methyl 4- (2- {4-[(5-fluoro-2-nitrobenzoyl) amino] phenyl} ethyl) benzoate 2-amino-5-fluorobenzoic acid (200 mg) and methyl 4- [2- (4- WSC (370 mg) was added to a DCM (5 mL) suspension of (aminophenyl) ethyl] benzoate (CAS registry number: 1346136-01-3, WO2011136269) (329 mg) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 23 hours, diluted with saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 224 mg (44%) of the title compound as a colorless solid.
（11b）
メチル 4-[2-(4-{[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（11a）で得られた化合物（9.42 g）とピペリジン（6.6 mL）のTHF（70 mL）溶液を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチル中で攪拌し、濃縮した。残渣物を酢酸エチル／ヘキサン中で磨り潰し、ろ取し、減圧下乾燥し、標記化合物10.3 g（95%）を黄色固体として得た。 (11b)
Methyl 4- [2- (4-{[2-nitro-5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate Compound (9.42 g) obtained in Example (11a) and piperidine ( (6.6 mL) in THF (70 mL) was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, stirred in water and ethyl acetate and concentrated. The residue was triturated in ethyl acetate / hexane, collected by filtration, and dried under reduced pressure to give 10.3 g (95%) of the title compound as a yellow solid.
（11c）
メチル 4-[2-(4-{[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]ベンゾエート
　実施例（11b）で得られた化合物（10.3 g）と10%パラジウム炭素（2.0 g）のTHF／EtOH／MeOH（1:1:1, 150 mL）懸濁液を水素雰囲気下50℃で3.5時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物9.30 g（96%）を緑色アモルファスとして得た。 (11c)
Methyl 4- [2- (4-{[2-amino-5- (piperidin-1-yl) benzoyl] amino} phenyl) ethyl] benzoate Compound (10.3 g) obtained in Example (11b) and 10% A suspension of palladium on carbon (2.0 g) in THF / EtOH / MeOH (1: 1: 1, 150 mL) was stirred at 50 ° C. for 3.5 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 9.30 g (96%) of the title compound as green amorphous.
(11d)
4-[2-[4-[[2-[[3-[3-[2-[2-[2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロポキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピル]ベンゾイル]アミノ]-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]エチル]安息香酸メチルエステル
　実施例（11c）で得られた化合物(113 mg)および3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸 (120 mg)のDMF(3 mL)の溶液にDIPEA(95.0 mg)、HBTU(187 mg)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて19時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物130 mg(59%)を黄色液体として得た。 (11d)
4- [2- [4-[[2-[[3- [3- [2- [2- [2- (3-tert-butoxy-3-oxo-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] propyl] benzoyl ] Amino] -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino] phenyl] ethyl] benzoic acid methyl ester Compound (113 mg) obtained in Example (11c) and 3- (2,2-dimethyl-4-oxo -3,7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19-yl) benzoic acid (120 mg) in DMF (3 mL) at room temperature with DIPEA (95.0 mg) and HBTU (187 mg) added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 130 mg (59%) of the title compound as a yellow liquid.
(11e)
3-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[2-(4-メトキシカルボニルフェニル)エチル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸・トリフルオロ酢酸
　実施例（11d）で得られた化合物(130 mg)のDCM(2 mL)の溶液にTFA(1 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌した後、濃縮し、粗生成物130 mgを得た。 (11e)
3- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [2- (4-Methoxycarbonylphenyl) ethyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl ] Carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propionic acid / trifluoroacetic acid To a solution of the compound obtained in Example (11d) (130 mg) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) at room temperature. Added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated to obtain 130 mg of a crude product.
(11f)
[4-[2-[4-[[2-[[3-[3-[2-[2-[2-(3-オキソ-3-カリウムオキシ-プロポキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピル]ベンゾイル]アミノ]-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]エチル]ベンゾイル]オキシカリウム
　実施例（11e）で得られた化合物(130 mg)のMeOH(1 mL)の溶液に1N NaOH水溶液(1 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて1.5時間攪拌し、水で希釈し、1N 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、フリー体118 mgを得た。この化合物のMeOH(1 mL)の溶液にtert-ブトキシカリウム(32.6 mg)を加え、溶媒を留去し、標記化合物77 mg(60%)を黄色固体として得た。 (11f)
[4- [2- [4-[[2-[[3- [3- [2- [2- [2- (3-oxo-3-potassiumoxy-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] propyl] benzoyl ] Amino] -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino] phenyl] ethyl] benzoyl] oxypotassium To a solution of the compound obtained in Example (11e) (130 mg) in MeOH (1 mL) was added 1N NaOH aqueous solution ( 1 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, diluted with water, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 118 mg of free form. To a solution of this compound in MeOH (1 mL) was added tert-butoxypotassium (32.6 mg), and the solvent was distilled off to obtain 77 mg (60%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例12）
3-[2-[2-[2-[3-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム (Example 12)
3- [2- [2- [2- [3- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2-[[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazole-4- Yl] carbamoyl] phenyl] carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxy sodium
（12a）
tert-ブチル N-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カーバメート
　1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル) ピラゾール-4-カルボン酸(CAS registry number: 1003579-18-7, WO200811131A2) (20.9 g)のtert-ブタノール(280 mL)溶液にDIPEA(28.4 mL)とDPPA(19.3 mL)を室温で加えた。反応混合物を90℃に加熱し、4時間攪拌した後、室温へ冷却し、濃縮した。残渣物をDEEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物にヘキサンを加え、静置し、析出した固体をろ取し、減圧乾燥し標記化合物を白色固体として得た。一方、ろ液に含まれる標記化合物を単離するために、ろ液を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を合計28.8 g（定量的収量）を白色固体として得た。 (12a)
tert-butyl N- [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamate 1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazole-4-carboxylic acid ( CAS registry number: 1003579-18-7, WO200811131A2) (20.9 g) in tert-butanol (280 mL) was added DIPEA (28.4 mL) and DPPA (19.3 mL) at room temperature. The reaction mixture was heated to 90 ° C. and stirred for 4 hours, then cooled to room temperature and concentrated. The residue was diluted with DEE, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Hexane was added to the residue and allowed to stand, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound as a white solid. On the other hand, in order to isolate the title compound contained in the filtrate, the filtrate was concentrated and the residue was purified by column chromatography to obtain 28.8 g (quantitative yield) of the title compound as a white solid.
（12b）
1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-アミン塩酸塩
　実施例（12a）で得られた化合物(28.7 g)のTHF(100 mL)溶液に5～10％塩酸MeOH溶液(200 mL)を室温で加えた。反応混合物を60℃に加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣物にMeOH(100 mL)を加え、50℃で溶解させた後、0℃に冷却し、DEE(500 mL)で希釈した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥し、標記化合物19.8 g(92%)を白色固体として得た。 (12b)
1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-amine hydrochloride To a solution of the compound (28.7 g) obtained in Example (12a) in THF (100 mL) was added 5-10% MeOH hydrochloride. The solution (200 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. MeOH (100 mL) was added to the residue and dissolved at 50 ° C., then cooled to 0 ° C. and diluted with DEE (500 mL). The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 19.8 g (92%) of the title compound as a white solid.
（12c）
5-フルオロ-2-ニトロ-N-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズアミド
　5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（CAS registry number: 320-98-9）（18.3 g）のDCM（500 mL）溶液にオキザリルクロリド（9.0 mL）とDMF（0.38 mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、DCM（300 mL）で希釈した。このDCM溶液に、ピリジン（15.9 mL）と、実施例（12b）で得られた化合物（19.8 g）のDCM(100 mL)溶液を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。析出した固体をDMEでろ過し、減圧乾燥することで標記化合物27.4 g（92%）を白色固体として得た。 (12c)
5-Fluoro-2-nitro-N- [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] benzamide 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (CAS registry number: 320-98 -9) Oxalyl chloride (9.0 mL) and DMF (0.38 mL) were added to a DCM (500 mL) solution of (18.3 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and the reaction mixture was concentrated and diluted with DCM (300 mL). To this DCM solution, a solution of pyridine (15.9 mL) and the compound obtained in Example (12b) (19.8 g) in DCM (100 mL) was slowly added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with DCM. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The precipitated solid was filtered through DME and dried under reduced pressure to obtain 27.4 g (92%) of the title compound as a white solid.
（12d）
2-ニトロ-5-(1-ピペリジル)-N-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル) ピラゾール-4-イル] ベンズアミド
　実施例（12c）で得られた化合物（27.4 g）のTHF（350 mL）溶液にピペリジン（20.5 mL）を室温で加えた。反応混合物を加熱し、60℃で5時間攪拌した後、室温に冷却し、DMEで希釈した。析出した固体をろ取し、DMEで洗浄し、減圧乾燥することで標記化合物30.5 g（96%）を黄色固体として得た。 (12d)
2-Nitro-5- (1-piperidyl) -N- [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] benzamide Compound (27.4 g) obtained in Example (12c) Piperidine (20.5 mL) was added to a THF (350 mL) solution at room temperature. The reaction mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 5 hours, then cooled to room temperature and diluted with DME. The precipitated solid was collected by filtration, washed with DME, and dried under reduced pressure to obtain 30.5 g (96%) of the title compound as a yellow solid.
（12e）
2-アミノ-5-(1-ピペリジル)-N-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル) ピラゾール-4-イル] ベンズアミド
　実施例（12d）で得られた化合物(27.5 g)のMeOH(100 mL)、THF（200 mL）溶液に10%水酸化パラジウム－炭素(2 g)を室温で加え、60℃に加熱した。その後、空冷下で徐々に室温に冷やしながら水素雰囲気下で4.5時間激しく攪拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、標記化合物25.4 g(99%)を淡黄色固体として得た。 (12e)
2-Amino-5- (1-piperidyl) -N- [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] benzamide Compound (27.5 g) obtained in Example (12d) ) In MeOH (100 mL) and THF (200 mL) was added 10% palladium hydroxide-carbon (2 g) at room temperature and heated to 60 ° C. Thereafter, the mixture was vigorously stirred for 4.5 hours under a hydrogen atmosphere while gradually cooling to room temperature under air cooling. The reaction mixture was filtered and concentrated to obtain 25.4 g (99%) of the title compound as a pale yellow solid.
（12f）
3-[2-[2-[2-[3-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カバモイル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸tert-ブチルエステル
　実施例（12e）で得られた化合物(100 mg)および3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸(102 mg)のDMF(3 mL)溶液にDMT-MM(137 mg)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて6時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物75 mg(40%)を黄色液体として得た。 (12f)
3- [2- [2- [2- [3- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2-[[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazole-4- Yl] cabamoyl] phenyl] carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoic acid tert-butyl ester Compound (100 mg) obtained in Example (12e) and 3- (2,2-dimethyl-4- DMT-MM (137 mg) was added to a DMF (3 mL) solution of oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19-yl) benzoic acid (102 mg) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 75 mg (40%) of the title compound as a yellow liquid.
(12g)
3-[2-[2-[2-[3-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
　実施例（12f）で得られた化合物(220 mg)のDCM(5 mL)溶液にTFA(2.5 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌した後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、フリー体180 mgを得た。この化合物のアセトニトリル(1 mL)溶液に1N NaOH水溶液(0.226 mL)を加え、溶媒を留去し、標記化合物150 mg(81%)を黄色固体として得た。 (12g)
3- [2- [2- [2- [3- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2-[[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazole-4- Yl] carbamoyl] phenyl] carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxysodium TFA (2.5 mL) was added to a solution of the compound (220 mg) obtained in Example (12f) in DCM (5 mL). Added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give 180 mg of a free form. To a solution of this compound in acetonitrile (1 mL) was added 1N NaOH aqueous solution (0.226 mL), and the solvent was distilled off to obtain 150 mg (81%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例13）
3-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム (Example 13)
3- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl ] Carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxy sodium
（13a）
5-ブロモ-2-（シクロヘキシルオキシ）ピリジン
　2-フルオロ-5-ブロモピリジン（7.0 mL, 12.00 g）とシクロヘキサノール(8.0 mL)をTHF（200 mL）に溶解させ、0 ℃にて水素化ナトリウム（3.45 g）を加え、室温で終夜攪拌し、50 ℃にて3時間攪拌した。空冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物16.18 g（93%）を淡黄色固体として得た。 (13a)
5-Bromo-2- (cyclohexyloxy) pyridine 2-fluoro-5-bromopyridine (7.0 mL, 12.00 g) and cyclohexanol (8.0 mL) are dissolved in THF (200 mL), and sodium hydride is used at 0 ° C. (3.45 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight and then at 50 ° C. for 3 hours. After air cooling, the reaction was quenched with a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 16.18 g (93%) of the title compound as a pale yellow solid.
（13b）
4－[6－（シクロヘキシルオキシ）－3－ピリジル]アニリン
　実施例（13a）で得られた化合物（13.18 g）と4-（4，4，5，-テトラメチ-1，3，-ジオキサボロラ-2-イル）アニリン（11.27 g）、K2CO3（15.66 g）、Pd(PPh3)4（2.97 g）をN,N-ジメチルアセトアミド（180 mL）と水（30 mL）に懸濁させ、90 ℃で11 時間攪拌した。室温に冷やした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物11.42 g（83 %）を淡黄色固体として得た。 (13b)
4- [6- (Cyclohexyloxy) -3-pyridyl] aniline The compound (13.18 g) obtained in Example (13a) and 4- (4,4,5, -tetramethyl-1,3, -dioxaborola-2 -Yl) aniline (11.27 g), K 2 CO 3 (15.66 g), Pd (PPh 3 ) 4 (2.97 g) were suspended in N, N-dimethylacetamide (180 mL) and water (30 mL) The mixture was stirred at 90 ° C. for 11 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 11.42 g (83%) of the title compound as a pale yellow solid.
（13c）
3-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸tert-ブチルエステル
　5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（128.5 mg, 0.69 mmol）のTHF （10 mL）溶液に0 ℃にて塩化オキザリル（77 μL, 0.87 mmol）とDMF 3滴を加えて同温にて45分攪拌した。減圧下溶媒を留去して酸クロライドを調製した。実施例（13b）で得られた化合物（123.5 mg, 0.46 mmol）とピリジン（150 μL,1.84 mmol）のTHF（20 mL）溶液に調製した酸クロライドのTHF（10 mL）溶液を0 ℃にてゆっくり滴下した。室温で終夜攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、N-{4-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-5-フルオロ-2-ニトロベンズアミドを5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸との混合物（258.8 mg）として得た。得られたN-{4-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-5-フルオロ-2-ニトロベンズアミドと5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸の混合物（258.0 mg）をTHF（10 mL）に溶解させた後、ピペリジン（600 μL）を加え、4時間加熱還流した。空冷後、減圧下溶媒を留去して粗製のN-{4-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミドを得た。得られたN-{4-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミドを酢酸エチル（10 mL）、THF（10 mL）に溶解させ、10 %パラジウム－炭素触媒（dry）を加えて水素雰囲気下、5時間攪拌した。触媒を濾別後、溶媒を留去して2-アミノ-N-{4-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-5-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミドを得た。得られた2-アミノ-N-{4-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-5-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド(240 mg)および3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸(150 mg)のDMF(3 mL)溶液にDIPEA(131 mg)、HBTU(258 mg)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて20時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物220 mg(72%)を黄色液体として得た。 (13c)
3- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl ] Carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoic acid tert-butyl ester 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (128.5 mg, 0.69 mmol) in THF (10 mL) at 0 ° C. with oxalyl chloride ( 77 μL, 0.87 mmol) and 3 drops of DMF were added and stirred at the same temperature for 45 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to prepare acid chloride. A solution of acid chloride in THF (10 mL) prepared in a THF (20 mL) solution of the compound (123.5 mg, 0.46 mmol) obtained in Example (13b) and pyridine (150 μL, 1.84 mmol) at 0 ° C. Slowly dripped. After stirring overnight at room temperature, the reaction was quenched with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was purified by column chromatography. {4- [6- (cyclohexyloxy) pyridin-3-yl] phenyl} -5-fluoro-2-nitrobenzamide was obtained as a mixture (258.8 mg) with 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid. The obtained N- {4- [6- (cyclohexyloxy) pyridin-3-yl] phenyl} -5-fluoro-2-nitrobenzamide and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid mixture (258.0 mg) was added to THF. After dissolving in (10 mL), piperidine (600 μL) was added and heated to reflux for 4 hours. After air cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude N- {4- [6- (cyclohexyloxy) pyridin-3-yl] phenyl} -2-nitro-5- (piperidin-1-yl) benzamide. It was. The obtained N- {4- [6- (cyclohexyloxy) pyridin-3-yl] phenyl} -2-nitro-5- (piperidin-1-yl) benzamide was treated with ethyl acetate (10 mL), THF (10 mL). 10% Palladium-carbon catalyst (dry) was added and stirred for 5 hours in a hydrogen atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off to obtain 2-amino-N- {4- [6- (cyclohexyloxy) pyridin-3-yl] phenyl} -5- (piperidin-1-yl) benzamide. . The resulting 2-amino-N- {4- [6- (cyclohexyloxy) pyridin-3-yl] phenyl} -5- (piperidin-1-yl) benzamide (240 mg) and 3- (2,2- Dimethyl-4-oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecan-19-yl) benzoic acid (150 mg) in DMF (3 mL) solution in DIPEA (131 mg), HBTU (258 mg) Was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 220 mg (72%) of the title compound as a yellow liquid.
（13d）
3-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
　実施例（13c）で得られた化合物(220 mg)のDCM(2 mL)溶液にTFA(1 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、フリー体200 mgを得た。この化合物のアセトニトリル(1 mL)の溶液に1N NaOH水溶液(0.24 mL)を加え、溶媒を留去し、標記化合物180 mg(86%)を黄色固体として得た。 (13d)
3- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl ] Carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxysodium TFA (1 mL) was added to a solution of the compound obtained in Example (13c) (220 mg) in DCM (2 mL) at room temperature. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give 200 mg of a free form. To a solution of this compound in acetonitrile (1 mL) was added 1N NaOH aqueous solution (0.24 mL), and the solvent was distilled off to obtain 180 mg (86%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例14）
3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム (Example 14)
3- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3- Pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxy sodium
（14a）
3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸 tert-ブチルエステル
　実施例（13c）で得られた2-アミノ-N-{4-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-5-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド(150 mg)および3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10, 13,16,19,22,25,28,31-デカオキサテトラトリアコンタン-34-イル)安息香酸（WO2012054110A2）(210 mg)のDMF(3 mL)溶液にDIPEA(123 mg)、HBTU(241 mg)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて18時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物300 mg(84%)を黄色液体として得た。 (14a)
3- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3- Pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoic acid tert-butyl ester in Example (13c) The resulting 2-amino-N- {4- [6- (cyclohexyloxy) pyridin-3-yl] phenyl} -5- (piperidin-1-yl) benzamide (150 mg) and 3- (2,2- DMF (3 mL) of dimethyl-4-oxo-3,7,10, 13,16,19,22,25,28,31-decaoxatetratriacontan-34-yl) benzoic acid (WO2012054110A2) (210 mg) ) DIPEA (123 mg) and HBTU (241 mg) were added to the solution at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 300 mg (84%) of the title compound as a yellow liquid.
（14b）
3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
　実施例（14a）で得られた化合物(300 mg)のDCM(5 mL)溶液にTFA(2.5 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて3.5時間攪拌した後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、フリー体278 mgを得た。この化合物のアセトニトリル(1 mL)溶液に1N NaOH水溶液(0.26 mL)を加え、溶媒を留去し、標記化合物173 mg(60%)を黄色固体として得た。 (14b)
3- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3- Pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxy sodium obtained in Example (14a) To a solution of the compound (300 mg) in DCM (5 mL) was added TFA (2.5 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours and then concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give 278 mg of a free form. To a solution of this compound in acetonitrile (1 mL) was added 1N NaOH aqueous solution (0.26 mL), and the solvent was distilled off to obtain 173 mg (60%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例15）
3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]ベンゾイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシカリウム (Example 15)
3- [2- [2- [2- [2- [Methyl- [3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydro Naphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] benzoyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxypotassium
（15a）
3-[2-[2-[2-[2-[methyl-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]ベンゾイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸 tert-ブチルエステル
　実施例（2d）で得られた化合物(353 mg)および3-[(17,17-ジメチル-15-オキソ-3,6,9,12,16-ペンタオキサオクタデク-1-イル)(メチル)カルバモイル]安息香酸（WO2012006475A1）(200 mg)のDMF(4 mL)溶液にDIPEA(213 mg)、HBTU(470 mg)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて15時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物150 mg(41%)を黄色液体として得た。 (15a)
3- [2- [2- [2- [2- [methyl- [3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydro Naphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] benzoyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propionic acid tert-butyl ester Compound obtained in Example (2d) (353 mg) And 3-[(17,17-dimethyl-15-oxo-3,6,9,12,16-pentaoxaoctadec-1-yl) (methyl) carbamoyl] benzoic acid (WO2012006475A1) (200 mg) in DMF To the (4 mL) solution, DIPEA (213 mg) and HBTU (470 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 150 mg (41%) of the title compound as a yellow liquid.
（15b）
3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]ベンゾイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシカリウム
　実施（15a）で得られた化合物(150 mg)のDCM(2 mL)溶液にTFA(1 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、フリー体150 mgを得た。この化合物のアセトニトリル(1 mL)溶液にtert-ブトキシカリウム(20.0 mg)を加え、溶媒を留去し、標記化合物130 mg(88%)を黄色固体として得た。 (15b)
3- [2- [2- [2- [2- [Methyl- [3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydro Naphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] benzoyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxypotassium DCM of compound (150 mg) obtained in run (15a) 2 mL) solution was added TFA (1 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give 150 mg of a free form. To a solution of this compound in acetonitrile (1 mL) was added tert-butoxypotassium (20.0 mg), and the solvent was distilled off to obtain 130 mg (88%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例16）
16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 16)
16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3-thiazole- 2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
（16a）
2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
　2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸　メチルエステル（0.70 g）と2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（1.26 g）のDME（10 mL）溶液に、クロロ (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム(II)（124 mg）及び0.5 mol/Lのリン酸三カリウム水溶液 （25 mL）を室温で加えた。反応混合物を5時間加熱還流下で攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去後、乾固し、標記化合物 0.65 g（77%）を茶色固体として得た。 (16a)
2- (5-Fluoro-2-nitrophenyl) -1,3-thiazole-5-carboxylic acid 2-bromothiazole-5-carboxylic acid methyl ester (0.70 g) and 2- (5-fluoro-2-nitro- Phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.26 g) in DME (10 mL) was added to chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6 '-Triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium (II) (124 mg) and 0.5 mol / L tripotassium phosphate aqueous solution (25 mL) Was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 5 hours under heating to reflux. Dilute with water and extract with ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and filtered. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was evaporated to give 0.65 g (77%) of the title compound as a brown solid.
(16b)
2-[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
　実施例（16a）で得られた化合物（0.65 g）のMeOH（10 mL）溶液に、(S)-(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(CAS registry number: 23357-52-0)（0.60 g）、DMT-MM（1.40 g）を加え、室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、2-(5-フルオロロ-2-ニトロフェニル)-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド　0.47gを褐色アメ状物として得た。得られた2-(5-フルオロロ-2-ニトロフェニル)-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド（0.47 g）のTHF（10 mL）溶液に、ピペリジン（0.5 mL）を加え、加熱還流下で5時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物0.50 g（62%）を淡黄色油状物として得た。 (16b)
2- [2-Nitro-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] -1,3-thiazol-4- Carboxamide To a solution of the compound (0.65 g) obtained in Example (16a) in MeOH (10 mL), (S)-(+)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine (CAS registry number: 23357-52-0) (0.60 g) and DMT-MM (1.40 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography to obtain 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene. 0.47 g of 1-yl] -1,3-thiazole-5-carboxamide was obtained as a brown candy. The resulting 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] -1,3-thiazole-5-carboxamide (0.47 Piperidine (0.5 mL) was added to a solution of g) in THF (10 mL), and the mixture was stirred with heating under reflux for 5 hours. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 0.50 g (62%) of the title compound as a pale yellow oil.
（16c）
tert-ブチル　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（16b）で得られた化合物（0.25 g）の酢酸エチル（10 mL）溶液に10%パラジウム炭素（0.10 g）を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、ポンプ乾燥し、粗生成物として2-[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド（0.16 g）を黄色固体として得た。得られた粗生成物2-[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド（0.16g）のDMF（3 mL）溶液にHBTU（0.25 g）、DIPEA（0.25 mL）、及び、3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸（250 mg）を室温で加えた。反応混合物を5時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物306 mg（77%）を橙色固体として得た。 (16c)
tert-butyl 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3 -Thiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid to a solution of the compound obtained in Example (16b) (0.25 g) in ethyl acetate (10 mL) % Palladium on carbon (0.10 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, followed by pump drying to give 2- [2-amino-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4- as a crude product. Tetrahydronaphthalen-1-yl] -1,3-thiazole-4-carboxamide (0.16 g) was obtained as a yellow solid. The resulting crude product 2- [2-amino-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] -1, To a solution of 3-thiazole-4-carboxamide (0.16 g) in DMF (3 mL), HBTU (0.25 g), DIPEA (0.25 mL), and 3- (2,2-dimethyl-4-oxo-3,7, 10,13,16-Pentaoxanonadecan-19-yl) benzoic acid (250 mg) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 5 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain 306 mg (77%) of the title compound as an orange solid.
（16d）
16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（16c）で得られた化合物（220 mg）のDCM（2 mL）溶液にTFA（2 mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸 109 mg（70%）を淡黄色固体として得た。得られた16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸（109 mg）のMeOH（5 mL）溶液に、1N  NaOH（0.15 mL, 0.15 mmol）を加えて室温で30分攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、ポンプ乾燥した。残渣にヘキサンとDEEを加え、スパチュラーでこすり、生じた固体を濾取した。得られた固体を乾燥し、標記化合物 103 mg（60%）を橙色固体として得た。 (16d)
16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3-thiazole- 2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt TFA (2 mL) in DCM (2 mL) solution of the compound obtained in Example (16c) (220 mg) ) Was added at room temperature. After stirring the reaction mixture at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography, and 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene] was obtained. 109 mg (70%) of -1-ylcarbamoyl] -1,3-thiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid was obtained as a pale yellow solid. The obtained 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3 -Thiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid (109 mg) in MeOH (5 mL) was added 1N NaOH (0.15 mL, 0.15 mmol) And stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and pump dried. Hexane and DEE were added to the residue, scraped with a spatula, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was dried to obtain 103 mg (60%) of the title compound as an orange solid.
（実施例17）
16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 17)
16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl } Carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
（17a）
tert-ブチル 2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-7,8-ジヒドロ-1，6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　tert-ブチル 2-(トリフルオロメチルスホニルオキシ)-7,8-ジヒドロ-1，6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート（300 mg, WO2009/56556 A1）と 2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソカルボラン（314 mg）のDME（2 mL）溶液に0.5Mリン酸カリウム水溶液（6.2 mL)を加え、超音波で数分間脱気した。反応混合液にクロロ　(2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II) を加え、加熱還流下で2時間半攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈した反応混合物を食塩水に注ぎ、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 328 mg（95%）を淡茶色泡沫状物として得た。 (17a)
tert-butyl 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate tert-butyl 2- (trifluoromethylsulfonyloxy) -7 , 8-Dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate (300 mg, WO2009 / 56556 A1) and 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -4,4,5,5-tetra To a solution of methyl-1,3,2-dioxocarborane (314 mg) in DME (2 mL) was added 0.5 M aqueous potassium phosphate solution (6.2 mL), and the mixture was deaerated with ultrasound for several minutes. Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium ( II) was added and stirred for 2.5 hours under reflux. After allowing to cool, the reaction mixture diluted with ethyl acetate was poured into brine, and after liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel silica gel chromatography to obtain 328 mg (95%) of the title compound as a light brown foam.
（17b）
tert-ブチル 2-{2-ニトロ-(5-ピペリジン-1-イル)フェニル}-7,8-ジヒドロ-1，6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例（12d）と同様の手法で、実施例（17a）で得られた化合物 (0.29 g)とピペリジン（0.7 mL）より標記化合物 0.34 g (<100%）を黄色泡沫状物として得た。 (17b)
tert-Butyl 2- {2-nitro- (5-piperidin-1-yl) phenyl} -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate Similar procedure to Example (12d) Thus, 0.34 g (<100%) of the title compound was obtained as a yellow foam from the compound (0.29 g) obtained in Example (17a) and piperidine (0.7 mL).
(17c)
tert-ブチル 2-{2-アミノ-(5-ピペリジン-1-イル)フェニル}-7,8-ジヒドロ-1，6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例（12e）と同様の手法で、実施例（17b）で得られた化合物(0.30 g)より標記化合物 0.25 g (89%) を淡黄色油状物として得た。 (17c)
tert-Butyl 2- {2-amino- (5-piperidin-1-yl) phenyl} -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate Similar procedure to Example (12e) From the compound (0.30 g) obtained in Example (17b), the title compound (0.25 g, 89%) was obtained as a pale yellow oil.
（17d）
tert-ブチル　16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（17c）で得られた化合物（173 mg）のDMF（2 mL）溶液に3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸 (250 mg)、HBTU（250 mg）、DIPEA（0.25 mL）、を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。溶媒を減圧留去し残渣に水を加え、生じた固体を濾取した。固体を水で洗浄後、真空ポンプで乾燥し、標記化合物 154 mg（44%）を淡黄色固体として得た。 (17d)
tert-butyl 16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidine-1- Yl) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid To a solution of the compound obtained in Example (17c) (173 mg) in DMF (2 mL) in 3- (2,2- Dimethyl-4-oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19-yl) benzoic acid (250 mg), HBTU (250 mg), DIPEA (0.25 mL) were added, and the mixture was mixed at room temperature. Stir overnight. The reaction mixture was poured into brine and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel silica gel chromatography. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration. The solid was washed with water and dried with a vacuum pump to obtain 154 mg (44%) of the title compound as a pale yellow solid.
（17e）
16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（17d）で得られた化合物（154 mg）のDCM(2 mL)溶液に、TFA（1 mL）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、真空ポンプで乾燥し、16-[3-({2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸 トリフルオロ酢酸塩（0.2 g）を粗生物として得た。得られた粗生物16-[3-({2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸 トリフルオロ酢酸塩（0.2 g）のDCM（5 mL）溶液に、トリエチルアミン（1 mL）、ジ tert-ブチル炭酸（0.20 g）を加え、室温で攪拌した。反応液の溶媒を減圧下にて留去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸（58 mg）を淡黄色油状物として得た。得られた16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸（58 mg）のMeOH（5 mL）溶液に、1NNaOH（75 μL）を加えて室温で30分攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧留去し、ポンプ乾燥した。残渣にヘキサンとDEEを加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を乾燥し、標記化合物 44 mg（66%）を淡黄色固体として得た。 (17e)
16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl } Carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-sodium tetraoxahexadecanoate To a solution of the compound obtained in Example (17d) (154 mg) in DCM (2 mL), add TFA (1 mL), Stir overnight at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, dried with a vacuum pump, and 16- [3-({2- [5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidine-1 -Il) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid trifluoroacetate (0.2 g) was obtained as a crude product. The resulting crude product 16- [3-({2- [5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl} carbamoyl) phenyl ] To 4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid trifluoroacetate (0.2 g) in DCM (5 mL), add triethylamine (1 mL) and di tert-butyl carbonate (0.20 g) at room temperature. And stirred. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8 -Tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid (58 mg) as a pale yellow oil Obtained as a thing. The resulting 16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidine-1- 1NNaOH (75 μL) was added to a solution of (Il) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid (58 mg) in MeOH (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and pump dried. Hexane and DEE were added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was dried to obtain 44 mg (66%) of the title compound as a pale yellow solid.
（実施例18）
16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 18)
16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-2-yl] -4- (piperidine-1 -Yl) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
（18a）
tert-ブチル　2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボンキシラート
　実施例（17a）と同様の手法により、tert-ブチル　2-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸（400 mg）と2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（594 mg）より、標記化合物 0.56 g（<100%）を淡褐色アメ状物として得た。 (18a)
tert-Butyl 2- (5-Fluoro-2-nitrophenyl) -7,8-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylate In the same manner as in Example (17a), tert-butyl -Butyl 2-chloro-7,8-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylic acid (400 mg) and 2- (5-fluoro-2-nitro-phenyl) -4,4, From 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (594 mg), 0.56 g (<100%) of the title compound was obtained as a light brown candy-like product.
（18b）
tert-ブチル　2-[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例（12d）と同様の手法により、実施例（18a）で得られた化合物（0.56 g）とピペリジン（0.50 mL）より、標記化合物 0.58g（88%）を黄色固体として得た。 (18b)
tert-Butyl 2- [2-nitro-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -7,8-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylate Similar to Example (12d) By the procedure described above, 0.58 g (88%) of the title compound was obtained as a yellow solid from the compound (0.56 g) obtained in Example (18a) and piperidine (0.50 mL).
（18c）
tert-ブチル　16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（12e）と同様の手法により、実施例（18b）で得られた化合物（0.56 g）より、tert-ブチル　2-[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸　0.39g（72%）を淡黄色固体として得た。得られたtert-ブチル　2-[2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボン酸（154mg）と3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸（215 mg）から、実施例（12f）と同様の手法により、標記化合物 100 mg（36%）を淡黄色油状物として得た。 (18c)
tert-butyl 16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-2-yl] -4- ( Piperidin-1-yl) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid Compound (0.56 g) obtained in Example (18b) by a method similar to Example (12e) Tert-butyl 2- [2-amino-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -7,8-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylic acid 0.39 g (72% ) Was obtained as a pale yellow solid. The resulting tert-butyl 2- [2-amino-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -7,8-dihydropyrido [4,3-d] pyrimidine-6 (5H) -carboxylic acid (154 mg) and 3- (2,2-Dimethyl-4-oxo-3,7,10,13,16-pentaoxanonadecane-19-yl) benzoic acid (215 mg) was prepared in the same manner as in Example (12f). The title compound (100 mg, 36%) was obtained as a pale yellow oil.
（18d）
16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（17e）と同様の手法により、実施例（18c）で得られた化合物（100 mg）より、標記化合物 82 mg（78%）を得た。 (18d)
16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-2-yl] -4- (piperidine-1 -Yl) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoate sodium In the same manner as in Example (17e), from the compound (100 mg) obtained in Example (18c), 82 mg (78%) of the title compound were obtained.
（実施例19）
16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 19)
16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3,4- Oxadiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
（19a）
5-[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸　メチルエステル
　2-ニトロ-5-ピペリジン-1-イル安息香酸　メチルエステル（EP1614676 A1）（0.45 g）のEtOH（7 mL）溶液に、ヒドラジン1水和物（1 mL）を加え、70－75℃に加熱し、一晩攪拌した。反応液を氷冷水にあけて、生じた固体を濾取した。さらに濾液をDCMで抽出し、溶媒を濃縮した後、残渣にヘキサン、ジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を合わせ、ポンプ乾燥し、2-ニトロ-5-ピペリジン-1-イル安息香酸　ヒドラジド 0.49 g（<100%）を得た。得られた2-ニトロ-5-ピペリジン-1-イル安息香酸　ヒドラジド（0.32 g）のDCM溶液に、ピリジン（0.24 mL）とトリフルオロ酢酸無水物（0.24 mL）を氷冷下で加えた後、室温に戻し一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧下にて留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物 0.10 g（34%）を黄色固体として得た。 (19a)
5- [2-Nitro-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2-carboxylic acid methyl ester 2-nitro-5-piperidin-1-ylbenzoic acid methyl ester Hydrazine monohydrate (1 mL) was added to a solution of (EP1614676 A1) (0.45 g) in EtOH (7 mL), heated to 70-75 ° C., and stirred overnight. The reaction solution was poured into ice-cold water, and the resulting solid was collected by filtration. The filtrate was further extracted with DCM, the solvent was concentrated, hexane and diisopropyl ether were added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration. The resulting solids were combined and pump dried to give 0.49 g (<100%) of 2-nitro-5-piperidin-1-ylbenzoic acid hydrazide. After adding pyridine (0.24 mL) and trifluoroacetic anhydride (0.24 mL) to a DCM solution of the obtained 2-nitro-5-piperidin-1-ylbenzoic acid hydrazide (0.32 g) under ice-cooling, It returned to room temperature and stirred overnight. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 0.10 g (34%) of the title compound as a yellow solid.
（19b）
5-[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
　実施例（19a）で得られた化合物（0.19 g）のEtOH溶液に(S)-(+)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン（0.60 g）、DIPEA（0.45 mL）を加え、70－75℃で2時間加熱攪拌した。減圧下にて反応液の溶媒を留去して得られた残渣に、水を加え生じた固体を濾取した。10％クエン酸水溶液、水で順次洗浄した後、ポンプ乾燥し、標記化合物 210 mg（82%）を淡黄色液体として得た。 (19b)
5- [2-Nitro-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] -1,3,4-oxadi Azole-2-carboxamide (S)-(+)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine (0.60 g), DIPEA in an EtOH solution of the compound (0.19 g) obtained in Example (19a) (0.45 mL) was added and the mixture was stirred with heating at 70-75 ° C. for 2 hours. Water was added to the residue obtained by evaporating the solvent of the reaction solution under reduced pressure, and the resulting solid was collected by filtration. The extract was washed successively with 10% aqueous citric acid solution and water, and then pump-dried to obtain 210 mg (82%) of the title compound as a pale yellow liquid.
（19c）
tert-ブチル　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3,4-オキサジアゾール－2－イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（18c）と同様にして、実施例（19b）で得られた化合物より、標記化合物91 mg（23%）を橙色固体として得た。 (19c)
tert-butyl 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3 , 4-Oxadiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid Compound obtained in Example (19b) in the same manner as in Example (18c) From the above, 91 mg (23%) of the title compound was obtained as an orange solid.
（19d）
16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（16d）と同様にして、実施例（19c）で得られた化合物（90 mg）より、標記化合物 88 mg（98%）を黄色固体として得た。 (19d)
16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3,4- Oxadiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-sodium tetraoxahexadecanoate Compound (90) obtained in Example (19c) was prepared in the same manner as Example (16d). mg) gave 88 mg (98%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例20）
16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム (Example 20)
16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyridazin-3-yl} phenyl ] Carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt
（20a）
6-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)ピリダジン-4-カルボン酸
　実施例（17a）と同様の手法にて、6-クロロピリダジン-4-カルボン酸　メチルエステル（500 mg）と2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（1.10 g）より、粗生成物として標記化合物 0.76 g（<100%）を茶色油状物として得た。 (20a)
6- (5-Fluoro-2-nitrophenyl) pyridazine-4-carboxylic acid In the same manner as in Example (17a), 6-chloropyridazine-4-carboxylic acid methyl ester (500 mg) and 2- (5 -Fluoro-2-nitro-phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.10 g) gave 0.76 g (<100%) of the title compound as a crude oil as a brown oil Obtained as a thing.
（20b）
6-[2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリダジン-4-カルボキサミド
　実施例（16b）と同様の手法にて、実施例（20a）で得られた化合物（0.76 g）より、標記化合物0.40 g（30%）を黄色固体として得た。 (20b)
6- [2-Nitro-5- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyridazine-4-carboxamide Examples (16b ), 0.40 g (30%) of the title compound was obtained as a yellow solid from the compound (0.76 g) obtained in Example (20a).
（20c）
tert-ブチル　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
　実施例（16c）と同様の手法にて、実施例（20b）で得られた化合物（0.20 g）より、標記化合物306 mg（77%）を淡黄色固体として得た。 (20c)
tert-butyl 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyridazine-3- Yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid In the same manner as in Example (16c), the title was obtained from the compound (0.20 g) obtained in Example (20b). Compound 306 mg (77%) was obtained as a pale yellow solid.
（20d）
16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
　実施例（16d）と同様の手法にて、実施例（20c）で得られた化合物（305 mg）より、標記化合物 257 mg（88%）を橙色固体として得た。 (20d)
16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyridazin-3-yl} phenyl ] Carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt From the compound (305 mg) obtained in Example (20c) in the same manner as in Example (16d), the title compound 257 mg (88%) was obtained as an orange solid.
（実施例21）
3-[2-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム (Example 21)
3- [2- [2- [2- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] Carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate
（21a）
[3-[2-[2-[2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロポシキ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]オキシナトリウム
　3-[2-[2-[2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロポシキ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]安息香酸　メチルエステル（WO2013106643A） (340 mg)のTHF（7mL）溶液に、水 (1 mL)、MeOH(3 mL) と2 mol/L  NaOH水溶液 (495 μL) を加え、室温で19時間半攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、トルエン共沸して減圧下で乾燥することにより、標記化合物253 mg(73%)を無色固体として得た。 (21a)
[3- [2- [2- [2- (3-tert-Butoxy-3-oxo-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] benzoyl] oxysodium 3- [2- [2- [2- (3-tert -Butoxy-3-oxo-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] benzoic acid methyl ester (WO2013106643A) (340 mg) in THF (7 mL), water (1 mL), MeOH (3 mL) and 2 mol / L Aqueous NaOH (495 μL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours and a half. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped with toluene and dried under reduced pressure to obtain 253 mg (73%) of the title compound as a colorless solid.
（21b）
3-[2-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸　tert-ブチルエステル
　実施例（21a）で得られた化合物(253 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (9 mL)溶液に、実施例（2d）で得られた化合物 (386 mg)、HATU (457 mg)、DIPEA(314 μL)を加えて室温で16時間半攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物162 mg(33%)を黄色固体として得た。 (21b)
3- [2- [2- [2- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] Carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propionic acid tert-butyl ester N, N-dimethylformamide (9 mL) of the compound (253 mg) obtained in Example (21a) The compound (386 mg) obtained in Example (2d), HATU (457 mg), and DIPEA (314 μL) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 and a half hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 162 mg (33%) of the title compound as a yellow solid.
（21c）
3-[2-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム
　実施例（21b）で得られた化合物(159 mg)のDCM(4 mL)溶液にTFA(1 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて20時間攪拌した後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、フリー体127 mgを得た。この化合物のMeOH(5 mL)溶液に2規定 NaOH (82.6 μL)を加え、溶媒を留去し、標記化合物127 mg(88%)を黄色固体として得た。 (21c)
3- [2- [2- [2- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] Carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate TFA (1 mL) in a solution of the compound obtained in Example (21b) (159 mg) in DCM (4 mL) Was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give a free product (127 mg). To a solution of this compound in MeOH (5 mL) was added 2N NaOH (82.6 μL), and the solvent was distilled off to obtain 127 mg (88%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例22）
3-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム (Example 22)
3- [2- [2- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidine -2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate
（22a）
3-[2-[2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロポシキ)エトキシ]エトキシ]安息香酸　メチルエステル
　3-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]プロピオン酸　tert-ブチルエステル（Synthetic Communication, 2007, 37(11), 1899-1915.） (302 mg)のTHF溶液(6 mL)に、3-ヒドロキシ安息香酸　メチルエステル (216 mg)、トリフェニスホスフィン(372 mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(319 mg)を室温で加え3時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物452 mg(95%)を黄色固体として得た。 (22a)
3- [2- [2- (3-tert-Butoxy-3-oxo-propoxy) ethoxy] ethoxy] benzoic acid methyl ester 3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] propionic acid tert-butyl ester (Synthetic Communication, 2007, 37 (11), 1899-1915.) (302 mg) in THF (6 mL), 3-hydroxybenzoic acid methyl ester (216 mg), triphenisphosphine (372 mg), diisopropylazodi Carboxylate (319 mg) was added at room temperature and stirred for 3 hours. The solvent was concentrated and the residue was purified by column chromatography to obtain 452 mg (95%) of the title compound as a yellow solid.
（22b）
　[3-[2-[2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロポシキ)エトキシ]エトキシ]ベンゾイル]オキシナトリウム
　実施例（22a）で得られた化合物(326mg)のTHF(6 mL)溶液に、水(1 mL)、MeOH(3 mL) と2 mol/L NaOH水溶液 (531 μL) を加え、室温で19時間半攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、トルエン共沸して減圧下で乾燥することにより、標記化合物329 mg(99%)を無色固体として得た。 (22b)
[3- [2- [2- (3-tert-Butoxy-3-oxo-propoxy) ethoxy] ethoxy] benzoyl] oxysodium Compound (326 mg) obtained in Example (22a) in THF (6 mL) To the solution, water (1 mL), MeOH (3 mL) and 2 mol / L aqueous NaOH solution (531 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours and a half. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped with toluene and dried under reduced pressure to obtain 329 mg (99%) of the title compound as a colorless solid.
（22c）
3-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸　tert-ブチルエステル
　実施例（22b）で得られた化合物(329 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (13 mL)溶液に、実施例（2d）で得られた化合物 (561 mg)、HATU (665 mg)、DIPEA(457 μL)を加えて室温で16時間半攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物253 mg(38%)を黄色固体として得た。 (22c)
3- [2- [2- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidine -2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] propionic acid tert-butyl ester To a solution of the compound obtained in Example (22b) (329 mg) in N, N-dimethylformamide (13 mL) The compound obtained in Example (2d) (561 mg), HATU (665 mg), and DIPEA (457 μL) were added and stirred at room temperature for 16 and a half hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 253 mg (38%) of the title compound as a yellow solid.
（22d）
3-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム
　実施例（22c）で得られた化合物(250 mg)のDCM(4 mL)溶液にTFA(1 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて20時間攪拌した後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、フリー体227 mgを得た。この化合物のMeOH(5 mL)の溶液に2規定 NaOH (156 μL)を加え、溶媒を留去し、標記化合物228 mg(98%)を黄色粉末として得た。 (22d)
3- [2- [2- [3-[[4- (1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidine -2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate To a solution of the compound obtained in Example (22c) (250 mg) in DCM (4 mL) at room temperature was added TFA (1 mL). It was. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give 227 mg of a free form. To a solution of this compound in MeOH (5 mL) was added 2N NaOH (156 μL), and the solvent was distilled off to obtain 228 mg (98%) of the title compound as a yellow powder.
（実施例23）
3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]メチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム (Example 23)
3- [2- [2- [2- [2- [Methyl-[[3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenyl] methyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate
（23a）
3-[[2-[2-[2-[2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロポシキ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル-メチル-アミノ]メチル]安息香酸　メチルエステル
　16-(p-トルエンスルホニル)-4,7,10,13,16-ペンタオキサヘキサデカン酸tert-ブチルエステル（Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 20, p. 4802 - 4805）とメチルアミンとの反応から得られる3-[2-[2-[2-[2-(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸　tert-ブチルエステル(329 mg)のDCM(8 mL)溶液に、m-ホルミル安息香酸メチル (160 mg)、酢酸 (47 μL)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(320 mg)を加えて室温で6時間半攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物228 mg(63%)を黄色液体として得た。 (23a)
3-[[2- [2- [2- [2- (3-tert-Butoxy-3-oxo-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethyl-methyl-amino] methyl] benzoic acid methyl ester 16- (p -Toluenesulfonyl) -4,7,10,13,16-pentaoxahexadecanoic acid tert-butyl ester (Journal of Medicinal Chemistry, 2004, vol. 47, # 20, p. 4802-4805) and methylamine 3- [2- [2- [2- [2- (methylamino) ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propionic acid tert-butyl ester (329 mg) obtained from Methyl formylbenzoate (160 mg), acetic acid (47 μL) and sodium triacetoxyborohydride (320 mg) were added and stirred at room temperature for 6 and a half hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography to give 228 mg (63%) of the title compound as a yellow liquid.
（23b）
3-[[2-[2-[2-[2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソ-プロポシキ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エチル-メチル-アミノ]メチル]安息香酸ナトリウム
　実施例（23a）で得られた化合物(227 mg)のMeOH(4 mL)溶液に、2 mol/LNaOH水溶液 (423 μL) を加え、室温で32時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、トルエン共沸して減圧下で乾燥することにより、標記化合物220 mg(95%)を無色固体として得た。 (23b)
3-[[2- [2- [2- [2- (3-tert-Butoxy-3-oxo-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethyl-methyl-amino] methyl] sodium benzoate Example (23a) 2 mol / L NaOH aqueous solution (423 μL) was added to a solution of the compound obtained in step (227 mg) in MeOH (4 mL) and stirred at room temperature for 32 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, azeotroped with toluene and dried under reduced pressure to give 220 mg (95%) of the title compound as a colorless solid.
（23c）
3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]メチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸　tert-ブチルエステル
　実施例（23c）で得られた化合物(220 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)溶液に、2-[2-アミノ-5-(1-ピペリジル)フェニル]-N-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド (192 mg)、HATU (256 mg)、DIPEA(234 μL)を加えて室温で36時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物40 mg(10%)を黄色固体として得た。 (23c)
3- [2- [2- [2- [2- [Methyl-[[3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenyl] methyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propionic acid tert-butyl ester Compound obtained in Example (23c) ( 220 mg) in N, N-dimethylformamide (4 mL) was added to 2- [2-amino-5- (1-piperidyl) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydro Naphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide (192 mg), HATU (256 mg), and DIPEA (234 μL) were added and stirred at room temperature for 36 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 40 mg (10%) of the title compound as a yellow solid.
（23d）
3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]メチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム
　実施例（23c）で得られた化合物(40 mg)のDCM(4 mL)溶液にTFA(2 mL)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、フリー体16 mgを得た。この化合物のMeOH(5 mL)の溶液に2規定 NaOH (9.5 μL)を加え、溶媒を留去し、標記化合物16 mg(100%)を黄色固体として得た。 (23d)
3- [2- [2- [2- [2- [Methyl-[[3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenyl] methyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate Compound obtained in Example (23c) (40 mg) To a DCM (4 mL) solution was added TFA (2 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give 16 mg of a free form. To a solution of this compound in MeOH (5 mL) was added 2N NaOH (9.5 μL), and the solvent was distilled off to obtain 16 mg (100%) of the title compound as a yellow solid.
　以下に、実施例で製造された化合物の構造式及び物理化学的データを示す。ExNoは、実施例番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
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  The structural formulas and physicochemical data of the compounds produced in the examples are shown below. ExNo indicates an example number.
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Claims (20)

  1. 一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    A：単結合、又は、-CONH-
    E：ベンゼン環、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環
    J：単結合、-CH2CH2-、又は、-CONH-
    L：1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいベンジル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいテトラリン（以下、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンと称することがある。）基、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環-メチル基
    X：水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、C3-C6シクロアルキルメトキシ基、ジC1-C3アルキルアミノ基、C1-C3アルキルアミノカルボニル基、又は、C3-C5シクロアミノアルキル基
    Y：-CH2-、-CO-、又は、-O-
    Z：-CH2-、-N(CH3)-、又は、-N(CH3)-CH2-
    n：3-8から選択されるいずれかの整数］     A compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [Wherein each substituent is defined as follows.
    A: Single bond or -CONH-
    E: benzene ring or hetero ring optionally substituted with 1 or 2 substituents
    J: Single bond, —CH 2 CH 2 —, or —CONH—
    L: phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, benzyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, tetralin which may be substituted with 1 or 2 substituents (hereinafter referred to as L) , 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene) group, heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 substituents, or substituted with 1 or 2 substituents Heterocycle-methyl group
    X: hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, C3-C6 cycloalkylmethoxy group, di-C1-C3 alkylamino group, C1-C3 alkylaminocarbonyl group, or C3-C5 cycloaminoalkyl group
    Y: —CH 2 —, —CO—, or —O—
    Z: —CH 2 —, —N (CH 3 ) —, or —N (CH 3 ) —CH 2 —
    n: Any integer selected from 3-8]
  2. 一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’）を有する化合物である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    E：ベンゼン環、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環
    L：1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいベンジル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいテトラリン基、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環-メチル基
    X：水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、C3-C6シクロアルキルメトキシ基、ジC1-C3アルキルアミノ基、C1-C3アルキルアミノカルボニル基、又は、C3-C5シクロアミノアルキル基
    Y：-CH2-、-CO-、又は、-O-
    Z：-CH2-、-N(CH3)-、又は、-N(CH3)-CH2-
    n：3-8から選択されるいずれかの整数］     2. The compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ′).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    [Wherein each substituent is defined as follows.
    E: benzene ring or hetero ring optionally substituted with 1 or 2 substituents
    L: a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a benzyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a tetralin group which may be substituted with 1 or 2 substituents, Heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 substituents, or heterocyclic-methyl group optionally substituted with 1 or 2 substituents
    X: hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, C3-C6 cycloalkylmethoxy group, di-C1-C3 alkylamino group, C1-C3 alkylaminocarbonyl group, or C3-C5 cycloaminoalkyl group
    Y: —CH 2 —, —CO—, or —O—
    Z: —CH 2 —, —N (CH 3 ) —, or —N (CH 3 ) —CH 2 —
    n: Any integer selected from 3-8]
  3. Eが、ベンゼン環、又は、以下の群から選択されるいずれかのヘテロ環（当該環は、1又は2の置換基で置換されていてもよい）である、請求項2に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロピリドピリミジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、テトラヒドロナフチリジン、ナフチリジン     3. The compound according to claim 2, wherein E is a benzene ring, or any heterocycle selected from the following group (the ring may be substituted with 1 or 2 substituents): Its pharmacologically acceptable salt.
    Pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, oxadiazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, Isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydropyridopyrimidine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrocinnoline, tetrahydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, tetrahydronaphthyridine, Naphthyridine
  4. 請求項3に記載のヘテロ環の置換されていてもよい基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基である、請求項3に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 The optionally substituted group of the heterocycle according to claim 3 is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group, 4. The compound according to claim 3 or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group.
  5. Lが、以下の群から選択されるいずれかの基（当該置換基は、1又は2の置換基で置換されていてもよい）である、請求項2-4から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    フェニル、テトラリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジリル、ピリダジリル、ピリミジリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、シンノリル、プテリジル、クロメリル、イソクロメリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロプリル、テトラヒドロピリドピリミジリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリル、テトラヒドロシンノリル、テトラヒドロプテリジリル、ジヒドロクロメリル、ジヒドロイソクロメリル、ナフチリジリル、テトラヒドロナフチリジリル     L is any group selected from the following group (the substituent may be substituted with 1 or 2 substituents): Any one selected from claims 2-4 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    Phenyl, tetralinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyraziryl, pyridazylyl, pyrimidylyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalyl, quinoxalyl, quinoxalyl, cinnolyl Isochromylyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydropril, tetrahydropyridopyrimidylyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalyl, tetrahydrocinnolyl, tetrahydropteridyl Ril, dihydrochromylyl, dihydroisochromylyl, naphthyridyl, Tiger tetrahydronaphthyl Chile Jiri Lumpur
  6. 請求項5に記載のいずれかの基に置換されていてもよい基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基である、請求項5に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 The group optionally substituted by any group according to claim 5, is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy 6. The compound according to claim 5 or a pharmacologically acceptable group thereof, which is a group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group. salt.
  7. Xが、以下の群から選択されるいずれかの基である、請求項2-6から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピルメトキシ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル     7. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 2 to 6, wherein X is any group selected from the following group.
    Hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, cyano, trifluoromethyl, cyclopropylmethoxy, diethylamino, diethylaminocarbonyl, pyrrolidinyl, piperidinyl
  8. 一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’’）を有する化合物である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    E：ベンゼン環、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環
    J：単結合、-CH2CH2-、又は、-CONH-
    L：1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいベンジル基、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環基、又は、1又は2の置換基で置換されていてもよいヘテロ環-メチル基
    X：水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、C3-C6シクロアルキルメトキシ基、ジC1-C3アルキルアミノ基、ジC1-C3アルキルアミノカルボニル基、又は、C3-C5シクロアミノアルキル基
    Y：-CH2-、-CO-、又は、-O-
    Z：-CH2-、-N(CH3)-、又は、-N(CH3)-CH2-
    n：3-8から選択されるいずれかの整数］     2. The compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ″).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    [Wherein each substituent is defined as follows.
    E: benzene ring or hetero ring optionally substituted with 1 or 2 substituents
    J: Single bond, —CH 2 CH 2 —, or —CONH—
    L: a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, a benzyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents, or a heterocyclic group which may be substituted with 1 or 2 substituents Or a heterocyclic-methyl group optionally substituted by 1 or 2 substituents
    X: hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, C3-C6 cycloalkylmethoxy group, di-C1-C3 alkylamino group, di-C1-C3 alkylaminocarbonyl group, or C3-C5 cycloaminoalkyl group
    Y: —CH 2 —, —CO—, or —O—
    Z: —CH 2 —, —N (CH 3 ) —, or —N (CH 3 ) —CH 2 —
    n: Any integer selected from 3-8]
  9. Eが、ベンゼン環、又は、以下の群から選択されるいずれかのヘテロ環（当該環は、1又は2の置換基で置換されていてもよい）である、請求項8に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロピリドピリミジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、テトラヒドロナフチリジン、ナフチリジン     9. The compound according to claim 8, wherein E is a benzene ring, or any heterocyclic ring selected from the following group (the ring may be substituted with 1 or 2 substituents): Its pharmacologically acceptable salt.
    Pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, oxadiazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, Isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydropyridopyrimidine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrocinnoline, tetrahydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, tetrahydronaphthyridine, Naphthyridine
  10. 請求項9に記載のヘテロ環の置換されていてもよい基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基である、請求項9に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 The optionally substituted group of the heterocycle according to claim 9 is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group, 10. The compound according to claim 9, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group.
  11. Lが、以下の群から選択されるいずれかの基（当該置換基は、1又は2の置換基で置換されていてもよい）である、請求項8-10から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    フェニル、テトラリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジリル、ピリダジリル、ピリミジリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、シンノリル、プテリジル、クロメリル、イソクロメリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロプリル、テトラヒドロピリドピリミジリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリル、テトラヒドロシンノリル、テトラヒドロプテリジリル、ジヒドロクロメリル、ジヒドロイソクロメリル、ナフチリジリル、テトラヒドロナフチリジリル     L is any group selected from the following groups (the substituent may be substituted with 1 or 2 substituents): Any one selected from claims 8-10 Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    Phenyl, tetralinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyraziryl, pyridazylyl, pyrimidylyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalyl, quinoxalyl, quinoxalyl, cinnolyl Isochromylyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydropril, tetrahydropyridopyrimidylyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalyl, tetrahydrocinnolyl, tetrahydropteridyl Ril, dihydrochromylyl, dihydroisochromylyl, naphthyridyl, Tiger tetrahydronaphthyl Chile Jiri Lumpur
  12. 請求項11に記載のいずれかの基に置換されていてもよい基が、ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、ハロゲノC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基である、請求項11に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 The group optionally substituted by any group according to claim 11, is a halogen atom, a cyano group, a C1-C6 alkyl group, a halogeno C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a halogeno C1-C6 alkoxy group 12. The compound according to claim 11 or a pharmacologically acceptable group thereof, which is a group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C3-C6 cycloalkyloxy group, or a di-C1-C6 alkylamino group. salt.
  13. Xが、以下の群から選択されるいずれかの基である、請求項8-12から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ、トリフルオロメチル、シクロプロピルメトキシ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、ピロリジリル、ピペリジリル     The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 8 to 12, wherein X is any group selected from the following group.
    Hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, cyano, trifluoromethyl, cyclopropylmethoxy, diethylamino, diethylaminocarbonyl, pyrrolidylyl, piperidylyl
  14. 以下に記載の化合物群から選択されるいずれか1の化合物又はその薬理上許容される塩。
    　31-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-ノナオキサヘントリアコンタン酸
    　16-(3-{[4-(ピリミジン-1-イル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　16-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}ピリミジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸
    　16-(3-{[2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラヘキサオキサデカン酸ナトリウム
    　16－{3－[(4－クロロ－2－{4－[(1S)－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4,7,10,13－テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　16-(3-{[4-(シクロプロピルメトキシ)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　16－{3－[(4－シアノ－2－{4－[(1S)－1，2，3，4－テトラヒドロナフタレン－1－イルカルバモイル]ピリミジン－2－イル}フェニル)カルバモイル]フェニル}－4，7，10，13－テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　16-(3-{[4-(ジエチルカルバモイル)-2-{4-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　16-(3-{[4-(ピペラジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピラジン-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　3-[2-(2-{2-[3-(3-{[4-(1-ピペリジル)-2-(5-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパン酸
    　[4-[2-[4-[[2-[[3-[3-[2-[2-[2-(3-オキソ-3-カリウムオキシ-プロポキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピル]ベンゾイル]アミノ]-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]エチル]ベンゾイル]オキシカリウム
    　3-[2-[2-[2-[3-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル]フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
    　3-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
    　3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[3-[[2-[[4-[6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-(1-ピペリジル)フェニル]カルバモイル]フェニル]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシナトリウム
    　3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]ベンゾイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパノイルオキシカリウム
    　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　16-[3-({2-[6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル}カルバモイル)フェニル]-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　16-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-{5-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}フェニル]カルバモイル}フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン酸ナトリウム
    　3-[2-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム
    　3-[2-[2-[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェノキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム
    　3-[2-[2-[2-[2-[メチル-[[3-[[4-(1-ピペリジル)-2-[4-[[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]フェニル]メチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸ナトリウム     Any one compound selected from the group of compounds described below or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    31- (3-{[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10, 13,16,19,22,25,28-Nonaoxahene triacontanoic acid 16- (3-{[4- (pyrimidin-1-yl) -2- {4-[(1S) -1,2,3 , 4-Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- (3-{[4- (diethylamino)- 2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid 16- (3-{[ 2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} -4- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7 , 10,13-Tetrahexaoxadecanoate 16- {3-[(4-C Rho-2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,7,10,13-tetra Sodium oxahexadecanoate 16- (3-{[4- (cyclopropylmethoxy) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl } Phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- {3-[(4-cyano-2- {4-[(1S) -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl) carbamoyl] phenyl} -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- (3-{[4- (diethylcarbamoyl) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetrao Sodium hexaoxadecanoate 16- (3-{[4- (piperazin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrazine-2 -Yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium 3- [2- (2- {2- [3- (3-{[4- (1-piperidyl)-] 2- (5-{[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl} oxazol-2-yl) phenyl] carbamoyl} phenyl) propoxy] ethoxy} ethoxy) ethoxy] propanoic acid [4- [2- [4-[[2-[[3- [3- [2- [2- [2- (3-oxo-3-potassiumoxy-propoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxy] propyl] benzoyl ] Amino] -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino] phenyl] ethyl] benzoyl] oxypotassium 3- [2- [2- [2- [3- [3-[[4- (1-piperidyl)-] 2-[[1- (2-Pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl] phenyl] carbamoyl] Phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxysodium 3- [2- [2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] ] Phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] carbamoyl] phenyl] propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxysodium 3- [2- [2- [2- [2- [2- [2 -[2- [2- [3- [3-[[2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] carbamoyl] phenyl ] Propoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] propanoyloxy sodium 3- [2- [2- [2- [2- [methyl- [3-[[4- (1- Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] benzoyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy Eto Ci] propanoyloxypotassium 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl]- 1,3-thiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- [3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5 , 6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-yl] -4- (piperidin-1-yl) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-sodium tetraoxahexadecanoate 16 -[3-({2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-d] pyrimidin-2-yl] -4- (piperidine-1- Yl) phenyl} carbamoyl) phenyl] -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1 , 2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} phenyl] carbamoyl} Nyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium salt 16- (3-{[4- (piperidin-1-yl) -2- {5-[(1S) -1,2,3,4 -Tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyridazin-3-yl} phenyl] carbamoyl} phenyl) -4,7,10,13-tetraoxahexadecanoic acid sodium 3- [2- [2- [2- [3- [ [4- (1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy ] Ethoxy] ethoxy] sodium propionate 3- [2- [2- [3-[[4- (1-piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene] -1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] phenoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate 3- [2- [2- [2- [2- [methyl-[[3-[[4 -(1-Piperidyl) -2- [4-[[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] carbamoyl] pyrimidin-2-y Ru] phenyl] carbamoyl] phenyl] methyl] amino] ethoxy] ethoxy] ethoxy] ethoxy] sodium propionate
  15. 請求項1-14から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。 15. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1-14 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  16. リンの取り込みを阻害するための請求項15に記載の医薬組成物。 16. A pharmaceutical composition according to claim 15 for inhibiting phosphorus uptake.
  17. 高リン血症の予防又は治療のための請求項15に記載の医薬組成物。 16. The pharmaceutical composition according to claim 15, for preventing or treating hyperphosphatemia.
  18. 高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための請求項1-14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 Use of the compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for prevention or treatment of hyperphosphatemia.
  19. 高リン血症の予防又は治療のための請求項1-14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 Use of the compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmacologically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of hyperphosphatemia.
  20. 請求項1-14のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。 A method for preventing or treating hyperphosphatemia by administering an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
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