WO2014193114A1 - 반하 및 황금 생약 추출물을 포함하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물 - Google Patents

반하 및 황금 생약 추출물을 포함하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물 Download PDF

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WO2014193114A1
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cisplatin
control group
compared
ondansetron
golden
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류헌모
김대준
변준석
손기철
구세광
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재단법인 통합의료진흥원
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention provides a composition for reducing the side effects caused by anticancer drugs comprising half and golden herb extract as an active ingredient.
  • Cisplatin is a representative platinum complexing anticancer agent containing platinum (platinum II) at the center, and is one of a wide range of chemotherapeutic agents used in various tumor treatments.
  • platinum platinum
  • serotonin synthesis and activation of serotonin 5-HT 3 receptors of endocrine cells present in the digestive tract significantly inhibit gastric emptying and damage of the gastrointestinal tract, causing various gastrointestinal toxicities such as stagnation of food. It has been known to cause dysfunction of the gastrointestinal mucosa and DNA damage, especially by acting as a representative redox cycler that produces free radicals (Chirino and Pedraza-Chaverri, 2009). (Chang et al., 2002).
  • gastrin is produced and secreted in the gastrointestinal endocrine cells locally present in the gastric mucosa, especially the pyloric mucosa, and is a representative hormone that promotes gastric acid secretion and increases gastric digestive function.
  • Cisplatin results in a disorder of gastrointestinal motility, in particular a decrease in gastrointestinal excretion, resulting in a marked reduction in the production of gastrin, resulting in more indigestion or planting.
  • serotonin is known to be present in the digestive tract, and the serotonin present in the gastrointestinal tract is synthesized by tryptophan hydroxylase, and then mostly in the mucosal epithelium, gastrointestinal endocrine cells, enterochromeromaffin cells. After being stored in cells, they are secreted from the gastrointestinal endocrine cells into the interstitial space by various stimuli. Secreted serotonin enters the gastrointestinal mucosal epithelial cells mainly by the serotonin re-uptake transporter and then degrades into 5-hydroxyindoleacetic acid by the monoamine oxidase, an intracellular enzyme present in tissues under the gut mucosa and mucous membranes.
  • Cisplatin activates serotonin synthesis and serotonin 5-HT 3 receptors in endocrine cells in the digestive tract, or inhibits the activity of monoamine oxidase, an enzyme in the cell responsible for the breakdown of serotonin, resulting in gastrointestinal damage. It is known to significantly suppress the discharge capacity.
  • Banha ( ⁇ ⁇ ) is a sour herbal medicine is known to be warm, dry, spleen, stomach, lungs in nature. On the contrary, it has a warm and dry property, which is effective in removing moisture and sputum. Therefore, half-ha ( ⁇ ) is an important herbal medicine to resolve the phlegm and to reduce the upward rise of the flow. Banja also has the effect of suppressing cough, lowering the lung's cough, stimulating appetite, activating the spleen, and removing excess sputum and bloating from the chest.
  • golden herb is the root of Scutellaria baicalensis, which has a bitter taste and cold properties.
  • Golden herbal medicine is mainly used to treat the lungs, gallbladder, and colon, and in particular, it has the effect of eliminating moist heat, offsetting toxicity, and bleeding.
  • the present invention has been made to solve the above-mentioned prior art needs, and its object is to provide a composition that can reduce the side effects caused by anticancer drugs by using half and golden herbal extracts.
  • the present invention provides a composition for reducing the side effects caused by anticancer agent comprising a half and golden herb extract as an active ingredient.
  • the anticancer agent is characterized in that cisplatin (Cisplatin).
  • the weight ratio of the half and golden herb extract is characterized in that the weight ratio of 0.1 to 5: 0.5 to 6.
  • composition for alleviating side effects caused by an anticancer agent containing half and a golden herb extract provided by the present invention as an active ingredient has an effect of alleviating side effects such as gastrointestinal damage and gastrointestinal motility caused by administering an anticancer drug.
  • the composition of the present invention through the synthesis, secretion, and regulation of antioxidant function, gastrin and serotonin-producing gastrointestinal endocrine cells, has an excellent effect of reducing side effects when the anticancer agent is administered.
  • cisplatin cisplatin
  • an anticancer agent used in the present invention.
  • 2 is a diagram showing the weight change of the experimental animals of each group for 5 weeks.
  • Figure 3 is a view showing the change in tryptophan hydroxylase activity (A) and monoamine oxidase activity (B) in the pyloric tissue of each group of experimental animals.
  • Figure 4 is a view showing the change in gastrin content (A) and serotonin content (B) in the pyloric tissue of each group of experimental animals.
  • 6 is a view showing the results of observing the pyloric position of the experimental animals of each group.
  • FIG. 7 is a view showing the results of observing the colon including the remaining feces of the experimental animals of each group.
  • a ⁇ C Intact vehicle control
  • D ⁇ F Cisplatin control
  • G ⁇ I Ondansetron 1mg / kg subcutaneously treated rat
  • J ⁇ L half and golden extract 200 mg / kg orally treated rat
  • M ⁇ O half and golden extract 100 mg / kg orally treated rat
  • P ⁇ R half and golden extract 50 mg / kg orally treated rat).
  • the present inventors have tried to develop a composition that can alleviate the various side effects of the administration of anticancer drugs for the treatment of tumor diseases, and as a result, attention has been focused on herbal medicines, and half of the herbal medicines and the golden herb extracts are used to reduce the side effects caused by anticancer drugs. It was confirmed that there is an excellent effect that can be made, the present invention was completed.
  • an object of the present invention is to provide a composition for reducing the side effects caused by anticancer drugs comprising half and golden herb extract as an active ingredient.
  • the term 'half and golden herb extract' used in the present invention means a mixture of extracts of medicinal herbs extracted from half and golden.
  • the extract is washed with half of the dry herbal ingredients and gold with water, then half and gold of the weight ratio of 0.1 to 5: 0.5 to 6 (w / w), more preferably 1 to 3: 2 to 4 weight ratio (w) / w) and extracted with 5 to 20 times the weight (w / v) of water, methanol, ethanol or a mixed solvent thereof.
  • it can be extracted with water, but is not limited thereto.
  • the extraction method may be extracted by hot water extraction, cold needle extraction, or ultrasonic extraction for 30 minutes to 6 hours, preferably 1 hour to 4 hours at 40 to 150 °C, preferably 70 to 130 °C.
  • the extraction is by hot water extraction, but is not limited thereto.
  • the obtained filtrate may be lyophilized, room temperature dried, or hot air dried, preferably lyophilized, to obtain a herbal extract consisting of half and gold of the present invention.
  • the anticancer agent may be cisplatin, but is not limited thereto if it is an anticancer agent (particularly, a chemotherapeutic agent).
  • composition of the present invention shows a great effect on gastrointestinal disorders caused by anticancer agents.
  • the half and golden herb extracts are administered after administration of the anticancer agent, thereby reducing the side effects.
  • the administration period of the extract may be performed within 5 minutes to 4 hours after administration of the anticancer agent, preferably within 10 minutes to 50 minutes, and most preferably within 30 minutes, but is not limited thereto. It doesn't happen.
  • the anticancer agent and half and golden herb extract may be administered parenterally, orally, locoregionally, or transdermally.
  • the half and golden herb extracts are preferably administered orally, but may be appropriately selected by those skilled in the art according to the condition and weight of the patient, the severity, and the duration of the patient.
  • composition of the present invention may comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may include physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oil, isopropyl myristate, and the like, but is not limited thereto.
  • the preferred dosage of the composition depends on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration, and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. However, it may be administered in 0.001 to 300 mg / kg body weight per day, preferably 0.01 to 200 mg / kg body weight, most preferably 50 mg / kg to 200 mg / weight as in the embodiment of the present invention Weight kg may be administered, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, etc. by various routes.
  • the method of administration is not limited and may be administered, for example, by oral, rectal, or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural, or intra cerbroventricular injection.
  • composition for reducing the side effects caused by the anticancer agent including the half of the present invention and the golden herb extract has the effect of alleviating the side effects caused by the administration of the anticancer agent alone, such as gastrointestinal disorders.
  • the anti-half and golden herb extract combinations were administered to the gastrointestinal dyskinesia caused by chemotherapy to provide a oriental medicine integrated method for alleviating side effects of chemotherapy for tumor patients.
  • rats with gastrointestinal motility disorders induced with cisplatin were used.
  • the effects on physiology were observed along with antioxidant effects, and the experimental results were representative 5-HT 3 receptors blocking agents, compared with ondansetron 1 mg / kg group, which is known to be effective in cisplatin-induced gastrointestinal dyskinesia. It was.
  • the chemotherapy agent for chemotherapy used in this example was cis-Diaminedichloroplatinum II (cisplatin; Sigma-Aldrich, St. Louise, MO, USA) was used to show the structure in Figure 1 .
  • cis-Diaminedichloroplatinum II cisplatin; Sigma-Aldrich, St. Louise, MO, USA
  • PS half and golden herb extracts
  • Sprague-Dawley, Slc SD rats (6-week old male, SLC, Shizuoka, Japan) were selected and used as experimental animals. 60 healthy SPF rats were obtained, purified for 14 days and then fasted at 3 weeks after the start of cisplatin administration (normal control group: 249.13 ⁇ 12.12g, 232 ⁇ 264g; cisplatin group: 225.35 ⁇ 10.58g, 206 ⁇ 243g) Only eight of these animals were used in the experiment. As shown in Table 2 below, the groups were separated into a total of six groups. All animals were fasted for 18 hours at the start of cisplatin treatment, start of drug administration, and final necropsy (negative water was supplied freely during this period), and individuals were identified by picric acid.
  • Half and golden medicinal herbs are dissolved in sterile distilled water and 5 ml per kg body weight of animal 3 weeks after the start of cisplatin administration, 30 minutes after 4 cisplatin administrations, using a 5 ml syringe with metal zonde once daily for 14 days.
  • Ondansetrone was dissolved in physiological saline and administered subcutaneously at the same frequency as half and golden herbal medicine at the dose of 1 ml / kg, and the same dose instead of the half and golden herbal extract or ondansetron in normal medium and cisplatin control. Only sterile distilled water was administered orally.
  • the ondansetron dose used in this study was chosen as the dose of 1 mg / kg (Malik et al., 2007), which is known to have a definite effect on cisplatin-induced digestive tract disorders. 200, 100 and 50 mg / kg were selected based on the emission promoting effect experiment (Lee et al., 2006).
  • Intestinal carbon transport rate was assessed to assess the effect on gastrointestinal motility, colon tissue histopathological changes including fecal pellets, changes in body weight, fecal parameters (fecal variables, fecal weight and fecal water content)-feces
  • fecal parameters fecal variables, fecal weight and fecal water content
  • GSH glutathione
  • SOD superoxide dismutase
  • CAT catalase
  • Table 3 shows the weight and weight of each group after the first administration of cisplatin, after the fourth administration, and after autopsy.
  • the weight gain during the five-week pre-test period was -107.34% compared to the normal media control group, and ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg were 463.50, compared to the cisplatin control group, respectively. 916.63, 579.13 and 444.75%.
  • Cisplatin acts as a representative redox cycler (Chirino and Pedraza-Chaverri, 2009), resulting in direct damage to various organs in the body, resulting in significant weight loss (Suddek et al., 2011; Khan et al. , 2012; Naqshbandi et al., 2012).
  • significant weight loss was also observed after cisplatin administration.
  • Three weeks after the start of cisplatin administration similar animals were selected and used. Meanwhile, ondansetron and all three doses of half and golden herb extracts received significant (p ⁇ 0.01) significant body weight gains compared to the cisplatin control group, 13 and 14 days after the start of the drug, respectively.
  • Digestive tract dyskinesia is known to significantly reduce water content in feces due to reduced fecal discharge such as constipation and excessive water absorption due to congestion associated with fecal congestion.
  • Fecal indicators such as fecal pellet count and water content in feces It has been used to evaluate the effects of various drugs on digestive tract dyskinesia.
  • the passage of the substance in the gut represents the motility of the entire gastrointestinal tract, and the measurement of the rate of movement of small intestine is known to be very useful for diagnosing abnormalities of the movement of the small intestine (Wintola et al., 2010). Decrease refers to stagnation of feces, ie reduced state of digestive tract motility such as constipation (Sagar et al., 2005; Meite et al., 2010).
  • the intestinal charcoal transport distance was -53.06% in the cisplatin control group compared to the normal media control group, and 44.72, 82.22, 66.94 and 44.72, 82.22, 66.94 and 50 mg / kg of the ondansetron, half and golden herb extracts, respectively.
  • the change was 47.78%.
  • the cisplatin control group had a significant (p ⁇ 0.01) ratio of carbon transport distance to the small intestine's overall length, that is, the small intestine carbon transport rate-decreased digestive tract motor function, and ondansetron, half and golden herb extract 200 , 100 and 50 mg / kg administered groups showed significant (p ⁇ 0.01) small intestinal carbohydrate transfer rates compared to the cisplatin control group (Table 4).
  • the intestinal charcoal transfer rate was -53.09% in the cisplatin control group compared to the normal medium control group, and 42.66, 84.56, 66.80, and 50. The change was 48.42%.
  • Example 3 50 mg / kg of half and golden herbal extracts showed similar fecal excretion and digestive tract motility effects similar to the ondansetron 1 mg / kg subcutaneous group, indicating that the composition of the present invention can alleviate digestive tract dyskinesia. Confirmed.
  • the total number of feces discharged during the 24-hour period from 33 to 34 days after the cisplatin administration was -61.23% compared to the normal medium control group, and ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg Were 61.11, 132.54, 84.13, and 60.32%, respectively, compared to the cisplatin control group.
  • the average wet weight of feces discharged for 24 hours after 33-34 days of cisplatin administration showed -62.34% change compared to the normal medium control group, and ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg /
  • the kg-administered group showed 63.91, 155.19, 89.24 and 65.69% change compared to the cisplatin control group, respectively.
  • the average dry weight of feces discharged for 24 hours, 33-34 days after the initiation of cisplatin was -7.30% compared to that of the normal media control group, and ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg /
  • the kg-administered group showed 2.48, 10.48, 8.27 and 10.02% changes compared to the cisplatin control, respectively.
  • the average water content of fecal excretion during the 24-hour period from 33 to 34 days after initiation of cisplatin showed a change of -54.47% compared to that of the normal medium control group, and ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg /
  • the kg administration group showed 68.34, 116.68, 83.84 and 65.24% change compared to the cisplatin control, respectively.
  • Table 6 shows the changes in MDA content, GSH content, SOD activity, CAT activity in the body stomach according to each group.
  • the MDA content in the gastric tissue at the end of the sacrifice day was 327.30% compared to the normal media control group, and the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg were -40.45 compared to the cisplatin control group, respectively. , -59.42, -53.03 and -40.16%.
  • the GSH content in the quartile tissue on the last sacrifice day was -72.46% compared to the normal media control group, and the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg were 48.11 compared to the cisplatin control group, respectively. , 81.17, 60.90 and 46.06%.
  • the CAT activity in the quartile tissue at the last sacrifice day was -55.83% compared to the normal media control group, and 44.10 in the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg, respectively, compared to the cisplatin control group. , 95.34, 67.44 and 43.86%.
  • the gastrin content in the pyloric tissue at the time of the last sacrifice was -59.22% compared to the normal media control group, and the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg were compared with the cisplatin control group, respectively. Changes of 3.05, 57.82, 37.21 and 25.02%.
  • the serotonin content in the pyloric tissue at the day of the last sacrifice was 279.57% compared to the normal media control group. , -51.85, -35.29 and -29.90%.
  • Table 7 shows the thickness of the mucous membrane (Fundus) and pylorus (Pylorus), and the rate of decrease of thickness measured by observing histopathological changes on the body.
  • Table 8 shows histopathological characteristics of the colon including the remaining feces. Colon mucosal thickness, the number of mucus producing cells in the mucosa and the remaining fecal surface mucus thickness measured by observation of changes were shown.
  • the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg showed significantly reduced atrophy and focal erosion of cisplatin-induced mucosa of the cisplatin-induced mucosa, resulting in a significant (p ⁇ 0.01) mucosal mucosa thickness compared to the cisplatin control group. And mucosal injury rates were decreased, respectively (Table 7, FIG. 5).
  • the mean mucosal thickness was -47.53% compared to the normal media control group, and the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg were 35.86, 62.86, 48.33 and The change was 35.48%.
  • the mucosal damage rate of the gastric mucosa was 1294.82% compared to the normal medium control group, and the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg treated groups were -35.47, -57.98,-compared to the cisplatin control group, respectively. 46.06 and -34.61%.
  • the mean mucosal thickness of the pyloric region was -61.72% compared to that of the normal media control group.
  • the ondansetron, half and golden herb extracts of 200, 100 and 50 mg / kg were 64.25, 115.99, 90.99 The change was 62.78%.
  • the mucosal damage rate of the gastric mucosa was 978.32% compared to the normal media control group, and the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg treated groups were -39.82, -70.56,-compared to the cisplatin control group, respectively. 50.85 and -38.03% change.
  • the surface mucus thickness of the remaining fecal color in the colon showed -84.99% change compared to the normal medium control group. , 344.39 and 239.61%.
  • the number of mucus-producing cells in colonic mucosa was -80.33% compared to that of the normal medium control group, and the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg were 126.92, respectively. 294.73, 171.60 and 124.61%.
  • the average colonic mucosal thickness including residual feces was -60.15% compared to the normal media control group.
  • Ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg were 72.06 and 114.75, respectively. , 97.90 and 69.31%.
  • the number of gastrin immunoreactive cells per unit area of the pyloric mucosa was -86.42% in the cisplatin control group, compared to the control group in the ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg, respectively. Changes of 1.06, 456.38, 363.83 and 85.11%.
  • the number of serotonin-immunoreactive cells per unit area of the pyloric mucosa was 530.12% compared to that of the normal medium control group, and ondansetron, half and golden herb extracts 200, 100 and 50 mg / kg, respectively, -2.10 compared to the cisplatin control group. , -69.60, -48.18 and -22.56%.
  • cisplatin was administered to cisplatin through anti-oxidation and synthetic secretion or function regulation of gastrin and serotonin-producing gastrointestinal endocrine cells. It was observed to have an effective effect on gastrointestinal damage and dyskinesia induced by oral administration. Oral administration of 50 mg / kg of half and golden herbal extracts showed a similar effect of reducing oncisplatin-induced gut disorder similar to ondansetron 1 mg / kg.

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Abstract

본 발명은 반하 및 황금 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 항암제(anticancer drug)를 투여함으로써 발생했던 위장관 손상 및 위장관 운동장애와 같은 부작용을 경감시키는 효과가 있는 부작용의 경감용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 항산화 기능, gastrin 및 serotonin 생산 위장관 내분비 세포의 합성, 분비, 및 기능조절을 통하여, 항암제 투여시의 부작용을 경감시키는 뛰어난 효과가 있다.

Description

반하 및 황금 생약 추출물을 포함하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물
본 발명은 반하 및 황금 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물을 제공한다.
시스플라틴(Cisplatin)은 중심에 백금 (platinum II)을 함유한 대표적인 백금 착화 항암제로, 다양한 종양 치료에 사용되고 있는 광범위 화학요법제의 하나로 비교적 우수한 항암효과를 나타내왔다. 그러나, 소화관 내에 존재하는 내분비세포 세포의 serotonin 합성 및 serotonin 5-HT3 receptors를 활성화시켜, 위장관의 손상과 함께 위배출능을 현저히 억제하여, 음식물의 위내 정체를 초래하는 등, 다양한 위장관 독성을 유발해 왔고, 특히 활성 산소류를 생산하는 대표적인 redox cycler로 작용하여(Chirino and Pedraza-Chaverri, 2009), 위장관 점막 세포의 기능 및 DNA의 손상을 초래함으로써 소화관 기능 이상, 특히 운동장애를 초래하는 것으로 알려져 있다 (Chang et al., 2002).
따라서, 시스플라틴에 의한 종양 치료시, 소화기계 부작용의 제어는 이 약물의 강력한 항암효과를 활용하는데 매우 중요한 관점이 되고 있고, 현재 항구토제를 포함한 다양한 소화기계 약물의 개발에 있어, 대표적인 소화기 장애 모델의 유발에 시스플라틴이 이용되고 있으며, 다양한 5-HT3 receptors 차단제, 항염제 및 항산화제들이 이러한 시스플라틴 치료에 의해 유발된 위장관 장애에 대해 유효한 효과를 나타내왔다.
한편, 가스트린(Gastrin)은 위점막, 특히 유문 점막에 국소적으로 존재하는 소화관 내분비세포에서 생산, 분비되며, 위산분비를 촉진시켜, 위의 소화기능 증가시키는 대표적인 호르몬이다. 시스플라틴에 의해, 위장관 운동의 장애, 특히 위장관 배출능의 감소가 초래되고, 결과적으로 가스트린의 생산이 현저히 감소되어, 소화불량 또는 식체가 더욱 가중된다.
또한, 현재 90% 이상의 세로토닌(Serotonin)이 소화관에 존재하는 것으로 알려져 있고, 위장관에 존재하는 세로토닌은 tryptophan hydroxylase에 의해 합성된 다음, 대부분 점막 상피에 존재한, 위장관 내분비세포, 장크롬친화성세포(enterochromaffin cells)에 저장된 후, 다양한 자극에 의해 위장관 내분비세포로부터 간질 공간으로 분비된다. 분비된 serotonin은 serotonin re-uptake transporter에 의해 주로 위장관 점막 상피세포로 유입된 다음, 소화관 점막 및 점막 아래 조직에 존재하는 세포내 효소인 모노아민산화효소(monoamine oxidase)에 의해 5-hydroxyindoleacetic acid로 분해되어 제거되는 것으로 알려져 있다. 한편 시스플라틴은 소화관 내에 존재하는 내분비세포의 세로토닌 합성 및 serotonin 5-HT3 receptors를 활성화시키거나, 세로토닌의 분해를 담당하는 세포 내 효소인 모노아민산화효소의 활성을 억제시켜, 위장관의 손상과 함께 위배출능을 현저히 억제시키는 것으로 알려져 있다.
한편, 반하(半夏)는 신맛이 나는 생약재로, 자연에서 따뜻하며, 건조하고, 비장, 위, 폐에 주효한 것으로 알려져 있다. 반하는 따뜻하고 건조한 특성을 가지고 있어, 습함을 없애고 가래를 가라앉히는 효과가 있다. 따라서, 반하(半夏)는 가래를 해결하고, 기흐름이 위로 오르는 역상승을 가라앉히는데 중요한 약초이다. 반하(半夏)는 또한 기침 억제 효과를 가지고, 폐의 기(氣)를 낮추며, 식욕을 돋우고, 비장(spleen)을 활성화하고, 가슴에서 과도한 가래와 더부룩한 느낌을 없애는 효능이 있다.
이에 더하여, 황금 생약재는 Scutellaria baicalensis의 뿌리로, 쓴 맛이 나며 차가운 속성을 지닌다. 황금 생약재는 주로 폐, 담낭, 및 대장 치료에 쓰이고 있으며, 구체적으로는, 습열을 제하며, 독성을 상쇄시키고, 지혈을 하는 효능이 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 요구를 해결하기 위해서 안출된 것으로, 반하 및 황금 생약 추출물을 이용하여 항암제로 인한 부작용을 경감시킬 수 있는 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 반하 및 황금 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 항암제는 시스플라틴(Cisplatin)인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 반하 및 황금 생약 추출물의 배합 중량비는 0.1~5 : 0.5~6의 중량비인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 제공하는 반하 및 황금 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물은, 항암제(anticancer drug)를 투여함으로써 발생했던 위장관 손상 및 위장관 운동장애와 같은 부작용을 경감시키는 효과가 있다. 본 발명의 조성물은 항산화 기능, gastrin 및 serotonin 생산 위장관 내분비 세포의 합성, 분비, 및 기능조절을 통하여, 항암제 투여시의 부작용을 경감시키는 뛰어난 효과가 있다.
도 1은 본 발명에서 사용한 항암제인 시스플라틴(cisplatin)의 구조를 나타낸 도면이다.
도 2는 각 군의 실험동물들의 5주간의 체중 변화를 나타낸 도면이다.
도 3은 각 군의 실험동물들의 유문위 조직 내의 tryptophan hydroxylase 활성의 변화(A) 및 monoamine oxidase 활성의 변화(B)를 나타낸 도면이다.
도 4는 각 군의 실험동물들의 유문위 조직 내의 gastrin 함량의 변화(A) 및 serotonin 함량의 변화(B)를 나타낸 도면이다.
도 5는 각 군의 실험동물들의 본문위를 관찰한 결과를 나타낸 모식도이다(A, B = Intact vehicle control, C, D = Cisplatin control, E, F = Ondansetron 1mg/kg subcutaneously treated rat, G, H = 반하 및 황금 추출물 200mg/kg orally treated rat, I, J = 반하 및 황금 추출물 100mg/kg orally treated rat, K, L = 반하 및 황금 추출물 50mg/kg orally treated rat: 이하 도 6 및 도 7도 동일함).
도 6은 각 군의 실험동물들의 유문위를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 각 군의 실험동물들의 잔존 분변을 포함한 결장을 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 각 군의 실험동물들의 유문위 점막을 관찰한 결과를 나타낸 도면이다(A ~ C = Intact vehicle control, D ~ F = Cisplatin control, G ~ I = Ondansetron 1mg/kg subcutaneously treated rat, J ~ L = 반하 및 황금 추출물 200mg/kg orally treated rat, M ~ O = 반하 및 황금 추출물 100mg/kg orally treated rat, P ~ R = 반하 및 황금 추출물 50mg/kg orally treated rat).
본 발명자들은 종양성 질환의 치료를 위해 항암제를 투여할 경우 나타나는 여러가지 부작용들을 완화시킬 수 있는 조성물을 개발하고자 노력한 결과, 한약재에 주목하게 되었고, 한약재 중 반하 및 황금 생약 추출물에 항암제로 인한 부작용을 경감시킬 수 있는 뛰어난 효과가 있다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 반하 및 황금 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명에서 쓰는 용어 ‘반하 및 황금 생약 추출물’은 반하 및 황금으로부터 추출한 약재의 추출물을 혼합한 것을 의미하는 것이다. 상기 추출물은 건조생약재료인 반하 및 황금을 물로 세척한 후, 반하 및 황금을 0.1~5 : 0.5~6의 중량비(w/w), 보다 바람직하게는 1~3:2~4의 중량비(w/w)로 혼합하고, 5 내지 20배 중량(w/v)의 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매로 추출한다. 바람직하게는 물로 추출할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 추출방법은 40 내지 150℃, 바람직하게는 70 내지 130℃에서 30분 내지 6시간, 바람직하게는 1시간 내지 4시간 동안 열수 추출법, 냉침 추출법, 또는 초음파 추출법으로 추출할 수 있다. 바람직하게는 열수 추출법으로 추출하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 추출액을 여과지로 여과한 후에 습득한 여과물을 동결건조, 상온건조, 또는 열풍건조, 바람직하게는 동결건조를 수행하여, 본 발명의 반하 및 황금으로 구성된 생약 추출물을 수득할 수 있다.
본 발명의 일구현예로, 상기 항암제는 시스플라틴(cisplatin)일 수 있으나, 항암제(특히, 화학요법제)라면 이에 제한되는 것은 아니다.
특히, 본 발명의 조성물은 항암제로 인해 발생한 위장관 장애에 큰 효과를 보인다.
상기 반하 및 황금 생약 추출물은 항암제의 투여 후에 투여됨으로써, 부작용을 경감시키는 효과를 가진다. 상기 추출물의 투여 기간은, 상기 항암제의 투여 후 5분 내지 4시간 이내에 수행될 수 있고, 바람직하게는 10분 내지 50분 이내에 수행되어야 하며, 가장 바람직하게는 30분 이내에 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항암제 및 반하 및 황금 생약 추출물은 비경구, 경구, 부위한정(locoregionally), 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 상기 반하 및 황금 생약 추출물은 경구 투여되는 것이 바람직하나, 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 및 기간등에 따라, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일, 및 이소프로필미리스테이트 등을 포함할 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일구현예에 있어서, 상기 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로, 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 1일 0.001 내지 300 mg/체중kg으로 투여될 수 있고, 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/체중kg으로 투여할 수 있으며, 가장 바람직하게는 본 발명의 실시예와 같이 50mg/체중kg 내지 200mg/체중kg 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 범위는 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여방법에는 제한이 없으며, 예를 들면, 경구, 직장, 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막, 또는 뇌혈관(intra cerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
즉, 본 발명의 반하 및 황금 생약 추출물을 포함하는 항암제로 인한 부작용의 경감용 조성물은, 위장 장애와 같은 항암제의 단독 투여시에 발생한 부작용들을 완화시킬 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
본 실시예에서는 종양성 질환 환자에 대한 화학요법제 부작용 경감에 대한 양한방 통합의료 방법을 제공하기 위해서, 화학요법제로 인해 유발된 소화관 운동장애에 대한 반하 및 황금 생약 추출물 병용투여의 효과를 알아보았다. 하기 실시예에서 시스플라틴(cisplatin)으로 유발시킨 위장관 운동 장애 랫트를 이용하였다. 시스플라틴 2 mg/kg을 주 1회씩 5주간 투여하면서, 시스플라틴 4회 투여일에서부터 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg을 14일간 투여하고, 위장관 운동능, 소화관 점막 손상 및 소화관 내분비세포의 생리 (physiology)에 미치는 영향을 항산화 효과와 함께 관찰하였으며, 실험 결과는 대표적인 5-HT3 receptors 차단약으로, cisplatin 유발 위장관 운동장애에 유효한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있는 ondansetron 1 mg/kg 투여군과 각각 비교하였다.
본 실시예에서 사용하는 항암치료용 화학요법제(chemotherapeutic agent)는 cis-Diaminedichloroplatinum II (cisplatin; Sigma-Aldrich, St. Louise, MO, USA)을 선택하여 사용하였고, 도 1에 그 구조를 나타내었다. 또한, 반하 및 황금 생약 추출물(Pinelliae Rhizoma and Scutellariae Radix extracts, 이하 PS로 표기)은 한중제약으로부터 구매하여 사용하였으며, 조성은 하기 표 1과 같다.
표 1
Herbs Scientific Names/ Produce Region Amounts (g)
Pinelliae Rhizoma Pinellia ternata (Thunb.) Breitenb. (반하) 1.34
Scutellariae Radix Scutellaria baicalensis Georgi (황금) 1.80
Total 2 types 3.14
실시예 1. 실험 준비 및 실험 방법
1.1. 실험 동물 준비
본 실시예에서는 실험 동물로 Sprague-Dawley, Slc : SD 랫트 (6 주령 수컷, SLC, Shizuoka, Japan)를 선택하여 사용하였다. 60마리의 건강한 SPF 랫트를 입수하여, 14일간 순화시킨 다음 cisplatin 투여 시작 3주 후 절식시 체중 (정상 대조군:249.13±12.12g, 232~264g; cisplatin 처리군:225.35±10.58g, 206~243g)이 일정한 실험동물만 군당 8마리씩 선정하여 실험에 사용하였다. 하기 표 2와 같이, 총 6개 군으로 군을 분리하였다. 모든 실험동물은 cisplatin 처리 시작일, 약물 투여시작일 및 최종 부검일에 각각 18시간 정도 절식을 실시하였고(이 기간에도 음수는 자유롭게 공급하였음), picric acid로 개체를 식별하였다.
위장관 운동장애를 유발하기 위해서, 2mg/kg의 cisplatin (Sigma-Aldrich, St. Louise, MO, USA)을 생리식염수에 용해시켜, 1ml/kg의 용량으로 주 1회씩 5주간 복강 투여하여, 만성 위장관 운동 장애를 유발시켰으며, 정상 매체 대조군에서는 cisplatin 대신 동일한 용량의 생리식염수를 동일한 방법으로 복강투여하였다.
반하 및 황금 생약은 멸균 증류수에 용해시켜 동물 체중 kg 당 5ml의 용량으로 cisplatin 투여 시작 3주 후, cisplatin 4회 투여 30분 후부터, 매일 1회씩 14일간 금속제 zonde가 부착된 5ml 주사기 (syringe)를 이용하여 강제 경구투여 하였으며, ondansetrone은 생리식염수에 용해시켜, 1 ml/kg의 용량으로 반하 및 황금 생약과 동일한 빈도로 피하투여 하였고, 정상 매체 및 cisplatin 대조군에서는 반하 및 황금 생약 추출물 또는 ondansetron 대신 동일한 용량의 멸균 증류수만을 경구 투여하였다. 본 실험에 사용한 ondansetron 투여용량은 이전의 cisplatin 유발 소화관 장애에 확실한 효과를 나타내는 것으로 알려진 1 mg/kg(Malik et al., 2007)을 투여용량으로 선정하였으며, 반하 및 황금 생약 추출물 역시 이전의 랫트 위배출능 촉진효과 실험(Lee et al., 2006)을 기초로 하여 200, 100 및 50mg/kg으로 선정하였다.
표 2
Group Inducer Test substances and dose(mg/kg/day) Animal No.
Effects on cisplatin-induced GI disorders in rats
Control Saline 1ml/kg Distilled water 10ml/kg R01~R08
Control Cisplatin 2mg/kg Distilled water 10ml/kg R09~R16
Reference Cisplatin 2mg/kg Ondansetron subcutaneous (1mg/kg) R17~R24
Active Cisplatin 2mg/kg PS oral (200mg/kg) R25~R32
Active Cisplatin 2mg/kg PS oral (100mg/kg) R33~R40
Active Cisplatin 2mg/kg PS oral (50mg/kg) R41~R48
1.2. 관찰항목
소장내 탄분 이동률을 평가하여, 위장관 운동능에 미치는 영향을 평가하였고, 체중, 분변지표 (분변수, 분변 중량 및 분변 수분 함량)의 변화, 잔존 fecal pellet을 포함한 결장 (colon) 조직병리학적 변화 - 분변 표면 점막 두께 및 점막 mm2 당 점액생산 세포 수 및 평균 점막 두께의 변화를 관찰하여 변비에 미치는 효과를 평가하였으며, 소화관 점막 손상 및 소화관 내분비세포의 생리에 미치는 영향을 평가하기 위해, 분문위 (fundus), 유문위 (pylorus) 및 결장 (colon) 점막의 두께 및 손상면적 비율의 변화, 유문위 점막내 gastrin 및 serotonin 면역반응세포의 변화, 결장 점막의 serotonin 면역반응세포의 변화, 유문위 조직내 gastrin 및 serotonin 함량의 변화, serotonin 대사관련 효소 - tryptophan hydroxylase 및 monoamine oxidase 활성의 변화를 각각 관찰하였고, 항산화 효과를 관찰하기 위해, 분문위의 glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD) 및 catalase (CAT) 함량을 측정하였고, 지질과산화 (lipid peroxidation)에 미치는 영향을 관찰하기 위해, malondialdehyde (MDA) 함량을 각각 측정하였다.
실시예 2. 체중 및 증체량의 변화 확인
하기 표 3에 각 군별 체중 및 증체량을 시스플라틴 첫 투여 후, 4번째 투여 후, 부검 후에 측정하여 나타내었다.
표 3
Groups Body weights (g) Body weight gains (g)
At first cisplatin treatment [A] At 4th cisplatin treatment [B] Sacrifice [C] Total experiment periods [C-A] Test article dosing periods [C-B]
Controls
Intact 198.38±12.82 249.13±12.12 252.88±13.51 54.50±5.13 3.75±2.87
Cisplatin 199.13±14.12 225.00±13.90a 195.13±12.96a -4.00±7.01d -29.88±3.04d
Reference
Ondansetron 197.88±11.37 226.88±6.60a 212.38±4.66ab 14.50±11.64de -14.50±5.68de
PS orally administered
200mg/kg 199.13±12.02 223.63±12.28a 231.75±12.89ab 32.63±10.27de 8.13±8.22e
100mg/kg 199.38±10.46 226.38±11.29a 218.50±6.89ab 19.13±6.62de -7.88±6.40de
50mg/kg 198.25±15.07 224.88±10.08a 212.00±8.78ac 13.75±13.12df -12.88±9.58de
Cisplatin 투여 시작 3주 후 체중이 유사한 실험동물을 선정하여 사용하였으므로, 정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 현저한 체중의 감소가 cisplatin 투여 시작 3주 후, 즉 투여 시작일부터 인정되었으며, 결과적으로 5주간의 실험 전기간 및 약물투여 2주 동안의 증체량 역시 각각 정상 매체 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 현저한 감소를 나타내었다. 한편 ondansetron 및 세 용량(200mg/kg, 100mg/kg, 50mg/kg)의 모든 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 체중의 증가가 약물 투여시작 13 및 14일 후에 인정되었으며, 실험 전기간 및 약물투여 기간 동안의 증체량 역시 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 증가를 각각 나타내었다 (도 2).
Cisplatin 대조군에서는 약물투여 2주 동안의 증체량이 정상 매체 대조군에 비해 -896.67%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 52.46, 128.20, 74.64 및 57.90%의 변화를 나타내었다.
Cisplatin 대조군에서는 5주간의 실험 전 기간 동안의 증체량이 정상 매체 대조군에 비해 -107.34%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 463.50, 916.63, 579.13 및 444.75%의 변화를 나타내었다.
Cisplatin은 대표적인 redox cycler로 작용하여(Chirino and Pedraza-Chaverri, 2009), 신체의 다양한 장기에 직접적인 손상을 초래하며, 그 결과적으로 현저한 체중의 감소가 수반된다(Suddek et al., 2011; Khan et al., 2012; Naqshbandi et al., 2012). 본 실험에서도 cisplatin 투여 후 현저한 체중감소가 수반되었으며, cisplatin 투여 시작 3주 후 체중이 유사한 실험동물을 선정하여 사용하였다. 한편 ondansetron 및 모든 세 용량의 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 현저한 체중의 증가가 약물 투여시작 13일 및 14일 후에 인정되었으며, 실험 전기간 및 약물투여 기간 동안의 증체량 역시 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 증가를 각각 나타내었다. 이러한 결과는 ondansetron과 반하 및 황금 생약 추출물이 다양한 정도의 항산화 효과 또는 cisplatin에 의해 초래되는 신체 전반에서 일어나는 장기 손상에 대해 어느 정도의 보호 효과를 나타내는 간접적인 증거로 판단되며, 금후 다양한 장기에 대한 항산화 및 장기 보호 효과를 평가해야 할 것으로 판단된다.
실시예 3. 소장 내 탄분 이동률(위장관 운동)의 변화 확인
소화관 운동 장애는 변비와 같은 분변 배출의 감소와, 이와 관련된 분변 정체에 따른 과도한 수분 흡수로 인해, 분변내 수분함량이 현저히 감소되는 것으로 알려져 있어, fecal pellet 수와 분변내 수분함량과 같은 분변 지표는 소화관 운동 장애에 대한 다양한 약물의 효과 평가에 이용되어 왔다. 또한 물질의 소화관내 통과는 전체 위장관의 운동성을 대변하는 것으로, 소장 내 탄분 이동율의 측정은 소화관 운동성의 이상 유무를 진단하는데 매우 유용한 것으로 알려져 있고 (Wintola et al., 2010), 소장 내 탄분 이동율의 감소는 분변의 정체, 즉 변비와 같은 소화관 운동성의 감소 상태를 의미한다(Sagar et al., 2005; Meite et al., 2010).
따라서 본 실시예에서는 ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여에 의한 분변지표 및 소장내 탄분 이동률의 변화를 알아보았다.
소장의 총 길이 및 소장내 탄분의 이동 거리를 측정하고, 탄분 이동률을 계산하기 하기 표 4에 나타내었다.
표 4
Groups Gastrointestinal motilities (during 30min)
Total small intestine length (cm) Length of charcoal meal transferred (cm) GI charcoal transit ratio (%)
Controls
Intact 126.50±5.78 95.88±8.11 75.92±7.06
Cisplatin 126.38±6.48 45.00±11.08a 35.61±8.66a
Reference
Ondansetron 128.63±7.69 65.13±10.68ac 50.80±8.85ac
PS orally administered
200mg/kg 124.88±6.36 82.00±11.25bc 65.73±8.58bc
100mg/kg 126.63±7.11 75.13±14.8ac 59.40±11.61ac
50mg/kg 126.88±8.11 66.50±11.20ac 52.86±10.89ac
3.1. 탄분 이동 거리의 변화
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 소장내 탄분이동 거리의 감소가 인정되었으나, ondansetron 및 세 용량의 모든 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 소장내 탄분이동 거리의 증가가 인정되었다 (표 4).
Cisplatin 대조군에서는 소장내 탄분이동 거리가 정상 매체 대조군에 비해 -53.06%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 44.72, 82.22, 66.94 및 47.78%의 변화를 나타내었다.
3.2. 소장내 탄분이동률의 변화
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 소장 전체 길이에 대한 탄분 이동거리의 비율 즉, 소장내 탄분이동률 - 소화관 운동기능의 저하가 인정되었고, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 소장내 탄분이동률의 증가가 인정되었다 (표 4).
Cisplatin 대조군에서는 소장내 탄분이동률은 정상 매체 대조군에 비해 -53.09%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 42.66, 84.56, 66.80 및 48.42%의 변화를 나타내었다.
실시예 3의 결과를 볼때, 반하 및 황금 생약 추출물 50mg/kg은 ondansetron 1 mg/kg 피하투여군과 유사한 분변 배출 및 소화관 운동 촉진 효과를 나타내어, 본 발명의 조성물이 소화관 운동 장애를 경감시킬 수 있는 것을 확인하였다.
실시예 4. 분변 지표의 변화 확인
하기 표 5에 분변의 변화를 관찰하여 그 지표를 나타내었다.
표 5
Groups Fecal parameters
Fecal pellet numbers Wet-weights (g) Dry-weights (g) Water contents (%)
Controls
Intact 40.63±10.70 20.33±2.08 5.55±1.27 72.17±8.24
Cisplatin 15.75±5.50a 7.66±2.14a 5.14±1.51 32.86±6.45d
Reference
Ondansetron 25.38±6.95ac 12.55±3.71ab 5.27±1.10 55.32±13.07ef
PS orally administered
200mg/kg 36.63±4.44b 19.54±1.52b 5.66±1.11 71.20±3.67f
100mg/kg 29.00±8.85ab 14.49±5.07ab 5.57±1.60 60.41±7.27ef
50mg/kg 25.25±6.09ac 12.69±3.14ab 5.66±1.13 54.30±8.80df
4.1. 분변수의 변화 확인
Cisplatin 투여 시작 후 33~34일, 24시간 동안 배출한 분변수를 계수한 결과, 정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 분변수의 감소가 인정되었으나, ondansetron 및 모든 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 배출 분변수의 증가가 인정되었다 (표 5).
Cisplatin 대조군에서는 cisplatin 투여 시작 후 33~34일, 24시간 동안 배출한 분변의 총 수가 정상 매체 대조군에 비해 -61.23%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 61.11, 132.54, 84.13 및 60.32%의 변화를 나타내었다.
4.2. 분변 습 중량의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 분변 습중량의 감소 인정되었으나, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 분변 습중량의 증가가 인정되었다 (표 5).
Cisplatin 대조군에서는 cisplatin 투여 시작 후 33~34일, 24시간 동안 배출한 분변의 평균 습중량이 정상 매체 대조군에 비해 -62.34%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 63.91, 155.19, 89.24 및 65.69%의 변화를 나타내었다.
4.3. 분변 건조 중량의 변화 확인
Cisplatin 투여 시작 후 33~34일, 24시간 동안 배출한 분변의 평균 건조 중량을 측정한 결과, 정상 매체 대조군에 비해 의미 있는 평균 분변 건조 중량의 변화는 모든 cisplatin에 의한 위장관 운동장애를 유발한 실험군에서 인정되지 않았으며, ondansetron 및 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서도 각각 cisplatin 대조군에 비해 의미 있는 분변 건조중량의 변화는 인정되지 않았다 (표 5).
Cisplatin 대조군에서는 cisplatin 투여 시작 후 33~34일, 24시간 동안 배출한 분변의 평균 건조중량이 정상 매체 대조군에 비해 -7.30%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 2.48, 10.48, 8.27 및 10.02%의 변화를 나타내었다.
4.4. 분변 수분함량의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 평균 분변 수분함량 {[(분변 습 중량 - 분변 건조 중량)/분변 습중량] × 100}의 저하가 인정되었으나, ondansetron 및 모든 세용량의 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 평균 분변 수분함량의 증가가 인정되었다 (표 5)
Cisplatin 대조군에서는 cisplatin 투여 시작 후 33~34일, 24시간 동안 배출한 분변의 평균 수분함량이 정상 매체 대조군에 비해 -54.47%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 68.34, 116.68, 83.84 및 65.24%의 변화를 나타내었다.
실시예 5. 분문위 내 항산화 방어 system의 변화 확인
하기 표 6에 각 군에 따른 본문 위 내 MDA 함량, GSH 함량, SOD 활성, CAT 활성의 변화를 관찰하여 나타내었다.
표 6
Groups Fundus antioxidant defense systems
Malondialdehyde (nM/g tissue) Glutathione (μM/mg tissue) Catalase(nM/mim/mg tissue) Superoxide dismutase(nM/mim/mg tissue)
Controls
Intact 3.80±1.73 4.43±1.09 99.74±13.66 166.83±24.15
Cisplatin 16.24±2.27a 1.22±0.40d 44.06±8.98a 71.96±15.54a
Reference
Ondansetron 9.67±1.93ac 1.81±0.17de 63.48±12.39ac 103.00±22.32ac
PS orally administered
200mg/kg 6.59±1.92bc 2.21±0.37de 89.06±14.94c 130.94±22.01ac
100mg/kg 7.63±2.50ac 1.97±0.20de 73.77±19.76ac 116.89±23.96ac
50mg/kg 9.72±1.94ac 1.78±0.31de 63.38±11.79ac 102.77±19.70ac
5.1. 분문위 MDA 함량의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 조직내 지질 과산화의 증가, 즉 MDA 함량의 증가가 인정되었으나, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 조직내 MDA 함량의 감소가 인정되었다 (표 6).
Cisplatin 대조군에서는 최종 희생일의 분문위 조직내 MDA 함량이 정상 매체 대조군에 비해 327.30%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 -40.45, -59.42, -53.03 및 -40.16%의 변화를 나타내었다.
5.2. 분문위 GSH 함량의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 조직내 내인성 항산화제인 GSH 함량의 감소가 인정되었으나, ondansetron 및 모든 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 조직내 GSH 함량의 증가가 인정되었다 (표 6).
Cisplatin 대조군에서는 최종 희생일의 분문위 조직내 GSH 함량이 정상 매체 대조군에 비해 -72.46%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 48.11, 81.17, 60.90 및 46.06%의 변화를 나타내었다.
5.3. 분문위 SOD 활성의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 조직내 내인성 항산화 효소인 SOD 활성의 감소가 인정되었으나, ondansetron 및 모든 세용량의 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 조직내 SOD 활성의 증가가 인정되었다 (표 6).
Cisplatin 대조군에서는 최종 희생일의 분문위 조직내 SOD 활성은 정상 매체 대조군에 비해 -56.87%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 43.13, 81.96, 62.43 및 42.82%의 변화를 나타내었다.
5.4. 분문위 CAT 활성의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 조직내 내인성 항산화 효소인 CAT활성의 감소가 인정되었으나, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 조직내 CAT 활성의 증가가 인정되었다 (표 6).
Cisplatin 대조군에서는 최종 희생일의 분문위 조직내 CAT 활성은 정상 매체 대조군에 비해 -55.83%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 44.10, 95.34, 67.44 및 43.86%의 변화를 나타내었다.
실시예 6. Tryptophan hydroxylase 및 monoamine oxidase 활성의 변화 확인
6.1. 유문위 tryptophan hydroxylase 활성의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 조직내, serotonin 합성 효소인 tryptophan hydroxylase 활성의 증가가 인정되었으나, 모든 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 조직내 tryptophan hydroxylase 활성의 감소가 투여 용량 의존적으로 인정되었다. 한편 ondansetron 투여군에서는 cisplatin 대조군과 유사한 tryptophan hydroxylase 활성의 변화가 인정되었다 (도 3(A)).
Cisplatin 대조군에서는 최종 희생일의 유문위 조직내 tryptophan hydroxylase 활성은 정상 매체 대조군에 비해 184.55%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 -4.35, -48.02, -37.84 및 -28.59%의 변화를 나타내었다.
6.2. 유문위 monoamine oxidase 활성의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 조직내, serotonin 분해 효소인 monoamine oxidase 활성의 감소가 인정되었으나, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 5mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 조직내 monoamine oxidase 활성의 증가가, 투여 용량 의존적으로 인정되었다. 한편 ondansetron 투여군에서는 cisplatin 대조군과 유사한 monoamine oxidase 활성의 변화가 인정되었다 (도 3(B)).
Cisplatin 대조군에서는 최종 희생일의 유문위 조직내 monoamine oxidase 활성은 정상 매체 대조군에 비해 -68.47%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 5.05, 127.27, 96.97 및 55.05%의 변화를 나타내었다.
실시예 7. 유문위 조직내 gastrin 및 serotonin 함량의 변화 확인
7.1. 유문위 gastrin 함량의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 조직내, 소화 활성 호르몬인 gastrin 함량의 감소가 인정되었으나, 모든 세용량의 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 유문위 조직내 gastrin 함량의 증가가, 투여 용량 의존적으로 인정되었다. 한편 ondansetron 투여군에서는 cisplatin 대조군과 유사한 유문위내 gastrin 함량의 변화가 인정되었다 (도 4(A)).
Cisplatin 대조군에서는 최종 희생일의 유문위 조직내 gastrin 함량은 정상 매체 대조군에 비해 -59.22%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 -3.05, 57.82, 37.21 및 25.02%의 변화를 나타내었다.
7.2. 유문위 serotonin 함량의 변화 확인
정상 매체 대조군에 비해 cisplatin 대조군에서는 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 조직내, 염증성 매개 및 소환관 점막 손상을 초래하는 serotonin 함량의 증가가 인정되었으나, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01 또는 p<0.05) 유문위 조직내 serotonin 함량의 감소가, 투여 용량 의존적으로 인정되었다. 한편 ondansetron 투여군에서는 cisplatin 대조군과 유사한 유문위내 serotonin 함량의 변화가 인정되었다 (도 4(B)).
Cisplatin 대조군에서는 최종 희생일의 유문위 조직내 serotonin 함량은 정상 매체 대조군에 비해 279.57%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 -4.04, -51.85, -35.29 및 -29.90%의 변화를 나타내었다.
실시예 8. 조직병리학적 변화 확인
하기 표 7에 본문위의 조직병리학적 변화를 관찰하여 측정한 점막(Fundus) 및 유문(Pylorus)에 대한 두께, 및 두께의 감소율을 나타내었고, 하기 표 8에는 잔존 분변을 포함한 결장의 조직병리학적 변화를 관찰하여 측정한 결장 점막 두께, 점막 내 점액 생산세포의 수 및 잔존 분변 표면 점액 두께를 측정하여 나타내었다.
표 7
Groups Fundus Pylorus
Total mucosa thickness (μm) Degenerative mucosa percentage (%/mucosa) Total mucosa thickness (μm) Degenerative mucosa percentage (%/mucosa)
Controls
Intact 830.95±106.83 3.94±2.31 381.72±75.30 6.33±3.57
Cisplatin 436.02±87.18a 54.89±10.97d 146.12±26.03a 68.26±10.44a
Reference
Ondansetron 592.37±51.61ac 35.42±4.69de 240.01±36.08ac 41.08±10.77ac
PS orally administered
200mg/kg 710.10±104.82bc 23.07±3.11de 315.61±43.23ac 20.10±4.60ac
100mg/kg 646.75±105.29ac 29.61±2.52de 279.07±46.27ac 33.55±11.06ac
50mg/kg 590.70±76.22ac 35.89±9.00de 237.86±39.31ac 42.30±10.36ac
표 8
Groups Histomorphometry (at sacrifice)
Fecal pellet surface mucous thicknesses (μm) Mucous producing cell numbers (cells/mm2) Colon mucosa thicknesses (μm)
Controls
Intact 54.88±18.11 686.88±135.16 280.15±29.28
Cisplatin 8.24±2.92d 135.13±53.54a 111.63±30.11a
Reference
Ondansetron 28.00±6.98df 306.63±78.94ac 192.08±27.34ac
PS orally administered
200mg/kg 40.97±10.06f 533.38±102.46ac 239.74±35.43bc
100mg/kg 36.61±8.82ef 367.00±100.38ac 20.92±33.48ac
50mg/kg 27.98±8.06ef 303.50±90.65ac 189.01±49.65ac
8.1. 분문위의 조직병리학적 변화 확인
Cisplatin 대조군에서는 분문위 점막 전체의 위축과 함께 표면 점막의 국소 미란성 손상 (focal erosive damages)이 초래되어, 정상 매체 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 점막 두께의 감소가 인정되었으며, 분문위 점막 손상율, [(Length of surface erosive pyloric mucosa/total surface pyloric mucosa length) × 100]은 유의성 있는 (p<0.01) 증가를 나타내었다. 한편 ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 cisplatin 유발 분문위 점막의 위축 및 국소 미란 소견이 현저히 감소되어, cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 분문위 점막 두께의 증가와 분문위 점막 손상율의 감소를 각각 나타내었다 (표 7, 도 5).
Cisplatin 대조군에서는 분문위 평균 점막 두께가 정상 매체 대조군에 비해 -47.53%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 35.86, 62.86, 48.33 및 35.48%의 변화를 나타내었다.
Cisplatin 대조군에서는 분문위 점막 손상율이 정상 매체 대조군에 비해 1294.82%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 -35.47, -57.98, -46.06 및 -34.61%의 변화를 나타내었다.
8.2. 유문위의 조직병리학적 변화 확인
Cisplatin 대조군에서는 유문위 점막 전체의 위축과 함께 표면 점막의 국소 미란성 손상이 초래되어, 정상 매체 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 점막 두께의 감소가 인정되었으며, 유문위 점막 손상율은 유의성 있는 (p<0.01) 증가를 나타내었다. 한편 ondansetron 및 모든 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 cisplatin 유발 유문위 점막의 위축 및 국소 미란 소견이 현저히 감소되어, cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 점막 두께의 증가와 유문위 점막 손상율의 감소를 각각 나타내었다 (표 7, 도 6).
Cisplatin 대조군에서는 유문위 평균 점막 두께가 정상 매체 대조군에 비해 -61.72%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 64.25, 115.99, 90.99 및 62.78%의 변화를 나타내었다.
Cisplatin 대조군에서는 분문위 점막 손상율이 정상 매체 대조군에 비해 978.32%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 -39.82, -70.56, -50.85 및 -38.03%의 변화를 나타내었다.
8.3. 잔존 분변을 포함한 결장의 조직병리학적 변화 확인
Cisplatin 대조군에서는 잔존 분변을 포함한 결정 점막 전체의 위축과 함께 점액 생산세포의 단위 면적당 (mm2) 수 및 잔존 분변 표면 점액두께의 현저한 감소가 초래되어, 정상 매체 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 잔존 분변을 포함한 결장 점막 두께, 점막내 점액 생산세포의 수 및 잔존 잔존 분변 표면 점액두께의 감소가 인정되었다. 한편 ondansetron과 모든 세용량의 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 cisplatin 유발 결장 점막의 위축, 점막내 점액 생산세포의 수 및 잔존 분변 표면 점액 두께의 감소가 현저히 억제되어, cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 결장 점막 두께, 점액생산 세포 수 및 잔존 분변 표면 점액 두께의 증가를 각각 나타내었다 (표 8, 도 7).
Cisplatin 대조군에서는 결장내 잔존 분변의 표면 점액두께가 정상 매체 대조군에 비해 -84.99%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 239.94, 397.39, 344.39 및 239.61%의 변화를 나타내었다.
Cisplatin 대조군에서는 결장 점막내 점액 생산세포의 단위면적당 수가 정상 매체 대조군에 비해 -80.33%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 126.92, 294.73, 171.60 및 124.61%의 변화를 나타내었다.
Cisplatin 대조군에서는 잔존 분변을 포함한 결장 평균 점막 두께가 정상 매체 대조군에 비해 -60.15%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 72.06, 114.75, 97.90 및 69.31%의 변화를 나타내었다.
실시예 9. 면역조직화학적 변화
하기 표 9에 면역조직화학적 변화를 관찰하여, 유문위 점막의 gastrin 및 serotonin 면역반응세포의 수와, 결장점막내의 serotonin 면역반응세포의 수를 측정한 후 나타내었다.
표 9
Groups Numbers of IR cells (cells/mm2 of mucosa)
Gastrin-IR cells in the pylorus mucosa Serotonin-IR cells in the pylorus mucosa Serotonin-IR cells in the colon mucosa
Controls
Intact 86.50±23.53 10.38±2.33 12.00±3.12
Cisplatin 11.75±3.77d 65.38±11.02a 73.75±11.79a
Reference
Ondansetron 11.63±3.70d 64.00±10.45a 73.00±17.65a
PS orally administered
200mg/kg 65.38±14.16e 19.88±7.02c 27.50±11.22bc
100mg/kg 54.50±11.48de 33.88±13.87ac 40.63±16.88ac
50mg/kg 21.75±5.01de 50.63±10.97ac 50.38±16.79ac
9.1. 유문위 점막 gastrin 면역반응세포의 변화 확인
Cisplatin 대조군에서는 정상 매체 대조군에 비해 유의한 (p<0.01) 유문위 점막 단위 면적당 (mm2) gastrin 면역반응세포의 수적 감소가 인정되었으나, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 점막내 gastrin 면역반응세포의 수적 증가가 투여용량 의존적으로 인정되었다. 한편 ondansetron 투여군에서는 cisplatin 대조군과 유사한 유문위 점막내 gastrin 면역반응세포의 수적 변화가 인정되었다 (표 9, 도 8).
Cisplatin 대조군에서는 유문위 점막 단위 면적당 gastrin 면역반응세포의 수가 정상 매체 대조군에 비해 -86.42%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 -1.06, 456.38, 363.83 및 85.11%의 변화를 나타내었다.
9.2. 유문위 점막 serotonin 면역반응세포의 변화 확인
Cisplatin 대조군에서는 정상 매체 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 점막 단위 면적당 (mm2) serotonin 면역반응세포의 수적 증가가 인정되었으나, 세용량의 모든 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 유문위 점막내 serotonin 면역반응세포의 수적 감소가, 투여 용량 의존적으로 인정되었다. 한편 ondansetron 투여군에서는 cisplatin 대조군과 유사한 유문위 점막내 serotonin 면역반응세포의 수적 변화가 인정되었다 (표 9, 도 8).
Cisplatin 대조군에서는 유문위 점막 단위 면적당 serotonin 면역반응세포의 수가 정상 매체 대조군에 비해 530.12%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 -2.10, -69.60, -48.18 및 -22.56%의 변화를 나타내었다.
9.3. 결장 점막 serotonin 면역반응세포의 변화 확인
Cisplatin 대조군에서는 정상 매체 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 결장 점막 단위 면적당 (mm2) serotonin 면역반응세포의 수적 증가가 인정되었으나, 모든 반하 및 황금 생약 추출물 투여군에서는 각각 cisplatin 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 결장 점막내 serotonin 면역반응세포의 수적 감소가, 투여 용량 의존적으로 인정되었다. 한편 ondansetron 투여군에서는 cisplatin 대조군과 유사한 결장 점막내 serotonin 면역반응세포의 수적 변화가 인정되었다 (표 9, 도 8).
Cisplatin 대조군에서는 결장 점막 단위 면적당 serotonin 면역반응세포의 수가 정상 매체 대조군에 비해 514.58%의 변화를 나타내었으며, ondansetron, 반하 및 황금 생약 추출물 200, 100 및 50mg/kg 투여군에서 각각 cisplatin 대조군에 비해 -1.02, -62.71, -44.92 및 -31.69%의 변화를 나타내었다.
실시예 9의 결과를 살펴보면, 200, 100 및 50mg/kg의 반하 및 황금 생약 추출물은 cisplatin에 의한 tryptophan hydroxylase의 활성 증가 및 monoamine oxidase 활성 억제를 정상화 시키는 것으로 관찰되었으나, ondansetron은 전형적인 5-HT3 receptors 차단약으로 조직내 serotonin의 합성 및 분해에 관여하는 tryptophan hydroxylase 및 monoamine oxidase의 활성에는 큰 영향을 미치지 않은 것으로 관찰되었다.
상기 실시예의 결과를 볼 때, 본 발명과 같이 반하 및 황금 생약 추출물 50, 100 또는 200mg/kg을 시스플라틴 투여 후에 투여시킴으로써, 항산화 및 gastrin 및 serotonin 생산 위장관 내분비세포의 합성 분비 또는 기능조절을 통하여 cisplatin에 의해 유발된 위장관 손상 및 운동장애에 유효한 효과를 나타내는 것으로 관찰되었고, 반하 및 황금 생약 추출물 50mg/kg의 경구투여는 ondansetron 1mg/kg 파하투여와 유사한 정도의 cisplatin 유발 소화관 장애 경감 효과를 나타내었다.
따라서, 50mg/kg 이상의 반하 및 황금 생약 추출물은 종양성 질환 환자에서 시스플라틴(cisplatin)을 포함한 다양한 화학요법제 투여시 유발되는 소화관 장애를 매우 효과적으로 제어할 수 있어, 종양성 질환 환자에 대한 화학요법제 부작용 경감에 매우 효과가 있다는 것을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

Claims (2)

  1. 반하 및 황금 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 시스플라틴으로 인한 소화관 장애의 경감용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 반하 및 황금 생약 추출물의 배합 중량비(w/w)는 0.1~5 : 0.5~6의 중량비인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
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