WO2014123457A1 - Alkyl [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-acetyl)-pyrrolidine-2-yl]-3h-imidazole-4-yl}-phenyl)-buta-1,3-dienyl]-1h-imidazole-2-yl}-pyrrolidine-1-yl)-2-oxo-ethyl]carbamate, pharmaceutical composition, medicinal agent and method for treatment of viral diseases - Google Patents

Alkyl [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-acetyl)-pyrrolidine-2-yl]-3h-imidazole-4-yl}-phenyl)-buta-1,3-dienyl]-1h-imidazole-2-yl}-pyrrolidine-1-yl)-2-oxo-ethyl]carbamate, pharmaceutical composition, medicinal agent and method for treatment of viral diseases Download PDF

Info

Publication number
WO2014123457A1
WO2014123457A1 PCT/RU2014/000084 RU2014000084W WO2014123457A1 WO 2014123457 A1 WO2014123457 A1 WO 2014123457A1 RU 2014000084 W RU2014000084 W RU 2014000084W WO 2014123457 A1 WO2014123457 A1 WO 2014123457A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
imidazol
methyl
pyrrolidin
phenyl
buta
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000084
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Олег Дмитриевич МИТЬКИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Интеллектуальный Диалог" (Ооо "Интеллектуальный Диалог")
ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович
САВЧУК, Николай Филиппович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Интеллектуальный Диалог" (Ооо "Интеллектуальный Диалог"), ИВАЩЕНКО, Андрей Александрович, САВЧУК, Николай Филиппович filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Интеллектуальный Диалог" (Ооо "Интеллектуальный Диалог")
Publication of WO2014123457A1 publication Critical patent/WO2014123457A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • This invention relates to new compounds - derivatives of alkyl] 2- (2- ⁇ 5- [4- (4- ⁇ 2- [1- (2-methoxycarbonylamino-acetyl) -pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazole-4 - yl ⁇ -phenyl) -buga-1, 3-Diynyl] - 1 ⁇ -imidazol-2-yl ⁇ -pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-e I yl] - carbamate, which exhibits inhibitory activity against NS5A proteins, to a new pharmaceutical composition, an antiviral drug, a method for the prevention and treatment of viral diseases, especially caused by hepatitis C viruses (HCV).
  • HCV hepatitis C viruses
  • Viral infections can cause many diseases, which poses a serious threat to human health and life. Over the past 20 years at least 30 completely new pathogens of infectious diseases have been discovered: AIDS, viral I epatitis, acute and chronic diarrhea, hemorrhagic fevers (Ebola, Venezuelan, Brazilian, Rift Valley) [a) Lednicky JA, Rayner J. O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12 (3), 235-239. b) Ilayden FG Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19 (2), 169-178].
  • Hepatitis C virus belongs to flaviviruses (genus Flaviviridac). along with other important human pathogens such as yellow fever virus, West Nile virus, Dengue virus and GBV-C hepatitis virus). Flaviviruses have similar genome organization, including the presence of a gene encoding the non-structural NS5A protein. NS5A plays an important role in the replication of the viral RNA genome, being a structural component of the viral replication complex. Since this protein is currently validated in clinical trials as a target for the development of drugs against chronic eiiai n ia C. NS5A seems to be a promising target for other clinically important flaviviruses listed above.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-5 carbon atoms in the chain, preferably with 1-3 carbon atoms (Ci-C alkyl). Branched means that the alkyl chain has one or more substituents, preferably C) -C 3 alkyl, Ci-C 3 alkyloxymethyl, trahydrofuraiyl.
  • Medical substance (medicinal substance, drug substance, drug-substance, active ingredient) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, living, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for production and manufacture of a medicinal product (product).
  • Medical product - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • the “therapeutic cotail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biomiceps involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising at least one of the claimed compounds and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, omnibus, distributing and perceiving medium ?, delivery vehicles such as coppers, stabilizers, fillers, grinders, moisturizing gels, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, ant tibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents are egoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • Suitable bedding, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stsarag, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transderm al, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as table 1 tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are Ci-C 3 alkyl
  • R 5 and R 6 independently of one another, are C 1 -C3 alkyloxymethyl or
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are C1-C3 alkyl
  • R 5 and R 6 are independently C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3
  • R 3 and R 5 and R 4 and R 6 together with the carbon atoms to which they are bonded, independently form a tetrahydrofuran cycle
  • Preferred stereoisomers are alkyl [2- (2- ⁇ 5- [4- (4- ⁇ 2- [1 - (2-methoxycarbonylamipo-acetyl) -pyrrolidin-2-yl1-3H-imidazol-4-yl ⁇ -spyl) - buta-1.3-diinyl] - 1 H-imidazol-2-yl ⁇ -pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -carbamate naphthalene-1.5-disulfonates are:
  • the salts of naphthalene-1.5-disulfonates of the steroisomers 1.1.1-1.1.10 are prepared by reacting the corresponding bases of formula 1 with naphthalene-1,5-disulfonic acid in methanol, ethanol or isopropanol.
  • the salts obtained according to this invention are characterized by a high amount of salt required for use in pharmacopoeia, and are well stored at low temperatures (from 4.7 ° C to -23 ° C).
  • NS5A protein inhibitors which are compounds of general formula 1 or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, possibly in crystalline or polycrystalline form.
  • the subject of this invention is a pharmaceutical composition for treating and preventing diseases caused by hepatitis C virus and GBV-C hepatitis virus, comprising, as an NS5A protein inhibitor, a compound of general formula 1 or general formula 1.1, or formulas 1.1.1 - 1.1.10 in therapeutically effective amount.
  • compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with the compound of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, or its crystalline or polycrystalline form, according to the present invention, may include other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that use I CH in the pharmaceutical field to produce common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless agents, flavoring agents; I use 1 antiseptic ageshes in injection forms. solubilizers, stabilizers; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • a pharmaceutical composition is prepared by mixing at least one compound of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, or its crystalline or polycrystalline form with an inert filling gel and / or solvent.
  • the clinical dosage of a pharmaceutical composition containing, as an active component, a compound of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10 in patients can be adjusted depending on or: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as depending on the patient’s age, gender and stage of illness, while the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg. Therefore, during the preparation of pharmaceutical compositions of the present invention in the form of dosage units, the aforementioned effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ⁇ 500 mg of the compound of general formula 1, or 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, the data of the drug Mory i is taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • the subject of this invention is a medicament, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, for the treatment and prevention of diseases caused by hepatitis C virus and hepatitis GBV-C virus, containing at least one compound as an NS5A protein inhibitor general formula 1, or 1.1, or formulas 1.1 .1 to 1 .1 .10, or a new pharmaceutical composition in a therapeutically effective amount.
  • the subject of this invention is a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of diseases caused by hepatitis C virus and hepatitis GBV-C virus, including at least one compound of the general formula 1, or 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, or a new a pharmaceutical composition, or a new drug in a therapeutically effective amount.
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of the above flavavirus diseases may include: Inosia-5- inhibitors dehydrogenase monophosphate, for example, ribavirin (allowed) and ribamidn; Hepatitis C NS3 inhibitors, for example, Telaprevir, Siluprsvir and SCI 1-503034; NS5B RNA polymerase inhibitors, for example, XTL-2125; alpha glucosidase inhibitors, for example, carbohydrate Sslogosivir; as well as agopists TLR-recipe mountains, gspatoprotectors, piclosporins, various proteins (for example, interferons), apt is weak. vaccines etc.
  • Inosia-5- inhibitors dehydrogenase monophosphate for example, ribavirin (allowed) and ribamidn
  • Hepatitis C NS3 inhibitors for example, Telaprevir, Siluprsvir and SCI 1-503034
  • any classes of agents that may be useful when combined with the bis-azoles of the present invention may include, for example, nucleoside and non-nucleoside inhibitors of I 1CV polymerase, protease inhibitors, glycase inhibitors, NS4B inhibitors and medical agents that functionally inhibit the internal ribosome site ⁇ entry (IRES) and other drugs that inhibit the attachment of I ICV cells or virus entry, HCV RNA movement, IICV RNA transcription, replication or HCV co Revan, concentration or attenuated virus.
  • I 1CV polymerase protease inhibitors
  • glycase inhibitors glycase inhibitors
  • NS4B inhibitors NS4B inhibitors
  • HCV HCV protease inhibitors such as telaprevir (VX-950), boceprevir (SCI 1-503034), narlaprevir (SCH-900518), ITMN -191 (R-7227), TMC-435350 (aka TMC-435), M -7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACII-1625, ACH-1095 (HCV NS4A inhibits OR concomitant protease factor) VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136.
  • HCV HCV protease inhibitors such as telaprevir (VX-950), boceprevir (SCI 1-503034), narlaprevir (SCH-900518), ITMN -191 (R-7227), TMC-435350 (aka TMC-435), M -7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir),
  • nucleoside HCV polymerase inhibitors (replicases) useful in the present invention include, but are not limited to: R7128, PSI-7851, IDX-1 84, IDX-102, R1479, UNX-081 89, PSI-6130, PSI-938 and PSI-879 and various other nucleosides and nucleotide analogs and I ICV inhibitors, including but not limited to 2'-C-methyl modified nucleosides and nucleotides; and 7'-dase, modified nucleosides and nucleotides.
  • Inhibitors of non-nucleoside HCV polymerase (replicase).
  • HCV-796 useful in this invention include, but are not limited to: HCV-796, I ICV-371. VCII-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL- 59728 and GL-60667.
  • NSA inhibitors of the present invention can be used in combination with cyclophillin and immunophilia antagonists (for example, without limitation, DEBIO compounds, NM-81 1, as well as cyclosporin and its derivatives).
  • cyclophillin and immunophilia antagonists for example, without limitation, DEBIO compounds, NM-81 1, as well as cyclosporin and its derivatives.
  • kinase inhibitors, heat shock protein inhibitors e.g.
  • immunomodulatory agents which may include, without limitation, isherferoys (alpha, beta, omega, gamma, lambda or synthetic) such as Intron ⁇ TM, Roferon-A IM , Canferon-AZOO TM, Advafcron TM, Infergen TM, Humoferon TM, Sumiferon MP IM , Alfaferon 1 M , IFN- ⁇ TM, Feron TM, and the like, pegylated derivatized polyether glycol compounds, such as: PEG interieron-a-2a (Pegasys TM), PEG interferon-2b (PEGIntron TM), pegylated IFN- ⁇ -con 1 and the like; prolonged formulas and derivatives of interferope compounds, such as albumin-fused interferon, Albufcron rM , Loctcron IM .
  • isherferoys alpha, beta, omega, gamma, lambda or synthetic
  • interferons with various types of controlled delivery eg, ITCA-638. omega-interferon delivered by DUROS subcutaneous delivery system
  • compounds that stimulate the synthesis of interferon in cells such as resiquimod and the like
  • interleukins compounds that enhance the development of type 1 helper T cell response, such as SCV-07 and the like
  • TOLL-like receptor agonists such as: CpG-10101 (action), isotorabine, ANA773 and the like; thymosin ⁇ -1, ⁇ -245 and ⁇ -246.
  • any of the methods described above including the administration of an NS5A inhibitor, a type 1 interferon receptor agonist (e.g. IFN- ⁇ ) and a type P interferon receptor agonist (e.g. IFN- ⁇ ) can be enhanced by the administration of an effective amount of TNF-a antagonist.
  • a typical non-limiting TNF-a antagonis1 that is suitable for use in such combination therapy is ENBREL TM and HUMIRA TM.
  • the NS5A inhibitors of the present invention can be used in combination with antiprotozoans, and other antiviruses are considered effective in the treatment of HCV infection such as the nita / oxanide prodrug.
  • Nitazoxanide can be used as an agent in combination with the compounds disclosed in this invention, as well as in combination with other agents useful in the treatment of HCV infection, such as: peginterferon alfa-2a and ribavarin (e.g. Rossignol, JF and Keeffe, EB, Future Microbiol 3: 539-545, 2008).
  • NS5A inhibitors of the present invention can also be used with alternative forms of interferons and pegylated interferons, ribavirin or its analogues (e.g. Tarabavarm, levovirion), microRNA, slightly harmful RNA compounds (e.g. SIRPLEX-140-N and the like), nucleotide or nucleoside analogues, immunoglobulins, hepatoprotectors, anti-inflammatory ages and other NS5A inhibitors.
  • ribavirin or its analogues e.g. Tarabavarm, levovirion
  • microRNA e.g. SIRPLEX-140-N and the like
  • slightly harmful RNA compounds e.g. SIRPLEX-140-N and the like
  • nucleotide or nucleoside analogues e.g. SIRPLEX-140-N and the like
  • immunoglobulins e.g. SIRPLEX-140-N and the like
  • Inhibitors of other targets in the HCV life cycle include NS3 helicase inhibitors; co-factor NS4A inhibitors, antisense oligonucleotide inhibitors such as: ISIS-14803, AVI-4065 and the like; vector-encrypted short hairpin RNA (shRNA); HCV specific ribozymes such as: heptazyme, RPI, 139199 and the like; entry inhibitors such as: HcrsX-C, NscMax-HepC and the like; alpha-glucosidase inhibitors such as: celgosivir, UT-231B and the like; K.RE-02003002 and BIVN 401 and IMPDH inhibitors.
  • Other representative compounds, HCV inhibitors include the inhibitors disclosed in well-known scientific and patent publications.
  • combinations of, for example, ribavirin and iteferon can be introduced as a combination therapy with at least one of the compounds of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10.
  • the present invention is not limited to the above classes or compounds, and contemplates known and novel compounds and combinations of biologically active agents. It is understood that the combination therapy of the present invention includes any chemical compatible combinations of the bisazoles of this patent of a state-friendly group with other compounds of the patentable group or other compounds outside the patentable group, and the combination does not exclude the antiviral activity of the compounds of this patentable group or the antiviral activity of the pharmaceutical composition itself .
  • Combination therapy may be sequential, i.e. treatment first with one agent and then with another (for example, when each treatment step involves a different compound of the present invention or when one treatment step includes a compound of the present invention and the other involves one or more biologically active agents) or there may be a treatment with both agents simultaneously .
  • Sequential therapy may include a significant amount of time after the completion of the first therapy and before the second therapy. Treatment with both agents at the same time can be carried out in a single daily dose or in different doses.
  • Combination therapy does not need to be limited to two ages, and three or more agents can be included. Doses for simultaneous and sequential combination therapy will depend on the absorption, distribution, rapid ⁇ her metabolism and excretion of the components of combination therapy, as well as other factors well known to the specialist.
  • the dose size will also vary depending on the severity of the condition that needs to be relieved i b. It should be understood that for each particular subject, the specific dosage regimen and schedule can be adjusted in time in accordance with the needs of the individual and the professional judgment of the person who is treating or observing treatment with the combination therapy method.
  • the subject of this invention is a method for the prevention and treatment of diseases caused by hepatitis C virus and hepatitis GBV-C virus, the introduction of a therapeutically effective amount of at least one compound of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, or a new pharmaceutical composition, or a new drug, or a therapeutic cocktail.
  • Example 1 General method for the preparation of steroisomers of alkyl [2- (2- ⁇ 5- [4- (4- ⁇ 2- [1- (2-methoxycarbonylamino-acetyl yl) -pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazole-4 -yl ⁇ -phenyl) -buta-1,3-diinyl] -1H-imidazol-2-yl ⁇ -pyrrolidin-1-yl) -2-oxoethyl] carbamates of the general formula 1 [1 (1) -1 (3 )].
  • reaction controller Coziness by LCMS method. After completion of the reaction, the solvent is completely distilled off by rotary evaporation! dichlormstan. The extract is washed with 10% sodium carbonate solution, dried over and evaporated on a rotary evaporator. Further purification was carried out using HPLC.
  • Example 2 The General method for producing naphthalene-1, 5-disulfonyl stereoisomers 1.1.1-1.1.10. Dissolve 5 g of the corresponding base of formulas 1.1.1 - 1.1.10 in 150 ml of methanol. The resulting solution was filtered through Cclitc and, with stirring, 1.05 eq of a solution of naphthalene-1, 5-disulfonic acid in methanol was added to it at a rate of 50 ml per 5 g of base.
  • naphthalene-1, 5-disulfonate 1.1.1 -1.1.10 is again transferred to the base. To do this, it is suspended in 100 ml of ethanol, 100 ml of a 10% solution of nafia carbonate are added. After complete dissolution, add 400 ml of dichlorormstan. The organic layer is separated, washed once with water and a saturated solution of sodium chloride, dried over nafia sulfate. evaporated in vacuum at a temperature not exceeding 40 ° C. Next, naphthalene-1, 5-disulfonate 1.1.1-1.1.10 is planted in the above manner.
  • naphthalene disulfonate with a purity of more than 99%, the base is purified by column chromatography. Eluent dioxane: toluene ⁇ 1: 1.5. Combine the middle fractions, evaporate them in vacuum at a temperature not exceeding 40 ° C. Next, naphthalene-1, 5-disulfonate is planted as described above. Yield 60%.
  • nafgalin-1, 5-disulfonaguses are white, crystalline substances with a yellow tint. Their cleanliness and structure confirmed by LC MS and H NMR. According to LC MS, the content of the main substance in analytical samples is> 99%. Salts and bases in the LC MS spectra have the same molecular ions corresponding to the molecular base: 1.1.1: LC MS m / e 711 (M + l) +.
  • Example 3 Determination of the antiviral activity of compounds of the general formulas 1 and 1.1 and formulas 1 .1 .1 - 1.1.10 (inhibitory ability of the protein NS5A).
  • the inhibitory ability of the compounds of formulas 1, 1.1 and formulas 1.1.1-1.1.10 of the NS5A protein was determined in the human hepatoma I Iuh7 cell line containing the subgenomic HCV RNA replicon (genotype l b, clone Con l).
  • a variant of the IFA immunoassay for the viral protein NS5A was used in a 96-well format. Cytotoxicity of the compounds was evaluated in parallel.
  • Huh7 cells were seeded in 96-well plates (7.5x10 3 cells per well in 100 ⁇ l of culture medium), solutions of the test compounds in DMEM (DMEM) IX; Source: Cellgro; Catalog: 10-013-CV ⁇ prepared immediately before use. In total, eleven serial triplicate dilutions were prepared with a concentration of 20 nM to 0.2 pM. 4 hours after plating of cells, serial dilutions of the preparations were added to the cells (100 ⁇ l per well). The final concentration of the tested compounds was or 10 nM to 0.1 pM, and DMSO - 0.5%. If necessary, higher concentrations of test bis-azole were tested. Each dilution of the drug was tested on two identical wells.
  • the cells were incubated for three days at 37 ° C / 5% C0 2 .
  • Cells were fixed by adding 250 ⁇ l / well of acetone / methanol (1: 1). After 1 minute, the cells were washed three times with PBS (Phosphate Buffered Saline). After this, the cells were blocked by adding 150 ⁇ l / well of 10% fetal calf serum in PBS solution for 1 hour at room temperature.
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • the cells were incubated with murine monoclonal antibodies to HCV core antigen, clone C7-50 (Source: Affinity BioRcagcnts; Catalog: MA 1-080) (100 ⁇ l / well, working dilution - 1: 500 in 10% fs1 calf serum in PBS solution) for two hours at 37 ° C. Cells were washed 6 times with PBS / 0.05% Tween 20 solution, after which they were incubated for 1 hour with antibodies.
  • murine monoclonal antibodies to HCV core antigen clone C7-50 (Source: Affinity BioRcagcnts; Catalog: MA 1-080) (100 ⁇ l / well, working dilution - 1: 500 in 10% fs1 calf serum in PBS solution) for two hours at 37 ° C. Cells were washed 6 times with PBS / 0.05% Tween 20 solution, after which they were incubated for 1 hour with antibodies.
  • the reaction was stopped by adding 100 ⁇ l / well of 2N H 2 S0 2 , and the optical density (wavelength 490 im) was measured using a Victor3 V 1420 multichannel spectrophotometer (Perkin Elmer).
  • the IR 5P values (azole concentration that lowers the level of viral RNA replicon by 50%) for each bis-azole tested were calculated using the XL fit 4 program.
  • the cytotoxicity of compounds of the general formula 1, 1.1 and formulas 1.1.1-1.1.10 was studied in experiments on the culture of the human gnatoma cell line Huh7.
  • the number of living cells was determined using the ATPLite kit (Perkin Elmer, Boston, USA) in accordance with the manufacturer's instructions. Cytotoxicity was assessed by plating cells in a black microplate with a clear bottom (96 cells, 10 4 cells per well). Three independent repeats were used for each bis-azole. Test bis-azoles were added after 18 hours, after which the cells were incubated with substances for 96 hours.
  • CC50 concentration of bis-azole, at which 50% of the cells die.
  • TsZo parameter to calculate the inhibition efficiency (% Ing)
  • % Ing [(L " 01 - L ex ) / L sweat - L from )] * 100%, where L ' k - positive control, luminescence in cells with cells without a substance; L neg - negative control, luminescence in cells with a medium without cells; I zx - luminescence in cells with a substance at a certain concentration.CK50 values were then calculated using the XLfit 4 program.
  • test results of new compounds of the general formula I, 1.1 and formulas 1.1.1-1.1.10 indicate their high iicomolar activity.
  • the inhibitory activity with respect to the lb, la, and 2a IICV genes of new compounds is presented in the table and is indicated as: *> 1000 nM, ** from 999 nM to 10 nM, *** from 9.9 nM to 1 nM, and **** ⁇ 1 iM.
  • Example 3 The study of the storage of naphthalene 1.5-disulfonates.
  • the amount of impurities was determined by the internal normalization method; detection was carried out by a UV detector at a wavelength of 220 nm.
  • Example 4 Obtaining a pharmaceutical composition in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of pebbles and 1000 mg of compound 1.1.4 are mixed. The resulting bar is crushed into granules and sieved through blue. collecting granules with a size of 14-16 mesh. The resulting granules are tabletted in a suitable tablet form weighing 560 mg each.
  • Example 5 Obtaining a pharmaceutical composition in the form of capsules.
  • Compound 1 (1) is thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1.
  • the resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Abstract

The present invention relates to NS5A inhibitors, to a novel pharmaceutical composition, to an antiviral medicinal agent, and to a method for the prevention and treatment of viral diseases, particularly those caused by the hepatitis C (HCV) and hepatitis GBV-C viruses. Proposed are alkyl [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-acetyl)-pyrrolidine-2-yl]-3H-imidazole-4-yl}-phenyl)-buta-1,3-dienyl]-1H-imidazole-2-yl}-pyrrolidine-1-yl)-2-oxo-ethyl]carbamate of general formula 1 and their naphthalene-1,5-disulfonates of general formula 1.1, where: R1, R2, R3 and R4 independently of one another are C1-C3 alkyl; R5 and R6 independently of one another are C1-C3 alkyloxymethyl, or R3 and R5 and R4 and R6 along with the carbon atoms with which they are linked, form, independently of one another, a tetrahydrofuran cycle, where: R1, R2, R3 and R4 independently of one another are C1-C3 alkyl; R5 and R6 independently of one another are C1-C3 alkyl or C1-C3 alkyloxymethyl, or R3 and R5 and R4 and R6, along with the carbon atoms with which they are linked, form, independently of one another, a tetrahydrofuran cycle.

Description

АЛКИЛ |2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-МЕТОКСИ Л1,НОНИЛЛ ИНО-ЛЦ1:ТИЛ)- Г1ИР1>ОЛИДИ11-2- 1|-ЗИ-ИМИДЛЗОЛ-4-ИЛ}-ФЕ11ИЛ)-БУТЛ-1 ,3- ШИНИЛ|-Ш- ИМИДАЗОЛ-2-ИЛ}-ПИР1Ч)ЛИДИН-1-ИЛ)-2-ОКСО-ТГИЛ]-КАРБЛМЛТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДС ВО, ALKYL | 2- (2- {5- [4- (4- {2- [1- (2-METOXY L1 , NILLILL INO-LTS1: TIL) - G1IR1 > OLIDI11-2-1 | -ZI-IMIDLZOL-4 -IL} -FE11IL) -BUTL-1, 3- SHINIL | -Sh- IMIDAZOL-2-IL} -PIR1CH ) LIDIN-1-IL) -2-OXO-THIL] -CARBLMLT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, MEDICINE
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ  METHOD FOR TREATING VIRAL DISEASES
Область техники  Technical field
Данное изобретение относится к новым соединениям - производным алкил ]2-(2- {5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2-ил ]-ЗН-имидазол-4- ил } -фенил)-буга- 1 ,3-Диинил] - 1 Н-имидазол-2-ил } -пирролидин- 1 -ил)-2-оксо-э I ил]- карбамата, проявляющим ингибирующую активность по отношению NS5A белкам, к новой фармацевтической композиции, противовирусному лекарственному средству, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гепатита С (HCV).  This invention relates to new compounds - derivatives of alkyl] 2- (2- {5- [4- (4- {2- [1- (2-methoxycarbonylamino-acetyl) -pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazole-4 - yl} -phenyl) -buga-1, 3-Diynyl] - 1 Н-imidazol-2-yl} -pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-e I yl] - carbamate, which exhibits inhibitory activity against NS5A proteins, to a new pharmaceutical composition, an antiviral drug, a method for the prevention and treatment of viral diseases, especially caused by hepatitis C viruses (HCV).
Предшествующий уровень техники  State of the art
Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, ч ю создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человека. За последние 20 лег обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных I епатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок (Эбола, венесуэльской, бразильской, долины Рифт) [a) Lednicky J.A., Rayner J. О. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12(3), 235-239. b) Ilayden F.G. Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым «птичьим 1 риппом» [a) Liu J.P. Avian influenza— a pandemic waiting to happen, J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, 39(1), 4-10; b) Henter J.I.; Chow C.B.; Leung C.W, Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza Λ (II5N1) infection. Lancet. 2006 367(9513), 870-873. Review]. Согласно статистическим данным, 60-65 % эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за сложности взаимодействия в триаде «вирус - организм хозяина лекарство», большинство современных противовирусных препаратов в процессе терапии проявляют побочные эффекты и формируют резистентные вирусные штаммы [Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares М., Grim S.A. Limitations of current antirctroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12(9), 1065-1074.]. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, ко торые могут бьп использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всею 43 иизкомолекулярных вещества [http://integrity.prous.com/integrity], что далеко не удовлетворяет потребностям профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевт ичсских средств. Э ю относится, например, к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы, аденовирусам, герпеса-6, оспы, синдрома SARS, геморрагических лихорадок, лихорадки Западного Пила, птичьего гриппа и т.д. [De Clercq R. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005, 8(5), 552-560]. Viral infections can cause many diseases, which poses a serious threat to human health and life. Over the past 20 years at least 30 completely new pathogens of infectious diseases have been discovered: AIDS, viral I epatitis, acute and chronic diarrhea, hemorrhagic fevers (Ebola, Venezuelan, Brazilian, Rift Valley) [a) Lednicky JA, Rayner J. O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12 (3), 235-239. b) Ilayden FG Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19 (2), 169-178]. In particular, the possibility of human disease with the so-called “bird 1 rip” [a) Liu JP Avian influenza — a pandemic waiting to happen, J. Microbiol, is of particular concern. Immunol. Infect. 2006, 39 (1), 4-10; b) Henter JI; Chow CB; Leung CW, Lau YL Cytotoxic therapy for severe avian influenza Λ (II5N1) infection. Lancet. 2006 367 (9513), 870-873. Review]. According to statistics, 60-65% of epidemic infections have a viral etiology. Due to the complexity of the interaction in the “virus - host organism drug” triad, most modern antiviral drugs show side effects and form resistant viral strains during the therapy [Jain R., Clark NM, Diaz-Linares M., Grim SA Limitations of current antirctroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12 (9), 1065-1074.]. Currently, the number of antiviral drugs that can be used in clinical practice is extremely limited - all 43 and low molecular weight substances [http://integrity.prous.com/integrity], which far from meets the needs of the prevention and treatment of viral diseases. In addition, there are a significant number of viral infections that cause diseases, for the treatment of which there are currently no chemotherapists. This applies, for example, to diseases caused by papilloma viruses, adenoviruses, herpes-6, smallpox, SARS syndrome, hemorrhagic fevers, West Peel fever, bird flu, etc. [De Clercq R. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005, 8 (5), 552-560].
Вирус гепатита С относится к флавивирусам (genus Flaviviridac). наряду с другими важными патогенами человека, такими как вирус желтой лихорадки, вирус West Nile, вирус Денги (Dengue) и вирус гепатита GBV-C). Флавивирусы обладают сходной организацией генома, в том числе наличием гена, кодирующего нестру урный белок NS5A. NS5A играет важную роль в репликации вирусного РНК-генома, являясь структурным компонентом вирусного репликационного комплекса. Поскольку данный белок в настояще время валидирован в клинических испытаниях как мишень для разработки лекарственных средств против хронического eiiai n ia С. NS5A представляется перспективной мишенью и для других клинически важных флавивирусов, перечисленных выше.  Hepatitis C virus belongs to flaviviruses (genus Flaviviridac). along with other important human pathogens such as yellow fever virus, West Nile virus, Dengue virus and GBV-C hepatitis virus). Flaviviruses have similar genome organization, including the presence of a gene encoding the non-structural NS5A protein. NS5A plays an important role in the replication of the viral RNA genome, being a structural component of the viral replication complex. Since this protein is currently validated in clinical trials as a target for the development of drugs against chronic eiiai n ia C. NS5A seems to be a promising target for other clinically important flaviviruses listed above.
Таким образом, большое значение имеет создание новых противофлавовирусных препаратов, в особенности, обладающих высокой активностью и низкой тксичностыо.  Thus, the creation of new antiflavovirus preparations, especially those with high activity and low toxicity, is of great importance.
В патентной литературе имеются публикации, посвященные различным производным 2-пирролидин-2-ил-1Н-имидазолам, которые являются лигандами неструктурного белка NS5A, и подавляют вирус гепатита С (HCV) |WO2008021 27 Λ2, WO2009020825 А1 , WO2009020828 А1, WO2010065668 А1 , WO2010065681 А 1. WO2010096302 А1 , WO2010096462 А1 , WO2010096777 А 1 , WO20101 1 1534 А 1. WO20101 1 1673 А1 , WO20101 17635 А1 , WO20101 17977 А1 1, в том числе известен патеш RU 2452735 С 1, 2012, в котором описан мстил [(S)- l-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-l -((S)-2- метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-буга- 1 ,3-диинил)-фенил]- 1 Н-имидазол-2-ил } -пирролидин- 1 -карбони л)-2-мстил-пропил] карбамат (А) и его дигидрохлорид " 2НС1. There are publications in the patent literature on various derivatives of 2-pyrrolidin-2-yl-1H-imidazoles, which are ligands of the non-structural NS5A protein and suppress hepatitis C virus (HCV) | WO2008021 27 Λ2, WO2009020825 A1, WO2009020828 A1, WO2010065 WO2010065681 A 1. WO2010096302 A1, WO2010096462 A1, WO2010096777 A 1, WO20101 1 1534 A 1. WO20101 1 1673 A1, WO20101 17635 A1, WO20101 17977 A1 1, including Patent RU 2452735 C 1, 2012, which describes [(S) - l - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) -l - ((S) -2- methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl) -pyrrolidine -2-yl] -ZN-imidazol-4-yl} -buga-1, 3-diinyl) phenyl] - 1 H-imidazol-2-yl} -pyrrolidin-1-carbonyl l) -2-m steel-propyl] carbamate (A) and its dihydrochloride "2CH1.
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
Однако, из-за громоздкости молекул очистка этого типа соединений, как в виде оснований А, так и в виде гидрохлорида Л'2НС1 сильно затруднена. ю затрудняет их испытание и использование в качестве лекарственных кандидатов. However, due to the bulkiness of the molecules, the purification of this type of compounds, both in the form of bases A and in the form of L'2CH1 hydrochloride, is very difficult. It complicates their testing and use as drug candidates.
Раскрытие изобретения  Disclosure of invention
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.  The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-5 атомами углерода в цепи, предпочтительно с 1-3 агомами углерода (Ci-C алкил). Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько заместителей, предпочтительно С)-С3 алкил, Ci-C3 алкилоксиметил, тстрагидрофураиил. «Лекарственное начало» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug- substance, активный ингредиент) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, живопюю, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства). "Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-5 carbon atoms in the chain, preferably with 1-3 carbon atoms (Ci-C alkyl). Branched means that the alkyl chain has one or more substituents, preferably C) -C 3 alkyl, Ci-C 3 alkyloxymethyl, trahydrofuraiyl. “Medicinal substance” (medicinal substance, drug substance, drug-substance, active ingredient) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, living, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for production and manufacture of a medicinal product (product).
«Лекарственное средство (препара т)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и нрофилактки болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.  “Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
«Терапевтический котейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишепи, участвующие в патогенезе заболевания. «Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя хотя бы одно из заявленных соединений и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически присмлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, всномога1сльных, распределяющих и воспринимающих среден?, средств доставки, таких как копсерваш ы, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажни гели, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит or природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются эгоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное дейс ие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих постелей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стсараг магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвалыюго, трансдерм ал ыюго, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблс 1 ки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. The “therapeutic cotail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biomiceps involved in the pathogenesis of the disease. "Pharmaceutical composition" means a composition comprising at least one of the claimed compounds and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, omnibus, distributing and perceiving medium ?, delivery vehicles such as coppers, stabilizers, fillers, grinders, moisturizing gels, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, ant tibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are egoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable bedding, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stsarag, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transderm al, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as table 1 tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
Авторы обнаружили, что неизвестные ранее стериоизомеры алкил |2-(2-{5-[4-(4- {2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-иирролидин-2-ил|-ЗН-имидазол-4-ил}-фепил)- бута- 1 ,3-диинил ]- 1 Н-имидазол-2-ил } -пирролидин- 1 -ил)-2-оксо-этил |-карбаматов общей формулы 1, возможно в кристаллической или поликристаллической форме, проявляют высок ю активность но отношению к вируса гепатита С и вируса гепати та GBV-C,  The authors found that previously unknown steroisomers of alkyl | 2- (2- {5- [4- (4- {2- [1- (2-methoxycarbonylamino-acetyl) -irrolidin-2-yl | -ZH-imidazole-4- yl} -phepyl) - buta-1, 3-diinyl] - 1 H-imidazol-2-yl} -pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl | -carbamates of the general formula 1, possibly in crystalline or polycrystalline form are highly active against hepatitis C virus and hepatitis GBV-C virus,
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
где: R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Ci-C3 алкил; where: R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are Ci-C 3 alkyl;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С 1 -С3 алкилоксиметил или R 5 and R 6, independently of one another, are C 1 -C3 alkyloxymethyl or
R3 и R5 и R4 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, независимо друг от друга образуют тетрагидрофурановый цикл. R 3 and R 5 and R 4 and R 6, together with the carbon atoms to which they are attached, independently form a tetrahydrofuran ring.
Авторы обнаружили также, что неизвестные ранее стериоизомеры алкил [2-(2-{5- [4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбоииламино-ацетил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}- фенил)-бута- 1 ,3 -диинил]- 1 Н-им идазол-2-ил } -пирролидин- 1 -ил)-2-оксо-этил ]-карбамат нафталин- 1 ,5-дисульфонаты общей формулы 1.1 возможно в кристаллической или поликристаллической форме, проявляют высокую активность по отношению к вируса гепатита С и вируса гепатита GBV-C, The authors also found that previously unknown stereoisomers of alkyl [2- (2- {5- [4- (4- {2- [1- (2-methoxycarboiylamino-acetyl) pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazole-4 -yl} - phenyl) -buta--1, 3-diynyl] - 1 H-im-idazol-2-yl} -pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -carbamate naphthalene-1, 5-disulfonates total formula 1.1, possibly in crystalline or polycrystalline form, are highly active against hepatitis C virus and hepatitis GBV-C virus,
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
где: Where:
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой С1-С3 алкил; R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are C1-C3 alkyl;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С1-С3 алкил или С1 -С3 R 5 and R 6 are independently C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3
алкилоксиметил, или alkyloxymethyl, or
R3 и R5 и R4 и R6 вместе с атомами углерода, с коюрыми они связаны, независимо друг от друга образуют тетрагидрофурановый цикл, R 3 and R 5 and R 4 and R 6 together with the carbon atoms to which they are bonded, independently form a tetrahydrofuran cycle,
исключая алкил [(8)-1-((8)-2-{5-[4-(4-{2-[(8)-1-((8)-2-метоксикарбониламино-3-ме 1 ил- бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1 ,3-диинил)-фенил]-111-имидазол- 2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-ироиил]-карбамат нафталин- 1,5-дисульфоиа1. excluding alkyl [(8) -1 - ((8) -2- {5- [4- (4- {2 - [(8) -1 - ((8) -2-methoxycarbonylamino-3-me 1 yl- butyryl) pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazol-4-yl} -buta-1, 3-diynyl) phenyl] -111-imidazol-2-yl} pyrrolidin-1-carbonyl) -2-methyl iroiyl] carbamate naphthalene 1,5-disulfoia1.
Предпочтительными стериоизомерами алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1 -(2- метоксикарбониламипо-ацетил)-пирролидин-2-ил1-ЗН-имидазол-4-ил}-фспил)-бута-1.3- диинил ]- 1 Н-имидазол-2-ил } -пирролидин- 1 -ил)-2-оксо-этил]-карбамат нафталин- 1.5- дисульфонатов являются:  Preferred stereoisomers are alkyl [2- (2- {5- [4- (4- {2- [1 - (2-methoxycarbonylamipo-acetyl) -pyrrolidin-2-yl1-3H-imidazol-4-yl} -spyl) - buta-1.3-diinyl] - 1 H-imidazol-2-yl} -pyrrolidin-1-yl) -2-oxo-ethyl] -carbamate naphthalene-1.5-disulfonates are:
Метил [(R)-l-((R)-2-{5-[4-(4-{2-[(R)-l-((R)-2- метоксикарбониламино-З-метил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил } -бута- 1 ,3-диинил)-фснил 1- 1 Н-имидазол-2-ил } - пирролидин- 1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин- 1 ,5-дисульфонат 1.1.1 ;  Methyl [(R) -l - ((R) -2- {5- [4- (4- {2 - [(R) -l - ((R) -2- methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl) - pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazol-4-yl} -buta-1, 3-diinyl) -fsnyl 1-1 H-imidazol-2-yl} - pyrrolidin-1-carbonyl) -2-methyl-propyl ] -carbamate naphthalene-1, 5-disulfonate 1.1.1;
Figure imgf000008_0002
Мешл [(S)-l-((R)-2-{5-[4-(4-{2-[(R)-l-((S)-2- мстоксикарбониламино-З-мстил-бутирил)- иирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1 ,3-диинил)-фенил1-1 Н-имида'?ол-2-ил}- пирролидин- 1-карбонил)-2-мстил-пропил]-карбамат нафталин- 1 ,5-дисульфонат 1.1.2;
Figure imgf000008_0002
Meshl [(S) -l - ((R) -2- {5- [4- (4- {2 - [(R) -l - ((S) -2- mstoxycarbonylamino-3-mstyl-butyryl) - hirrolidin-2-yl] -ZN-imidazol-4-yl} -buta-1, 3-diinyl) phenyl1-1 H-imide '? ol-2-yl} - pyrrolidin-1-carbonyl) -2-revenge propyl] carbamate naphthalene -1,5-disulfonate 1.1.2;
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
Метил [(R)-l-((S)-2-{5-[4-(4-{2-f(S)-l-((S)-2- метоксикарбонила ино-3-.мстил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-311-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-Ш-имидазол-2-ил }- пирролидип-1-карбопил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1 ,5-дисульфонат 1.1.3; Methyl [(R) -l - ((S) -2- {5- [4- (4- {2-f (S) -l - ((S) -2-methoxycarbonyl ino-3-methyl-butyryl ) - pyrrolidin-2-yl] -311-imidazol-4-yl} -buta-1,3-diinyl) phenyl] -Sh-imidazol-2-yl} - pyrrolidip-1-carbopyl) -2-methyl- propyl] -carbamate naphthalene-1, 5-disulfonate 1.1.3;
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
Метил [(R)- 1 -((S)-2-{5-[4-(4- {2-[(S)- 1 -((S)-2- метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил}- пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил1- арбамат нафталин- 1 ,5-дисульфонат 1.1.4; Methyl [(R) - 1 - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) - 1 - ((S) -2- methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl) - pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazol-4-yl} -buta-1,3-diynyl) phenyl] -1H-imidazol-2-yl} - pyrrolidin-1-carbonyl) -2-methyl-propyl1- naphthalene arbamate-1, 5-disulfonate 1.1.4;
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
Метил [(R)-l-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-l-((R)-2- меюксикарбопиламино-З-мстил-бутирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1П-имидазол-2-ил}- Methyl [(R) -l - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) -l - ((R) -2- meyuxicarbopilamino-3-amethyl-butyryl) - pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazol-4-yl} -buta-1,3-diinyl) phenyl] -1P-imidazol-2-yl} -
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
Изопропил [(R)- 1 -((S)-2-{5-[4-(4- {2-[(S)- 1 -(^)-2-метоксикарбониламино-3-ме i ил- бутирил)-пирролидин-2-ил ]-ЗН-имидазол-4-ил } -бута- 1.3-диинил)-фенил ]- 111-имидазол- 2-ил} -пирролидип- 1-карбонил)-2-мстил-пропил]-карбамат нафталин- 1.5-дисульфонат 1.1.6; Isopropyl [(R) - 1 - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) - 1 - (^) - 2-methoxycarbonylamino-3-me i-butyryl) -pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazol-4-yl} -buta-1,3-diinyl) phenyl] - 111-imidazol-2-yl} -pyrrolidip-1-carbonyl) -2-mstyl-propyl] - carbamate naphthalene - 1.5-disulfonate 1.1.6;
Метил [2-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-l -(2- метоксикарбониламин-2- етил-пропионил)- пирролидин-2-ил]-ЗН- имидазол-4-ил}- бута-1 ,3-диинил)-фснил|-1 Н- имидазол-2-ил}- пирролидин- 1 -ил)- 1 , 1 -диметил-2-оксо-этил ]-карбамат нафталин- 1 ,5-дисул ьфона г 1.1.7 Methyl [2 - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) -l - (2-methoxycarbonylamine-2-ethyl-propionyl) - pyrrolidin-2-yl] -ZH - imidazol-4-yl} - buta-1, 3-diinyl) -fsnyl | -1 H-imidazol-2-yl} - pyrrolidin-1-yl) - 1,1-dimethyl-2-oxoethyl] - carbamate naphthalene-1, 5-disulphon g 1.1.7
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
Метил Л^-[1-({(2^-2-[5-(4-{4-[2-((25)-1-{2-[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-3- метоксипропиоил }тетрагидро- 1 Я-пиррол-2-ил)- -имидазол-5-ил |- 1 ,3- бутадиинил } фенил)- 1 Н-имидазол-2-ил]тетрагидро- 1 Я-пиррол- 1 -ил } карбонил)- 1 - -метоксиэтил]карбамат нафталин-! , 5-дисульфонат 1.1.8; Methyl L ^ - [1 - ({(2 ^ -2- [5- (4- {4- [2 - ((25) -1- {2 - [(methoxycarbonyl) amino] -2-methyl-3- methoxypropioyl} tetrahydro-1 I-pyrrol-2-yl) - imidazol-5-yl | - 1, 3-butadiinyl} phenyl) - 1 H-imidazol-2-yl] tetrahydro-1 I-pyrrol-1-yl } carbonyl) - 1 - methoxyethyl] carbamate naphthalene-!, 5-disulfonate 1.1.8;
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002
Метил Н-[3-({(28)-2-[5-(4-{4-[2-((28)-1 -{3-[(мстоксикарбоиил)амино]-тетрагидрофуран- 3-ил арбонил}тетрагидро-1 Н-пиррол-2-ил)-111-имидазол-5-ил]-1 ,3-бутадии11ил}фенил)- 1 Н-имидазол-2-ил |тстрагидро- 1 Н-пиррол- 1 -ил } карбонил )-тетрагидрофуран-3- ил]карбамат нафталин- 1,5-дисульфонат 1.1.9; Methyl H- [3 - ({((28) -2- [5- (4- {4- [2 - ((28) -1 - {3 - [(mstoxycarbooyl) amino] amino-tetrahydrofuran-3-yl arbonyl}} tetrahydro-1 H-pyrrol-2-yl) -111-imidazol-5-yl] -1, 3-butadiai 11yl} phenyl) - 1 H-imidazol-2-yl | tstrahydro-1 H-pyrrol-1-yl} carbonyl) -tetrahydrofuran-3-yl] carbamate naphthalene-1,5-disulfonate 1.1.9;
Метил N-[(3S)-3-({(2S)-2-[5-(4-{4-[2-((2S)-l-{(3S)-3-[(MeroKCHKap6oiiHn)a HHo ]- тетрагидрофуран-З-илкарбонил }тетрагидро- 1 Н-пиррол-2-ил)- 1 Н-имидазол-5-ил |- 1.3- бутадиинил } фенил)- 1 Н-имидазол-2-ил]тетрагидро- 1 Н-пиррол- 1 -ил } карбонил)- тетрагидрофуран-3-ил]карбамат нафталин- 1 ,5-дисульфонат 1.1.10.  Methyl N - [(3S) -3 - ({(2S) -2- [5- (4- {4- [2 - ((2S) -l - {(3S) -3 - [(MeroKCHKap6oiiHn) a HHo ] - tetrahydrofuran-3-ylcarbonyl} tetrahydro-1 H-pyrrol-2-yl) - 1 H-imidazol-5-yl | - 1.3-butadiinyl} phenyl) - 1 H-imidazol-2-yl] tetrahydro-1 H -pyrrol-1-yl} carbonyl) - tetrahydrofuran-3-yl] carbamate naphthalene-1, 5-disulfonate 1.1.10.
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
В соответствии с данным изобретением соли нафталин- 1.5-дисульфонаты стериоизомеров 1.1.1-1.1.10 получают взаимодейст ием соответствующих оснований формулы 1 с нафталин- 1,5-дисульфокислотой в метаноле, этаноле или изопропаноле. In accordance with this invention, the salts of naphthalene-1.5-disulfonates of the steroisomers 1.1.1-1.1.10 are prepared by reacting the corresponding bases of formula 1 with naphthalene-1,5-disulfonic acid in methanol, ethanol or isopropanol.
Получаемые по данному изобретению соли отличаются высокой чисгаюй, необходимой для использования в фармакопии, и хорошо храня тся при пониженных температурах (от 4,7 °С до -23 °С).  The salts obtained according to this invention are characterized by a high amount of salt required for use in pharmacopoeia, and are well stored at low temperatures (from 4.7 ° C to -23 ° C).
В свою очередь основания формулы 1 были получены с использованием общеизвестных химических реакций и соответствующих оптически активных коммерческих реагентов по известным методикам описанным в патенте RU 2452735 О (2012). Строение новых соединений и их чист о га подтерждены данными анали тической хроматографии, LC MS и ЯМР спектроскопии. Соединения названы с использованием программы ChemDrow (Chembridge Soft Inc.). In turn, the bases of formula 1 were obtained using well-known chemical reactions and the corresponding optically active commercial reagents according to the known methods described in patent RU 2452735 O (2012). The structure of new compounds and their pure purity were confirmed by analytical chromatography, LC MS, and NMR spectroscopy. The compounds are named using the ChemDrow program (Chembridge Soft Inc.).
Предметом данного изобретения являю тся ингибиторы белка NS5A представляющие собой соединения общей формулы 1 или общей формулы 1.1, или формул 1.1.1- 1.1.10 возможно в кристаллической или поликристаллической форме.  The subject of this invention is NS5A protein inhibitors, which are compounds of general formula 1 or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, possibly in crystalline or polycrystalline form.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С и вирусом гепатита GBV-C, содержащая в качестве ингибитора белка NS5A соединения общей формулы 1 или общей формулы 1.1 , или формул 1.1.1 - 1.1.10 в терапевтически эффективном количестве.  The subject of this invention is a pharmaceutical composition for treating and preventing diseases caused by hepatitis C virus and GBV-C hepatitis virus, comprising, as an NS5A protein inhibitor, a compound of general formula 1 or general formula 1.1, or formulas 1.1.1 - 1.1.10 in therapeutically effective amount.
Фармацевтические композиции могут включая фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1, или общей формулы 1.1, или формул 1.1.1- 1.1.10, или его кристаллической или поликристаллической формой, по настоящему изобретению, может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.  Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the compound of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, or its crystalline or polycrystalline form, according to the present invention, may include other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для иньекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, котрый требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).  If necessary, use of the pharmaceutical compositions of the present invention in clinical practice, they can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяю I CH в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах использую тся связующие вещества, смазывающие агенты, дезин теграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций использую 1ся антисептические агешы. солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that use I CH in the pharmaceutical field to produce common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless agents, flavoring agents; I use 1 antiseptic ageshes in injection forms. solubilizers, stabilizers; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
Фармацевтическую композицию получают смешением, по крайней мерс, одного соединения общей формулы 1, или общей формулы 1.1 , или формул 1.1.1- 1.1.10, или его кристаллической, или поликристаллической формы с инертным наполни гелем и/или растворителем.  A pharmaceutical composition is prepared by mixing at least one compound of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, or its crystalline or polycrystalline form with an inert filling gel and / or solvent.
Клиническая дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соединение общей формулы 1, или общей формулы 1.1 , или формул 1.1.1- 1.1.10 у пациентов может корректироваться в зависимости o r: терапевтической эффективности и биодостуиности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости о г возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций но настящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг соединения общей формулы 1 , или 1.1, или формул 1.1.1- 1.1.10. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препара Mory i приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).  The clinical dosage of a pharmaceutical composition containing, as an active component, a compound of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10 in patients can be adjusted depending on or: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as depending on the patient’s age, gender and stage of illness, while the daily dose in adults is usually 10 ~ 500 mg. Therefore, during the preparation of pharmaceutical compositions of the present invention in the form of dosage units, the aforementioned effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ~ 500 mg of the compound of general formula 1, or 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, the data of the drug Mory i is taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
Предметом данного изобретения является лекарственное средство, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевт ически приемлемую упаковку, для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепати та С и вирусом гепатита GBV-C, содержащее в качестве ингибитора белка NS5A хотя бы одно соединение общей формулы 1 , или 1.1 , или формул 1.1 .1 - 1 .1 .10, или новую фармацевтическую композицию в терапевтически эффективном количестве.  The subject of this invention is a medicament, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, for the treatment and prevention of diseases caused by hepatitis C virus and hepatitis GBV-C virus, containing at least one compound as an NS5A protein inhibitor general formula 1, or 1.1, or formulas 1.1 .1 to 1 .1 .10, or a new pharmaceutical composition in a therapeutically effective amount.
Предметом данного изобретения является терапевтический коктейль для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных вирусом гепатит С и вирусом гепатита GBV-C, включающий в свой состав хотя бы одно соединение общей формулы 1 , или 1.1, или формул 1.1.1- 1.1.10, или новую фармацевтическую композицию, или повое лекарственное средство в терапевтически эффективном количестве.  The subject of this invention is a therapeutic cocktail for the prevention and treatment of diseases caused by hepatitis C virus and hepatitis GBV-C virus, including at least one compound of the general formula 1, or 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, or a new a pharmaceutical composition, or a new drug in a therapeutically effective amount.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения указанных выше флававируспых заболеваний, в том числе гепатита С и гепат и та GBV-C, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать: ингибшоры инозии-5- монофосфат дегидрогеназы, например, Рибавирин (разрешен) и Рибамиднн; ингибиторы NS3 иротеазы гепатита С, например, Телапревир, Силупрсвир и SCI 1-503034; ингибиторы РНК-полимеразы NS5B, например, XTL-2125; ингибиторы альфа- глюкозидазы, например, амипоуглевод Сслгозивир; а также агописты TLR-рецеп горов, гспатопротекторы, пиклоспорины, различные белки (например, интерфероны), аптт сла. вакцины и т.д. Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of the above flavavirus diseases, including hepatitis C and hepatitis and that GBV-C, along with the medicines of this invention, may include: Inosia-5- inhibitors dehydrogenase monophosphate, for example, ribavirin (allowed) and ribamidn; Hepatitis C NS3 inhibitors, for example, Telaprevir, Siluprsvir and SCI 1-503034; NS5B RNA polymerase inhibitors, for example, XTL-2125; alpha glucosidase inhibitors, for example, carbohydrate Sslogosivir; as well as agopists TLR-recipe mountains, gspatoprotectors, piclosporins, various proteins (for example, interferons), apt is weak. vaccines etc.
Для комбинированной терапии любые классы агентов, которые могут оказания полезными будучи обьединсны с бис-азолами настоящего изобре 1 ения, и которые могут подразумевать, например, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы I 1CV полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы гсликазы, NS4B ингибиторы и медицинские агенты, которые функционально ингибируют внутренний рибосомный сай ι вхождения (IRES) и другие медикаменты, которые ингибируют прикрепление I ICV клетки или вхождение вируса, HCV RNA перемещение, IICV RNA транскрибирование, репликацию или HCV созревание, сосредоточение или ослабление вируса. Специфические соединения в этих классах и полезние в этом изобретении включат, но не ограничивают макроциклические, гетероциклические и линейные HCV ингибиторы протеазы HCV, такие как telaprevir (VX-950), boceprevir (SCI 1-503034), narlaprevir (SCH- 900518), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), M -7009, BI-201335, BI- 2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACII-1625, ACH-1095 (HCV NS4A ингибит ор сопутствующего фактора протеазы) VX-500, VX-813, PHX- 1766, PHX2054, IDX- 136. IDX-316, ABT-450 EP-013420 (и родственные) и VBY-376; ингибиторы нуклеозидной HCV полимеразы (репликазы), полезные в данном изобретении, включают, по не ограничены следующим: R7128, PSI-7851 , IDX-1 84, IDX-102, R1479, UNX-081 89, PSI- 6130, PSI-938 и PSI-879 и различные другие нуклеозиды и нуклеотидиые аналоги и I ICV ингибиторы, включающие, (но не ограничивающие) происходящие от 2'-С-метил модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды; и 7'-дсаза модифицированн ые нуклеозиды и нуклеотиды. Ингибиторы ненуклеозидной HCV полимеразы (репликазы). полезные в данном изобретении, включают, но не ограничены: HCV-796, I ICV-371 . VCII-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, МК-3281 , АВТ-333, АВТ-072, PF-00868554, BI- 207127, GS-9190, А-837093, JKT-109, GL-59728 и GL-60667.  For combination therapy, any classes of agents that may be useful when combined with the bis-azoles of the present invention, and which may include, for example, nucleoside and non-nucleoside inhibitors of I 1CV polymerase, protease inhibitors, glycase inhibitors, NS4B inhibitors and medical agents that functionally inhibit the internal ribosome site ι entry (IRES) and other drugs that inhibit the attachment of I ICV cells or virus entry, HCV RNA movement, IICV RNA transcription, replication or HCV co Revan, concentration or attenuated virus. Specific compounds in these classes and useful in this invention will include but are not limited to macrocyclic, heterocyclic and linear HCV HCV protease inhibitors such as telaprevir (VX-950), boceprevir (SCI 1-503034), narlaprevir (SCH-900518), ITMN -191 (R-7227), TMC-435350 (aka TMC-435), M -7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACII-1625, ACH-1095 (HCV NS4A inhibits OR concomitant protease factor) VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136. IDX-316, ABT-450 EP-013420 (and related) and VBY-376; nucleoside HCV polymerase inhibitors (replicases) useful in the present invention include, but are not limited to: R7128, PSI-7851, IDX-1 84, IDX-102, R1479, UNX-081 89, PSI-6130, PSI-938 and PSI-879 and various other nucleosides and nucleotide analogs and I ICV inhibitors, including but not limited to 2'-C-methyl modified nucleosides and nucleotides; and 7'-dase, modified nucleosides and nucleotides. Inhibitors of non-nucleoside HCV polymerase (replicase). useful in this invention include, but are not limited to: HCV-796, I ICV-371. VCII-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL- 59728 and GL-60667.
Кроме того, ингибиторы NS A настоящего изобретения могут бьп ь использованы а комбинации с антагонистами циклофиллина и иммунофиллииа (например, без ограничений DEBIO соединения, NM-81 1 , а также циклоспорин и его производные). ингибиторы киназ, ингибиторы протеинов теплового шока (напр. IISP90, 1 ISP70), другие иммуномодуляториыс агенты, которые могут включать без ограничения ишерфероиы (альфа-, бета-, омега-, гамма-, lambda или синтетические), такие как Intron Λ™, Roferon- AI M, Canferon-АЗОО™, Advafcron™, Infergen™, Humoferon™, Sumiferon MP I M, Alfaferon1 M, IFN-β™, Feron ™, и подобные, иитерфероновые соединения, дериватизированные полиэтиленгликолем (pegylated), такие как: PEG interieron-a-2a (Pegasys™), PEG interferon- -2b (PEGIntron™), pegylated IFN -α-con 1 и подобные; пролонгированные формулы и производные интерфероповых соединений, такие как альбумин-конденсированный интерферон, AlbufcronrM, LoctcronI M. и подобные; интерфероны с различными типами контролируемой доставки (напр, ITCA-638. омега- интерферон, доставляемый DUROS подкожной системой доставки); соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как resiquimod и подобные; интерлейкины; соединения, которые улучшают развитие отклика клетки type 1 helper Т, такие как SCV-07 и подобные; TOLL- подобные агонисты рецепторов, такие как: CpG- 10101 (action), isotorabine, ANA773 и подобные; thymosin α-1, ΛΝΛ-245 и ΛΝΛ-246. гистамин дигидрохлорид, propagermanium; tetrachlorodecaoxide; ampligen; IMP-321 ; KRN- 7000; антитела, такие как: civacir, XTL-6865 и подобные и профилактические и терапевтические вакцины такие как: Inno Vac, HCV E1E2/MF59 и подобные. В добавление, любой из вышеописанных методов, включающий введение NS5A ингибитора, агонист рецептора интерферона типа 1 (напр. IFN-α) и агонист рецептора интерферона типа П (напр. IFN-γ) могут быт ь усилены введением эффективного количества TNF-a антагониста. Типичный неограничивающий TNF-a антагонис1 , который подходит для использования в такой комбинированной терапии - ENBREL™ и HUMIRA™. In addition, the NSA inhibitors of the present invention can be used in combination with cyclophillin and immunophilia antagonists (for example, without limitation, DEBIO compounds, NM-81 1, as well as cyclosporin and its derivatives). kinase inhibitors, heat shock protein inhibitors (e.g. IISP90, 1 ISP70), other immunomodulatory agents, which may include, without limitation, isherferoys (alpha, beta, omega, gamma, lambda or synthetic) such as Intron Λ ™, Roferon-A IM , Canferon-AZOO ™, Advafcron ™, Infergen ™, Humoferon ™, Sumiferon MP IM , Alfaferon 1 M , IFN-β ™, Feron ™, and the like, pegylated derivatized polyether glycol compounds, such as: PEG interieron-a-2a (Pegasys ™), PEG interferon-2b (PEGIntron ™), pegylated IFN-α-con 1 and the like; prolonged formulas and derivatives of interferope compounds, such as albumin-fused interferon, Albufcron rM , Loctcron IM . and the like; interferons with various types of controlled delivery (eg, ITCA-638. omega-interferon delivered by DUROS subcutaneous delivery system); compounds that stimulate the synthesis of interferon in cells, such as resiquimod and the like; interleukins; compounds that enhance the development of type 1 helper T cell response, such as SCV-07 and the like; TOLL-like receptor agonists, such as: CpG-10101 (action), isotorabine, ANA773 and the like; thymosin α-1, ΛΝΛ-245 and ΛΝΛ-246. histamine dihydrochloride, propagermanium; tetrachlorodecaoxide; ampligen; IMP-321; KRN-7000; antibodies such as: civacir, XTL-6865 and the like, and prophylactic and therapeutic vaccines such as: Inno Vac, HCV E1E2 / MF59 and the like. In addition, any of the methods described above, including the administration of an NS5A inhibitor, a type 1 interferon receptor agonist (e.g. IFN-α) and a type P interferon receptor agonist (e.g. IFN-γ) can be enhanced by the administration of an effective amount of TNF-a antagonist. A typical non-limiting TNF-a antagonis1 that is suitable for use in such combination therapy is ENBREL ™ and HUMIRA ™.
В дополнение, NS5A ингиби торы настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антипротозоанами, а другие антивирусы считаются эффективными при лечении HCV инфекции такие как: пролекарство nita/oxanide. Nitazoxanide может быть использован как агент в комбинации с соединениями, раскрытыми в этом изобретении, а также в комбинации с другими агентами, полезными при лечении HCV инфекции, такими как: peginterferon alfa-2a и ribavarin (напр. Rossignol, JF и Keeffe, ЕВ, Future Microbiol 3:539-545, 2008).  In addition, the NS5A inhibitors of the present invention can be used in combination with antiprotozoans, and other antiviruses are considered effective in the treatment of HCV infection such as the nita / oxanide prodrug. Nitazoxanide can be used as an agent in combination with the compounds disclosed in this invention, as well as in combination with other agents useful in the treatment of HCV infection, such as: peginterferon alfa-2a and ribavarin (e.g. Rossignol, JF and Keeffe, EB, Future Microbiol 3: 539-545, 2008).
NS5A ингибиторы настоящего изобретения могут быть также использованы с альтернативными формами интерферонов и пегилированных интерферонов, ribavirin или его аналоги (напр. Tarabavarm, levovirion), microRNA, мало вредные RNA соединения (напр. SIRPLEX-140-N и подобные), аналоги нуклеотидов или нуклсозидов, иммуноглобулины, гепатопротекторы, противовоспалительные агеш ы и другие ингибиторы NS5A. Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV включают ингибиторы NS3 геликазы; ингибиторы NS4A ко-фактора, ингибиторы ан гисмысловых олигонуклео гидов такие как: ISIS-14803, AVI-4065 и подобные; вектор-зашифрованная короткая «шпилька» RNA (shRNA); HCV специфические рибозимы такие как: heptazyme, RPI, 139199 и подобные; ингибиторы вхождения такие как: НсрсХ-С, НшМах-НерС и подобные; ингибиторы ал фа-глюкозидазы такие как: celgosivir, UT-231B и подобные; К.РЕ-02003002 и BIVN 401 и IMPDH ингибиторы. Другие показательные соединения - ингибиторы HCV включают ингибиторы, раскрытые в известных научных и патентных публикациях. NS5A inhibitors of the present invention can also be used with alternative forms of interferons and pegylated interferons, ribavirin or its analogues (e.g. Tarabavarm, levovirion), microRNA, slightly harmful RNA compounds (e.g. SIRPLEX-140-N and the like), nucleotide or nucleoside analogues, immunoglobulins, hepatoprotectors, anti-inflammatory ages and other NS5A inhibitors. Inhibitors of other targets in the HCV life cycle include NS3 helicase inhibitors; co-factor NS4A inhibitors, antisense oligonucleotide inhibitors such as: ISIS-14803, AVI-4065 and the like; vector-encrypted short hairpin RNA (shRNA); HCV specific ribozymes such as: heptazyme, RPI, 139199 and the like; entry inhibitors such as: HcrsX-C, NscMax-HepC and the like; alpha-glucosidase inhibitors such as: celgosivir, UT-231B and the like; K.RE-02003002 and BIVN 401 and IMPDH inhibitors. Other representative compounds, HCV inhibitors include the inhibitors disclosed in well-known scientific and patent publications.
Дополнительно, комбинации, например, рибавирина и иитеферона могут быть введены как комбинированная терапия, по крайней мере, с одним из соединений общей формулы 1, или общей формулы 1.1 , или формул 1.1.1- 1.1.10.  Additionally, combinations of, for example, ribavirin and iteferon can be introduced as a combination therapy with at least one of the compounds of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10.
Настоящее изобретение не ограничивается вышеуказанными классами или соединениями и рассматривает известные и новые соединения и комбинации биологически активных агентов. Имеется в виду, что комбинированная терапия настоящего изобретения включает любые химические совместимые комбинации бис- азолов этой патен госиособной группы с другими соединениями патентоспособной группы или другими соединениями вне патентоспособной группы, а также комбинация не исключает антивирусную активность соединения этой патентоспособной группы или антивирусную активность самой фармацевтической композиции.  The present invention is not limited to the above classes or compounds, and contemplates known and novel compounds and combinations of biologically active agents. It is understood that the combination therapy of the present invention includes any chemical compatible combinations of the bisazoles of this patent of a state-friendly group with other compounds of the patentable group or other compounds outside the patentable group, and the combination does not exclude the antiviral activity of the compounds of this patentable group or the antiviral activity of the pharmaceutical composition itself .
Комбинированная терапия может быть последовательной, т.е. лечение сначала одним агентом, а затем другим (например, когда каждый этап лечения подразумевает другое соединение настоящего изобретения или когда один этап лечения включает соединение настоящего изобретения, а другой - подразумевает один или более биологически активных агентов) или может быть лечение с обоими аген тами одновременно. Последовательная терапия может включать существенное время после завершения первой терапии и до начала второй терапии. Лечение обоими агентами в одно и то же время может осуществляться в одной ежедневной дозе или в разных дозах. Комбинированная терапия не нуждается в ограничении двумя агешами и можо включать три или более агентов. Дозы для одновременной и последовательной комбинированной терапии будут зависеть o r всасывания, распределения, скорое ι ей обмена веществ и выведения компонентов комбинированной терапии, а также других факторов, хорошо известных специалисту. Размер дозы будет также изменя йся в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчи i b. Следует понимать, чго для каждого особого субъекта специфическая схема приема доз и расписание могут быть отрегулированы по времени в соответствии с потребностью индивидуума и профессиональным суждением лица, которое лечит или наблюдает за лечением методом комбинированной терапии. Combination therapy may be sequential, i.e. treatment first with one agent and then with another (for example, when each treatment step involves a different compound of the present invention or when one treatment step includes a compound of the present invention and the other involves one or more biologically active agents) or there may be a treatment with both agents simultaneously . Sequential therapy may include a significant amount of time after the completion of the first therapy and before the second therapy. Treatment with both agents at the same time can be carried out in a single daily dose or in different doses. Combination therapy does not need to be limited to two ages, and three or more agents can be included. Doses for simultaneous and sequential combination therapy will depend on the absorption, distribution, rapid ι her metabolism and excretion of the components of combination therapy, as well as other factors well known to the specialist. The dose size will also vary depending on the severity of the condition that needs to be relieved i b. It should be understood that for each particular subject, the specific dosage regimen and schedule can be adjusted in time in accordance with the needs of the individual and the professional judgment of the person who is treating or observing treatment with the combination therapy method.
Предметом данного изобретения является способ профилактики и лечения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С и вирусом гепатита GBV-C,
Figure imgf000018_0001
введения терапевтически эффективного количества хотя бы одного соединения общей формулы 1, или общей формулы 1.1, или формул 1.1.1- 1.1.10, или повой фармацевтической композиции, или нового лекарственного средства, или терапевтического коктейля. The subject of this invention is a method for the prevention and treatment of diseases caused by hepatitis C virus and hepatitis GBV-C virus,
Figure imgf000018_0001
the introduction of a therapeutically effective amount of at least one compound of general formula 1, or general formula 1.1, or formulas 1.1.1-1.1.10, or a new pharmaceutical composition, or a new drug, or a therapeutic cocktail.
Лучший вариант осуществления изобретения  The best embodiment of the invention
Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.  The following examples demonstrate but do not limit the invention.
Пример 1. Общий способ получения стериоизомеров алкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2- метоксикарбониламино-ацеч ил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1.3- диинил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-ил)-2-оксо-этил]-карбаматов общей формулы 1 [1(1)-1(3)]. Example 1. General method for the preparation of steroisomers of alkyl [2- (2- {5- [4- (4- {2- [1- (2-methoxycarbonylamino-acetyl yl) -pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazole-4 -yl} -phenyl) -buta-1,3-diinyl] -1H-imidazol-2-yl} -pyrrolidin-1-yl) -2-oxoethyl] carbamates of the general formula 1 [1 (1) -1 (3 )].
 
Figure imgf000019_0001
К раствору 8,15 г (42 ммоль) 1,4-бис-(тримстилсилил)- 1,3-бутадиипа в 50 мл сухого эфира под аргоном добавляют 31 мл (46,5 ммоль) 1,5 М рас ι вора eLi χ LiBr в эфире. Смесь перемешивают б ч при комнатой температуре. К смеси медленно добавляют 50 мл насыщенного раствора NI I4CI, экстрагируют пентаном. суша г над Na2S04 и удаляют растворители в слабом вакууме. Жидкий остаток рас пюряюг в 70 мл ТГФ, добавляют 20 мл триэтиламииа, 8,8 г (20 ммоль) соединения 1 (1 )Л , 458 мг (0,5 ммоль) Рё2( 1Ьа)з, 524 мг (2 ммоль) трифенилфосфина, 190 мг ( 1 ммоль) Cul и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40 °С. Смесь фильтруют через целит, нанося т на силикагель и выделяют соединение 1(1).2 флэш-хроматографией (элюенг СПС13 : Е Лс = 10: 1). Выход 7,56 г (87 %). LCMS (М+Н)' 434.
Figure imgf000019_0001
To a solution of 8.15 g (42 mmol) of 1,4-bis- (trimstylsilyl) - 1,3-butadiene in 50 ml of dry ether under argon was added 31 ml (46.5 mmol) of a 1.5 M solution of thief eLi χ LiBr on air. The mixture was stirred b h at room temperature. 50 ml of a saturated NI I4CI solution were slowly added to the mixture, extracted with pentane. drying g over Na 2 S0 4 and removing the solvents in a weak vacuum. The liquid residue was dissolved in 70 ml of THF, 20 ml of triethylamia, 8.8 g (20 mmol) of compound 1 (1) L, 458 mg (0.5 mmol) Py 2 (1La) s, 524 mg (2 mmol) were added. triphenylphosphine, 190 mg (1 mmol) Cul, and the mixture was stirred under argon for 12 hours at 40 ° C. The mixture was filtered through celite, applied onto silica gel, and compound 1 (1) .2 was isolated by flash chromatography (elueng SPS1 3 : E Ls = 10: 1). Yield 7.56 g (87%). LCMS (M + H) '434.
К раствору 7,36 г (17 ммоль) соединения 1(1).2 в 120 мл ТГФ и 120 мл метанола добавляют 7,04 г (51 ммоль) поташа и смесь перемешивают 2 ч. Растворители удаляю г в вакууме, остаток обрабатывают 150 мл ТГФ и фильтруют. К полученному рас ι вору соединения 1 (1).3 добавляют 5,56 г (15,3 ммоль) соединения 13-1 (5-HO;I-2-[(2S)-1-BOC- пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол), 366 мг (0,4 ммоль) Рс12(с1Ьа)з, 630 мг (2,4 ммоль) трифенилфосфина, 152 мг (0,8 ммоль) Cul и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40 °С. Смесь фильтруют через целит, наносят на силикагель и отделяют соединение 1 (1).4 от основной части примесей флэш-хроматографией (элюент CI ICI3 : МеОП - 80: 1). После упаривания растворителя остаток обраба вают 60 мл ацетопитрила. выдерживают в УЗИ-бане до начала кристаллизации и оставляют на 3 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, эфиром и высушивают в вакууме. Выход 5,47 г (54 %). LCMS (М+Н)+ 597. К соединению 1(1).4 (0.695 г) добавляют 15 мл ЗМ раствора НС1 в диоксаие и перемешивают 12 ч. Смесь упаривают в вакууме, получают соединение 1(1).5 с выходом 55%. LCMS (ESI): LCMS (М+Ι Γ 397. Ίΐ ЯМР (ДМСО-с/б, 400 МГц) δ 2.02 (уш.с, 8Η), 2.99 (м, 4Н), 3.40 (уш.с, 2Н), 6.22 (м, 4Н), 6.75 (с, 1 Н), 7.22 (с, I II), 7.77 (м, 2Н), 7.83 (д,2Н). Смесь 50 мг (0.244 ммоль, 2.1 экв.) 4-метокси- М-метоксикарбонил-Е-валина, 40 мг (0.295 ммоль, 2.5 экв.) 1-гидроксибензотриазола и 53 мг (0.277 ммоль, 2.35 экв.) Л З-диметиламинопропил^Л^-эт илкарбодиимида гидрохлорида в 1 мл ацетопитрила перемешивают 1 ч, добавляют 64 мг (0.1 18 ммоль, 1экв.) соединения 1(1).5 и 82 мкл (61 мг, 0.472 ммоль, 4 экв.) диизопропилэ шламина. Реакционную массу перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. После завершения реакции растворитель полностью отгоняют на роторном испари ! еле, остаток растворяют в дихлормстане. Экстракт промывают 10% раствором карбоната натрия, сушат над
Figure imgf000021_0001
и упаривают на роторном испарителе. Дальнейшую очистку проводя т ме юдом ВЭЖХ. Получают Ме гил Л^-[1-({(2^-2-[5-(4-{4-[2-((25 - 1 -{2-[(мстоксикарбонил)амиио|-2- метил-3-метоксипропиоил}те1"рагидро- -пиррол-2-ил)-1/ -имидазол-5-ил |- 1 ,3-бу1а- диинил } фенил)- 1 Я-имидазол-2-ил]те1 рагидро- 1 H-ii иррол- 1 -ил } карбонил )- 1 -метил-2- метоксиэтил]карбамат 1(1) с выходом 71 %. LCMS (М+П)+ 744, Ή ЯМР (ДМСО-« 6, 400 МГц) δ 1.56 (с, 311), 1.65 (с, 311), 1 .65 (м, 211), 1.85 (м, 211), 2.05 (м, 4Н), 3.43 (с, ЗН), 3.5 1 (с, ЗН), 3.61 (с, 6Н), 3.66 (м, 2Н), 3.75 (уш. с, 2Н), 3.89 (м, 2Н), 4.1 1 (уш. с, 2Н), 5.00 (м, 21 1), 6.1 1 (с, 1 Н), 6.86 (с, 1 Н), 6.91 (с, 1 Н), 7.33 (с, 1 Н), 7.77 (д, J-8.26, 2Н), 7.89 (д, J-8.26, 2Н), 8.02 (м, 2Н), 8.18 (д, J=7.75, 2Н), 8.90 (д, J=8.70, 211). To a solution of 7.36 g (17 mmol) of compound 1 (1) .2 in 120 ml of THF and 120 ml of methanol was added 7.04 g (51 mmol) of potash and the mixture was stirred for 2 hours. Solvents were removed in vacuum, the residue was treated with 150 ml THF and filtered. To the resulting solution of compound 1 (1) .3, 5.56 g (15.3 mmol) of compound 13-1 (5-HO; I-2 - [(2S) -1-BOC-pyrrolidin-2-yl ] -1H-imidazole), 366 mg (0.4 mmol) of Pc1 2 (s1La) s, 630 mg (2.4 mmol) of triphenylphosphine, 152 mg (0.8 mmol) of Cul, and the mixture was stirred under argon for 12 hours at 40 ° C. The mixture was filtered through celite, applied to silica gel and compound 1 (1) .4 was separated from the main part of the impurities by flash chromatography (eluent CI ICI3: MeOP — 80: 1). After evaporation of the solvent, the residue was treated with 60 ml of acetopitrile. incubated in an ultrasound bath until crystallization begins and left for 3 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with acetonitrile, ether and dried in vacuo. Yield 5.47 g (54%). LCMS (M + H) + 597. To compound 1 (1). 4 (0.695 g) was added 15 ml of 3M HCl solution in dioxia and stirred for 12 hours. The mixture was evaporated in vacuo to give compound 1 (1) .5 with a yield of 55 % LCMS (ESI): LCMS (M + Ι Γ 397. Ίΐ NMR (DMSO-s / b , 400 MHz) δ 2.02 (br.s, 8Η), 2.99 (m, 4H), 3.40 (br.s, 2H) , 6.22 (m, 4H), 6.75 (s, 1 H), 7.22 (s, I II), 7.77 (m, 2H), 7.83 (d, 2H) 50 mg (0.244 mmol, 2.1 eq.) 4 -methoxy-M-methoxycarbonyl-E-valine, 40 mg (0.295 mmol, 2.5 equiv.) 1-hydroxybenzotriazole and 53 mg (0.277 mmol, 2.35 equiv.) L 3-dimethylaminopropyl ^ L ^ -ethylcarbodiimide hydrochloride in 1 ml of acetopitrile stirred for 1 h, add 64 mg (0.1 to 18 mmol, 1eq.) of compound 1 (1) .5 and 82 μl (61 mg, 0.472 mmol, 4 eq.) of diisopropyl sludge.The reaction mixture was stirred for 12 hours at room temperature. reaction controller Coziness by LCMS method. After completion of the reaction, the solvent is completely distilled off by rotary evaporation! dichlormstan. The extract is washed with 10% sodium carbonate solution, dried over
Figure imgf000021_0001
and evaporated on a rotary evaporator. Further purification was carried out using HPLC. Get Megil L ^ - [1 - ({(2 ^ -2- [5- (4- {4- [2 - ((25 - 1 - {2 - [(mstoxycarbonyl) amio | -2-methyl-3 -methoxypropioyl} te1 " rahydro-pyrrol-2-yl) -1 / -imidazol-5-yl | - 1, 3-bu1-diynyl} phenyl) - 1 I-imidazol-2-yl] te1 rahydro-1 H -ii irrol-1-yl} carbonyl) - 1-methyl-2-methoxyethyl] carbamate 1 (1) in 71% yield. LCMS (M + P) + 744, Ή NMR (DMSO- “ 6 , 400 MHz) δ 1.56 (s, 311), 1.65 (s, 311), 1 .65 (m, 211), 1.85 (m, 211), 2.05 (m, 4H), 3.43 (s, ZN), 3.5 1 (s, ZN ), 3.61 (s, 6H), 3.66 (m, 2H), 3.75 (br.s, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.1 1 (br.s, 2H), 5.00 (m, 21 1), 6.1 1 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.77 (d, J-8.26, 2 H), 7.89 (d, J- 8.26, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.75, 2H), 8.90 (d, J = 8.70, 211).
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
Аналогично получают соединение Меч ил N-[3-( {(2S)-2-[5-(4-{4-[2-((2S)-l -{3- [(метоксикарбонил)амино]- 1 етрагидрофуран-3-илкарбонил }тетрагидро- 111-ииррол-2-ил )- 1 Н-имидазол-5-ил]- 1 ,3-бутадиинил } фенил)- 1 Н-имидазол-2-ил] га рагидро- 111-пиррол- 1 - ил}карбонил)-тетрагидрофуран-3-ил]карбамат 1(2) взаимодействием соединения 1(1 ).5 и 3-[(метоксикарбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты, LCMS (М+Н)+ 740, Ή ЯМР (ДМСО-</6, 400 МГц) δ 1.85 (м, 8Н), 2.75 (м, 2Н), 3.10 (м, 2Н), 3.55 (м, 2Н), 3.65 (с, 611) 3.85 (м, 2Н), 4.0 (м, 4Н), 4.15 (д, J=8.75, 211), 4.45 (д, J-8.60, 211), 4.95 (м, 211), 6.86 (с, 111), 7.35 (с, 1 Н), 7.75 (м, 211), 7.90 (м, 211), 8.63 (м, 411); In a similar manner, the compound Swab sludge N- [3- ({(2S) -2- [5- (4- {4- [2 - ((2S) -l - {3- [(methoxycarbonyl) amino]) 1 tetrahydrofuran 3-ylcarbonyl} tetrahydro-111-yrrol-2-yl) - 1 H-imidazol-5-yl] - 1, 3-butadiinyl} phenyl) - 1 H-imidazol-2-yl] ha rahydro-111-pyrrole- 1 - yl} carbonyl) -tetrahydrofuran-3-yl] carbamate 1 (2) by the reaction of compound 1 (1) .5 and 3 - [(methoxycarbonyl) amino] tetrahydrofuran-3-carboxylic acid, LCMS (M + H) + 740 , Ή NMR (DMSO - </ 6 , 400 MHz) δ 1.85 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.65 (s, 611) 3.85 ( m, 2H), 4.0 (m, 4H), 4.15 (d, J = 8.75, 211), 4.45 (d, J-8.60, 211), 4.95 (m, 211), 6.86 (s, 111), 7.35 ( s, 1 H), 7.75 (m, 211), 7.90 (m, 211), 8.63 (m, 411);
Аналогичным способом получают мстил N-[(3S)-3-( { (2S)-2-[5-(4-{4-[2-((2S)- l - { (3 S)-3 -[(метоксикарбон ил)амино] -тетрагидрофуран-З -илкарбон и л } тстрагидро- 1 Н- пиррол-2-ил)- 1 Н-имидазол-5-ил]- 1 ,3-бутадиинил } фенил)- 1 Н-имидазол-2-ил ]Ί e i рагидро- 1 Н-пиррол-1-ил}карбонил)-тетрагидрофуран-3-ил]карбамат 1(3), LCMS (М+Н)+ 740. In a similar manner, Mstil N - [(3S) -3- ({(2S) -2- [5- (4- {4- [2 - ((2S) - l - {(3 S) -3 - [( methoxycarbonyl) amino] -tetrahydrofuran-3-alkylcarbon and l} trahydro-1 H-pyrrol-2-yl) - 1 H-imidazol-5-yl] - 1, 3-butadiinyl} phenyl) - 1 H-imidazole- 2-yl] Ί ei rahydro-1 H-pyrrol-1-yl} carbonyl) -tetrahydrofuran-3-yl] carbamate 1 (3), LCMS (M + H) + 740.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
Пример 2. Общий способ получения нафталин- 1 ,5-дисульфонаюв стереоизомеров 1.1.1-1.1.10. Растворяют 5 г соответствующего основания формул 1.1.1 - 1.1.10 в 150 мл метанола. Полученный раствор фильтруют через Cclitc и при перемешивании добавляют в него 1 ,05 экв раствора тстрагидрата нафталин-1 ,5- дисульфокислоты в метаноле из расчета 50 мл на 5 г основания. Смесь перемешивают 45-60 мин (но не более, так как при увеличении времени перемешивания осадок становится чрезвычайно мелкодисперсным), выпавший осадок отделяют центрифугированием, промывают дважды метанолом, эфиром (после каждого промывания осадок центрифугируют), переносят с эфиром в круглодониую колбу и сушат на роторном испарителе, а затем в лиофильной сушилке. Получают нафталин- 1 ,5- дисульфонаты стереоизомеров 1.1.1-1.1.10 с выходом выше 75% и чистотой 98.2% до 98,8% по данным метода ВЭЖХ. Example 2. The General method for producing naphthalene-1, 5-disulfonyl stereoisomers 1.1.1-1.1.10. Dissolve 5 g of the corresponding base of formulas 1.1.1 - 1.1.10 in 150 ml of methanol. The resulting solution was filtered through Cclitc and, with stirring, 1.05 eq of a solution of naphthalene-1, 5-disulfonic acid in methanol was added to it at a rate of 50 ml per 5 g of base. The mixture is stirred for 45-60 minutes (but no more, since with increasing mixing time the precipitate becomes extremely finely dispersed), the precipitate is separated by centrifugation, washed twice with methanol, ether (after each washing, the precipitate is centrifuged), transferred with ether to a round-bottom flask and dried on rotary evaporator and then in a freeze dryer. Naphthalene-1, 5-disulfonates of stereoisomers 1.1.1-1.1.10 are obtained with a yield higher than 75% and a purity of 98.2% to 98.8% according to the HPLC method.
Если чистота целевого продукта менее 98.5% проводят дополнительную очис тку повторным высаживанием нафталин- 1 ,5-дисульфоната. Для этого соль 1.1.1 -1.1.10 повторно переводят в основание. Для этого ее суспендируют в 100 мл этанола, добавляют 100 мл 10 % раст вора карбоната нафия. После полного растворения добавляют 400 мл дихлормстана. Органический слой отделяют, промывают по 1 разу водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом нафия. упаривают в вакууме при температуре не выше 40 °С. Далее высаживают нафталин- 1 ,5- дисульфонат 1.1.1-1.1.10 указанным выше способом.  If the purity of the target product is less than 98.5%, an additional purification is carried out by repeated precipitation of naphthalene-1, 5-disulfonate. For this, salt 1.1.1 -1.1.10 is again transferred to the base. To do this, it is suspended in 100 ml of ethanol, 100 ml of a 10% solution of nafia carbonate are added. After complete dissolution, add 400 ml of dichlorormstan. The organic layer is separated, washed once with water and a saturated solution of sodium chloride, dried over nafia sulfate. evaporated in vacuum at a temperature not exceeding 40 ° C. Next, naphthalene-1, 5-disulfonate 1.1.1-1.1.10 is planted in the above manner.
Для получения нафталиндисульфоната чистотой более 99% проводя т очистку основания методом колоночной хроматографии. Элюэнт диоксан : толуол ~ 1 : 1.5. Объединяют средние фракции, упаривают их в вакууме при температуре не выше 40 °С. Далее высаживают нафталин- 1 ,5-дисульфонат указанным выше способом. Выход 60%. To obtain naphthalene disulfonate with a purity of more than 99%, the base is purified by column chromatography. Eluent dioxane: toluene ~ 1: 1.5. Combine the middle fractions, evaporate them in vacuum at a temperature not exceeding 40 ° C. Next, naphthalene-1, 5-disulfonate is planted as described above. Yield 60%.
Полученные нафгалин-1 ,5-дисульфонагы представляют собой белые мелкокристаллические вещества с желтым оттенком. Их чистота и строение подтверждено методом LC MS и H ЯМР. По данным LC MS содержание основного вещества в аналитических образцах >99%. Соли и основания в LC MS спектрах имеют одинаковые молекулярные ионы соответствующие молекулярному несу оснований: 1.1.1: LC MS m/e 711 (M+l)+.1.1.2: LC MS m/e 711 (M+l)\ 1.1.3: LC MS m/c711 (MU)\ 1.1.4: LC MS m/e 711 (M+l) .1.1.5: LC MS m/c711 (M+l)+.1.1.6: LC MS m/c 767 (M+1 )\ 1.1.7: LC MS m/e 683 (M+l)+.1.1.8: LC MS m/e 743 (M+1)'.1.1.9: LC MS m/e 739 (M+l)\ 1.1.10: LC MS me 739 (M+1)'. The obtained nafgalin-1, 5-disulfonaguses are white, crystalline substances with a yellow tint. Their cleanliness and structure confirmed by LC MS and H NMR. According to LC MS, the content of the main substance in analytical samples is> 99%. Salts and bases in the LC MS spectra have the same molecular ions corresponding to the molecular base: 1.1.1: LC MS m / e 711 (M + l) +. 1.1.2: LC MS m / e 711 (M + l) \ 1.1 .3: LC MS m / c711 (MU) \ 1.1.4: LC MS m / e 711 (M + l) .1.1.5: LC MS m / c711 (M + l) + .1.1.6: LC MS m / s 767 (M + 1) \ 1.1.7: LC MS m / e 683 (M + l) + .1.1.8: LC MS m / e 743 (M + 1) '. 1.1.9: LC MS m / e 739 (M + l) \ 1.1.10: LC MS me 739 (M + 1) '.
1.1.1: Ή ЯМР (ДМСО- 400 МГц) δ 1.00 (м, 12H), 1.70 (м, 4Н), 1.85 (м, 411), 2.15 (м, 211), 3.30 (т, j'=10.60 , J2=7.30, 211), 3.56 (т, j'=6.70 , J2-6.92, 2H), 3.61 (с, 6Н), 4.0 (м, 2Н), 4.70 (ад, 211). 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.89 (м, 6Н), 7.95 (м, 2Н), 8.02 (м, 2Н), 8.18 (м, 2H 8.90 (м, 211); 1.1.1: Ή NMR (DMSO-400 MHz) δ 1.00 (m, 12H), 1.70 (m, 4H), 1.85 (m, 411), 2.15 (m, 211), 3.30 (t, j '= 10.60, J 2 = 7.30, 211), 3.56 (t, j '= 6.70, J 2 -6.92, 2H), 3.61 (s, 6H), 4.0 (m, 2H), 4.70 (hell, 211). 6.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.89 (m, 6H), 7.95 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.18 (m, 2H 8.90 (m , 211);
1.1.2: 'НЯМР (ДМСОчб, 400 МГц) δ 1.00 (м, 12Н), 1.70 (м, 4Н), 1.85 (м, 411), 2.15 (м, 211), 3.30 (t, J 0.60 , J2=7.30, 2Н), 3.56 (т, j'=6.70 , J2=6.92, 2Н), 3.61 (с, 611), 4.0 (м, 211).4.70 (м, 211), 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, III), 7.77 (м, 2Н), 7.89 (м, 6Н), 7.95 (м, 2Н), 8.02 (м, 2Н), 8.18 (м, 2Н), 8.90 (м, 211); 1.1.2: 'NMR (DMSOch b , 400 MHz) δ 1.00 (m, 12H), 1.70 (m, 4H), 1.85 (m, 411), 2.15 (m, 211), 3.30 (t, J 0.60, J 2 = 7.30, 2H), 3.56 (t, j '= 6.70, J 2 = 6.92, 2H), 3.61 (s, 611), 4.0 (m, 211) .4.70 (m, 211), 6.86 (s, 1H ), 7.33 (s, III), 7.77 (m, 2H), 7.89 (m, 6H), 7.95 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.90 (m, 211) ;
1.1.3: Ή ЯМР (ДМСОч/6, 400 МГц) δ 1.00 (м, 12Н), 1.70 (м, 4Н), 1.85 (м, 411), 2.15 (ад.211), 3.30 (т, J'=10.60 , J2=7.30, 211), 3.56 (т, j'=6.70 , J2=6.92, 2H), 3.61 (с, 611), 4.0 (м, 211), 4.70 (м, 211), 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.68 (м, 6Н), 7.77 (м, 2Н), 7.95 (м, 2Н), 8.02 (м, 211), 8.18 (ад, 211), 8.90 (ад, 2Н); 1.1.3: Ή NMR (DMSOCH / 6 , 400 MHz) δ 1.00 (m, 12H), 1.70 (m, 4H), 1.85 (m, 411), 2.15 (ad 211), 3.30 (t, J '= 10.60, J 2 = 7.30, 211), 3.56 (t, j '= 6.70, J 2 = 6.92, 2H), 3.61 (s, 611), 4.0 (m, 211), 4.70 (m, 211), 6.86 ( s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.68 (m, 6H), 7.77 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.02 (m, 211), 8.18 (hell, 211), 8.90 (hell , 2H);
1.1.4: Ή ЯМР (ДМСО /6, 400 МГц) δ 1.00 (м, 12Н), 1.70 (м, 4Н), 1.85 (ад, 4Н), 2.15 (м, 211). 3.30 (т, J'=10.60 , J2=7.30, 211), 3.56 (т, j'=6.70 , J2-6.92, 211), 3.61 (с, 6H), 4.0 (ад, 211), 4.70 (ад, 211), 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.68 (м, 6Н), 7.77 (м, 2Н), 7.95 (м, 211), 8.02 (м, 211), 8.18 (ад, 211), 8.90 (м, 2Н); 1.1.4: Ή NMR (DMSO / 6 , 400 MHz) δ 1.00 (m, 12H), 1.70 (m, 4H), 1.85 (ad, 4H), 2.15 (m, 211). 3.30 (t, J '= 10.60, J 2 = 7.30, 211), 3.56 (t, j' = 6.70, J 2 -6.92, 211), 3.61 (s, 6H), 4.0 (hell, 211), 4.70 ( Hell, 211), 6.86 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.68 (m, 6H), 7.77 (m, 2H), 7.95 (m, 211), 8.02 (m, 211), 8.18 (hell 211), 8.90 (m, 2H);
1.1.5: Ή ЯМР (ДМС0- , 400 МГц) δ 1.00 (м, 12П), 1.70 (м, 4Н), 1.85 (ад, 4Н), 2.15 (м, 211), 3.30 (т, j40.60 , J2=7.30, 2Н), 3.56 (т, j'=6.70 , J2=6.92, 2Н), 3.61 (с, 6Н), 4.0 (м, 2Н), 4.70 (м, 211). 6.86 (с, 1 Н), 7.33 (с, 111), 7.77 (м, 2Н), 7.89 (м, 611), 7.95 (м, 2Н), 8.02 (м, 2Н), 8.18 (м, 2Н), 8.90 (м, 211); 1.1.5: Ή NMR (DMS0-, 400 MHz) δ 1.00 (m, 12P), 1.70 (m, 4H), 1.85 (hell, 4H), 2.15 (m, 211), 3.30 (t, j40.60, J 2 = 7.30, 2H), 3.56 (t, j '= 6.70, J 2 = 6.92, 2H), 3.61 (s, 6H), 4.0 (m, 2H), 4.70 (m, 211). 6.86 (s, 1 H), 7.33 (s, 111), 7.77 (m, 2H), 7.89 (m, 611), 7.95 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.90 (m, 211);
1.1.6: Ή ЯМР (ДМСО-с/6, 400 МГц) δ 0.88 (уш. с, 311), 0.99 (уш. с, 9Н), 1.32 (уш. с, 1211), 1.65 (м,2Н), 1.85 (м,2Н), 1.99 (м, ЗН), 2.10 (м, ЗН), 3.30 (т, j'-Ю.бО , J2-7.30.2Н), 3.56 (м, 1Н), 3.63 (м, 111), 3.99 (м, 2Н), 4.68 (м, 4Н), 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, III), 7.76 (д, J-8.26, 211), 7.90 (д, J=8.26, 2Н), 8.02 (м, 2Н), 8.18 (д, J=7.75, 2Н), 8.90 (д, J=8.70, 211); 1.1.6: Ή NMR (DMSO-s / 6 , 400 MHz) δ 0.88 (br.s, 311), 0.99 (br.s, 9H), 1.32 (br.s, 1211), 1.65 (m, 2H) , 1.85 (m, 2Н), 1.99 (m, ЗН), 2.10 (m, ЗН), 3.30 (t, j'-U. BО, J 2 -7.30.2Н), 3.56 (m, 1Н), 3.63 ( m, 111), 3.99 (m, 2H), 4.68 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 7.33 (s, III), 7.76 (d, J-8.26, 211), 7.90 (d, J = 8.26, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.75, 2H), 8.90 (d, J = 8.70, 211);
1.1.7:•НЯМРЩМСО /б, 400 МГц) δ 1.52 (с, 6Н), 1.65 (с, 6Н), 1.65 (м,2Н), 1.85 (м, 211), 2.05 (м, 4Н), 3.61 (с, 6Н), 3.70 (м, 2Н), 3.89 (м, 2Н), 5.00 (м, 2Н), 5.63 (с, 1 Н), 5.94 (с, 111), 6.86 (с, 1 Н), 7.33 (с, 1 Н), 7.77 (д, J-8.26, 2Н), 7.89 (д, J=8.26, 211), 8.02 (м, 2Ы), 8.18 (д, J=7.75, 211).8.90 (д. J-8.70,2H); 1.1.8: Ίΐ ЯМР (ДМСО 4, 400 МГц) δ 1.56 (с, 311), 1.65 (с, 311), 1.65 (м, 211), 1.85 (м, 2Н), 2.05 (м, 4Н), 3.43 (с, 311), 3.51 (с, ЗН), 3.61 (с, 611), 3.66 (м, 2Н), 3.75 (уш. с, 2Н). 3.89 (м, 211), 4.1 1 (уш. с, 2Н), 5.00 (м, 2Н), 6.1 1 (с, 1 Н), 6.86 (с, 1 1), 6.91 (с, I I I), 7.33 (с, I I I), 7.77 (д. J= 8.26, 2Н), 7.89 (д, J=8.26, 2Н), 8.02 (м, 211), 8.18 (д, J=7.75, 211), 8.90 (д, J-8.70, 211); 1.1.7: • NIMRMSHMSO / b , 400 MHz) δ 1.52 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 211), 2.05 (m, 4H), 3.61 ( s, 6H), 3.70 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 5.63 (s, 1 H), 5.94 (s, 111), 6.86 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.77 (d, J-8.26, 2H), 7.89 (d, J = 8.26, 211), 8.02 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.75, 211) .8.90 (d J-8.70.2H); 1.1.8: Ίΐ NMR (DMSO 4, 400 MHz) δ 1.56 (s, 311), 1.65 (s, 311), 1.65 (m, 211), 1.85 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 3.43 (s, 311), 3.51 (s, ZN), 3.61 (s, 611), 3.66 (m, 2H), 3.75 (br.s, 2H). 3.89 (m, 211), 4.1 1 (br.s, 2H), 5.00 (m, 2H), 6.1 1 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 1), 6.91 (s, III), 7.33 ( s, III), 7.77 (d. J = 8.26, 2H), 7.89 (d, J = 8.26, 2H), 8.02 (m, 211), 8.18 (d, J = 7.75, 211), 8.90 (d, J -8.70, 211);
1.1.9: Ή ЯМР (ДМСО- /6, 400 МГц) δ 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 21 1), 1.99 (м, 21 1), 2.10 (м, 211), 2.73 (м, 2Н), 3.10 (м, 2Н), 3.56 (т, j'=6.70 , J2=6.92, 211), 3.61 (с, 6Н), 3.90 (м, 411), 3.98 (м, 21 1), 4.14 (уш. с, 2Н), 4.42 (уш. с, 211), 5.00 (м, 2Н), 6.86 (с, I I I), 7.33 (с, I I I), 7.76 (д, J-8.26, 211), 7.89 (д, J=8.26, 2Н), 8.02 (м, 211), 8.18 (д, J=7.75, 211), 8.90 (д, J-8.70, 211). 1.1.9: Ή NMR (DMSO- / 6 , 400 MHz) δ 1.64 (m, 2H), 1.84 (m, 21 1), 1.99 (m, 21 1), 2.10 (m, 211), 2.73 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.56 (t, j '= 6.70, J 2 = 6.92, 211), 3.61 (s, 6H), 3.90 (m, 411), 3.98 (m, 21 1), 4.14 (broad s, 2H), 4.42 (broad s, 211), 5.00 (m, 2H), 6.86 (s, III), 7.33 (s, III), 7.76 (d, J-8.26, 211), 7.89 (d, J = 8.26, 2H), 8.02 (m, 211), 8.18 (d, J = 7.75, 211), 8.90 (d, J-8.70, 211).
Пример 3. Определение противовирусной активности соединений обшей формулы 1 и 1.1 и формул 1 .1 .1 - 1.1.10 (ингибирующей способности белка NS5A).  Example 3. Determination of the antiviral activity of compounds of the general formulas 1 and 1.1 and formulas 1 .1 .1 - 1.1.10 (inhibitory ability of the protein NS5A).
Ингибирующую способность соединений формулы 1, 1.1 и формул 1.1.1- 1.1.10 белка NS5A определяли в клеточной линии гепатомы человека I Iuh7, содержащую субгеномпый РНК-репликон ВГС (генотип l b, клон Con l ). В качестве экспериментальной методики был использован вариант иммунного теста ИФА на вирусный белок NS5A в 96-луночном формате. Цитотоксичност ь соединений оценивали в параллельном режиме.  The inhibitory ability of the compounds of formulas 1, 1.1 and formulas 1.1.1-1.1.10 of the NS5A protein was determined in the human hepatoma I Iuh7 cell line containing the subgenomic HCV RNA replicon (genotype l b, clone Con l). As an experimental technique, a variant of the IFA immunoassay for the viral protein NS5A was used in a 96-well format. Cytotoxicity of the compounds was evaluated in parallel.
Клетки Huh7 высевались в 96-луночные планшеты (7.5x103 клеток на лунку в 100 мкл питательной среды), растворы тестируемых соединений в среде ДМЕМ (DMEM) I X; Источник: Cellgro; Каталог: 10-013-CV} готовились непосредственно перед использованием. Всего готовилось одиннадцать серийных трехкратных разведений с концентрацией от 20 нМ до 0,2 пМ. Через 4 часа после высевания клеток, серийные разведения препаратов добавлялись к клеткам ( 100 мкл на лунку). Конечная концентрация тестируемых соединений составляла o r 10 нМ до 0, 1 пМ, а ДМСО - 0.5%. При необходимости исследовались более высокие концентрации тест ируемых бис-азола. Каждое разведение препарата тестировалось на двух идентичных лунках. Далее клетки инкубировали в течение трех дней при 37°С/5% С02. Клетки фиксировали добавлением 250 мкл/лунку смеси ацетон/метанол (1 : 1). Через 1 минуту клетки трижды промывали раствором PBS (Phosphate Buffered Saline). После этого клет ки блокировали добавлением 150 мкл/лунку 10% фетальной телячьей сыворотки в растворе PBS па 1 час при комнатной температуре. Далее, клетки инкубировали с мышиными моноклональными антителами к кор-антигену ВГС, клон С7-50 (Источник: Affinity BioRcagcnts; Каталог: MA 1 -080) ( 100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1 :500 в 10% фс1алыюй телячьей сыворотке в растворе PBS) в течение двух часов при 37°С. Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, после чего инкубировали в течение 1 часа с антит елами козы к иммуноглобулинам мыши (коныогированными с псроксидазой хрена, 100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1 :2500 в 10% феталыюй телячьей сыворотке в растворе PBS). Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% 'Гвин 20, один раз раствором PBS, после чего добавляли 100 мкл/лунку субстрата ( 1 таблетка ОПД 12 мл цитрат/фосфатного буфера + 5 мкл 30% Н2С ). Планшеты выдерживали 30 мин в I CMHOT C при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/лунку 2N H2S02, и измеряли оптическую плотность (длина волны 490 им) при помощи многоканального спектрофотометра Victor3 V 1420 (Perkin Elmer). Значения ИК5П (концентрация азола, понижающая уровень вирусного РНК-репликона на 50% ) для каждого тестируемого бис-азола рассчитывали при помощи программы XL fit 4. Huh7 cells were seeded in 96-well plates (7.5x10 3 cells per well in 100 μl of culture medium), solutions of the test compounds in DMEM (DMEM) IX; Source: Cellgro; Catalog: 10-013-CV} prepared immediately before use. In total, eleven serial triplicate dilutions were prepared with a concentration of 20 nM to 0.2 pM. 4 hours after plating of cells, serial dilutions of the preparations were added to the cells (100 μl per well). The final concentration of the tested compounds was or 10 nM to 0.1 pM, and DMSO - 0.5%. If necessary, higher concentrations of test bis-azole were tested. Each dilution of the drug was tested on two identical wells. Then the cells were incubated for three days at 37 ° C / 5% C0 2 . Cells were fixed by adding 250 μl / well of acetone / methanol (1: 1). After 1 minute, the cells were washed three times with PBS (Phosphate Buffered Saline). After this, the cells were blocked by adding 150 μl / well of 10% fetal calf serum in PBS solution for 1 hour at room temperature. Further, the cells were incubated with murine monoclonal antibodies to HCV core antigen, clone C7-50 (Source: Affinity BioRcagcnts; Catalog: MA 1-080) (100 μl / well, working dilution - 1: 500 in 10% fs1 calf serum in PBS solution) for two hours at 37 ° C. Cells were washed 6 times with PBS / 0.05% Tween 20 solution, after which they were incubated for 1 hour with antibodies. goats to mouse immunoglobulins (konogirovany with horseradish pproxidase, 100 μl / well, working dilution - 1: 2500 in 10% fetal calf serum in a solution of PBS). Cells were washed 6 times with a solution of PBS / 0.05% 'Gwyn 20, once with PBS solution, after which 100 ul / well substrate (1 tablet HPD 12 ml citrate / phosphate buffer + 5 l of 30% H 2 C). The plates were incubated for 30 min in I CMHOT C at room temperature. The reaction was stopped by adding 100 μl / well of 2N H 2 S0 2 , and the optical density (wavelength 490 im) was measured using a Victor3 V 1420 multichannel spectrophotometer (Perkin Elmer). The IR 5P values (azole concentration that lowers the level of viral RNA replicon by 50%) for each bis-azole tested were calculated using the XL fit 4 program.
Цитотоксичность соединений общей формулы 1, 1.1 и формул 1.1.1- 1.1.10 изучалась в опытах на культуре линии клеток гснатомы человека Huh7. Количество живых клеток определяли при помощи набора ATPLite (Perkin Elmer, Бостон, США) в соответствии с инструкциями производителя. Цитотоксическос действие оценивали, высеивая клетки в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 104 клеток на лунку). Для каждого бис-азола использовали три независимых повтора. Тестируемые бис-азолы добавляли через 18 часов, после чего клетки инкубировали с веществами в течение 96 часов. Промывали дважды каждую лунку фосфатно-солевым буфером (0.2 мл/лун) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лун) (нее указанные реактивы входят в комплект набора ATPLite). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ATPLite). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, выдерживали 10 минут в темно ie и затем измеряли люминесценцию па приборе TopCount NXT (Packard. Perkin Elmer). В качестве количественного параметра для оценки цитотоксичпости использовали' величину ЦК50, которая соответствует концентрации бис-азола, при которой погибает 50% клеток. Расчет параметра ЦКзо: для расчета эффективности ингибирования (% Инг) использовали формулу: % Инг = [(Л"01 - Лэкс)/Лпот - Лот )] * 100%, где Л'к - положительный контроль, люминесценция в ячейках с клетками без вещества; Лотр - отрицательный контроль, люминесценция в ячейках со средой без клеток; Язкс - люминесценция в ячейках с веществом в определенной концентрации. Значения ЦК50 затем расчитывали при помощи программы XLfit 4. Результаты испытаний новых соединений общей формулы I, 1.1 и формул 1.1.1- 1.1.10 свидетельствуют о их высокой иикомоляриой активности. Ингибирующая акт ивность по отношению к гено типу l b, l a и 2а IICV новых соединений предс тавлена в таблице и обозначена, как: * > 1000 нМ, ** от 999 нМ до 10 нМ, *** о т 9.9 нМ до 1 нМ и **** < 1 иМ. The cytotoxicity of compounds of the general formula 1, 1.1 and formulas 1.1.1-1.1.10 was studied in experiments on the culture of the human gnatoma cell line Huh7. The number of living cells was determined using the ATPLite kit (Perkin Elmer, Boston, USA) in accordance with the manufacturer's instructions. Cytotoxicity was assessed by plating cells in a black microplate with a clear bottom (96 cells, 10 4 cells per well). Three independent repeats were used for each bis-azole. Test bis-azoles were added after 18 hours, after which the cells were incubated with substances for 96 hours. Washed twice each well with phosphate-buffered saline (0.2 ml / moon) and then lysed the cells by adding cell buffer (50 μl / moon) (these reagents are included in the ATPLite kit). The microplate was incubated for 5 minutes on a rotating platform at 600 rpm, after which 50 μl of substrate solution (part of the ATPLite kit) was added to each well. Incubated for another 5 minutes on a rotating platform at 600 rpm, kept for 10 minutes in dark ie and then measured the luminescence on a TopCount NXT instrument (Packard. Perkin Elmer). As a quantitative parameter for assessing cytotoxicity, we used the value of CC50, which corresponds to the concentration of bis-azole, at which 50% of the cells die. Calculation of the TsZo parameter: to calculate the inhibition efficiency (% Ing), we used the formula:% Ing = [(L " 01 - L ex ) / L sweat - L from )] * 100%, where L ' k - positive control, luminescence in cells with cells without a substance; L neg - negative control, luminescence in cells with a medium without cells; I zx - luminescence in cells with a substance at a certain concentration.CK50 values were then calculated using the XLfit 4 program. The test results of new compounds of the general formula I, 1.1 and formulas 1.1.1-1.1.10 indicate their high iicomolar activity. The inhibitory activity with respect to the lb, la, and 2a IICV genes of new compounds is presented in the table and is indicated as: *> 1000 nM, ** from 999 nM to 10 nM, *** from 9.9 nM to 1 nM, and **** <1 iM.
Таблица. Ингибирующая активность по отношению к гакм ипу l b IICV соединений общей формулы 1 , 1.1 и формул 1.1.1 -1.1.10.  Table. Inhibitory activity against gakm ipu l b IICV of compounds of the general formula 1, 1.1 and formulas 1.1.1 -1.1.10.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
Пример 3. Исследование хранения нафталин 1.5-дисульфонатов. Example 3. The study of the storage of naphthalene 1.5-disulfonates.
Все образцы хранились в стеклянных виалах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в холодильной камере при температуре ~ 4,7 °С и в морозильной камере при температура около -23 °С.  All samples were stored in glass vials, sealed with rubber stoppers with aluminum caps, in a refrigerator at a temperature of ~ 4.7 ° C and in a freezer at a temperature of about -23 ° C.
Количество примесей определялось методом внутренней нормализации, детектирование проводилось УФ детектором при длине волны 220 нм.  The amount of impurities was determined by the internal normalization method; detection was carried out by a UV detector at a wavelength of 220 nm.
Ниже представлены результаты испытаний нафталин- 1 ,5-дисульфоната соединения 1.1.4 свидетельствующие об удовлетворительной его стабильност и при пониженной температуре. Время хранения Below are the test results of naphthalene-1, 5-disulfonate compound 1.1.4 indicating satisfactory stability and at a low temperature. Storage time
До испытания 1 неделя 4 недели  Before the test 1 week 4 weeks
Условия 20 педель хранения ах Сумма ах Сумма Мах Сумма ах Сумма примесь, примесей примесь, примесей примесь, примесей примесь, примесей Conditions 20 storage pedals ah Amount ah Amount Max Amount ah Amount impurity, impurity impurity, impurity impurity, impurity impurity, impurity
% % % % % % % % %%%%%%%%%
Соединение 1.1.' \ Compound 1.1. ' \
Холодил  Chilled
ьная  ny
0,399 1,644 0,469 1 ,644 0,413 1 ,541 0,462 1.592 камера,  0.399 1.644 0.469 1, 644 0.413 1, 541 0.462 1.592 camera,
4,7 °С  4.7 ° C
Пример 4. Получение фармацевтической композиции в форме таблеюк. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг галька и 1000 мг соединения 1.1.4. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через си ш. собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируюг в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Example 4. Obtaining a pharmaceutical composition in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of pebbles and 1000 mg of compound 1.1.4 are mixed. The resulting bar is crushed into granules and sieved through blue. collecting granules with a size of 14-16 mesh. The resulting granules are tabletted in a suitable tablet form weighing 560 mg each.
Пример 5. Получение фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают соединения 1(1) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.  Example 5. Obtaining a pharmaceutical composition in the form of capsules. Compound 1 (1) is thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
Пример 5. Получение фармацевтической композиции в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.1.4 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.  Example 5. Obtaining a pharmaceutical composition in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of compound 1.1.4 are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
Промышленная применимость  Industrial applicability
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии  The invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Claims

Формула изобре тши Formula for tshi
1. Ллкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-ме гоксикарбоштамино-ацстил)-пирролидин-2-
Figure imgf000028_0001
1. Lalkyl [2- (2- {5- [4- (4- {2- [1- (2-hydroxycarbostamino-acstyl) -pyrrolidin-2-
Figure imgf000028_0001
2-оксо-этил]-карбамат общей формулы 1, 2-oxo-ethyl] carbamate of the general formula 1,
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002
где: R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой С1-С3 алкил; where: R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are C 1 -C 3 alkyl;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой С1-С3 алкилоксиметил, или R 5 and R 6 independently of one another are C1-C3 alkyloxymethyl, or
R3 и R5 и R4 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, независимо друг от друга образуют тетрагидрофурановый цикл. R 3 and R 5 and R 4 and R 6, together with the carbon atoms to which they are attached, independently form a tetrahydrofuran ring.
2. Ллкил [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-метоксикарбониламино-ацетил)-пирролидин-2- ил ]-311-имидазол-4-ил } -фенил )-бута- 1 ,3 -диипил ]- 111-имидазол-2-ил } -пиррольдин- 1 -ил )- 2-оксо-тгил]-ка бамат нафталин- 1 ,5-дисульфонаты, общей формулы 1.1,  2. Lalkyl [2- (2- {5- [4- (4- {2- [1- (2-methoxycarbonylamino-acetyl) pyrrolidin-2-yl] -311-imidazol-4-yl} phenyl) -buta-1, 3-diipyl] - 111-imidazol-2-yl} -pyrroldin-1-yl) - 2-oxo-tgil] -ka bamat naphthalene - 1,5-disulfonates, of the general formula 1.1,
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0003
где:  Where:
R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга С1 -С3 алкил; R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently C 1 -C 3 alkyl;
R5 и R6 независимо друг от друга С1 -С3 алкил или С1-С3 алкилоксиметил. или R 5 and R 6 are independently C 1 -C 3 alkyl or C 1 -C 3 alkyloxymethyl. or
R3 и R5 и R4 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, независимо друг o i друга образуют тетра! идрофурановый цикл, исключай алкил [(S)-l-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-MCTOKCHKap6omwaMniio-3-MCinji- oy'i ирил)-пирролидин-2-ил ]-ЗН-имидазол-4-ил }-бута- 1 ,3-диинил )-феиил ] - 111-имидазол- 2-ил }-пирролидии- 1 - арбонил )-2-метил-пропил 1-карбамат нафталин- 1 ,5-дисульфопат . R 3 and R 5 and R 4 and R 6, together with the carbon atoms to which they are bonded, independently form a tetra! idrofuran cycle exclude alkyl [(S) -l - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) -l - ((S) -2-MCTOKCHKap6omwaMniio-3-MCinji- oy ' i-aryl) -pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazol-4-yl} -buta-1, 3-diynyl) -pheiyl] - 111-imidazol-2-yl} -pyrrolidium-1 - arbonyl) -2- methyl propyl 1-carbamate naphthalene-1,5-disulfopath.
3. Соединения представляющие собой:  3. Compounds representing:
Мстил [(R)-l-(( )-2-{5-[4-(4-{2-[(R)-l-((R)-2- мстоксикарбониламино-З-метил-бугирил)- пирролидин-2-ил]-ЗП-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Р1-имида ол-2-ил}- пирролидин-1 -карбонил )-2-метил-пропил]-карбамат нафталин- 1, 5 -дисульфонат (1.1.1); Метил [(S)-l-((R)-2-{5-[4-(4-{2-[(R)-l-((S)-2- метоксикарбониламино-З-межл-бушрил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фсиил1-1Н-имидазол-2-ил}- пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1 ,5-дисульфона1 (1.1.2); Метил [(R)- 1 -((S)-2- { 5-[4-(4- {2-[(S)- 1 -((S)-2- метоксикарбониламино-3 -метил-бутирил )- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил}- пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин- 1,5-дисульфонат (1.1.3); Мстил [(R)-l-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-l-((S)-2- метоксикарбонила ино-З-мет ил-бут ирил)- пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диипил)-фспил]-1Н-имидазол-2-ил}- пирролидин-1-карбопил)-2-метил-пропил|-карбамат нафталин- 1,5-дисульфонаг (1.1.4); Метил [(R)- 1 -((S)-2-{5-[4-(4-{ 2-[(S)- 1 -((R)-2- мет оксикарбониламино-З-ме гил-бут ирил)- иирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил}- пирролидин-1-карбонил)-2-мстил-пропил]-карбамат нафталин- 1,5-дисульфонаг (1.1.5); Изопропил [(R)-l-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-l-((R)-2- метоксикарбониламшю-З-метил- бутирил)-пирролидин-2-ил ]-ЗН-имидазол-4-ил }-бута- 1 ,3-диинил)-фенил \- 1 Н-имидазол- 2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамаг нафталин- 1,5-дисульфонаг (1.1.6); Mstil [(R) -l - (() -2- {5- [4- (4- {2 - [(R) -l - ((R) -2- mstoxycarbonylamino-3-methyl-bougiryl) - pyrrolidine -2-yl] -ZP-imidazol-4-yl} -buta-1,3-diinyl) phenyl] -1P1-imide ol-2-yl} - pyrrolidin-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] -carbamate naphthalene-1, 5 -disulfonate (1.1.1); Methyl [(S) -l - ((R) -2- {5- [4- (4- {2 - [(R) -l - ((S) -2- methoxycarbonylamino-3-inter-bushryl) - pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazol-4-yl} -buta-1,3-diynyl) -phyyl-1-1H-imidazol-2-yl} - pyrrolidin-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] - carbamate naphthalene-1, 5-disulfone1 (1.1.2); Methyl [(R) - 1 - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) - 1 - ((S) -2- methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl) - pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazol-4-yl} -buta-1,3-diinyl) phenyl] -1H-imidazol-2-yl} - pyrrolidin-1-carbonyl) -2-methyl-propyl] carbamate naphthalene; 1,5-disulfonate (1.1.3); Mstil [(R) -l - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) -l - ((S) -2- methoxycarbonyl ino-3-methyl-but-but iryl) - pyrrolidin-2-yl] -ZN-imidazol-4-yl} -buta-1,3-diipyl) -spyl] -1H-imidazol-2-yl} - pyrrolidin-1-carbopyl) -2-methyl propyl | -carbamate naphthalene-1,5-disulfonag (1.1.4); Methyl [(R) - 1 - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) - 1 - ((R) -2- meth hydroxycarbonylamino-3-methylbutyl iryl) - irolrolidin-2-yl] -ZN-imidazol-4-yl} -buta-1,3-diinyl) phenyl] -1H-imidazol-2-yl} - pyrrolidin-1-carbonyl) -2-revenge propyl] carbamate naphthalene 1,5-disulfonag (1.1.5); Isopropyl [(R) -l - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) -l - ((R) -2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl) - pyrrolidin-2-yl] -ZH-imidazol-4-yl} -buta- 1, 3-diynyl) phenyl \ - 1 H-imidazol-2-yl} pyrrolidin-1-carbonyl) -2-methyl-propyl ] -carbamag naphthalene-1,5-disulfonag (1.1.6);
Метил [2-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-l-(2- метоксикарбониламин-2-мстил-пропиопил)- пирролидин-2-ил]-ЗП- имидазол-4-ил}- бута-1,3-диинил)-фенил]-1Н- имидазол-2-ил}- пирролидин- 1 -ил)- 1 , 1 -димстил-2-оксо-этил ]-карбамат нафтал и н- 1 ,5-дисульфопат (1.1.7); Метил N-[l -({(25)-2-[5-(4-{4-[2-((25)-1-{2-[(мстоксикарбонил)амино]-2-ме1ил-3- метоксипропиоил } тетрагидро- 1 Я-пиррол-2-ил )- 1 Я-им и дазол-5 -ил ] - 1 ,3 - бутадиинил}фенил)-1Я-имидазол-2-ил]тетрагидро-1Я-пиррол-1-ил}карбонил)-1-метил- Methyl [2 - ((S) -2- {5- [4- (4- {2 - [(S) -l- (2-methoxycarbonylamine-2-methyl-propiopyl) - pyrrolidin-2-yl] -ZP - imidazol-4-yl} - buta-1,3-diynyl) phenyl] -1H-imidazol-2-yl} - pyrrolidin-1-yl) - 1,1-dimstyl-2-oxoethyl] carbamate naphthal and n-1, 5-disulfopath (1.1.7); Methyl N- [l - ({((25) -2- [5- (4- {4- [2 - ((25) -1- {2 - [(mstoxycarbonyl) amino]] -2-methyl1-methoxypropioyl } tetrahydro-1 I-pyrrol-2-yl) - 1 I-im and dazol-5-yl] - 1, 3 - butadiinyl} phenyl) -1Y-imidazol-2-yl] tetrahydro-1Y-pyrrole-1- silt} carbonyl) -1-methyl-
2- метоксиэтил]карбамат нафталин- 1,5-дисульфонат 1.1.8; 2-methoxyethyl] carbamate naphthalene-1,5-disulfonate 1.1.8;
Метил N-[3-( {(2S)-2-[5-(4- {4-[2-((2S)- 1 -{3-[(мстоксикарбонил)амино |- 1 с ι рагидрофурап- Methyl N- [3- ({(2S) -2- [5- (4- {4- [2 - ((2S) - 1 - {3 - [(mstoxycarbonyl) amino | - 1 with ι rahydrofurap-
3- илкарбонил }тетрагидро- 111-пиррол-2-ил)- 111-имидазол-5-ил ]- 1.3-бутадиинил } фенил)- 111-имидазол-2-ил [тстрагидро- 111-ниррол- 1 -ил } карбонил )-тстрагидрофураи-3- ил]карбамат нафталин- 1,5-дисульфонат (1.1.9); 3-ylcarbonyl} tetrahydro-111-pyrrol-2-yl) - 111-imidazol-5-yl] - 1.3-butadiinyl} phenyl) - 111-imidazol-2-yl [tstrahydro-111-nirrol-1-yl} carbonyl) -trahydrofurai-3-yl] carbamate naphthalene-1,5-disulfonate (1.1.9);
Мстил N-[(3S)-3-({(2S)-2-[5-(4-{4-[2-((2S)- l -{(3S)-3-[(MCTOKCHKap oHHji)aMniio |- тетрагидрофуран-3-илкарбонил }тетрагидро- 1 Н-пиррол-2-ил)- 111-имидазол-5-ил ]- 1 ,3- бутадиипил } фенил)- 1 Н-имидазол-2-ил ]тетрагидро- 111-пиррол- 1 -ил } карбон ил )- тетрагидрофуран-3-ил)карбамат нафталин- 1,5-дисульфонат (1.1.10).  Revenge N - [(3S) -3 - ({(2S) -2- [5- (4- {4- [2 - ((2S) - l - {(3S) -3 - [(MCTOKCHKap oHHji) aMniio | - tetrahydrofuran-3-ylcarbonyl} tetrahydro-1 H-pyrrol-2-yl) - 111-imidazol-5-yl] - 1, 3-butadiipyl} phenyl) - 1 H-imidazol-2-yl] tetrahydro-111 -pyrrol-1-yl} carbon il) - tetrahydrofuran-3-yl) carbamate naphthalene-1,5-disulfonate (1.1.10).
4. Ингибиторы белка NS5A представляющие собой соединения общей формулы 1 или общей формулы 1.1 или формул 1.1.1 - 1.1.10 по любому из пунктов 1 -3.  4. NS5A protein inhibitors, which are compounds of general formula 1 or general formula 1.1 or formulas 1.1.1 to 1.1.10 according to any one of claims 1 to 3.
5. Фармацевтическая композиция, для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С или вирусом гепатита GBV-C, содержащая в качестве активного компонента ингибитор белка NS5A но п. 4 в терапевтически эффективном количестве.  5. A pharmaceutical composition for the treatment and prevention of diseases caused by hepatitis C virus or hepatitis GBV-C virus, containing as an active ingredient an NS5A protein inhibitor but claim 4 in a therapeutically effective amount.
6. Лекарственное средство, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С или вирусом гепатита GBV-C, содержащее в качестве активного компонента ингибитор белка NS5A по п. 4 или фармацевтическую композицию по п. 5 в терапевтически эффективном количестве.  6. A medicine, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, for the treatment and prevention of diseases caused by hepatitis C virus or hepatitis GBV-C virus, containing as an active ingredient an NS5A protein inhibitor according to claim 4 or a pharmaceutical a composition according to claim 5 in a therapeutically effective amount.
7. Способ профилактики и лечения заболеваний, обусловленных вирусом гена! и га С или вирусом гепатита GBV-C, путем введения терапевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов 1 -3 или фармацевтической композиции по п. 5, или лекарственного средства по п. 6.  7. A method for the prevention and treatment of diseases caused by the gene virus! and ha C or GBV-C hepatitis virus, by administering a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutical composition according to claim 5, or a drug according to claim 6.
PCT/RU2014/000084 2013-02-07 2014-02-07 Alkyl [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-acetyl)-pyrrolidine-2-yl]-3h-imidazole-4-yl}-phenyl)-buta-1,3-dienyl]-1h-imidazole-2-yl}-pyrrolidine-1-yl)-2-oxo-ethyl]carbamate, pharmaceutical composition, medicinal agent and method for treatment of viral diseases WO2014123457A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013105164/04A RU2518369C1 (en) 2013-02-07 2013-02-07 Alkyl [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3h-imidazol-4-yl}-phenyl)-buta-1,3-diinyl]-1h-imidazol-2-yl}-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-carbamate, pharmaceutical composition, medication, method of treating viral diseases
RU2013105164 2013-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014123457A1 true WO2014123457A1 (en) 2014-08-14

Family

ID=51216358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000084 WO2014123457A1 (en) 2013-02-07 2014-02-07 Alkyl [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-acetyl)-pyrrolidine-2-yl]-3h-imidazole-4-yl}-phenyl)-buta-1,3-dienyl]-1h-imidazole-2-yl}-pyrrolidine-1-yl)-2-oxo-ethyl]carbamate, pharmaceutical composition, medicinal agent and method for treatment of viral diseases

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2518369C1 (en)
WO (1) WO2014123457A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2723482C1 (en) * 2019-10-22 2020-06-11 Андрей Александрович Иващенко Pangenotypic ns5a protein inhibitor of hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and methods for preparing and using

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010017401A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Bi-1h-benzimidazoles as hepatitis c virus inhibitors
WO2010132601A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
RU2452735C1 (en) * 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Substituted azoles, antiviral active component, pharmaceutical composition, synthesis and application method

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010017401A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Bi-1h-benzimidazoles as hepatitis c virus inhibitors
WO2010132601A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
RU2452735C1 (en) * 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Substituted azoles, antiviral active component, pharmaceutical composition, synthesis and application method

Also Published As

Publication number Publication date
RU2518369C1 (en) 2014-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2808325T3 (en) Substituted azoles, anti-viral active ingredient, pharmaceutical composition, method of preparation and use thereof
US8709999B2 (en) Substituted bicyclic HCV inhibitors
US8822520B2 (en) Substituted bicyclic HCV inhibitors
RU2534613C2 (en) Alkyl2-{[(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-2h-pyrimidine-1-yl)- -hydroxy- tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]-phenoxy-phosphorylamino}-proptonates, nucleoside inhibitors of rna-polymerase hcv ns5b, methods for producing and using them
US20130310427A1 (en) Inhibitors of hcv ns5a protein
TW201033196A (en) Inhibitors of HCV NS5A
KR20160070758A (en) Substituted (s)-(2r,3r,5r)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-l-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidate
JP2015506987A (en) Solids containing NS5A inhibitors of HCV, compositions thereof, and uses thereof
US8883135B2 (en) Crystalline form of a pyridyl-piperazinyl hepatitis C virus inhibitor
RU2518369C1 (en) Alkyl [2-(2-{5-[4-(4-{2-[1-(2-methoxycarbonylamino-acetyl)-pyrrolidin-2-yl]-3h-imidazol-4-yl}-phenyl)-buta-1,3-diinyl]-1h-imidazol-2-yl}-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-carbamate, pharmaceutical composition, medication, method of treating viral diseases
RU2567854C1 (en) Nucleoside inhibitors of rna-polymerase hcv ns5b, methods for production and use thereof
RU2507201C1 (en) Alkyl [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-yl]-3h-imidazol-4-yl}-buta-1,3-diinyl)-phenyl]-1h-imidazol-2-yl}-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-methyl-propyl]-carbamate naphthalene-1,5-disulphonate, pharmaceutical composition, medicinal agent, method of treating viral diseases
RU2553996C1 (en) Substituted (2r,3r,5r)-3-hydroxy-(5-pyrimidin-1-yl)tetrahydrofuran-2-ylmethyl aryl phosphoramidates

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14749629

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14749629

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1