WO2014111666A1 - Dérivés de la thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one, leur préparation et utilisations thérapeutiques - Google Patents

Dérivés de la thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3h)-one, leur préparation et utilisations thérapeutiques Download PDF

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WO2014111666A1
WO2014111666A1 PCT/FR2014/050094 FR2014050094W WO2014111666A1 WO 2014111666 A1 WO2014111666 A1 WO 2014111666A1 FR 2014050094 W FR2014050094 W FR 2014050094W WO 2014111666 A1 WO2014111666 A1 WO 2014111666A1
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WO
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pyrimidin
thieno
methylphenyl
methoxyphenyl
butylamino
Prior art date
Application number
PCT/FR2014/050094
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English (en)
Inventor
Pierre VERHAEGHE
Anita COHEN
Sylvain Rault
Aurélien LESNARD
Jean-Charles Lancelot
Peggy Suzanne
Nadine AZAS
Original Assignee
Universite D'aix-Marseille
Centre National De La Recherche Scientifique
Universite De Caen Basse-Normandie
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to thieno [3,2-c /] pyrimidin-4 (3H) -one derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic use, in particular as antiplasmodial activity for application as medicaments for the treatment of malaria.
  • Malaria also called malaria, is a parasitosis caused by a protozoan of the genus Plasmodium and transmitted by a female mosquito mosquito of the genus Anopheles during its blood meal.
  • Anopheles female previously contaminated by sting of a subject malarious, injects to the host (animal or man), during his blood meal, the infesting forms of the parasite contained in his salivary glands. After a few minutes at the injection site, the parasitic parasitic forms pass through the blood capillaries and then rapidly gain the hepatocytes for the first phase of the cycle. Subsequently, the parasites are released into the bloodstream, colonize the red blood cells and destroy them.
  • Plasmodiidae which are subservient to them; Man can not be parasitized by Plasmodium animals, with the exception of P. knowlesi.
  • P. falciparum responsible for a large majority of deaths, and three others that cause so-called benign forms of malaria that are not usually fatal: P. vivax, P. ovale, and P. malariae.
  • P. knowlesi that was thought until recently specific to simian species is now to be included among Plasmodium also affecting humans.
  • the object of the present invention is thus to provide synthetic compounds with in vitro antiplasmodial activity demonstrated on a multi-resistant strain of P. falciparum, as compared to chloroquine and doxycycline used as antimalarial reference substances.
  • these compounds do not show cytotoxic activity in vitro, compared to doxorubicin used as a reference cytotoxic substance.
  • In vivo antimalarial activity was also evaluated.
  • the present invention provides novel 2-aminothieno [3,2-c /] pyrimidin-4 (3 / - /) - one derivatives and their therapeutic use.
  • the present invention therefore relates to compounds of general formula
  • R 1, R 1 and R 2 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, an OR 'type alkyloxy, where R' represents a C 1 -C 6 alkyl group; C6, R3 and R4 independently of one another represent a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group,
  • R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a heterocycle, optionally substituted by at least one halogen atom, a C1-C6 alkyl group, an aryl, arylalkyl, alkylaryl group, or an alkyloxy group of the type OR ", in which R" represents a C1-C6 alkyl group, their stereoisomers (diastereoisomers, enantiomers), pure or as a mixture, racemic mixtures, geometric isomers, salts, or their mixtures.
  • the compounds of general formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms for example. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, are therefore part of the invention.
  • the enantiomers and diastereoisomers may be prepared by adaptation or application of purification and / or synthesis methods described in the literature and within the scope of the skilled person.
  • the salts of the compounds of formula (I) can be prepared with pharmaceutically acceptable acids.
  • pharmaceutically acceptable acids there may be mentioned, for example, addition salts with mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, or organic such as propionate, acetate, oxalate, succinate, benzoate, fumarate, maleate or methanesulphonate.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound of general formula (I).
  • the present invention also relates to processes for the preparation of compounds of formula (I).
  • an object of the invention relates to a method for preparing the compounds according to the invention, which comprises the following steps:
  • condensation and cyclization of a methyl 3-amino-5-arylthiophene-2-carboxylate derivative with ethoxycarbonyl isothiocyanate preferably this reaction is carried out at reflux; b. the reaction of the compound thus formed with an alkylamine derivative, preferably in the presence of a catalyst, such as in particular mercuric chloride, preferably a refluxing is then carried out.
  • a catalyst such as in particular mercuric chloride
  • the process according to the invention comprises, after step b., The following stages consisting of purification c. for example by filtration, of the derivative of general formula (I) obtained in step b; and D. optionally salifying the compound of general formula (I) obtained in step c. by an appropriate mineral or organic acid.
  • the methyl 3-amino-5-arylthiophene-2-carboxylate or derivatives thereof used in step a) are commercially available, in particular by Sigma-Aldrich, Interchim, VWR, Aurora Fine Chemicals, Fluorochem or Ryan. Scientific, commercially unavailable derivatives can be prepared from those commercially available by modifying them according to methods well known to those skilled in the art.
  • alkyl denotes a saturated hydrocarbon radical, linear or branched, having 1 to 8 or 1 to 6 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl may be mentioned.
  • -heylpropyl 1-methylhexyl or 1-methylheptyl.
  • cycloalkyl refers to a cyclic saturated hydrocarbon radical having 3 to 8 carbon atoms. Mention may in particular be made of cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cycloheptyl, norbornyl or adamantyl.
  • halogen is meant the chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms.
  • heterocycle denotes a non-aromatic hydrocarbon radical containing one or more heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen, substituted or unsubstituted, preferably having 4 to 14 carbon atoms.
  • heterocycle there may be mentioned in particular pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, or morpholin-1-yl.
  • aryl refers to an aromatic hydrocarbon radical preferably having 6 to 14 carbon atoms.
  • the aryl radicals according to the present invention are chosen from phenyl, naphthyl (for example 1-naphthyl or 2-naphthyl), anthryl or fluorenyl. Phenyl or naphthyl groups are particularly preferred.
  • arylalkyl denotes an aryl group as defined above attached to the remainder of the molecule by an alkyl group as defined above, such as the benzyl group.
  • An arylalkyl group may itself be substituted by at least one halogen atom or an optionally halogenated alkyl radical, such as a perhaloalkyl radical, in particular perfluoroalkyl, such as -CF3.
  • alkylaryl denotes an alkyl group as defined above attached to the remainder of the molecule by an aryl group as defined above.
  • the compounds of the invention have the general formula (I) in which at least one of the groups R 3 and R 4 is different from the hydrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group or Ci-Ce cycloalkyl, C3-C8, and R 4 represents an alkyl group Ci-cycloalkyl or C3-Ce.
  • R3 represents a hydrogen atom and R4 is a C1-C6 alkyl group or a C3-C8 cycloalkyl group, preferably R4 is a C1-C6 alkyl group, and more specifically alkyl.
  • C1-C4 such as in particular methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or tert-butyl, more preferably isopropyl or tert-butyl.
  • a particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which R, R 1 and R 2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group or Ce, a type OR 'alkyloxy, where R' represents a C1-C6 alkyl group, and wherein one, two or all three groups R, R1 and R2 represents (nt) a hydrogen atom.
  • the invention relates to the compounds of general formula (I) in which R 1 and R 2 represent a hydrogen atom and R represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a type OR 'alkyloxy, where R' represents a C 1 -C 6 alkyl group, more particularly R represents a halogen atom; , a C1-C6 alkyl group, an OR 'type alkyloxy, where R' represents an alkyl group
  • R, R 1 or R 2 represents a C 1 -C 6 alkyl group
  • said alkyl group is preferably C 1 -C 4, in particular methyl or ethyl.
  • R 1 or R 2 represents a group, an OR 6 type alkyloxy, in which R 'preferably represents a C 1 -C 3 alkyl group, in particular methoxy or ethoxy.
  • the compounds of the invention are of general formula (I) in which:
  • R 1, R 1 and R 2 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, an OR 'type alkyloxy, where R' represents a C 1 -C 6 alkyl group; -C6, and
  • R3 and R4 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group, with preferably at least one of R3 and R4 groups different from the atom; hydrogen.
  • the invention relates to compounds of general formula (I) in which:
  • R, R 1, R 2 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or an OR 'type alkyloxy, in which R' represents a C 1 -C 6 alkyl group; C6, and
  • R3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-Ce cycloalkyl group,
  • R4 represents a C1-C6 alkyl group, a cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 may form together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle, optionally substituted according to the definition given above, the heterocycle represents in particular the piperazin-1-yl group, optionally substituted by an arylalkyl group. , such as benzyl.
  • the modes and variants of the invention specified above concerning R, R 1, R 2, R 3 and R 4 correspond to particular modes included in the present invention, including in the pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, their methods of preparation, their therapeutic methods and their uses. These modes and variants of the invention can of course be combined with each other.
  • the compounds are illustrated by the compounds indicated below:
  • the compounds of the invention are chosen from compounds (2) - (100).
  • the compounds of the invention are chosen from compounds 4, 8, 12, 33, 35, 51, 62, and 80 (cited above), and their salts, such as in particular compounds 5,9,13, or 34.
  • the subject of the present invention is also the compounds as described above, as medicaments.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound as described above, in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • malaria is an infectious disease caused by a parasite of the genus Plasmodium. More specifically, the parasites concerned include P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae and P. knowlesi. Malaria is characterized in particular by simple and / or pernicious accesses. Simple access is more specifically characterized by the succession of fever over 40 ° C, chills, followed by a drop in temperature accompanied by abundant sweat and a sensation of cold. It can be suspected when returning from an endemic area. These accesses can be repeated every 48 or 72 hours (rhythmic access) for months or even years for certain species. In the case of P.
  • the subject of the invention is a compound as defined above, a pharmaceutical composition or medicament containing it for use in the treatment of malaria accessions (simple and / or pernicious).
  • the invention also resides in a method of treating malaria in a subject (animal or human) comprising administering to the subject requiring such treatment a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) .
  • treatment means curative, symptomatic or preventative treatment.
  • the compounds of the present invention can thus be used in subjects (such as mammals, in particular animals or humans) suffering from malaria.
  • the compounds of the present invention may also be used prophylactically, in subjects susceptible to malaria, to prevent infection in the event of parasite entry into the body; this may in particular prevent parasitic multiplication in humans (and in particular tourists traveling to countries where malaria is prevalent).
  • Preventive treatment is particularly suitable for children and pregnant women, who have an increased risk of severe malaria.
  • the treatment according to the invention thus makes it possible to prevent malaria, by avoiding parasitic multiplication, to reduce simple or pernicious access, to reduce their intensity or frequency, or to make them disappear, thus improving the condition of the subjects treated.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, which are pharmaceutically acceptable.
  • excipients or vehicles for example, saline, physiological, isotonic, buffered, etc., solutions compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art may be mentioned.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, and the like. acacia, liposomes, micelles, etc.
  • the compositions may be formulated as injectable suspensions, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, aerosols, etc., possibly by means of galenic forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can be, for example, administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, transdermally, intraarterially, etc.
  • the compounds are generally packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example.
  • compositions or treatments according to the invention may furthermore comprise other active agents or active principles, in particular other antimalarial agents.
  • Other aspects of the invention will appear on reading the examples which follow, which should be considered as illustrative and not limiting. The percentages mentioned are expressed by weight, unless otherwise indicated.
  • the in vitro cytotoxic and antiplasmodial properties of the compounds described according to the invention were also evaluated.
  • their antiproliferative activity has been determined on various cell lines, in particular human HepG2 cells (ATCC ref HB-8065) which constitute one of the most widely used cell line for the purpose of pharmaceutical screening because it expresses the liver enzymes responsible for the metabolism of phase I and II.
  • this cytotoxic character is a test molecule, this line can detect the possible formation of toxic metabolites (toxic metabolism).
  • the most active compounds were also tested on CHO cells (ATCC ref CCL-61). Whatever the cell line, the protocol used is that of Mosmann (reference 7) slightly modified.
  • the cells are cultured in microplates and then placed in contact for 24 hours (CHO cells) at 72 hours (HepG2 cells) with different concentrations of the test products, previously dissolved in DMSO.
  • MTT labeling (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) is carried out.
  • This measurement is carried out 2 h after addition of the MTT, once the cell lysis and the solubilization of the formazan carried out, by addition of DMSO and homogenization of the medium by stirring the plates.
  • the intensity of the violet coloration detected is therefore proportional to the number of living cells present, but also to their metabolic activity.
  • the cytotoxic concentration 50% (CHO CC50 and HepG2 CC50) is obtained, which corresponds to the concentration of test product which reduces by 50% the viability of the cells relative to a growth control.
  • This concentration is calculated from the dose-response curve modeled mathematically by nonlinear regression.
  • the results obtained correspond to the average of three independent experiments carried out each in double test.
  • the Sybr Green I method (references 9 and 10) has been used, which makes it possible to selectively mark the parasitic nucleic acids.
  • This method uses fluorimetry to determine parasitaemia after selective labeling of plasmodial DNA.
  • This labeling uses the SYBR Green I reagent, a specific intercalating agent for double-stranded nucleic acids, which makes it fluorophore.
  • the tests are carried out in 96-well microplates and last 48 hours. For each test, four witnesses are prepared:
  • a positive control (untreated parasitised red blood cells) provides information on the maximum rate of proliferation of the parasite
  • a negative control (healthy red blood cells) makes it possible to determine the nonspecific fluorescence threshold of healthy red blood cells
  • DMSO solvent control
  • a linearity control (positive control half diluted with healthy red blood cells) ensures the linearity of the measured fluorescence intensity.
  • IC 50 50% inhibitory concentration
  • a selectivity index (IS) is determined, a rapid indicator making it possible to specify the real potential of said compound following a screening operation, relative to its cytotoxic profile. It corresponds to the ratio of its CC50 on its IC50, expressed in the same unit.
  • chloroquine has a 30 ⁇ in vitro CC50 on the HepG2 cell line and an in vitro IC50 of 0.50 ⁇ against the P. falciparum strain K1, which corresponds to an IS of 60.
  • doxycycline has a 20 ⁇ in vitro CC50 on the HepG2 cell line and an IC50 in vitro. of 5.00 ⁇ against P. falciparum strain K1, which corresponds to an IS of 4.
  • Ames test to evaluate the ability of a substance to induce a reversion in the expression of genes encoding histidine on different strains of Salmonella typhimurium (TA97a and TA100) made auxotrophs for histidine by mutation.
  • a rat liver extract (called S9 Mix) can be added to simulate the effect of metabolism.
  • the strain TA97a makes it possible to detect the mutations by shift of the reading frame (addition of base pairs), while the strain TA100 makes it possible to highlight the mutations by substitution of base pairs.
  • the mutagenic potential of a product is measured by the enumeration of the prototrophic revertants it induces.
  • the protocol we used for this test is a modified version of the Ames test developed by De Méo et al. (reference 1 1). It is a micromethode comprising a pre-incubation in a liquid medium.
  • mice infected with Plasmodium berghei were evaluated according to a technique initially described by Peters (reference 12). According to the protocol used, batches of five mice are infected and then treated, two hours later, intraperitoneally, with a dose of product to be tested. The product is administered once a day, for four consecutive days. A batch of five mice treated with the solvent of the test compound constitutes the control group of the infection. On the fifth day, the parasitaemia of the mice of each batch is evaluated by microscopy. The percentage of decrease in parasitaemia of the product to be tested is then determined relative to the control group.
  • the expected compound is obtained with a yield of 62% and is in the form of a beige solid.
  • the expected compound is obtained with a yield of 78% and is in the form of a white powder.
  • CieHisNsOSCI 335.5 g / mol
  • the expected compound is obtained with a yield of 58% and is in the form of a beige solid.
  • Compound 13 of Example 6 is prepared according to the same experimental method as that described for the compound of Example 2.
  • the compound thus synthesized induces a decrease in parasitaemia by half compared to a control group of the infection, after in vivo administration to a batch of five mice infected with Plasmodium berghei, intraperitoneally, at a dose of 10 mg / kg. daily for four consecutive days.
  • the expected compound is obtained with a yield of 55% and is in the form of a white solid.
  • the expected compound is obtained with a yield of 74% and is in the form of a white powder.
  • Example 9 The compound of Example 9 is prepared according to the general method of synthesis described above, considering the following parameters.
  • the expected compound is obtained in a yield of 69% and is in the form of a white solid.
  • the expected compound is obtained with a yield of 65% and is in the form of a whitish powder.
  • Ci 5 Hi 4 N 3 OSF 303 g / mol
  • the expected compound is obtained with a yield of 51% and is in the form of a gray powder.
  • Compound 80 of Example 12 is prepared according to the general method of synthesis described above, considering the parameters below.
  • the expected compound is obtained with a yield of 59% and is in the form of a white powder.

Abstract

La présente invention concerne des dérivés de la thiéno[3,2-d]pyrimidin- 4(3H)-one, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation thérapeutique, en particulier en tant que composés à activité antiplasmodiale en vue d'une application comme médicaments destinés à traiter le paludisme.

Description

Dérivés de la thiéno[3,2-c/]pyrinnidin-4(3/-/)-one,leur préparation
et utilisations thérapeutiques DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne des dérivés de la thiéno[3,2-c/]pyrimidin- 4(3H)-one, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi que leur utilisation thérapeutique, en particulier en tant que composés à activité antiplasmodiale en vue d'une application comme médicaments destinés au traitement du paludisme.
DESCRIPTION DU CONTEXTE DE L'INVENTION
Le paludisme, aussi appelé malaria, est une parasitose due à un protozoaire du genre Plasmodium et transmise par un moustique culicidé femelle du genre Anophèles lors de son repas sanguin. L'anophèle femelle, préalablement contaminée par piqûre d'un sujet impaludé, injecte à l'hôte (animal ou homme), lors de son repas sanguin, les formes infestantes du parasite contenues dans ses glandes salivaires. Après quelques minutes sur le site d'injection, les formes parasitaires infestantes transitent dans les capillaires sanguins puis gagnent rapidement les hépatocytes pour la première phase du cycle. Par la suite, les parasites sont libérés dans la circulation sanguine, colonisent les hématies et les détruisent. De nombreuses espèces animales homéothermes sont parasitées par des Plasmodiidae, qui leur sont inféodés ; l'homme ne peut être parasité par des Plasmodium animaux, à l'exception du P. knowlesi. Sur les cent-vingt trois espèces du genre Plasmodium répertoriées, seules quatre sont spécifiquement humaines : P. falciparum responsable d'une grande majorité des décès, et trois autres qui provoquent des formes de paludisme dites bénignes qui ne sont généralement pas mortelles : P. vivax, P. ovale, et P. malariae. P. knowlesi que l'on croyait jusqu'à récemment spécifique aux espèces simiennes est désormais à inclure parmi les Plasmodium affectant également les humains.
La découverte de produits antipaludiques remonte à l'Antiquité, puisque l'armoise de Chine (Artemisiaannua) était déjà utilisée en médecine chinoise comme antipyrétique. Par la suite, vers 1640, l'écorce de quinquina a été employée en Europe pour le traitement des fièvres intermittentes. L'alcaloïde actif, la quinine, ne fut isolé qu'en 1820 par deux chimistes français, Caventou et Pelletier. L'histoire des antipaludiques de synthèse commence lors de la Première Guerre mondiale. Parmi eux, la chloroquine, dont la synthèse fut réalisée en 1934, facilita le contrôle du paludisme pendant de nombreuses années, grâce à ses propriétés exceptionnelles. A partir des années 1960, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) initia le programme global d'éradication du paludisme avec, notamment, une lutte antivectorielle centrée sur l'emploi d'insecticides, ainsi que la mise en place d'une prophylaxie et d'une chimiothérapie par la chloroquine peu onéreuse et peu toxique. Cet usage massif a conduit à une adaptation du vecteur et du parasite : les anophèles résistants aux insecticides se sont multipliés, tandis que les populations plasmodiales devenaient de plus en plus résistantes à la chloroquine. Depuis, la chloroquinorésistance s'est propagée à l'ensemble des zones d'endémie palustre, et les chimiorésistances aux autres antipaludiques se sont progressivement développées (référence 1 ). Actuellement, le traitement du paludisme constitue à lui seul un réel problème de santé publique, en raison du faible nombre de molécules disponibles et de la multirésistance toujours croissante des parasites. Ainsi, la plupart des pays où P. falciparum est endémique ont actualisé progressivement leur politique de traitement, passant de la chloroquine et de la sulfadoxine-pyriméthamine qui sont en situation d'échec, aux combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (CTA) actuellement recommandées par l'OMS. Néanmoins, des cas possibles d'échec au traitement par CTA ont été identifiés dans quatre pays de la sous-région du Grand Mékong (Cambodge, Myanmar, Thaïlande, et Vietnam). Malgré la grande efficacité clinique et parasitologique des CTA à plus de 90% au niveau mondial, des taux élevés d'échec ont ainsi été relevés dans le cas de plusieurs CTA, en particulier l'une des plus récentes, l'association dihydroartémisinine-pipéraquine, dans la région du Pailin (Cambodge) (références 2 à 4). Début 201 1 , un plan d'action a ainsi été lancé par l'OMS pour prévenir la résistance aux artémisinines (Global plan for artemisininresistancecontainment). Toutefois, ce type d'actions doit nécessairement s'accompagner de recherches intensives en biologie et chimie notamment pour mieux connaître les cibles thérapeutiques potentielles d'une part, et concevoir de nouveaux candidats médicaments d'autre part. Pour limiter le risque de développement trop rapide de chimiorésistance, ces composés devront idéalement exercer leur action antiplasmodiale par des mécanismes originaux et complémentaires de ceux empruntés par les molécules déjà utilisées en thérapeutique (références 5 et 6). Il est à noter qu'aucune nouvelle classe de composés antipaludiques n'a été commercialisée depuis l'atovaquone en 1996.
Il existe donc un besoin constant de développer de nouveaux composés aux propriétés antiplasmodiales accrues. Pour cela, ces composés de structure chimique originale doivent présenter une toxicité minimale sur les cellules humaines et une activité maximale sur les parasites du genre Plasmodium, ce qui correspond à un index de sélectivité élevé.
Le but de la présente invention est ainsi de fournir des composés de synthèse à activité antiplasmodiale in vitro démontrée sur une souche multi- résistante de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine et la doxycycline utilisées comme substances antipaludiques de référence. De plus, ces composés ne présentent pas d'activité cytotoxique in vitro, par comparaison à la doxorubicine utilisée comme substance cytotoxique de référence. Une activité antipaludique in vivo a également été évaluée.
Dans cette optique, la présente invention propose de nouveaux dérivés de la 2-aminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one et leur utilisation thérapeutique.
La présente invention concerne donc des composés de formule générale
(I):
Figure imgf000004_0001
(I)
dans laquelle :
R, Ri , et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un groupement cycloalkyle en C3-C8,
alternativement, R3 et R4 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Ce, un groupe aryle, arylalkyle, alkylaryle, ou un groupe alkyloxy de type OR", où R" représente un groupement alkyle en C1-C6, leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, sels, ou leurs mélanges.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes asymétriques de carbone par exemple. Ils peuvent par conséquent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques, font donc partie de l'invention. Les énantiomères et diastéréoisomères peuvent être préparés par adaptation ou application des méthodes de purifications et/ou de synthèses décrites dans la littérature et à la portée de l'homme du métier.
Les sels des composés de formule (I) peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. On peut citer, par exemple, les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, ou organiques tels que propionate, acétate, oxalate, succinate, benzoate, fumarate, maléate ou méthanesulfonate.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule générale (I).
La présente invention a également pour objet des procédés de préparation de composés de formule (I). En particulier, un objet de l'invention concerne un procédé de préparation des composés selon l'invention, lequel comprend les étapes suivantes:
a. la condensation et la cyclisation d'un dérivé 3-amino-5-arylthiophène-2- carboxylate de méthyle avec l'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle, de préférence cette réaction est réalisée à reflux ; b. la réaction du composé ainsi formé avec un dérivé alkylamine, de préférence en présence d'un catalyseur, tel que notamment le chlorure mercurique, de préférence une mise à reflux est ensuite réalisée.
Avantageusement, le procédé selon l'invention comprend, après l'étape b., les étapes suivantes consistant en la purification c. par exemple par filtration, du dérivé de formule générale (I) obtenu à l'étape b.; et d. éventuellement la salification du composé de formule générale (I) obtenu à l'étape c. par un acide minéral ou organique approprié. Les 3-amino-5-arylthiophène-2-carboxylate de méthyle ou leurs dérivés mis en œuvre à l'étape a) sont disponibles commercialement, notamment par les sociétés Sigma-AIdrich, Interchim, VWR, Aurora Fine Chemicals, Fluorochem, ou Ryan Scientific, les dérivés non disponibles commercialement peuvent être préparés à partir de ceux disponibles commercialement en les modifiant selon des méthodes bien connues de l'homme du métier.
Dans le cadre de la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 ou de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terf-butyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n- hexyle, n-heptyle, n-octyle, 1 -éhylpropyle, 1 -méthylhexyle ou 1 -méthylheptyle.
Le terme « cycloalkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé cyclique ayant de 3 à 8 atomes de carbone. On peut citer notamment les groupes cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cycloheptyle, norbornyle ou adamantyle.
Par le terme « halogène », on désigne les atomes de chlore, brome, fluor et iode.
Par le terme « hétérocycle », on désigne un radical hydrocarboné non aromatique comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et l'oxygène, substitué ou non, ayant de préférence 4 à 14 atomes de carbone. A titre d'exemples d'hétérocycle, on peut notamment citer pyrrolidin-1 -yle, pipéridin- 1 -yle, pipérazin-1 -yle, ou morpholin-1 -yle. Le terme « aryle » désigne un radical hydrocarboné aromatique ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. De préférence, les radicaux aryle selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1 - naphtyle ou 2-naphtyle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényle ou naphtyle sont particulièrement préférés.
Le terme « arylalkyle » désigne un groupe aryle tel que défini ci-dessus rattaché au reste de la molécule par un groupe alkyle tel que défini ci-avant, comme le groupe benzyle. Un groupement arylalkyle peut être lui-même substitué par au moins un atome d'halogène ou un radical alkyle, éventuellement halogéné, comme un radical perhalogénoalkyle, en particulier perfluoroalkyle, tel que -CF3.
Le terme « alkylaryle » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus rattaché au reste de la molécule par un groupe aryle tel que défini ci-avant.
Selon un mode particulier, les composés de l'invention présentent la formule générale (I) dans laquelle au moins un des groupements R3 et R4 est différent de l'atome d'hydrogène.
Selon un mode particulier, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-Ce ou un groupement cycloalkyle en C3-C8, et R4 représente un groupement alkyle en Ci-Ce ou un groupement cycloalkyle en C3- Ce.
Selon un mode encore plus particulier, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 est un groupement alkyle en Ci-Ce ou un groupement cycloalkyle en C3-C8., de préférence R4 est un groupement alkyle en Ci-Ce, et plus spécifiquement alkyle en C1-C4, tel que notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, ou terf-butyle, plus préférentiellement isopropyle ou terf-butyle.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle R, Ri , et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci- Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6, et dans laquelle un, deux ou les trois groupes R, Ri , et R2 représente(nt) un atome d'hydrogène.
Selon un mode plus particulier, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en Ci- Ce, plus particulièrement R représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle
Lorsque R, Ri , ou R2 représente un groupement alkyle en Ci-Ce, ledit groupe alkyle est de préférence en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle.
Lorsque R, Ri , ou R2 représente un groupement un alkyloxy de type OR', où R' représente de préférence un groupement alkyle en C1-C3, en particulier méthoxy ou éthoxy.
Selon une variante particulière, les composés de l'invention sont de formule générale (I) dans laquelle :
R, Ri , et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6, et
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un groupement cycloalkyle en C3- Ce, avec de préférence au moins un des groupements R3 et R4 différent de l'atome d'hydrogène.
Selon une variante plus particulière, l'invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle :
R, Ri , R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6, et
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un groupement cycloalkyle en C3-Ce,
R4 représente un groupement alkyle en Ci-Ce, un groupement cycloalkyle
Lorsque R3 et R4 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, éventuellement substitué selon la définition donnée ci-dessus, l'hétérocycle représente en particulier le groupe pipérazin-1 yle, éventuellement substitué par un groupe arylalkyle, tel que le benzyle. Les modes et variantes de l'invention spécifiées ci-dessus concernant R, Ri , R2, R3 et R4 correspondent à des modes particuliers inclus dans la présente invention, y compris dans les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention, leurs méthodes de préparation, leurs méthodes thérapeutiques et leurs utilisations. Ces modes et variantes de l'invention peuvent bien entendu être combinés entre eux.
Selon un mode particulier de l'invention, les composés sont illustrés par les composés indiqués ci-dessous :
I ) 2-amino-6-phénylthiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2) 2-(4-benzylpipérazin-1 -yl)-6-phénylthiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3H)-one
3) 2-diéthylamino-6-phénylthiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
4) 6-phényl-2-fe/Î-butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
5) 6-phényl-2-fe/Î-butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, chlorhydrate
6) 2-éthylamino-6-(4-méthyl-phényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
7) 6-(4-méthylphényl)-2-(n-propylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
8) 2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
9) 2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, fumarate
10) 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
I I ) 2-isobutylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
12) 6-(4-méthylphényl)-2-(terbutylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
13) 6-(4-méthylphényl)-2-(terbutylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, chlorhydrate
14) 2-n-butylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
15) 2-n-amylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
16) 2-n-hexylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
17) 2-n-heptylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
18) 2-diéthylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
19) 2-dipropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
20) 2-dibutylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
21 ) 6-(4-méthylphényl)-2-(dipentylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
22) 2-(butyl-éthyl-amino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
23) 2-(butyl-méthyl-amino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
24) 6-(4-méthylphényl)-2-(1 -phényl-éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 25) 2-(1 -méthyl-heptylamino)-6-(4-méthylphé^
26) 6-(3-méthylphényl)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on^
27) 6-(3-méthylphényl)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one, chlorhydrate
28) 6-(2-méthylphényl)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
29) 6-(2-méthylphényl)-2-(tert-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one, chlorhydrate
30) 6-(4-chlorophényl)-2-(ethylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
31 ) 6-(4-chlorophényl)-2-(propylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
32) 2-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
33) 2-ieri-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
34) 2-ieri-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, fumarate
35) 6-(4-chlorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
36) 6-(4-chlorophényl)-2-(1 -phényl-éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 37) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
38) 6-(4-chlorophényl)-2-(1 -methyl-heptylamino^
39) 6-(4-chlorophényl)-2-(diisopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
40) 6-(4-chlorophényl)-2-(dipropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
41 ) 2-éthylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
42) 6-(4-fluorophényl)-2-propylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
43) 2-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
44) 6-(4-fluorophényl)-2-pentylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
45) 6-(4-fluorophényl)-2-hexylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
46) 6-(4-fluorophényl)-2-heptylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
47) 2-tert-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
48) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
49) 6-(4-fluorophényl)-2-(1 -phényl-ethylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)^
50) 6-(4-fluorophényl)-2-(1 -méthyl-heptylamm
51 ) 6-(4-fluorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
52) 2-(butyl-méthylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
53) 2-(butyl-éthylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one
54) 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
55) 6-(4-fluorophényl)-2-isobutylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 56) 2-diisopropylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
57) 2-dipropylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
58) 2-dibutylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
59) 6-(4-fluorophényl)-2-dipentylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
60) 6-(4-bromophényl)-2-éthylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
61 ) 6-(4-bromophényl)-2-propylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
62) 6-(4-bromophényl)-2-isopropylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
63) 6-(4-bromophényl)-2-butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
64) 6-(4-bromophényl)-2-pentylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
65) 6-(4-bromophényl)-2-hexylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
66) 6-(4-bromophényl)-2-heptylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
67) 6-(4-bromophényl)-2-tert-butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
68) 6-(4-bromophényl)-2-(1 -éthylpropylamine)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
69) 6-(4-bromophényl)-2-(1 -méthyl-heptylamino)^
70) 6-(4-bromophényl)-2-(1 -phényl-ethylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
71 ) 6-(4-bromophényl)-2-(2-chloro-benzylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
72) 6-(4-bromophényl)-2-dipropylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
73) 6-(4-bromophényl)-2-diisopropylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
74) 6-(4-bromophényl)-2-dibutylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
75) 6-(4-bromophényl)-2-dipentylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
76) 6-(4-bromophényl)-2-(butyl-méthyl-amino)^
77) 6-(4-bromophényl)-2-(butyl-éthyl-amino)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one
78) 2-éthylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
79) 6-(4-méthoxyphényl)-2-propylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 80) 2-isopropylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-one
81 ) 2-butylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
82) 6-(4-méthoxyphényl)-2-pentylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
83) 2-hexylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
84) 2-heptylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 85) 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
86) 2-isobutylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
87) 2-tert-butylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
88) 6-(4-méthoxyphényl)-2-(1 -phényl-éthylaminoH^ 89) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimid
one
90) 6-(4-méthoxyphényl)-2-(1 -méthyl-heptylamino)-th^
one
91 ) 2-dipropylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3/-/)-one
92) 2-diisopropylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3/-/)-one
93) 2-dibutylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3/-/)-one
94) 2-(3-(diméthylamino)propylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyhm 4(3H)- one
95) 2-(3-(diéthylamino)propylamino)-6-(4-méthoxyphény^
4(3H)-one
96) 2-(butyl-méthylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thién^
97) 2-(butyl-éthylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3/-/)-one 98) 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(heptan-2yl-amino)-thiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3/-/)- one
99) 6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(1 -phényl-éthylamino)-thiéno[3,2-c ]pyhmidi one
100) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(3,4-diméthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyhmidin- 4(3H)-one.
Selon un mode particulier, les composés de l'invention sont choisis parmi les composés (2)-(100).
Selon un mode plus particulier de l'invention, les composés préférés sont ceux qui sont solubles dans un solvant organique polaire, en particulier le DMSO, et/ou actifs in vitro vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, avec une concentration inhibitrice 50% (CI50) in vitro inférieure ou égale à 10,00 μΜ par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale (voir les exemples).
II s'agit en particulier des composés ci-dessous :
2) 2-(4-benzylpipérazin-1 -yl)-6-phénylthiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
4) 6-phényl-2-fe/Î-butylaminothiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3/-/)-one
5) 6-phényl-2-fe/Î-butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, chlorhydrate 7) 6-(4-méthylphényl)-2-(n-propylamino)^
8) 2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno^
9) 2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno^ fumarate
10) 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one 1 1 ) 2-isobutylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
12) 6-(4-méthylphényl)-2-(ieri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one
13) 6-(4-méthylphényl)-2-(ieri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one, chlorhydrate
14) 2-n-butylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
15) 2-n-amylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
16) 2-n-hexylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
17) 2-n-heptylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
24) 6-(4-méthylphényl)-2-(1 -phényl-éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
25) 2-(1 -méthyl-heptylamino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 26) 6-(3-méthylphényl)-2-(fe/Î-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
27) 6-(3-méthylphényl)-2-(ieri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, chlorhydrate
28) 6-(2-méthylphényl)-2-(ieri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
29) 6-(2-méthylphényl)-2-(ieri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, chlorhydrate
30) 6-(4-chlorophényl)-2-(éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
31 ) 6-(4-chlorophényl)-2-(propylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
32) 2-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
33) 2-ieri-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
34) 2-ieri-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, fumarate
35) 6-(4-chlorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
36) 6-(4-chlorophényl)-2-(1 -phényl-éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
37) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 43) 2-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
44) 6-(4-fluorophényl)-2-pentylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
45) 6-(4-fluorophényl)-2-hexylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
47) 2-tert-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
49) 6-(4-fluorophényl)-2-(1 -phényl-ethylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 51 ) 6-(4-fluorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
52) 2-(butyl-méthylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one
54) 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one
55) 6-(4-fluorophényl)-2-isobutylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
56) 2-diisopropylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
61 ) 6-(4-bromophényl)-2-propylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
62) 6-(4-bromophényl)-2-isopropylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
63) 6-(4-bromophényl)-2-butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
65) 6-(4-bromophényl)-2-hexylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
67) 6-(4-bromophényl)-2-tert-butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
68) 6-(4-bromophényl)-2-(1 -éthylpropylamine)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
69) 6-(4-bromophényl)-2-(1 -méthyl-heptylamino^
71 ) 6-(4-bromophényl)-2-(2-chloro-benzylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 73) 6-(4-bromophényl)-2-diisopropylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 79) 6-(4-méthoxyphényl)-2-propylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
80) 2-isopropylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-one
81 ) 2-butylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
82) 6-(4-méthoxyphényl)-2-pentylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
83) 2-hexylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
84) 2-heptylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
85) 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-méthoxyphényl^
86) 2-isobutylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
87) 2-tert-butylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
89) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)- one
90) 6-(4-méthoxyphényl)-2-(1 -méthyl-heptylam
one
94) 2-(3-(diméthylamino)propylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyri 4(3H)-one
95) 2-(3-(diéthylamino)propylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrim 4(3H)-one
96) 2-(butyl-méthylamino)-6-(4-méthoxyph^
97) 2-(butyl-éthylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 100) 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(3,4-diméthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrim 4(3H)-one.
Selon un aspect particulier de l'invention, les composés de l'invention sont choisis parmi les composés 4, 8, 12, 33, 35, 51 , 62, et 80 (cités ci-dessus), et leurs sels, tels que notamment les composés 5,9,13,ou 34.
La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci- avant, à titre de médicaments.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé tel que décrit ci-avant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique.
Il s'agit plus spécfifiquement d'un composé selon l'invention ou d'une composition pharmaceutique ou médicament le contenant pour une utilisation dans le traitement du paludisme.
Comme spécifié ci-dessus, le paludisme est une maladie infectieuse due à un parasite du genre Plasmodium. Plus spécifiquement, les parasites concernés incluent P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae et P. knowlesi.Le paludisme se caractérise en particulier par des accès simples et/ou pernicieux. L'accès simple est plus spécifiquement caractérisé par la succession d'une fièvre à plus de 40 °C, des frissons, suivie d'une chute de température accompagnée de sueurs abondantes et d'une sensation de froid. Il peut être suspecté au retour d'une zone d'endémie. Ces accès peuvent se répéter toutes les 48 ou 72 heures (accès rythmés) pendant des mois, voire des années pour certaines espèces. Dans le cas d'une infection à P. falciparum, des complications de pronostic mortel (accès pernicieux) peuvent survenir, sous forme de manifestations neurologiques aiguës regroupées sous le terme de neuropaludisme, souvent associées à des défaillances multiviscérales (cérébral malaria). Sans traitement efficace, le neuropaludisme est mortel en quelques jours.
Selon un mode particulier de l'invention, l'invention a pour objet un composé tel que défini ci-dessus, une composition pharmaceutique ou médicament le contenant pour une utilisation dans le traitement des accès du paludisme (simples et/ou pernicieux). L'invention réside également dans une méthode de traitement du paludisme chez un sujet (animal ou être humain) comprenant l'administration au sujet nécessitant d'un tel traitement d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I).
Le terme « traitement » (ou « traiter ») désigne le traitement curatif, symptomatique ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des sujets (comme les mammifères, en particulier animaux ou êtres humains) atteints du paludisme. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés de manière prophylactique, chez des sujets susceptibles d'être atteints par le paludisme, afin d'éviter l'infection en cas de pénétration du parasite dans l'organisme; cela peut permettre notamment de prévenir la multiplication parasitaire chez les êtres humains (et en particulier les touristes se rendant dans des pays où sévit le paludisme). Un traitement préventif est particulièrement adapté pour les enfants et les femmes enceintes, qui ont un risque accru d'accès de paludisme grave. Le traitement selon l'invention permet donc de prévenir le paludisme, en évitant la multiplication parasitaire, diminuer les accès simples ou pernicieux, diminuer leur intensité ou leur fréquence, ou les faire disparaître, améliorant ainsi la condition des sujets traités.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, les micelles, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, transdermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.
Il est entendu que le débit et/ou la dose administrée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du sujet à traiter et du mode d'administration, etc. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour. D'autre part, les compositions ou les traitements selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs, en particulier d'autres agents antipaludéens. D'autres aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. Les pourcentages mentionnés sont exprimés en poids, sauf mention contraire.
EXEMPLES
Les propriétés cytotoxiques et antiplasmodiales in vitro des composés décrits selon l'invention ont été également évaluées. Pour déterminer la cytotoxicité potentielle des composés décrits selon l'invention, il a été déterminé leur activité antiproliférative sur différentes lignées cellulaires, notamment les cellules HepG2 humaines (A.T.C.C. réf HB-8065) qui constituent une lignée cellulaire parmi les plus utilisées à des fins de criblage pharmaceutique car elle exprime les enzymes hépatiques responsables du métabolisme de phase I et II. Outre la révélation du caractère cytotoxique éventuel d'une molécule test, cette lignée permet donc de détecter la formationéventuelle de métabolites toxiques (métabolisme toxifiant). Les composés les plus actifs ont également été testés sur cellules CHO (A.T.C.C. réf CCL-61 ). Quelle que soit la lignée cellulaire, le protocole utilisé est celui de Mosmann (référence 7) légèrement modifié. Les cellules sont cultivées en microplaques puis mises en contact durant 24 heures (cellules CHO) à 72 heures (cellules HepG2) avec différentes concentrations des produits à tester, préalablement dissous dans le DMSO. A la sortie de l'étuve, un marquage au MTT (bromurede 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényl tétrazolium jaune) est réalisé. Réduit en formazan (précipité violet) par la succinate déshydrogénase mitochondriale présente uniquement dans les cellules vivantes, il permet ainsi la mesure de l'absorbance par spectrophotométrie à 570 nm. Cette mesure est effectuée 2 h après addition du MTT, une fois la lyse cellulaire et la solubilisation du formazan effectuées, par addition de DMSO et homogénéisation du milieu par agitation des plaques. L'intensité de la coloration violette détectée est donc proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes, mais également à leur activité métabolique. On obtient ainsi, pour chaque lignée cellulaire, la concentration cytotoxique 50% (CHO CC50 et HepG2 CC50) qui correspond à la concentration de produit test qui diminue de 50% la viabilité des cellules par rapport à un témoin de croissance. Cette concentration est calculée à partir de la courbe dose-réponse modélisée mathématiquement par régression non linéaire. Une gamme de concentrations en doxorubicine, substance cytotoxique de référence, est testée en parallèle, de même qu'une gamme de concentrations en DMSO, afin de mettre en évidence un éventuel effet du solvant sur la croissance cellulaire. Les résultats obtenus correspondent à la moyenne de trois expérimentations indépendantes réalisées chacune en double essai.
Pour déterminer l'activité antiplasmodiale in vitro des composés décrits selon l'invention, les composés ont été testés vis-à-vis de souches multi-résistantes de P. falciparum. Deux souches plasmodiales de référence ont été utilisées, W2 et K1 . La souche K1 est un clone de la souche W2, elles sont toutes deux résistantes à la chloroquine, à la pyriméthamine et au proguanil, et sont maintenues en culture selon la méthode de Trager et Jensen (référence 8). La parasitémie est contrôlée quotidiennement par observation des cultures sur frottis mince coloré au Giemsa. Elle est maintenue entre 1 et 6% par dilution avec des hématies non infectées de groupe sanguin A+. La méthode du Sybr Green I (références 9 et 10) a été utilisée, ce qui permet de marquer sélectivement les acides nucléiques parasitaires. Cette méthode utilise la fluorimétrie pour déterminer la parasitémie après le marquage sélectif de l'ADN plasmodial. Ce marquage utilise le réactif de SYBR Green I, agent intercalant spécifique des acides nucléiques doubles brins, ce qui le rend fluorophore. Les tests sont réalisés en microplaques 96 puits et durent 48 heures. Pour chaque test, quatre témoins sont préparés :
- Un témoin positif (hématies parasitées non traitées) renseigne sur le taux maximum de prolifération du parasite ;
- Un témoin négatif (hématies saines) permet de déterminer le seuil de fluorescence non spécifique des globules rouges sains ;
- Un témoin solvant (DMSO) est également inclus afin de mettre en évidence un éventuel effet du solvant sur la croissance parasitaire ;
- Un témoin de linéarité (témoin positif dilué au demi avec des hématies saines) assure la linéarité de l'intensité de fluorescence mesurée.
Une gamme de concentrations de chloroquine, substance de référence, est testée en parallèle, confirmant le niveau de résistance de la souche. Les résultats sont exprimés en concentration inhibitrice 50% (CI50) : il s'agit de la concentration de produit testé nécessaire pour diminuer de 50% la parasitémie d'une culture de Plasmodium mise en contact avec le produit à tester par rapport à la parasitémie d'une culture témoin. La CI50 est calculée à partir de la courbe « dose-réponse » modélisée mathématiquement par régression non linéaire.
Par la suite, on détermine, pour chaque composé décrit selon l'invention, un index de sélectivité (IS), indicateur rapide permettant de préciser le potentiel réel dudit composé suite à une opération de criblage, relativement à son profil cytotoxique. Il correspond au rapport de sa CC50 sur sa CI50, exprimées dans la même unité. Par exemple, la chloroquine présente une CC50 in vitro de 30 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 et une CI50 in vitro de 0,50 μΜ vis-à-vis de la souche K1 de P. falciparum, ce qui correspond à un IS de 60. De la même manière, la doxycycline présente une CC50 in vitro de 20 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 et une CI50 in vitro de 5,00 μΜ vis-à-vis de la souche K1 de P. falciparum, ce qui correspond à un IS de 4.
Par ailleurs, certains composés ont été soumis à un test d'Ames destiné à évaluer la capacité d'une substance à induire une réversion dans l'expression des gènes codant pour l'histidine sur différentes souches de Salmonella typhimurium (TA97a et TA100) rendues auxotrophes pour l'histidine par mutation. Un extrait de foie de rat (appelé S9 Mix) peut être ajouté afin de simuler l'effet du métabolisme. La souche TA97a permet de détecter les mutations par décalage du cadre de lecture (addition de paires de bases), alors que la souche TA100 permet de mettre en évidence les mutations par substitution de paires de bases. Le pouvoir mutagène d'un produit est mesuré par le dénombrement des révertants prototrophes qu'il induit. Le protocole que nous avons utilisé pour ce test est une version modifiée du test d'Ames mise au point par De Méo et al. (référence1 1 ). Il s'agit d'une microméthode comportant une pré-incubation en milieu liquide.
Enfin, l'activité antipaludique in vivo a été évaluée sur des souris infectées par Plasmodium berghei selon une technique initialement décrite par Peters (référence 12). Selon le protocole utilisé, des lots de cinq souris sont infectés, puis traités, deux heures plus tard, par voie intrapéritonéale, avec une dose de produit à tester. Le produit est administré une fois par jour, pendant quatre jours consécutifs. Un lot de cinq souris traitées avec le solvant du composé à tester constitue le groupe témoin de l'infection. Au cinquième jour, la parasitémie des souris de chaque lot est évaluée par microscopie. Le pourcentage de diminution de la parasitémie du produit à tester est alors déterminé par rapport au lot témoin. Procédé général de synthèse « one pof » des 6-aryl-2-aminothiéno[3,2- d]pyrimidin-4-one et propriétés biologiques associées
0,01 mole de 3-amino-5-arylthiophène-2-carboxylate de méthyle en présence de 0,01 mole d'éthoxycarbonyl isothiocyanate sont agitées pendant 2 heures à température ambiante dans 70 mL de diméthylformamide. La solution est ensuite refroidie entre 0 °C et + 5 °C. Sont ensuite ajoutés 3 équivalents d'un dérivé alkylamine, puis 0,01 mole de chlorure mercurique. La réaction est maintenue sous agitation à température ordinaire pendant 16 heures. La solution noire (HgS) formée est portée au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, la solution est filtrée sur célite, puis sur papier filtre. Après évaporation, le résidu est repris dans l'acétonitrile, agité, et filtré sur fritté. La poudre obtenue est recristallisée dans l'acétonitrile. Exemple 1 : 6-Phényl-2-fer^utylaminothiéno[3,2-c(]pyrimidin-4(3H)-one
Le composé 4 de l'exemple 1 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
3-Amino-5-(phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,33 g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1 ,32 g (1 ,18 mL)
Diéthylamine : 2,19 g (3,10 mL)
Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole)
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 62% et se présente sous la forme d'un solide beige.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf > 260 °C
Figure imgf000021_0001
RMN 1H (DMSO-de): 1 ,25 (s, 9H, (CH3)3), 6,66 (s, 1 H, NHC(CH3)3), 7,38, 7,46, 7,49 (m, 4H, H-aryle, H-thiophénique), 7,77, 7,79 (d, 2H, H-aryle), 8,30 (s, 1 H, NH).
Le composé ainsi synthétisé présente une concentration cytotoxique 50% (CC50) in vitro de 9,80 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une concentration inhibitrice 50% (CI50) in vitro de 1 ,00 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un index de sélectivité (IS) de 9,80 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4). Exemple 2: 6-Phényl-2-ie^butylaminothiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3H)-one, chlorhydrate
Le composé 5 de l'exemple 2 est préparé selon le procédé de synthèse décrit ci- dessous.
On agite, pendant 1 heure, à 80 °C, 0,4 g (0,0013 mole) de 6-phényl-2-tert- butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one dans 30 mL d'éthanol en présence d'un équivalent d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, le précipité blanc obtenu est essoré et séché.
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 78% et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf > 260 °C
CieHisNsOSCI : 335,5 g/mol
Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 1 1 ,20 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 1 ,58 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 7,09 par comparaison à la chloroquine (IS= 60) et la doxycycline (IS = 4).
Exemple 3 2-lsopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c(]pyrimidin- 4(3H)-one
Le composé 8 de l'exemple 3 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
3-Amino-5-(4-méthylphényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,47 g (0,01 mole)
Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1 ,32 g (1 ,18 mL)
Isopropylamine : 1 ,77 g (2,56 mL)
Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 51 % et se présente sous la forme d'un solide beige.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf > 260 °C
Figure imgf000023_0001
RMN 1H (DMSO-de): 1 ,16 (t, 6H, (CH3)2), 2,32 (s, 3H, CH3-C6H5), 4,00 (m, 1 H, CH), 6,37 (m, 1 H, NH-CH), 7,25 (d, 2H, H-aryle), 7,47 (s, 1 H, H-thiophénique), 7,66 (d, 2H, H-aryle), 10,70 (s, 1 H, NH).
Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 49,94 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Il présente une CC50 in vitro supérieure à 15,6 μΜ sur la lignée cellulaire CHO par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,6 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,84 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 59,45 vis-à-vis des cellules HepG2, par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).
Aucun signe de mutagénicité induit par le composé synthétisé testé à 2,5 mM et 25 mM n'a été observé sur les souches mutées de Salmonella typhimurium TA97a et TA100 en présence et en l'absence de S9 Mix. Exemple 4 2-lsopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c(]pyrimidin- 4(3H)-one, fumarate
Le composé 9 de l'exemple 4 est préparé selon le procédé de synthèse décrit ci- dessous.
0,5 g (0,00167 mole) de 2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)-thiéno[3,2- c/]pyrimidin-4(3H)-one en solution dans 40 mL d'isopropanol, en présence de 0,194 g (0,00167 mole) d'acide fumarique sont portés au reflux pendant 1 h 30. Après refroidissement, le précipité formé est essoré, lavé à l'éther éthylique et séché. Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 77% et se présente sous la forme d'unsolide crème.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf = décomposition à 245 °C
Figure imgf000024_0001
Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 26,89 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,20 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 134,45 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).
Exemple 5 : 6-(4-Méthylphényl)-2-(ie^butylamino)thiéno[3,2-c ]pyrimidin- 4(3H)-one
Le composé 12 de l'exemple 5 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
3-Amino-5-(4-méthylphényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,47 g (0,01 mole)
Ethoxycarbonylisothiocyanate : 1 ,32 g (1 ,18 mL)
Terf-butylamine : 2,19g (3,15 mL)
Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole)
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 58% et se présente sous la forme d'un solide beige.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf > 260 °C
Figure imgf000024_0002
RMN 1H (DMSO-d6): 1 ,40 (s, 9H, (CH3)3), 2,32 (s, 3H, CH3), 6,07 (s, 1 H, NH- C(CH3)3), 7,24 (d, 2H, H-Aryle), 7,43 (s, 1 H, H-thiophénique), 7,67 (d, 2H, H- aryle), 10,50 (s, 1 H, NH). Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 25,58 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance deréférence à activité cytotoxique. Il présente une CC50 in vitro de 27,5 μΜ sur la lignée cellulaire CHO par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,6 μΜ) utilisée comme substancede référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,15 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale. Il présente une CI50 in vitro de 0,10 μΜ vis-à- vis d'une souche multirésistante W2 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,70 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 6,50 μΜ) utilisées comme substances de référence à activitéantiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 170,53 vis-à-vis des cellules HepG2 et de la souche plasmodiale K1 , par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS =4). Il présente un index de sélectivité (IS) de 255,80 vis- à-vis des cellules HepG2 et de la souche plasmodiale W2, par comparaison à la chloroquine (IS = 43) et la doxycycline (IS = 3).
Aucun signe de mutagénicité induit par le composé synthétisé testé à 2,5 mM n'a été observé sur les souches mutées de Salmonella typhimurium TA97a et TA100 en l'absence de S9 Mix.
Aucun signe de mutagénicité induit par le composé synthétisé testé à 2,5 mM et 10 mM n'a été observé sur les souches mutées de Salmonella typhimurium TA97a et TA100 en présence de S9 Mix. Exemple 6 : 6-(4-Méthylphényl)-2-(ie^butylamino)thiéno[3,2-c ]pyrimidin- 4(3H)-one, chlorhydrate
Le composé 13 de l'exemple 6 est préparé selon le même procédé expérimental que celui décrit pour le composé de l'exemple 2.
6-(4-Méthylphényl)-2-(tert-butylamino)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one : 0,4 g (0,00128 mole)
Ethanol : 30 mL
Acide chlorhydrique : 0,1 mL (0,00128 mole) Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 85% et se présente sous la forme d'un solide blanc.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf = sublimation à 260 °C
C17H20N3OSCI : 349,5 g/mol
Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 23,97 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 45 nM vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 532,67, par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4)
Le composé ainsi synthétisé induit une diminution de la parasitémie de moitié par comparaison à un groupe témoin de l'infection, après administration in vivo à un lot de cinq souris infectées par Plasmodium berghei, par voie intrapéritonéale, à une dose de 10 mg/kg quotidienne pendant quatre jours consécutifs.
Exemple 7: 2-7e^butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c(]pyrimidin- 4(3H)-one
Le composé 33 de l'exemple 7 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
3-Amino-5-(4-chlorophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,67 g (0,01 mole)
Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1 ,32 g (1 ,18 mL)
Butylamine : 2,194 g (2,96 mL)
Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole)
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 55% et se présente sous la forme d'un solide blanc.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf > 260 °C Ci6Hi6N3OSCI : 333,5 g/mol
RMN 1H (DMSO-de): 1 ,22 (s, 9H, (CH3)3), 3,87 (m, 1 H, NH-(CH3)3), 6,09 (s, 1 H, NH), 7,33 (s, 1 H, H-thiophénique), 7,55 (d, 2H, H-Aryle), 7,82 (d, 2H, H-Aryle). Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 15,02 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique. Il présente une CC50 in vitro de 29,3 μΜ sur la lignée cellulaire CHO par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,6 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,83 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 18,10 vis-à-vis des cellules HepG2, par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).
Aucun signe de mutagénicité induit par le composé synthétisé testé à 2,5 mM n'a été observé sur les souches mutées de Salmonella typhimurium TA97a et TA100 en présence et en l'absence de S9 Mix.
Exemple 8 2-7e^butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c(]pyrimidin- 4(3H)-one, fumarate
Le composé 34 de l'exemple 8 est préparé selon le même procédé expérimental que celui décrit pour le composé de l'exemple 4.
2-7e/Î-butylamino-6-(4-chlorophényl)-3/-/-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4-one 0,4 g (0,0012 mole)
Isopropanol : 30 mL
Acide fumarique : 0,14 g (0,0012 mole)
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 74% et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf = décomposition à 260 °C
C2oH2oN3O5SCI : 449,5 g/mol Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 15,63 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,20 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 78,15 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).
Exemple 9 : 6-(4-Chlorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c(]pyrimidin- 4(3H)-one
Le composé 35 de l'exemple 9 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
3-Amino-5-(4-chlorophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,67 g (0,01 mole)
Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1 ,32 g (1 ,18 mL)
Isopropylamine : 1 ,77 g (2,56 mL)
Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole)
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 69% et se présente sous la forme d'un solide blanc.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf > 260 °C
Ci5Hi4N3OSCI : 319,5 g/mol
RMN 1H (DMSO-de): 0,99 (d, 6H, (CH3)2), 4,02 (m, 1 H, CH(CH3)2), 6,79 (m, 1 H, NH-CH), 7,51 (d, 2H, H-Aryle), 7,53 (s, 1 H, H-thiophénique), 7,79 (d, 2H, H-Aryle), 8,10 (s, 1 H, NH).
Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro supérieure à 15,63 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,65 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS supérieur à 24,05 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).
Exemple 10 : 6-(4-Fluorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c(]pyrimidin- 4(3H)-one
Le composé 51 de l'exemple 10 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
3-Amino-5-(4-fluorophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,51 g (0,01 mole)
Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1 ,32 g (1 ,18 mL)
Isopropylamine : 1 ,77 g (2,56 mL)
Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole)
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 65% et se présente sous la forme d'une poudre blanchâtre.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf > 260 °C
Ci5Hi4N3OSF : 303 g/mol
RMN 1H (DMSO-de) : 1 ,02 (t, 6H, (CH3)2), 3,71 (m, 1 H, NH-CH), 4,01 (m, 1 H, CH), 6,49 (s, 1 H, NH), 7,29 (m, 2H, H-aryle), 7,51 (s, 1 H, H-thiophénique), 7,82 (m, 2H, H-aryle).
Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 33,07 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,51 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 64,84 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4). Exemple 11 : 6-(4-Bromophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c(]pyrimidin- 4(3H)-one
Le composé 62 de l'exemple 1 1 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
3-Amino-5-(4-bromophényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 3,12 g (0,01 mole)
Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1 ,32 g (1 ,18 mL)
Propylamine : 1 ,77 g (2,46 mL)
Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole)
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 51 % et se présente sous la forme d'une poudre grise.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf = décomposition à 168 °C
Ci5Hi4N3OSBr : 364 g/mol
RMN 1H (DMSO-de) : 1 ,16 (t, 6H, (CH3)2), 3,99 (m, 1 H, CH), 3,41 (m, 1 H, NH-CH), 6,28 (m, 1 H, NH), 7,56 (s, 1 H, H-thiophénique), 7,64 (d, 2H, H-aryle), 7,72 (d, 2H, H-aryle)
Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 15,85 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 1 ,74 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 9,1 1 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).
Exemple 12 : 2-(lsopropylamino)-6-(4-méthoxyphényl)thiéno[3,2-d]pyrimidin- 4(3H)-one
Le composé 80 de l'exemple 12 est préparé selon le procédé général de synthèse décrit ci-dessus, en considérant les paramètres ci-après.
3-Amino-5-(4-méthoxyphényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle : 2,63 g (0,01 mole) Ethoxycarbonyl isothiocyanate : 1 ,32g (1 ,18 ml_)
Isopropylamine : 1 ,77 g (2,56 ml_)
Chlorure mercurique : 2,715 g (0,01 mole)
Le composé attendu est obtenu avec un rendement de 59% et se présente sous la forme d'une poudre blanche.
Il possède les caractéristiques physicochimiques suivantes :
Pf = 180 °C
Figure imgf000031_0001
RMN 1H (DMSO-de): 1 ,17 (d, 6H, (CH3)2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,99 (m, 1 H, C_H(CH3)2), 6,23 (m, 1 H, NHCH), 7,01 (d, 2H, H-aryle), 7,41 (s, 1 H, H- thiophénique), 7,72 (d, 2H, H-aryle), 10,62 (s, 1 H, NH).
Le composé ainsi synthétisé présente une CC50 in vitro de 68,17 μΜ sur la lignée cellulaire HepG2 par comparaison à la doxorubicine (CC50 = 0,2 μΜ) utilisée comme substance de référence à activité cytotoxique.
Le composé ainsi synthétisé présente une CI50 in vitro de 0,50 μΜ vis-à-vis d'une souche multirésistante K1 de P. falciparum, par comparaison à la chloroquine (CI50 = 0,50 μΜ) et la doxycycline (CI50 = 5,00 μΜ) utilisées comme substances de référence à activité antiplasmodiale.
Le composé ainsi synthétisé présente donc un IS de 136,34 par comparaison à la chloroquine (IS = 60) et la doxycycline (IS = 4).
REFERENCES
1 ) Pradines, B.; Dormoi, J.; Briolant, S.; Bogreau, H.; Rogier, C. Rev. Francoph. Lab., 2010,422, 51 .
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3) Yeung, S.; Socheat, D.; Moorthy, V. S.; Mills, A. J. Lancet, 2009, 374, 1418.
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10) Bennett, T. N.; Paguio, M.; Gligorijevic, B.; Seudieu, C; Kosar, A. D.; Davidson, E.; Roepe, P. D. Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48, 1807.
1 1 ) De Méo, M.; Laget, M.; Di Giorgio, C; Guiraud, H.; Botta, A.; Castegnaro, M.; Duménil, G. Mutât. Res., 1996, 340, 51 .
12) Peters, W.; Portus, J.H.; Robinson, B.L. Ann. Trop. Med. Parasitoi, 1975, 69, 155.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule générale (I) :
Figure imgf000033_0001
(I)
dans laquelle :
R, Ri , et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6,
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un groupement cycloalkyle en C3-C8, avec au moins un des groupements R3 et R4 différent de l'atome d'hydrogène,
alternativement R3 et R4 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Ce, un groupe aryle, arylalkyle, alkylaryle, ou un groupe alkyloxy de type OR", où R" représente un groupement alkyle en C1-C6, avec au moins un des groupements R3 et R4 différent de l'atome d'hydrogène, leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, sels, ou leurs mélanges.
2- Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène et R4 est un groupement alkyle en Ci-Ce ou un groupement cycloalkyle en C3-C8, de préférence R4 est un groupement alkyle en Ci-Ce, et plus spécifiquement alkyle en C1-C4, tel que notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, ou terf-butyle.
3- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R, Ri , et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6, et dans laquelle un, deux ou les trois groupes R, Ri , et R2 représente(nt) un atome d'hydrogène.
4- Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce queRi et R2 représentent un atome d'hydrogène et R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6, plus particulièrement R représente un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6.
5- Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
2-(4-benzylpipérazin-1 -yl)-6-phénylthiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-diéthylamino-6-phénylthiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-phényl-2-ie/Î-butylaminothiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-phényl-2-ie/Î-butylaminothiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one, chlorhydrate
2-éthylamino-6-(4-méthyl-phényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthylphényl)-2-(n-propylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, fumarate 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-isobutylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthylphényl)-2-(ie/Î-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthylphényl)-2-(ie/Î-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one,
chlorhydrate
2-n-butylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-n-amylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-n-hexylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-n-heptylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-diéthylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-dipropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-dibutylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthylphényl)-2-(dipentylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 2-(butyl-éthyl-amino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on^
2-(butyl-méthyl-amino)-6-(4-méthylphény^
6-(4-méthylphényl)-2-(1 -phényl-éthylami^
2-(1 -méthyl-heptylamino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3^ 6-(3-méthylphényl)-2-(feri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pynmidin-4(3/-/)-one
6-(3-méthylphényl)-2-(feri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pynmidin-4(3/-/)-one, chlorhydrate
6-(2-méthylphényl)-2-(ieri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one
6-(2-méthylphényl)-2-(ieri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one, chlorhydrate
6-(4-chlorophényl)-2-(éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-chlorophényl)-2-(propylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-ieri-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-ieri-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, fumarate 6-(4-chlorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-chlorophényl)-2-(1 -phényl-éthylam
2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 6-(4-chlorophényl)-2-(1 -méthyl-heptylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 6-(4-chlorophényl)-2-(diisopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one 6-(4-chlorophényl)-2-(dipropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-éthylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-fluorophényl)-2-propylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-fluorophényl)-2-pentylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-fluorophényl)-2-hexylaminothiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-fluorophényl)-2-heptylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-tert-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 6-(4-fluorophényl)-2-(1 -phényl-éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 6-(4-fluorophényl)-2-(1 -méthyl-heptylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-^ 6-(4-fluorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-(butyl-méthylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 2-(butyl-éthylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one 6-(4-fluorophényl)-2-isobutylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-diisopropylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 2-dipropylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-dibutylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-fluorophényl)-2-dipentylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-éthylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-propylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-isopropylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-bromophényl)-2-butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-pentylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-hexylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-heptylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-ieri-butylaminothiéno[3,2-c/]pynmidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-(1 -éthylpropylamine)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-bromophényl)-2-(1 -méthyl-heptylamino)^
6-(4-bromophényl)-2-(1 -phényl-ethylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 6-(4-bromophényl)-2-(2-chloro-benzylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 6-(4-bromophényl)-2-dipropylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-bromophényl)-2-diisopropylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-bromophényl)-2-dibutylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-dipentylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-bromophényl)-2-(butyl-méthyl-amino)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-o^ 6-(4-bromophényl)-2-(butyl-éthyl-amino)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one 2-éthylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-méthoxyphényl)-2-propylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 2-isopropylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-one 2-butylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-méthoxyphényl)-2-pentylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 2-hexylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 2-heptylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-o 2-isobutylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-iert-butylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthoxyphényl)-2-(1 -phényl-éthylaminoH^
2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-tN
6-(4-méthoxyphényl)-2-(1 -méthyl-heptylaminoH^
2-dipropylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-diisopropylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-dibutylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-(3-(diméthylamino)propylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrim
4(3H)- one
2-(3-(diéthylamino)propylamino)-6-(4-méthoxy^
4(3H)-one
2-(butyl-méthylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-^
2-(butyl-éthylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(heptan-2yl-amino)-thté^
6-(3,4-diméthoxyphényl)-2-(1 -phényl-éthylamino)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-^
2-(2-chloro-benzylamino)-6-(3,4-diméthoxyphényl)^
one.
6- Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
2-(4-benzylpipérazin-1 -yl)-6-phénylthiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-phényl-2-ie/Î-butylaminothiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-phényl-2-ie/Î-butylaminothiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one, chlorhydrate
6-(4-méthylphényl)-2-(n-propylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, fumarate 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-isobutylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthylphényl)-2-(fe/Î-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthylphényl)-2-(ie/Î-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one,
chlorhydrate 2-n-butylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-n-amylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-n-hexylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-n-heptylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthylphényl)-2-(1 -phényl-éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H^ 2-(1 -méthyl-heptylamino)-6-(4-méthylphén
6-(3-méthylphényl)-2-(feri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pynmidin-4(3/-/)-one
6-(3-méthylphényl)-2-(feri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pynmidin-4(3/-/)-one, chlorhydrate
6-(2-méthylphényl)-2-(ieri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one
6-(2-méthylphényl)-2-(ieri-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one, chlorhydrate
6-(4-chlorophényl)-2-(éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-chlorophényl)-2-(propylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-ieri-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-ieri-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one, fumarate 6-(4-chlorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-chlorophényl)-2-(1 -phényl-éthylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 2-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-fluorophényl)-2-pentylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-fluorophényl)-2-hexylaminothiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-ieri-butylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-fluorophényl)-2-(1 -phényl-ethylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 6-(4-fluorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-(butyl-méthylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on 6-(4-fluorophényl)-2-isobutylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-diisopropylamino-6-(4-fluorophényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one
6-(4-bromophényl)-2-propylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-isopropylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-butylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-bromophényl)-2-hexylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-bromophényl)-2-feri-butylaminothiéno[3,2-c/]pynmidin-4(3/-/)-one
6-(4-bromophényl)-2-(1 -éthylpropylamine)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
6-(4-bromophényl)-2-(1 -méthyl-heptylamino)thté^
6-(4-bromophényl)-2-(2-chloro-benzylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-^
6-(4-bromophényl)-2-diisopropylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthoxyphényl)-2-propylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-isopropylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-butylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthoxyphényl)-2-pentylamino-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-hexylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-heptylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-(1 -éthylpropylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-tN^
2-isobutylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-iert-butylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-one
2-(2-chloro-benzylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-tN^
6-(4-méthoxyphényl)-2-(1 -méthyl-heptylamino)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin
2-(3-(diméthylamino)propylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyri
4(3H)-one
2-(3-(diéthylamino)propylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrim
4(3H)-one
2-(butyl-méthylamino)-6-(4-méthoxyphényl)-^
2-(butyl-éthylamino)-6-(4-méthoxyphé
2-(2-chloro-benzylamino)-6-(3,4-diméthoxyphényl)-thiéno[3,2-c/]pyrimidin-^ one.
7- Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
6-phényl-2-ie/Î-butylaminothiéno[3,2-c ]pyrimidin-4(3/-/)-one
2-isopropylamino-6-(4-méthylphényl)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one
6-(4-méthylphényl)-2-(fe/Î-butylamino)thiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3/-/)-one
2-fe/Î-butylamino-6-(4-chlorophényl)thiéno[3,2-c/]pyhmidin-4(3/-/)-one
6-(4-chlorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-one 6-(4-fluorophényl)-2-(isopropylamino)thiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
6-(4-bromophényl)-2-isopropylaminothiéno[3,2-c/]pyrimidin-4(3H)-on
2-isopropylamino-6-(4-méthoxyphényl)-thiéno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
et leurs sels.
8- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour une utilisation à titre de médicaments.
9- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule générale (I):
Figure imgf000040_0001
(I)
dans laquelle :
R, Ri , et R2 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un alkyloxy de type OR', où R' représente un groupement alkyle en C1-C6,
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en Ci-Ce, un groupement cycloalkyle en C3-C8,
alternativement, R3 et R4 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci-Ce, un groupe aryle, arylalkyle, alkylaryle, ou un groupe alkyloxy de type OR", où R" représente un groupement alkyle en C1-C6, leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, sels, ou leurs mélanges.
10- Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est tel que défini dans l'une des revendications 1 à 8. 1 1 - Composés ou composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, pour une utilisation dans le traitement du paludisme.
12- Composés ou composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 -10, pour une utilisation dans le traitement des accès du paludisme.
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