WO2014104607A1 - (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[ｄ]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법 - Google Patents

(2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[ｄ]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법 Download PDF

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WO2014104607A1 PCT/KR2013/011221 KR2013011221W WO2014104607A1 WO 2014104607 A1 WO2014104607 A1 WO 2014104607A1 KR 2013011221 W KR2013011221 W KR 2013011221W WO 2014104607 A1 WO2014104607 A1 WO 2014104607A1
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주식회사 레고켐 바이오사이언스
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Definitions

  • the present invention relates to (2-methyl-1- (3-methylbenzyl) -1H-benzo [d] imidazole represented by the following Chemical Formula 1, which is known as a compound that is active as a PAR-2 (protease activated receptor-2) inhibitor. -5 days) (piperidin-5-yl) methanone and intermediates thereof.
  • the present invention is a compound of formula (1), which is active as a PAR-2 (protease activated receptor-2) inhibitor and can be used as a composition having anti-inflammatory function in inflammatory skin diseases including atopic dermatitis.
  • PAR-2 prote activated receptor-2
  • the reaction can be carried out at atmospheric pressure or atmospheric pressure, and as a catalyst, for example, Raney-nickel, palladium-carbon, palladium oxide, platinum, platinum black, platinum oxide, platinum carbon sulfide, rhodium, ruthenium, alumina, etc.
  • a catalyst for example, Raney-nickel, palladium-carbon, palladium oxide, platinum, platinum black, platinum oxide, platinum carbon sulfide, rhodium, ruthenium, alumina, etc.
  • transition metals for example, Raney-nickel, palladium-carbon, palladium oxide, platinum, platinum black, platinum oxide, platinum carbon sulfide, rhodium, ruthenium, alumina, etc.
  • ammonium formate, sodium dihydrogenphosphate, hydrazine may be used as the hydrogen source.
  • the reducing agent may be used in stoichiometric amounts or in excess, and generally in excess.
  • the reaction temperature may be selected and used in the range of 0 to 150 ° C, preferably, 10 to 110 ° C.
  • the reaction time is not constant depending on the reaction amount, reaction temperature, etc., but may be selected from a range of several minutes to 48 hours.
  • the amine compound of the formula 2-2 (2.74 g, 8.48 mmol) obtained in the reaction was added to acetic acid (16 mL) and triethylosoacetate (4.6 mL, 25.1 mol) and stirred under reflux for 2 hours.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate (50 mL), saturated sodium carbonate solution was added until the pH was 8 or higher, and the organic layer was separated with a separatory funnel.
  • the organic layer was washed with distilled water (40 mL) and brine (40 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2.75 g of a yellow solid. It was recrystallized with 3 mL of ethyl acetate to give the compound of formula 1 (2.23 g, 76%) as a white solid.

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Abstract

본 발명은 PAR-2 (protease activated receptor-2) 저해제로 활성이 있는 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 중간체 화합물로 아민 화합물을 이용하여 PAR-2 (protease activated receptor-2) 저해제로 활성이 있으며 염증성 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 화학식 1의 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온를 제조하는 경우, 보호기의 도입 및 탈보호기 반응이 필요없기 때문에 전체 반응 단계를 줄이고, 비용 절감과 효과적인 결정화의 이점이 있을 뿐 아니라, 전체 수율을 높이며, 최종 목적물인 화학식 1의 화합물의 분리 및 정제 방법에 있어서도 산업 규모의 합성에 적합한 결정화 방법이나 추출 방법 등을 사용할 수 있어 매우 경제적이다.

Description

(2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[ｄ]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법
본 발명은 PAR-2 (protease activated receptor-2) 저해제로 활성이 있는 화합물로 공지된 하기 화학식 1로 표시되는 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013011221-appb-I000001
하기 구조의 화학식 1의 2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온은 PAR-2 (protease activated receptor-2) 저해제로 활성이 있으며 아토피 피부염 등을 포함한 염증성 피부질환에 있어 항염 기능을 지닌 조성물로서 사용이 가능하다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013011221-appb-I000002
상기 화합물에 대한 PAR-2 저해제로의 효능 및 제조방법은 ㈜네오팜과 본 발명자들에 의해 출원된 국제공개특허 WO12/026766 에 명시되어 있다. 해당 특허에 명시되어 있는 상기 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2013011221-appb-I000003
상기 제조방법은 4-플루오로-니트로벤조산을 출발물질로 하여 보호기의 도입, 친핵성 치환반응을 통한 벤질아민기의 도입, 니트로기의 환원반응, 벤조이미다졸의 고리화 반응, 탈보호기화, 및 탈수 축합반응을 거친다. 그러나 상기 방법은 전체 반응 단계가 길며 전체 수율이 높은 편이 아니며, 대다수의 각 단계별 정제 공정에서 관크로마토그래피를 시행하여야 하므로 대량생산에는 적합하지 않다.
본 발명자들은 전술한 기존의 제조방법의 문제점에 대하여 예의 연구한 결과, 기존의 제조방법과 비교하여, 보호기의 도입 및 탈보호기화 과정을 제거하여 반응 단계를 줄이고, 비용 절감과 효과적인 결정화의 이점이 있는 새로운 중간체들을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 전체 반응단계를 줄이며, 전체 수율은 높이며, 분리 및 정제 방법에 있어서도 산업 규모의 합성에 적합한 결정화 방법이나 추출 방법 등을 사용하여 선행 기술과 비교하여 좀 더 단순하고 경제적이며 높은 순도로 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 제조하는데 사용되는 제조중간체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 PAR-2 (protease activated receptor-2) 저해제로 활성이 있으며 아토피 피부염 등을 포함한 염증성 피부질환에 있어 항염 기능을 지닌 조성물로서 사용이 가능한 화학식 1의 화합물인 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 제조하는 방법 및 그 중간체에 관한 것이다.
또한, 하기 화학식 1의 화합물은 다양한 형태의 염을 만들 수도 있으며, 본 발명은 이러한 염의 형태까지도 포함한다. 이 방법은 산업적 규모로 적용될 수 있으며, 특히 본 발명은 신규한 중간체를 이용함으로써 기존의 제조방법에서 반드시 거쳐야 했던 보호기의 도입 및 탈보호기화 과정이 필요 없기 때문에 전체 반응 단계를 줄이고, 비용 절감과 효과적인 결정화의 이점이 있다. 또한, 본 발명은 산업 규모에 적합한 화학적 제조방법을 위해, 비용 절감과 효과적인 결정화의 이점이 있는 중간체로 유용한 신규 아민 화합물 및 그의 부가염 및 이를 제조하는 방법을 포함한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013011221-appb-I000004
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이,
1) 하기 화학식 4의 4-클로로-3-니트로벤조산과 피페리딘을 탈수 축합반응시켜 시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 3의 화합물과 3-메틸 벤질아민을 반응시켜 하기 화학식 2-1의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 2-1의 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 2-2의 아민 화합물을 제조하는 단계; 및
4) 하기 화학식 2-2의 아민 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1의 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2013011221-appb-I000005
이하, 각 단계에 대해 구체적으로 설명한다.
[a단계] 화학식 3의 화합물의 제조
화학식 3으로 표시되는 화합물은 출발 물질인 화학식 4의 4-클로로-3-니트로벤조산과 피페리딘을 탈수축합 반응시켜 얻는다. 이러한 탈수축합 반응은 유기합성 분야에 잘 알려져 있으며, 다양한 방법으로 시행될 수 있다. 출발 물질인 4-클로로-3-니트로벤조산은 일반적인 시약 제조업체로부터 구입하거나, 또는 간단한 공지의 방법 (미국 특허 제 4,036,838호)에 따라서 4-클로로벤조산의 니트로화반응을 통하여 쉽게 얻을 수 있다.
상기 반응은 다이클로로메탄을 용매에서 염화 티오닐을 가하여 4-클로로-3-니트로 염화벤조일을 중간체로 얻은 후 피페리딘을 가하여 실온에서 교반하거나, 더욱 바람직하게는 1,1'-카보닐다이이미다졸 (CDI), 또는 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이마이드 (EDC)와 같은 활성제와 반응시킨 후 피페리딘을 가하여 실온에서 교반하여 얻을 수 있다.
본 발명의 구체적인 예에서, 상기 화합물은 공지의 방법 (미국 특허 제6,313,115 B1)을 따라 화학식 4의 4-클로로-3-니트로벤조산과 1,1'-카보닐다이이미다졸을 에틸 아세테이트 용매에서 반응시킨 후, 피페리딘을 가하여 실온에서 교반시킴으로써 수행되었다. 워크-업에는 증류수를 가하고 유기층을 추출한 뒤 용매를 제거하여 황색 고체를 얻었다. 필요한 경우, 에탄올을 사용하여 재결정법으로 정제하여 목적하는 화학식 3의 화합물을 높은 순도로 얻을 수 있다.
[b단계] 화학식 2-1의 화합물의 제조
화학식 2-1의 화합물은 화학식 3으로 표시되는 화합물과 3-메틸 벤질아민을 유기용매에서 환류교반시켜 친핵성치환 반응을 수행하여 얻는다.
이때 사용 가능한 용매로는 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드, n-메틸 피로리돈 등의 아마이드류를 예시할 수 있으나, 본 발명은 이들 불활성 용매에 한정되지 않으며, 이들 용매는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수도 있다. 바람직하게는 다이메틸아세트아마이드 또는 n-메틸 피로리돈 등이 적당하며, 더욱 바람직하게는 n-메틸 피로리돈이 좋다. 반응 온도는 60 내지 130℃의 온도 범위에서 수행할 수 있으나, 바람직하게는, 100 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다.
이 반응은 3-메틸 벤질아민의 사용량에 따라 염기 존재 또는 부재하에서도 할 수 있는데 화학식 3으로 표시되는 화합물 대비 3-메틸 벤질아민을 2.5 당량 이상의 과량으로 사용하는 경우에는 염기를 사용하지 않을 수도 있으나, 바람직하게는 1.2 당량의 3-메틸 벤질아민을 사용하고 0.6 내지 1.2 당량의 염기를 사용하는 것이 좋다. 적절한 염기에는 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘과 같은 알칼리금속 및 알칼리토금속 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘과 같은 알칼리금속 및 알칼리토금속 수산화염; 초산나트륨, 초산칼륨, 초산암모늄과 같은 아세트산염; 트리에틸아민, 다이에틸아이소프로필아민, 피콜린 또는 피리딘과 같은 유기염기; 및 인산칼륨과 같은 인산염이 포함된다.
재결정화에 사용되는 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-부탄올, 아이소부탄올과 같은 C1-C4 알콜; 에틸 아세테이트와 같은 C4-C8 에스테르; t-부틸 메틸 에테르, 아이소프로필 에테르와 같은 C4-C8 에테르; 또는 상술한 용매 혼합물 또는 상술한 용매와 물의 혼합물을 포함한다. 화학식 2-1의 화합물의 추가의 정제를 위한 재결정화의 가장 적절한 예는 에탄올로부터의 재결정화이다.
본 발명의 구체 예에서, 상기 반응은 n-메틸 피로리돈을 용매로 사용하고 화학식 3의 화합물과 1.2 당량의 3-메틸 벤질아민, 1.2 당량의 탄산수소나트륨을 사용하여 120℃에서 2시간동안 환류 교반함으로써 수행하였다. 워크-업에는 반응물을 실온으로 냉각한 후 에틸 아세테이트로 묽히고 수산화나트륨 수용액 및 증류수로 세척한 후 유기용매를 제거하여 얻은 고체 잔류물을 에탄올에서 재결정을 통해 얻는 방법을 사용한다.
[c단계] 화학식 2-2의 화합물의 제조
화학식 2-2로 표시되는 아민 화합물은, 상기 반응에서 얻어진 화학식 2-1의 화합물을 불활성 용매 중에서 니트로 기를 환원시켜 얻는다.
상기 본 반응에서 사용할 수 있는 불활성 용매로는 본 반응의 진행을 현저히 저해하지 않는 것이면 사용가능하며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올; 테트라히드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르류; 아세트산 등의 유기산; 염산 등의 무기산, 물 등을 들 수 있다. 상기 니트로기의 환원은 환원제를 이용하거나 접촉수소첨가법으로 수행할 수 있다. 본 반응에서 사용할 수 있는 환원제로는, 보란 복합체, 다이보란, 소듐 보로하이드리드, 리튬 보로하이드리드, 소듐 보로하이드리드-염화리튬, 알루미늄 리튬 하이드리드, 또는 다이아이소부틸알루미늄 하이드리드와 같은 금속성 환원시약; 산성조건하에서는 예를 들면 아연, 철, 주석 및 염화주석 등과 같은 금속을 들 수 있고, 아연만은 중성 또는 염기성 조건하에서도 사용할 수 있다. 또, 접촉수소첨가법에서는 상압 또는 기압하에서 반응할 수 있으며, 촉매로, 예를 들면 라니-니켈, 팔라듐-탄소, 산화팔라듐, 백금, 백금흑, 플래티늄 옥사이드, 황화 백금탄소, 로듐, 루테늄, 알루미나 등 전이 금속을 사용한다. 촉매 환원이 적용되는 경우, 암모늄 포메이트, 소듐 다이하이드로젠포스페이트, 하이드라진이 수소 원으로 사용될 수도 있다. 환원제 사용량은 산성조건하에서 반응을 행할 경우, 환원제는 화학양론적 양 내지 과량으로 사용할 수 있고, 일반적으로는 과량 사용한다. 접촉환원법에서는 라니-니켈 등을 사용하는 경우는 화학식 2-1의 화합물의 중량에 대해 5 내지 30중량%, 백금, 팔라듐 등의 귀금속 촉매를 사용하는 경우는 동일하게 0.02 내지 30중량%의 비율로 사용할 수 있다.
반응온도는 0 내지 150℃ 범위 중에서 선택하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 10 내지 110℃ 범위에서 수행할 수 있다. 반응시간은 반응량, 반응온도 등에 따라 일정하지 않으나, 수분 내지 48시간의 범위 중에서 선택할 수 있다.
[d단계] 화학식 1의 화합물의 제조
화학식 1의 화합물은 화학식 2-2의 아민 화합물을 오소아세테이트(orthoacetate)와 함께 아세트산에서 반응시켜 벤조이미다졸 고리를 만들어 얻어진다. 이 때, 벤조이미다졸 고리화 반응은 아세트산을 용매로 하여 과량의 트리메틸오소포메이트(trimethylorthoformate)와 환류 교반시키는 것이 바람직하다.
결정화에 사용되는 용매는 톨루엔, 자일렌과 같은 탄화수소; 에틸 아세테이트와 같은 C4-C8 에스테르; t-부틸 메틸 에테르, 아이소프로필 에테르와 같은 C4-C8 에테르; 또는 상술한 용매 혼합물을 포함한다. 화학식 1의 화합물의 추가의 정제를 위한 재결정화의 가장 적절한 예는 에틸 아세테이트로부터의 재결정화이다.
화학식 1의 화합물은 다양한 형태의 염으로 만들 수도 있으며 이때 가능한 염으로는 약제로 사용할 수 있는 가능한 모든 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산을 모두 사용할 수 있으며, 사용되는 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등이 있으며, 사용되는 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 및 아스파르트산 등이 있다. 또한 본 발명은 상기한 화학식 1의 화합물의 염의 수화물을 포함하며, 특히 상기한 염이 흡습성을 갖는 경우 결정성을 갖는 수화물 형태의 사용하는 경우 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용매 및 시약은 당업계에게 알려진 그의 기능적 대체물 또는 유도체로 대체될 수 있으며, 반응 시간 및 온도 등의 반응 조건은 반응을 최적화하기 위해 조정될 수 있다. 본 발명과 유사하게, 반응으로부터 생성물은 분리될 수 있고, 경우에 따라, 추출, 결정화, 및 트리투레이션(trituration)과 같은 당업계에 일반적인 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 제조하기 위한 중간체로 하기 화학식 2로 표시되는 신규한 아민 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2013011221-appb-I000006
식 중, R은 니트로기(NO2) 또는 아미노기(NH2)를 나타낸다.
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명에 따라, 새로운 중간체 화합물을 이용하여, PAR-2 (protease activated receptor-2) 저해제로 활성이 있으며 염증성 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 화학식 1의 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온를 제조하는 경우, 보호기의 도입 및 탈보호기 반응이 필요없기 때문에 전체 반응 단계를 줄이고, 비용 절감과 효과적인 결정화의 이점이 있을 뿐 아니라, 전체 수율을 높이며, 분리 및 정제 방법에 있어서도 산업 규모의 합성에 적합한 결정화 방법이나 추출 방법 등을 사용하여 선행 기술과 비교하여 경제적이며 높은 순도로 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 산업적 규모로 합성할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 화학식 2-1의 화합물의 제조
화학식 3의 화합물의 제조
1,1'-카보닐다이이미다졸 (4.22 g, 26.04 mmol)을 에틸 아세테이트 50 mL에 녹인 후 실온에서 천천히 4-클로로-3-니트로벤조산 (화학식 4, 5.00 g, 24.80 mmol)을 가한 후 1시간동안 교반시켰다. 피페리딘 (2.7 mL, 27.3 mmol)을 천천히 가한 후 상온에서 1시간동안 교반시킨 후 6 N 염산 수용액 (30 mL, 2회), 탄산수소나트륨 포화수용액 (50 mL), 증류수 (50 mL), 염수 (50 mL)로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 (20 g)으로 건조 시킨 후 감압 농축하여 노란색 결정성 고체로 화학식 3의 화합물(6.39 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, chloroform-d1) δ = 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J 1 = 8.1 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 3.71 (br, 2H), 3.35 (br, 2H), 1.71-1.54 (br, 6H).
LCMS: C12H13ClN2O3 에 대하여 269 (M+H+)
화학식 2-1의 화합물의 제조
화합물 3의 화합물 (5.00 g, 18.61 mmol)을 n-메틸 피로리돈 (15 mL)에 녹인 후 탄산수소나트륨 (1.88 g, 22.38 mmol)을 넣고 3-메틸 벤질아민 (2.8 mL, 22.3 mmol)을 실온에서 천천히 넣어주었다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간동안 환류교반시킨 뒤 에틸 아세테이트 60 mL로 묽히고 증류수 (50 mL)로 세척한 후, 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액 (40 mL, 2회), 증류수 (40 mL, 2회), 염수 (40 mL)로 차례로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 (20 g)으로 건조시킨 후 감압 여과하여 주황색 고체를 얻어, 이를 무수 에탄올에서 재결정을 하여 주황색의 결정성 고체로 화학식 2-1의 화합물을 (6.13 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, chloroform-d1) δ = 8.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 1 = 8.7 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 (br, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.67-1.61 (br m, 6H)
LCMS: C20H23N3O3 에 대하여 354 (M+H+)
[실시예 2] 화학식 2-2의 아민 화합물의 제조
에탄올과 물의 혼합 용매 (5 : 2, 28 mL)에 철 2.85 g (51.0 mmol)과 아세트산 1.5 mL를 넣고 120℃에서 2시간 동안 환류교반시킨 후 실온으로 식혀 화학식 2-1의 화합물 (3.00 g, 8.49 mmol)을 가해주고, 에탄올과 물의 혼합용매 (5 : 2, 14 mL)를 더 가한다. 상기 반응물을 110℃에서 1시간 동안 환류교반시킨 후 뜨거운 상태로 celite를 이용하여 감압 여과하고 뜨거운 에탄올로 씻어준다. 여액을 농축하여 pH 8 이상이 될 때까지 2 N 수산화나트륨 수용액을 가하고 에틸 아세테이트 (50 mL, 2회)로 추출한다. 유기층을 모아서 이를 다시 탄산나트륨 포화용액 (20 mL, 2회), 증류수 (30 mL, 2회), 및 염수 30 mL로 세척한 뒤, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 베이지색 고체로 화학식 2-2의 화합물 (2.74 g, 99%)을 얻었다. 화학식 2-2의 아민 화합물은 더 이상의 정제과정 없이 곧바로 다음 합성에 이용할 수 있다.
1H NMR (600 MHz, chloroform-d1) δ = 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.54 (br s, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (br, 4H)
LCMS: C20H25N3O 에 대하여 324 (M+H+)
[실시예 3] 화학식 1의 화합물의 제조
상기 반응에서 얻은 화학식 2-2의 아민 화합물 (2.74 g, 8.48 mmol)을 아세트산 (16 mL) 와 트리에틸오소아세테이트 (4.6 mL, 25.1 mol)에 넣고 2시간 동안 환류교반 시켰다. 용매를 감압 농축시키고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 묽힌 뒤 pH 8 이상이 될 때까지 탄산나트륨 포화용액을 가하고, 분액깔대기로 유기층을 분리하였다. 유기층을 증류수 (40 mL)와 염수 (40 mL)로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 감압 농축하여 황색 고체를 2.75 g 얻었다. 이를 3 mL의 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색의 고체로서 화학식 1의 화합물 (2.23 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, chloroform-d1) δ = 7.74 (t, J = 0.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J 1 = 8.1 Hz, J 2 = 0.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.83 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.54 (br s, 7H), 3.42 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.57 (br, 4H)
LCMS: C22H25N3O 에 대하여 347 (M+H+)
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명에 따라, 새로운 중간체 화합물을 이용하여, PAR-2 (protease activated receptor-2) 저해제로 활성이 있으며 염증성 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 화학식 1의 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온를 제조하는 경우, 보호기의 도입 및 탈보호기 반응이 필요없기 때문에 전체 반응 단계를 줄이고, 비용 절감과 효과적인 결정화의 이점이 있을 뿐 아니라, 전체 수율을 높이며, 분리 및 정제 방법에 있어서도 산업 규모의 합성에 적합한 결정화 방법이나 추출 방법 등을 사용하여 선행 기술과 비교하여 경제적이며 높은 순도로 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 산업적 규모로 합성할 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 2-2의 아민 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 1의 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2013011221-appb-I000007
    [화학식 2-2]
    Figure PCTKR2013011221-appb-I000008
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2-2의 아민 화합물은,
    화학식 2-1의 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식 2-2의 아민 화합물을 제조하는 단계로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    [화학식 2-2]
    Figure PCTKR2013011221-appb-I000009
    [화학식 2-1]
    Figure PCTKR2013011221-appb-I000010
  3. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2-1의 화합물은,
    1) 하기 화학식 4의 4-클로로-3-니트로벤조산과 피페리딘을 탈수 축합반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및
    2) 하기 화학식 3의 화합물과 3-메틸 벤질아민을 반응시켜 하기 화학식 2-1의 화합물을 제조하는 단계;
    로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    [화학식 2-1]
    Figure PCTKR2013011221-appb-I000011
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2013011221-appb-I000012
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2013011221-appb-I000013
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 아민 화합물.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2013011221-appb-I000014
    식 중, R은 니트로기(NO2) 또는 아미노기(NH2)를 나타낸다.
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