WO2014069520A1 - 新規修飾核酸 - Google Patents
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- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
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- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
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- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
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- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
Definitions
- the present invention relates to a ring-opening modified nucleic acid monomer compound and an oligonucleic acid analog containing the monomer compound. More specifically, the present invention relates to a ring-opening modified nucleic acid monomer compound in which the carbon-carbon bonds at the 2′-position and the 3′-position of the nucleoside are cleaved and a substituted hydroxymethyl group at the 4′-position, and the monomer compound Is related to an oligonucleic acid analog comprising at least one of the constituent units. [Background of the invention]
- the atomic numbering of the nucleic acid monomer sugar moiety shown in the present specification the atomic numbering commonly used based on natural ribonucleosides (adenosine, cytidine, guanosine, uridine, etc.) shall be followed ( See chemical structure below).
- pyrimidine bases thymine, uracil, cytosine
- purine bases adenine, guanine, hypoxanthine
- oligonucleic acids such as DNA and RNA for treatment and diagnosis
- the use of oligonucleic acid for treatment includes inhibition of target gene expression related to diseases and inhibition of target protein function.
- a single-stranded DNA or RNA complementary to a target mRNA is formed into a double-stranded DNA / mRNA or RNA / mRNA by Watson-Crick hydrogen bonding, thereby inhibiting the translation process from the mRNA to the target protein.
- Antisense method anti-gene method that suppresses target gene expression at the transcription level by forming a triple strand using double-stranded DNA, which is the main body of the target gene, and a specific double strand on the chromosome
- For transcription factors that are proteins that recognize DNA sequences and regulate gene expression design double-stranded DNA that has a sequence common to the genes recognized by the transcription factors and administer it into the cell.
- Nucleic acid aptamers that inhibit the function of protein such as a ribozyme method for inhibiting translation of the target protein is expected as a therapy by hydrolysis of the mRNA by nucleic acid enzyme RNA or DNA.
- Oligonucleic acid can be used for diagnosis by constructing an artificial nucleic acid having a sequence that specifically binds to a target gene associated with a disease and using it as a probe to diagnose the disease.
- a molecular beacon that contains a fluorescent substance and a fluorescent color development inhibiting substance (quencher) in its structure, and emits a fluorescent color when bound to a target RNA.
- RNA interference is caused by the introduction of double-stranded RNA of about 100 base pairs homologous to a specific region of a target gene whose function is to be inhibited, into the cell by the action of Dicer in the cytoplasm. It is broken down into double-stranded RNA of 20 to 25 base pairs, and then forms RNA / protein complex (RISC) with multiple proteins, and the homologous region of mRNA produced from the target gene It binds and strongly suppresses target gene expression (Non-patent Document 1). Recently, it has been clarified that the same phenomenon occurs when artificially synthesized short double-stranded RNA (small interfering RNA: siRNA) with 20 to 24 bases is used.
- siRNA small interfering RNA
- RNAi method As a method for suppressing target gene expression using siRNA, Attention has been focused not only on useful research techniques, but also on the application of medicinal uses. In this RNAi method, for example, it is said that there is an effect of suppressing gene expression at an extremely low concentration as compared with the antisense method, and diseases caused by various viruses that have been considered difficult to cure so far It is expected as an effective treatment method for genetic diseases.
- RNA oligomers and RNA oligomers are used in the antisense method and RNAi method described above, there is a problem that they are rapidly hydrolyzed by various nucleases in blood and are extremely unstable biologically.
- a modified nucleic acid having a phosphate binding site in a nucleic acid as a methylphosphonate bond, a modified nucleic acid having a phosphate binding site as a phosphorothioate bond, etc. are well known.
- Patent Document 1 discloses the following formula: [Wherein Z represents H, OH, CH 2 OH, CH 3 , C 2-22 alkyl chain] It has been proposed to introduce a UNA monomer represented by
- an object of the present invention is to provide a ring-opening modified nucleic acid monomer compound that makes it possible to obtain an oligonucleic acid analog excellent in biological stability (for example, blood stability) and target gene expression suppression activity, and The object is to provide an oligonucleic acid analog containing the monomer compound as a constituent unit.
- the ring-opening type in which the carbon-carbon bonds at the 2′-position and the 3′-position are cleaved and the substituted hydroxymethyl group is located at the 4′-position.
- a nucleoside is used as a modified nucleic acid monomer compound and an oligonucleic acid analog containing the modified nucleic acid monomer compound as at least one of the constituent units is used as, for example, siRNA, biological stability is improved and target gene expression is improved.
- SiRNA with enhanced inhibitory activity is obtained, and such oligonucleic acid analogs can be applied to antisense methods, ribozyme methods, decoy methods, etc., and can also be used as nucleic acid aptamers,
- the present invention has been completed by finding that it can be applied to gene diagnosis and the like by using it as a nucleic acid probe or molecular beacon. Is.
- E 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 2-6 alkenyl group
- R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, or an optionally substituted amino group
- R 2 represents an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, Represents an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or a halogen atom
- R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 2-6.
- B represents an optionally substituted heterocyclic group
- T 1 represents a hydroxyl-protecting group or a hydrogen atom
- T 2 represents a phosphorus functional group, a hydroxyl protecting group or a hydrogen atom
- E 1 and E 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or Represents an optionally substituted amino group
- E 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 2-6 alkeny
- B represents an optionally substituted heterocyclic group
- E 1 and E 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
- E 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 2-6 alkenyl group
- R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, or an optionally substituted amino group
- R 2 represents an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, Represents an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or a halogen atom
- R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 2-6.
- the present invention relates to the oligonucleic acid analog or a salt thereof according to the above [2] or [4], wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group.
- an oligonucleic acid analog containing at least one of the ring-opening modified nucleic acid monomer compounds of the present invention is used as, for example, siRNA, biological stability (eg, blood stability), target An siRNA excellent in gene expression suppression activity can be obtained.
- Such oligonucleic acid analogs can also be used as antisense RNA, antisense DNA, decoy nucleic acid, nucleic acid aptamer, ribozyme and the like.
- it can be used as a gene analysis tool such as an RNA probe, a DNA probe, or a molecular beacon.
- a halogen atom shows a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, for example.
- the C 1-6 alkyl group includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 1-methylpropyl, 1,2 -Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1-methyl-2-ethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl 2,2-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl.
- C 2-6 alkenyl groups include, for example, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-buten-1-yl, 1-buten-2-yl, 1-buten-3-yl, 2-butene-1 -Il, 2-buten-2-yl.
- AC 2-6 alkynyl group represents, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.
- C 1-6 alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, sec-pentoxy, t-pentoxy, n -Hexoxy, isohexoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2-ethylpropoxy, 1-methyl-2-ethylpropoxy, 1-ethyl-2-methylpropoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy, 1-dimethylbutoxy, 2 , 2-dimethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, hexyloxy.
- the C 1-6 alkylthio group includes, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, t-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, n-hexylthio, 1- Methylpropylthio is shown.
- C 1-6 alkylsulfonyl group includes, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, t-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl N-hexylsulfonyl and 1-methylpropylsulfonyl.
- AC 1-6 alkyl-carbonyl group represents acetyl, propionyl, butyryl.
- the C 6-14 aryloxy-carbonyl group represents, for example, phenyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, anthryloxycarbonyl.
- the C 6-14 aryl-carbonyl group represents, for example, benzoyl or naphthoyl. Of these, benzoyl is preferred.
- the C 6-14 arylsulfonyl group represents, for example, benzenesulfonyl or naphthylsulfonyl.
- the mono C 1-6 alkylamino group includes, for example, monomethylamino, monoethylamino, mono n-propylamino, monoisopropylamino, mono n-butylamino, monoisobutylamino, mono t-butylamino, mono n-pentylamino , Monoisopentylamino, and mononeopentylamino.
- DiC 1-6 alkylamino group includes, for example, dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino, diisobutylamino, di-t-butylamino, di-n-pentylamino, diisopentyl Amino and dineopentylamino are shown.
- the chemical structural formula of a compound may represent an isomer, but the present invention includes all geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, and stereoisomers that occur in the structure of the compound. Isomers such as tautomers and mixtures of isomers are not limited to the description of the chemical structural formula, and any one of isomers and mixtures may be used. Therefore, there may be an optically active substance and a racemate having an asymmetric carbon atom in the molecule. However, the present invention is not limited to these, and both are included.
- Ring-opening modified nucleic acid monomer compound The ring-opening modified nucleic acid monomer compound of the present invention has the following formula (I) or the following formula (III). It is represented by In the ring-opening modified nucleic acid monomer compound of formula (I), the 3′-position —OT 2 and the 5′-position —OT 1 are involved in binding to the nucleotides constituting the oligonucleic acid analog.
- 3 'position and 5' position can be used to produce a bound oligo nucleic acid derivative, ring-opening-type modified nucleic acid monomer compound of formula (III), -O-T 2 of the 2 'position And 5′-position —OT 1 are involved in binding to the nucleotides constituting the oligonucleic acid analog, and can be used to produce 2′- and 5′-linked oligonucleic acid derivatives. it can.
- B represents an optionally substituted heterocyclic group.
- the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group includes (1) a base of a natural nucleoside (for example, adenine, cytosine, guanine, thymine or uracil) (in the present specification, “natural base” (2) bases different from natural bases, and (3) other heterocyclic groups.
- a natural nucleoside for example, adenine, cytosine, guanine, thymine or uracil
- Examples of the base different from the above (2) natural base include, for example, (i) a base added to each of nebulaline, isoguanosine, isocytidine and tubercidine, and (ii) a structure identical to that of the natural base.
- bases for example, pseudouridine
- bases that are different in the bonding (substitution) position with the sugar can be mentioned.
- (3) other heterocyclic groups include piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, Thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuryl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoisothiazolyl, indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl, 1,3-dioxaindanyl, 1,4 -C 5-10 heterocyclic groups
- nucleobases may be generically called universal bases in a broad sense.
- Loakes Nucleic Acids Research, Vol. 29, pp. 2437-2447, 2001; Englisch and Gauss, Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 30, pp. 613-722, 1991, etc. Can be referred to.
- Examples of the substituent of the heterocyclic group which may be substituted include a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, and a C 1- 6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 6-14 arylsulfonyl group, amino group 1 to 3 substituents selected from a mono C 1-6 alkylamino group, a di C 1-6 alkylamino group, a nitro group, a hydroxy group, a cyano group, and a carboxy group.
- the substituent on which the heterocyclic group may be substituted may be a protecting group, and if the above-described substituent itself can function as a protecting group, they may be used as a protecting group.
- the protecting group include an amino protecting group, a hydroxy protecting group, and a carboxy protecting group.
- protecting groups for amino groups include carbamate protecting groups such as t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl; acetyl, chloroacetyl Acyl protecting groups such as dichloroacetyl, trichloroacetyl, fluoroacetyl, difluoroacetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, 2-nitrobenzoyl; imide protecting groups such as phthaloyl; sulfonyl protecting groups such as tosyl, 2-nitrobenzenesulfonyl, etc.
- carbamate protecting groups such as t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl
- acetyl chloroace
- Phenyl protecting groups such as 4-methoxyphenyl; benzyl protecting groups such as benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl and the like.
- protecting group for the hydroxy group include the same protecting groups as those for the hydroxyl group for T 1 described later.
- protecting group for the carboxy group include ester protecting groups such as methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, and benzyl ester.
- the optionally substituted heterocyclic group B in the formulas (I) and (III) include adenine, 2-fluoroadenine, 2-methyladenine, 2-propyladenine, 2 - amino adenine, 2-aminomethyl adenine, 5-substituted pyrimidines, 2-methylthio--N 6 - isopentenyl adenine, N 6 - propyl adenine, N 6 - methyl adenine, 7-deazaadenine, 8-aza-7-deazaadenine 8-vinyladenine, 8-methyladenine, 8-ethynyladenine, 8-phenyladenine, 8-aminoadenine, 8-fluoroadenine, 8-hydroxyladenine, 8-methoxyadenine, 8-methylthioadenine, 8-mercaptoadenine , N 6 - isopentyl adenine, N 6, N 6 - Jimechirua Groups derived from a
- B which is an optionally substituted heterocyclic group, is preferably a natural nucleoside base, more preferably uracil.
- B is preferably a group derived from adenine or a group derived from guanine, and more preferably a group derived from adenine.
- T 1 represents a hydroxyl-protecting group or a hydrogen atom.
- the hydroxyl-protecting group any protecting group can be used as long as it is normally used as a hydroxyl-protecting group for nucleic acids.
- protecting groups include trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl (TBS), (triphenylmethyl) dimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, methyl Silyl protecting groups such as diisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, triisopropylsilyl, triphenylsilyl; trityl, 4-monomethoxytrityl, 4,4′-dimethoxytrityl (DMTr ), A trityl-type protecting group such as trimethoxytrityl; tetrahydropyranyl, 3-bromotetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 4-methoxytetra
- T 2 represents a phosphorus functional group, a hydroxyl protecting group, or a hydrogen atom.
- the hydroxyl-protecting group the above-described hydroxyl-protecting group for T 1 can be exemplified.
- the phosphorus functional group a ring-opening modified nucleic acid monomer compound of formula (I) or (III) is used to convert an oligonucleic acid analog of formula (II) or (IV) into Examples thereof include a phosphorus functional group which is a phosphoric acid reactive group in production by an ester method, a phosphoramidite method, a method using a dichlorophosphine derivative, an H-phosphonate method, or the like.
- a phosphorus functional group which is a phosphoric acid reactive group at the time of manufacturing by a triester method
- following formula (a) [Wherein Y 1 represents a protecting group for phosphoric acid, and Z 1 represents a hydrogen atom or a protecting group for phosphoric acid]
- the phosphorus functional group represented by these is mentioned.
- the phosphate protecting group for Y 1 and the phosphate protecting group for Z 1 are different from each other by using a ring-opening modified nucleic acid monomer compound of the formula (I) or (III). It is preferable in synthesizing the oligonucleic acid analog of IV).
- the protecting group for phosphoric acid includes 2-cyanoethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, 2- (4-nitrophenyl) ethyl, 2,2,2-trichloroethyl (TCE), 2,2,2 Protecting groups that can be removed by ⁇ -elimination such as tribromoethyl, 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyl; 2-trimethylsilylethyl (TMSE), 2- (diphenylmethylsilyl) ethyl (DPSE), etc.
- TMSE 2-trimethylsilylethyl
- DPSE diphenylmethylsilyl
- Protecting groups that can be removed with fluoride ions such as tetrabutylammonium fluoride (TBAF)); 4- [N-methyl-N- (trifluoroacetyl) amino] butyl (TFAB), 2-[(1-naphthyl) alba Protective groups that can be removed by cyclization reactions such as moyloxy] ethyl (NCE), 4-oxopentyl; methyl, 2,4-dinitroben Protecting groups that can be removed by nucleophilic substitution reaction on carbon atoms such as benzene; Protecting groups that can be removed by hydrogenolysis such as benzyl; , 8-chloroquinolyl, phenylthio and other protecting groups that can be removed by oximate ions.
- fluoride ions such as tetrabutylammonium fluoride (TBAF)
- TFAB 4- [N-methyl-N- (trifluoroacetyl) amino] butyl
- a phosphorus functional group which is a phosphoric acid reactive group at the time of manufacturing by the phosphoramidite method the following formula (b) [Wherein Y 2 represents a protecting group for phosphoric acid, Z 2 and Z 3 represent the same or different C 1-6 alkyl group, or Z 2 and Z 3 together represent A 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may further contain a hetero atom is formed together with the nitrogen atom to be bonded. ]
- the phosphorus functional group represented by these is mentioned.
- Examples of the protecting group for phosphoric acid of Y 2 include the same protecting groups for phosphoric acid of Y 1 and Z 1 in formula (a).
- a phosphoric acid protecting group widely used in the phosphoramidite method such as methyl, 2-cyanoethyl, 2-trimethylsilylethyl and the like is preferable, and 2-cyanoethyl is particularly preferable.
- Examples of —NZ 2 Z 3 in the formula (b) include dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, diisopropylamino, di-n-butylamino, diisobutylamino, di-t-butylamino, di-n-pentylamino, Examples thereof include diisopentylamino and dineopentylamino.
- the 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle which Z 2 and Z 3 together form with the nitrogen atom to which they are bonded and may further contain a hetero atom includes morpholin-1-yl, piperidine-1 -Il may be mentioned.
- the hetero atom include a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
- those generally used in the phosphoramidite method such as diisopropylamino and dimethylamino are preferable, and diisopropylamino is particularly preferable.
- a phosphorus functional group which is a phosphoric acid reactive group at the time of manufacturing by a method using a dichlorophosphine derivative
- the following formula (c) [Wherein Y 3 represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 6-12 aryloxy group or an allyloxy group, and Z 4 represents a halogen atom. ]
- the phosphorus functional group represented by these is mentioned.
- the optionally substituted C 1-6 alkoxy group includes, for example, C 1 substituted with a halogen atom such as methoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trichloro-1,1-dimethylethyloxy, and the like.
- a -6 alkoxy group can be mentioned.
- the optionally substituted C 6-12 aryloxy group for example, a C 6-12 aryloxy group substituted with a halogen atom such as 2-chlorophenyl-oxy.
- a halogen atom such as 2-chlorophenyl-oxy.
- the halogen atom for Z 4 include a chlorine atom.
- the phosphorus functional group which is a phosphoric acid reactive group in the production by the H-phosphonate method includes the following formula (d) [Wherein Z + represents a cation]
- Z + represents a cation
- the phosphorus functional group represented by these is mentioned.
- Examples of the cation of Z + include mono C 1-6 alkylammonium ions such as methylamino, ethylamino and isobutylamino; diC 1-6 alkylammonium ions such as dimethylammonium ion, diethylammonium ion and diisobutylammonium ion; Mention may be made of metal ions such as potassium ions and lithium ions.
- T 2 in the formulas (I) and (III) is preferably a phosphoric acid reactive group when produced by the phosphoramidite method, and the phosphoramidite group (Y 2 in the formula (b) is 2-cyanoethyl, And a group in which —NZ 2 Z 3 in formula (b) is diisopropylamino) is more preferable.
- E 1 and E 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a substituent An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted amino group;
- E 3 represents a hydrogen atom, An optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 2-6 alkenyl group is shown.
- examples of the substituent of the optionally substituted hydroxyl group of E 1 and E 2 include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, and a C 1-6 alkyl.
- These substituents may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an amino group, a mono C 1-6 alkylamino group, a di C 1-6 alkylamino group, and the like.
- the substituent of the hydroxyl group may be a protective group, and there are those in which the above-described substituent itself can function as a protective group, and these may be used as a protective group.
- a protecting group the above-described protecting group for the hydroxyl group of T 1 can be similarly exemplified.
- the E 1 and E 2 of the optionally substituted C 1-6 alkyl group and optionally substituted C 2-6 also have substituents of the alkenyl group, for example, a halogen atom, C 1-6 alkoxy groups, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 6-14 arylsulfonyl group, Examples thereof include 1 to 3 substituents selected from an amino group, a mono C 1-6 alkylamino group, a di C 1-6 alkylamino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, and a carboxyl group.
- substituents of the alkenyl group for example, a halogen atom, C 1-6 alkoxy groups, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkylthio
- the -14 aryl-carbonyl group and the C 6-14 arylsulfonyl group are further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an amino group, a mono C 1-6 alkylamino group, and a di-C 1-6 alkylamino group. It may be substituted with a group.
- Examples of the substituent of the optionally substituted amino group of E 1 and E 2 include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, and a C 1-6 alkyl-carbonyl group. And 1 or 2 substituents selected from a group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, a C 6-14 aryloxy-carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group, and a C 6-14 arylsulfonyl group. These substituents may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an amino group, a mono C 1-6 alkylamino group, and a di C 1-6 alkylamino group.
- X in the formulas (I) and (III) is preferably an oxygen atom.
- R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, or an optionally substituted amino group.
- examples of the substituent of the amino group which may be substituted for R 1 include the same substituents as those of the amino group which may be substituted of E 1 and E 2 described above.
- R 1 in the formulas (I) and (III) is preferably a C 1-6 alkyl group, and more preferably a methyl group.
- R 2 represents an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, a substituted Represents an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or a halogen atom
- R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group A group, a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or a halogen atom
- Examples of the substituent of the optionally substituted hydroxyl group of R 2 and R 3 include the same substituents as the substituent of the optionally substituted hydroxyl group of E 1 and E 2 described above.
- Examples of the substituent of the optionally substituted C 1-6 alkyl group of R 2 and R 3 and the optionally substituted C 2-6 alkenyl group include those of the aforementioned E 1 and E 2 Examples thereof include the same substituents as those of the preferred C 1-6 alkyl group and the optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
- Examples of the substituent of the amino group which may be substituted for R 2 and R 3 include the same substituents as those of the amino group which may be substituted for E 1 and E 2 described above. be able to.
- Preferable examples of R 2 and R 3 in formulas (I) and (III) include a case where one is a hydrogen atom and the other is an optionally substituted hydroxyl group.
- one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom, and the other is a hydroxyl group optionally substituted with a C 6-14 arylcarbonyl group. More preferably, one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group optionally substituted with benzoyl. More preferably, one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group optionally substituted with tert-butyldimethylsilyl (TBS). Further, as a preferable example of R 2 and R 3 , one is a hydrogen atom and the other is an optionally substituted amino group (preferably a C 1-6 optionally substituted with 1 to 3 halogens). And an amino group substituted with an alkyl-carbonyl group; more preferably a trifluoroacetylamino group).
- the ring-opening modified nucleic acid monomer compound of formula (I) and formula (III) of the present invention may be in the form of a salt thereof.
- salts include sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide.
- Inorganic acid salts such as acetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate, citrate, etc .; methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, Organic sulfonates such as benzenesulfonate, toluenesulfonate and camphorsulfonate; amino acid salts such as aspartate and glutamate; quaternary amine salts; alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; magnesium salts And alkaline earth metal salts such as calcium salts.
- the raw material or production intermediate may be a salt.
- salts include those exemplified as the salts of the ring-opening modified nucleic acid monomer compounds of the formulas (I) and (III) of the present invention.
- the product may remain in the reaction solution or be used in the next reaction as a crude product. Alternatively, it may be isolated from the reaction mixture using a separation means known per se (eg, recrystallization, distillation, chromatography) and used in the next reaction.
- a compound of formula (I) (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) and a compound of formula (III) (hereinafter also sometimes referred to as compound (III)) are shown, for example, in Reaction Scheme 1 below. It can be manufactured by a process. [Wherein, B, T 1 , T 2 , X, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above. ]
- step 1 a 1,2-diol compound represented by formula (e) (hereinafter referred to as compound (e)) is converted into a dialdehyde compound represented by formula (f) (hereinafter referred to as compound (e)) by oxidative cleavage reaction. (Referred to as (f)), and then, in step 2, a diol compound represented by the formula (g) (hereinafter referred to as compound (g)) is prepared by a reduction reaction.
- step 2 a 1,2-diol compound represented by formula (e) (hereinafter referred to as compound (e)) is converted into a dialdehyde compound represented by formula (f) (hereinafter referred to as compound (e)) by oxidative cleavage reaction. (Referred to as (f)), and then, in step 2, a diol compound represented by the formula (g) (hereinafter referred to as compound (g)) is prepared by a reduction reaction.
- T 1 is preferably a hydroxyl-protecting group
- X, R 1 and B are used when these groups have a reactive group such as a hydroxyl group, an amino group or a carboxy group as a substituent.
- X is an oxygen atom
- the compound (e) in which X is a sulfur atom can be obtained from WO2003 / 026675 (Gosselin, G .; Imbach, J.-L .; Sammadossi, J.-P.2003 PCT Int.
- X is —C (E 1 ) (E 2 ) —, —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ S) —, —C ( ⁇ C (E 1 ) (E 2 )) — or —C
- the compound (e) which is N (E 3 ) — can be produced with reference to the method described in Varaprasad, C.V. et al. Tetrahedron 1999, 55, 13345-13368 and the like.
- the oxidative cleavage reaction in Step 1 is a reaction in which a carbon-carbon bond is cleaved to produce a corresponding dialdehyde compound.
- the periodic acid method using a periodate such as sodium periodate (Bull. Soc. Chim. France [4] 43,683 (1928); J. Am. Soc. Chem. Soc., 59, 2049 (1937)), Creigley method using lead tetraacetate IV (Chem. Tetrahedron: Asymmetry. 8. 451 (1997)).
- Step 1 is, for example, in an organic solvent that does not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, chloroform, dioxane, 1,4-dioxane, acetonitrile, benzene, toluene, or these organic solvent and water.
- an organic solvent that does not inhibit the reaction such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, chloroform, dioxane, 1,4-dioxane, acetonitrile, benzene, toluene, or these organic solvent and water.
- room temperature 1-30 ° C., hereinafter room temperature means 1-30 ° C. similarly
- room temperature means 1-30 ° C. similarly
- the reduction reaction in Step 2 is performed by using sodium borohydride (NaBH 4 ), diborane (B 2 H 6 ), diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), lithium triethylborohydride It can be carried out by a method using a metal hydride such as (LiBH (C 2 H 5 ) 3 ) or other hydride or a complex compound thereof as a reducing agent.
- a metal hydride such as (LiBH (C 2 H 5 ) 3 ) or other hydride or a complex compound thereof as a reducing agent.
- step 2 an organic compound such as 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol can be used as a reducing agent.
- the organic compound-based reducing agent described above can be used together with the hydride-based reducing agent described above.
- a compound obtained by a reaction between the organic compound-based reducing agent and the hydride-based reducing agent described above can also be used as the reducing agent.
- NaBH (HFIP) 3 obtained by reaction of 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (HFIP) and sodium borohydride (NaBH 4 ) can be used as a reducing agent.
- HFIP 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol
- NaBH 4 sodium borohydride
- These methods are carried out in an organic solvent that does not inhibit the above reaction, in the presence of the above reducing agent, at room temperature, or at 30 to 70 ° C., preferably at 40 to 60 ° C., more preferably at 45 to 55 ° C. More preferably, it can be carried out by stirring at 50 ° C. for 5 minutes to 24 hours.
- a salt such as lithium chloride may be added.
- These methods are effective for the synthesis of nucleic acids that are difficult to achieve by a reduction method using a hydride-based reducing agent, and in particular, Compound (I) and Compound (III) in which B is a group derived from adenine or a group derived from guanine. It is effective for the synthesis of
- the compound (g) thus obtained corresponds to the compounds (I) and (III) in which T 2 is a hydrogen atom, one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group, and the compound (g) is And the ring-opening modified nucleic acid monomer compounds of formula (I) and formula (III) of the present invention.
- Step 3 in Step 3, from Compound (g), Compound (I) having —O—T 2 at the 3 ′ position and —R 2 and —R 3 at the 2 ′ position is obtained from Compound (g). from g), to produce a '-O-T 2-position, 3' 2-position in compounds with -R 2 and -R 3 (III).
- these processes 3 and 4 are demonstrated in detail.
- the following reaction scheme 2 [Wherein, X, T 1 , B and R 1 are as defined above.
- Examples of the protecting group include those exemplified as the protecting group for the hydroxyl group represented by T 1 .
- the compound (g) is subjected to the usual hydroxyl group protection reaction, and after the usual protection reaction, it is separated and purified by a method such as column chromatography to protect only the 2′-position —OH.
- Compound (g-1) and a compound (g-2) in which only the 3′-position —OH is protected are produced.
- X, T 1 , T 2 , B, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above.
- the protecting group include those exemplified as the protecting group for the hydroxyl group represented by T 1 .
- compound (g-1) is subjected to, for example, a reaction for converting 3′-position —OH to a phosphorus functional group to produce compound (I) in which T 2 is a phosphorus functional group. be able to.
- Compound (III) in which T 2 is a phosphorus functional group can be produced by subjecting Compound (g-2) to a reaction for converting —OH at the 2 ′ position to a phosphorus functional group.
- the phosphorus functional group T 2 wherein the formula (a), to convert into phosphorus functional group of formula (b) or formula (c), for example, corresponding to each Formula (a ′), Formula (b ′) below, or Formula (c ′) below [In each formula, Hal represents a halogen atom, and Y 1 , Z 1 , Y 2 , Z 2 , Z 3 , Y 3 and Z 4 are the same as defined above] And a compound (g-1) or a compound (g-2).
- reactions are, for example, dissolved in a solvent that does not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, chloroform, dioxane, 1,4-dioxane, acetonitrile, benzene, and toluene.
- a solvent that does not inhibit the reaction such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, chloroform, dioxane, 1,4-dioxane, acetonitrile, benzene, and toluene.
- Triethylamine, tributylmine, collidine, 2,6-lutidine and the like can be carried out by stirring at room temperature for 5 minutes to 24 hours.
- the triethylammonium salt of compound (g-1) or compound (g-2) and p-toluyl-H-phosphonate Can be converted by reacting at low temperature in pyridine in the presence of a promoter such as pivaloyl chloride.
- a phosphitylating agent such as -trimethylsilyl-1,1-dimethylethyl) N, N-diethyl phosphoramidite
- compound (g-1) is subjected to a conversion reaction of, for example, —OH at the 3 ′ position to an amino group or the like, so that one of R 2 and R 3 Compound (III) in which is a hydrogen atom and the other optionally substituted amino group can be produced.
- compound (g-2) by subjecting compound (g-2) to a conversion reaction of —OH at the 2 ′ position to an amino group or the like, one of R 2 or R 3 may be substituted with a hydrogen atom.
- Compound (I) which is an amino group can be produced.
- the —OH at the 3 ′ position of the compound (g-1) is first alkylsulfonylated with mesyl chloride and the like, then azidated with sodium azide and the like, and further trimethylated in an aqueous solvent.
- reduction Sudinger reduction
- phenylphosphine or the like compound (III) in which one of R 2 or R 3 is a hydrogen atom and the other is an amino group can be produced.
- Metal hydrides such as diborane (B 2 H 6 ), diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), lithium triethylborohydride (LiBH (C 2 H 5 ) 3 )
- compound (III) in which one of R 2 or R 3 is an amino group substituted with a hydrogen atom and the other can be produced by reduction using another hydride or a complex compound thereof.
- the reaction with the above-mentioned halogenated alkyl compound is, for example, a reaction of anhydrous methanol, anhydrous ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, dichloromethane, chloroform, dioxane, 1,4-dioxane, acetonitrile, benzene, toluene or the like.
- a reaction of anhydrous methanol, anhydrous ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, dichloromethane, chloroform, dioxane, 1,4-dioxane, acetonitrile, benzene, toluene or the like At room temperature in the presence of sodium hydride, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-cene (DBU), triethylamine, tributylmine, pyridine, 4-d
- a halogenating reagent As shown in Reaction Schemes 3 and 4 above, with respect to —OH at the 3 ′ position of compound (g-1), a halogenating reagent, a halogenated C 1-6 alkyl compound, a halogenated C 2-6
- one of R 2 or R 3 is a hydrogen atom and the other is a halogen atom, and optionally substituted C 1-6 alkyl
- a compound (III) which is a group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkenyl group can be produced.
- R 2 and R 3 may be a hydrogen atom and the other may be a halogen atom.
- a compound (I) which is a 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or an optionally substituted C 2-6 alkenyl group can be produced.
- halogenated reagents such as thionyl chloride and N, N-diethylaminosulfur trifluoride; halogenated C 1-6 alkyl compounds such as methyl iodide and ethyl bromide; ethynyl bromide, bromide Halogenated C 2-6 alkenyl compounds such as butenyl; or halogenated C 2-6 alkynyl compounds such as acetylene bromide, for example, anhydrous methanol, absolute ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, chloroform , Dioxane, 1,4-dioxane, acetonitrile, benzene, toluene and the like, and dissolved in a solvent that does not inhibit the reaction.
- halogenated reagents such as thionyl chloride and N, N-diethylaminosulfur trifluoride
- Compound (I) and compound (III) can be manufactured by the method demonstrated above.
- Other compounds (I) and (III) can be prepared by combining the same methods as described above in various combinations depending on the target compound to be produced, and further combining known methods as necessary. Can be manufactured similarly.
- Isolation and purification of compound (I) and compound (III) can be carried out in the same manner by combining various commonly used column chromatography separations and recrystallization methods, and further combining known methods as necessary. It can be carried out.
- Compound (I) and Compound (III) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I etc.). Labeled compounds are also encompassed in Compound (I) and Compound (III).
- 1 H may be converted to 2 H (D), and such a deuterium converter is also converted into compound (I) and compound (III).
- the compound (I) and the compound (III) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are the compound (I) and the compound (III). Is included.
- a wide range of ring-opening modified nucleic acid monomer compounds including a compound of formula (I), the following formula (I ′) [Wherein B, T 1 , T 2 , X, R 2 and R 3 are as defined above; R 1 ′ represents —CH 2 —XE 4 , —C (F 1 ) (F 2 ) —XE 4 or —C ( ⁇ G) —XE 4 ; E 4 represents a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, or an optionally substituted amino group.
- F 1 and F 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group or Represents an optionally substituted amino group; l represents 1 or 2; m represents 0 or 1; n represents 1 or 2.
- F 1 and F 2 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted group. Or a C 2-6 alkenyl group which may be substituted or an amino group which may be substituted;
- Examples of the substituent of the optionally substituted hydroxyl group of E 4 , F 1 and F 2 include the same substituents as the substituent of the optionally substituted hydroxyl group of E 1 and E 2 described above. .
- Examples of the substituent of the optionally substituted C 1-6 alkyl group and optionally substituted C 2-6 alkenyl group of E 4 , F 1 and F 2 include the above-described substituted groups of E 1 and E 2 Examples thereof include the same substituents as those of the optionally substituted C 1-6 alkyl group and the optionally substituted C 2-6 alkenyl group.
- the substituent of the amino group which may be substituted of E 4 , F 1 and F 2 the same substituent as the substituent of the amino group which may be substituted of E 1 and E 2 described above is used. The same can be said.
- the compound of the formula (I ′) has a carbon-carbon bond at the 2′-position and the 3′-position, and a substituted methyl group such as a substituted hydroxymethyl group at the 4′-position.
- a substituted methyl group such as a substituted hydroxymethyl group at the 4′-position.
- the salt include salts similar to the salts of the ring-opening nucleic acid monomer compounds of formula (I) and formula (III).
- Oligonucleic acid analog The oligonucleic acid analog of the present invention has the following formula (II) or the following formula (IV): Oligonucleic acid analogs or salts thereof containing one or more partial structures represented by the formula (However, when two or more partial structures are contained, B, R 1 , R 2 and R 3 are the same among the partial structures. Or it may be different.) In the formula (II) and the formula (IV) and the formula (I) and the formula (III), B, R 1 , R 2 and R 3 have the same significance.
- the oligonucleic acid analog of the present invention is an oligonucleic acid analog containing one or more partial structures of formula (II) or formula (IV) corresponding to the ring-opening modified nucleic acid monomer compound of formula (I) or formula (III) It is.
- the oligonucleic acid analog of the present invention contains one or more partial structures of formula (II) or formula (IV), and further contains nucleoside subunits other than formula (II) or formula (IV).
- the nucleoside subunit other than the partial structure of formula (II) or formula (IV) may be any of ribonucleoside and deoxyribonucleoside, and its base moiety may be any of thymine, adenine, guanine, cytosine, uracil, These may be modified forms thereof.
- modified base moiety examples include, for example, a halogen moiety, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 1-6 alkyl -Carbonyl group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 6-14 arylsulfonyl group, amino group, mono group Modifications known to those skilled in the art substituted with a C 1-6 alkylamino group, a diC 1-6 alkylamino group, a nitro group, a hydroxy group, a cyano group, a carboxy group, and the like can be mentioned.
- a halogen moiety a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group
- the sugar moiety of ribonucleoside or deoxyribonucleoside may also be a modified form of ribose or deoxyribose.
- modified sugar moiety include 2′-amino (Verheyden, JPH et al. J. Org Chem. 1971, 36, 250-254 .; Wolfrom; Winkley, MWJ Org. Chem. 1967, 32, 1823; Smith, LM; Fung, S., US Patent / 4849513, 1989; Aurup, H. et al. , Nucleic Acids Res. 1994, 22, 20-24), 2′-O-methoxyethyl (Crook, PD et al. PCT Int. Appl.
- the number of nucleoside subunits constituting the oligonucleic acid analog of the present invention is usually preferably 4 to 100.
- the oligonucleic acid analog is DNA
- 4 to 100 are preferable, and 4 to 100 are preferable.
- 30 is more preferable, and in the case of RNA, 4 to 50 is preferable, and 4 to 30 is more preferable.
- the partial structure of the formula (II) or the formula (IV) preferably contains 1 to 15, more preferably 1 to 10 as subunits in the oligonucleic acid analog.
- the containing position may be any and can be arbitrarily determined according to the purpose of use.
- one or more of the partial structure of formula (II) and the partial structure of formula (IV) may be contained.
- Each nucleoside subunit in the oligonucleic acid analog is linked by a phosphodiester bond, and as a binding mode, in addition to the bond represented by the following formula (h) of the natural product, the following formula (h1) (H9)
- Nuc 1 and Nuc 2 are nucleoside subunits
- Sub is a C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group or C 6 -14 represents an aryl-carbonyl group.
- Two Subs in formula (h4) may be the same or different.
- Various binding modes represented by These binding modes may be present in combination of two or more in the same oligonucleic acid analog.
- the oligonucleic acid analog of the present invention may be in the form of a salt thereof, and examples of such a salt include salts of the above-described ring-opening modified nucleic acid monomer compounds of the formulas (I) and (III) of the present invention. And the same salts.
- the oligonucleic acid analog of the present invention includes, for example, the following formula (X):
- the phosphodiester bond is the bonding mode of any one of the above formulas (h) to (h9)
- B 1 is an optionally substituted heterocyclic group
- D is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methoxy group, A halogen atom or an amino group
- q represents an integer of 1 or more.
- the phosphodiester bond, B 1 and D may be the same or different in each constituent unit.
- examples of the optionally substituted heterocyclic group for B 1 include the same as the optionally substituted heterocyclic group for B above.
- q is preferably an integer of 3 to 100, more preferably 4 to 40 or 50.
- the oligonucleic acid analog of the present invention can be used as, for example, siRNA, antisense RNA, antisense DNA, decoy nucleic acid, nucleic acid aptamer, ribozyme and the like. Furthermore, it can also be used as a gene analysis tool for RNA probes, DNA probes, molecular beacons and the like.
- the oligonucleic acid analog of the present invention may be a single-stranded oligonucleotide, a double-stranded oligonucleotide, etc., depending on the intended use, single-stranded DNA, double-stranded DNA, single-stranded RNA, double-stranded RNA, DNA / RNA chimera, DNA / RNA hybrid may be used.
- RNA a double-stranded RNA comprising a sense strand and an antisense strand of a target gene or a modification thereof is preferred, and the formula (II) or The partial structure of the formula (IV) can be contained in either the sense strand or the antisense strand, or a modification thereof, or both.
- the modified substance include a modified part of the base part of the nucleoside, a modified part of the sugar part, and those containing various phosphodiester bonds other than the natural form.
- siRNA is hybridized so that its sense strand and antisense strand have a dangling end consisting of about 2 to 5 ribonucleotides or deoxyribonucleotides or known modified nucleotides at both 3 ′ ends to form a double strand. It may be formed.
- a single-stranded oligonucleotide having a complementary sequence to the target gene is preferable.
- nucleic acid aptamers when used for decoy nucleic acids, when used for double-stranded DNA, nucleic acid aptamers, ribozymes, etc., when used for single-stranded oligonucleotides, double-stranded oligonucleotides, molecular beacons, stem loops Those having a structure and having a complementary sequence to the target RNA are preferred.
- the oligonucleic acid analog of the present invention is a triester method or phosphoramidite method known per se as a nucleic acid synthesis method using a ring-opening modified nucleic acid monomer compound of formula (I) or (III). It can be produced by a solid phase method or a liquid phase method by a method using a dichlorophosphine derivative, an H-phosphonate method or the like. Moreover, these manufacture can also be performed with a nucleic acid automatic synthesis apparatus. Below, these manufacturing methods are demonstrated below.
- an oligonucleotide synthesized by solid phase synthesis by the most common phosphoramidite method is cleaved from the solid phase and deprotected by a base treatment typified by ammonia or methylamine.
- a base treatment typified by ammonia or methylamine.
- deprotection is performed by known fluorine treatment such as hydrogen trifluoride and triethylamine.
- the crude oligonucleotide product can be isolated and purified by a known method such as reverse phase or ion exchange chromatography. Both deprotection and purification should be carried out in the same manner by further combining known methods as necessary. You can also.
- oligonucleic acid analog by triester method Production of oligonucleic acid analog by triester method is, for example, the following reaction scheme 5 [Wherein, Z 1 represents a hydrogen atom, Y 1 represents a protecting group for phosphoric acid, and r represents an integer of 1 or more, preferably an integer of 1 to 40 or 50.
- B 1 , D, X, T 1 , T 2 , B, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above. However, B 1 and D may be the same as or different from each other in each component unit.
- Examples of the protecting group include those exemplified as the protecting group for the hydroxyl group represented by T 1 . ] It can implement by the method represented by this, or the method according to this.
- nucleotide unit of the formula (I-1) or the formula (III-1) having the phosphorus functional group represented by the above formula (a) as T 2 in the compound (I) or (III), and the formula (V) are reacted with each other in the presence of a condensing agent to condense them, thereby converting the partial structure of formula (II) or formula (IV) into one of the subunits of the oligonucleic acid analog of the present invention. Can be incorporated as one. By repeating the same reaction, two or more of the partial structures of formula (II) or formula (IV) can be incorporated as subunits of oligonucleic acid analogs.
- the condensation reaction is usually 1- (2-mesitylensulonyl) -3-nitro-1,2-4-triazole, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyltetrazole, 1- (2,4,6- In the presence of a condensing agent such as triisopropylbenzenesulfonyl) -3-nitro-1,2,4-triazole, for example, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, chloroform, dioxane, 1,4-dioxane, acetonitrile In a solvent that does not inhibit the reaction, such as benzene or toluene, the reaction can be carried out by stirring at room temperature for 5 minutes to 24 hours.
- a condensing agent such as triisopropylbenzenesulfonyl
- a deprotection reaction can be performed, if necessary, in order to obtain a target oligonucleic acid analog, for example, after the production of each oligonucleotide block.
- a deprotection reaction used for normal nucleic acid synthesis can be employed.
- a method using a solution obtained by mixing an alkaline aqueous solution such as concentrated aqueous ammonia or sodium hydroxide and an organic solvent such as methanol or ethanol; an organic base such as methylamine, triethylamine, N, N-diisopropylamine or the like A method using a solution dissolved in an organic solvent such as tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium fluoride-acetic acid, triethylamine / hydrogen trifluoride, trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloromethane, chloroform, etc.
- the deprotection reaction can be performed by a method using a solution dissolved in an organic solvent.
- an oligonucleotide block of Formula (V) what can be obtained as a commercial item and what can be synthesize
- the nucleotide unit of the formula (I-2) or the formula (III-2) having the phosphorus functional group represented by the above formula (b) as T 2 and the solid phase carrier By reacting with the bound oligonucleotide block of formula (V-1), they are bound to give an oligonucleotide of formula (VI-2) or formula (VII-2), followed by oxidation reaction, deprotection By subjecting it to a reaction, it is converted to an oligonucleotide of formula (VI-3) or formula (VII-3), and the partial structure of formula (II) or formula (IV) It can be incorporated as one of the units.
- the solid phase carrier to which the oligonucleotide block of the formula (V-1) binds for example, a polymer carrier such as CPG (controlled pore glass) or HCP (highly cross-linked polystyrene) is used. Further, as the solid phase carrier, a carrier in which a linker (eg, succinic acid ester linker) is bound to the above polymer carrier can also be used.
- a linker eg, succinic acid ester linker
- the oligonucleotide block of the formula (V-1) is bound to the carrier to which the linker is bound
- the oligonucleotide block is bound to the carrier via the linker.
- the reaction between the nucleotide unit of formula (I-2) or formula (III-2) and the oligonucleotide block of formula (V-1) bound to a solid support is commonly used in the phosphoramidite method.
- a coupling reagent such as 1H-tetrazole, diisopropylammonium tetrazole, 5-benzoylmercapto-1H-tetrazole in a suitable organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane
- a suitable organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane
- oxidation reaction involves oxidation of halogens such as iodine, peroxides such as t-butyl hydroperoxide and bis (trimethylsilyl) peroxide, peroxides such as m-chloroperbenzoic acid, and the like, which are usually used for nucleic acid synthesis.
- halogens such as iodine, peroxides such as t-butyl hydroperoxide and bis (trimethylsilyl) peroxide, peroxides such as m-chloroperbenzoic acid, and the like, which are usually used for nucleic acid synthesis.
- an oligonucleic acid analog having a phosphorothioate bond which is the binding mode of the formula (h5), can also be obtained by subjecting it to a sulfuration reaction
- a sulfurization reaction usually used for the synthesis of a modified nucleic acid having a phosphorothioate bond can be employed.
- a 2,6-lutidine suspension of sulfur, a carbon disulfide solution of sulfur, tetraethylthiuram disulfide (TETD) (H. Vu et al., Tetrahedron Lett., 32, 3005-3008 (1991)
- TETD tetraethylthiuram disulfide
- Beaugue A sulfurization reaction using a reagent RP Lyer et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 1253-1254 (1990)
- Lawson's reagent, etc. can be used.
- the desired oligonucleic acid analog for example, after the production of each oligonucleotide block, it can be subjected to a deprotection reaction as necessary.
- a deprotection reaction similar to the deprotection reaction in Reaction Scheme 5 described above can be employed.
- the finally produced oligonucleic acid analog can be cut out from the solid support by, for example, treatment with an alkaline aqueous solution such as concentrated aqueous ammonia or sodium hydroxide aqueous solution in the same manner as in the deprotection reaction.
- nucleotide unit of the formula (I-3) or the formula (III-3) having the phosphorus functional group represented by the above formula (c) as T 2 in the compound (I) or (III), and the formula (V) By reacting with an oligonucleotide block of (1) to form an oligonucleotide of formula (VI-4) or formula (VII-4) and then subjecting to an oxidation reaction and a deprotection reaction. VI-5) or an oligonucleotide of formula (VII-5) to incorporate the partial structure of formula (II) or formula (IV) as one of the subunits of the oligonucleic acid analog of the invention it can.
- the reaction of the nucleotide unit of formula (I-3) or formula (III-3) with the oligonucleotide block of formula (V) is usually carried out using collidine, 2,6-lutidine or the like as a reaction accelerator, for example , Tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetone, chloroform, dioxane, 1,4-dioxane, acetonitrile, benzene, toluene, etc., in a solvent that does not inhibit the reaction, stirring at ⁇ 78 ° C. to 0 ° C. for 5 minutes to 72 hours Can be implemented.
- the subsequent oxidation reaction and deprotection reaction can be carried out in the same manner as in the phosphoramidite method described above.
- an oligonucleic acid analog having a phosphorothioate bond which is the binding mode of the formula (h5), can also be obtained by subjecting it to a sulfuration reaction in the same manner as the phosphoramidite method. .
- oligonucleic acid analog by H-phosphonate method Production of oligonucleic acid analog by H-phosphonate method is carried out, for example, by the following reaction scheme 8 [Wherein, Z + , B 1 , D, r, X, T 1 , B, R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined above. ] It can implement by the method represented by this, or the method according to this. That is, in the same manner as described above, the nucleotide unit of the formula (I-4) or the formula (III-4) having the phosphorus functional group represented by the formula (h) described above as T 2 in the compound (I) or (III).
- the phosphonate bond in the oligonucleotide of formula (VI-6) or formula (VII-6) is converted into various phosphodiester bonds represented by the above formulas (h) to (h9) as necessary. Can do. These conversion methods to various phosphodiester bonds can be carried out by using a reaction known per se.
- a halogenated C 1-6 alkyl compound, a halogenated C 2-6 alkenyl compound, a halogenated C 2-6 alkynyl Conversion to the coupling mode of formula (h2) can be achieved by reaction with a compound, C 1-6 alkyl-carbonyl halide or C 6-14 aryl-carbonyl halide.
- a reaction with a mono C 1-6 alkylamine, mono C 2-6 alkenyl amine, mono C 2-6 alkynyl amine, C 1-6 alkyl-carbonyl amide or C 6-14 aryl-carbonyl amide results in the formula (
- the bonding mode of h3) can be converted to the bonding mode of formula (h4) by reaction with diC 1-6 alkylamine, diC 2-6 alkenylamine.
- C 1-6 alkyl alcohol, C 2-6 alkenyl alcohol, etc. it can be converted to the bonding mode of formula (h5).
- the partial structure of formula (II) or formula (IV) can be incorporated as one of the subunits of the oligonucleic acid analog of the present invention.
- two or more of the partial structures of formula (II) or formula (IV) can be incorporated as subunits of oligonucleic acid analogs.
- other methods such as other triester methods, phosphoramidite methods, and methods using dichlorophosphine derivatives are added as necessary.
- the target oligonucleic acid analog of the present invention can be produced.
- oligonucleic acid analog for example, after the production of each oligonucleotide block, it can be subjected to a deprotection reaction as necessary.
- a deprotection reaction similar to the deprotection reaction in Reaction Scheme 5 described above can be employed.
- the oligonucleic acid analog finally produced can be cut out from the solid phase carrier in the same manner as in the case of the above-described reaction scheme 5.
- the oligonucleic acid analog of the present invention containing one or more partial structures of formula (II) or formula (IV) can be produced by the production method described above.
- the single-stranded oligonucleic acid analog thus obtained can be further converted into a double-stranded oligonucleic acid analog. That is, for example, first, another single-stranded oligonucleic acid analog having a sequence complementary to the obtained single-stranded oligonucleic acid analog is produced.
- the other single-stranded oligonucleic acid analog may be a natural-type oligonucleotide or an oligonucleotide containing one or more partial structures of the formula (II) or formula (IV) of the present invention.
- each nucleoside may be an oligonucleotide containing a modified nucleoside as a constituent unit.
- each of these single-stranded oligo analogs is dissolved in a normal annealing buffer known to those skilled in the art, mixed, heated, cooled, and double-stranded oligonucleic acid analogs.
- the body can be manufactured.
- the oligonucleic acid analog comprising the ring-opening modified nucleic acid monomer compound of the present invention as at least one of the constituent units is biologically stable (eg, blood stability, more specifically, oligonucleic acid analog in serum). Residual amount, etc.) and target gene expression suppression activity.
- oligonucleic acid analog when used as, for example, siRNA, it is expected to be useful as a “medicine that inhibits the function of genes and treats diseases” including antitumor agents and antiviral agents. Is done.
- the oligonucleic acid analog can be used not only as siRNA but also as antisense RNA, antisense DNA, decoy nucleic acid, nucleic acid aptamer, ribozyme and the like. Furthermore, it can be used as a gene analysis tool such as an RNA probe, a DNA probe, or a molecular beacon.
- the oligonucleic acid analog containing the ring-opening modified nucleic acid monomer compound of the present invention as at least one of the constituent units is formulated into a preparation for parenteral administration, for example, by blending conventional auxiliaries such as a buffer and / or a stabilizer. be able to. Further, as a topical preparation, a conventional pharmaceutical carrier can be blended to prepare an ointment, cream, solution, salve or the like.
- Example 1 Along the following synthesis route of Scheme 1 , X is an oxygen atom, T 1 is a hydroxyl protecting group, R 1 is a methyl group, T 2 is a phosphoramidite group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a benzoyloxy group , B was uracil, a ring-opening modified nucleic acid monomer compound of the formula (I) of the present invention was synthesized.
- the crude compound 3 obtained by concentrating under reduced pressure was subjected to the next reaction as it was after azeotropic distillation with toluene three times.
- uracil 8.4 g
- N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide 37 ml
- Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (10.9 ml, 60 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further heated to reflux for 4 hours.
- 4,4′-Dimethoxytrityl chloride (8.7 g) was added to a pyridine solution (100 ml) of the crude compound 6, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After stopping the reaction by adding methanol to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and then saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (5.8 g) as a white foam.
- the obtained crude compound 8 was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), sodium tetrahydroboron (420 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes.
- the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the drying agent was removed by filtration, and the residue obtained after concentration under reduced pressure was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (4.4 g) as a white foam.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, 0.5% triethylamine added) and silica gel column chromatography (diol silica gel, acetone / hexane, 0.5% triethylamine added).
- the obtained oily compound was dissolved in ethyl acetate (6.0 ml) and added dropwise to hexane (200 ml), and the precipitate was collected by filtration to give the title compound, that is, X is an oxygen atom, T 1 is a hydroxyl protecting group,
- the ring-opening modified nucleic acid monomer compound of the formula (I) of the present invention (1.) wherein R 1 is a methyl group, T 2 is a phosphoramidite group, R 2 is a hydrogen atom, R 3 is a benzoyloxy group, and B is uracil. 18 g) was obtained.
- Example 2 Synthesis of Diastereoisomer of Compound Synthesized in Example 1
- the diastereoisomer of the compound synthesized in Example 1 was synthesized along the following synthesis route of Scheme 2.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.99 g).
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, 0.5% triethylamine added) and silica gel column chromatography (diol silica gel, acetone / hexane, 0.5% triethylamine added).
- the obtained oily compound was dissolved in ethyl acetate (6.0 ml), added dropwise to hexane (200 ml), and the precipitate was collected by filtration to give the diastereoisomerism of the title compound, ie, the compound synthesized in Example 1. Body (763 mg) was obtained.
- X is an oxygen atom
- T 1 is a hydroxyl-protecting group
- R 1 is a tert-butylchlorodiphenylsilyl group
- T 2 is a phosphoramidite group
- R 2 is a hydrogen atom
- R Analogous compounds of the formula (I) in which 3 is a benzoyloxy group and B is uracil were synthesized.
- Example 3 In accordance with the following synthesis route of Scheme 4, X is an oxygen atom, T 1 is a hydroxyl protecting group, R 1 is a methyl group, T 2 is a phosphoramidite group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is trifluoroacetyl.
- the reaction mixture was poured into water (300 ml) and extracted with ethyl acetate.
- the extract was washed successively with 10% aqueous citric acid solution (100 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.00 g).
- Triphenylphosphine (0.408 g) was added to a solution of Compound 37 (0.80 g) in anhydrous THF (13.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (0.257 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, and anhydrous methanol (13.0 ml) was added to the resulting crude compound 38. 4-Dimethylaminopyridine (0.079 g) and ethyl trifluoroacetate (0.462 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.72 g).
- Example 4 In accordance with the scheme 5 below, X is an oxygen atom, T 1 is a hydroxyl protecting group, R 1 is a methyl group, T 2 is a phosphoramidite group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is tert-butyl.
- BSA N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide HFIP: 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol
- DMTr 4,4′-dimethoxytrityl
- TBS t-butyldimethylsilyl
- Example 5 Using the compound 11 and compound 22 which are the ring-opening modified nucleic acid monomer compounds of the formula (I) of the present invention synthesized in Examples 1 and 2, respectively, X is an oxygen atom and R 1 is methyl by the phosphoramidite method.
- oligonucleotides were synthesized by a general solid phase phosphoramidite method using an automatic DNA synthesizer (H-8 type synthesizer).
- H-8 type synthesizer automatic DNA synthesizer
- Commercially available phosphoramidite blocks and solid phase carriers used as building units were used except for compounds 11 and 22 which were the respective amidite blocks synthesized in Examples 1 and 2.
- an aqueous methylamine solution (0.5 ml) was added to the oligonucleotide supported on the solid support and heated at 50-60 ° C. for 1.5 hours.
- the solid support was removed by filtration, washed with dimethyl sulfoxide (1.0 ml), hydrogen trifluoride triethylamine complex (0.5 ml) was added to the combined filtrate, and the mixture was heated at 40-50 ° C. for 1.5 hours. Crude oligonucleotides were separated from the reaction solution by gel filtration or salting out, and purified using an ion exchange column or a reverse phase column.
- siRNA siRNA was synthesized by adding equimolar amounts of each strand in PBS buffer, heating at 90 ° C. for 5 minutes, and then gradually cooling to room temperature.
- SEQ ID NO: 1 derived from the sense strand (SEQ ID NO: 1) shown below and the compound 11 synthesized in Example 1, X is an oxygen atom, R 1 is a methyl group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is An siRNA (1) consisting of an antisense strand (SEQ ID NO: 2) containing one partial structure of the formula (II) in which the hydroxyl group and B is uracil was synthesized.
- siRNA (1) Sense strand (5 'to 3' direction): C (M) U (M) U (M) AC (M) GC (M) U (M) GAGU (M) AC (M) U (M) U (M) C (M) GAtt (SEQ ID NO: 1)
- capital letters represent RNA
- small letters represent DNA
- N (M) represents 2′-OMeRNA
- U (K) represents a nucleotide unit that is a partial structure derived from compound 11 synthesized in Example 1. Represents that incorporated in the oligomer.
- siRNA (2) Sense strand (5 ′ to 3 ′ method): C (M) U (M) U (M) AC (M) GC (M) U (M) GAGU (M) AC (M) U (M) U (M) C (M) GAtt (SEQ ID NO: 1)
- capital letters represent RNA
- small letters represent DNA
- N (M) represents 2′-OMeRNA
- U (K2) is a nucleotide unit that is a partial structure derived from compound 22 synthesized in Example 2. Represents that incorporated in the oligomer.
- Comparative Example As a control siRNA, from the following sense strand and antisense strand, the phosphoramidite method was used in substantially the same manner except that uridine was used instead of the compounds 11 and 22 synthesized in Examples 1 and 2. A control siRNA was synthesized.
- Control siRNA Sense strand (5 ′ to 3 ′ method): C (M) U (M) U (M) AC (M) GC (M) U (M) GAGU (M) AC (M) U (M) U (M) C (M) GAtst (SEQ ID NO: 4)
- Antisense strand (5 'to 3' method): UCGAAGU (M) ACUC (M) AGCGU (M) AAGtst (SEQ ID NO: 5)
- capital letters represent RNA
- small letters represent DNA
- N (M) represents 2′-OMeRNA
- small letters s represent phosphorothioate linkages.
- Dual-Luc reporter vector 19 bases complementary to the antisense strand of siRNA against GL3 luciferase gene (Elbashir SM et al., Nature, Vol. 411, 24 May 2001, 494-498) and its 5 ′
- a restriction enzyme sequence is added to the sequence containing 10 bases on the side and 10 bases on the 3 'side, and the resultant is incorporated into the XhoI / NotI sites of the psiCHECK2 plasmid (Promega) in the forward direction (sequence A) and the reverse direction (sequence B), respectively.
- Sense strand 5'-TCGAGGTGGACATCACTTACGCTGAGTACTTCGAAATGTCCGTTGCTAGCGC-3 ' (SEQ ID NO: 6)
- Antisense strand 5'-GGCCGCGCTAGCAACGGACATTTCGAAGTACTCAGCGTAAGTGATGTCCACC-3 ' (SEQ ID NO: 7)
- Reverse transfection was performed at 1.6 ⁇ 10 4 cells / 100 ⁇ L / well. After culturing overnight, firefly luciferase activity and Renilla luciferase activity were measured using the Dual-GloLucAssay kit (Promega) according to the package insert. BLOCK-iT TM AlexaFluor (R) RedFluorescentOligo (Invitrogen) was reverse-transfected at 10 nM, and the luciferase activity of various siRNA-introduced cells was calculated with the luciferase activity (Renilla / firefly) as 100%. IC 50 values were calculated using Prism 5 from GraphPad. The obtained results are shown in Table 1.
- siRNA (2) containing one partial structure derived from the compound 22 obtained in Example 2 exhibited a higher luciferase expression inhibitory activity than the control RNA not containing them.
- an oligonucleic acid analog comprising at least one of the ring-opening modified nucleic acid monomer compounds of the present invention is used as, for example, siRNA, siRNA excellent in biological stability and target gene expression suppression activity Is obtained.
- Such oligonucleic acid analogs can also be used as antisense RNA, antisense DNA, decoy nucleic acid, nucleic acid aptamer, ribozyme and the like.
- it can be used as a gene analysis tool such as an RNA probe, a DNA probe, or a molecular beacon.
- SEQ ID NO: 1 sense strand RNA of siRNA (1) and siRNA (2) constructed in Example 5;
- SEQ ID NO: 2 antisense strand RNA of siRNA (1) constructed in Example 5 having one partial structure derived from compound 11 synthesized in Example 1;
- SEQ ID NO: 3 antisense strand RNA of siRNA (2) constructed in Example 5 having one partial structure derived from compound 22 synthesized in Example 1;
- SEQ ID NO: 4 Sense strand RNA of control siRNA constructed in Comparative Example;
- SEQ ID NO: 5 antisense strand RNA of control siRNA constructed in comparative example;
- SEQ ID NO: 6 sense strand DNA incorporated into Dual-Luc reporter vector OFF # 085;
- SEQ ID NO: 7 antisense strand DNA incorporated into Dual-Luc reporter vector OFF # 085;
- SEQ ID NO: 8 sense strand DNA incorporated into Dual-Luc reporter vector OFF # 086;
- SEQ ID NO: 9 antisense strand DNA incorporated into Dual-Luc reporter vector
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Abstract
Description
[発明の背景]
オリゴ核酸の治療への利用としては、疾患に関連する標的遺伝子発現の阻害や標的タンパク質の機能を阻害するものがある。例えば、標的mRNAに対して相補性の一本鎖DNAやRNAをワトソン-クリック型の水素結合により二本鎖DNA/mRNAやRNA/mRNAを形成させてmRNAから標的タンパク質への翻訳過程を阻害するアンチセンス法、標的遺伝子の本体である二本鎖DNAに対して人工核酸を用いて三本鎖を形成させて標的遺伝子発現を転写レベルで抑制するアンチジーン法、染色体上の特定の二本鎖DNAの配列を認識して遺伝子の発現を調節するタンパク質である転写因子に対して、転写因子が認識する遺伝子と共通の配列を有する二本鎖DNAをデザインしてそれを細胞内に投与することにより、転写因子の標的遺伝子への結合を阻害して転写を抑制するデコイ法、核酸の三次元構造に基づいて、標的タンパク質分子に特異的に結合してタンパク質の機能を阻害する核酸アプタマー、RNAやDNAの核酸酵素によるmRNAの加水分解により標的タンパク質への翻訳を阻害するリボザイム法などが治療法として期待されている。
オリゴ核酸の診断への利用としては、疾患に関連した標的遺伝子に特異的に結合する配列を有する人工核酸を構築してプローブとして用いて病気を診断する方法などがあり、また、ステム・ループ構造を持ち、蛍光物質と蛍光発色阻害物質(クエンチャー)をその構造内に含み、標的RNAに結合した時に蛍光発色するモレキュラービーコンをDNAプローブとして用いる方法もある。
また、2’位と3’位の炭素-炭素結合が開裂した開環型修飾核酸として、下記式
[式中、Bは核酸の塩基を表わす]
で示されるUNA(unlocked nucleic acid: 2',3'-seco-RNA)モノマーを、siRNAに導入することにより、siRNAの血中安定性が増し、標的遺伝子分解活性が亢進されて、オフ-ターゲッテング(off-targeting)効果を抑制しうることが報告されている(非特許文献2)。また、特許文献1には、下記式
[式中、Zは、H、OH、CH2OH、CH3、C2-22アルキル鎖を表わす]
で示されるUNAモノマーをsiRNAに導入することが提案されている。
したがって、本発明の課題は、生物学的安定性(例えば、血中安定性)や、標的遺伝子発現抑制活性に優れたオリゴ核酸類縁体を得ることを可能にする開環型修飾核酸モノマー化合物および該モノマー化合物を構成ユニットとして含むオリゴ核酸類縁体を提供することに在る。
[1].下記式(I)
[式中、
Bは、置換されていてもよい複素環基を示し;
T1は、水酸基の保護基または水素原子を示し;
T2は、リン官能基、水酸基の保護基または水素原子を示し;
Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(E1)(E2)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=C(E1)(E2))-、-N(E3)-または-C(=NE3)-を示し;
E1およびE2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
E3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
R2は、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示し;
R3は、水素原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[2].下記式(II)
[式中、
Bは、置換されていてもよい複素環基を示し;
Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(E1)(E2)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=C(E1)(E2))-、-N(E3)-または-C(=NE3)-を示し;
E1およびE2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
E3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
R2は、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示し;
R3は、水素原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示す。]
で表される部分構造を1以上含有するオリゴ核酸類縁体またはその塩(ただし、上記部分構造を2以上含有する場合は、当該部分構造間でB、R1、R2およびR3はそれぞれ同一であっても、異なってもよい。);
[3].下記式(III)
[式中、
Bは、置換されていてもよい複素環基を示し;
T1は、水酸基の保護基または水素原子を示し;
T2は、リン官能基、水酸基の保護基または水素原子を示し;
Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(E1)(E2)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=C(E1)(E2))-、-N(E3)-または-C(=NE3)-を示し;
E1およびE2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
E3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
R2は、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示し;
R3は、水素原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩;
[4].下記式(IV)
[式中、
Bは、置換されていてもよい複素環基を示し;
Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(E1)(E2)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=C(E1)(E2))-、-N(E3)-または-C(=NE3)-を示し;
E1およびE2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
E3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
R2は、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示し;
R3は、水素原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示す。]
で表される部分構造を1以上含有するオリゴ核酸類縁体またはその塩(ただし、上記部分構造を2以上含有する場合は、当該部分構造間でB、R1、R2およびR3はそれぞれ同一であっても、異なってもよい。)
[5].Bが、アデニン由来の基またはグアニン由来の基である、上記[1]または[3]記載の化合物またはその塩;
[6].R1が、C1-6アルキル基である、上記[1]または[3]記載の化合物またはその塩;
[7].Bが、アデニン由来の基またはグアニン由来の基である、上記[2]または[4]記載のオリゴ核酸類縁体またはその塩;および
[8].R1が、C1-6アルキル基である、上記[2]または[4]記載のオリゴ核酸類縁体またはその塩
に関するものである。
C1-6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、1-メチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、1-メチル-2-エチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-エチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチルを示す。なかでもメチルが好ましい。
C2-6アルキニル基は、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルを示す。
C1-6アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、sec-ペントキシ、t-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘキソキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2-エチルプロポキシ、1-メチル-2-エチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、ヘキシルオキシを示す。
C1-6アルキルスルホニル基は、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、t-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、1-メチルプロピルスルホニルを示す。
C6-14アリールオキシ-カルボニル基は、例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、アンスリルオキシカルボニルを示す。
C6-14アリール-カルボニル基は、例えば、ベンゾイル、ナフトイルを示す。なかでもベンゾイルが好ましい。
C6-14アリールスルホニル基は、例えば、ベンゼンスルホニル、ナフチルスルホニルを示す。
ジC1-6アルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジn-ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジt-ブチルアミノ、ジn-ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノを示す。
本発明の開環型修飾核酸モノマー化合物は、下記式(I)または下記式(III)
で表わされる。式(I)の開環型修飾核酸モノマー化合物は、その3’位の-O-T2と5’位の-O-T1とが、オリゴ核酸類縁体を構成するヌクレオチドとの結合に関与して、3’位と5’位結合型のオリゴ核酸誘導体を製造するのに用いることができ、式(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物は、その2’位の-O-T2と5’位の-O-T1とが、オリゴ核酸類縁体を構成するヌクレオチドとの結合に関与して、2’位と5’位結合型のオリゴ核酸誘導体を製造するのに用いることができる。式(I)の開環型修飾核酸モノマー化合物および式(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物は、いずれも、2’位と3’位の炭素-炭素結合が開裂し、かつ、4’位に置換ヒドロキシメチル基を有するという共通の特徴を有する。
上記(3)その他の複素環基としては、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、1,3-ジオキサインダニル、1,4-ジオキサテトラリニルなどのC5-10複素環基や、化学的に合成された核酸塩基が挙げられる。化学的に合成された核酸塩基としては、広義にユニバーサル塩基と総称されるものでもよい。これらの核酸塩基については、Loakes, Nucleic Acids Research, Vol.29, pp.2437-2447, 2001;Englisch and Gauss, Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 30, pp. 613-722, 1991などの文献を参照することができる。
アミノ基の保護基としては、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどのカーバメート系保護基;アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、2-ニトロベンゾイルなどのアシル系保護基;フタロイルなどのイミド系保護基;トシル、2-ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホニル系保護基;4-メトキシフェニルなどのフェニル系保護基;ベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジルなどのベンジル系保護基等が挙げられる。
ヒドロキシ基の保護基としては、後述するT1の水酸基の保護基と同様の保護基を挙げることができる。
カルボキシ基の保護基としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステル、ベンジルエステルなどのエステル系保護基等を挙げることができる。
式(I)および(III)における、置換されていてもよい複素環基であるBとしては天然型のヌクレオシドの塩基が好ましく、ウラシルがさらに好ましい。他の好ましい態様では、Bとしてはアデニン由来の基またはグアニン由来の基が好ましく、なかでもアデニン由来の基が好ましい。
式(I)および(III)におけるT1としては水酸基の保護基が好ましく、DMTrがさらに好ましい。
リン官能基としては、式(I)または(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物を用いて、式(II)または(IV)のオリゴ核酸類縁体を、核酸合成法として知られているトリエステル法、ホスホロアミダイト法、ジクロロホスフィン誘導体を用いる方法、H-ホスホネート法などにより製造する際のリン酸反応性基であるリン官能基を挙げることができる。
[式中、Y1はリン酸の保護基、Z1は水素原子またはリン酸の保護基を示す]
で表されるリン官能基が挙げられる。Y1のリン酸の保護基とZ1のリン酸の保護基とは異なっているのが、式(I)または(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物を用いて式(II)または(IV)のオリゴ核酸類縁体を合成する上で好ましい。ここで、リン酸の保護基としては、2-シアノエチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、2-(4-ニトロフェニル)エチル、2,2,2-トリクロロエチル(TCE)、2,2,2-トリブロモエチル、2,2,2-トリクロロー1,1-ジメチルエチルなどのβ脱離により除去できる保護基;2-トリメチルシリルエチル(TMSE)、2-(ジフェニルメチルシリル)エチル(DPSE)などのフッ化物イオン(フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)など)で除去できる保護基;4-[N-メチル-N-(トリフルオロアセチル)アミノ]ブチル(TFAB)、2-[(1-ナフチル)アルバモイルオキシ]エチル(NCE)、4-オキソペンチルなどの環化反応により除去できる保護基;メチル、2,4-ジニトロベンジルなどの炭素原子上での求核置換反応により除去できる保護基;ベンジルなどの加水素化分解により除去できる保護基;アリルなどのパラジウム触媒による置換反応で除去できる保護基;フェニル、2-クロロフェニル、8-クロロキノリル、フェニルチオなどのオキシマートイオンによる除去できる保護基が挙げられる。
[式中、Y2はリン酸の保護基を示し、Z2およびZ3は、同一または異なってC1-6アルキル基を示すか、またはZ2およびZ3が一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、更に複素原子を含んでいてもよい5ないし7員含窒素複素環を形成する。]
で表されるリン官能基が挙げられる。Y2のリン酸の保護基としては、上記した
式(a)のY1およびZ1のリン酸の保護基と同様のものを挙げることができる。なかでも、メチル、2-シアノエチル、2-トリメチルシリルエチルなどのホスホロアミダイト法で汎用されるリン酸の保護基が好ましく、2-シアノエチルが特に好ましい。式(b)の-NZ2Z3としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジn-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジn-ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジt-ブチルアミノ、ジn-ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノなどを挙げることができる。Z2およびZ3が一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に形成する、更に複素原子を含んでいてもよい5ないし7員含窒素複素環としては、モルホリン-1-イル、ピペリジン-1-イルなどを挙げることができる。ここで、複素原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などが挙げられる。これらのなかでも、ジイソプロピルアミノ、ジメチルアミノなどのホスホロアミダイト法で汎用されるものが好ましく、ジイソプロピルアミノが特に好ましい。
[式中、Y3は置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよい
C6-12アリールオキシ基またはアリルオキシ基を示し、Z4はハロゲン原子を示す。]
で表されるリン官能基が挙げられる。ここで、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、トリクロロメトキシ、2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチルオキシなどのハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ基を挙げることができる。置換されていてもよいC6-12アリールオキシ基としては、例えば、2-クロロフェニルオキシなどのハロゲン原子で置換されたC6-12アリールオキシ基を挙げることができる。Z4のハロゲン原子の好ましい例としては、塩素原子が挙げられる。
[式中、Z+はカチオンを示す]
で表されるリン官能基が挙げられる。Z+のカチオンとしては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノなどのモノC1-6アルキルアンモニウムイオン;ジメチルアンモニウムイオン、ジエチルアンモニウムイオン、ジイソブチルアンモニウムイオンなどのジC1-6アルキルアンモニウムイオン;カリウムイオン、リチウムイオンなどの金属イオンを挙げることができる。
式(I)および(III)におけるT2としては、ホスホロアミダイト法により製造する際のリン酸反応性基が好ましく、ホスホロアミダイト基(式(b)におけるY2が2-シアノエチルであり、かつ、式(b)の-NZ2Z3がジイソプロピルアミノである基)がさらに好ましい。
式(I)および(III)におけるXとしては、酸素原子が好ましい。
式(I)および(III)におけるR1としてはC1-6アルキル基が好ましく、メチル基がさらに好ましい。
式(I)および(III)におけるR2およびR3の好適な例として、一方が水素原子であり、他方が置換されていてもよい水酸基である場合が挙げられる。R2およびR3の一方が水素原子であり、他方がC6-14アリールカルボニル基で置換されていてもよい水酸基である場合がより好ましい。R2およびR3の一方が水素原子であり、他方がベンゾイルで置換されていてもよい水酸基である場合がより好ましい。R2およびR3の一方が水素原子であり、他方がtert-ブチルジメチルシリル(TBS)で置換されていてもよい水酸基である場合がより好ましい。
また、R2およびR3の好適な例として、一方が水素原子であり、他方が置換されていてもよいアミノ基(好ましくは1ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基で置換されたアミノ基;さらに好ましくはトリフルオロアセチルアミノ基)である場合も挙げられる。
以下に、本発明の式(I)および式(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物の製造法について説明する。
以下の反応における、原料または製造中間体は、それぞれ塩であってもよい。そのような塩としては、本発明の式(I)および式(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応において、生成物は反応液のままか、または粗生成物として次反応に用いてもよい。あるいは、自体公知の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー)を用いて、反応混合物から単離して、次反応に用いてもよい。
[式中、B、T1、T2、X、R1、R2およびR3は、前記の定義と同じである。]
工程1において、式(e)で表される1,2-ジオール化合物(以下、化合物(e)という)を、酸化的開裂反応により、式(f)で表されるジアルデヒド化合物(以下、化合物(f)という)を製造し、次いで、工程2において、還元反応により、式(g)で表されるジオール化合物(以下、化合物(g)という)を製造する。
さらに工程2では、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノールなどの有機化合物を還元剤として用いることもできる。この場合は、前記した有機化合物系の還元剤を前記した水素化物系の還元剤と共に用いることもできる。前記した有機化合物系の還元剤と前記した水素化物系の還元剤との反応により得られる化合物を還元剤として用いることもできる。例えば、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)と水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)との反応により得られるNaBH(HFIP)3を還元剤として用いることもできる。これらの方法は、前記した反応を阻害しない有機溶媒中で、前記した還元剤の存在下、室温で、又は30~70℃で、好ましくは40~60℃で、より好ましくは45~55℃で、さらに好ましくは50℃で、5分間から24時間攪拌することにより実施できる。この反応には、塩化リチウムなどの塩を加えることもできる。これらの方法は、水素化物系の還元剤を用いる還元方法では困難な核酸の合成に有効であり、特に、Bがアデニン由来の基またはグアニン由来の基である化合物(I)および化合物(III)の合成に有効である。
かくして得られる化合物(g)は、T2が水素原子、R2およびR3のいずれかが水素原子で他方が水酸基である化合物(I)および化合物(III)に相当し、化合物(g)は、本発明の式(I)および式(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物でもある。
工程3では、化合物(g)から、3’位に-O-T2、2’位に-R2および-R3を有する化合物(I)を、工程4では、化合物(g)から、2’位に-O-T2、3’位に-R2および-R3を有する化合物(III)を製造する。以下に、これらの工程3および4について詳細に説明する。
例えば、下記反応スキーム2
[式中、X、T1、BおよびR1は、前記の定義と同じである。保護基としては、T1で示される水酸基の保護基として例示したものが挙げられる。]
に示すように、先ず、化合物(g)を水酸基の通常の保護反応に付し、通常の保護反応後に、カラムクロマトグラフィーなどの方法により分離精製して、2’位の-OHのみが保護された化合物(g-1)と、3’位の-OHのみが保護された化合物(g-2)とを製造する。この分離精製において、同時に得ることができる2’位および3’位の両者の-OHが保護された化合物は、T2が水酸基の保護基、R2およびR3のいずれかが水素原子で他方が保護基で置換された水酸基である化合物(I)および化合物(III)に相当し、本発明の式(I)および式(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物でもある。
[式中、X、T1、T2、B、R1、R2およびR3は前記の定義と同じである。保護基としては、T1で示される水酸基の保護基として例示したものが挙げられる。]
に示すように、化合物(g-1)を、例えば、3’位の-OHをリン官能基に変換する反応に付することにより、T2がリン官能基である化合物(I)を製造することができる。同様に、化合物(g-2)を、2’位の-OHをリン官能基に変換する反応に付することにより、T2がリン官能基である化合物(III)を製造することができる。
[各式中、Halはハロゲン原子を示し、Y1、Z1、Y2、Z2、Z3、Y3およびZ4は前記の定義と同じである]
で表わされるリン酸化試薬と、化合物(g-1)または化合物(g-2)とを反応させることにより製造することができる。これらの反応は、例えば、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン、クロロホルム、ジオキサン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒に溶解し、必要に応じて、例えば、トリエチルアミン、トリブチルミン、コリジン、2,6-ルチジン等の存在下、室温で5分間から24時間攪拌することにより実施することができる。
化合物(I)および化合物(III)の単離および精製は、一般に用いられるカラムクロマトグラフィーによる分離や、再結晶法などを種々に組み合わせ、必要に応じて公知の方法を更に組み合わせることにより、同様に行うことができる。
化合物(I)および化合物(III)は同位元素(例、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等で標識されていてもよく、このような同位元素等で標識された化合物も化合物(I)および化合物(III)に包含される。
さらに、化合物(I)および化合物(III)において1Hは2H(D)に変換されていてもよく、このような変換をされた重水素変換体も化合物(I)および化合物(III)に包含される。
また、化合物(I)および化合物(III)は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)および化合物(III)に包含される。
本発明では、より広範囲の開環型修飾核酸モノマー化合物として、式(I)の化合物を包含するより広範囲の化合物として、下記式(I’)
[式中
B、T1、T2、X、R2およびR3は前記と同意義を示し;
R1’は、-CH2-X-E4、-C(F1)(F2)-X-E4または-C(=G)-X-E4を示し;
E4は、ハロゲン原子、置換されてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
F1およびF2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
lは、1または2を示し;
mは、0または1を示し;
nは、1または2を示す。]
で表わされる開環型核酸モノマー化合物またはその塩が提供される。式(I’)において、E4はハロゲン原子、置換されてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示す。また、式(I’)において、F1およびF2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示す。E4、F1およびF2の置換されていてもよい水酸基の置換基としては、前記したE1およびE2の置換されていてもよい水酸基の置換基と同様の置換基を挙げることができる。E4、F1およびF2の置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基の置換基としては、前記したE1およびE2の置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC2-6アルケニル基の置換基と同様の置換基を挙げることができる。また、E4、F1およびF2の置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、前記したE1およびE2の置換されていてもよいアミノ基の置換基と同様の置換基を同様に挙げることができる。
式(I’)の化合物も、式(I)の化合物と同様に、2’位と3’位の炭素-炭素結合が開裂し、かつ、4’位に置換ヒドロキシメチル基などの置換メチル基を有する。この化合物は、当業者に公知の化合物から、自体公知の方法を組み合わせて製造することができる。また、塩としては、式(I)および式(III)の開環型核酸モノマー化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
本発明のオリゴ核酸類縁体は、下記式(II)または下記式(IV)
で表される部分構造を1以上含有するオリゴ核酸類縁体またはその塩(ただし、上記部分構造を2以上含有する場合は、当該部分構造間でB、R1、R2およびR3がそれぞれ同一であっても、異なってもよい。)である。式(II)および式(IV)と式(I)および式(III)とで、B、R1、R2およびR3は同意義を示す。本発明のオリゴ核酸類縁体は、式(I)または式(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物に対応する式(II)または式(IV)の部分構造を1以上含有するオリゴ核酸類縁体である。
式(II)または式(IV)の部分構造以外のヌクレオシドサブユニットとしては、リボヌクレオシド、デオキシリボヌクレオシドのいずれでもよく、その塩基部分は、チミン、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシルのいずれでもよく、また、それらの修飾体であってよい。塩基部分の修飾体としては、例えば、塩基部分が、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基、C6-14アリール-カルボニル基、C6-14アリールスルホニル基、アミノ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基などで置換された当業者に公知の修飾体などが挙げられる。また、リボヌクレオシドまたはデオキシリボヌクレオシドの糖部分も、リボースまたはデオキシリボースの修飾体であってもよく、糖部分の修飾体としては、例えば、2’-アミノ体(Verheyden, J. P. H. et al. J. Org. Chem. 1971, 36, 250-254.; Wolfrom; Winkley, M. W. J. Org. Chem. 1967, 32, 1823; Smith, L. M.; Fung, S., US Patent/4849513, 1989年; Aurup, H. et al., Nucleic Acids Res. 1994, 22, 20-24)、2’-O-メトキシエチル体(Crook, P. D. et al. PCT Int. Appl. 1996, WO9627606)、2’-フルオロ体(Ikehara, M.; Miki, H., Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 2449-2453; Schmidt, S. et al., Biochim. Biophys. Acta 1992, 1130, 41-46; Kawasaki, A. M. et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 831-841)、2’-O-メチル体(Inoue, H. et al., FEBS Lett. 1987, 215, 327-330; Inoue, H. et al., Nucleic Acids Res. 1987, 15, 6131-6148)などの当業者に公知の修飾体を挙げることができる。
本発明のオリゴ核酸類縁体を構成するヌクレオシドサブユニットの数としては、通常、4から100個が好ましく、例えば、オリゴ核酸類縁体がDNAである場合には、4から100個が好ましく、4から30個がより好ましく、RNAである場合には、4から50個が好ましく、4から30個がより好ましい。式(II)または式(IV)の部分構造は、サブユニットとして、オリゴ核酸類縁体中に、好ましくは1から15個、より好ましくは、1から10個を含有される。また、その含有位置は、いずれでもよく、使用目的に応じて、任意に決めることができる。また、同一のオリゴ核酸類縁体において、式(II)の部分構造と式(IV)の部分構造とが、共に1つ以上含有されていてもよい。
[各式中、Nuc1およびNuc2はヌクレオシドサブユニット、Subは、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルキル-カルボニル基またはC6-14アリール-カルボニル基を示す。式(h4)における二つのSubは同じでも異なっていてもよい。]
で表わされる各種の結合様式が挙げられる。これらの結合様式は、同一のオリゴ核酸類縁体において、2種以上が組み合せて存在していてもよい。
[式中、ホスホジエステル結合は、前記式(h)から(h9)のいずれかの結合様式を、B1は置換されていてもよい複素環基を、Dは水素原子、水酸基、メトキシ基、ハロゲン原子またはアミノ基を、qは1以上の整数を示す。但し、ホスホジエステル結合、B1およびDは各構成ユニットにおいてそれぞれ同じでも異なっていてもよい。]
で表わされるオリゴ核酸類縁体において、その任意の位置における構造ユニットの1つ以上と代わって、式(II)および式(IV)から選ばれる部分構造を1つ以上含有するオリゴ核酸類縁体である。式(X)において、B1の置換されていてもよい複素環基としては、上記Bの置換されていてもよい複素環基と同様のものが挙げられる。qは、好ましくは3から100、より好ましくは、4から40もしくは50の整数である。
したがって、本発明のオリゴ核酸類縁体は、これらの使用用途に応じて、一本鎖オリゴヌクレオチド、二本鎖オリゴヌクレオチド等であってもよく、一本鎖DNA、二本鎖DNA、一本鎖RNA、二本鎖RNA、DNA/RNAキメラ体、DNA/RNAハイブリッド体であってもよい。
本発明のオリゴ核酸類縁体を、例えば、siRNAとして使用する場合には、標的遺伝子のセンス鎖およびアンチセンス鎖あるいはそれらの改変体からなる二本鎖RNAが好ましく、本発明の式(II)または式(IV)の部分構造は、センス鎖またはアンチセンス鎖あるいはそれらの改変体のいずれか一方に、または両者に含有させることができる。ここで改変体とは、前記したヌクレオシドの塩基部分の修飾体、糖部分の修飾体、天然体以外の各種ホスホジエステル結合を含むものが挙げられる。siRNAは、そのセンス鎖とアンチセンス鎖とが、両3’末端の2から5程度のリボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチドあるいは公知の修飾ヌクレオチドからなるダングリングエンドを持つようにハイブリダイズして二本鎖を形成しているものであってもよい。
本発明のオリゴ核酸類縁体を、例えば、アンチセンスRNA、アンチセンスDNA、RNAプローブ、DNAプローブなどに使用する場合には、標的遺伝子に対して相補性配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドが好ましい。デコイ核酸に使用する場合には、二本鎖DNA、核酸アプタマーやリボザイムなどに使用する場合には、一本鎖オリゴヌクレオチドや二本鎖オリゴヌクレオチド、モレキュラービーコンに使用する場合には、ステム・ループ構造を持ち標的RNAに対して相補性配列を有するものなどが好ましい。
本発明のオリゴ核酸類縁体は、式(I)または(III)の開環型修飾核酸モノマー化合物を用いて、核酸合成法として自体公知のトリエステル法、ホスホロアミダイト法、ジクロロホスフィン誘導体を用いる方法、H-ホスホネート法などにより固相法または液相法で製造することができる。また、これらの製造は核酸自動合成機器によって行うこともできる。以下に、これらの製造法について、以下に説明する。例えば、最も一般的なホスホロアミダイト法による固相合成により合成されたオリゴヌクレオチドは、アンモニアやメチルアミンに代表される塩基処理により固相からの切り出しおよび脱保護される。さらに、RNAを含む場合など塩基処理で脱保護を受けない保護基(例えばtert-ブチルヂメチルシリル基)がある場合には、三フッ化水素・トリエチルアミンなど公知のフッ素処理による脱保護を行う。粗オリゴヌクレオチド生成物は、逆相もしくはイオン交換クロマトグラフィーなど公知の方法によって、単離・精製が可能であり、脱保護および精製とも、必要に応じて公知の方法を更に組み合わせて同様に行うこともできる。
トリエステル法によるオリゴ核酸類縁体の製造は、例えば、以下の反応スキーム5
[式中、Z1は水素原子、Y1はリン酸の保護基、rは1以上の整数、好ましくは、1から40もしくは50の整数を示す。B1、D、X、T1、T2、B、R1、R2およびR3は前記の定義と同じである。但し、B1およびDは各構成ユニットにおいてそれぞれ同じでも異なっていてもよい。保護基としては、T1で示される水酸基の保護基として例示したものが挙げられる。]
で表わされる方法、あるいはこれに準ずる方法により実施することができる。すなわち、化合物(I)または(III)においてT2として前記した式(a)で表わされるリン官能基を有する式(I-1)または式(III-1)のヌクレオチドユニットと、式(V)のオリゴヌクレオチドブロックとを、縮合剤の存在下で反応させることにより、両者を縮合させて、式(II)または式(IV)の部分構造を、本発明のオリゴ核酸類縁体のサブユニットの1つとして組み込むことができる。同様の反応を繰り返すことによって、式(II)または式(IV)の部分構造の2つ以上をオリゴ核酸類縁体のサブユニットとして組み込むことができる。更に、各種のヌクレオチドユニットもしくはオリゴヌクレオチドブロックを用いて、同様の縮合反応を繰り返すことにより、また、以下に説明する他のホスホロアミダイト法、ジクロロホスフィン誘導体を用いる方法、H-ホスホネート法など方法を必要に応じて、加えることにより、目的とする本発明のオリゴ核酸類縁体を製造することができる。
縮合反応後に、目的とするオリゴ核酸類縁体を得るために、また、例えば、各オリゴヌクレオチドブロックの製造後などに、必要に応じて、脱保護反応に付することができる。脱保護反応としては、通常の核酸合成に用いられる脱保護反応を採用することができる。例えば、濃アンモニア水、水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液と、メタノール、エタノールなどの有機溶媒を混合した溶液を用いる方法;メチルアミン、トリエチルアミン、N、N-ジイソプロピルアミンなどの有機塩基をメタノール、エタノールなどの有機溶媒に溶解した溶液を用いる方法;フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウムー酢酸、トリエチルアミン・三フッ化水素、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸などを、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒に溶解した溶液を用いる方法等により脱保護反応を行うことができる。
なお、式(V)のオリゴヌクレオチドブロックとしては、市販品として入手可能なもの、および自体公知の方法により合成可能なものを用いることができる。
ホスホスホロアミダイト法によるオリゴ核酸類縁体の製造について、代表的な方法を例にとって以下に説明する。例えば、以下の反応スキーム6
[式中、Y2、Z2、Z3、B1、D、r、X、T1、B、R1、R2およびR3は前記の定義と同じである。]
で表わされる方法、あるいはこれに準ずる方法により実施することができる。すなわち、化合物(I)または(III)においてT2として前記した式(b)で表わされるリン官能基を有する式(I-2)または式(III-2)のヌクレオチドユニットと、固相担体に結合した式(V-1)のオリゴヌクレオチドブロックとを反応させることにより、両者を結合させて、式(VI-2)または式(VII-2)のオリゴヌクレオチドとし、次いで、酸化反応、脱保護反応に付すことによって、式(VI-3)または式(VII-3)のオリゴヌクレオチドへ変換して、式(II)または式(IV)の部分構造を、本発明のオリゴ核酸類縁体のサブユニットの1つとして組み込むことができる。同様の反応を繰り返すことによって、式(II)または式(IV)の部分構造の2つ以上をオリゴ核酸類縁体のサブユニットとして組み込むことができる。更に、各種のヌクレオチドユニットもしくはオリゴヌクレオチドブロックを用いて、同様の反応を繰り返すことにより、また、他のトリエステル法、ジクロロホスフィン誘導体を用いる方法、H-ホスホネート法など方法を必要に応じて、加えることにより、目的とする本発明のオリゴ核酸類縁体を製造することができる。
また、酸化反応の代わりに、硫黄化反応に付して、前記した式(h5)の結合様式であるホスホロチオエート結合を有するオリゴ核酸類縁体を得ることも出来る。硫黄化反応は、ホスホロチオエート結合を持つ修飾核酸の合成に通常使用されている硫黄化反応を採用することができる。例えば、硫黄の2,6-ルチジン懸濁液、硫黄の二硫化炭素溶液、テトラエチルチウラムジスルヒド(TETD)(H. Vu et al., Tetrahedron Lett., 32, 3005-3008 (1991)、Beauge試薬(R.P. Lyer et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 1253-1254 (1990)、ローソン試薬などを用いた硫黄化反応を用いることができる。
ジクロロホスフィン誘導体を用いる方法によるオリゴ核酸類縁体の製造は、例えば、以下の反応スキーム7
[式中、Y3、Z4、B1、D、r、X、T1、B、R1、R2およびR3は前記の定義と同じである。保護基としては、T1で示される水酸基の保護基として例示したものが挙げられる。]
で表わされる方法、あるいはこれに準ずる方法により実施することができる。すなわち、化合物(I)または(III)においてT2として前記した式(c)で表わされるリン官能基を有する式(I-3)または式(III-3)のヌクレオチドユニットと、式(V)のオリゴヌクレオチドブロックとを反応させることにより、両者を結合させて、式(VI-4)または式(VII-4)のオリゴヌクレオチドとし、次いで、酸化反応、脱保護反応に付すことによって、式(VI-5)または式(VII-5)のオリゴヌクレオチドへ変換して、式(II)または式(IV)の部分構造を、本発明のオリゴ核酸類縁体のサブユニットの1つとして組み込むことができる。同様の反応を繰り返すことによって、式(II)または式(IV)の部分構造の2つ以上をオリゴ核酸類縁体のサブユニットとして組み込むことができる。更に、各種のヌクレオチドユニットもしくはオリゴヌクレオチドブロックを用いて、同様の反応を繰り返すことにより、また、他のトリエステル法、ジクロロホスフィン誘導体を用いる方法、H-ホスホネート法など方法を必要に応じて、加えることにより、目的とする本発明のオリゴ核酸類縁体を製造することができる。
H-ホスホネート法によるオリゴ核酸類縁体の製造は、例えば、以下の反応スキーム8
[式中、Z+、B1、D、r、X、T1、B、R1、R2およびR3は前記の定義と同じである。]
で表わされる方法、あるいはこれに準ずる方法により実施することができる。すなわち、化合物(I)または(III)においてT2として前記した式(h)で表わされるリン官能基を有する式(I-4)または式(III-4)のヌクレオチドユニットと、前記と同様にして固相担体に結合した式(V-1)のオリゴヌクレオチドブロックとを反応させることにより、両者を結合させて、式(VI-6)または式(VII-6)のオリゴヌクレオチドとする。この反応は、H-ホスホネート法において通常使用されている、例えば、ピバロイルクロリド、2-(ベンゾイルトリアゾール1-イルオキシ)―1,3-ジメチル-2-ピロリジン-1-イルー1,3,2-ジアザホスホリジリニウム ヘキサフルオレート(BOMP)、N,N-ビス(2-オキサゾリジニル)ホスホニッククロリド(BopCl)などのカップリング試薬を用いて、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンなどの適当な有機溶媒中で、0℃から室温で、10分から24時間反応させることにより、カップリング反応を実施することができる。
かくして得られる一本鎖のオリゴ核酸類縁体を、更に二本鎖のオリゴ核酸類縁体とすることもできる。すなわち、例えば、先ず、得られた一本鎖のオリゴ核酸類縁体と相補的な配列を有する他の一本鎖オリゴ核酸類縁体を製造する。この他の一本鎖オリゴ核酸類縁体は、天然型のオリゴヌクレオチドであってもよく、本発明の式(II)または式(IV)の部分構造を1つ以上含有するオリゴヌクレオチドであってもよく、また、各ヌクレオシドの塩基部分や糖部分が、それらの修飾体であるヌクレオシドを構成ユニットとして含むオリゴヌクレオチドであってもよい。例えば、これらの一本鎖オリゴ類縁体のそれぞれを、当業者に公知の通常のアニーリング用緩衝液に溶解させ、それらを混合して、加温処理後に、冷却させ、二本鎖のオリゴ核酸類縁体を製造することができる。
本発明の開環型修飾核酸モノマー化合物を少なくとも構成ユニットの一つとして含むオリゴ核酸類縁体は生物学的安定性(例えば、血中安定性、より具体的には、血清中のオリゴ核酸類縁体残存量など)や標的遺伝子発現抑制活性に優れている。したがって、上記オリゴ核酸類縁体を、例えばsiRNAとして用いた場合には、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤をはじめとした、「遺伝子の働きを阻害して疾病を治療する医薬品」としての有用性が期待される。また、上記オリゴ核酸類縁体は、siRNAだけでなく、アンチセンスRNA、アンチセンスDNA、デコイ核酸、核酸アプタマー、リボザイムなどとしても使用出来るものである。更には、RNAプローブ、DNAプローブ、モレキュラービーコンなどの遺伝子解析ツールとしても利用出来得るものである。本発明の開環型修飾核酸モノマー化合物を少なくとも構成ユニットの一つとして含むオリゴ核酸類縁体は、例えば緩衝剤及び/又は安定剤等の慣用の助剤を配合して非経口投与用製剤とすることができる。また、局所用の製剤としては、慣用の医薬用担体を配合して軟膏、クリーム、液剤、又は膏薬等に調剤できる。
Bn:べンジル
Me:メチル
Ac:アセチル
DMTr:4,4’-ジメトキシトリチル
Bz:ベンゾイル
TBDPS:tert-ブチルジフェニルシリル
TBS:tert-ブチルジメチルシリル
Ms:メタンスルホニル
THF:テトラヒドロフラン
以下に示すScheme1の合成ルートに沿って、Xが酸素原子、T1が水酸基の保護基、R1がメチル基、T2がホスホロアミダイト基、R2が水素原子、R3がベンゾイルオキシ基、Bがウラシルである本発明の式(I)の開環型修飾核酸モノマー化合物を合成した。
化合物1(20g)のテトラヒドロフラン溶液(200ml)に水素化ナトリウム(60%オイル混合物:4g)を加え、20分間激しく攪拌した。反応液にヨウ化メタン(6.2ml)を加え、10分間攪拌した。反応混合物に氷を加えることで、反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、無色油状物質として標題化合物(20g)を得た。
化合物2(20g)の酢酸溶液(100ml)に無水酢酸(25ml)と硫酸(50μl)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に少量の水酸化ナトリウムを加え、反応溶媒および過剰の試薬を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して得られた粗化合物3は、トルエンで3回共沸後、次の反応にそのまま供した。粗化合物3のアセトニトリル溶液(250ml)にウラシル(8.4g)およびN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(37ml)を加え、反応液を30分加熱還流した。反応液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(10.9ml,60mmol)を加え、さらに4時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、白色泡状物質として標題化合物(24.1g)を得た。
化合物4(11.2g)のメタノール溶液(112ml)に、25%アンモニア水溶液(56ml)を加え、室温で4時間反応した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して得られた残渣を、酢酸エチル-ヘキサン(2/8,v/v)で懸濁させ、生じた固体を濾取することで、白色固体として標題化合物(9.8g)を得た。
化合物5(8.0g)のエタノール溶液(200ml)に水酸化パラジウム-炭素(10g,20wt%)とシクロヘキセン(200ml)を加え、12時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗化合物6は無水ピリジンで2回共沸後、次の反応にそのまま供した。粗化合物6のピリジン溶液(100ml)に4,4’-ジメトキシトリチルクロリド(8.7g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液にメタノールを加えることで反応を停止させた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、白色泡状物質として標題化合物(5.8g)を得た。
化合物7(5.5g)のテトラヒドロフラン/水混合溶液(140ml,100/40v/v)に過ヨウ素酸ナトリウム(2.4g)を加え、室温で4時間激しく攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して得られた粗化合物8を、次の反応にそのまま供した。得られた粗化合物8をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、反応液にテトラヒドロホウ素ナトリウム(420mg)を加え、室温で45分間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、白色泡状物質として標題化合物(4.4g)を得た。
化合物9(120mg,0.20mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2ml)に、トリエチルアミン(42μl,0.30mmol)および塩化ベンゾイル(28μl,0.24mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に氷を加えることで反応を停止し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去後、減圧下濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、白色泡状物質として標題化合物(90mg)を得た。
化合物10(1.8g)のアセトニトリル溶液(9.0ml)に、室温にて3-(ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノオキシ)プロパンニトリル(1.23ml)、1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(0.34g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、0.5%トリエチルアミン添加)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、アセトン/ヘキサン、0.5%トリエチルアミン添加)で精製した。得られた油状化合物を酢酸エチル(6.0ml)に溶解し、ヘキサン(200ml)に滴下して、析出物を濾取し、標題化合物、すなわち、Xが酸素原子、T1が水酸基の保護基、R1がメチル基、T2がホスホロアミダイト基、R2が水素原子、R3がベンゾイルオキシ基、Bがウラシルである本発明の式(I)の開環型修飾核酸モノマー化合物(1.18g)を得た。
自体公知の方法で製造した化合物12(50g)をTHF(600ml)に溶解して得られた溶液に、0℃にて60%水素化ナトリウム(5.99g)を少しずつ加えた後、室温にて30分撹拌した。0℃にて反応混合物にヨウ化メチル(9.37ml)を加え、室温にて2時間撹拌した。氷水中に反応混合物を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を、飽和塩化アンモニウム、食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(50.1g)を得た。
化合物13(50g)の酢酸溶液(200ml)に、室温にて無水酢酸(68.3ml)、硫酸(0.32ml)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水の混合液に加え、炭酸水素ナトリウムにて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、飽和重曹水、食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、ろ過して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物14を油状化合物(42.4g)として得た。得られた油状化合物(1.0g)のアセトニトリル溶液(15ml)に、室温にてウラシル(0.37g)、N-(トリメチルシリル)アセトイミド酸トリメチルシリル(1.60ml)を加え、窒素雰囲気下、70℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.47ml)を加え、窒素雰囲気下、40℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.99g)を得た。
化合物15(22.1g)のメタノール溶液(220ml)に25%アンモニア水溶液(110ml)を加えて、室温にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧下約半分まで濃縮し、酢酸エチル/THFにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(18.6g)を得た。
化合物16(0.5g)のエタノール溶液(10ml)に、酢酸(1.0ml)、シクロヘキセン(9.0ml)、20重量%水酸化パラジウム/炭素(0.75g)を加え、終夜加熱還流した。室温に冷却後、セライトにて不溶物を除去し、エタノール/THFにて洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、ピリジンにて2回共沸した。得られた粗化合物17のピリジン溶液(7.0ml)に4,4’-(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(0.54g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.41g)を得た。
化合物18(1.0g)のTHF/水溶液(20/7.0ml)に、室温にて過ヨウ素酸ナトリウム(0.44g)を加え、4時間撹拌した。水中に反応混合物を加え、酢酸エチル/THFにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過して減圧下濃縮した。得られた粗化合物19のTHF溶液(20ml)に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(77mg)を加え、室温にて40分撹拌した。水中に反応混合物を加え、酢酸エチル/THFにて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.44g)を得た。
化合物20(4.0g)のTHF溶液(60ml)に、0℃にてトリエチルアミン(1.41ml)、塩化ベンゾイル(0.94ml)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(1.41ml)、塩化ベンゾイル(0.94ml)を加え、さらに室温にて4時間撹拌した。氷水中に反応混合物を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物21a(1.16g)及び21b(1.07g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.16 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.21 - 3.33 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.62 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.64 - 3.81 (2H, m), 3.78 (6H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.82 (4H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 - 7.64 (13H, m), 7.81 - 7.99 (3H, m).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2.10 - 2.23 (1H, m), 3.21 - 3.38 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.52 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.61 - 3.81 (3H, m), 3.75 (6H, s), 4.38 - 4.45 (2H, m), 5.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.57 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.76 - 6.85 (4H, m), 7.15 - 7.43 (9H, m), 7.55 - 7.65 (3H, m), 7.81 - 7.98 (4H, m).
化合物21a(1.05g)を2回トルエンにて共沸した。得られた残渣のアセトニトリル溶液(10.5ml)に、室温にて3-(ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノオキシ)プロパンニトリル(0.72ml)、1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル(0.20g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、0.5%トリエチルアミン添加)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジオールシリカゲル、アセトン/ヘキサン、0.5%トリエチルアミン添加)で精製した。得られた油状化合物を酢酸エチル(6.0ml)に溶解し、ヘキサン(200ml)に滴下して、析出物を濾取し、標題化合物、すなわち、実施例1で合成された化合物のジアステレオ異性体(763mg)を得た。
以下に示すScheme3の合成ルートに沿って、Xが酸素原子、T1が水酸基の保護基、R1がtert-ブチルクロロジフェニルシリル基、T2がホスホロアミダイト基、R2が水素原子、R3がベンゾイルオキシ基、Bがウラシルである式(I)の化合物の類似化合物を合成した。
化合物1(50.0g)の無水DMF(250ml)溶液にイミダゾール(12.8g)およびtert-ブチルクロロジフェニルシラン(48.7ml)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(76.7g)を得た。
化合物23(76.7g)の酢酸(277ml)溶液に無水酢酸(69.8ml)および濃硫酸(0.141ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。氷冷下で反応混合物に2規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、バス温25度で溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(76.1g)を得た。
化合物24(76.1g)の無水アセトニトリル(500ml)溶液にウラシル(15.0g)およびN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(68.1ml)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、90度で1時間撹拌した。反応混合物を60度まで放冷したのち、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(24.2ml)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、90度で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよびヘキサンを加えた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(38.4g)を得た。
化合物25(10.6g)のメタノール(106ml)溶液に28%アンモニア水(84.9ml)を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルとTHFの混合物で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(9.97g)を得た。
化合物26(9.97g)のエタノール(288ml)溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水)(10.1g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌後、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(7.19g)を得た。
化合物27(7.19g)の無水ピリジン(94ml)溶液に、塩化4,4’-ジメトキシトリチル(4.99g)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(8.63g)を得た。
化合物28(8.63g)のTHF(175ml)溶液に、水(17.5ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(2.72g)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗化合物29の無水THF(175ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.481g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.35g)を得た。
化合物30(3.53g)およびトリエチルアミン(0.656g)の無水THF(43.2ml)溶液に、塩化ベンゾイル(0.729g)を0度で滴下した。反応混合物を0度で2時間、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.08g)を得た。
化合物31(1.43g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.301g)の無水THF(15.5ml)溶液にN,N-ジイソプロピルクロロ亜ホスホルアミド酸2-シアノエチル(0.386g)を-78度で加えた。反応混合物をゆっくり室温まで昇温し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順に洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノプロピルシラン結合シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物、すなわち、Xが酸素原子、T1が水酸基の保護基、R1がtert-ブチルクロロジフェニルシリル基、T2がホスホロアミダイト基、R2が水素原子、R3がベンゾイルオキシ基、Bがウラシルである式(I)の化合物の類似化合物(1.30g)を得た。
以下に示すScheme4の合成ルートに沿って、Xが酸素原子、T1が水酸基の保護基、R1がメチル基、T2がホスホロアミダイト基、R2が水素原子、R3がトリフルオロアセチルアミノ基、Bがウラシルである本発明の式(I)の開環型修飾核酸モノマー化合物を合成した。
化合物10(3.00g)の無水ピリジン(15ml)溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(1.30g)を加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌したのち、水(3ml)とメタノール(60ml)を加えた。反応混合物(化合物33を含有)に、8規定水酸化ナトリウム水溶液(2.69ml)を0度で加え、0度で2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を水(300ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を10%クエン酸水溶液(100ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.00g)を得た。
化合物34(3.00g)の無水ピリジン(85ml)溶液に塩化メタンスルホニル(0.657ml)を0度で滴下した。反応混合物を室温で2日間撹拌したのち、無水エタノール(3ml)を加え、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.93g)を得た。
化合物35(2.93g)の無水DMF(37.3ml)溶液にアジ化ナトリウム(0.728g)を加え80度で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加え、食塩水で2度洗浄した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物36(1.03g)、および標題化合物(0.39g)を得た。化合物36(1.03g)のTHF(14.1ml)溶液に1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(4.22ml)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.80g)を得た。
化合物37(0.80g)の無水THF(13.0ml)溶液にトリフェニルホスフィン(0.408g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水(0.257ml)を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた粗化合物38に無水メタノール(13.0ml)を加えた。反応混合物に4-ジメチルアミノピリジン(0.079g)およびトリフルオロ酢酸エチル(0.462ml)を加え、室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.72g)を得た。
化合物39(1.04g)の無水THF(15.1ml)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.395ml)を加え、-78度に冷却した。反応混合物にN,N-ジイソプロピルクロロ亜ホスホルアミド酸2-シアノエチル(0.430g)を加え、-78度で2時間撹拌した。反応混合物をゆっくり室温まで昇温し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、さらにアミノプロピルシラン結合シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物、すなわち、Xが酸素原子、T1が水酸基の保護基、R1がメチル基、T2がホスホロアミダイト基、R2が水素原子、R3がトリフルオロアセチルアミノ基、Bがウラシルである本発明の式(I)の開環型修飾核酸モノマー化合物(1.02g)を得た。
MS (ESI+): [M-H]+ 886.3.
以下に示すScheme5の合成ルートに沿って、Xが酸素原子、T1が水酸基の保護基、R1がメチル基、T2がホスホロアミダイト基、R2が水素原子、R3がtert-ブチルジメチルシリルオキシ基、Bがアデニンである本発明の式(I)の開環型修飾核酸モノマー化合物を合成した。
略語
BSA:N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール
DMTr:4,4´-ジメトキシトリチル
TBS:t-ブチルジメチルシリル
化合物1a(24.0g)、水素化ナトリウム(2.9g、60%ミネラルオイル混合物)およびヨウ化メチル(4.5ml)をテトラヒドロフラン(200ml)中に混合し、反応液を室温で17時間攪拌した。反応液に氷を加え、反応を停止後、混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。試薬由来ミネラルオイルを除くため、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で簡易精製し、粗化合物2aを油状化合物として得た。粗化合物2aは更なる精製はせず、次反応に用いた。
前述の粗化合物2a、無水酢酸(20ml)および硫酸(40μl)を酢酸(80ml)中に混合し、反応液を室温で2時間攪拌した。溶媒および過剰の試薬を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重曹水で2回、水で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。残渣をトルエンで2回共沸し、得られた粗化合物3aは更なる精製はせず、次反応に用いた。
前述の粗化合物3a、N6-ベンゾイルアデニン (16.9 g)およびN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(34.5ml)をアセトニトリル(200ml)中混合し、反応液を20分間還流した。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(16ml)を加え、さらに2時間還流した。反応を飽和重曹水で停止させた後、混合物を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物4a(24g)を泡状化合物として得た。
化合物4a(13.0g)を33%メチルアミンのメタノール溶液(120ml)に溶解し、反応液を室温下15時間静置した。溶媒および過剰のメチルアミンを減圧下留去した後、生じた固体を濾取した。濾液を濃縮し、得られた固体もさらに濾取した。固体を乾燥し、化合物5(9.0g)を白色固体として得た。
化合物5a(2.4g)、蟻酸(10ml)および20%水酸化パラジウム-炭素(50%wt、1.2g)をメタノール(100ml)中に混合し、反応液を室温下2日間攪拌した。不溶物をセライト濾去し、濾液を濃縮した。残渣をエタノールとトルエンで共沸して残存した蟻酸を除いて、得られた粗化合物6aは更なる精製はせず、次反応に用いた。
粗化合物6a(1.8g)および塩化ベンゾイル(5.4ml)を、氷冷下ピリジン(100ml)に溶解し、反応液を5分間攪拌した。反応液を徐々に室温に戻し、さらに18時間攪拌した。反応をメタノールで停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した。あわせた水層から酢酸エチルで逆抽出し、全ての有機層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物7a(4.3g)を泡状化合物として得た。
化合物7a(4.3g)をテトラヒドロフラン(48ml)とメタノール(16ml)の混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した。反応をクエン酸水溶液で停止し、混合物を酢酸エチル-メタノール-水で分配した。有機層を分離し、水層から酢酸エチル-メタノール(3回)および酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1回)で逆抽出し、全ての有機層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-メタノール)で精製し、化合物8a(2.0g)を泡状化合物として得た。
化合物8a(700mg)および塩化4,4´-ジメトキシトリチル(850mg)をピリジン(10ml)に溶解し、反応液を室温で16時間攪拌した。反応を氷で停止し、混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、あわせた水層は酢酸エチルで逆抽出した。全ての有機層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物9a(690 mg)を泡状化合物として得た。
化合物9a(530mg)と過ヨウ素酸ナトリウム(173mg)をテトラヒドロフラン(22.5ml)と水(4.5ml)中で混合し、反応液を室温で17時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。あわせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、全ての有機層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。得られた粗化合物10aは、アルデヒド水和物との平衡混合物であり、更なる精製はせず、次反応に用いた。
水素化ホウ素ナトリウム(378mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に懸濁し、アルゴン雰囲気下1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(6.2ml)を加え、室温で15時間攪拌した。本液(15.8ml)を別の容器に移し、前述の粗化合物10a、塩化リチウム(63mg)およびテトラヒドロフラン(7.4ml)を加え、反応液を50℃で18時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、あわせた水層を酢酸エチルで逆抽出した。全ての有機層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。残渣をエタノールで共沸した後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-メタノール)で精製し、化合物11a(444mg)を泡状化合物として得た。
化合物11a(140mg)をピリジン(2ml)に溶解し、氷冷下で塩化t-ブチルジメチルシラン(88mg)を加え、反応液を徐々に室温に戻しながら15時間攪拌した。反応をメタノールで停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。あわせた水層を酢酸エチルで逆抽出し、全ての有機層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-メタノール)で精製し、化合物12a(68mg)を泡状化合物として得た。
化合物12a(160mg)、2-シアノエチルN,N,N´,N´-テトライソプロピルホスホロジアミダイト(79μl)および4,5-ジシアノ-1H-イミダゾール(27mg)をアセトニトリル(2ml)に溶解し、反応液を室温で6時間攪拌した。反応を飽和重曹水で停止し、混合物を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物13a(102mg、ジアステレオ混合物)を泡状化合物として得た。
実施例1および2で合成した本発明の式(I)の開環型修飾核酸モノマー化合物である化合物11および化合物22をそれぞれ用いて、ホスホロアミダイト法により、Xが酸素原子、R1がメチル基、R2が水素原子、R3が水酸基、Bがウラシルである式(II)の部分構造を有するsiRNAを合成した。
オリゴヌクレオチドの合成は、DNA自動合成機(H-8型合成機)を用いた一般的な固相ホスホロアミダイト法で行った。ビルディングユニットとなる各ホスホロアミダイトブロックおよび固相担体は、実施例1および2で合成したそれぞれのアミダイトブロックである化合物11および化合物22を除き、市販のものを用いた。例えば、1マイクロモルスケールの合成後、固相担体に担持されたオリゴヌクレオチドにメチルアミン水溶液(0.5ml)を加え、50~60℃で1.5時間加熱した。固相担体を濾去し、ジメチルスルホキシド(1.0ml)で洗浄し、あわせた濾液に三フッ化水素トリエチルアミン複合体(0.5ml)を加え、40~50℃で1.5時間加熱した。反応液をゲルろ過もしくは塩析によって粗オリゴヌクレオチドを分離し、イオン交換カラムもしくは逆相カラムを用いて精製した。
siRNAは、PBS緩衝液中に各ストランドを等モル加え、90℃で5分間加温した後、室温まで徐冷して合成した。具体的には、以下に示すセンス鎖(配列番号1)、および実施例1で合成した化合物11から誘導される、Xが酸素原子、R1がメチル基、R2が水素原子、R3が水酸基、Bがウラシルである式(II)の部分構造を1つ含有するアンチセンス鎖(配列番号2)からなるsiRNA(1)を合成した。
センス鎖(5’から3’方向):
C(M)U(M)U(M)AC(M)GC(M)U(M)GAGU(M)AC(M)U(M)U(M)C(M)GAtt(配列番号1)
アンチセンス鎖(5’から3’方向):
UCGAAGU(K)ACUC(M)AGCGU(M)AAGtt(配列番号2)
ここで、大文字はRNA、小文字はDNAを表し、N(M)は2’-OMeRNAを表し、U(K)は、実施例1で合成された化合物11から誘導される部分構造であるヌクレオチド単位をオリゴマー中に組み込んだものを表す。
センス鎖(5’から3’方法):
C(M)U(M)U(M)AC(M)GC(M)U(M)GAGU(M)AC(M)U(M)U(M)C(M)GAtt(配列番号1)
アンチセンス鎖(5’から3’方法):
UCGAAGU(K2)ACUC(M)AGCGU(M)AAGtt(配列番号3)
ここで、大文字はRNA、小文字はDNAを表し、N(M)は2’-OMeRNAを表し、U(K2)は、実施例2で合成された化合物22から誘導される部分構造であるヌクレオチド単位をオリゴマー中に組み込んだものを表す。
対照siRNAとして、実施例1および2で合成した化合物11および化合物22を用いる代わりに、ウリジンを用いる以外は、ホスホロアミダイト法により、ほぼ同様にして、以下のセンス鎖およびアンチセンス鎖からなる対照siRNAを合成した。
対照siRNA
センス鎖(5’から3’方法):
C(M)U(M)U(M)AC(M)GC(M)U(M)GAGU(M)AC(M)U(M)U(M)C(M)GAtst(配列番号4)
アンチセンス鎖(5’から3’方法):
UCGAAGU(M)ACUC(M)AGCGU(M)AAGtst(配列番号5)
ここで、大文字はRNA、小文字はDNAを表し、N(M)は2’-OMeRNAを表し、小文字sはホスホロチオエート結合を表す。
以下のようにして、Dual-Lucレポータ系を用いた各種siRNAの評価を行った。
1)Dual-Lucレポータベクターの作製
GL3ルシフェラーゼ遺伝子に対するsiRNA(Elbashir SM et al., Nature, Vol.411, 24 May 2001,494-498)のアンチセンス鎖に相補的な配列19塩基およびその5’側10塩基と3’側10塩基を含む配列に制限酵素配列を付加し正方向(配列A)および逆方向(配列B)にそれぞれpsiCHECK2プラスミド(Promega社)のXhoI/NotI部位に組み込み、ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケルシフェラーゼを発現するベクター、それぞれOFF#085およびOFF#086を構築した。
センス鎖:
5’-TCGAGGTGGACATCACTTACGCTGAGTACTTCGAAATGTCCGTTGCTAGCGC-3’
(配列番号6)
アンチセンス鎖:
5’-GGCCGCGCTAGCAACGGACATTTCGAAGTACTCAGCGTAAGTGATGTCCACC-3’
(配列番号7)
センス鎖:
5’-TCGAGAACGGACATTTCGAAGTACTCAGCGTAAGTGATGTCCACGCTAGCGC-3’
(配列番号8)
アンチセンス鎖:
5’-GGCCGCGCTAGCGTGGACATCACTTACGCTGAGTACTTCGAAATGTCCGTTC-3’
(配列番号9)
ヒト大腸癌細胞株HCT116細胞(ATCC)を3×106個/10mL/75cm2フラスコに播種した。5%CO2、37℃で一晩培養後、前記1)で得たベクターOFF#085およびOFF#086をFuGENE6(Rosche社)を用いて導入しさらに一晩培養した。実施例5および比較例で合成された各種siRNAをPBSを用いて最終3.3nMと0.0043nMの2段階または10nMから56fMまでの12段階系列に希釈し、LipofectamineRNAiMAX試薬(Invitrogen社)を用いて1.6×104個/100μL/wellでリバーストランスフェクションした。二晩培養後、Dual-GloLucAssayキット(Promega社)を用いて添付文書に従いホタルルシフェラーゼ活性およびウミシイタケルシフェラーゼ活性を測定した。BLOCK-iTTMAlexaFluor(R)RedFluorescentOligo(Invitorogen社)を10nMでリバーストランスフェクションした細胞のルシフェラーゼ活性(ウミシイタケ/ホタル)を100%として各種siRNA導入細胞のルシフェラーゼ活性を計算した。IC50値はGraphPad社のPrism5を用いて算出した。
得られた結果を表1に示した。
配列番号2:実施例1で合成された化合物11から誘導される部分構造を1つ有する、実施例5で構築されたsiRNA(1)のアンチセンス鎖RNA;
配列番号3:実施例1で合成された化合物22から誘導される部分構造を1つ有する、実施例5で構築されたsiRNA(2)のアンチセンス鎖RNA;
配列番号4:比較例で構築された対照siRNAのセンス鎖RNA;
配列番号5:比較例で構築された対照siRNAのアンチセンス鎖RNA;
配列番号6:Dual-LucレポーターベクターOFF♯085に組み込んだセンス鎖DNA;
配列番号7:Dual-LucレポーターベクターOFF♯085に組み込んだアンチセンス鎖DNA;
配列番号8:Dual-LucレポーターベクターOFF♯086に組み込んだセンス鎖DNA;
配列番号9:Dual-LucレポーターベクターOFF♯086に組み込んだアンチセンス鎖DNA。
Claims (8)
- 下記式(I)
[式中、
Bは、置換されていてもよい複素環基を示し;
T1は、水酸基の保護基または水素原子を示し;
T2は、リン官能基、水酸基の保護基または水素原子を示し;
Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(E1)(E2)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=C(E1)(E2))-、-N(E3)-または-C(=NE3)-を示し;
E1およびE2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
E3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
R2は、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示し;
R3は、水素原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 下記式(II)
[式中、
Bは、置換されていてもよい複素環基を示し;
Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(E1)(E2)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=C(E1)(E2))-、-N(E3)-または-C(=NE3)-を示し;
E1およびE2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
E3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
R2は、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示し;
R3は、水素原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示す。]
で表される部分構造を1以上含有するオリゴ核酸類縁体またはその塩(ただし、上記部分構造を2以上含有する場合は、当該部分構造間でB、R1、R2およびR3はそれぞれ同一であっても、異なってもよい。)。 - 下記式(III)
[式中、
Bは、置換されていてもよい複素環基を示し;
T1は、水酸基の保護基または水素原子を示し;
T2は、リン官能基、水酸基の保護基または水素原子を示し;
Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(E1)(E2)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=C(E1)(E2))-、-N(E3)-または-C(=NE3)-を示し;
E1およびE2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
E3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
R2は、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示し;
R3は、水素原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 下記式(IV)
[式中、
Bは、置換されていてもよい複素環基を示し;
Xは、酸素原子、硫黄原子、-C(E1)(E2)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=C(E1)(E2))-、-N(E3)-または-C(=NE3)-を示し;
E1およびE2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
E3は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC2-6アルケニル基を示し;
R1は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基または置換されていてもよいアミノ基を示し;
R2は、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示し;
R3は、水素原子、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基またはハロゲン原子を示す。]
で表される部分構造を1以上含有するオリゴ核酸類縁体またはその塩(ただし、上記部分構造を2以上含有する場合は、当該部分構造間でB、R1、R2およびR3はそれぞれ同一であっても、異なってもよい。)。 - Bが、アデニン由来の基またはグアニン由来の基である、請求項1または3記載の化合物またはその塩。
- R1が、C1-6アルキル基である、請求項1または3記載の化合物またはその塩。
- Bが、アデニン由来の基またはグアニン由来の基である、請求項2または4記載のオリゴ核酸類縁体またはその塩。
- R1が、C1-6アルキル基である、請求項2または4記載のオリゴ核酸類縁体またはその塩。
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