WO2013129436A1 - 経口剤 - Google Patents

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WO2013129436A1
WO2013129436A1 PCT/JP2013/055043 JP2013055043W WO2013129436A1 WO 2013129436 A1 WO2013129436 A1 WO 2013129436A1 JP 2013055043 W JP2013055043 W JP 2013055043W WO 2013129436 A1 WO2013129436 A1 WO 2013129436A1
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WO
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flavor
pioglitazone
salt
flavors
weight
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/055043
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English (en)
French (fr)
Inventor
慶則 仲野
並木　徳之
内田　信也
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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Filing date
Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Definitions

  • the present invention relates to an oral preparation containing pioglitazone or a salt thereof, a sweetener, and at least two kinds of flavors and having an unpleasant taste of pioglitazone or a salt thereof suppressed.
  • Pioglitazone and its salts have an unpleasant taste for those with a normal taste.
  • the following preparations are known as preparations in which the unpleasant taste of pharmaceutical ingredients having a bitter taste, such as pioglitazone and salts thereof, are concealed.
  • a solid preparation containing granules in which core particles composed of an excipient are coated with pioglitazone or a salt thereof and an acid-soluble polymer (see Patent Document 2).
  • An oral preparation containing pioglitazone or a salt thereof and an alkali metal chloride see Patent Document 3).
  • the inventors of the present invention have studied the formulation of pioglitazone having an unpleasant taste and a salt thereof.
  • pioglitazone or a salt thereof is used in combination with a sweetener and at least two flavors. It has been found that an oral preparation is obtained in which the unpleasant taste of salt is sufficiently masked.
  • there is a subject who feels an unpleasant taste after the preparation is disintegrated in the oral cavity with one kind of fragrance but surprisingly after the preparation is disintegrated by using two kinds of fragrances.
  • long and unpleasant taste can be eliminated (aftertaste can be improved), and the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
  • the two flavors are two flavors selected from a citrus flavor flavor, a fruit flavor flavor, a mint flavor flavor, a bins flavor flavor, and a milk flavor flavor.
  • the agent according to any one of [12] A method for suppressing an unpleasant taste of pioglitazone or a salt thereof by using a sweetener and at least two flavors; [13] A method for producing an oral preparation that suppresses the unpleasant taste of pioglitazone or a salt thereof, comprising a step of mixing pioglitazone or a salt thereof with a sweetener and at least two flavors; Etc.
  • the oral preparation of the present invention is useful as a pharmaceutical with high patient compliance. Moreover, the oral preparation of the present invention can be easily produced by combining pioglitazone or a salt thereof, a sweetener and at least two flavors. Further, when the oral preparation of the present invention is an intraoral rapidly disintegrating solid preparation, the intraoral rapidly disintegrating solid preparation is sufficiently concealed by the unpleasant taste of pioglitazone or a salt thereof, and has an excellent oral cavity Because of its disintegrating property, it is extremely useful as a pharmaceutical with high compliance for patients such as patients who have difficulty in swallowing drugs, elderly people, and pediatric patients. In addition, since the oral preparation of the present invention contains at least two kinds of fragrances, it leaves a memorable impression to the patient, so that the patient can prevent forgetting to drink and can positively tackle the disease.
  • the pioglitazone salt may be a pharmacologically acceptable salt, such as a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic amino acid, or the like.
  • a salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Pioglitazone or a salt thereof is particularly preferably pioglitazone hydrochloride. Pioglitazone or a salt thereof may be diluted with a diluent or the like generally used in the medical or food fields.
  • the median diameter of pioglitazone or a salt thereof is preferably 0.5 to 25 ⁇ m, more preferably 1 to 21 ⁇ m, particularly preferably 1 to 10 ⁇ m.
  • an oral preparation excellent in the dissolution property of pioglitazone or a salt thereof can be obtained.
  • the above-mentioned preferable median diameter is pulverized together with raw materials for producing the oral preparation of the present invention [pulverized product obtained by pulverization in the course of producing the oral preparation, excipient (eg, crystalline cellulose).
  • the pulverization is carried out using a formulation machine such as a mortar, jet mill, hammer mill, screen mill (P-3; Showa Chemical Machinery Co., Ltd.).
  • the median diameter means a particle diameter that divides coarse particles and fine particles into 50% by weight in the weight distribution or number distribution.
  • the median diameter is measured by, for example, a laser diffraction particle size distribution analyzer (eg, SYNPATEC HELOS-RODOS particle size distribution analyzer).
  • the degree of dispersion is preferably “particles of 0.1 ⁇ m or less are 10% or less of the total amount, and particles of 1000 ⁇ m or more are 10% or less of the total amount”.
  • the content of pioglitazone or a salt thereof in the oral preparation of the present invention varies depending on the dosage form, dosage, etc. of the oral preparation, but when the oral preparation is a solid preparation, it is usually 0. 01 to 60 parts by weight, preferably 0.01 to 40 parts by weight. In the case of a liquid preparation, it is usually 0.01 to 30 parts by weight, preferably 0.01 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the liquid oral preparation.
  • the “sweetener” used in the oral preparation of the present invention includes monosaccharides such as arabinose, galactose, xylose, glucose, sorbose, fructose, rhamnose, ribose, isomerized sugar, N-acetylglucosamine; isotrehalose, sucrose, trehalulose , Neotrehalulose, palatinose, maltose, melibiose, lactulose, lactose, and other disaccharides; ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, isomaly oligosaccharides (isomaltose, isomaltotriose, panose, etc.), oligo-N-acetylglucosamine , Galactosyl sucrose, galactosyl lactose, galactopyranosyl ( ⁇ 1-3) galactopyranosyl ( ⁇ 1-4) glucopyranose,
  • Oligosaccharides isomalitol, erythritol, xylitol, glycerol, sorbitol, palatinit, maltitol, maltoteitol, maltotriitol, mannitol, lactitol, reduced isomaltoligosaccharide, reduced xylooligosaccharide, reduced gentiooligosaccharide, reduced maltose starch syrup , Sugar alcohol such as reduced starch syrup; ⁇ -glucosyltransferase-treated stevia, aspartame (trade name), acesulfame potassium, aritem, licorice extract (glycyrrhizin), triammonium glycyrrhizinate, tripotassium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, glycyrrhizic acid Diammonium, dipot
  • sweeteners can be used alone or in any combination of two or more.
  • high-intensity sweeteners such as aspartame (trade name), acesulfame potassium, sucralose, thaumatin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, and aspartame (trade name) is more preferred.
  • the content of the sweetener in the oral preparation of the present invention varies depending on the type of sweetener, etc., but is about 0.1 to about 5 parts by weight, preferably about 0.1 to about 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid oral preparation. About 1.5 parts by weight, more preferably about 0.1 to 0.5 parts by weight. The amount is about 0.01 to about 100 parts by weight, preferably about 0.1 to about 70 parts by weight, based on 100 parts by weight of the liquid oral preparation.
  • the amount of the sweetener used is about 0.1 to about 200 parts by weight, preferably about 0.1 to about 50 parts by weight, and more preferably about 0.1 to about 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of pioglitazone and a salt thereof. Preferably it is about 0.2 to about 5 parts by weight. In another preferred embodiment, the amount of the sweetener used in the oral preparation of the present invention is preferably about 0.5 to about 40 parts by weight, preferably about 0.5 to about 40 parts by weight with respect to 100 parts by weight of pioglitazone and a salt thereof. More preferred is 12 parts by weight, and even more preferred is about 0.5 to about 4 parts by weight.
  • citrus flavors such as orange (orange extract, orange oil), lemon (lemon oil), lime, grapefruit, mandarin, tangerine
  • the fragrance used in the present invention may be a composition or a simple substance.
  • menthol menthone, vanillin, ethyl vanillin, cinnamic acid, piperonal, d-borneol, maltol, ethyl maltol, camphor, methyl anthranilate, methyl cinnamate, cinnamic alcohol, methyl N-methylanthranilate, methyl ⁇ -naphthyl ketone, limonene, linalool, allyl isothiocyanate and the like can be exemplified.
  • shape of the fragrance any of water-soluble fragrance, oil-soluble fragrance, emulsified fragrance, powdered fragrance and the like can be used.
  • a preferred combination is a fragrance that gives a first impression in the oral cavity and a fragrance that improves the aftertaste.
  • a fragrance that gives a first impression in the oral cavity means a fragrance that is strongly felt in the oral cavity immediately after oral administration, and is also referred to as a so-called top note in the field of fragrances.
  • Suitable fragrances include the citrus flavors and fruit flavors described above. More preferred are fruit flavored fragrances, especially strawberry flavored and blueberry flavored fragrances.
  • fragrance that improves aftertaste is a perfume that does not cause an unpleasant taste in the oral cavity even after about 30 seconds to about 60 seconds after oral administration (in the case of an orally disintegrating tablet, time to disintegrate in the oral cavity). It is also called the so-called last note in the field of fragrances.
  • Suitable fragrances include the fruit-flavored fragrances such as banana, grape, and apple, the mint-flavored fragrances, the bins-flavored fragrances, and the milk-flavored fragrances. More preferred are a vanilla-flavored flavor and a yogurt-flavored flavor.
  • the vanilla-flavored fragrance may be a simple substance such as vanillin or ethyl vanillin.
  • Another preferred combination is a citrus flavor, a fruit flavor (preferably a strawberry flavor, a blueberry flavor, a banana flavor, a grape flavor, an apple flavor), a mint flavor
  • flavors include flavors, flavors of bins flavor, and two or more flavors (preferably two flavors) selected from flavors of milk flavor. More preferably, there are two flavors selected from a strawberry flavor, a blueberry flavor, a vanilla flavor and a yogurt flavor, and more preferably a combination of a vanilla flavor and a strawberry flavor, Alternatively, a combination of a yogurt-flavored flavor and a blueberry-flavored flavor.
  • a combination of a yogurt-flavored flavor and a blueberry-flavored flavor is particularly preferable.
  • the content of the fragrance in the oral preparation of the present invention varies depending on the kind of the fragrance, but is about 0.01 to about 1 part by weight, preferably about 0.01 to about 0, relative to 100 parts by weight of the solid oral preparation. 0.5 parts by weight, more preferably about 0.01 to about 0.1 parts by weight. The amount is about 0.001 to about 1 part by weight, preferably about 0.05 to about 0.5 part by weight, based on 100 parts by weight of the liquid oral preparation. In the oral preparation of the present invention, the amount of the fragrance used is about 0.05 to about 10 parts by weight, preferably about 0.05 to about 1 part by weight, per 100 parts by weight of pioglitazone and a salt thereof.
  • the amount of the flavor used in the oral preparation of the present invention is preferably from about 0.08 to about 1 part by weight, preferably from about 0.08 to about 0, per 100 parts by weight of pioglitazone and a salt thereof. More preferably, 5 parts by weight.
  • the oral preparation of the present invention may contain additives conventionally used in the field of pharmaceutical technology.
  • the additive include an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant, a pH adjuster, a surfactant, a stabilizer, a corrigent, a fluidizing agent, and a liquid medium. These additives are used in amounts conventionally used in the technical field of pharmaceutical preparations. Moreover, you may use these additives, mixing 2 or more types in a suitable ratio.
  • excipient examples include sugars, crystalline cellulose; corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, porous starch and the like; anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, silicic acid Examples include calcium and powdered cellulose.
  • examples of the saccharide include sugar, starch sugar, lactose, honey, and sugar alcohol. Two or more of these saccharides may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • sugar include sucrose, glycosyl sucrose [coupling sugar (trade name)], fructooligosaccharide, and palatinose.
  • starch sugar examples include glucose, maltose, powdered koji, starch syrup, and fructose.
  • lactose examples include lactose, isomerized lactose (lactulose), and reduced lactose (lactitol).
  • honey examples include various honeys that are generally used for food.
  • sugar alcohol examples include sorbitol, D-mannitol, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, and trehalose.
  • the sugars are preferably sugar alcohols and lactose, more preferably D-mannitol and lactose.
  • the saccharide content in the oral preparation is, for example, 10 to 90 parts by weight, preferably 40 to 85 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of the oral preparation.
  • the saccharide is added as an excipient, and may have an action of concealing the unpleasant taste of pioglitazone or a salt thereof together with the sweetener in the present invention.
  • the crystalline cellulose include Theola KG801, KG802, PH101, PH102, PH301, PH302, PH-F20, RC-A591NF (trade name, Asahi Kasei Chemicals Corporation), and also include what is called microcrystalline cellulose. It is. By using crystalline cellulose, an oral preparation having an appropriate formulation strength and excellent in rapid oral disintegration can be obtained.
  • the content of crystalline cellulose in the oral preparation is, for example, 0.1 to 50 parts by weight, preferably 0.5 to 40 parts by weight, particularly preferably 1 to 25 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the oral preparation.
  • disintegrant examples include carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium (carmellose calcium), carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone [preferably, Kollidon CL, CL-M, CL-F, CL-SF (commercial product) Name, BASF Japan Ltd.); Polyplastidone XL, XL-10, INF-10 (trade name, ISP Japan Ltd.)], low substituted hydroxypropyl cellulose [preferably LH11, LH21, LH31, LH22, LH32 , LH20, LH30, LH32, LH33 (trade name, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)], and hydroxypropyl starch.
  • crospovidone is preferable, and Kollidon CL, CL-F, CL-SF (trade name, BASF Japan Ltd.); Polyplastidone XL (trade name, ISP Japan Ltd.) is more preferred.
  • the content of the disintegrant in the oral preparation is, for example, 0.5 to 25 parts by weight, preferably 1 to 15 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the oral preparation.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose [preferably HPC-SSL, SL, L (trade name, Nippon Soda Co., Ltd.)], hydroxypropylmethylcellulose, povidone (polyvinylpyrrolidone), and gum arabic powder. Of these, hydroxypropylcellulose is preferable.
  • the lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, and sodium stearyl fumarate. Of these, magnesium stearate is preferable.
  • colorant examples include edible dyes such as edible yellow No. 5 (same as sunset yellow and edible yellow No. 6 in the United States), edible red No. 2 and edible blue No. 2, edible lake dyes, yellow ferric oxide, sesquioxide. Examples include iron and black iron sesquioxide.
  • pH adjuster examples include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, and amino acid salt.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60. Can be mentioned.
  • stabilizers include sodium ascorbate, tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinamide, cyclodextrins; alkaline earth metal salts (eg, calcium carbonate, calcium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, silicic acid) Magnesium, magnesium aluminate) and butylhydroxyanisole.
  • corrigent examples include ascorbic acid, (anhydrous) citric acid, citric acid hydrate, tartaric acid, and malic acid.
  • the fluidizing agent examples include light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide.
  • the light anhydrous silicic acid only needs to contain hydrous silicon dioxide (SiO 2 .nH 2 O) (n represents an integer) as a main component.
  • siO 2 .nH 2 O hydrous silicon dioxide
  • the liquid medium examples include water, ethanol, macrogol 400, propylene glycol, glycerin, concentrated glycerin and the like.
  • the particle diameter of the additive is preferably 500 ⁇ m or less, which is less likely to cause roughness in the oral cavity.
  • Examples of the dosage form of the oral preparation of the present invention include solid preparations and liquid preparations.
  • Examples of solid preparations include tablets, capsules, powders, granules, and lozenges. Of these, tablets are preferred.
  • the shape of the solid preparation is not particularly limited, and may be any of round shape, caplet shape, donut shape, oblong shape and the like.
  • the solid preparation may be coated with a coating agent, and may be provided with a mark for identification, characters, and a dividing line for division.
  • examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base, and the like.
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name)] And synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name)] And acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)] and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as shellac.
  • cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • methacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name)]
  • acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)] and methacrylic
  • Sustained release film coating bases include, for example, cellulose polymers such as ethyl cellulose and cellulose acetate; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymer such as liquid [Eudragit NE (trade name)].
  • cellulose polymers such as ethyl cellulose and cellulose acetate
  • aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)]
  • ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymer such as liquid [Eudragit NE (trade name)].
  • Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use a coating additive in the case of coating.
  • the coating additive examples include light-shielding agents and / or colorants such as titanium oxide, talc, and iron sesquioxide; plasticizers such as polyethylene glycol, triethyl citrate, castor oil, and polysorbates; citric acid, tartaric acid, malic acid And organic acids such as ascorbic acid.
  • plasticizers such as polyethylene glycol, triethyl citrate, castor oil, and polysorbates
  • citric acid tartaric acid, malic acid
  • organic acids such as ascorbic acid.
  • liquid preparations include solutions, suspensions, syrups and the like.
  • the oral preparation of the present invention can be produced by a conventional method in the pharmaceutical technical field using the various additives described above. Specifically, the oral preparation of the present invention can be produced by mixing pioglitazone or a salt thereof, a sweetener, and at least two flavors together with the above-mentioned various additives and, if necessary, compression molding. .
  • the mixing can be performed by, for example, a V-type mixer, a tumbler mixer, a high-speed stirring granulator (FM-VG-10; Paulek), a universal kneader ( Hata Iron Works), fluidized granulator / dryer (LAB-1, FD-3S, FD-3SN; Paulek), box type vacuum dryer (Kashiki Machine), screen mill (P-3; Showa Chemical Machinery Works) It is performed using a formulation machine such as.
  • a V-type mixer a tumbler mixer
  • a high-speed stirring granulator FM-VG-10; Paulek
  • a universal kneader Hata Iron Works
  • fluidized granulator / dryer LAB-1, FD-3S, FD-3SN; Paulek
  • box type vacuum dryer Kashiki Machine
  • screen mill P-3; Showa Chemical Machinery Works
  • the compression molding is performed, for example, by using a single tablet machine (Kikusui Seisakusho), a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho), an autograph (Shimadzu Seisakusho), etc., and usually tableting at a pressure of 2 to 35 kN / cm 2. Is called.
  • the oral preparation of the present invention is preferably an intraoral rapidly disintegrating solid preparation (preferably an orally disintegrating tablet).
  • the intraoral quick disintegrating property means the property that the solid preparation disintegrates within a short time (for example, 5 to 90 seconds) in the oral cavity.
  • the oral disintegration time of the rapidly disintegrating solid preparation in the oral cavity (the time until the solid preparation is completely disintegrated by the saliva in the oral cavity of healthy adult boys and girls) varies depending on the dosage form and size of the solid preparation. For example, when the solid preparation is a tablet, it is usually 5 to 90 seconds, preferably 5 to 60 seconds, more preferably about 5 to 30 seconds.
  • the intraoral rapidly disintegrating solid preparation is useful for the prevention and treatment of various diseases as an easy-to-use preparation for patients, elderly people, and children who have difficulty in swallowing drugs, and as a safe preparation for emergencies of general adults. It is.
  • the hardness (measured by a tablet hardness meter) of the oral preparation of the present invention is preferably about 15 to 200 N, more preferably about 15 to 150 N.
  • composition (1) An agent comprising an oral preparation containing pioglitazone or a salt thereof, a sweetener and at least two flavors, wherein the pioglitazone or a salt thereof is coated with a saccharide. That is, in the preparation (1), among the oral preparations of the present invention, pioglitazone or a salt thereof contained in the oral preparation is present in a state of “coated granules in which grains containing pioglitazone or a salt thereof are coated with sugar”. It is a formulation, and sweeteners and flavors may be contained either inside or outside the coated particles.
  • the saccharide in the “coated particle obtained by coating a particle containing pioglitazone or a salt thereof with a saccharide those exemplified as the saccharide may be used. Of these, lactose is preferable.
  • the content of the saccharide is, for example, 5 to 80 parts by weight, preferably 10 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the preparation (1).
  • a granule containing pioglitazone or a salt thereof includes pioglitazone or a salt thereof, a sweetener, and at least two flavors.
  • the additive is preferably an excipient (eg, crystalline cellulose, lactose), a disintegrant (eg, carboxymethylcellulose calcium), a binder (eg, hydroxypropylcellulose), a colorant (eg, yellow ferric oxide), etc. It is.
  • the content of pioglitazone or a salt thereof in the grain of the present invention is preferably 0.1 to 60 parts by weight, more preferably 1 to 40 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the grain of the present invention.
  • the content of the particles of the present invention in the preparation (1) is, for example, 1 to 100 parts by weight, preferably 5 to 90 parts by weight, based on 100 parts by weight of the preparation (1).
  • Coated granules in which granules containing pioglitazone or a salt thereof are coated with saccharides are particles of the present invention.
  • the additive is preferably a binder (eg, hydroxypropylcellulose), a colorant (eg, yellow iron sesquioxide) and the like.
  • coated particles of the present invention are not only coated particles in which the particles of the present invention are completely coated with saccharides (100% of the total surface area of the particles of the present invention), but also the particles of the present invention are partially (for example, Also included are coated grains that are coated 30% or more, preferably 50% or more of the total surface area of the grains of the present invention.
  • the content of the coated particles of the present invention in the preparation (1) is, for example, 1 to 100 parts by weight, preferably 5 to 90 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the preparation (1).
  • the preparation (1) can be produced by mixing the coated particles of the present invention with additives as necessary, and further compression-molding as necessary.
  • the additives are preferably excipients (eg, crystalline cellulose and mannitol), disintegrants (eg, crospovidone), lubricants (eg, magnesium stearate), colorants (eg, yellow ferric oxide), etc. It is.
  • the preparation (1) preferably comprises pioglitazone or a salt thereof (preferably pioglitazone hydrochloride), sweetener (preferably aspartame), at least two flavors, excipients (preferably crystalline cellulose, lactose and mannitol), disintegrant ( Preferably it consists of carboxymethylcellulose calcium and crospovidone), a binder (preferably hydroxypropylcellulose), a saccharide (preferably lactose) and a lubricant (preferably magnesium stearate), and a colorant (preferably yellow ferric oxide) ) Is a solid preparation that may contain.
  • pioglitazone or a salt thereof preferably pioglitazone hydrochloride
  • sweetener preferably aspartame
  • at least two flavors preferably crystalline cellulose, lactose and mannitol
  • disintegrant Preferably it consists of carboxymethylcellulose calcium and crospovidone
  • a binder preferably hydroxypropylcellulose
  • Formulation (2) Pioglitazone or a salt thereof (preferably pioglitazone hydrochloride), sweetener (preferably aspartame), at least two flavors, excipients (preferably crystalline cellulose and mannitol), disintegrant (preferably crospovidone), binder (preferably Is a solid preparation comprising a hydroxypropyl cellulose), a saccharide (preferably lactose) and a lubricant (preferably magnesium stearate), and may further contain a colorant (preferably yellow ferric oxide).
  • sweetener preferably aspartame
  • excipients preferably crystalline cellulose and mannitol
  • disintegrant preferably crospovidone
  • binder preferably Is a solid preparation comprising a hydroxypropyl cellulose
  • saccharide preferably lactose
  • a lubricant preferably magnesium stearate
  • a colorant preferably yellow ferric oxide
  • the preparation (2) preferably comprises pioglitazone or a salt thereof (preferably pioglitazone hydrochloride), a sweetener (preferably aspartame), at least two flavors, excipients (preferably crystalline cellulose and mannitol), a disintegrant (preferably Obtained by mixing crospovidone), binder (preferably hydroxypropylcellulose), sugar (preferably lactose) and lubricant (preferably magnesium stearate), and further colorant (preferably yellow ferric oxide).
  • It is a solid preparation (preferably a tablet) obtained by compression molding (preferably tableting) the mixture. In the solid preparation, the colorant may be omitted.
  • Formulation (3) Pioglitazone or a salt thereof (preferably pioglitazone hydrochloride), sweetener (preferably aspartame), at least two flavors, excipient (preferably Rudiflash (trade name, BASF Japan Ltd. Mannitol, crospovidone, vinyl acetate polymer)
  • sweetener preferably aspartame
  • excipient preferably Rudiflash (trade name, BASF Japan Ltd. Mannitol, crospovidone, vinyl acetate polymer
  • the preparation (3) is preferably pioglitazone or a salt thereof (preferably pioglitazone hydrochloride), a sweetener (preferably aspartame), at least two flavors, and an excipient (preferably Rudiflash (trade name, BASF Japan Ltd.). , Mannitol, crystalline cellulose, lactose) and a lubricant (preferably magnesium stearate), and further a colorant (preferably yellow ferric oxide), and compression molding (preferably tableting) the resulting mixture.
  • the resulting solid preparation (preferably a tablet). In the solid preparation, the colorant may be omitted.
  • Formulation (4) An oral preparation containing pioglitazone or a salt thereof, a sweetener and at least two flavors, and containing pioglitazone or a salt thereof, a saccharide (preferably lactose), a disintegrant (preferably carboxymethylcellulose calcium) and a binder An agent that contains grains.
  • the content of saccharide (preferably lactose) is, for example, 5 to 80 parts by weight, preferably 10 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the preparation (4).
  • the content of the disintegrant preferably carboxymethylcellulose calcium
  • the preparation (4) contains a sweetener (preferably aspartame) and at least two flavors in addition to “a granule containing pioglitazone or a salt thereof, a saccharide, a disintegrant and a binder”, and further includes an excipient ( Preferably, Rudyflash (trade name, BASF Japan Ltd.)), a disintegrant (preferably crospovidone) and a lubricant (preferably magnesium stearate) can be contained.
  • the preparation (4) can be produced, for example, according to the method described in Examples 3 to 5 described later.
  • the preparation (4) preferably comprises pioglitazone or a salt thereof (preferably pioglitazone hydrochloride), a sweetener (preferably aspartame), at least two flavors, lactose, carboxymethylcellulose calcium, a binder (preferably hydroxypropylcellulose), an additive.
  • a sweetener preferably aspartame
  • carboxymethylcellulose calcium preferably hydroxypropylcellulose
  • a binder preferably hydroxypropylcellulose
  • Forming agent preferably Rudiflash (trade name, BASF Japan Ltd.)
  • disintegrant preferably crospovidone
  • lubricant preferably magnesium stearate
  • further colorant preferably yellow ferric oxide
  • “grain” means a substantially uniform material obtained by granulating raw materials such as powder, lump, solution or molten liquid by a wet granulation method, a dry granulation method or a heating granulation method. Means grains with shape and size. Examples of the “grains” include powders, fine granules and granules, and these preferably have a grain size defined in the Japanese Pharmacopoeia 14th revision. That is, in the particle size test of the preparation, the particle size of the powder is preferably “5% or less of the total amount passing through the No. 18 (850 ⁇ m) sieve and remaining on the No. 30 (500 ⁇ m) sieve”.
  • the particle size is preferably 10% or less of the total amount passing through the No. 200 (75 ⁇ m) sieve among the particle sizes of the powders, and the granule particle size preferably passes through the entire No. 10 (1700 ⁇ m) sieve No. 12 (1400 ⁇ m) sieve remains 5% or less of the total amount, and No. 42 (355 ⁇ m) sieve passes 15% or less of the total amount.
  • the average particle diameter of “grains” is usually 44 to 2000 ⁇ m, preferably 75 to 1000 ⁇ m.
  • the average particle diameter indicates a value measured by, for example, a laser diffraction particle size distribution measuring device (eg, SYNPATEC HELOS-RODOS particle size distribution measuring device).
  • the “grain” in the present specification may be changed in its shape and size in the process of formulation for obtaining the oral preparation of the present invention (eg, compression molding process).
  • the preparation (3) containing coated particles is excellent in storage stability, and changes in the preparation quality over time (eg, discoloration; changes over time in the dissolution of pioglitazone or a salt thereof) are not observed. It is preferable because it has an excellent effect.
  • the preparation (3) has an excellent effect that it disintegrates in the oral cavity in a short time and the unpleasant taste of pioglitazone and its salt is sufficiently masked.
  • the preparation (3) is suitable for production on an industrial scale because it has excellent manufacturability such as no adhesion to the punch and die during tableting.
  • the preparation (3) exhibits an excellent characteristic that variation in dissolution behavior of pioglitazone or a salt thereof is small between the preparations (for example, between a plurality of tablets).
  • the preparation (4) is particularly preferable because it exhibits the same excellent effects as the preparation (3) and is excellent in the dissolution property of pioglitazone or a salt thereof.
  • the oral preparation of the present invention can be safely administered orally to mammals (eg, mouse, rat, rabbit, cat, dog, cow, horse, monkey, human).
  • the dose of the oral preparation of the present invention varies depending on the administration subject, the severity of the disease, etc., but may be selected from the range in which the dose of pioglitazone or a salt thereof is an effective amount. Specifically, for example, per adult (body weight 60 kg), pioglitazone is usually 7.5 to 60 mg / day, preferably 15 to 60 mg / day, and this amount is divided into 2 to 3 times a day. It may be administered.
  • the oral preparation of the present invention is an orally disintegrating solid preparation (preferably an orally disintegrating tablet), the solid preparation can be taken without water or with an appropriate amount of water. The solid preparation can also be taken without being disintegrated in the oral cavity.
  • the oral preparation of the present invention has diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes), hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial hyperlipidemia). ), Glucose intolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)], diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection ( E.g.
  • cachexia eg, cancer cachex, tuberculosis cachex, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome) Cachexia
  • fatty liver high blood
  • Polycystic ovary syndrome kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephropathy, end-stage renal disease), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebrovascular Disorders (eg, cerebral infarction, stroke), insulin resistance syndrome, syndrome X, dysmetabolic syndrome, hyperinsulinemia, sensory impairment in hyperinsulinemia, tumors (eg, leukemia,
  • the oral preparation of the present invention can be used in combination with an active ingredient other than pioglitazone or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a combination ingredient).
  • the administration time of pioglitazone or a salt thereof and the concomitant component is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference.
  • the oral preparation and the combination component of the present invention may be administered as two or more preparations containing the respective active ingredients, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients. Good.
  • the dosage of the concomitant component can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the combination component 1) the effect of enhancing the action of the oral preparation or combination component of the present invention (synergistic effect of the drug action), 2) the effect of reducing the dose of the oral preparation or combination component of the present invention (Reduction effect of drug dosage when compared with single administration) 3) Excellent effects such as a reduction effect of the secondary action of the oral preparation or combination component of the present invention can be obtained.
  • Examples of the concomitant component in the oral preparation of the present invention include, for example, “diabetes therapeutic drug” (excluding pioglitazone or a salt thereof), “diabetic complication drug”, “anti-obesity drug”, “hypertension drug”, “hyperlipidemia” , “Antisclerosis”, “Antithrombotic”, “Diuretic”, “Arthritis”, “Anxiolytic”, “Antidepressant”, “Psychiatry”, “Sleep” Introducing drugs "and the like.
  • These active ingredients may be low molecular weight compounds, high molecular proteins, polypeptides, antibodies, or vaccines. Two or more active ingredients may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc
  • An insulin fragment or derivative eg, INS-1
  • an oral insulin preparation an insulin sensitizer (eg, rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), Metaglidasen, AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Riboglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, WO2007 / 013694, compounds described in WO2007 / 018314, WO2008 / 093639 or WO2008 / 099794), ⁇ -glucosidase inhibitors Examples, voglibose, acarbose, miglitol, e
  • diabetic complication therapeutic agent examples include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), ridressat), neurotrophic factor and its Increaser (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl)- 5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole), compounds described in WO2004 / 039365), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors (eg, ALT946, N -Phenacylthiazolium bromide (ALT766), EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), GABA receptor .
  • anti-obesity agents include monoamine uptake inhibitors (eg, phentermine, sibutramine, mazindol, floxetine, tesofensin), serotonin 2C receptor agonists (eg, lorcaserin), serotonin 6 receptor antagonists, histamine H3 receptor, GABA modulator (eg, topiramate), neuropeptide Y antagonist (eg, Berneperit), cannabinoid receptor antagonist (eg, rimonabant, taranaban), ghrelin antagonist, ghrelin receptor antagonist, ghrelin acyl Synthase inhibitors, opioid receptor antagonists (eg, GSK-1521498), orexin receptor antagonists, melanocortin 4 receptor agonists, 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, AZD-4017), pancreatic lipase inhibitors (Eg, orlistat, cetilistat), ⁇ 3 agonist (e
  • FGF21 preparation eg, extracted from bovine, porcine pancreas
  • Animal FGF21 preparations eg, bovine, porcine pancreas
  • human FGF21 preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast
  • FGF21 fragments or derivatives antifeedants (eg, P-57), and the like.
  • hypotensive agent examples include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan , Irbesartan, tasosartan, olmesartan, olmesartan medoxomil, azilsartan, azilsartan medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine, cilnidipine, etc.), ⁇ -blockers (eg, metoprolol, atenolol, protelol, protelol) Carvedilol, pindolol, pindo
  • hypolipidemic agent examples include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt) )), Squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO97 / 10224, such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5 -(2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds ( Eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), anion exchange resin (eg, cholest
  • anti-arteriosclerotic agents examples include acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitors (eg, K-604), LpPLA2 inhibitors (eg, dalapradiv, rilapradib etc.), FLAP inhibitors (eg, AM103, AM803, etc.), 5LO inhibitors (eg, VIA-2291), sPLA2 inhibitors (eg, A-002), apoAI mimetic peptides (eg, D4F), HDL preparations (eg, CSL-111) Etc.
  • ACAT acylcoenzyme A cholesterol acyltransferase
  • LpPLA2 inhibitors eg, dalapradiv, rilapradib etc.
  • FLAP inhibitors eg, AM103, AM803, etc.
  • 5LO inhibitors eg, VIA-2291
  • sPLA2 inhibitors eg, A-002
  • apoAI mimetic peptides
  • antithrombotic agent examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, enoxaparin sodium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, , Argatroban (aragatroban), dabigatran, FXa inhibitors (eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, WO02 / 06234, WO2004 / 048363, WO2005 / 030740, WO2005 / 058823 Or compounds described in WO2005 / 113504), thrombolytic drugs (eg, urokinase, tisokinase,reteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), platelet aggregation inhibitor (Eg, ticlopidine hydrochloride, clopidogrel, plus Barrel, E5555, SHC530, he
  • diuretic examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium theoylbromide salicylate), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide).
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium theoylbromide salicylate
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide.
  • Penfluthiazide poly-5thiazide, methiclotiazide, etc.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside
  • azosemide isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
  • the “arthritis therapeutic agent” include ibuprofen and the like.
  • Examples of the above-mentioned ⁇ anti-anxiety drugs '' include alprazolam, etizolam, oxazolam, tandospirone, cloxazolam, clothiazepam, chlorazepate dipotassium, chlordiazepoxide, diazepam, fludiazepam, flutazolam, flutopazepam, prazepam, bromazepam, zepamazolam, And lorazepam.
  • antidepressant examples include tricyclic antidepressants (eg, imipramine, trimipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline, amoxapine, lofepramine, dosrepin, desipramine), tetracyclic antidepressants (eg, maprotiline, Mianserin, seriprine), selective serotonin uptake inhibitors (eg, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, escitalopram), serotonin and noradrenaline uptake inhibitors (eg, milnacipran, duloxetine, venlafaxine), trazodone, mirtazapine , Moclobecdo and the like.
  • tricyclic antidepressants eg, imipramine, trimipramine, clomipramine, amitriptyline, nortriptyline, amoxapine, lofepramine, dosrepin, des
  • mental nerve agent examples include, for example, typical antipsychotic drugs (eg, clocapramine, chlorpromazine, phenobarbital, sultopride, thioprid, thioridazine, fluropamide, mosapramine, moperon, oxypertin, carpipramine, spiperone, sulpiride, zotepine, timiperone, Nemonapride, haloperidol, pimozide, prochlorperazine, propericazine, bromperidol, perphenazine, fluphenazine maleate, mizoribine, levomepromazine), atypical antipsychotics (eg, perospirone, olanzapine, quetiapine, risperidone, clozapine, Aripiprazole, ziprasidone, blonanserin, lurasidone) and the like.
  • typical antipsychotic drugs eg
  • the “sleep inducer” include, for example, ramelteon, GABA hypnotic (eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, eszopicone, zolpidem, zolepidin, Non-GABA hypnotics (eg, eprivaserin, purvanserin, diphenhydramine, trazodone, doxepin) and the like.
  • GABA hypnotic eg, brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafone, quazepam, zopiclone, eszopicone, zolpidem,
  • biguanides preferably metformin or a salt thereof (preferably hydrochloride)
  • insulin secretagogues preferably sulfonylurea, non-sulfonylurea insulin secretagogues, more preferably glimepiride, nateglinide, mitiglinide Or a calcium salt hydrate thereof
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor preferably voglibose
  • a dipeptidyl peptidase IV inhibitor preferably alogliptin or a salt thereof (preferably benzoate)
  • 2-[[6- [(3R) -3-Amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2H) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile or a salt thereof preferably Are succinate
  • HMG-CoA reductase inhibitors preferably simvastatin
  • a combination of a biguanide agent (preferably metformin) and an insulin secretagogue (preferably sulfonylurea agent, more preferably glimepiride) is preferable.
  • the present invention provides a method of suppressing the unpleasant taste of pioglitazone or a salt thereof by using a sweetener and at least two flavors.
  • a sweetener as the “sweetener”, “fragrance” and “pioglitazone or a salt thereof”, those exemplified in the oral preparation of the present invention described above can be used.
  • the amount of the sweetener used is about 0.1 to about 200 parts by weight, preferably about 0.1 to about 50 parts by weight, more preferably about 0.2 to about 5 parts, per 100 parts by weight of pioglitazone and a salt thereof. Parts by weight.
  • the amount of the sweetener used is about 0.5 to about 40 parts by weight, preferably about 0.5 to about 12 parts by weight, more preferably about 100 parts by weight of pioglitazone and a salt thereof. 0.5 to about 4 parts by weight.
  • the amount of the fragrance used is about 0.05 to about 10 parts by weight, preferably about 0.05 to about 1 part by weight, per 100 parts by weight of pioglitazone and a salt thereof.
  • the amount of the flavor used is about 0.08 to about 1 part by weight, preferably about 0.08 to about 0.5 part by weight, based on 100 parts by weight of pioglitazone and a salt thereof.
  • the effect of suppressing the unpleasant taste of pioglitazone or a salt thereof can be evaluated by, for example, visual analog scale (VAS) described in Test Example 1 described later.
  • VAS visual analog scale
  • the minimum value or the median value (especially the median value) is high, it should be judged that an unpleasant taste suppression effect has been obtained.
  • Can do if the median is high and the range (distribution) between the minimum and maximum values is narrow, it should be judged that an unpleasant taste suppression effect is universally obtained for the entire subject. Can do.
  • Example 1 1.653 g of pioglitazone hydrochloride, 10.71 g of Rudy Flash (trade name, BASF Japan Ltd.), 0.063 g of aspartame (Ajinomoto Co., Inc.), 0.006 g of yogurt-flavored flavor (Ogawa Fragrance Co., Ltd.) ) Weigh each 0.006g, put it in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm), mix by shaking 50 times by hand, and add 0.063 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Shake 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Example 2 Pioglitazone hydrochloride (1.983 g), Rudy Flash (trade name, BASF Japan Ltd.) 12.852 g, Aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) 0.075 g, Vanilla-flavored flavor [Vanillin (Merck KGaA)] 0.007 g and Strawberry-flavored flavor (Firmenich) ) Weigh each 0.007g, put it in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm), mix by shaking 50 times by hand, and add 0.075 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Shake 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 1 Weigh each 1.653 g of pioglitazone hydrochloride, 10.71 g of Rudyflash (trade name, BASF Japan Ltd.), 0.063 g of aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) and 0.013 g of yogurt-flavored flavor (Ogawa Fragrance Co., Ltd.). 270 mm ⁇ 180 mm) and mixed while shaking 50 times by hand. Further, 0.063 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 2 Weigh each 1.653 g of pioglitazone hydrochloride, 10.71 g of Rudyflash (trade name, BASF Japan Ltd.), 0.063 g of aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) and 0.013 g of blueberry flavored fragrance (Takasago Fragrance Co., Ltd.). 270 mm ⁇ 180 mm) and mixed while shaking 50 times by hand. Further, 0.063 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 3 Weigh 1.983 g of pioglitazone hydrochloride, Rudyflash (trade name, BASF Japan Ltd.) 12.852 g, 0.075 g of aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) and 0.015 g of vanilla-flavored fragrance [Vanillin (Merck KGaA)] Put in a plastic bag (270 mm x 180 mm) and mix by shaking 50 times by hand, then add 0.075 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and shake 30 times in the same manner to obtain a mixed powder. .
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 4 Weigh 1.983 g of pioglitazone hydrochloride, 12.852 g of Rudyflash (trade name, BASF Japan Ltd.), 0.075 g of aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) and 0.015 g of strawberry flavor (Firmenich), respectively, and weigh polyethylene bags (270 mm ⁇ 180 mm) and mixed while shaking 50 times by hand, 0.075 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was further added, and the mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Test example 1 This study was conducted after obtaining written consent from 8 to 10 healthy adults. Subjects included each tablet in their mouth, disintegrated in the mouth, spit out the disintegrated tablet 1 minute after putting it in the mouth, and immediately after that, by visual analog scale (VAS) with a maximum value of 100 mm for overall taste evaluated. After completion of the VAS evaluation, the oral cavity was washed. Evaluation of each tablet was spaced 15 minutes apart.
  • VAS visual analog scale
  • the minimum value of VAS evaluation was higher than that of the comparative example, and the median was also higher. That is, the unpleasant taste of pioglitazone hydrochloride was remarkably improved by mixing the sweetener and the two flavors.
  • Test example 3 This study was conducted after obtaining written consent from 28 healthy adults. Subjects included each tablet in their mouth, disintegrated in the mouth, spit out the disintegrated tablet 1 minute after putting it in the mouth, and immediately after that, by visual analog scale (VAS) with a maximum value of 100 mm for overall taste evaluated. After completion of the VAS evaluation, the oral cavity was washed. Evaluation of each tablet was spaced 15 minutes apart.
  • VAS visual analog scale
  • the minimum value of VAS evaluation was higher than that of the comparative example, and the median was also higher. That is, the unpleasant taste of pioglitazone hydrochloride was remarkably improved by mixing the sweetener and the two flavors.
  • Reference example 1 Hydroxypropyl cellulose (3900 g) was dissolved in purified water (61.10 L) to prepare a binding solution I.
  • Pioglitazone hydrochloride (19840 g), lactose (45800 g) and carmellose calcium (2160 g) are uniformly mixed in a fluidized bed granulator / dryer (WSG-60, Paulek Co., Ltd.), and then the binding liquid I (30000 g) is sprayed.
  • the mixture was granulated and then dried to obtain a granulated powder.
  • Part of the obtained granulated powder was pulverized with a 1.5 mm ⁇ punching screen using a power mill grinder (P-7S, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder I.
  • P-7S Showa Chemical Machinery Co., Ltd.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Example 4 5.8 g of the sized powder I obtained in Reference Example 1, 5.9875 g of Rudy Flash (trade name, BASF Japan Ltd.), 0.625 g of crospovidone, 0.0625 g of Aspartame (Ajinomoto Co., Inc.), a vanilla-flavored fragrance [Merck KGaA)] 0.00625g and Strawberry flavored fragrance (Firmenich) 0.00625g were weighed, put in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm) and mixed by shaking 50 times by hand, and then magnesium stearate ( Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added (0.0125 g), and the mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Example 5 The sized powder I obtained in Reference Example 1 5.8 g, Rudy Flash (trade name, BASF Japan Ltd.) 5.9875 g, Crospovidone 0.625 g, Aspartame (Ajinomoto Co., Inc.) 0.0625 g, Banana flavored fragrance (Takasago Incense Stock) Company) 0.00625g and Grapefruit flavored fragrance (Ogawa Fragrance Co., Ltd.) 0.00625g each weighed, placed in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm), shaken 50 times by hand, and mixed with magnesium stearate ( Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added (0.0125 g), and the mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 6 The sized powder I obtained in Reference Example I 5.8 g, Rudy Flash (trade name, BASF Japan Ltd.) 5.9875 g, Crospovidone 0.625 g, Aspartame (Ajinomoto Co.) 0.00625 g, Yogurt flavored fragrance (Ogawa Fragrance Stock Company) Weigh each 0.0125g, put it in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm), mix by shaking 50 times by hand, and add 0.0125 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 7 The sized powder I5.8g obtained in Reference Example 1, Rudy Flash (trade name, BASF Japan Ltd.) 5.9875g, Crospovidone 0.625g, Aspartame (Ajinomoto Co.) 0.00625g, Blueberry flavored fragrance (Takasago flavor stock Company) Weigh each 0.0125g, put it in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm), mix by shaking 50 times by hand, and add 0.0125 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 8 5.8 g of the sized powder I obtained in Reference Example 1, 5.9875 g of Rudyflash (trade name, BASF Japan Ltd.), 0.625 g of crospovidone, 0.00625 g of Aspartame (Ajinomoto Co., Inc.), a vanilla-flavored fragrance [Merck KGaA))] Weigh each 0.0125g, put it in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm), mix by shaking 50 times by hand, and then add 0.0125 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Similarly, the mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 9 The sized powder I obtained in Reference Example 1 5.8 g, Rudy Flash (trade name, BASF Japan Ltd.) 5.9875 g, Crospovidone 0.625 g, Aspartame (Ajinomoto Co.) 0.00625 g, Strawberry flavor (Firmenich) Weigh each 0.0125g, put it in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm), mix by shaking 50 times by hand, add 0.0125 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and add 30 By shaking, a mixed powder was obtained.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 10 The sized powder I obtained in Reference Example 1 5.8 g, Rudy Flash (trade name, BASF Japan Ltd.) 5.9875 g, Crospovidone 0.625 g, Aspartame (Ajinomoto Co.) 0.00625 g, Banana flavored fragrance (Takasago Fragrance Stock Company) Weigh each 0.0125g, put it in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm), mix by shaking 50 times by hand, and add 0.0125 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Comparative Example 11 The sized powder I obtained in Reference Example I 5.8 g, Rudy Flash (trade name, BASF Japan Ltd.) 5.9875 g, Crospovidone 0.625 g, Aspartame (Ajinomoto Co.) 0.00625 g, Grapefruit-flavored flavor (Ogawa flavor stock) Company) Weigh each 0.0125g, put it in a polyethylene bag (270 mm x 180 mm), mix by shaking 50 times by hand, and add 0.0125 g of magnesium stearate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The mixture was shaken 30 times to obtain a mixed powder.
  • 250 mg of the obtained mixed powder was precisely weighed and compression molded using a single tableting machine (type: HANDTAB200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) (round tablet having a diameter of 9 mm and a thickness of about 4.3 mm).
  • Test Example 5 This study was conducted after obtaining written consent from 10 healthy adults. Subjects included each tablet in their mouth, disintegrated in the mouth, spit out the disintegrated tablet 1 minute after putting it in the mouth, and immediately after that, by visual analog scale (VAS) with a maximum value of 100 mm for overall taste evaluated. After completion of the VAS evaluation, the oral cavity was washed. Evaluation of each tablet was spaced 15 minutes apart.
  • VAS visual analog scale
  • the minimum value and / or median value of the VAS evaluation was higher than that of the comparative example. That is, the unpleasant taste of pioglitazone hydrochloride was remarkably improved by mixing the sweetener and the two flavors.
  • the oral preparation of the present invention is useful as a pharmaceutical with high patient compliance. Moreover, the oral preparation of the present invention can be easily produced by combining pioglitazone or a salt thereof, a sweetener and at least two flavors. Further, when the oral preparation of the present invention is an intraoral rapidly disintegrating solid preparation, the intraoral rapidly disintegrating solid preparation is sufficiently concealed by the unpleasant taste of pioglitazone or a salt thereof, and has an excellent oral cavity Because of its disintegrating property, it is extremely useful as a pharmaceutical with high compliance for patients such as patients who have difficulty in swallowing drugs, elderly people, and pediatric patients.

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Abstract

　ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽された経口剤、特に、固形製剤を提供する。ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤、ならびに甘味料および少なくとも２種の香料を使用することによる、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制する方法。

Description

経口剤
　本発明は、ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料、少なくとも２種の香料を含有する、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味の抑制された経口剤に関する。
（発明の背景）
　ピオグリタゾンおよびその塩は、通常の味覚を有する者にとって不快な味を有する。
　ピオグリタゾンおよびその塩などの不快な味、特に苦味を有する医薬成分の不快な味が隠蔽された製剤としては、下記の製剤が知られている。
１）不快な味を有する塩基性医薬成分、２）糖類、３）ポリアニオン系ポリマー、４）矯味剤および５）カルボキシメチルセルロースを含有する固形製剤（特許文献１参照）。
賦形剤からなる核粒子をピオグリタゾンまたはその塩および酸可溶性ポリマーで被覆した粒を含有する固形製剤（特許文献２参照）。
ピオグリタゾンまたはその塩、および塩化アルカリ金属を含有する経口剤（特許文献３参照）。
国際公開第０２／３０４００号パンフレット 国際公開第２００７／１２６１３６号パンフレット 国際公開第２００７／１３６１２９号パンフレット
　患者の服用コンプライアンスを高めるためには、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽された経口剤（特に、固形製剤）の開発が望まれている。特に、口腔内崩壊性製剤は、口腔内で短時間に崩壊させて服用するため、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽されているとともに、食品のような飲食感を呈すればより服用し易くなると考えられる。
　本発明者らは、不快な味を有するピオグリタゾンおよびその塩の製剤化について検討を行ったところ、ピオグリタゾンまたはその塩を、甘味料と少なくとも２種の香料とを組み合わせて用いることにより、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味が十分に隠蔽された経口剤が得られることを見出した。本発明者らの知見によれば、１種類の香料では口腔内で製剤が崩壊した後に不快な味を感じる被験者が存在するものの、意外にも２種の香料を用いることで製剤が崩壊した後でも長く不快な味を解消できる（後味が改善できる）ことを実証し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、次の通りである。
〔１〕ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤；
〔２〕甘味料が、アスパルテームである、前記〔１〕に記載の剤；
〔３〕２種の香料が、口腔内で第一印象を与える香料および後味を改善する香料である、前記〔１〕または〔２〕に記載の剤；
〔４〕第一印象を与える香料が、シトラス系風味の香料またはフルーツ系風味の香料である、前記〔３〕に記載の剤；
〔４Ａ〕第一印象を与える香料が、フルーツ系風味の香料である、前記〔３〕に記載の剤；
〔４Ｂ〕第一印象を与える香料が、ストロベリー風味の香料またはブルーベリー風味の香料である、前記〔３〕に記載の剤；
〔５〕後味を改善する香料が、バナナ風味の香料、グレープ風味の香料、アップル風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料または乳系風味の香料である、前記〔３〕、〔４〕、〔４Ａ〕および〔４Ｂ〕のいずれか１項に記載の剤；
〔５Ａ〕後味を改善する香料が、ビンズ系風味の香料または乳系風味の香料である、前記〔３〕、〔４〕、〔４Ａ〕および〔４Ｂ〕のいずれか１項に記載の剤；
〔５Ｂ〕後味を改善する香料が、バニラ風味の香料またはヨーグルト風味の香料である、前記〔３〕、〔４〕、〔４Ａ〕および〔４Ｂ〕のいずれか１項に記載の剤；
〔６〕２種の香料が、シトラス系風味の香料、フルーツ系風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料、および、乳系風味の香料から選択される２種の香料である、前記〔１〕または〔２〕に記載の剤；
〔６Ａ〕２種の香料が、ストロベリー風味の香料、ブルーベリー風味の香料、バニラ風味の香料およびヨーグルト風味の香料から選択される２種の香料である、前記〔１〕または〔２〕に記載の剤；
〔７〕２種の香料が、バニラ風味の香料およびストロベリー風味の香料である、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の剤；
〔８〕２種の香料が、ヨーグルト風味の香料およびブルーベリー風味の香料である、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の剤；
〔９〕錠剤である、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の剤；
〔１０〕錠剤が口腔内崩壊錠である、前記〔９〕に記載の剤；
〔１１〕経口剤１００重量部に対して、約０．１ないし約５重量部の甘味料、および、計約０．０１ないし約１重量部の香料を含有する前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の剤；
〔１２〕甘味料および少なくとも２種の香料を使用することによる、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制する方法；
〔１３〕ピオグリタゾンまたはその塩と甘味料および少なくとも２種の香料とを混合する工程を含む、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制した経口剤の製造方法；
等である。
　本発明の経口剤は、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽されており、非常に服用しやすいため、患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として有用である。しかも、本発明の経口剤は、ピオグリタゾンまたはその塩と、甘味料および少なくとも２種の香料とを組み合わせることによって、容易に製造することができる。
　また、本発明の経口剤が口腔内速崩壊性固形製剤である場合、該口腔内速崩壊性固形製剤は、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味が十分に隠蔽されているとともに、優れた口腔内崩壊性を有するため、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者あるいは小児患者などの患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として極めて有用である。また、本発明の経口剤は少なくとも２種の香料を含むため患者に印象深い服用感を残すことから、患者は、飲み忘れを防止し、病気の治療に前向きに取り組むことができる。
（発明の詳細な説明）
　本発明の経口剤で用いられる「ピオグリタゾンまたはその塩」において、ピオグリタゾンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　ピオグリタゾンまたはその塩は、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
　ピオグリタゾンまたはその塩は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。
　ピオグリタゾンまたはその塩のメジアン径は、好ましくは０.５ないし２５μｍ、さらに好ましくは１ないし２１μｍ、特に好ましくは１ないし１０μｍである。このようなメジアン径を採用することにより、ピオグリタゾンまたはその塩の溶出性に優れた経口剤が得られる。
　なお、上記した好適なメジアン径は、本発明の経口剤を製造する際の原料［経口剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤（例、結晶セルロース）とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む］として用いられるピオグリタゾンまたはその塩に適用される。すなわち、ピオグリタゾンまたはその塩のメジアン径は、本発明の経口剤を製造する過程、あるいは製造後の経口剤を保存する過程で、ピオグリタゾンまたはその塩の凝集などにより変化していてもよい。なお、粉砕は、例えば、乳鉢、ジェットミル、ハンマーミル、スクリーンミル（Ｐ－３；昭和化学機械工作所）などの製剤機械を用いて行われる。
　本明細書中、メジアン径とは、重量分布または個数分布において粗粒と細粒とを５０％ずつに分割する粒径を意味する。メジアン径は、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置（例、ＳＹＮＰＡＴＥＣ　ＨＥＬＯＳ－ＲＯＤＯＳ粒度分布測定装置）によって測定される。
　上記した所望のメジアン径を有するピオグリタゾンまたはその塩に関し、その分散度は、好ましくは「０．１μｍ以下の粒子が全量の１０％以下、かつ１０００μｍ以上の粒子が全量の１０％以下」である。
　本発明の経口剤中のピオグリタゾンまたはその塩の含量は、経口剤の剤型、投与量などにより異なるが、経口剤が固形製剤の場合、固形状経口剤１００重量部に対して、通常０．０１～６０重量部、好ましくは０．０１～４０重量部である。液状製剤の場合、液状経口剤１００重量部に対して、通常０．０１～３０重量部、好ましくは０．０１～２０重量部である。
　本発明の経口剤で用いられる「甘味料」としては、アラビノース、ガラクトース、キシロース、グルコース、ソルボース、フルクトース、ラムノース、リボース、異性化糖、Ｎ－アセチルグルコサミンなどの単糖類；イソトレハロース、スクロース、トレハルロース、ネオトレハルロース、パラチノース、マルトース、メリビオース、ラクチュロース、ラクトースなどの二糖類；α－サイクロデキストリン、β－サイクロデキストリン、イソマルオリゴ糖（イソマルトース、イソマルトトリオース、パノースなど）、オリゴ－N－アセチルグルコサミン、ガラクトシルスクロース、ガラクトシルラクトース、ガラクトピラノシル（β１－３）ガラクトピラノシル（β１－４）グルコピラノース、ガラクトピラノシル（β１－３）グルコピラノース、ガラクトピラノシル（β１－６）ガラクトピラノシル（β１－４）グルコピラノース、キシロオリゴ糖（キシロトリオース、キシロビオースなど）、ゲンチオオリゴ糖（ゲンチオビオース、ゲンチオトリオース、ゲンチオテトラオースなど）、スタキオース、テアンデオリゴ、ニゲロオリゴ糖（ニゲロースなど）、パラチノースオリゴ糖、パラチノースシロップ、フコース、フラクトオリゴ糖（ケストース、ニストースなど）、フラクトフラノシルニストース、ポリデキストロース、マルトシルβ－サイクロデキストリン、マルトオリゴ糖（マルトトリオース、テトラオース、ペンタオース、ヘキサオース、ヘプタオースなど）、ラフィノース、グリコシルスクロース（カップリングシュガー（商品名））、大豆オリゴ糖、転化糖、水飴などのオリゴ糖類；イソマルチトール、エリスリトール、キシリトール、グリセロール、ソルビトール、パラチニット、マルチトール、マルトテトライトール、マルトトリイトール、マンニトール、ラクチトール、還元イソマルトオリゴ糖、還元キシロオリゴ糖、還元ゲンチオオリゴ糖、還元麦芽糖水飴、還元水飴などの糖アルコール；α－グルコシルトランスフェラーゼ処理ステビア、アスパルテーム（商品名）、アセスルファムカリウム、アリテーム、カンゾウ抽出物（グリチルリチン）、グリチルリチン酸三アンモニウム、グリチルリチン酸三カリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、クルクリン、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメート、スクラロース、ステビア抽出物、ステビア末、ズルチン、タウマチン（ソーマチン）、テンリョウ茶抽出物、ナイゼリアベリー抽出物、ネオテーム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコンなどの高甘味度甘味料；ならびに蜂蜜などを例示することができる。これらの甘味料は１種単独で使用されても２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。好ましくは、アスパルテーム（商品名）、アセスルファムカリウム、スクラロース、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムなどの高甘味度甘味料であり、アスパルテーム（商品名）がより好ましい。
　本発明の経口剤中の甘味料の含量は、甘味料の種類などにより異なるが、固形状経口剤１００重量部に対して、約０．１～約５重量部、好ましくは約０．１～約１．５重量部、より好ましくは約０．１～０．５重量部である。液状経口剤１００重量部に対して約０．０１～約１００重量部、好ましくは約０．１～約７０重量部である。
　また、本発明の経口剤中、甘味料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．１～約２００重量部、好ましくは約０．１～約５０重量部、さらに好ましくは約０．２～約５重量部である。
　好ましい別の態様においては、本発明の経口剤中、甘味料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．５～約４０重量部が好ましく、約０．５～約１２重量部がより好ましく、約０．５～約４重量部がさらに好ましい。
　本発明の経口剤で用いられる「香料」としては、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているあらゆる香料が挙げられる。具体的には、オレンジ（オレンジエキス、オレンジ油）、レモン（レモン油）、ライム、グレープフルーツ、マンダリン、タンジェリンなどのシトラス系香料；アップル、バナナ、チェリー、グレープ、メロン、ピーチ、パイナップル（パインオイル）、プラム、ラズベリー、ストロベリー、ブルーベリーなどのフルーツ系香料；バニラ（バニラフレーバー）、コーヒー、ココア、チョコレートなどのビンズ系フレーバー；ペパーミント（ペパーミントエッセンス）、スペアミント（スペアミント油）などのミント系香料；オールスパイス、シナモン（ケイヒ末、ケイヒ油）、ナツメグなどのスパイス系香料；アーモンド、ピーナッツ、ウォルナッツなどのナッツ系香料；ミルク、クリーム、バター、チーズ、ヨーグルトなど乳系香料；その他野菜、穀物、海草などの各種香料を例示することができる。なお本発明で用いる香料は組成物であっても単体であってもよい。例えば単体としてはメントール類、メントン、バニリン、エチルバニリン、桂皮酸、ピペロナール、ｄ－ボルネオール、マルトール、エチルマルトール、カンフル、アントラニル酸メチル、桂皮酸メチル、シンナミックアルコール、Ｎ－メチルアントラニル酸メチル、メチルβ－ナフチルケトン、リモネン、リナロール、イソチオシアン酸アリルなどを例示することができる。
　香料の形状としては、水溶性香料、油溶性香料、乳化香料および粉末香料などいずれも用いることができる。
　上記に掲げる各種の香料は、２種または３種以上を組み合わせて使用する。好ましい組合せとしては、口腔内で第一印象を与える香料および後味を改善する香料である。
　「口腔内で第一印象を与える香料」とは、経口投与直後に口腔内で強く感じる香料を意味し、香料の分野ではいわゆるトップノートとも称される。好適な香料としては、上記したシトラス系風味の香料、フルーツ系風味の香料などが挙げられる。より好ましくは、フルーツ系風味の香料であり、中でもストロベリー風味の香料およびブルーベリー風味の香料である。
　「後味を改善する香料」とは、経口投与後、約３０秒後ないし約６０秒後（口腔内崩壊錠の場合、口腔内で崩壊する時間）でも口腔内で不快な味を感じさせない香料を意味し、香料の分野ではいわゆるラストノートとも称される。好適な香料としては、上記したバナナ、グレープ、アップルなどのフルーツ系風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料、乳系風味の香料などが挙げられる。より好ましくは、バニラ風味の香料およびヨーグルト風味の香料である。バニラ風味の香料としては、バニリンおよびエチルバニリンなどの単体であってもよい。
　別の好ましい組合せとしては、シトラス系風味の香料、フルーツ系風味の香料（好ましくは、ストロベリー風味の香料、ブルーベリー風味の香料、バナナ風味の香料、グレープ風味の香料、アップル風味の香料）、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料、および、乳系風味の香料から選択される２種または３種以上の香料（好ましくは２種の香料）などが挙げられる。より好ましくは、ストロベリー風味の香料、ブルーベリー風味の香料、バニラ風味の香料およびヨーグルト風味の香料から選択される２種の香料であり、さらに好ましくは、バニラ風味の香料およびストロベリー風味の香料の組合せ、または、ヨーグルト風味の香料およびブルーベリー風味の香料の組合せである。本発明の経口剤における、少なくとも２種の香料としては、とりわけ、ヨーグルト風味の香料およびブルーベリー風味の香料の組合せが好ましい。
　本発明の経口剤中の香料の含量は、香料の種類などにより異なるが、固形状経口剤１００重量部に対して、約０．０１～約１重量部、好ましくは約０．０１～約０．５重量部、より好ましくは約０．０１～約０．１重量部である。液状経口剤１００重量部に対して約０．００１～約１重量部、好ましくは約０．０５～約０．５重量部である。
　また、本発明の経口剤中、香料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．０５～約１０重量部、好ましくは約０．０５～約１重量部である。
　好ましい別の態様においては、本発明の経口剤中、香料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．０８～約１重量部が好ましく、約０．０８～約０．５重量部がより好ましい。
　本発明の経口剤は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、流動化剤、液状媒体などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。また、これら添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　賦形剤としては、例えば糖類、結晶セルロース；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロースが挙げられる。
　ここで、糖類としては、例えば砂糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜、糖アルコールが挙げられる。これら糖類は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　砂糖としては、例えば白糖、グリコシルスクロース［カップリングシュガー（商品名）］、フラクトオリゴ糖、パラチノースが挙げられる。
　澱粉糖としては、例えばブドウ糖、麦芽糖、粉飴、水飴、果糖が挙げられる。
　乳糖としては、例えば乳糖、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）が挙げられる。
　蜂蜜としては、一般に食用として用いられる各種蜂蜜が挙げられる。
　糖アルコールとしては、例えばソルビトール、Ｄ－マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトール、トレハロースが挙げられる。
　糖類は、好ましくは糖アルコールおよび乳糖であり、さらに好ましくはＤ－マンニトールおよび乳糖である。
　経口剤中の糖類の含量は、経口剤１００重量部に対して、例えば１０～９０重量部、好ましくは４０～８５重量部である。
　上記糖類は賦形剤として添加されるが、本発明における甘味料とともに、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を隠蔽する作用を有していてもよい。
　結晶セルロースとしては、例えばセオラスＫＧ８０１、ＫＧ８０２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、ＰＨ－Ｆ２０、ＲＣ－Ａ５９１ＮＦ（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社）が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結晶セルロースを用いることにより、適度な製剤強度を有し、口腔内速崩壊性に優れた経口剤が得られる。
　経口剤中の結晶セルロースの含量は、経口剤１００重量部に対して、例えば０．１～５０重量部、好ましくは０．５～４０重量部、特に好ましくは１～２５重量部である。
　崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン［好ましくは、コリドンＣＬ、ＣＬ－Ｍ、ＣＬ－Ｆ、ＣＬ－ＳＦ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社）；ポリプラスドンＸＬ、ＸＬ－１０、ＩＮＦ－１０（商品名、ＩＳＰジャパン株式会社）］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ１１、ＬＨ２１、ＬＨ３１、ＬＨ２２、ＬＨ３２、ＬＨ２０、ＬＨ３０、ＬＨ３２、ＬＨ３３（商品名、信越化学株式会社）］、ヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。なかでも、クロスポビドンが好ましく、さらにコリドンＣＬ、ＣＬ－Ｆ、ＣＬ－ＳＦ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社）；ポリプラスドンＸＬ（商品名、ＩＳＰジャパン株式会社）が好ましい。クロスポビドンを用いることにより、口腔内速崩壊性に優れた経口剤が得られる。
　経口剤中の崩壊剤の含量は、経口剤１００重量部に対して、例えば０．５～２５重量部、好ましくは１～１５重量部である。
　結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＨＰＣ－ＳＳＬ、ＳＬ、Ｌ（商品名、日本曹達株式会社）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末が挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
　着色剤としては、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号と同一）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄が挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩が挙げられる。
　界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。
　安定化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類；アルカリ土類金属塩（例、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム）、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
　矯味剤としては、例えばアスコルビン酸、（無水）クエン酸、クエン酸水和物、酒石酸、リンゴ酸が挙げられる。
　流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学株式会社）、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル株式会社）などが挙げられる。
　液状媒体としては、水、エタノール、マクロゴール４００、プロピレングリコール、グリセリン、濃グリセリンなどが挙げられる。
　上記した各種添加剤が固形状である場合、該添加剤の粒子径は、口腔内でのザラツキ感を生じにくい５００μｍ以下であることが好ましい。
　本発明の経口剤の剤型としては、固形製剤、液状製剤が例示される。固形製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤が挙げられる。なかでも、錠剤が好ましい。
　固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形などのいずれであってもよい。
　固形製剤は、コーティング剤によって被覆されていてもよく、また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
　ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
　該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。
　液状製剤としては、液剤、懸濁剤、シロップ剤などが例示される。
　本発明の経口剤は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
　具体的には、本発明の経口剤は、ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を、上記した各種添加剤とともに混合し、必要により、圧縮成形することにより、製造することができる。
　ここで、混合（造粒、乾燥、整粒などを含む）は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機、高速攪拌造粒機（ＦＭ－ＶＧ－１０；パウレック社）、万能練合機（畑鉄工所）、流動造粒乾燥機（ＬＡＢ－１、ＦＤ－３Ｓ、ＦＤ－３ＳＮ；パウレック社）、箱形真空乾燥機（楠木機械）、スクリーンミル（Ｐ－３；昭和化学機械工作所）などの製剤機械を用いて行われる。
　圧縮成形は、例えば、単発錠剤機（菊水製作所）、ロータリー式打錠機（菊水製作所）、オートグラフ（島津製作所）などを用い、通常２～３５ｋＮ/ｃｍ2の圧力で打錠することにより行われる。
　本発明の経口剤は、好ましくは口腔内速崩壊性固形製剤（好ましくは口腔内崩壊錠）である。ここで、口腔内速崩壊性とは、口腔内で、固形製剤が短時間（例えば５～９０秒）内に崩壊する性質を意味する。口腔内速崩壊性固形製剤の口腔内崩壊時間（健康な成人男子および女子の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、固形製剤の剤形、大きさなどによって異なるが、例えば固形製剤が錠剤である場合、通常５～９０秒、好ましくは５～６０秒、さらに好ましくは５～３０秒程度である。
　該口腔内速崩壊性固形製剤は、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者、小児用の服用しやすい製剤として、また一般成人の緊急時の安全な製剤として、各種疾患の予防および治療に有用である。
　本発明の経口剤の硬度（錠剤硬度計による測定値）は、好ましくは１５～２００Ｎ、さらに好ましくは１５～１５０Ｎ程度である。
　本発明の経口剤の好適な具体例としては、以下の製剤（１）、製剤（２）、製剤（３）および製剤（４）が挙げられる。
製剤（１）：
　ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤であって、該ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を糖類で被覆した被覆粒を含む剤。
　すなわち、製剤（１）は、本発明の経口剤のうち、該経口剤中に含まれるピオグリタゾンまたはその塩が「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を糖類で被覆した被覆粒」の状態で存在する製剤であり、甘味料および香料は、該被覆粒の内側あるいは外側のいずれに含まれていてもよい。
　ここで、「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を糖類で被覆した被覆粒」における糖類としては、前記糖類として例示したものが用いられる。なかでも、乳糖が好ましい。該糖類の含量は、製剤（１）１００重量部に対して、例えば５～８０重量部、好ましくは１０～５０重量部である。
　製剤（１）に関し、「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒」（本明細書中、「本発明の粒」と略記することがある）は、ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を、必要に応じて添加剤と共に、造粒することによって製造することができる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
　該添加剤は、好ましくは賦形剤（例、結晶セルロース、乳糖）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、着色剤（例、黄色三二酸化鉄）などである。
　本発明の粒におけるピオグリタゾンまたはその塩の含量は、本発明の粒１００重量部に対して、好ましくは０．１～６０重量部、さらに好ましくは１～４０重量部である。
　製剤（１）における本発明の粒の含量は、該製剤（１）１００重量部に対して、例えば１～１００重量部、好ましくは５～９０重量部である。
　製剤（１）に含まれる「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する粒を糖類で被覆した被覆粒」（本明細書中、「本発明の被覆粒」と略記することがある）は、本発明の粒を、必要に応じて添加剤と共に、糖類で被覆することによって製造することができる。
　該添加剤は、好ましくは結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、着色剤（例、黄色三二酸化鉄）などである。
　本発明の被覆粒は、本発明の粒が糖類で完全に（本発明の粒の全表面積の１００％）被覆された被覆粒だけでなく、本発明の粒が糖類で部分的に（例えば、本発明の粒の全表面積の３０％以上、好ましくは５０％以上）被覆された被覆粒をも含む。
　製剤（１）における本発明の被覆粒の含量は、該製剤（１）１００重量部に対して、例えば１～１００重量部、好ましくは５～９０重量部である。
　製剤（１）は、本発明の被覆粒を、必要に応じて添加剤と混合し、さらに必要に応じて圧縮成形することによって製造することができる。
　該添加剤は、好ましくは賦形剤（例、結晶セルロースおよびマンニトール）、崩壊剤（例、クロスポビドン）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）、着色剤（例、黄色三二酸化鉄）などである。
　製剤（１）は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくは結晶セルロース、乳糖およびマンニトール）、崩壊剤（好ましくはカルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドン）、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）、糖類（好ましくは乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）からなり、さらに着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を含んでいてもよい固形製剤である。
製剤（２）：
　ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくは結晶セルロースおよびマンニトール）、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）、糖類（好ましくは乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）からなり、さらに着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を含んでいてもよい固形製剤である。
　製剤（２）は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくは結晶セルロースおよびマンニトール）、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）、糖類（好ましくは乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）、さらには着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を混合し、得られる混合物を圧縮成形（好ましくは打錠）して得られる固形製剤（好ましくは錠剤）である。該固形製剤において、着色剤を省略してもよい。
製剤（３）：
　ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくはルディフラッシュ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社。マンニトール、クロスポビドン、酢酸ビニルポリマーの混合物。）、マンニトール、結晶セルロース、乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）からなり、さらに崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）および／または着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を含んでいてもよい固形製剤である。
　製剤（３）は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、賦形剤（好ましくはルディフラッシュ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社）、マンニトール、結晶セルロース、乳糖）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）、さらには着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を混合し、得られる混合物を圧縮成形（好ましくは打錠）して得られる固形製剤（好ましくは錠剤）である。該固形製剤において、着色剤を省略してもよい。
製剤（４）：
　ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤であって、ピオグリタゾンまたはその塩、糖類（好ましくは、乳糖）、崩壊剤（好ましくは、カルボキシメチルセルロースカルシウム）および結合剤を含有する粒を含む剤。
　なお、糖類（好ましくは、乳糖）の含量は、製剤（４）１００重量部に対して、例えば５～８０重量部、好ましくは１０～５０重量部である。また、崩壊剤（好ましくは、カルボキシメチルセルロースカルシウム）の含量は、製剤（４）１００重量部に対して、例えば０．５～２５重量部、好ましくは１～１５重量部である。
　製剤（４）は、「ピオグリタゾンまたはその塩、糖類、崩壊剤および結合剤を含有する粒」に加えて、甘味料（好ましくはアスパルテーム）および少なくとも２種の香料を含有し、さらに賦形剤（好ましくはルディフラッシュ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社））、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）を含有することができる。
　製剤（４）は、例えば後述の実施例３～５に記載の方法にしたがって製造することができる。
　製剤（４）は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、甘味料（好ましくはアスパルテーム）、少なくとも２種の香料、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）、賦形剤（好ましくはルディフラッシュ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社））、崩壊剤（好ましくはクロスポビドン）および滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム）からなり、さらに着色剤（好ましくは黄色三二酸化鉄）を含んでいてもよい固形製剤である。
　本明細書中、「粒」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法により造粒することによって得られるほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。該「粒」としては、例えば散剤、細粒および顆粒が挙げられ、これらは、好ましくは日本薬局方第十四改正に規定された粒度を有する。
　すなわち、製剤の粒度試験において、散剤の粒度は、好ましくは「１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下」であり、細粒の粒度は、好ましくは前記散剤の粒度のうち、「２００号（７５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１０％以下」であり、顆粒の粒度は、好ましくは「１０号（１７００μｍ）ふるいを全量通過し、１２号（１４００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下であり、また、４２号（３５５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１５％以下」である。
　本明細書中、「粒」の平均粒子径は、通常、４４～２０００μｍ、好ましくは７５～１０００μｍである。ここで、平均粒子径は、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置（例、ＳＹＮＰＡＴＥＣ　ＨＥＬＯＳ－ＲＯＤＯＳ粒度分布測定装置）によって測定される値を示す。
　本明細書中の「粒」は、本発明の経口剤を得るための製剤化の過程（例、圧縮成形の工程）で、その形状や大きさが変化していてもよい。
　本発明の経口剤のうち、被覆粒を含む製剤（３）は、保存安定性に優れ、製剤品質の経時変化（例、変色；ピオグリタゾンまたはその塩の溶出性における経時変化）が見られないという優れた効果を奏するため、好ましい。
　また、製剤（３）は、口腔内で短時間に崩壊し、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽されているという優れた効果を奏する。
　さらに、製剤（３）は、例えば打錠時の杵・臼へ付着が見られないなどの優れた製造性を有するため、工業的規模での生産に適する。
　さらに、製剤（３）は、各製剤間（例えば複数の錠剤間）で、ピオグリタゾンまたはその塩の溶出挙動のばらつきが小さいという優れた特性を示す。
　本発明の経口剤のうち、製剤（４）は、製剤（３）と同様の優れた効果を奏するうえ、さらにピオグリタゾンまたはその塩の溶出性に優れるため、特に好ましい。
　本発明の経口剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的に安全に投与することができる。
　本発明の経口剤の投与量は、投与対象、疾患の重篤度などにより異なるが、ピオグリタゾンまたはその塩の投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。具体的には、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、ピオグリタゾンとして、通常７．５～６０ｍｇ／日、好ましくは１５～６０ｍｇ／日であり、この量を、１日２～３回に分けて投与してもよい。
　本発明の経口剤が口腔内崩壊性固形製剤（好ましくは口腔内崩壊錠）である場合、該固形製剤は、水なしで、または適量の水とともに服用することができる。また、該固形製剤は、口腔内で崩壊させずに服用することもできる。
　本発明の経口剤は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、***症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害など］、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Ｄｙｓｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患［例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎］、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、多発性硬化症、セプシス、乾癬、パーキンソン病、アトピー性皮膚炎などの疾患の予防・治療剤；あるいは上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）および進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）に有用である。
　本発明の経口剤は、ピオグリタゾンまたはその塩以外の活性成分（以下、併用成分と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。この際、ピオグリタゾンまたはその塩と併用成分の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の経口剤と併用成分とは、それぞれの活性成分を含む２種類または３種以上の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用成分の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。
　このように、併用成分を用いることにより、１）本発明の経口剤または併用成分の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、２）本発明の経口剤または併用成分の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、３）本発明の経口剤または併用成分の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
　本発明の経口剤における併用成分としては、例えば「糖尿病治療薬」（ピオグリタゾンまたはその塩を除く）、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「利尿剤」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチンなどであってもよい。また、活性成分は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
　上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
　上記「抗肥満薬」としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
　上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン　カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン　メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン　メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
　上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
　上記「抗動脈硬化薬」としては、例えば、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブなど）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291など）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4Fなど）、HDL製剤（例、CSL-111など）等が挙げられる。
　上記「抗血栓薬」としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
　上記「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
　上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。
　上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。
　上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セリプリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベクド等が挙げられる。
　上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン、クロルプロマジン、フェノバルビタール、スルトプリド、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。
　上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。
　上記併用成分のなかでも、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩（好ましくは塩酸塩））、インスリン分泌促進薬（好ましくはスルホニルウレア剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬、さらに好ましくはグリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、α－グルコシダーゼ阻害剤（好ましくはボグリボース）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくはアログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩（好ましくはコハク酸塩））、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬（好ましくはシンバスタチン）などが好ましい。さらに、２種以上の併用成分を用いる場合の組合せとしては、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミン）とインスリン分泌促進薬（好ましくはスルホニルウレア剤、さらに好ましくはグリメピリド）との組合せが好ましい。
　本発明は、甘味料および少なくとも２種の香料を使用することによる、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制する方法を提供する。ここで、「甘味料」、「香料」および「ピオグリタゾンまたはその塩」としては、前記した本発明の経口剤において例示したものが用いられる。
　甘味料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．１～約２００重量部、好ましくは約０．１～約５０重量部、さらに好ましくは約０．２～約５重量部である。
　好ましい別の態様において、甘味料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．５～約４０重量部、好ましくは約０．５～約１２重量部、さらに好ましくは約０．５～約４重量部である。
　香料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．０５～約１０重量部、好ましくは約０．０５～約１重量部である。
　好ましい別の態様において、香料の使用量は、ピオグリタゾンおよびその塩１００重量部に対して、約０．０８～約１重量部、好ましくは約０．０８～約０．５重量部である。
　上記方法により、例えば前記した本発明の経口剤などの「ピオグリタゾンまたはその塩を含有する経口剤」において、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を顕著に抑制することができる。
　本発明において、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味の抑制効果は、例えば後述の試験例１などに記載のvisual analog scale(VAS)によって評価することができる。錠剤の崩壊後の総合的な味（総合味）のVAS評価において、最小値または中央値のいずれか（とりわけ中央値）が高い場合には、不快な味の抑制効果が得られたと判断することができる。また、VAS評価において、中央値が高く、かつ、最小値～最大値の範囲（分布）が狭い場合には、不快な味の抑制効果が被験者全体に対して普遍的に得られると判断することができる。
　以下に参考例、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　なお、以下の実施例および比較例で用いたアスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、カルメロースカルシウム、クロスポビドンなどの添加剤は、日本薬局方第１６改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
実施例１
　塩酸ピオグリタゾン1.653ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）10.71ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.063ｇ、ヨーグルト風味の香料（小川香料株式会社）0.006ｇおよびブルーベリー風味の香料（高砂香料株式会社）0.006ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.063ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
実施例２
　塩酸ピオグリタゾン1.983ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）12.852ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.075ｇ、バニラ風味の香料〔バニリン（Merck KGaA社）〕0.007ｇおよびストロベリー風味の香料（Firmenich社）0.007ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.075ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例１
　塩酸ピオグリタゾン1.653ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）10.71ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.063ｇおよびヨーグルト風味の香料（小川香料株式会社）0.013ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.063ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例２
　塩酸ピオグリタゾン1.653ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）10.71ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.063ｇおよびブルーベリー風味の香料（高砂香料株式会社）0.013ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.063ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例３
　塩酸ピオグリタゾン1.983ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）12.852ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.075ｇおよび香料としてバニラ風味の香料〔バニリン（Merck KGaA社）〕0.015ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.075ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例４
　塩酸ピオグリタゾン1.983ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）12.852ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.075ｇおよびストロベリー風味の香料（Firmenich社）0.015ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.075ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例５
　塩酸ピオグリタゾン1.983ｇおよびルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）12.942ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.075ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
試験例１
　健常成人8～10名から文書同意を取得後、本試験を行なった。被験者は各錠剤を口に含み、口腔内で崩壊させ、口に入れてから1分後に崩壊した錠剤を吐き出し、直後に総合的な味について100 mmを最大値とするvisual analog scale(VAS)により評価した。VAS評価終了後、口腔内を洗浄した。各錠剤の評価は15分の間隔を置いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示したように、本発明の経口剤では、VAS評価の最小値が比較例と比べて高値となり、また中央値も高かった。すなわち、甘味料および２種の香料を混合することで塩酸ピオグリタゾンの不快な味が顕著に改善された。
試験例２
　実施例１で得られた錠剤の口腔内崩壊時間（健常成人において、１錠を口に含み、噛まずに崩壊するまで放置し、崩壊するまでの時間）を測定した結果、２０秒（ｎ＝８の平均値）であった。
試験例３
　健常成人28名から文書同意を取得後、本試験を行なった。被験者は各錠剤を口に含み、口腔内で崩壊させ、口に入れてから1分後に崩壊した錠剤を吐き出し、直後に総合的な味について100 mmを最大値とするvisual analog scale(VAS)により評価した。VAS評価終了後、口腔内を洗浄した。各錠剤の評価は15分の間隔を置いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示したように、本発明の経口剤では、VAS評価の最小値が比較例と比べて高値となり、また中央値も高かった。すなわち、甘味料および２種の香料を混合することで塩酸ピオグリタゾンの不快な味が顕著に改善された。
試験例４
　実施例２で得られた錠剤の口腔内崩壊時間（健常成人において、１錠を口に含み、噛まずに崩壊するまで放置し、崩壊するまでの時間）を測定した結果、２５秒（ｎ＝２８の平均値）であった。
参考例１
　精製水（61.10L）にヒドロキシプロピルセルロース（3900ｇ）を溶解して結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機（ＷＳＧ－６０、株式会社パウレック）中で、塩酸ピオグリタゾン（19840ｇ）、乳糖（45800ｇ）およびカルメロースカルシウム（2160ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉ（30000ｇ）を噴霧しながら、造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部をパワーミル粉砕機（Ｐ－７Ｓ、昭和化学機械工作所）を用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｉを得た。
実施例３
　参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8 ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.0625ｇ、ヨーグルト風味の香料（小川香料株式会社）0.00625ｇおよびブルーベリー風味の香料（高砂香料株式会社）0.00625ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
実施例４
　参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.0625ｇ、バニラ風味の香料〔バニリン（Merck KGaA社）〕0.00625ｇおよびストロベリー風味の香料（Firmenich社）0.00625ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
実施例５
　参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.0625ｇ、バナナ風味の香料（高砂香料株式会社）0.00625ｇおよびグレープフルーツ風味の香料（小川香料株式会社）0.00625ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例６
　参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、ヨーグルト風味の香料（小川香料株式会社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例７
　参考例１で得られた整粒末Ｉ5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、ブルーベリー風味の香料（高砂香料株式会社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例８
　参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、バニラ風味の香料〔バニリン（Merck KGaA社）〕0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例９
　参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、ストロベリー風味の香料（Firmenich社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例１０
　参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、バナナ風味の香料（高砂香料株式会社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
比較例１１
　参考例１で得られた整粒末Ｉ 5.8ｇ、ルディフラッシュ（商品名、BASFジャパン株式会社）5.9875ｇ、クロスポビドン0.625ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社）0.00625ｇ、グレープフルーツ風味の香料（小川香料株式会社）0.0125ｇをそれぞれ秤量し、ポリエチレン製の袋（270 mm×180 mm）に入れて手で50回振りながら混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（和光純薬工業株式会社）0.0125ｇを加え、同様に30回振って混合末を得た。得られた混合末250mgを精秤して、単発打錠機（形式；HANDTAB200、市橋精機株式会社）を用いて圧縮成形した（直径9 mm、厚み約4.3 mmの円形錠）。
試験例５
　健常成人10名から文書同意を取得後、本試験を行なった。被験者は各錠剤を口に含み、口腔内で崩壊させ、口に入れてから1分後に崩壊した錠剤を吐き出し、直後に総合的な味について100 mmを最大値とするvisual analog scale(VAS)により評価した。VAS評価終了後、口腔内を洗浄した。各錠剤の評価は15分の間隔を置いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に示したように、本発明の経口剤では、VAS評価の最小値および／または中央値が比較例と比べて高かった。すなわち、甘味料および２種の香料を混合することで塩酸ピオグリタゾンの不快な味が顕著に改善された。
試験例６
　実施例３、４、５で得られた錠剤の口腔内崩壊時間（健常成人において、１錠を口に含み、噛まずに崩壊するまで放置し、崩壊するまでの時間）を測定した結果、19.8秒、19.4秒、19.8秒（いずれもｎ＝１０の平均値）であった。
　本発明の経口剤は、ピオグリタゾンおよびその塩の不快な味が十分に隠蔽されており、非常に服用しやすいため、患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として有用である。しかも、本発明の経口剤は、ピオグリタゾンまたはその塩と、甘味料および少なくとも２種の香料とを組み合わせることによって、容易に製造することができる。
　また、本発明の経口剤が口腔内速崩壊性固形製剤である場合、該口腔内速崩壊性固形製剤は、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味が十分に隠蔽されているとともに、優れた口腔内崩壊性を有するため、薬剤の嚥下が困難な患者、高齢者あるいは小児患者などの患者の服用コンプライアンスの高い医薬品として極めて有用である。
　本願は、日本で出願された特願２０１２－０４２６７５（出願日：２０１２年２月２９日）を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含される。

Claims (13)

  1. 　ピオグリタゾンまたはその塩、甘味料および少なくとも２種の香料を含有する経口剤。
  2. 　甘味料が、アスパルテームである、請求項１に記載の剤。
  3. 　２種の香料が、口腔内で第一印象を与える香料および後味を改善する香料である、請求項１に記載の剤。
  4. 　第一印象を与える香料が、シトラス系風味の香料またはフルーツ系風味の香料である、請求項３に記載の剤。
  5. 　後味を改善する香料が、バナナ風味の香料、グレープ風味の香料、アップル風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料または乳系風味の香料である、請求項３に記載の剤。
  6. 　２種の香料が、シトラス系風味の香料、フルーツ系風味の香料、ミント系風味の香料、ビンズ系風味の香料、および、乳系風味の香料から選択される２種の香料である、請求項１に記載の剤。
  7. 　２種の香料が、バニラ風味の香料およびストロベリー風味の香料である、請求項１記載の剤。
  8. 　２種の香料が、ヨーグルト風味の香料およびブルーベリー風味の香料である、請求項１記載の剤。
  9. 　錠剤である、請求項１記載の剤。
  10. 　錠剤が口腔内崩壊錠である、請求項９に記載の剤。
  11. 　経口剤１００重量部に対して、約０．１ないし約５重量部の甘味料、および、計約０．０１ないし約１重量部の香料を含有する請求項１記載の剤。
  12. 　甘味料および少なくとも２種の香料を使用することによる、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制する方法。
  13. 　ピオグリタゾンまたはその塩と甘味料および少なくとも２種の香料とを混合する工程を含む、ピオグリタゾンまたはその塩の不快な味を抑制した経口剤の製造方法。
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