WO2013100564A1 - 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 구강투여용 필름 - Google Patents

몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 구강투여용 필름 Download PDF

Info

Publication number
WO2013100564A1
WO2013100564A1 PCT/KR2012/011466 KR2012011466W WO2013100564A1 WO 2013100564 A1 WO2013100564 A1 WO 2013100564A1 KR 2012011466 W KR2012011466 W KR 2012011466W WO 2013100564 A1 WO2013100564 A1 WO 2013100564A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
film
montelukast
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
oral
Prior art date
Application number
PCT/KR2012/011466
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
최원재
최나영
이윤정
오준교
이봉용
Original Assignee
에스케이케미칼 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스케이케미칼 주식회사 filed Critical 에스케이케미칼 주식회사
Priority to CN201280070651.7A priority Critical patent/CN104168892B/zh
Priority to JP2014549990A priority patent/JP6200432B2/ja
Publication of WO2013100564A1 publication Critical patent/WO2013100564A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to a film dosage form for oral administration, containing montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably montelukast sodium.
  • Film dosage form for oral administration according to the present invention is disintegrated in the oral cavity during administration, and can be easily taken without water.
  • Montelukast is a leukotriene receptor antagonist (LTRA) that is used in asthma, allergic rhinitis and the like.
  • LTRA leukotriene receptor antagonist
  • Film formulations that are taken by dissolving and dissolving in the oral cavity are easily disintegrated and can be taken only by saliva in the oral cavity, and thus can provide convenience for children, the elderly, patients lying for a long time, etc. who are difficult to swallow tablets.
  • the thin film provides convenience for carrying around in a purse or a notebook.
  • Montelukast is known to be relatively easily denatured by moisture, heat and light. Therefore, in order to make montelukast into a film formulation, stability must be ensured during storage as well as during storage.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, easy to take, the stability of the oral administration film and a method for producing the same.
  • the present invention provides oral administration film containing montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably montelukast sodium.
  • the film for oral administration of the present invention is to be dissolved or finely dispersed in the oral cavity. It is usually placed on the tongue to melt, but can also be attached to the palate, sublingual, buccal, etc.
  • Pharmaceutically acceptable salts of montelukast according to the invention consist of lithium, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, dicyclohexylamine, amantadine, cyclopropylamine or other organic amino Salts include, but are not limited to.
  • the oral administration film of the present invention is also referred to as oral dispersible film (ODF), strip, orally dissolving film, etc., and is taken by dissolving or finely dispersing in oral cavity Done.
  • ODF oral dispersible film
  • strip orally dissolving film, etc.
  • films are usually placed on the tongue to melt, but can also be administered by adhering to the palate, sublingual, buccal, or the like.
  • Film formulations according to the invention have the advantage that they can be taken without water.
  • Oral administration film according to the present invention is a film containing a montelukast 1 ⁇ 15mg and the weight per sheet 20 ⁇ 200mg, 5 ⁇ 20% by weight of the total weight of the plasticizer, having a thickness of less than 500um.
  • such films may comprise any one or more of flavoring agents, colorants and sweeteners, the content of which is within 10% by weight of the total weight of the film, respectively.
  • additional thickeners, stabilizers, pH adjusting agents, disintegrants, antibacterial agents, saliva irritants, acidulants, emulsifiers and the like may be added as necessary. Most of the weight, with the exception of the additives mentioned, accounts for the material involved in film formation.
  • the film-forming agent examples include cellulose such as starch, water-soluble starch, modified starch, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose carboxymethyl cellulose and hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan, gelatin, One or more selected from alginic acid, guar gum, xanthan gum, polyethylene glycol, acacia gum, arabian gum, polyacrylic acid, amylose, pectin, dextrin, chitin, chitosan, gelatin, glycene, casein, carrageenan, lobbyist gum, etc. Can be.
  • cellulose such as starch, water-soluble starch, modified starch, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose carboxymethyl cellulose and hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan, gelatin, One or more selected from al
  • plasticizer one or more selected from glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, triacetin, and the like may be used.
  • Artificial flavors, natural flavors or mixtures thereof may be used as the flavoring agent, and various flavoring materials including lemon, peppermint, cherry, apple, grape, blueberry, orange, peach, pineapple, grapefruit, ginseng, etc. may be used. have.
  • colorant artificial dyes, natural dyes or mixtures thereof can be used.
  • the acidulant may be citric acid, malic acid, lactic acid, acetic acid, tartaric acid, fumaric acid or a mixture thereof.
  • the oral administration film according to the present invention is prepared by dissolving or dispersing the above-mentioned components in a single solvent or a mixed solvent such as water, alcohols (for example, lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms), acetone, or the like to prepare a solution or mixed solution. It is prepared by applying this solution or mixed solution up to 1000 ⁇ m and drying it.
  • Solvents that can be used in the preparation of the oral administration film according to the present invention include acetone, leptane, butanol, propanol, pentanol, ethyl acetate, etc., in addition to the above-mentioned solvents, but the present invention is not limited to these types of solvents.
  • a solvent belonging to class 3 may be used in the description of the residual solvent in the ICH guideline.
  • the present invention includes a manufacturing process of making a film form by applying a thin film to the manufacturing stock solution mixed with the above components to less than 1000um to dry by heating it.
  • the produced film is cut to have a desired size and weight, and made into a final product by including the cut film as a packaging material, preferably an aluminum pouch film, which blocks light and moisture.
  • the present invention also provides a method of preparing a liquid composition comprising (S1) montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a film former, and a lysozyme dissolved or dispersed, (S2) applying the liquid composition, and (S3) applying the liquid. And the resulting formed film is dried until the LOD is 1-8% by weight (preferably 2-7% by weight, more preferably 3-6% by weight). It provides a method for producing.
  • LOD can be measured by using a moisture analyzer MX-50 model of AND.
  • LO ACCURACY When set to LO ACCURACY in the Standard mode, it means a weight percent that is reduced by weight of the film before drying when about 1 g of the film is dried at a temperature of 105 ° C.
  • the present invention not only provides stability of montelukast by controlling the moisture content of montelukast-containing film formulations, but also the physical properties of the film (below 1%, the film may break too easily, and if it exceeds 8%, the film may be too tacky. Difficulties in dealing with this).
  • the present invention is a manufacturing method according to the present invention, that is, the process of preparing and drying the liquid composition as a stock solution and the process of cutting and packaging the dried film to a desired size (weight) to prevent LED lamp, sodium lamp or fading
  • a method for producing a montelukast-containing film which is carried out under a fluorescent lamp (UV-blocking fluorescent lamp), preferably under an LED lamp or a sodium lamp.
  • UV-blocking fluorescent light is to block the UV from ordinary fluorescent lights. Therefore, the use of ordinary fluorescent lamps, but the UV light blocking film in the direction of the light irradiation can be said to be the same method in principle, so using the normal fluorescent lamps, but the UV film is attached in the direction of the light irradiation process is also performed. It is included in the scope of the present invention.
  • the use of such illumination can maintain the stability of montelukast even under the same lux conditions.
  • the degree of illumination is maintained such that the portion of the film is exposed to about 300 lux or less, and the time for which the film is exposed to light is adjusted to be within 2 hours.
  • the present invention also uses montelukast sodium as the main ingredient, pregelatinized starch and / or hydroxypropylcellulose as the film former, and other components in the case of oral administration films using glycerin as the plasticizer. It is based on the surprising discovery that the montelukast mouth film used is more stable than the montelukast mouth film used, and the film has good physical properties. More preferably, such oral films according to the invention contain sucralose as a sweetener and may further comprise citric acid.
  • the stability of the drug montelukast can be maintained without changing the stability of the drug montelukast even in a liquid composition containing water, and the montelukast-containing oral film made by the present invention is placed in an aluminum pouch. It is stable even if it is stored for 6 months under the condition of 40 °C and 75% RH in a packaged state.
  • stable means that the MOK-3-sulphoxide is generated in less than 1.7% by weight, the total content of the other flexible material is 2.5% by weight or less.
  • the stability of the drug was secured during the production process, the mass productivity was easy, the sensory properness, and the long-term stability as the drug was secured.
  • ODF Oral disintegrating film
  • a film formulation comprising montelukast sodium was prepared according to the formula below. All materials were dissolved in solvent (water) and then mixed uniformly. This was dried in an oven at 80 ° C., but a film was prepared such that LOD (loss on drying, 120 ° C., 10 minutes) was 1 to 3 wt%. The film produced was cut to an appropriate size such that the film weight was about 40.5 mg. In it, montelukast sodium was about 5.2 mg. The thickness of the produced film was about 50 ⁇ 150um.
  • the film was prepared in the same manner as in Example 1 so that the LOD was 4-6 wt%.
  • the degree of occurrence of the flexible material of montelukast was compared. Specifically, the samples made in Examples 1 and 2 were packaged in aluminum pouches and stored in a chamber maintaining a temperature of 40 degrees Celsius, 75% relative humidity. Table 2 shows the result of comparing the degree of occurrence of the flexible material of the sample stored after 6 months storage. The moisture content of the sample of Example 1 was about 2% by weight and the moisture content of the sample of Example 2 was about 5% by weight.
  • Mobile phase A 0.1% Formic acid in Water
  • mobile phase B 100% Acetonitrile
  • MOK-3-sulphoxide is 2- (1- ⁇ (1R) -1- ⁇ 3-[(E) -2- (7-chloro-2-quinolyl) -1-ethenyl, which is a flexible substance of montelukast ] phenyl ⁇ -3- [2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] propylsulfinylmethyl) cyclopropyl ⁇ acetic acid.
  • the film was prepared in the same manner as in Example 1 so that the LOD was 1 wt% or less.
  • the film was prepared in the same manner as in Example 1 but with an LOD exceeding 8 wt%.
  • the films prepared in Examples 1, 2, 3 and 4 were wound on a rod of about 10 mm in diameter while pulling with very weak force. According to the bending of Examples 1, 2, and 4, the film of Example 3 was broken before the angle of 90 degrees was bent.
  • Example 5 a stock solution obtained by dissolving a raw material in a solvent was prepared. At this time, the composition is shown in Table 3 (Example 5) and 4 (Example 6).
  • the film sample prepared in Example 1 was placed in a transparent glass bottle and the lid was closed so that the sample did not absorb moisture in the air, and then the bottle was kept for 2 hours under fluorescent lamps for home / industrial lighting, LED lamps, sodium lamps, and anti-fading fluorescent lamps. After storing upside down and analyzed the flexible material. Each case was tested by adjusting the brightness of each lamp or adjusting the distance of the lamp such that the conditions were about 1000 lux and about 200 lux in each lamp. The total degree of the resulting flexible material is shown in Tables 6 and 7 below.
  • the exposure time should be shortened to suppress the generation of the flexible material as much as possible.
  • exposure to a certain time is inevitable when various processes such as molding and packaging are performed.
  • the illuminance is high in order for the worker to visually check the product for abnormalities.
  • LED lamps, sodium lamps, or anti-fade fluorescent lamps the amount of flexible material does not increase by 15 minutes at 1000 lux and does not increase significantly by 30 minutes.
  • ordinary fluorescent lamps start to increase the amount of flexible substances. After 30 minutes of exposure, the amount of flexible substances increases by more than 50% by weight.
  • a film formulation comprising montelukast sodium was prepared according to the formula below. All materials were dissolved in solvent (water) and then mixed uniformly. This was dried in an oven at 80 ° C., but a film was prepared such that LOD (loss on drying, 120 ° C., 10 minutes) was 4 to 5 wt%. The film produced was cut to the appropriate size to be about 103.88 mg. There was about 10.4 mg of montelukast sodium. The thickness of the produced film was about 50 ⁇ 150um.
  • Example 1 The film prepared in Example 1 and the Singulare TM 10mg tablet (Comparative Example 1, Manufacturer: Merck Sharp & Dohme Limited, UK) were stored under the same conditions, and then the total amount of calcified material of montelukast was compared. Specifically, the oral film sample and singular tablets made in Example 1 were packaged in an aluminum pouch and stored in a chamber maintaining a temperature of 50 degrees Celsius and 75% relative humidity. The result of comparing the moisture content of the sample stored after 6 months storage is shown in the following table.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 구강 붕해 필름(ODF)을 제공한다. 본 발명은 또한 몬테루카스트의 안정성을 저해하지 않으면서, 물성이 탁월한 몬테루카스트 구강 붕해 필름을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 구강투여용 필름
본 발명은 구강투여용 필름 제형에 관한 것으로 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 몬테루카스트 나트륨을 함유하는 것이다. 본 발명에 따른 구강투여용 필름 제형은 복용 시 구강 내에서 붕해되어, 물 없이도 쉽게 복용할 수 있다.
몬테루카스트는 류코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonist (LTRA))로서 천식, 알레르기성 비염 등에 사용되고 있다.
현재의 경구 제형은 정제, 캡슐제, 과립제 등으로 출시되어 있다. 이들 제형은 모두 물과 함께 복용하지 않으면 투여하기 어려운 불편함이 있다.
구강에 투여해 녹여서 복용하는 필름 제형은 쉽게 붕해되어 구강 내의 타액만으로도 복용할 수 있으므로 정제 등을 삼키기 어려워하는 어린이나 노인, 장기간 누워있는 환자 등에게 복용 편의성을 제공할 수 있다. 또한 얇은 필름의 특성상 지갑이나 수첩 등에 넣고 다니기에 편리한 소지 편의성을 제공한다.
한편 몬테루카스트는 수분, 열 및 빛에 의해서 비교적 쉽게 변성되는 것으로 알려져 있다. 따라서 몬테루카스트를 필름 제형으로 만들기 위해서는 제조 후 보관 중에는 물론 제조 중에도 안정성을 확보하여야 한다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하며, 복용하기 용이하고, 안정성이 확보된 구강투여용 필름 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 구강투여 필름을 제공한다. 본 발명의 구강투여용 필름은 구강 내에서 녹거나 미세하게 분산되어 복용하게 된다. 대체로 혀 위에 놓아 녹이게 되나 입천장, 설하, 입안안뜰(buccal) 등에 부착하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 몬테루카스트의 약학적으로 허용 가능한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 디사이클로헥실아민(dicyclohexylamine), 아만타딘(amantadine), 사이클로프로필아민(cyclopropylamine) 또는 다른 유기 아미노로 이루어진 염류를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구강 투여 필름은 구강 붕해 필름(Oral Dispersible Film, ODF), 스트립(strip), 구강 용해 필름(orally dissolving film) 등이라고도 명명되며, 구강(oral cavity) 내에서 녹이거나 미세하게 분산시켜 복용하게 된다. 이러한 필름은 대체로 혀 위에 놓아 녹이게 되나, 입천장, 설하, 입안안뜰(buccal) 등에 부착하여 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 필름 제형은 물 없이 복용 가능하다는 장점이 있다.
본 발명에 따른 구강투여 필름은 몬테루카스트 1~15mg을 포함하면서 1장당 무게가 20~200mg이며, 전체 무게 중 5~20 중량%가 가소제이고, 500um이하의 두께를 가지는 필름이다. 바람직하게 이러한 필름은 착향제, 착색제 및 감미제 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있으며, 이들의 함량은 필름 총 중량대비 각각 10 중량% 이내이다. 그 밖에 필요에 따라서 추가의 증점제, 안정제, pH 조절제, 붕해제, 항균제, 타액자극제, 산미제, 유화제 등이 추가될 수 있다. 언급한 첨가제들을 제외한 중량의 대부분은 필름 형성에 관련되는 물질이 차지한다.
상기 필름 형성제로는 전분, 수용성 전분, 변성전분, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 풀루란, 젤라틴, 알긴산, 구아검, 잔탄검, 폴리에틸렌글리콜, 아카시아 검, 아라비아 검, 폴리아크릴산, 아밀로오즈, 펙틴, 덱스트린, 키틴, 키토산, 제라틴, 글리텐, 카제인, 카라기난, 로비스트 검 등에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있다.
상기 가소제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 등에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있다.
상기 착향제로는 인공 향료, 천연 향료 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 레몬, 페퍼민트, 체리, 사과, 포도, 블루베리, 오렌지, 복숭아, 파인애플, 자몽, 인삼 등을 포함하는 다양한 향료 물질이 사용될 수 있다.
상기 착색제로는 인공 색소, 천연 색소 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 산미제로는 시트릭산, 말릭산, 젖산, 초산, 주석산, 푸말산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 구강투여 필름은 상기 언급된 성분들을 물, 알코올류 (예를 들어, 탄소수 1-4의 저급알코올), 아세톤 등의 단독 용매 또는 혼합 용매에 녹이거나 분산시켜 용액 또는 혼합액을 만든 후, 이 용액 또는 혼합액을 최대 1000um 이하로 도포하고, 이를 건조시킴으로써 제조한다. 본 발명에 따른 구강투여 필름의 제조에 사용될 수 있는 용매로는 상기 언급된 용매들 이외에 아세톤, 렙탄, 부탄올, 프로판올, 펜탄올, 에틸아세테이트 등이 있으나, 본 발명은 이러한 용매의 종류에 한정되는 것은 아니며, 예를 들어, 필요에 따라 ICH 가이드라인(guideline) 중 잔류용매에 대한 설명 중에서 클래스3에 속하는 용매가 사용될 수 있다.
본 발명에서는 상기 성분들로 혼합된 제조원액을 1000um이하로 얇게 도포하여 여기에 열을 가해서 건조시킴으로써 필름형태로 만드는 제조공정을 포함한다. 또 제조된 필름은 원하는 크기와 중량을 가지도록 자르고, 절단된 필름을 빛과 수분이 차단되는 포장재, 바람직하게는 알루미늄 파우치 필름으로 포함함으로써 최종 제품으로 만들어진다.
본 발명은 또한 (S1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 필름 형성제 및 가소자가 용해 또는 분산된 액상 조성물을 제조하는 단계, (S2) 상기 액상 조성물을 도포하는 단계 및 (S3) 상기 도포하여 형성된 필름을 LOD가 1-8 중량% (바람직하게는 2-7 중량%, 더 바람직하게는 3-6 중량%)가 될 때까지 건조하는 단계를 포함하는, 안정성이 향상된 몬테루카스트 함유 구강 투여 필름의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에서 LOD는 AND사의 moisture analyzer MX-50 모델을 사용하여 측정할 수 있다. Standard 모드의 LO ACCURACY로 세팅하여 필름 약 1 g을 105℃의 온도로 건조할 때 건조 전 필름 중량 대비 줄어드는 중량%를 의미한다.
본 발명은 몬테루카스트 함유 필름 제형의 수분율을 조절함으로써 몬테루카스트의 안정성뿐만 아니라, 필름의 여러 물성 (1% 이하에서는 필름이 너무 쉽게 부셔질 수 있으며, 8%를 넘어가는 경우에는 너무 끈적여(tacky) 필름을 다룰 때 어려움이 따름)을 바람직하게 조절할 수 있다는 점을 제공한다.
더욱 바람직하게, 본 발명은 본 발명에 따른 제조 방법, 즉, 제조 원액인 액상 조성물의 제조 및 건조 과정과 건조된 필름을 원하는 크기(중량)으로 자르고 포장하는 공정을 LED등, 나트륨등 또는 퇴색방지형광등 (UV차단 형광등) 하에서, 바람직하게는 LED등 또는 나트륨등 하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 함유 필름의 제조 방법을 제공한다.
UV차단 형광등은 일반 형광등에서 나오는 UV를 차단한 것이다. 따라서 일반 형광등을 사용하되 빛이 조사되는 방향으로 UV차단 필름을 붙이는 것은 원리상 동일한 방법이라고 할 수 있으므로 일반형광등을 사용하되 빛이 조사되는 방향으로 UV차단 필름을 붙인 상태에서 상기 제조공정을 행하는 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
특이하게도, 이러한 조명을 사용할 경우 동일한 룩스(lux) 조건 하에서도 몬테루카스트의 안정성이 유지될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 몬테루카스트 필름 제조에 있어 조명도를 필름이 노출되는 부분은 가능하면 약 300 룩스 또는 그 이하로 유지되도록 하며, 필름이 빛에 노출되는 시간을 2시간 이내가 되도록 조절한다.
바람직하게, 본 발명은 또한 주성분으로 몬테루카스트 나트륨을 사용하고, 필름 형성제로 전호화 전분(pregelatinized starch) 및/또는 하이드록시프로필셀룰로오스를 사용하며, 가소제로 글리세린을 사용하는 구강 투여 필름의 경우 다른 성분들을 사용하는 몬테루카스트 구강 필름 대비 안정성이 뛰어나고, 필름의 물성이 좋다는 놀라운 발견에 기초한다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 이러한 구강 필름은 감미제로 수크랄로스를 함유하며, 추가로 구연산을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 ODF를 제조하기 위한, 물을 포함한 원액 상태인 액상 조성물에서도 약물인 몬테루카스트의 안정성이 2주 이상 변화 없이 유지될 수 있으며, 본 발명에 의해서 만들어진 몬테루가스트 함유 구강필름은 알루미늄 파우치에 포장된 상태에서 40℃, 75%RH의 조건으로 6개월을 보관하여도 안정하다.
본 발명에 있어, "안정하다"는 것은 MOK-3-sulphoxide가 1.7 중량% 이하로 발생하며, 그 밖의 유연물질의 총 함량은 2.5 중량% 이하인 것을 의미한다.
이러한 처방을 가진 몬테루카스트 나트륨 필름 제제의 경우 생산공정 중에 약품의 안정성이 확보되고, 대량 생산성이 용이하였으며, 관능상 적절하였고 약품으로서 장기간의 안정성을 확보할 수 있었다.
본 발명의 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 구강 붕해 필름(ODF) 제제 및 이러한 제제를 몬테루카스트의 안정성을 저해하지 않으면서 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1>
하기 처방에 따라 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 필름 제제를 제조하였다. 모든 물질을 용매(물)에 녹인 후에 균일하게 혼합하였다. 이를 80℃의 오븐에서 건조하되 LOD (건조감량, 120℃, 10분)가 1~3 중량%가 되도록 필름을 제조하였다. 제조된 필름은 필름 중량이 약 40.5mg이 되도록 적절한 크기로 잘랐다. 그 안에 몬테루카스트 나트륨이 약 5.2mg이였다. 제조된 필름의 두께는 50~150um정도였다.
표 1
성분명 투입량(g)
몬테루카스트 나트륨 5.2
전호화전분 8.8
하이드록시프로필셀룰로오스 21
글리세린 4
수크랄로스 1
구연산 0.5
물 120
<실시예 2>
실시예 1과 동일하게 만들되 LOD가 4~6 중량%가 되도록 필름을 제조하였다.
<실험예 1>
실시예 1과 2에서 제조한 필름을 동일한 조건에서 보관한 후 몬테루카스트의 유연물질이 발생하는 정도를 비교하였다. 구체적으로, 실시예 1과 2에서 만들어진 샘플을 알루미늄 파우치에 포장하여 온도 섭씨 40도, 상대습도 75%를 유지하는 챔버에 넣어서 보관하였다. 6개월 보관 후 보관한 샘플의 유연물질이 발생한 정도를 비교한 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 실시예 1의 샘플의 수분율은 약 2 중량% 정도였고 실시예 2의 샘플의 수분율은 약 5 중량%였다.
유연물질의 분석은 UPLC를 이용하였으며, 분석 조건은 하기와 같았다.
- 컬럼: 2.1 mm x 100 mm, Waters ACQUITY UPLC® HSS C18 1.8 ㎛
- 주입량: 2 ㎕
- 검출기: 자외부 흡광광도계 (파장 258 nm)
- 컬럼온도: 40 ℃
- 샘플온도: 5 ℃
- 이동상 A: 0.1 % Formic acid in Water, 이동상 B: 100 % Acetonitrile
시작~13분: 이동상A : 이동상B = 35 : 65
13분~13.1분: 이동상A : 이동상B = 0 : 100
13.1분~15분: 이동상A : 이동상B = 35 : 65
- Diluent: 100 % Methanol
표 2
MOK-3-sulphoxide 미지유연물질 전체유연물질
실시예 1 2 1 2 1 2
초기 0.19% 0.13% 0% 0.05% 0.24% 0.18%
6개월 0.64% 1.02% 0.15% 0.17% 1.01% 1.34%
여기서 MOK-3-sulphoxide는 몬테루카스트(montelukast)의 유연물질인 2-(1-{(1R)-1-{3-[(E)-2-(7-chloro-2-quinolyl)-1-ethenyl]phenyl}-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propylsulfinylmethyl)cyclopropyl}acetic acid이다.
<실시예 3>
실시예 1과 동일하게 만들되 LOD가 1 중량% 이하가 되도록 필름을 제조하였다.
<실시예 4>
실시예 1과 동일하게 만들되 LOD가 8 중량%가 넘어가도록 필름을 제조하였다.
<실험예 2>
실시예 1, 2, 3 및 4에서 제조한 필름을 매우 약한 힘으로 당기면서 지름 약 10mm의 봉에 감겨지도록 하였다. 따라 구부리자 실시예 1, 2 및 4의 경우 문제 없이 구부러졌으나 실시예 3의 필름은 각도 90도를 구부리기도 전에 부서졌다.
<실험예 3>
만들어진 필름을 2장을 겹쳐보았다. 실시예 1, 2 및 3에서 만들어진 필름은 필름을 곧바로 뗄 수 있었으나 실시예 4의 필름은 서로 달라붙어서 쉽게 떨어지지 않았다.
<실시예 5 및 6>
실시예 1과 동일한 방법으로 용매에 원료를 녹인 원액을 제조하였다. 이때 조성은 하기 표 3 (실시예 5) 및 4 (실시예 6)와 같다.
표 3
성분명 투입량(g)
몬테루카스트 나트륨 5.2
전분 10
하이드록시프로필셀룰로오스 21.43
글리세린 4.8
수크랄로스 0.77
레몬향 3
구연산 0.8
물 20
에탄올 50
표 4
성분명 투입량(g)
몬테루카스트 나트륨 5.2
전호화전분 10
하이드록시프로필셀룰로오스 21.7
글리세린 4.7
아세설팜 칼륨 1.4
레몬향 3
물 70
<실험예 4>
실시예 5 및 6의 원액을 빛을 차단한 용기에 담아 온도 섭씨 40도가 유지되는 챔버에 1주간 보관한 후 원액의 유연물질의 분석하였다. 전체 유연물질의 총합은 큰 변화 없이 유지되었다. 따라서 공정중간에 원액상태로 보관하여도 제품의 안정성을 유지할 수 있음을 확인하였다. 측정 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
표 5
실시예5 실시예6
초기 0.5% 0.5%
1주후 0.4% 0.6%
<실험예 5>
실시예 1에서 제조한 필름 샘플을 투명한 유리병에 넣고 두껑을 막아 샘플이 공기중의 수분을 흡수하지 않도록 한 후 일반적인 가정/산업 조명용 형광등, LED등, 나트륨등, 퇴색방지용 형광등 하에 2시간 동안 병을 뒤집어서 보관한 후 유연물질을 분석하였다. 각 등의 밝기를 조절하거나 등과의 거리 등을 조절하여 각 등에서 약 1000룩스와 약 200룩스 조건이 되도록 하여 각각의 경우에 대해서 실험하였다. 그 결과를 생성되는 총 유연물질의 정도를 하기 표 6 및 7에 나타내었다.
표 6
밝기 약 1000룩스
실시예 일반 형광등 LED등 나트륨등 퇴색방지형광등 백열전구
1시간 1.8 0.4 0.4 0.5 0.7
2시간 3.1 0.5 0.5 0.8 1.3
표 7
밝기 약 200룩스
실시예 일반 형광등 LED등 나트륨등 퇴색방지형광등 백열전구
1시간 0.6 0.3 0.3 0.3 0.3
2시간 0.9 0.3 0.3 0.4 0.6
상기 표 6 및 7에 나타나는 바와 같이, 일반 형광등 하에서는 200룩스까지 낮춰도 1시간 노출 시 약 0.63%의 유연물질이 발생하였다. 그러나 LED등이나 퇴색방지형광등 하에서는 1000룩스 수준의 광원 하에서도 1시간에 최대 0.51%의 유연물질이 발생하였다.
빛에 의해서 유연물질이 발생하는 의약품의 경우 최대한 유연물질 발생을 억제할 수 있도록 노출시간을 줄여야 하나 성형, 포장 등의 여러 가지 공정을 거치다 보면 어느 정도 시간의 노출은 불가피하다. 또 작업자가 작업 시 제품의 이상여부 등을 육안확인하기 위해서는 조도가 높은 것이 유리하다. LED등, 나트륨등, 또는 퇴색방지 형광등의 경우에는 1000룩스에서도 15분까지는 유연물질을 증가시키지 않고 30분까지도 크게 증가하지 않는다. 그러나 일반형광등은 15분만 노출시켜도 이미 유연물질이 증가하기 시작하여 30분을 노출시키면 50 중량% 이상 유연물질이 증가한다.
<실시예 7>
하기 처방에 따라 몬테루카스트 나트륨을 포함하는 필름 제제를 제조하였다. 모든 물질을 용매(물)에 녹인 후에 균일하게 혼합하였다. 이를 80℃의 오븐에서 건조하되 LOD (건조감량, 120℃, 10분)가 4~5 중량%가 되도록 필름을 제조하였다. 제조된 필름은 약 103.88mg이 되도록 적절한 크기로 잘랐다. 그 안에 몬테루카스트 나트륨이 약 10.4mg 이였다. 제조된 필름의 두께는 50~150um정도였다.
표 8
성분명 투입량(g)
몬테루카스트 나트륨 4.45
Hydroxyl propyl cellulose 30
글리세린 10
물 50
<실험예 6>
상기 실시예 1에서 제조한 필름과 싱귤레어TM 10mg 정제(비교예1, 제조자: Merck Sharp & Dohme Limited, UK)을 동일한 조건에서 보관한 후 몬테루카스트의 유연물질이 발생하는 총량을 비교하였다. 구체적으로, 실시예 1에서 만들어진 구강 필름 샘플과 싱귤레어 정제를 알루미늄 파우치에 포장하여 온도 섭씨 50도, 상대습도 75%를 유지하는 챔버에 넣어서 보관하였다. 6개월 보관 후 보관한 샘플의 수분율을 비교한 결과를 하기 표 에 나타내었다.
표 9
실시예 7 비교예 1
6개월 1.52% 1.59%
상기 표 9의 실험결과 및 앞선 다양한 실험결과들에 나타나는 바와 같이, 고분자로 전분, 변성전분, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 사용한 몬테루카스트 구강 필름 제제의 경우 다른 고분자들에 비하여 흡습성, 유연물질 생성 등의 측면에서 안정성이 상당히 뛰어났다.

Claims (8)

  1. 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 필름 형성제인 고분자; 및 가소제를 포함하는 구강 붕해 필름(Oral Dispersible Film)에 있어서,
    상기 필름의 건조감량이 1-8 중량%인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 구강 붕해 필름.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고분자는 전분, 변성 전분 및 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 구강 붕해 필름.
  3. 제1항에 있어서, 상기 가소제는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 구강 붕해 필름.
  4. (S1) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 필름 형성제인 고분자 및 가소자가 용해 또는 분산된 액상 조성물을 제조하는 단계,
    (S2) 필름 성형을 위해 상기 액상 조성물을 도포하는 단계 및
    (S3) 상기 도포하여 형성된 필름을 건조감량이 1-8 중량%가 될 때까지 건조하는 단계를
    포함하는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 구강 붕해 필름의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 제조는 LED등, 나트륨등 또는 UV차단 형광등 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 구강 붕해 필름의 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 고분자는 전분, 변성 전분 및 하이드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 구강 붕해 필름의 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 가소제는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 구강 붕해 필름의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 가소제는 글리세린인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트 구강 붕해 필름의 제조 방법.
PCT/KR2012/011466 2011-12-26 2012-12-26 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 구강투여용 필름 WO2013100564A1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201280070651.7A CN104168892B (zh) 2011-12-26 2012-12-26 用于口腔施用的含有孟鲁司特或其可药用盐的膜
JP2014549990A JP6200432B2 (ja) 2011-12-26 2012-12-26 モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む経口投与用フィルム

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110142811 2011-12-26
KR10-2011-0142811 2011-12-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013100564A1 true WO2013100564A1 (ko) 2013-07-04

Family

ID=48697930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2012/011466 WO2013100564A1 (ko) 2011-12-26 2012-12-26 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 구강투여용 필름

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP6200432B2 (ko)
KR (1) KR20130074766A (ko)
CN (1) CN104168892B (ko)
WO (1) WO2013100564A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2762081C1 (ru) * 2018-01-26 2021-12-15 Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг Многослойная пероральная тонкая пленка

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105769825A (zh) * 2014-12-24 2016-07-20 广州朗圣药业有限公司 一种孟鲁司特钠的口腔膜剂及其制备方法
CN105878215A (zh) * 2014-12-31 2016-08-24 天津康鸿医药科技发展有限公司 一种稳定的孟鲁司特口腔速溶膜及其制备方法和用途
CN104784157B (zh) * 2015-04-04 2018-06-26 齐鲁制药有限公司 一种稳定的孟鲁司特口腔薄膜剂
JP2017001989A (ja) * 2015-06-11 2017-01-05 ニプロ株式会社 医薬組成物の製造方法及び医薬組成物
US9949934B1 (en) * 2016-10-20 2018-04-24 Intelgenx Corp. Device and method of treating conditions associated with neuroinflammation
KR20200039677A (ko) 2017-07-05 2020-04-16 장인 무코케어 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 몬테루카스트 및 홍합 접착 단백질과의 조합물을 포함하는 국소 제형

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1287792C (zh) * 2004-08-30 2006-12-06 鲁南制药集团股份有限公司 孟鲁司特钠的分散片剂型
KR20100138768A (ko) * 2009-06-25 2010-12-31 (주)차바이오앤디오스텍 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐한 경구용 속용 필름
KR101077468B1 (ko) * 2011-03-04 2011-11-07 (주)차바이오앤디오스텍 안정한 경구용 속용 필름 제제
US20110290694A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Monosol Rx, Llc Oral film dosage form having indicia thereon

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS51330B (en) * 2006-02-09 2011-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF MONTELUKAST SODIUM
JP2008303153A (ja) * 2007-06-05 2008-12-18 Tsukioka:Kk 生薬製剤
JP5646158B2 (ja) * 2008-11-07 2014-12-24 ツキオカフィルム製薬株式会社 乳酸菌含有フィルム及び乳酸菌含有フィルムの製造方法
KR20100086140A (ko) * 2009-01-22 2010-07-30 일동제약주식회사 몬테루카스트를 활성성분으로 함유하는 구강 내 속붕해정 조성물 및 그 제조방법
KR20110041412A (ko) * 2009-10-15 2011-04-21 (주)씨엘팜 Ｐｄｅ5 억제제를 함유하는 구강 용해성 필름
AU2011221889B2 (en) * 2010-03-03 2016-04-07 Kowa Co., Ltd. Film preparation containing medicament with unpleasant taste

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1287792C (zh) * 2004-08-30 2006-12-06 鲁南制药集团股份有限公司 孟鲁司特钠的分散片剂型
KR20100138768A (ko) * 2009-06-25 2010-12-31 (주)차바이오앤디오스텍 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐한 경구용 속용 필름
US20110290694A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Monosol Rx, Llc Oral film dosage form having indicia thereon
KR101077468B1 (ko) * 2011-03-04 2011-11-07 (주)차바이오앤디오스텍 안정한 경구용 속용 필름 제제

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REPKA, MICHAEL A. ET AL.: "Influence of Plasticizers and Drugs on the Physical- Mechanical Properties of Hydroxypropylcellulose Films Prepared by Hot Melt Extrusion", DRUG DEVELOPMENT & INDUSTRIAL PHARMACY, vol. 25, no. 5, May 1999 (1999-05-01), pages 625 - 633 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2762081C1 (ru) * 2018-01-26 2021-12-15 Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг Многослойная пероральная тонкая пленка

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015503549A (ja) 2015-02-02
CN104168892A (zh) 2014-11-26
JP6200432B2 (ja) 2017-09-20
CN104168892B (zh) 2017-06-30
KR20130074766A (ko) 2013-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013100564A1 (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 구강투여용 필름
JP6612200B2 (ja) 抗炎症性の置換シクロブテンジオン化合物のコリン塩
WO2013058450A1 (ko) 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제
WO2019147094A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising esomeprazole and sodium bicarbonate
WO2016024822A1 (ko) 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법
WO2015141897A1 (ko) 약학적 액제 조성물
WO2008032726A1 (fr) Composition pharmaceutique solide pour administration orale comprenant du ramosétron optiquement stable
ES2810010T3 (es) Preparación y uso de la forma cristalina tau de rifaximina solvatada con DEGME
WO2014088177A1 (ko) 헤이즈가 개선된 필름
WO2015194923A1 (ko) 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법
WO2015130110A1 (ko) 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법
ES2634666T3 (es) Polimorfo de 3-(dihidroisoindolinon-2-il sustituido)-2,6-dioxopiperidina, y composiciones farmacéuticas de la misma
WO2015102189A1 (ko) 장용성 코팅 조성물, 장용성 코팅막 및 식품 제제
KR20210078278A (ko) 구강내 속붕해 필름형 제제 및 이의 제조방법
CN103142541A (zh) 一种稳定的孟鲁司特钠胶囊剂
WO2015108392A1 (ko) 에스오메프라졸 함유 소형 의약정제
CN102429893A (zh) 一种消炎抗过敏治疗口腔溃疡药及其制备方法
WO2014157852A1 (ko) 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물
EP3082774A1 (en) Solid preparations containing pelargonium sidoides extracts and silicic acid compound, and preparing method thereof
CN116685317A (zh) 固体制剂
WO2018043850A1 (ko) D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법
WO2013085276A1 (ko) 미로데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 구강 투여용 필름
US20210369624A1 (en) Solid oral dosage form having excellent dissolution properties
WO2016108351A1 (ko) 복합체 형성용 조성물, 이로부터 형성된 복합체 및 이를 포함하는 경구 섭취용 조성물
CN112870172B (zh) 一种孟鲁司特钠药物制剂

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12861656

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014549990

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12861656

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1