WO2013098592A1 - Anillo vaginal que comprende dhea o dhea sulfato y opcionalmente un agente modulador de la liberación del principio activo, útil para aumentar la reserva ovárica en mujeres y para aliviar síntomas asociados a la menopausia - Google Patents

Anillo vaginal que comprende dhea o dhea sulfato y opcionalmente un agente modulador de la liberación del principio activo, útil para aumentar la reserva ovárica en mujeres y para aliviar síntomas asociados a la menopausia Download PDF

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vaginal ring
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Frans Ariel FUENTES GARCÍA
Shu-Chen Chen
Marianela del Carmen BELTRÁN APABLAZA
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Universidad De Chile
Laboratorios Andrómaco S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to a vaginal ring containing as active agent dehydroepiandrosterone (DHEA) or dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) and, optionally, pharmaceutically acceptable excipients that modify the release of the active agent, useful for increasing the decreased ovarian reserve in women and for the relief of symptoms associated with menopause, such as vulvovaginal atrophy and female sexual dysfunction.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • DHEA-S dehydroepiandrosterone sulfate
  • gonadotropins such as gonadotropin-releasing hormone (GnRH), human menopausal gonadotropin (HMG), human chorionic gonadotropin (HCG) and follicle-stimulating hormone (FSH).
  • GnRH gonadotropin-releasing hormone
  • HMG human menopausal gonadotropin
  • HCG human chorionic gonadotropin
  • FSH follicle-stimulating hormone
  • GH growth hormone
  • the clinical effects of ovarian stimulation are limited and the responses have not been completely satisfactory. With these treatments it is believed that between 20 and 60% of women manage to get pregnant and of these, between 70% and 85% would have an uncomplicated pregnancy giving birth to a healthy and healthy baby. If the results are not good, patients can repeat the gonadotropin treatments but only for a maximum period of 7 cycles.
  • IVF In vitro fertilization
  • Ovarian stimulation treatments with gonadotropins are also used as an initial and fundamental part of the IVF protocol.
  • the aim is to stimulate the ovarian follicular development and achieve the release of oocytes to recover them, under anesthesia, by aspiration of the follicular fluid.
  • a low response of the ovary to the stimulation of gonadotropins is more common in women from the age of 35, since the ovaries are less sensitive to FSH with increasing age (Alviggi et al 2009). In turn, it also decreases the probability of embryo implantation and the success of birth after in vitro fertilization. In contrast, it has been observed that the results in patients using donor eggs remain relatively constant with the increase of age, demonstrating that the low results in older women are related more to oocytes than to uterine factors.
  • the first models showed that the rate of decrease in NGF follows an exponential and biphasic pattern with an acceleration in decay when the number of follicles falls below the critical level of 25,000 oocytes, which normally occurs at approximately 38 years, for finally get to the menopause with only about a thousand oocytes (Faddy et al 1992, Faddy et al 1996). Subsequently, using new measurement and analysis technologies, it was shown that the decrease in NGF is gradual throughout life, without a sudden decline but with a consistent increase in the rate of follicular loss as the age advances ( Hansen et al 2008). As a result of this acceleration, the number of follicles decreases faster as the years progress.
  • the population decrease of NGF is a physiological and continuous process that occurs together with the decrease in ovarian quality of remnant oocytes (te Velde et al 2002). It is thought that the stock of NGFs is representative of the ovarian reserve (Hansen et al 2008).
  • the lower ovarian quality is due to an increase in the impossibility of meiotic separation that corresponds to abnormalities in the separation of the chromatids, which would cause an increasing rate of aneuploidy in early embryos in older women (Battaglia et al 1996, Kuliev et al 2005, Pellestor et al 2005, Hunt et al 2008).
  • the primordial follicles are constantly being recruited, from before birth, to join the group of early growing follicles. In this initial recruitment stage the follicles are arrested in the first meiotic prophase. After puberty, in each new cycle, a limited number of growing follicles are recruited (cyclic recruitment), and after a final selection, the predominance and ovulation of a single follicle occurs (Gougeon 1996, McGee et al 2000) .
  • the condition referred to as female infertility includes women who try to become pregnant and do not achieve it within a 12-month period (Evers 2002). Many of these women are over 35 years old and suffer from a natural infertility.
  • markers include: FSH levels, antral follicle count (AFC), inhibin-B, and anti-Müllerian hormone (AMH).
  • a poor response to ovarian stimulation is defined as an antral follicle count (AFC) less than 5, where these follicles measure between 2 and 5 mm (Klinkert et al 2005).
  • AMH is a dimeric glycoprotein produced by granulosa cells of preantral and small antral follicles. Its production begins when the follicles differentiate from the primordial to the primary state and continue until the follicles have reached the middle antral state with diameters between 2-6 mm. AMH production stops once the follicles have reached the state dominant, which is the follicular growth stage dependent on FSH (Ueno et al 1989, Fanchin et al 2003, Broekmans et al 2009). In addition, AMH disappears when the follicles reach the state of atresia (Visser et al 2006).
  • the AMH is one of the main regulators in the process of early follicular recruitment from the stock of primordial follicles (Durlinger et al 2002). It has been shown that in the absence of AMH, the follicles are more sensitive to FSH and progress to early stages of follicular development (Durlinger et al 1999, Durlinger et al 2001). Once AMH is produced by small growing follicles it has at least two action sites on folliculogenesis, inhibit initial follicular recruitment and inhibit the growth and selection of small FSH-dependent preantral and antral follicles (van Houten 2010) .
  • AMH levels correlate closely with the antral follicle count (AFC), and also with other markers of ovarian aging, such as FSH and inhibin B on day 3 of the cycle (from Vet A et al 2002). But it has been observed that AMH levels decrease before the other markers, resulting in the best indicator to predict the beginning of the transition to menopause (van Rooij et al 2004). It was also observed that AMH is a better marker to predict the reproductive age of women than chronological age (van Disseldorp et al 2008).
  • AMH levels constitute a reliable indicator to determine the status of the ovaries, being a useful parameter for ART procedures. It has been shown that AMH levels are closely correlated with the antral follicle count (AFC) prior to the ovulation induction treatment and with the number of oocytes that are recovered after treatment (van Houten ELAF et al 2010). AMH levels are significantly lower in patients who respond poorly to stimulation than in those who have a normal response (Seifer et al 2002, van Rooij et al 2002).
  • AMH is a good prediction index to know the ovarian reserve
  • this hormone has a low performance in predicting pregnancy, like the AFC (Broer et al 2009).
  • AMH is a good marker for quantitative aspects of ovarian reserve, but not to evaluate ovarian quality.
  • ICSI intracytoplasmic sperm injection
  • This response refers to the number of oocytes retrieved in the procedures.
  • the low number of oocytes retrieved in IVF treatments is one of the biggest limitations in the success of the procedure, therefore, getting this number to increase from ⁇ 4 (poor responders) to> 4 (good responders) is an excellent result that could greatly amplify the chances of pregnancy in IVF.
  • DHEA and DHEA sulfate are steroids secreted in large quantities by the adrenal gland, which are converted into androstenedione or androstenediol and then, in peripheral tissues, into potent androgens and estrogens (Adams 1985, Labrie 1991) .
  • the serum levels of DHEA and DHEA-S are the main source of androgens in women.
  • Several reports have shown that with aging in women there is a progressive decrease in serum levels of DHEA and DHEA-S from 30 years of age (Orentreich et al 1984, Labrie et al 1997).
  • DHEA-S can be metabolized to DHEA by sulfohydrolases in peripheral and adrenal tissues. It has been reported that 64% of DHEA-S daily production can be converted to DHEA in women, but only 13% of DHEA is metabolized back to DHEA-S by hydrosteroid sulfatase (reviewed in Kroboth et al 1999) . DHEA and DHEA-S serve as precursors for 75% of active estrogens in premenopausal women and 100% in menopause (Labrie et al 1997).
  • the treatments described for the increase of the ovarian reserve include oral administration of DHEA in doses of 50 to 100 mg once a day for a period of one to four or more months.
  • Patent applications US2010048525 and US20101 13407 use these doses of DHEA orally, for at least one month to improve the ovarian reserve measured by changes in serum AMH levels. These documents describe the evaluation of the response in women to the induction of ovulation measured by the performance in the production of oocytes and embryos by the administration of DHEA for a period of at least one month and more preferably for at least four months. .
  • the improvement of the cumulative embryo count which implies an improvement in the quantity and quality of oocytes and embryos, and an improvement in the rates of euploid embryos were also evaluated.
  • the effect is positive after two months of treatment but it is even better if it continues for a period of 16 weeks or more.
  • an increase in the number of fertilized oocytes was observed with the doses and duration of indicated treatments, the number of embryos increased on day 3, the number of euploid oocytes increased and the number of embryos transferred in women with decreased ovarian reserve.
  • DHEA levels an increase in spontaneous conceptions, an increase in pregnancy rates and in cumulative pregnancies, particularly in those women who had decreased ovarian reserve.
  • US patent applications US20100048525, US201001 13407 and US 201 10207708 also describe the results of clinical studies showing the effect of DHEA administration on spontaneous abortion rates in infertile women with decreased ovarian reserve, performed in two independent fertility centers, one in the United States and one in Canada. The results were compared with the national rates of spontaneous abortions reported in the United States for pregnancies by IVF in 2004. The reduction of spontaneous abortions was similar in both centers with a decrease of 15.0% and 15.2%, respectively. The differences were observed in all ages but were more pronounced in women older than 35 years. These results were also described by Gleicher et al, 2009.
  • DHEA has been used orally, which implies daily administrations for long periods (from one to four or more months) that can be with intakes of one to three times. up to date.
  • the additional inconvenience of the oral route is known because DHEA undergoes a significant degradation in the liver, instead it is known that it is very well absorbed systemically after application in the skin and mucous membranes and it has been discovered that they can administer therapeutically effective doses of DHEA by the transmucosal route (ES2227523). With this type of administration the effect of the first hepatic step and the discomfort of administering by injection would be avoided.
  • vaginal route may represent advantages in terms of decreased side effects and a better concentration of the active product at the site of interest.
  • the rationality of this statement lies in the concept of "first uterine step" according to which drugs administered vaginally are directed preferably to the pelvic organs.
  • the mechanisms responsible for this flow directionality basically consist of passive absorption by simple osmosis, uterine peristalsis, the wide network of venous vessels that surround the two thirds of the vagina that drain into the uterine isthmus and a special distribution of microcirculation around of the uterus and the annexes.
  • This last mechanism is called “vascular countercurrent” and consists of the direct passage of solutes from the vein to the artery due to large surfaces in close contact and with opposite flows.
  • vaginal ovules or suppositories comprising DHEA in the treatment of vulvovaginal atrophy, sexual dysfunction in post-menopausal women and to relieve other symptoms of menopause has been reported.
  • vaginal preparations containing estrogens cause increases in the systemic concentration and not only changes at the local level, which increases the risk of the side effects of estrogens (Beral V 2003, Heiss et al, 2008). With the use of daily suppositories of DHEA, no changes were recorded in the level of plasma estrogens (Labrie et al 2008), but serum levels were maintained within the values found in normal post-menopausal women, thus avoiding the increased risk of breast cancer found with the use of some estrogen preparations administered intravaginally or systemically.
  • vaginal rings for the supply of different types of active ingredients has been addressed, but only some They comprise hormones that have become part of the therapeutic arsenal to be used in humans. This is because only efficacy and safety have been demonstrated for a few products in the form of vaginal rings, which have made them worthy of approval by the health authorities of different countries.
  • These rings are used as a contraceptive in monotherapy (Progering ®, progesterone), combination therapy (NuvaRing®, etonogestrel and ethinylestradiol), hormone replacement therapy with estradiol in the treatment of menopause symptoms (Estring®, Femring®) and as a supplement luteum in women who require exogenous progesterone delivery in cases of infertility for ovodonation recipients, in vitro fertilization, embryo transfer and other techniques of assisted reproduction (Fertiring®).
  • Patent US6951654 discloses intravaginal drug release systems, substantially first order during the first 24 hours, followed by at least three days of zero order release.
  • Rings comprising an antimicrobial agent and agents that increase the release of the active agent are mentioned, such as polyvinylpyrrolidone, cellulose ethers, polyacrylic acid, carbomer, alginic acid, sugars such as lactose, cyclodextrins, among others.
  • MET metronidazole
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • a sustained release formulation that delivers DHEA or DHEA-S, to be used in the treatment or prevention of pathologies or disorders that are improved with the use of DHEA, where said formulation is administered only once a month, each two or three months, in order to facilitate the long-term therapies that are specific to the therapeutic effect of DHEA, and through a route of administration that allows to diminish or eliminate the effect of the first hepatic step.
  • the formulation may comprise DHEA or the sulfated form, DHEA-S, since DHEA-S is endogenously converted to the unsulfated form.
  • the formulation described in the present application relates to a sustained release vaginal ring comprising DHEA or its sulfated form DHEA-S.
  • the present application relates to a sustained release vaginal ring comprising DHEA or DHEA-S and an agent modifying the release of the active agent.
  • the present invention relates to a sustained release vaginal ring comprising DHEA or DHEA-S and an agent for modifying the release of the active agent, such as PVP K-30, lactose, microcrystalline cellulose or lauryl sulfate. of sodium.
  • an agent for modifying the release of the active agent such as PVP K-30, lactose, microcrystalline cellulose or lauryl sulfate. of sodium.
  • sustained release vaginal ring comprising DHEA or DHEA-S as an active agent and, optionally, an agent modifying the release of the active agent, in the treatment or prevention of pathologies or disorders that are improved with the use of DHEA.
  • the present invention relates to the use of a sustained release vaginal ring which comprises as an active agent DHEA or DHEA-S and optionally an agent modifying the release of the active agent to increase the ovarian reserve in women with decreased ovarian reserve.
  • the present invention relates to the use of a sustained release vaginal ring comprising, as an active agent, DHEA or DHEA-S and optionally an agent modifying the release of the active agent for the treatment of symptoms associated with menopause.
  • the present invention relates to the use of a sustained release vaginal ring comprising as an active agent DHEA or DHEA-S and optionally an agent modifying the release of the active agent for the treatment of symptoms of vulvovaginal atrophy and sexual dysfunction in post menopausal women.
  • vaginal ring comprising DHEA or DHEA-S and an enhancer of the release of the drug, specifically PVP K-30.
  • PVP K-30 corresponds to the polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone, or polyvinylpyrrolidone, with viscosity in 1% solution (or K value) between 26 and 35 centistokes.
  • FIG. 1 In vitro release profile of dehydroepiandrosterone (DHEA) from vaginal rings comprising 2.0 g of DHEA without PVP K-30 or with 10% and 15% of PVP K-30.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • Figure 2. In vitro release profile of dehydroepiandrosterone (DHEA) from vaginal rings comprising 1.0 g of DHEA without PVP K-30 or with 10% and 15% of PVP K-30.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • Figure 3 In vitro release profile of dehydroepiandrosterone (DHEA) from vaginal rings comprising 0.5 g of DHEA without PVP K-30 or with 15% and 20% of PVP K-30.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • Figure 4 Average in vitro release of dehydroepiandrosterone (DHEA) between days 1 to 4 from vaginal rings comprising 2.5 g, 2.0 g, 1.0 g and 0.5 g of DHEA without PVP K-30 or with 5%, 10%, 15% and 20% of PVP K-30.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • Figure 5. Average in vitro release of dehydroepiandrosterone (DHEA) between days 5 to 30 from vaginal rings comprising 2.5 g, 2.0 g, 1.0 g and 0.5 g of DHEA without PVP K-30 or with 5%, 10%, 15% and 20% of PVP K-30.
  • Figure 6. Average in vitro release of dehydroepiandrosterone (DHEA) between days 31 to 90 from vaginal rings comprising 2.5 g, 2.0 g, 1.0 g and 0.5 g of DHEA without PVP K-30 or with 5%, 10%, 15% and 20% of PVP K-30.
  • FIG. 7 In vitro release profile of dehydroepiandrosterone (DHEA) from vaginal rings comprising 1.0 g of DHEA without PVP K-30 and from rings comprising 1.0 g of DHEA with 15% of PVP K-30, and 2.5 g of DHEA with 5% PVP K-30.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • FIG. 8 In vitro release profile of dehydroepiandrosterone (DHEA) from vaginal rings comprising 2.0 g of DHEA without PVP K-30 and from rings comprising 0.5 g of DHEA with 20% of PVP K-30.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • FIG. 9 In vitro release profile of dehydroepiandrosterone (DHEA) from vaginal rings comprising 2.0 g of DHEA without lactose or with 10% and 15% lactose.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • Figure 10 In vitro release profile of dehydroepiandrosterone (DHEA) from vaginal rings comprising 2.0 g of DHEA without sodium lauryl sulfate (LSS) or with 0.5% of LSS.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • FIG. 1 Levels of dehydroepiandrosterone (DHEA) in plasma and endometrial fluid of women, after the administration of vaginal rings comprising 1.0 g of DHEA without agent modulator of the release of the drug.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • FIG. 12 Levels of dehydroepiandrosterone (DHEA) in endometrial fluid of women, after administration of vaginal rings comprising 1.0 g and 2.0 g of DHEA without PVP K-30 and 1.0 g of DHEA with 15% of PVP K-30.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • FIG. 13 Levels of dehydroepiandrosterone (DHEA) in women's plasma, after the administration of vaginal rings comprising 1.0 g and 2.0 g of DHEA without PVP K-30 and 1.0 g of DHEA with 15% of PVP K-30.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • Example 1 - Vaginal rings comprising DHEA or DHEA-S
  • Vaginal rings were made comprising different amounts of DHEA or DHEA-S.
  • an agent modulating the release of the active principle selected from among:
  • PVP K-30 Polyvinylpyrrolidone K-30 or 1-vinyl-2-pyrrolidone polymer with viscosity in 1% solution between 26 and 35 centistokes (K value between 26 and 35)
  • Cremophor RH40 Ethoxylated hydrogenated castor oil (CAS 61788-85-0)
  • Polycarbophil AA-1 Polycarbophil AA-1; Acrylic acid polymer crosslinked with divinyl glycol (CAS 9003-97-8)
  • Tables 1, 1 a, 2 and 2a detail General Formulations (FG) tested. Polymers used together with the different release modifying agents are included.
  • DHEA 5.0-30.0 5.0-25.0 5.0-30.0 3.0-35.0 2.0-30.0
  • PVP K-30 0 2.0-5.0 5.0- 10.0 10.0- 15.0.0.0.0.0.0
  • Microcrystalline cellulose 0 0 0 0 0 5,0 - 15,0 0 Vaginal rings comprising the sulfated form of DHEA (DHEA-S) were also prepared in place of DHEA, as indicated in Tables 1 a and 2a.
  • DHEA-S 5.0-30.0 5.0-25.0 5.0-30.0 3.0-35.0 2.0-30.0
  • PVP K-30 0 2.0-5.0 5.0- 10.0 10.0- 15.0.0.0.0.0.0
  • the elaborated rings had a weight between 6.0 and 10.5 grams, which varies according to the thickness of the ring. Rings with external diameter between 54 to 58 mm and cross section between 3 to 9 mm were manufactured. 1 .2. - Procedure for manufacturing the vaginal rings
  • a homogeneous mixture was prepared with all the ingredients to be injected into the ring molds. First, the necessary amounts of each ingredient were weighed: polymer A, the release modifying agent, if applicable, and DHEA or DHEA-S. These ingredients were mixed until homogenization and polymer B was added by constantly mixing. The mixture was injected into the ring molds at room temperature and then kept in an oven at 105 ° C for 1 hour. Subsequently the molds were cooled and the formed rings were disassembled from their respective molds obtaining the final product.
  • Rings were also made with other polymers, which were prepared by weighing each ingredient, as noted above, but replacing polymer A with polymer C and polymer B was replaced with polymer D, as indicated in Tables 2 (FG). 1 1) and 2a (FG-22).
  • tin octoate was added as a catalyst for the polymerization reaction between polymers C and D. The ingredients were mixed until homogeneous and injected into the ring molds. These remained at room temperature (23-25 ° C) for 1 hour. Then the formed rings were disassembled from their respective molds obtaining the final product.
  • vaginal ring formulations comprising different amounts of DHEA and drug release enhancers were prepared.
  • Tables 3, 4, 5 and 6 include preferred formulations of the present invention. All the amounts of the ingredients are expressed in grams.
  • Table 3. Pharmaceutical formulations of vaginal rings with DHEA containing PVP K-30
  • a calibration curve should be made with different concentrations of micronized DHEA in the diffusion medium, in order to determine the range of concentrations in which the Lamber Beer Law complies. Establish the concentration of the standards to be prepared and, if necessary, dilute the samples taken. d) Preparation of standard DHEA solutions: Accurately weigh around 25 mg of micronized DHEA standard, transfer to a 50 mL graduated flask, add approximately 25 mL of ethanol, dissolve and complete to volume with ethanol. The concentration obtained from the stock solution is approximately 0.5 mg / ml.
  • Figure 1 shows that rings containing 2.0 g of DHEA in the absence of PVP K-30 (FE-1 1) had an average initial release (day 1) of 19.8 mg of DHEA (see also Table 7).
  • the initial release from rings containing 10% (FE-13) and 15% (FE-14) of PVP K-30 was higher than in the absence of this agent, reaching average values of 29.4 and 32.9 mg, respectively.
  • rings containing 5% (FE-12) of PVP K-30 also showed higher release than rings without this agent, reaching values of 23.6 mg (Table 7) on day 1 at the same dose of DHEA (2.0 g).
  • the most pronounced release is maintained for rings with PVP K-30 although there is an initial decrease quite pronounced in all cases (see Figure 1).
  • Table 7 shows the average DHEA amounts released during the first 4 days from rings containing PVP K-30 at the concentrations indicated. For each condition, samples were taken in quadruplicate from the four-ring release means.
  • rings containing high doses of DHEA were tested in the absence (FE-16) and in the presence of PVP K-30 (FE-17 and FE-18). In all cases rings that did not contain PVP K-30 released a lower amount of DHEA during the entire time tested. Between days 1 to 4, rings that did not contain PVP K-30 released 22.3 mg of DHEA, rings with 5% DHEA (FE-17) released 26.1 mg of DHEA and rings with 10% PVP K-30 (FE-28) released 32.1 mg of DHEA ( Figure 4, gray bars).
  • the dose of 2.5 g of DHEA was the highest dose tested and accordingly it was with this that a greater release of DHEA was obtained, with or without PVP K-30.
  • the release obtained with DHEA 2.5 g without PVP K-30 could be reached and exceeded by rings containing low doses of DHEA (1.0 g or 0.5 g) in the presence of 10% and 15% PVP K-30 (FE-9, Table 3) as shown in Figures 4 to 6 at all release times.
  • the level of release of the rings containing 2.0 g of DHEA without PVP K-30 was lower than the release from rings containing lower dose of DHEA (0.5 g) with 20% PVP K- 30 (FE-5), as shown in Figure 8 and as compared in Figures 4, 5 and 6 white bars (0% PVP K-30) versus slashed bars (15% and 20% PVP K-30) .
  • Figure 9 we can see the 10% and 15% lactose effect that produced a greater release of DHEA from the rings between days 1 to 22; but between days 23 to 90 the release levels were indistinguishable between the rings with and without lactose.
  • LSS sodium lauryl sulfate
  • Rings formed by Polymers C and D (see Table 2, FG-1 1) comprising different doses of DHEA without PVP K-30 were tested. These rings were discarded as recommended for a product for human use, by the physical properties they presented (see below and Table 8). In any case, the release profile of the rings containing DHEA was evaluated and it was observed that they released a greater quantity of the active principle in all the time recorded, compared with the rings manufactured with Polymer A.
  • vaginal rings that comprise DHEA in addition to the release characteristics of the active ingredient necessary to reach tissue levels that allow achieving the therapeutic effect, must possess other properties that make it appropriate for intravaginal administration, in addition to certain requirements of acceptability for users. . Between these, the ring must be flexible so that the user can press it in a way to give it the necessary form to insert it into the vagina. In addition, the ring must have a smooth, uniform surface, soft to the touch, without stickiness and of regular consistency, that is, with a certain softness to facilitate its application.
  • Rings were tested with different doses of DHEA containing different agents modulating the release of active principle in different concentrations. In these rings properties of consistency (hardness), flexibility, porosity, stickiness and brightness were evaluated.
  • the rings comprising DHEA with PVP K-30 as a release-modifying agent showed different physical properties depending on the concentration of this agent and the amount of DHEA in the ring.
  • the addition of PVP K-30 gradually increased the hardness (consistency), decreasing the flexibility and increasing the porosity of these.
  • the stickiness of the rings increased markedly.
  • rings comprising high concentrations of DHEA and / or PVP K-30 are not suitable for intravaginal administration, ie the rings with 2.5 g of DHEA and 10% of PVP K-30, rings with 2 , 0 g of DHEA and 15% of PVP K-30 and rings with 0.5 g of DHEA and 20% of PVP K-30 (Table 8).
  • the other release modifiers that were tested also altered the physical properties of the rings containing DHEA.
  • the rings containing lactose showed a consistency similar to that observed in the rings with PVP K-30 at the same dose of DHEA, as observed when comparing the data of Table 8 with Table 9.
  • the flexibility of the rings that contained 2.0 g of DHEA and lactose was much lower than that of the rings containing 1.0 g of DHEA with this agent (10% or 15%).
  • the rings with lactose presented high porosity and a low level of stickiness and brightness. Considering only the physical properties, rings containing high doses of DHEA (2.0 g) and lactose (15%) are not recommended as final product (Table 9).
  • the rings with DHEA and 0.5% microcrystalline cellulose had physical properties of consistency, flexibility, stickiness and brightness, suitable to be administered transvaginally, even when they presented a certain degree of porosity.
  • the rings with high doses of microcrystalline cellulose (15%) were not recommended as final product due to their high consistency (hardness) and high porosity (rough surface) (Table 9).
  • Rings containing 2.0 g of DHEA and 0.1% or 0.5% of sodium lauryl sulfate (LSS) were also tested. In both conditions the rings showed good physical properties (Table 9), so if only these parameters were considered, they would be recommendable as final product.
  • the alternative polymers used for the manufacture of the rings also influenced the physical properties of these.
  • the mixture containing these polymers was remarkably more consistent and viscous than the mixtures with the other polymers (polymers A and B), making it difficult to inject and fill the molds by the pressure that should be exerted.
  • the rings polymerized (cured) but were very rigid, hard and not very flexible, which made it difficult to keep them bent simulating their condition of intravaginal application. Therefore, due to the high consistency (hardness), low flexibility, certain porosity and stickiness (Table 8), these rings are not recommended as final product.
  • vaginal rings were administered with different formulations in nine women healthy volunteers over 38 years of age.
  • the plasma and endometrial levels of the active agent were measured after the administration of rings containing DHEA with or without modulating agent.
  • the rings used in this study contained: 1) 1.0 g of DHEA without modulating agent; 2) 2.0 g of DHEA without modulating agent; and 3) 1.0 g of DHEA plus 15% PVP K-30. Each of these rings was administered in three volunteers. These doses of active and modulating agents were chosen for the in vivo studies because in the in vitro release studies they had a marked difference in the amount of DHEA released, during the entire time recorded (1-90 days), and also for the excellent physical properties of the respective rings. The set of these characteristics made them recommendable as possible final products.
  • Plasma level data were discarded at 720 hours (30 days) from the volunteers who had to remove the vaginal ring. Two volunteers, one from Group 1 and another from Group 3, withdrew the ring. The other women kept the ring installed for at least 60 days. The results obtained were analyzed up to 30 days, in order to standardize the evaluation.
  • the plasmatic and endometrial levels of DHEA obtained after the administration of rings with 1.0 g of DHEA without modulating agent are shown in Figure 11.
  • the amount of DHEA in the plasma was lower than in the endometrium with a maximum close to 20 nmol / L.
  • the levels of DHEA in the endometrium were notoriously higher, reaching values of 56.2 nmol / L. It was observed that plasma DHEA levels tend to be maintained constant after 216 hours (9 days) post-administration of the ring, reaching values close to 13 nmol / L.
  • the plasma concentration of the drug is also increasing ( Figure 13). Therefore, to obtain a greater tissue concentration, without affecting the plasma concentration in the same way, it is sufficient to co-administer DHEA and PVP in the ring without increasing the dose of DHEA in it ( Figure 13).
  • vaginal rings containing other release-modulating agents such as lactose, LSS and microcrystalline cellulose, are also useful for releasing DHEA in the endometrium, since in vitro tests show that It releases the active agent in a sustained manner for at least 30 to 90 days. Furthermore, these agents also induced a greater release of DHEA from the rings that contained them for at least the first 15 to 22 days.
  • DHEA Dehydroepiandrosterone
  • Van Disseldorp J Faddy MJ
  • Themmen AP Jong FH, Peeters PH, van der Schouw YT, Broekmans FJ. 2008. Relationship of serum antimüllerian hormone concentration to age at menopause. J Clin Endocrinol Metab 93: 2129-2134 van Houten ELAF, Themmen APN, Visser JA, 2010. Anti-Müllerian Hormone (AMH): Regulator and marker of ovarian function.
  • AMH Anti-Müllerian Hormone

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Abstract

Anillo vaginal de liberación sostenida que comprende como principio activo dehidroepiandrosterona (DHEA), dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos y, opcionalmente, un agente modulador de la liberación del principio activo, donde la cantidad del ingrediente activo se encuentra entre 1 % a 32% en peso, en relación al peso total de la formulación y el agente modulador se selecciona entre: polivinilpirrolidona K-30, lactosa, celulosa microcristalina y lauril sulfato de sodio. El anillo vaginal de la presente invención es útil para aumentar la reserva ovárica en mujeres, para ser utilizado como medicamento en programas de reproducción asistida y para aliviar síntomas asociados a la menopausia, tales como síntomas de la atrofia vulvovaginal y disfunción sexual en mujeres post menopáusicas.

Description

ANILLO VAGINAL QUE COMPRENDE DHEA O DHEA SULFATO Y
OPCIONALMENTE UN AGENTE MODULADOR DE LA LIBERACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO, ÚTIL PARA AUMENTAR LA RESERVA OVÁRICA EN MUJERES Y PARA ALIVIAR SÍNTOMAS ASOCIADOS A LA MENOPAUSIA
CAMPO DE APLICACIÓN
La presente invención se refiere a un anillo vaginal que contiene como agente activo dehidroepiandrosterona (DHEA) o dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables que modifican la liberación del agente activo, útil para aumentar la reserva ovárica disminuida en mujeres y para el alivio de los síntomas asociados a la menopausia, tales como atrofia vulvovaginal y disfunción sexual femenina.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Desde que se cuenta con métodos anticonceptivos efectivos, la mujer ha ido postergando su maternidad llegando incluso a tener su primer hijo a una edad promedio de 29-30 años, de acuerdo a estadísticas en algunos países europeos, lo que contrasta con la edad promedio entre 23 y 25 que había a principios de los años '80 (Alviggi et al 2009). Por otra parte, la capacidad reproductiva de la mujer disminuye con el transcurso de los años, comenzando a declinar a una edad promedio de 30 años (Broekmans et al 2009).
La combinación del retardo voluntario del primer embarazo con la reducción natural de la fecundidad que ocurre con el aumento de la edad, ha dado lugar a un aumento constante de las mujeres mayores de 35 años que buscan el tratamiento de tecnologías de reproducción asistida (ART). Son procedimientos de alta complejidad y muy costosos que no siempre arrojan resultados positivos. Uno de los principales factores que influye adversamente es la edad avanzada de la paciente, por lo que las mejoras en estos tratamientos están dirigidas a modificar las condiciones que existen en este grupo de mujeres. La terapia habitual para las mujeres infértiles está orientada a estimular los ovarios, inducir el desarrollo de los folículos y la liberación de los ovocitos. Consiste en tratamientos farmacológicos con gonadotropinas, como la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), gonadotropina menopáusica humana (HMG), gonadotropina coriónica humana (HCG) y la hormona folículo estimulante (FSH). Además es posible realizar pre-tratamientos con estrógenos junto con hormona del crecimiento (GH) con el fin de aumentar la acción de las gonadotropinas. Sin embargo, los efectos clínicos de la estimulación ovárica son limitados y las respuestas no han sido completamente satisfactorias. Con estos tratamientos se cree que entre el 20 y 60% de las mujeres logra embarazarse y de éstas, entre el 70% y 85% tendría un embarazo sin complicaciones dando a luz un bebé sano y saludable. De no conseguir buenos resultados las pacientes pueden repetir los tratamientos con gonadotropinas pero sólo durante un periodo máximo de 7 ciclos.
La fecundación in vitro (FIV) es uno de los procedimientos más utilizado en la tecnología de reproducción asistida. Consiste en poner en contacto óvulos de la mujer con los espermatozoides del hombre. La primera etapa es estimular los ovarios, luego se recuperan los ovocitos mediante una punción y en el laboratorio se realiza la inseminación in vitro, para finalmente transferir uno o más de los embriones resultantes al útero de la paciente.
Los tratamientos de estimulación ovárica con gonadotropinas se utilizan también como parte inicial y fundamental en el protocolo de la FIV. Se persigue estimular el desarrollo folicular ovárico y lograr la liberación de ovocitos para recuperarlos, bajo anestesia, mediante aspiración del fluido folicular.
Una baja respuesta del ovario a la estimulación de gonadotropinas es más común en mujeres desde los 35 años, puesto que los ovarios son menos sensibles a la FSH con el aumento de la edad (Alviggi et al 2009). A su vez, también disminuye la probabilidad de implantación del embrión y el éxito del nacimiento después de la fecundación in vitro. En contraste se ha observado que los resultados en pacientes que utilizan huevos donantes, permanecen relativamente constantes con el aumento de la edad, demostrando que los bajos resultados en mujeres mayores están relacionados más bien con los ovocitos que con factores uterinos.
Aunque se considera que la edad cronológica es el parámetro más importante para proyectar la respuesta ovárica a la FSH, la tasa de envejecimiento reproductivo varía considerablemente entre individuos. Tanto los factores ambientales como genéticos contribuyen al envejecimiento biológico de los ovarios, de manera que la edad cronológica y la edad biológica no siempre son equivalentes. Tanto las mujeres mayores de edad como las que tienen envejecimiento ovárico prematuro, producen pocos ovocitos y de éstos, pocos son viables y normales (te Velde et al 2002, Broekmans et al 2009). Aun cuando en los procedimientos de la FIV los ovarios son sometidos a estimulaciones máximas con gonadotropinas, la baja producción de ovocitos sumado a la menor calidad de los mismos constituyen uno de los principales inconvenientes en el éxito de la FIV.
El envejecimiento reproductivo en la mujer comienza antes de nacer hasta la transición a la menopausia, siendo la disminución de la reserva de los folículos en los ovarios que no se encuentran en crecimiento (NGF, del inglés non-growing follicles), el principal mecanismo que ocurre en este proceso. La foliculogénesis se inicia en la semana 12 de gestación y finaliza alrededor de la semana 21 . A los 4 - 5 meses de la vida fetal, se cuenta con alrededor de 6 - 7 millones de ovocitos rodeados por una capa de células granulosas para formar el stock de folículos primordiales. En la segunda mitad de la vida fetal se produce una pérdida por apoptosis de la gran mayoría de los folículos primordiales y al nacer la mujer cuenta con una dotación de tan sólo 1 a 2 millones de estos folículos (Markstróm et al 2002). Después del nacimiento continúa la pérdida folicular a una tasa más lenta, llegando a una dotación de unos 400.000 folículos en la menarquia (te Velde et al 2002).
Los primeros modelos mostraron que la tasa de disminución de los NGF sigue un patrón exponencial y bifásico con una aceleración en el decaimiento cuando el número de folículos cae por bajo el nivel crítico de 25.000 ovocitos, lo que normalmente ocurre a los 38 años aproximadamente, para finalmente llegar a la menopausia con sólo unos mil ovocitos (Faddy et al 1992, Faddy et al 1996). Posteriormente, utilizando nuevas tecnologías de medición y análisis, se mostró que la disminución de los NGF es gradual a lo largo de la vida, sin un súbito decaimiento sino que con un consistente aumento en la tasa de pérdida folicular a medida que avanza la edad (Hansen et al 2008). Como resultado de esta aceleración, el número de folículos decae más rápido a medida que avanzan los años.
Más recientemente se ha presentado un modelo que relaciona la población de NGF en el ovario humano con la edad de la mujer, desde la concepción a la menopausia (Wallace et al 2010). A partir de este análisis se estima que 95% de las mujeres a la edad de 30 años sólo cuentan con el 12% de la población máxima de NGF que tenían antes de nacer y que a los 40 años sólo permanece el 3% de los NGF. Además encontraron que el reclutamiento de los NGF a la fase de maduración, aumenta desde el nacimiento hasta los 14 años y luego disminuye hasta la menopausia.
La disminución de la población de los NGF es un proceso fisiológico y continuo que ocurre junto con la disminución de la calidad ovárica de los ovocitos remanentes (te Velde et al 2002). Se piensa que el stock de NGFs es representativo de la reserva ovárica (Hansen et al 2008). La menor calidad ovárica se debería a un aumento en la imposibilidad de la separación meiótica que corresponde a anormalidades en la separación de las cromátidas, lo que ocasionaría una tasa creciente de aneuploidía en los embriones tempranos en mujeres de mayor edad (Battaglia et al 1996, Kuliev et al 2005, Pellestor et al 2005, Hunt et al 2008). Como resultado se observa un aumento de los abortos espontáneos y de las mutaciones cromosomales en los embarazos después de los 35 años (Munne et al 1995, Munne et al 2005). La infertilidad natural también puede ocurrir de forma prematura en mujeres más jóvenes. El cambio a una menor respuesta del ovario se conoce como "reserva ovárica disminuida" (ROD) o "función ovárica disminuida" (FOD).
Los folículos primordiales constantemente están siendo reclutados, desde antes del nacimiento, para unirse al grupo de los folículos en crecimiento temprano. En esta etapa de reclutamiento inicial los folículos son arrestados en la primera profase meiótica. Después de la pubertad, en cada nuevo ciclo, se reclutan un número limitado de folículos en crecimiento (reclutamiento cíclico), y luego de una selección final, se produce el predominio y ovulación de un folículo único (Gougeon 1996, McGee et al 2000). En un determinado momento de la vida, la mayoría de los folículos primordiales se mantienen en un estado latente y, los que no alcanzan el estado preovulatorio, son destinados a la atresia en estados tempranos del desarrollo folicular, sin alcanzar a ser maduros y disponibles para ser ovulados. Aproximadamente sólo 0,1 % de los ovocitos reanuda la meiosis al ser estimulados con un aumento de la hormona luteinizante (LH) que induce ovulación, formando el gameto haploide disponible para ser fecundado.
La condición referida como infertilidad femenina incluye a las mujeres que intentan embarazarse y no lo logran en un periodo de 12 meses (Evers 2002). Muchas de estas mujeres tienen más de 35 años y sufren de una infertilidad natural. Existen marcadores endocrinos y de ultrasonido que son útiles para estimar la edad biológica ovárica de pacientes individuales y que ayudan a mejorar la atención personalizada, la información y el manejo apropiado de estas pacientes. Entre los marcadores se incluyen: niveles de FSH, recuento de folículos antrales (AFC, del inglés antral follicle count), inhibina-B y hormona anti-Mülleriana (AMH).
Se ha mostrado que niveles básales elevados de FSH están asociados con una respuesta pobre a la estimulación ovárica, lo que puede ser ocasionado por un reducido número de ovocitos que conduce a tasas de embarazo más bajas al utilizar tecnologías de reproducción asistida (Abdalla et al 2004, Alviggi et al 2009). Una respuesta pobre a la estimulación ovárica se define como un recuento de folículos antrales (AFC) menor a 5, donde dichos folículos miden entre 2 y 5 mm (Klinkert et al 2005).
La AMH es una glicoproteina dimérica producida por células de la granulosa de folículos preantrales y antrales pequeños. Su producción comienza cuando los folículos se diferencian desde el estado primordial al primario y continúa hasta que los folículos han alcanzado el estado antral medio con diámetros entre 2-6 mm. La producción de AMH se detiene una vez que los folículos han alcanzado el estado dominante, que es la etapa de crecimiento folicular dependiente de FSH (Ueno et al 1989, Fanchin et al 2003, Broekmans et al 2009). Además la AMH desaparece cuando los folículos llegan al estado de atresia (Visser et al 2006).
La AMH es uno de los principales reguladores en el proceso de reclutamiento folicular temprano desde el stock de folículos primordiales (Durlinger et al 2002). Se ha mostrado que en la ausencia de AMH, los folículos son más sensibles a la FSH y avanzan a estados tempranos de desarrollo folicular (Durlinger et al 1999, Durlinger et al 2001 ). Una vez que la AMH es producida por los folículos en crecimiento pequeño tiene al menos dos sitios de acción en la foliculogénesis, inhibir el reclutamiento folicular inicial e inhibir el crecimiento y la selección de folículos preantrales y antrales pequeños dependientes de FSH (van Houten 2010).
Inicialmente, cuando se detectaron niveles séricos de AMH, se postuló a esta hormona como un buen indicador para detectar patologías tumorales en las gónadas femeninas y masculinas (Hudson et al 1990, Lee et al 1996). Posteriormente, se visualizó a la AMH como un candidato promisorio para evaluar el envejecimiento ovárico (revisado en Visser et al 2006). Como el aspecto cuantitativo de este proceso se refleja por la disminución del stock de folículos primordiales, y como este stock es imposible medirlo directamente, puede estimarse indirectamente por el número de folículos en crecimiento (Scheffer et al 1999), puesto que el número de folículos en crecimiento es proporcional al tamaño de la reserva de folículos primordiales (Scheffer et al 2003). Por este motivo, un factor secretado principalmente por folículos en crecimiento, como la AMH, reflejará el tamaño del stock de folículos primordiales.
Se ha observado en ratonas que los niveles séricos de AMH disminuyen gradualmente con el aumento de la edad, mientras que la expresión de AMH en folículos individuales en crecimiento no cambia. La disminución sérica de AMH correlaciona con la disminución del número de folículos en crecimiento y principalmente con el decaimiento de folículos primordiales (Kevenaar ME et al 2006). De la misma manera, en la mujer adulta los niveles séricos de AMH disminuyen con el aumento de la edad hasta niveles no detectables en la menopausia (de Vet A et al 2002, van Rooij et al, 2005). Se ha mostrado que los niveles de AMH no se modifican con el ciclo menstrual y tampoco varían significativamente entre los ciclos (Fanchin et al 2005, Hehenkamp et al 2006), lo que sugiere que la AMH no es regulada por gonadotropinas (van Houten ELAF et al 2010).
Los niveles de AMH correlacionan estrechamente con el recuento de folículos antrales (AFC), y también con otros marcadores del envejecimiento ovárico, tales como FSH e inhibina B en el día 3 del ciclo (de Vet A et al 2002). Pero se ha observado que los niveles de AMH disminuyen antes que los otros marcadores, resultando en el mejor indicador para predecir el inicio de la transición a la menopausia (van Rooij et al 2004). También se observó que la AMH es mejor marcador para predecir la edad reproductiva de la mujer que la edad cronológica (van Disseldorp et al 2008).
De los marcadores disponibles para evaluar la reserva ovárica, los niveles de AMH constituyen un confiable indicador para determinar el estado de los ovarios, siendo un parámetro útil para los procedimientos de ART. Se ha demostrado que los niveles de AMH están estrechamente correlacionados con el recuento de folículos antrales (AFC) previo al tratamiento de inducción de la ovulación y con el número de ovocitos que son recuperados después del tratamiento (van Houten ELAF et al 2010). Los niveles de AMH son significativamente más bajos en las pacientes que responden pobremente a la estimulación, que en las que tienen una respuesta normal (Seifer et al 2002, van Rooij et al 2002). Si bien la AMH es un buen índice de predicción para conocer la reserva ovárica, también se ha mostrado que esta hormona tiene un bajo rendimiento en predecir el embarazo, al igual que el AFC (Broer et al 2009). Estos resultados permiten sugerir que la AMH es un buen marcador para aspectos cuantitativos de la reserva ovárica, no así para evaluar la calidad ovárica. No obstante, existe una estrecha relación entre los niveles de AMH y el número de ovocitos que se recuperan. Otros autores han encontrado una relación directa entre los altos niveles de AMH y los buenos resultados de embarazos químicos y clínicos por procedimientos de ART, que incluyen FIV e inyección de esperma intracitoplasmática (ICSI) (Dehghani-Firouzabadi et al 2008). En estos estudios, las buenas respondedoras presentaron niveles de AMH considerablemente más altos que las respondedoras pobres. Esta respuesta se refiere al número de ovocitos recuperados en los procedimientos. En las mujeres con infertilidad natural, el bajo número de ovocitos recuperados en los tratamientos de FIV es una de las mayores limitantes en el éxito del procedimiento, por tanto, conseguir que este número aumente de <4 (respondedores pobres) a >4 (buenos respondedores) es un excelente resultado que podría amplificar considerablemente las probabilidades de embarazo en la FIV.
Debido a estos antecedentes es imprescindible conseguir que los niveles de AMH aumenten en las mujeres que serán sometidas a programas de reproducción asistida.
La dehidroepiandrosterona (DHEA) y DHEA sulfato (DHEA-S) son esteroides secretados en grandes cantidades por la glándula adrenal, que son convertidos en androstenodiona o androstenodiol y luego, en tejidos periféricos, en potentes andrógenos y estrogenos (Adams 1985, Labrie 1991 ). Los niveles séricos de DHEA y DHEA-S son la principal fuente de andrógenos en la mujer. Diversos reportes han mostrado que con el envejecimiento en la mujer se produce una disminución progresiva de los niveles séricos de DHEA y de DHEA-S a partir de los 30 años de edad (Orentreich et al 1984, Labrie et al 1997). En las mujeres, a los 50-60 años el DHEA sérico ha disminuido un 70% del valor máximo que se registra a los 20-30 años (Labrie et al 1997). En la circulación, DHEA-S puede ser metabolizado a DHEA por sulfohidrolasas en tejidos periféricos y adrenales. Se ha reportado que 64% de la producción diaria de DHEA-S puede ser convertida en la mujer a DHEA, pero sólo un 13% de DHEA es metabolizado de regreso a DHEA-S por la hidroesteroide sulfatasa (revisado en Kroboth et al 1999). DHEA y DHEA-S sirven como precursores para 75% de los estrogenos activos en la mujer premenopáusica y para 100% en la menopausia (Labrie et al 1997).
Se ha observado en ratas que luego de la administración de supositorios vaginales de DHEA se producen cambios morfológicos a nivel vaginal lo que indica que hay conversión local a esteroides sexuales activos que tienen acción estrogénica y/o androgénica (Labrie, 1991 ).
Existen varios reportes científicos (Casson et al 2000, Barad et al 2005, Barad et al 2006, Barad et al 2007, Sónmezer et al 2009, Gleicher et al 2009, Mamas et al 2009, Gleicher et al 2010a, Gleicher et al 2010b, Gleicher et al 2010c, Wiser et al 2010) y documentos de patentes (US20060089339, US2006089308, US2008269180, US2010048525 y US20101 13407, US201 10207708, US7615544) que muestran que la administración de DHEA o de DHEA-S mejora la producción del número de ovocitos, la calidad de los mismos, el número y la calidad de embriones, mejora las tasas de embarazo espontáneos, las tasas de embarazo por FIV, las tasas de embarazo acumulativos, el tiempo de concepción y reduce los abortos espontáneos.
Los tratamientos descritos para el aumento de la reserva ovárica incluyen administración oral de DHEA en dosis de 50 a 100 mg una vez al día por un periodo de uno a cuatro o más meses. En las solicitudes de patentes US2010048525 y US20101 13407 se utilizan esas dosis de DHEA por vía oral, por al menos un mes para mejorar la reserva ovárica medida por los cambios de los niveles séricos de AMH. En estos documentos se describe la evaluación de la respuesta en mujeres a la inducción de la ovulación medido por el rendimiento en la producción de ovocitos y embriones por la administración de DHEA por un periodo de al menos un mes y más preferiblemente por al menos cuatro meses. También se evaluó el mejoramiento del recuento de embriones acumulativos que implica un mejoramiento de la cantidad y calidad de ovocitos y embriones, y una mejora en las tasas de embriones euploides. El efecto es positivo a los dos meses de tratamiento pero se mejora aun más si se prosigue por un periodo igual o superior a 16 semanas. Además se observó un aumento en el número de ovocitos fertilizados con las dosis y duración de tratamientos indicados, aumentó el número de embriones al día 3, aumentó el número de ovocitos euploides y el número de embriones transferidos en las mujeres con reserva ovárica disminuida. Hubo también un aumento de los niveles de DHEA, un aumento en las concepciones espontáneas, un aumento en las tasas de embarazos y en los embarazos acumulativos, particularmente en aquellas mujeres que presentaban reserva ovárica disminuida.
Se ha observado que la administración de DHEA provocó un aumento de los niveles básales de AMH en mujeres que han recibido DHEA por vía oral en dosis diarias por un periodo de entre 30 a 120 días (US20100048525, US201001 13407, US201 10207708), y como la AMH se ha sugerido como un marcador más específico de la reserva ovárica, se ha utilizado para evaluar el efecto de DHEA en la funcionalidad ovárica. Se realizaron las mediciones de AMH antes y después de la administración de DHEA y observaron que los niveles séricos de AMH mejoraron significativamente así como el éxito en los embarazos respecto de la variación de la AMH (Gleicher et al 2010a).
En un estudio realizado en 190 mujeres (descrito en US201 10207708, US20100048525, US201001 13407), de las cuales 89 tenían una edad promedio de 41 ,6 años utilizaron 75 mg de DHEA una vez al día o tres dosis al día de 25 mg cada una, por un periodo de hasta cuatro meses previo al inicio del procedimiento de FIV. Las otras 101 mujeres del grupo control, tenían en promedio 40 años y recibieron tratamiento para la infertilidad pero sin el uso de DHEA. El resultado primario fue el embarazo clínico. Se sometieron a estimulación ovárica con FSH y HMG. Las pacientes del grupo de estudio recibieron DHEA hasta la obtención de un test de embarazo positivo o hasta que la paciente finalizó el tratamiento. Los resultados fueron significativamente más altos en el grupo de estudio con un 28% de embarazos clínicos versus 1 1 % en el grupo control. El tratamiento con DHEA aumentó los embarazos clínicos por al menos 150% y además redujo el tiempo acumulativo de los embarazos. Por otra parte, la tasa de abortos espontáneos fue menor en el grupo tratado con DHEA, siendo de sólo 20% comparado con 36% en el grupo control.
En las solicitudes de patentes norteamericanas US20100048525, US201001 13407 y US 201 10207708 también se describen los resultados de estudios clínicos que muestran el efecto de la administración de DHEA en las tasas de aborto espontáneo en mujeres infértiles con reserva ovárica disminuida, realizados en dos centros de fertilidad independientes, uno en Estados Unidos y otro de Canadá. Los resultados se compararon con las tasas nacionales de abortos espontáneos reportados en Estados Unidos para los embarazos por FIV en el año 2004. La reducción de los abortos espontáneos fue similar en ambos centros con una disminución de 15,0% y 15,2%, respectivamente. Las diferencias fueron observadas en todas las edades pero fueron más pronunciadas en mujeres mayores de 35 años. Estos resultados también fueron descritos por Gleicher et al, 2009.
A la fecha, en todos los tratamientos descritos para aumentar la reserva ovárica disminuida se ha utilizado DHEA por vía oral, lo que implica administraciones diarias por periodos largos (de uno a cuatro o más meses) que pueden ser con ingestas de una a tres veces al día. Por otra parte se conoce la inconveniencia adicional de la vía oral porque el DHEA sufre una degradación importante en el hígado, en cambio se sabe que se absorbe muy bien por vía sistémica después de la aplicación en la piel y mucosas y se ha descubierto que se pueden administrar dosis terapéuticamente eficaces de DHEA por la vía transmucosa (ES2227523). Con este tipo de administración se evitarían el efecto de primer paso hepático y la incomodidad de administrar por inyección.
Es sabido que la vía vaginal puede representar ventajas en término de disminución de los efectos laterales y una mejor concentración del producto activo en el sitio de interés. La racionalidad de esta afirmación reside en el concepto de "primer paso uterino" de acuerdo al cual los fármacos administrados por vía vaginal se dirigen preferentemente a los órganos pelvianos. Los mecanismos responsables de esta direccionalidad del flujo consisten básicamente en la absorción pasiva por simple osmosis, el peristaltismo uterino, la amplia red de vasos venosos que rodean los dos tercios de la vagina que drenan hacia el itsmo uterino y una especial distribución de la microcirculación alrededor del útero y los anexos. Este último mecanismo es denominado "de contracorriente vascular" y consiste en el paso directo de solutos desde la vena a la arteria por razones de grandes superficies en íntimo contacto y con flujos opuestos. En el estado del arte se ha divulgado el uso de óvulos o supositorios vaginales que comprenden DHEA en el tratamiento de atrofia vulvovaginal, disfunción sexual en mujeres post menopáusicas y para aliviar otros síntomas de la menopausia. Como referencia se incluyen la publicación de solicitud de patente internacional WO2009021323 y los reportes de Labrie et al 2008 y Labrie et al 2009. En estos documentos se describen el uso de DHEA en óvulos vaginales en dosis de 3,25 mg (0,25%), 6,5 mg (0,5%), 13 mg (1 ,0%) y 23,4 mg (1 ,8%) que son administrados diariamente por periodos que van desde una hasta doce semanas para el tratamiento de los trastornos mencionados.
Por otra parte, se ha observado que las preparaciones vaginales que contienen estrogenos provocan aumentos en la concentración sistémica y no sólo cambios a nivel local, lo que aumenta el riesgo de los efectos secundarios propios de los estrogenos (Beral V 2003, Heiss et al, 2008). Con el uso de los supositorios diarios de DHEA no se registraron cambios en el nivel de los estrogenos plasmáticos (Labrie et al 2008) sino que se mantuvo los niveles séricos dentro de los valores encontrados en mujeres post menopáusicas normales, evitando así el riesgo aumentado de cáncer de mamas encontrado con el uso de algunas preparaciones de estrogenos administrados intravaginal o sistémicamente.
En el estado del arte es posible encontrar la descripción de diferentes formas farmacéuticas para administrar DHEA o DHEA-S como también el uso de éstos en el tratamiento o prevención de diversas patologías. Como referencia se incluyen los documentos de patente ES2227523, EP1350541 , US5948434, US5955455, US2009054383 y ES2098193. En estas patentes se describen las cápsulas blandas para vía oral; crema, gel, ungüento, loción y parches para administración transdermal o percutánea; óvulos y supositorios para administración intravaginal. No se encuentran descritos anillos vaginales que comprendan DHEA, sino que sólo en el documento de patente US2009054383 se menciona un anillo entre diversas posibilidades de administración, pero no se describe un anillo vaginal en particular.
En la industria farmacéutica se ha abordado el desarrollo de anillos vaginales para el suministro de diferentes tipos de principios activos, pero sólo algunos que comprenden hormonas han llegado a formar parte del arsenal terapéutico para ser usados en humanos. Esto porque sólo se ha demostrado eficacia y seguridad para unos pocos productos en la forma de anillos vaginales, que los ha hecho meritorios de la aprobación por parte de las autoridades sanitarias de diferentes países. Estos anillos se utilizan como anticonceptivo en monoterapia (Progering ®, progesterona), terapia combinada (NuvaRing®, etonogestrel y etinilestradiol), terapia de reemplazo hormonal con estradiol en el tratamiento de síntomas de la menopausia (Estring®, Femring®) y como suplemento lúteo en mujeres que requieren aporte exógeno de progesterona en casos de infertilidad para receptoras de ovodonación, fecundación in vitro, transferencia embrionaria y otras técnicas de reproducción asistida (Fertiring®).
En la patente US6951654 se menciona que la liberación de la droga desde anillos formados por un diseño homogéneo o de matriz, en el cual el agente activo está homogéneamente distribuido en un sistema elastomérico, proporciona una liberación con un decaimiento exponencial, de primer orden, caracterizada por una liberación inicial alta de la droga, seguida por una liberación más lenta, y se indica que la droga no puede ser liberada con una tasa de liberación sustancialmente constante o controlada (orden cero). En la patente US6951654 se describen sistemas de liberación intravaginal de droga, sustancialmente de primer orden durante las primeras 24 horas, seguido por al menos tres días de liberación de orden cero. Se mencionan anillos que comprenden un agente antimicrobiano y agentes aumentadores de la liberación del agente activo, tales como polivinilpirrolidona, éteres de celulosa, ácido poliacrílico, carbomer, ácido algínico, azúcares como lactosa, ciclodextrinas, entre otros. Entre los resultados que muestran liberaciones acumulativas de la droga hasta el día 25, se observa que a igual dosis, 50 mg de metronidazol (MET), los anillos con 5% y 10% de polivinilpirrolidona (PVP) liberaron mayor cantidad de droga que los anillos sin PVP a lo largo de los 25 días. Al comparar con mayores dosis se observa un comportamiento distinto (Figura 3 de la patente US6951654). En los primeros tres días la liberación desde anillos vaginales que contienen PVP y 50 mg de metronidazol (MET) es levemente mayor que desde los anillos que contienen mayor dosis del agente activo (100 mg MET) sin PVP. A partir del día 6 comienza a disminuir la liberación de los anillos con PVP llegando a ser menor que la de los sistemas que no contienen el agente (100 mg MET). Desde el día 13, la liberación acumulada de los anillos con PVP es significativamente menor que desde los anillos con el doble de la dosis pero sin PVP. En la patente US6951654 se observa que la adición de PVP o lactosa a los anillos induce una mayor liberación de los antisépticos, pero este aumento no llega a ser sostenido en el tiempo y además no supera la liberación de dosis más altas del ingrediente activo que no comprenden PVP a lo largo del tiempo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Existe la necesidad de una formulación de liberación sostenida que entregue DHEA o DHEA-S, para ser usada en el tratamiento o prevención de patologías o desórdenes que son mejorados con el uso de DHEA, donde dicha formulación se administre sólo una vez al mes, cada dos o cada tres meses, de manera de facilitar las terapias a largo plazo que son propias del efecto terapéutico de DHEA, y a través de una vía de administración que permita disminuir o eliminar el efecto del primer paso hepático.
La formulación puede comprender DHEA o la forma sulfatada, DHEA-S, puesto que DHEA-S es convertido endógenamente en la forma no sulfatada.
La formulación descrita en la presente solicitud se refiere a un anillo vaginal de liberación sostenida que comprende DHEA o su forma sulfatada DHEA-S.
Más preferentemente la presente solicitud se refiere a un anillo vaginal de liberación sostenida que comprende DHEA o DHEA-S y un agente modificador de la liberación del agente activo.
De manera aun más preferida, la presente invención se refiere a un anillo vaginal de liberación sostenida que comprende DHEA o DHEA-S y un agente modificador de la liberación del agente activo, tal como PVP K-30, lactosa, celulosa microcristalina o lauril sulfato de sodio. Con el anillo vaginal de liberación sostenida de la presente invención es posible obtener concentraciones tisulares (locales) elevadas y niveles plasmáticos que pueden minimizarse o maximizarse dependiendo de la presencia de un agente modulador y de la concentración que se utilice en la formulación del anillo vaginal, lo que permite manejar los niveles plasmáticos deseados de la DHEA, dependiendo de la patología a tratar, del tiempo del tratamiento y de los órganos blancos a los que se quiera llegar.
Adicionalmente se describe el uso de un anillo vaginal de liberación sostenida que comprende como agente activo DHEA o DHEA-S y, opcionalmente, un agente modificador de la liberación del agente activo, en el tratamiento o prevención de patologías o desórdenes que son mejorados con el uso de DHEA.
Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de un anillo vaginal de liberación sostenida que comprende como agente activo DHEA o DHEA-S y opcionalmente un agente modificador de la liberación del agente activo para aumentar la reserva ovárica en mujeres con reserva ovárica disminuida.
Adicionalmente la presente invención se refiere al uso de un anillo vaginal de liberación sostenida que comprende como agente activo DHEA o DHEA-S y opcionalmente un agente modificador de la liberación del agente activo para el tratamiento de los síntomas asociados a la menopausia
Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de un anillo vaginal de liberación sostenida que comprende como agente activo DHEA o DHEA-S y opcionalmente un agente modificador de la liberación del agente activo para el tratamiento de síntomas de la atrofia vulvovaginal y disfunción sexual en mujeres post menopáusicas.
Más preferiblemente se presenta un anillo vaginal que comprende DHEA o DHEA-S y un aumentador de la liberación de la droga, específicamente PVP K-30. Sorprendentemente se ha encontrado que administrando los anillos vaginales con DHEA y PVP-K30, aumenta la concentración endometrial de DHEA, sin aumentar en el mismo grado la concentración plasmática de la droga, comparado con la administración de un anillo vaginal con la misma concentración de DHEA pero sin PVP-K30. Esto permite asegurar una concentración terapéutica en el tejido blanco manteniendo bajas las concentraciones plasmáticas, garantizando el efecto terapéutico local y disminuyendo la probabilidad de efectos secundarios sistémicos no deseados. Este efecto no se observó utilizando otros aumentadores de la liberación conocidos en el estado del arte. El PVP K-30 corresponde al polímero de 1 -vinil-2-pirrolidona, o polivinilpirrolidona, con viscosidad en solución al 1 % (o valor K) entre 26 y 35 centistokes.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Figura 1 .- Perfil de liberación in vitro de dehidroepiandrosterona (DHEA) desde anillos vaginales que comprenden 2,0 g de DHEA sin PVP K-30 o con 10% y 15% de PVP K-30.
Figura 2.- Perfil de liberación in vitro de dehidroepiandrosterona (DHEA) desde anillos vaginales que comprenden 1 ,0 g de DHEA sin PVP K-30 o con 10% y 15% de PVP K-30.
Figura 3.- Perfil de liberación in vitro de dehidroepiandrosterona (DHEA) desde anillos vaginales que comprenden 0,5 g de DHEA sin PVP K-30 o con 15% y 20% de PVP K-30.
Figura 4.- Liberación in vitro promedio de dehidroepiandrosterona (DHEA) entre los días 1 a 4 desde anillos vaginales que comprenden 2,5 g, 2,0 g, 1 ,0 g y 0,5 g de DHEA sin PVP K-30 o con 5%, 10%, 15% y 20% de PVP K-30.
Figura 5.- Liberación in vitro promedio de dehidroepiandrosterona (DHEA) entre los días 5 a 30 desde anillos vaginales que comprenden 2,5 g, 2,0 g, 1 ,0 g y 0,5 g de DHEA sin PVP K-30 o con 5%, 10%, 15% y 20% de PVP K-30. Figura 6.- Liberación in vitro promedio de dehidroepiandrosterona (DHEA) entre los días 31 a 90 desde anillos vaginales que comprenden 2,5 g, 2,0 g, 1 ,0 g y 0,5 g de DHEA sin PVP K-30 o con 5%, 10%, 15% y 20% de PVP K-30.
Figura 7.- Perfil de liberación in vitro de dehidroepiandrosterona (DHEA) desde anillos vaginales que comprenden 1 ,0 g de DHEA sin PVP K-30 y desde anillos que comprenden 1 ,0 g de DHEA con 15% de PVP K-30, y 2,5 g de DHEA con 5% de PVP K-30.
Figura 8.- Perfil de liberación in vitro de dehidroepiandrosterona (DHEA) desde anillos vaginales que comprenden 2,0 g de DHEA sin PVP K-30 y desde anillos que comprenden 0,5 g de DHEA con 20% de PVP K-30.
Figura 9.- Perfil de liberación in vitro de dehidroepiandrosterona (DHEA) desde anillos vaginales que comprenden 2,0 g de DHEA sin lactosa o con 10% y 15% de lactosa.
Figura 10.- Perfil de liberación in vitro de dehidroepiandrosterona (DHEA) desde anillos vaginales que comprenden 2,0 g de DHEA sin lauril sulfato de sodio (LSS) o con 0,5% de LSS.
Figura 1 1 .- Niveles de dehidroepiandrosterona (DHEA) en plasma y fluido endometrial de mujeres, luego de la administración de anillos vaginales que comprenden 1 ,0 g de DHEA sin agente modulador de la liberación de la droga.
Figura 12.- Niveles de dehidroepiandrosterona (DHEA) en fluido endometrial de mujeres, luego de la administración de anillos vaginales que comprenden 1 ,0 g y 2,0 g de DHEA sin PVP K-30 y 1 ,0 g de DHEA con 15% de PVP K-30.
Figura 13.- Niveles de dehidroepiandrosterona (DHEA) en plasma de mujeres, luego de la administración de anillos vaginales que comprenden 1 ,0 g y 2,0 g de DHEA sin PVP K-30 y 1 ,0 g de DHEA con 15% de PVP K-30. EJEMPLOS DE APLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1 .- Anillos vaginales que comprenden DHEA o DHEA-S
Se fabricaron anillos vaginales comprendiendo diferentes cantidades de DHEA o DHEA-S. Además se agregó un agente modulador de la liberación del principio activo seleccionado entre:
. PVP K-30: Polivinilpirrolidona K-30 o polímero de 1 -vinil-2-pirrolidona con viscosidad en solución al 1 % entre 26 y 35 centistokes (valor K entre 26 y 35)
• Laurilsulfato de sodio
. Cremophor RH40: Aceite de ricino hidrogenado etoxilado (CAS 61788-85-0)
• Policarbofil AA-1 : Polycarbophil AA-1 ; polímero del ácido acrílico entrecruzado con divinil glicol (CAS 9003-97-8)
. Lactosa
• Celulosa microcristalina.
1 .1 .- Formulaciones ensayadas
En las Tablas 1 , 1 a, 2 y 2a se detallan Formulaciones Generales (FG) ensayadas. Se incluyen los polímeros utilizados junto con los diferentes agentes modificadores de liberación.
Tabla 1 .- Formulaciones de los anillos vaginales que contienen DHEA y PVP K-30
% P/P
INGREDIENTE
FG - 1 FG -2 FG-3 FG -4 FG-5
Polímero A:
Polímero de vinil
polidimetilsiloxano + sílica 63,0 - 85,0 66,0- 80,0 58,0 - 75,0 48,0 - 72 48,0 - 68,0 amorfa (25%) +catalizador de
platino
Polímero B:
Copolímero dlmetll
7,0- 10,0 7,0 - 10,0 7,0- 10,0 7,0 - 10,0 7,0- 10,0 metllhldrogeno slloxano
(20%) + polidimetilsiloxano
DHEA 5,0-30,0 5,0-25,0 5,0-30,0 3,0-35,0 2,0-30,0
PVP K-30 0 2,0-5,0 5,0- 10,0 10,0- 15,0 15,0-20,0
Tabla 2.- Formulaciones de anillos vaginales que contienen DHEA y modificadores de la liberación del ingrediente activo distintos a PVP K-30
% P/P
INGREDIENTE
FG-6 FG -7 FG -8 FG -9 FG-10 FG-11
Polímero A:
Polímero de vinil
polidimetilsiloxano + sílica 62,9 - 84,0 61,0 - 80,0 55,0 - 77,0 53,0 - 72,0 57,0 -77,0 0 amorfa (25%) +catalizador de
platino
Polímero B:
Copolímero dimetil
7,0 - 10,0 8,0 - 10,0 8,0 - 10,0 7,0 - 10,0 6,0 - 7,0 0 metilhidrogeno siloxano
(20%) + polidimetilsiloxano
Polímero C:
Polidimetilsiloxano con grupo 0 0 0 0 0 68,8 - 91,0 hidroxilo terminal
Polímero D:
Tetra - n - propil-silicato ; 0 0 0 0 0 1,0-3,0 Si(OC3H7)4
Octoato de estaño;
0 0 0 0 0 0,2 - 1,0 Sn(C8H1502)2
DHEA 5,0 - 30,0 5,0 - 30,0 5,0 - 30,0 3,0 - 30,0 1,0 - 32,0 5,0 - 30,0
Lauril sulfato de sodio 0,1-1,0 0 0 0 0 0
Cremophor RH40 0 1,0 - 5,0 0 0 0 0
Policarbofil AA-1 0 0 7,0 - 8,0 0 0 0
Lactosa 0 0 0 10,0 - 15,0 0 0
Celulosa microcristalina 0 0 0 0 5,0 - 15,0 0 También se prepararon anillos vaginales que comprendían la forma sulfatada de DHEA (DHEA-S), en lugar de DHEA, como se indica en las Tablas 1 a y 2a.
Tabla 1a.- Formulaciones de los anillos vaginales que contienen DHEA-S y PVP K- 30
% P/P
INGREDIENTE
FG - 12 FG - 13 FG - 14 FG - 15 FG - 16
Polímero A:
Polímero de vinil
polidimetilsiloxano + sílica 63,0 - 85,0 66,0- 80,0 58,0 - 75,0 48,0 - 72 48,0 - 68,0 amorfa (25%) +catalizador de
platino
Polímero B:
Copolímero dlmetll
7,0- 10,0 7,0 - 10,0 7,0- 10,0 7,0 - 10,0 7,0- 10,0 metllhldrogeno slloxano
(20%) + polidimetilsiloxano
DHEA-S 5,0-30,0 5,0-25,0 5,0-30,0 3,0-35,0 2,0-30,0
PVP K-30 0 2,0-5,0 5,0- 10,0 10,0- 15,0 15,0-20,0
Tabla 2a.- Formulaciones de anillos vaginales que contienen DHEA-S y modificadores de la liberación del ingrediente activo distintos a PVP K-30
Figure imgf000022_0001
Se realizaron diversos ensayos de formulaciones para obtener anillos que polimerizaran o curaran adecuadamente con las cantidades necesarias del principio activo y en la presencia de un agente modulador de la liberación. Los anillos que contenían Cremophor RH40 (Fórmula General 7, FG-7 y Fórmula General 18, FG- 18) o policarbofil (Fórmula General 8, FG-8 y Fórmula General 19, FG-19) no curaron, por lo que estos agentes fueron descartados. Los demás anillos mencionados en las Tablas 1 , 1 a, 2 y 2a polimerizaron en las condiciones probadas.
Los anillos elaborados tenían un peso entre 6,0 y 10,5 gramos, que varía según el grosor del anillo. Se fabricaron anillos con diámetro externo entre 54 a 58 mm y sección transversal entre 3 a 9 mm. 1 .2. - Procedimiento de fabricación de los anillos vaginales
Se preparó una mezcla homogénea con todos los ingredientes para inyectar a los moldes de los anillos. Primero se pesaron las cantidades necesarias de cada ingrediente: el polímero A, el agente modificador de la liberación, si corresponde, y DHEA o DHEA-S. Estos ingredientes se mezclaron hasta homogenización y se agregó el polímero B mezclando constantemente. La mezcla se inyectó a los moldes de los anillos a temperatura ambiente y luego se mantuvieron en estufa a 105 °C por 1 hora. Posteriormente los moldes se enfriaron y los anillos formados se desensamblaron de sus respectivos moldes obteniendo el producto final.
También se fabricaron anillos con otros polímeros, que se prepararon pesando cada ingrediente, como se señaló anteriormente, pero reemplazando el polímero A por el polímero C y el polímero B se reemplazó por el polímero D, según lo indicado en las Tablas 2 (FG-1 1 ) y 2a (FG-22). Además se adicionó octoato de estaño como catalizador de la reacción de polimerización entre los polímeros C y D. Los ingredientes se mezclaron hasta homogeneidad y se inyectaron a los moldes de los anillos. Estos permanecieron a temperatura ambiente (23-25 °C) por 1 hora. Luego los anillos formados se desensamblaron de sus respectivos moldes obteniendo el producto final.
1 .3. - Formulaciones preferidas de la presente invención
De acuerdo a las Formulaciones Generales de las Tablas 1 y 2, se prepararon formulaciones de anillos vaginales que comprenden diferentes cantidades de DHEA y de aumentadores de la liberación de la droga. En las Tablas 3, 4, 5 y 6 se incluyen formulaciones preferidas de la presente invención. Todas las cantidades de los ingredientes están expresadas en gramos. Tabla 3.- Formulaciones farmacéuticas de anillos vaginales con DHEA que contienen PVP K-30
Figure imgf000024_0002
Tabla 4.- Formulaciones farmacéuticas de anillos vaginales con DHEA que contienen lauril sulfato de sodio (LSS)
Figure imgf000024_0003
Formulaciones farmacéuticas de anillos vaginales con DHEA que contienen
Figure imgf000024_0001
Tabla 6.- Formulaciones farmacéuticas de anillos vaginales con DHEA que contienen celulosa microcristalina
Figure imgf000025_0001
Las formulaciones específicas (FE) indicadas en las Tablas 3 a 6 también fueron preparadas utilizando como agente activo DHE-S en lugar de DHEA. Todos los anillos preparados de acuerdo a las proporciones indicadas en estas Tablas polimerizaron adecuadamente.
Ejemplo 2.- Estudios de liberación in vitro
Se realizaron estudios de liberación in vitro con los anillos vaginales descritos en las Tablas 1 a 6, de acuerdo al siguiente procedimiento analítico. En la descripción de resultados se utilizará la nomenclatura de las Tablas 3 a 6 para las formulaciones ensayadas, como "FE-n", donde n corresponde al número de la formulación indicado en estas tablas. a) Preparación del medio de difusión: Medir exactamente 189 ml_ de Zephiran® (Cloruro de benzalconio al 17 %), transferir a un bidón de polietileno con llave que contiene 24 litros de agua destilada. Agitar para homogenizar. Rotular el bidón, asignándole el número de lote de preparación y colocar la fecha de elaboración.
Una vez preparado el medio de difusión, se debe realizar control a la solución mediante la medición de absorbancia a 262,4 nm, y la lectura resultante debe fluctuar entre 1 ,3-1 ,6; de lo contrario se debe descartar la solución. b) Preparación de muestras: Pesar 4 anillos de cada formulación seleccionada en forma individual tomados al azar, anotar el peso respectivo. Atar cada uno de los anillos con hilo de polietileno de longitud adecuada que permita sumergir completamente los anillos. Suspender los anillos en frasco de polietileno de 500 mL de boca ancha con tapa rosca (para evitar la pérdida de medio de difusión), fijar los anillos con cinta adhesiva en la superficie externa de los frascos, de manera tal que quede a 2,0 ± 0,2 cm de la base de cada frasco. Rotular los frascos con su anillo correspondiente.
Colocar los frascos con las muestras en el baño de agua termoregulado (Yamato, Modelo BT-47. Japón), colocar la temperatura a 37QC, hacer funcionar el sistema de agitación a 100 rpm. Verificar la temperatura del baño y la velocidad de agitación todos los días. La temperatura debe estar entre 37 ± 0,5 QC y la velocidad de agitación dentro de 100 ± 5 rpm.
Cambiar las soluciones del medio diariamente (después de 24 horas), excepto el día domingo. A partir de la segunda semana se descartan las muestras de los días lunes. Cabe señalar que se debe cambiar el medio de difusión a la misma hora todos los días. c) Procedimiento analítico: Las muestras tomadas y preparadas se determinan mediante Espectrofotometría U.V. a 210 nm.
Se debe realizar una curva de calibración con diferentes concentraciones de DHEA micronizado en el medio de difusión, con el fin de determinar el rango de concentraciones en que cumple la Ley de Lamber Beer. Establecer la concentración de los estándares a preparar y si es necesario efectuar diluciones a las muestras tomadas. d) Preparación de soluciones estándares de DHEA: Pesar con exactitud alrededor de 25 mg de estándar de DHEA micronizado, transferir a un matraz aforado de 50 mL, agregar aproximadamente 25 mL de etanol, disolver y completar al volumen con etanol. La concentración obtenida de la solución stock es de aproximadamente 0,5 mg/ml. Tomar una alícuota de 2,0 mL de solución stock con pipeta volumétrica a un matraz aforado de 25 mL, completar volumen con el medio de difusión utilizado para las muestras a medir. La concentración obtenida es de aproximadamente 0,04 mg/mL. Se procede a la medición de absorbancia a 210 nm de las muestras tomadas y los estándares preparados.
Las cantidades liberadas de dehidroepiandrosterona al día, se calcularon según las siguientes fórmulas:
Concentración Volumen (400
Estándar Medio difusión
Factor absorbancia =
Absorbancia promedio Estándares
mg de DHEA = (Factor Absorbancia) x (Absorbancia de la Muestra)
A continuación se describen resultados de ensayos de liberación in vitro de anillos vaginales que comprendían DHEA y un agente modificador de la liberación de la droga.
2.1 . Igual dosis de DHEA (2,0 g) en distintas concentraciones de PVP K-30
En la Figura 1 se observa que los anillos que contenían 2,0 g de DHEA en ausencia de PVP K-30 (FE-1 1 ) presentaron una liberación inicial promedio (día 1 ) de 19,8 mg de DHEA (ver además Tabla 7). La liberación inicial desde los anillos que contenían 10% (FE-13) y 15% (FE-14) de PVP K-30 fue mayor que en ausencia de este agente, alcanzando valores promedio de 29,4 y 32,9 mg, respectivamente. De igual manera, los anillos que contenían 5% (FE-12) de PVP K-30, también presentaron mayor liberación que los anillos sin este agente, alcanzando valores de 23,6 mg (Tabla 7) en el día 1 a igual dosis de DHEA (2,0 g). En el transcurso de los primeros 4 días, la liberación más acentuada se mantiene para los anillos con PVP K-30 aunque se produce una disminución inicial bastante pronunciada en todos los casos (ver Figura 1 ).
En la Tabla 7 se indican las cantidades promedio de DHEA liberadas durante los primeros 4 días desde anillos que contenían PVP K-30 en las concentraciones indicadas. Para cada condición se tomaron muestras en cuadruplicado de los medios de liberación de cuatro anillos.
Tabla 7.- Liberación promedio de DHEA desde anillos que comprenden 2,0 g de DHEA de acuerdo a las Fórmulas Específicas (FE) indicadas en la Tabla 3
Figure imgf000028_0001
A partir del día 15, la pendiente de la curva de liberación es mucho menor y los anillos continúan liberando DHEA de manera constante y permanente en el tiempo, lo que se mantiene hasta el día 90. También se observa que la liberación de DHEA en tiempos largos fue siempre mayor en los anillos que contenían PVP K-30, como se distingue claramente en la Figura 1 , al comparar los anillos con igual dosis de DHEA (2,0 g) sin PVP y con 10% y 15% de PVP K-30, siendo aun mayor en aquellos anillos con mayor cantidad de este agente. En 15% de PVP K-30, la liberación promedio de DHEA entre los días 5 a 30 fue de 21 ,5 mg; en cambio en 10% el promedio fue de 18,7 mg, en 5% fue de 14,5 mg y en ausencia de PVP K-30 fue de 12,2 mg (Figura 5, barras blancas). Es notable observar que la liberación de DHEA permaneció aun hasta los 90 días manteniendo la tendencia observada en los tiempos menores; es así como se distingue que la liberación promedio de DHEA entre los días 31 a 90 en presencia de 15% PVP K-30 fue de 17,5 mg; en cambio en 10% el promedio fue de 14,7 mg, en 5% fue de 9,3 mg y en ausencia de PVP K-30 fue de 6,7 mg (Figura 6, barras blancas). 2.2. - Dosis bajas de DHEA en ausencia y presencia de diferentes concentraciones de PVP K-30
A dosis menores de DHEA (1 ,0 g y 0,5 g) se observó el mismo efecto de PVP K-30, es decir, la liberación del principio activo fue mayor en aquellos anillos que contenían PVP K-30, lo que aumentó a medida que incrementó la concentración de este agente (Figuras 2 y 3). Adicionalmente en los anillos con la dosis más baja de DHEA (0,5 g) se observó saturación del efecto del PVP K-30, como se evidencia en la Figura 3 donde no se distingue una diferencia en la liberación de DHEA entre 15% (FE-4) (círculos) y 20% (FE-5) (rombos) de PVP K-30.
2.3. - Dosis alta de DHEA en ausencia y presencia de diferentes concentraciones de PVP K-30
Por otra parte, se ensayaron anillos que contenían altas dosis de DHEA (2,5 g) en ausencia (FE-16) y en presencia de PVP K-30 (FE-17 y FE-18). En todos los casos los anillos que no contenían PVP K-30 liberaron una menor cantidad de DHEA durante todo el tiempo ensayado. Entre los días 1 a 4, los anillos que no contenían PVP K-30 liberaron 22,3 mg de DHEA, los anillos con 5% de DHEA (FE-17) liberaron 26,1 mg de DHEA y los anillos con 10% PVP K-30 (FE-28) liberaron 32,1 mg de DHEA (Figura 4, barras grises). En los días posteriores (5 a 30 días), la liberación de DHEA también aumentó conforme se aumentaba la concentración de PVP K-30, siendo de 14,7 mg, 18,5 mg y 24,2 mg, para 0%, 5% y 10% de PVP K-30, respectivamente (Figura 5, barras grises). De igual manera, en los tiempos más largos (31 a 90 días), aún se observó una liberación importante de DHEA desde estos anillos, llegando a 10,8 mg, 14,0 mg y 19,1 mg para las concentraciones de 0%, 5% y 10% de PVP K-30 (Figura 6, barras grises).
La dosis de 2,5 g de DHEA fue la mayor dosis ensayada y concordantemente fue con la que se obtuvo una mayor liberación de DHEA, con o sin PVP K-30. La liberación obtenida con DHEA 2,5 g sin PVP K-30 pudo ser alcanzada y sobrepasada por anillos que contenían dosis bajas de DHEA (1 ,0 g o 0,5 g) en presencia de 10% y 15% de PVP K-30 (FE-9, Tabla 3) como se visualiza en las Figuras 4 a 6 en todos los tiempos de liberación. Por otra parte, la liberación obtenida desde anillos con 2,5 g de DHEA y 5% de PVP K-30 fue alcanzada con anillos que comprendían 1 ,0 g de DEA y 15% de PVP K-30, como se observa en la Figura 7 donde se comparó la liberación desde los anillos con 1 ,0 g de DHEA en ausencia (FE-6) (triángulos) o en presencia de 15% (FE-9) PVP K-30 (cuadrados) con anillos que contenían 2,5 g de DHEA y 5% de PVP K-30 (rombos).
En forma similar, el nivel de liberación de los anillos que contenían 2,0 g de DHEA sin PVP K-30 fue menor que la liberación desde anillos que contenían dosis más baja de DHEA (0,5 g) con 20% PVP K-30 (FE-5), como se observa en la Figura 8 y como se compara en las Figuras 4, 5 y 6 barras blancas (0% PVP K-30) versus barras achuradas (15% y 20% PVP K-30).
Tabla 8.-
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(*) Estos anillos vaginales fueron preparados con polímero DDU 4340, según la Fórmula General 11 (FG-11) indicada en la Tabla 2.
2.4.- Otros agentes modificadores de la liberación del principio activo
Los anillos que contenían DHEA en dosis de 1 ,0 g y 2,0 g junto con lactosa 10% (FE-22 y FE-24), lactosa 15% (FE-23 y FE-25), celulosa microcristalina 5% (FE- 26 y FE-28) o con celulosa microcristalina 15% (FE-27 y FE-29), liberaron una mayor cantidad de DHEA en tiempos cortos comparado con los anillos que contenían DHEA pero sin lactosa o sin celulosa microcristalina; alcanzando los mismos niveles de liberación que estos últimos en tiempos más largos. En la Figura 9 se observa el efecto de lactosa 10% y 15% que produjo una mayor liberación de DHEA desde los anillos entre los días 1 a 22; pero entre los días 23 a 90 los niveles de liberación fueron indistinguibles entre los anillos con y sin lactosa.
Los anillos que contenían 2,0 g de DHEA con lauril sulfato de sodio (LSS) 0,1 % (FE-20) o 0,5% (FE-21 ), también liberaron una mayor cantidad de la droga que los anillos que no contenían LSS, pero sólo en tiempos cortos (días 1 a 15). Entre los días 16 a 90 no se observaron diferencias entre los anillos con y sin el agente, tal como se observa en la Figura 10 para los anillos que contenían 0,5% LSS y los que no lo contenían.
También se probaron concentraciones mayores de LSS pero los anillos no curaron adecuadamente por lo que fueron descartados.
De estos resultados se concluye que sólo con PVP K-30 es posible conseguir una mayor liberación del principio activo comparado con anillos que no tenían el agente, tanto a tiempos cortos como a tiempos largos (hasta al menos 90 días). De los agentes probados con ninguno se obtuvo un efecto similar, ya sea los anillos no curaron durante la fabricación en la etapa de polimerización o no presentaron diferencias de liberación a tiempos largos.
La mayor liberación de DHEA desde anillos que contenían PVP K-30, como agente modulador de la liberación, fue sostenida en el tiempo aun hasta los 90 días, siendo la liberación siempre mayor que la de los anillos que no contenían este agente.
Estos resultados son absolutamente sorprendentes, pues nada permitía predecir que los anillos que comprendían PVP K-30 presentarían un perfil de liberación como el observado, a diferencia de todos los otros agentes probados.
2.5.- Otros polímeros
Se ensayaron anillos formados por Polímeros C y D (ver Tabla 2, FG-1 1 ) que comprendían diferentes dosis de DHEA sin PVP K-30. Estos anillos fueron descartados como recomendables para un producto de uso humano, por las propiedades físicas que presentaron (ver más abajo y Tabla 8). De todas maneras se evaluó el perfil de liberación de los anillos que contenían DHEA y se observó que liberaron una mayor cantidad del principio activo en todo el tiempo registrado, comparado con los anillos fabricados con Polímero A.
Estos resultados demuestran que para un producto farmacéutico en la forma de anillo vaginal no es suficiente que los anillos muestren un perfil de liberación in vitro con una elevada y constante tasa de liberación del agente activo, sino que también deben poseer características físicas apropiadas, entre otros factores, para cumplir con los requisitos de aceptabilidad de un producto terminado.
Ejemplo 3.- Propiedades físicas de los anillos
Los anillos vaginales que comprenden DHEA, además de las características de liberación del principio activo necesarias para alcanzar niveles tisulares que permitan conseguir el efecto terapéutico, deben poseer otras propiedades que lo hagan apropiado para la administración intravaginal, además de ciertos requisitos de aceptabilidad para las usuarias. Entre éstas, el anillo debe ser flexible para que la usuaria pueda presionarlo de manera de darle la forma necesaria para insertarlo en la vagina. Además el anillo debe tener una superficie lisa, uniforme, suave al tacto, sin pegajosidad y de consistencia regular, es decir, con cierta blandura para facilitar su aplicación.
Se ensayaron anillos con diferentes dosis de DHEA que contenían diferentes agentes moduladores de la liberación de principio activo en distintas concentraciones. En estos anillos se evaluaron propiedades de consistencia (dureza), flexibilidad, porosidad, pegajosidad y brillo.
Los anillos que comprendían DHEA con PVP K-30 como agente modificador de la liberación presentaron diferentes propiedades físicas dependiendo de la concentración de este agente y de la cantidad de DHEA en el anillo. La adición de PVP K-30 aumentó gradualmente la dureza (consistencia), disminuyendo la flexibilidad y aumentando la porosidad de éstos. Además, en dosis altas de PVP K- 30 y de DHEA, aumentó notoriamente la pegajosidad de los anillos.
Estas observaciones se aprecian claramente en la Tabla 8 donde se listan las concentraciones de DHEA utilizadas junto a las concentraciones del agente modulador de la liberación del principio activo.
Concordantemente con las propiedades que deben poseer los anillos de administración intravaginal, se descartaron aquellos que tenían una consistencia mayor, no tenían brillo, eran poco o nada flexibles y eran claramente porosos y pegajosos. De esta manera no son apropiados para administración intravaginal los anillos que comprenden altas concentraciones de DHEA y/o de PVP K-30, es decir los anillos con 2,5 g de DHEA y 10% de PVP K-30, los anillos con 2,0 g de DHEA y 15% de PVP K-30 y los anillos con 0,5 g de DHEA y 20% de PVP K-30 (Tabla 8).
Los otros modificadores de la liberación que fueron ensayados, también alteraron las propiedades físicas de los anillos que contenían DHEA. Los anillos que contenían lactosa presentaron una consistencia similar a la observada en los anillos con PVP K-30 a la misma dosis de DHEA, como se observa al comparar los datos de la Tabla 8 con la Tabla 9. La flexibilidad de los anillos que contenían 2,0 g de DHEA y lactosa fue mucho menor que la de los anillos que contenían 1 ,0 g de DHEA con este agente (10% o 15%). Los anillos con lactosa presentaron alta porosidad y un bajo nivel de pegajosidad y brillo. Considerando sólo las propiedades físicas, no son recomendables como producto final los anillos que contienen altas dosis de DHEA (2,0 g) y lactosa (15%) (Tabla 9).
Los anillos con DHEA y 0,5% de celulosa microcristalina presentaron propiedades físicas de consistencia, flexibilidad, pegajosidad y brillo, apropiadas para ser administrados por vía transvaginal, aun cuando presentaron cierto grado de porosidad. Los anillos con altas dosis de celulosa microcristalina (15%) no resultaron recomendables como producto final por su alta consistencia (dureza) y alta porosidad (superficie rugosa) (Tabla 9). También se ensayaron anillos que contenían 2,0 g de DHEA y 0,1 % o 0,5% de lauril sulfato de sodio (LSS). En ambas condiciones los anillos presentaron buenas propiedades físicas (Tabla 9), por lo que si se consideraran sólo estos parámetros, serían recomendables como producto final.
Tabla 9.-
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Por otra parte, los polímeros alternativos utilizados para la fabricación de los anillos (polímeros C y D, definidos en la Tabla 2) también influyeron en las propiedades físicas de éstos. En el proceso de fabricación al inyectar los moldes, ya se observaba que la mezcla que contenía estos polímeros era notablemente más consistente y viscosa que las mezclas con los otros polímeros (polímeros A y B), dificultando su inyección y el llenado de los moldes por la presión que se debía ejercer. Los anillos polimerizaron (curaron) pero resultaron muy rígidos, duros y poco flexibles, lo que hacía difícil mantenerlos doblados simulando su condición de la aplicación intravaginal. Por tanto, debido a la alta consistencia (dureza), poca flexibilidad, cierta porosidad y pegajosidad (Tabla 8), estos anillos no son recomendables como producto final.
Ejemplo 4.- Estudios de liberación de DHEA in vivo
Para evaluar la liberación y absorción de DHEA in vivo por vía vaginal, se administraron 3 anillos vaginales con distintas formulaciones en nueve mujeres voluntarias sanas mayores de 38 años de edad. Se midieron los niveles plasmáticos y endometriales del agente activo luego de la administración de anillos que contenían DHEA con o sin agente modulador.
Los anillos utilizados en este estudio contenían: 1 ) 1 ,0 g de DHEA sin agente modulador; 2) 2,0 g de DHEA sin agente modulador; y 3) 1 ,0 g de DHEA más 15% PVP K-30. Cada uno de estos anillos se administró en tres voluntarias. Estas dosis de agentes activo y modulador fueron elegidas para los estudios in vivo debido a que en los estudios de liberación in vitro presentaron entre ellos una marcada diferencia en la cantidad liberada de DHEA, durante todo el tiempo registrado (1 -90 días), y además por las excelentes propiedades físicas de los respectivos anillos. El conjunto de estas características los hacía recomendables como posibles productos finales.
Las mujeres se instalaron el anillo vaginal en el día 3 a 5 de su ciclo menstrual o una vez terminado el sangrado abundante de su menstruación. Se tomaron muestras sanguíneas de cada voluntaria en los siguientes tiempos (en horas postadministración del anillo): 1 , 2, 6, 24, 72, 120, 168, 216, 360, 372, 528 y 720. También se tomaron muestras de fluido endometrial en los días: 3, 7, 15 y 22 postadministración del anillo. Se indicó a las voluntarias que el anillo puede permanecer instalado durante el siguiente ciclo menstrual, pero que podía ser retirado si les ocasionaba molestias por un abundante flujo.
Se descartaron los datos de niveles plasmáticos a las 720 horas (30 días) de las voluntarias que tuvieron que retirar el anillo vaginal. Dos voluntarias, una del Grupo 1 y otra del Grupo 3, se retiraron el anillo. Las demás mujeres mantuvieron el anillo instalado por al menos 60 días. Se analizaron los resultados obtenidos hasta los 30 días, con el fin de estandarizar la evaluación.
En la Figura 1 1 se muestran los niveles plasmáticos y endometriales de DHEA obtenidos luego de la administración de anillos con 1 ,0 g de DHEA sin agente modulador. La cantidad de DHEA en el plasma fue más baja que en el endometrio con un máximo cercano a los 20 nmoles/L. Los niveles de DHEA en el endometrio (cuadrados) fueron notoriamente más elevados alcanzando valores de 56,2 nmoles/L. Se observó que los niveles plasmáticos de DHEA tienden a mantenerse constantes después de las 216 horas (9 días) post-administración del anillo, alcanzando valores cercanos a 13 nmoles/L.
Los niveles endometriales de DHEA obtenidos luego de la administración de anillos que contenían 1 ,0 g de DHEA y 15% de PVP K-30, fueron mayores que con los anillos sin PVP K-30 a igual dosis de DHEA. En la Figura 12 se distingue claramente este efecto. Cuando se administraron anillos que contenían el agente modulador, la cantidad de DHEA encontrada en las muestras fue, en promedio, 1 ,9 veces mayor (triángulos) que con los anillos sin agente modulador (cuadrados). Por otra parte, los anillos que contenían 1 ,0 g de DHEA con 15% PVP K-30 (triángulos), indujeron un aumento promedio de 1 ,5 veces mayor que los anillos que contenían 2,0 g de DHEA sin agente modulador (cruces). En estos resultados fue posible distinguir un pico en los niveles de DHEA en el endometrio a los 7 días postadministración del anillo vaginal. Es probable que el pico no ocurra exactamente en este tiempo, lo que pudo haber quedado encubierto debido al bajo número de muestras de fluido endometrial en el tiempo, posibles de obtener en las mujeres. Aun así los resultados son concluyentes y permiten indicar que la cantidad de DHEA que se alcanza en el endometrio con los anillos vaginales que contenían PVP K-30 fue significativamente mayor que con los anillos que no contenían este agente, tanto para los anillos con 1 ,0 g como 2,0 g de DHEA. Estos resultados son comparables con los obtenidos en los ensayos de liberación in vitro. El aumento de la liberación in vitro de DHEA entre los días 5 a 30 (ver Figura 5) para los anillos que contenían 1 ,0 g de DHEA con 15% PVP K-30 respecto a los anillos sin este agente, fue en promedio de 1 ,8 veces (versus 1 ,9 veces en el endometrio), y fue de 1 ,6 veces respecto a los anillos que contenían 2,0 g de DHEA sin PVP K-30 (versus 1 ,5 veces en el endometrio, Figura 12). Es decir, que los niveles de DHEA obtenidos en el endometrio desde anillos vaginales, pueden ser proyectados a partir de las cantidades de DHEA que se obtienen en la liberación in vitro.
Al medir los niveles de DHEA en el plasma se observó un comportamiento diferente a lo observado en el fluido endometrial. Por una parte, los niveles plasmáticos encontrados con dosis de 1 ,0 g de DHEA fueron mayores para los anillos que contenían el agente modificador PVP K-30 que para los que no lo contenían (Figura 13, cruces versus círculos), con un aumento de 1 ,4 veces; siendo consistente con los resultados obtenidos en los ensayos de liberación in vitro que arrojaron diferencias de 1 ,8 veces entre estos dos tipos de anillos (ver Figura 5, barras punteadas). Por otra parte, para los anillos con 1 ,0 g de DHEA y 15% PVP K- 30 podían predecirse niveles plasmáticos 1 ,6 veces mayores respecto a los anillos que contenían mayor dosis de DHEA (2,0 g) sin el agente modificador, dado su comportamiento en la liberación in vitro (Figura 5, barra punteada 15% PVP K-30 versus barra blanca 0% PVP K-30); pero el efecto en los niveles plasmáticos se invirtió, puesto que fueron mayores para los anillos que contenían 2,0 g de DHEA que para los anillos con 1 ,0 g de DHEA y 15% PVP K-30 (Figura 13, triángulos versus cruces).
Estos resultados son absolutamente inesperados e impredecibles, puesto que en la liberación in vitro se observó una mayor liberación de DHEA en presencia de 15% PVP-K30 respecto a todas las dosis de DHEA pero sin este agente. Esto no permitía proyectar que in vivo se obtendría una mayor concentración tisular de DHEA pero una menor concentración plasmática con los anillos con PVP K-30 comparado con los anillos sin este agente y con mayores dosis de DHEA.
De los resultados de liberación in vitro se esperaba que a una misma concentración de DHEA los anillos con PVP K-30 proporcionaran una concentración mayor de DHEA que los anillos sin PVP K-30, tanto a nivel plasmático como endometrial, pero se han obtenido resultados sorprendentes que muestran que con los anillos que comprenden PVP K-30 se alcanzan niveles más altos de la droga en el tejido in situ sin aumentar en el mismo orden las concentraciones plasmáticas, no así con los anillos que no contienen PVP K-30.
Al aumentar la cantidad de DHEA en los anillos (sin adicionar PVP K-30) con el fin de obtener concentraciones más altas en el endometrio, también va aumentando la concentración plasmática de la droga (Figura 13). Por tanto, para obtener una concentración tisular mayor, sin afectar de la misma manera la concentración plasmática, basta con coadministrar DHEA y PVP en el anillo sin aumentar la dosis de DHEA en el mismo (Figura 13). De manera alternativa, los resultados encontrados permiten indicar que los anillos vaginales que contienen otros agentes moduladores de la liberación, tales como lactosa, LSS y celulosa microcristalina, también son útiles para liberar DHEA en el endometrio, puesto que los ensayos in vitro muestran que se libera el agente activo de manera sostenida hasta por lo menos 30 a 90 días. Aun más, estos agentes también indujeron una liberación mayor de DHEA desde los anillos que los contenían durante al menos los primeros 15 a 22 días.
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Claims

PLIEGO DE REIVINDICACIONES
1 . Anillo vaginal de liberación sostenida, CARACTERIZADO porque comprende como agente activo dehidroepiandrosterona, dehidroepiandrosterona sulfato o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, y opcionalmente un agente modulador de la liberación del agente activo.
2. Anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el agente activo es dehidroepiandrosterona.
3. Anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el agente activo es dehidroepiandrosterona sulfato.
4. Anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el agente modulador de la liberación es polivinilpirrolidona K-30.
5. Anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el agente modulador de la liberación es lactosa.
6. Anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el agente modulador de la liberación es celulosa microcristalina.
7. Anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque el agente modulador de la liberación es lauril sulfato de sodio.
8. Anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque libera el principio activo de manera sostenida por al menos 90 días.
9. Anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 8, CARACTERIZADO porque libera el principio activo de manera sostenida por al menos 60 días.
10. Anillo vaginal de acuerdo con la reivindicación 8, CARACTERIZADO porque libera el principio activo de manera sostenida por al menos 30 días.
1 1 . Anillo vaginal de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque comprende 1 % a 32% en peso de dehidroepiandrosterona, en relación al peso total de la formulación.
12. Anillo vaginal de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque comprende 0 a 25% en peso de polivinilpirrolidona K-30, en relación al peso total de la formulación.
13. Uso de un anillo vaginal de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento útil para aumentar la reserva ovárica en mujeres.
14. Uso de un anillo vaginal de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento útil en programas de reproducción asistida.
15. Uso de un anillo vaginal de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento útil en el tratamiento de los síntomas asociados a la menopausia.
16. Uso de un anillo vaginal de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento útil en el tratamiento de síntomas de la atrofia vulvovaginal en mujeres post menopáusicas.
17. Uso de un anillo vaginal de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento útil en el tratamiento de la disfunción sexual en mujeres post menopáusicas.
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