WO2012168268A1 - Plunger stopper for a lyophilization unit - Google Patents

Abstract

The invention relates to a plunger stopper (1, 101) for a lyophilization unit, with an upper side (2), and with an underside (3) lying opposite the upper side (2) in an axial direction. In order to further improve a plunger stopper in an advantageous manner, it is proposed that the plunger stopper (1) has, in the area of the underside (3), at least one recess (4) which is open to the outside and permits gas exchange during the lyophilization, which recess (4) is open at the bottom in the axial direction and is open in the radial direction.

Description

Kolbenstopfen für eine Lyophilisations-Einheit  Piston stopper for a lyophilization unit

Die Erfindung betrifft einen Kolbenstopfen für eine Lyophilisations-Einheit. Lyophilisation oder Gefriertrocknung wird im pharmazeutischen Bereich eingesetzt, um Arzneimittel, die in gelöster Form nicht lange haltbar sind, zu trocknen und so bis zur Applikation aufbewahren zu können. Bei einem typischen Verfahren hierzu wird die Lösung mit dem Arzneimittel zunächst in einen Behälter, z.B. eine Kartusche, gegeben und dann gefriergetrocknet, wonach der Behälter verschlossen wird. Hierbei kann die typischerweise zylindrische Kartusche entweder durch einen Endstopfen verschlossen werden, oder aber es wird ein Kolbenstopfen - typischerweise aus elastischem Material - verwendet, der die Kartusche nicht nur luftdicht verschließt, sondern auch innerhalb dieser verschieblich ist. The invention relates to a piston stopper for a lyophilization unit. Lyophilization or lyophilization is used in the pharmaceutical sector to dry drugs that are not stable in dissolved form for a long time and thus to be able to store them until application. In a typical method, the solution of the drug is first placed in a container, e.g. a cartridge, and then freeze-dried, after which the container is sealed. Here, the typically cylindrical cartridge can be either closed by an end plug, or it is a piston plug - typically made of elastic material - used, which not only hermetically seals the cartridge, but is also displaceable within this.

Hierzu ist im Stand der Technik ein Verfahren bekannt, bei dem der Kolbenstopfen auf das Ende der Kartusche aufgesetzt wird, wobei während der Lyophilisation zwischen Wandung der Kartusche und Kolbenstopfen ein Zwischenraum verbleibt, durch den das Lösemittel (typischerweise Wasser) gas- förmig entweichen kann. Nach Beendigung der Trocknung wird der Kolbenstopfen in die Kartusche eingedrückt, so dass er diese verschließt. For this purpose, a method is known in the prior art, in which the piston stopper is placed on the end of the cartridge, wherein during the lyophilization between the wall of the cartridge and plunger stopper remains a gap through which the solvent (typically water) can escape in a gaseous form. After drying is completed, the piston stopper is pressed into the cartridge so that it closes it.

Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung wird ein System aus einem Behälter, wie einer Kartusche, innerhalb dessen eine Lyophilisation durchgeführt wird, sowie wenigstens einem Kolbenstopfen, der dazu bestimmt ist, nach durchgeführter Lyophilisation den Behälter zu verschließen und in diesen eingeschoben zu werden, als Lyophilisations-Einheit bezeichnet. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Maßnahmen vorzuschlagen, mit denen eine Lyophilisation einfach und sicher durchgeführt werden kann sowie ein nachfol- gendes Verschließen des Behälters ermöglicht wird. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch einen Kolbenstopfen für eine Lyophilisations-Einheit nach Anspruch 1. Der Stopfen weist eine Oberseite und eine Unterseite auf, die der Oberseite in einer axialen Richtung gegenüber liegt. Die axiale Richtung ist hierbei diejenige Richtung, in der der Kolben innerhalb des Behälters verschoben werden kann, diese Richtung entspricht in vielen Fällen, z.B. wenn es sich bei dem Behälter um eine zylindrische Kartusche handelt, einer Symmetrieachse des Kolbenstop- fens. Als Unterseite wird hierbei diejenige Seite bezeichnet, die bei aufgesetztem Stopfen der zu trocknenden Lösung bzw. nach Beendigung der Trocknung dem Lyophilisat zugewandt ist. Hierauf sind auch im Weiteren Begriffe wie "unten" und "oben" bezogen. Erfindungsgemäß weist der Kolbenstopfen im Bereich der Unterseite wenigstens eine nach außen durchgehend offene Ausnehmung zum Gasaustausch während der Lyophilisation auf, die in axialer Richtung nach unten sowie in radialer Richtung offen ist. Eine solche nach außen durchgehend offene Ausnehmung kann insbesondere eine Vertiefung oder Einsenkung darstellen. Sie weist in jedem Fall eine einzige, durchgehende Öffnung auf. Im Falle eines in etwa zylindrischen Stopfens ist eine solche Öffnung demnach durchgehend vom Boden des Zylinders bis zum Zylindermantel nach außen offen. Die Ausnehmung dient zum Gasaustausch während der Lyophilisation, d.h. wenn der Kolbenstopfen in einer Trocknungsstellung auf den Behälter aufgesetzt ist, ist durch die Ausnehmung ein Gasaustausch zwischen dem Inneren des Behälters und einem Außenbereich möglich. Durch die erfindungsgemäße Ausgestaltung ist es also möglich, den Kolbenstopfen auf den Behälter aufzusetzen, so dass dieser teilweise verschlossen ist, wobei durch die wenigstens eine Ausnehmung wenigstens eine Durchtritts Öffnung definierter Größe für gasförmiges Lösemit- tel gebildet ist. Gemäß einer Weiterbildung der Erfindung weist der Kolbenstopfen eine Mehrzahl, bevorzugt zwei bis zehn, besonders bevorzugt vier Ausnehmungen zum Gasaustausch auf. Eine solche Mehrzahl von Ausnehmungen kann bevorzugt symmetrisch bzgl. einer in axialer Richtung verlaufenden Achse angeordnet sein. Im Fall eines zylindrischen Behälters kann der gesamte Kolbenstopfen rotationssymmetrisch aufgebaut sein, wodurch eine entsprechende symmetrische Verteilung der Ausnehmungen vorgegeben ist. Durch die Abmessung der wenigstens einen Ausnehmung lässt sich die Sublimationsgeschwindigkeit während der Lyophilisation steuern. Qualitativ ist hierbei die Sublimationsgeschwindigkeit umso größer, je größer die Ausnehmungen sind. Vorteilhaft beträgt der Anteil der wenigstens einen Ausnehmung an der Querschnittsfläche des Kolbenstopfens insgesamt zwischen 5% und 80%, bevorzugt zwischen 10% und 60%, besonders bevorzugt zwischen 15% und 30%. Das genannte Verhältnis kann durch Vergleich der Querschnittsfläche senkrecht zur axialen Richtung einerseits unmittelbar oberhalb der Ausnehmungen und andererseits im untersten Bereich der Ausnehmungen ermittelt werden. Ebenfalls vorteilhaft erstreckt sich die wenigstens eine Ausnehmung um 5% bis 80%, bevorzugt 10% bis 60%, besonders bevorzugt 30% bis 50% eines Maximalradius des Kolbenstopfens in radialer Richtung nach innen. In Fällen, in denen der Kolbenstopfen keinen kreisförmigen Querschnitt aufweist, bezieht sich diese Aussage statt auf einen Maximalradius auf die Hälfte der größten Querabmessung des Kolbenstopfens. Die Höhe der wenigstens einen Ausneh- mung in axialer Richtung kann in einem weiten Bereich variiert werden. Sie beträgt vorteilhaft 5% bis 80%, bevorzugt 10% bis 50%, besonders bevorzugt 15% bis 30% der Höhe des Kolbenstopfens. Im Folgenden bezieht sich der Begriff "Höhe" stets auf eine Abmessung in axialer Richtung. In einer besonders bevorzugten Ausführung weist der Kolbenstopfen vier Ausnehmungen auf, wobei die tangentiale Ausdehnung jeder Ausnehmung zwischen 5° und 80°, bevorzugt zwischen 30° und 70°, besonders bevorzugt zwischen 50° und 60° beträgt. In the context of the present application, a system comprising a container, such as a cartridge, within which a lyophilization is carried out, and at least one piston stopper, which is intended to close the container and be inserted into it after the lyophilization has been carried out, are used as lyophilization Unit designates. The object of the present invention is to propose measures with which a lyophilization can be carried out simply and safely and a subsequent closure of the container is made possible. The object is achieved by a piston stopper for a lyophilization unit according to claim 1. The stopper has an upper side and a lower side opposite to the upper side in an axial direction. The axial direction is in this case the direction in which the piston can be displaced within the container, this direction corresponds in many cases, for example when the container is a cylindrical cartridge, an axis of symmetry of Kolbenstop- fens. The underside is in this case the one side which faces the lyophilizate when the solution to be dried is placed on the stopper or after the drying has ended. These are also used in the following terms such as "below" and "above". According to the invention, the piston stopper in the region of the underside at least one outwardly continuously open recess for gas exchange during lyophilization, which is open in the axial direction downwards and in the radial direction. Such an outwardly continuously open recess may in particular represent a depression or depression. It always has a single, continuous opening. In the case of an approximately cylindrical plug, such an opening is accordingly open from the bottom of the cylinder to the cylinder jacket to the outside. The recess is used for gas exchange during lyophilization, ie when the piston stopper is placed in a drying position on the container, a gas exchange between the interior of the container and an outdoor area is possible through the recess. The embodiment according to the invention thus makes it possible to place the piston stopper on the container so that it is partially closed, at least one passage of defined size for gaseous solvent being formed by the at least one recess. According to one embodiment of the invention, the piston stopper on a plurality, preferably two to ten, more preferably four recesses for gas exchange. Such a plurality of recesses may preferably be arranged symmetrically with respect to an axis extending in the axial direction. In the case of a cylindrical container, the entire piston plug can be constructed rotationally symmetrical, whereby a corresponding symmetrical distribution of the recesses is predetermined. The dimension of the at least one recess allows the rate of sublimation to be controlled during lyophilization. Qualitatively, the sublimation speed is greater, the larger the recesses are. Advantageously, the proportion of the at least one recess on the cross-sectional area of the piston plug is altogether between 5% and 80%, preferably between 10% and 60%, particularly preferably between 15% and 30%. Said ratio can be determined by comparing the cross-sectional area perpendicular to the axial direction on the one hand directly above the recesses and on the other hand in the lowermost region of the recesses. Also advantageously, the at least one recess extends by 5% to 80%, preferably 10% to 60%, particularly preferably 30% to 50% of a maximum radius of the piston plug in the radial direction inwards. In cases where the piston plug does not have a circular cross section, this statement refers to half of the largest transverse dimension of the piston stopper instead of a maximum radius. The height of the at least one recess in the axial direction can be varied within a wide range. It is advantageously 5% to 80%, preferably 10% to 50%, particularly preferably 15% to 30% of the height of the piston stopper. In the following, the term "height" always refers to a dimension in the axial direction. In a particularly preferred embodiment, the piston stopper on four recesses, wherein the tangential extent of each recess between 5 ° and 80 °, preferably between 30 ° and 70 °, more preferably between 50 ° and 60 °.

In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist der Kolbenstopfen eine oberhalb der wenigstens einen Ausnehmung angeordnete, in tangentialer Richtung umlaufende, bevorzugt konkave Hohlkehle auf. Die untere Beran- dung der Hohlkehle befindet sich bevorzugt zwischen 20% und 60%, weiter bevorzugt zwischen 30% und 50%, besonders bevorzugt zwischen 40% und 50% der Gesamthöhe des Kolbenstopfens und ihre obere Berandung befindet sich bevorzugt zwischen 50% und 90%, weiter bevorzugt zwischen 70% und 90%, besonders bevorzugt zwischen 80% und 90% der Höhe des Kolbenstopfens. In an advantageous development of the invention, the piston stopper has a preferably concave groove which is arranged above the at least one recess and rotates in the tangential direction. The lower edge of the groove is preferably between 20% and 60%, more preferably between 30% and 50%, particularly preferably between 40% and 50% of the total height of the piston stopper and its upper boundary is preferably between 50% and 90 ° %, more preferably between 70% and 90%, more preferably between 80% and 90% of the height of the piston stopper.

Um in einfacher Weise dafür zu sorgen, dass während des Trocknungsprozesses der Kolbenstopfen in einer definierten Position am Behälter angeordnet ist, weist der Kolbenstopfen vorteilhaft eine in tangentialer Richtung umlaufende Verjüngung auf, durch deren oberen Rand ein Lager für den Rand eines Behäl- ters eines Lyophilisations-Systems definiert wird. Bevorzugt bildet der obere Rand hierbei einen Absatz. Um einen optimalen Gasdurchtritt durch die Ausnehmung zu gewährleisten, erstreckt sich die Verjüngung von der Unterseite ausgehend bis zu 5% bis 95%, bevorzugt 20% bis 80%, besonders bevorzugt 40% bis 60% der Höhe der wenigstens einen Ausnehmung. Hierbei wird bevor- zugt die effektive Größe der Öffnung für den Gasdurchtritt durch den Teil der Ausnehmung definiert, der oberhalb des oberen Randes der Verjüngung liegt. In order to ensure in a simple manner that the piston stopper is arranged in a defined position on the container during the drying process, the piston stopper advantageously has a tangential in the circumferential direction taper, through the upper edge of a bearing for the edge of a container of a lyophilization -Systems is defined. The upper edge preferably forms a shoulder here. In order to ensure optimum passage of gas through the recess, the taper extends starting from the bottom up to 5% to 95%, preferably 20% to 80%, particularly preferably 40% to 60% of the height of the at least one recess. In this case, the effective size of the opening for the passage of gas is preferably defined by the part of the recess which lies above the upper edge of the taper.

Wenn der Kolbenstopfen auf bzw. in den Behälter gedrückt wird, besteht aufgrund der Lyophilisation die Gefahr, dass er an dem hierfür vorgesehenen Werkzeug festfriert. Diese Gefahr kann minimiert werden, wenn der Kolben- stopfen an der Oberseite eine obere Stirnfläche aufweist, die wenigstens ein Rippenelement aufweist, wobei die Gesamtfläche der Rippenelemente bevorzugt zwischen 0,5% und 20%, weiter bevorzugt zwischen 1% und 10%, besonders bevorzugt zwischen 1,5% und 5% der Stirnfläche beträgt. Als Rippenele- mente werden in diesem Zusammenhang erhabene Strukturen auf der oberen Stirnfläche bezeichnet, die bspw. nach oben abgerundet oder spitz sein können, und die z.B. langgestreckt gerade oder gebogen, aber auch punktartig ausgebildet sein können. In einer Weiterbildung der Erfindung ist der Kolbenstopfen zur Aufnahme einer Kolbenstange ausgebildet. Hierzu weist er eine von der Unterseite ausgehende, sich in axialer Richtung erstreckende Ausnehmung für eine Kolbenstange auf, deren Höhe 20% bis 90%, bevorzugt 40% bis 85%, besonders bevorzugt 60% bis 80% der Höhe des Kolbenstopfens beträgt. If the plunger stopper is pressed onto or into the container, there is a risk due to the lyophilization that it freezes on the tool provided for this purpose. This risk can be minimized if the piston at the top has an upper end surface, which has at least one rib member, wherein the total surface area of the rib members preferably between 0.5% and 20%, more preferably between 1% and 10%, particularly preferably between 1.5% and 5% of Face is. As rib elements, in this context, raised structures on the upper end face are referred to, which, for example, may be rounded or pointed upwards, and which may be elongate straight or curved, but also point-like. In a further development of the invention, the piston stopper is designed to receive a piston rod. For this purpose, it has an outgoing from the bottom, extending in the axial direction recess for a piston rod whose height is 20% to 90%, preferably 40% to 85%, particularly preferably 60% to 80% of the height of the piston stopper.

Die vor- und nachstehend angegebenen Bereiche bzw. Wertebereiche schließen hinsichtlich der Offenbarung auch sämtliche Zwischenwerte ein, insbesondere in 1/10-Schritten der jeweiligen Dimension, ggf. also auch dimensionslos, also bspw. 1/10 μιτι, mm, kg oder m³, einerseits zur Eingrenzung der genannten Be- reichsgrenzen von unten und/ oder oben, alternativ oder ergänzend aber auch im Hinblick auf die Offenbarung eines oder mehrerer singulärer Werte aus einem jeweilig angegebenen Bereich. With regard to the disclosure, the ranges and ranges of values given above and below also include all intermediate values, in particular in 1/10 increments of the respective dimension, if appropriate also without dimension, that is to say, for example, 1/10 μιτι, mm, kg or m ³ on the one hand to delineate the abovementioned area boundaries from below and / or above, alternatively or additionally, but also with regard to the disclosure of one or more singular values from a respectively specified area.

Details der Erfindung werden im Folgenden anhand von Ausführungsbeispie- len mit Bezug auf die Figuren erläutert. Hierbei zeigt: Details of the invention are explained below with reference to Ausführungsbeispie- len with reference to the figures. Hereby shows:

Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer ersten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Kolbenstopfens von schräg oben; Fig. 2 eine Seitenansicht des Kolbenstopfens aus Fig. 1; Fig. 3 eine Draufsicht des Kolbenstopfens aus Fig. 1; 1 is a perspective view of a first embodiment of a piston plug according to the invention obliquely from above. FIG. 2 is a side view of the piston plug of FIG. 1; FIG. Fig. 3 is a plan view of the piston stopper of Fig. 1;

Fig. 4 eine seitliche Schnittansicht entlang der Linie IV - IV in Fig. 3; Fig. 4 is a side sectional view taken along the line IV - IV in Fig. 3;

Fig. 5 eine seitliche Schnittansicht entlang der Linie V - V in Fig. 3; Fig. 5 is a side sectional view taken along the line V - V in Fig. 3;

Fig. 6 eine Untersicht des Kolbenstopfens aus Fig. 1 bis 5; Fig. 6 is a bottom view of the piston stopper of Figures 1 to 5.

Fig. 7 eine perspektivische Ansicht einer zweiten Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Kolbenstopfens von schräg oben; 7 is a perspective view of a second embodiment of a piston plug according to the invention obliquely from above;

Fig. 8 eine Draufsicht des Kolbenstopfens aus Fig. 7; Fig. 8 is a plan view of the piston plug of Fig. 7;

Fig. 9 eine seitliche Schnittansicht entlang der Linie IX - IX in Fig. 8 sowie 9 is a side sectional view along the line IX - IX in Fig. 8 and

Fig. 10 eine perspektivische Ansicht des Kolbenstopfens aus Fig. 7 bis 9 von schräg unten. 10 is a perspective view of the piston stopper of FIGS. 7 to 9 obliquely from below.

Des Weiteren zeigen: Furthermore show:

Fig. 11 - 17 fotorealistische Darstellungen des Kolbenstopfens aus Fig. 1 FIGS. 11-17 are photorealistic representations of the piston stopper from FIG. 1

Fig. 18 - 24 Linienzeichnungen des Kolbenstopfens aus Fig. 1; Fig. 18 - 24 line drawings of the piston stopper of Fig. 1;

Fig. 25 - 31 fotorealistische Darstellungen des Kolbenstopfens aus Fig. 7 25 - 31 photo-realistic representations of the piston stopper from FIG. 7

Fig. 32 - 38 Linienzeichnungen des Kolbenstopfens aus Fig. 7. Auf die Figuren 11 - 38 wird im Weiteren nicht Bezug genommen. 32-38 line drawings of the piston stopper of Fig. 7. The figures 11-38 will not be referred to hereinafter.

Die Figuren 1 bis 6 zeigen eine erste Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Kolbenstopfens 1. Um eine ausreichende Elastizität des Stopfens 1 zu ge- währleisten, ist dieser aus Gummi oder einem thermoplastischen Elastomer gefertigt, wobei insbesondere Halobutyl-Elastomere in Frage kommen. Der Kolbenstopfen 1 ist zur Verwendung mit einer zylinderförmigen Kartusche (nicht dargestellt) vorgesehen und weist daher eine im Groben zylinderförmige Gestalt auf. Er ist hierbei bzgl. einer Symmetrieachse Z symmetrisch, die ent- lang einer axialen Richtung verläuft, entlang derer der Kolbenstopfen 1 innerhalb der Kartusche verschiebbar ist. FIGS. 1 to 6 show a first embodiment of a piston stopper 1 according to the invention. In order to ensure a sufficient elasticity of the stopper 1, this stopper is made of rubber or a thermoplastic elastomer, in particular halobutyl elastomers being suitable. The piston plug 1 is intended for use with a cylindrical cartridge (not shown) and therefore has a roughly cylindrical shape. In this case, it is symmetrical with respect to an axis of symmetry Z extending along an axial direction along which the piston stopper 1 is displaceable within the cartridge.

An einer Oberseite 2 des Kolbenstopfens 1 weist dieser eine im Wesentlichen ebene, kreisförmige Stirnfläche 8 auf, auf der vier gestreckte Rippenelemente 9 ausgebildet sind, die jeweils bzgl. der Symmetrieachse Z um 90° versetzt angeordnet sind. Während der Durchmesser des gezeigten Kolbenstopfens 1 im Bereich der Stirnfläche 8 10 mm beträgt und seine Höhe von der Oberseite 2 bis zu der dieser gegenüberliegenden Unterseite 3 11 mm beträgt, weisen die Rippenelemente lediglich eine Länge von 3 mm sowie eine Breite von 0,5 mm und eine Höhe von 0,25 mm auf. Wenn der Kolbenstopfen 1 im Rahmen des Lyophi- lisations-Prozesses mittels eines Werkzeugs auf bzw. in die Kartusche gedrückt wird, bieten die Rippenelemente 9 daher nur eine sehr kleine Berührungsfläche, wodurch die Gefahr eines Festfrierens minimiert wird. Im Bereich der Unterseite 3 weist der Kolbenstopfen 1 vier Ausnehmungen 4 auf, die, wie insbesondere aus der Untersicht in Fig. 6 hervorgeht, symmetrisch bzgl. der Symmetrieachse Z angeordnet sind. Die Form der Ausnehmungen 4 ist im Wesentlichen konkav und ihre untere Berandung ist kreisbogenähnlich, wie aus Fig. 6 ersichtlich ist. Die Ausnehmungen erstrecken sich hierbei in radi- aler Richtung von außen 2 mm nach innen und ihre Höhe beträgt in axialer Richtung 2,5 mm. Im unteren Bereich der Ausnehmungen 4 weist der Kolbenstopfen 1 zudem eine Verjüngung 6 auf. In diesem Bereich ist seine Wandung um 0,2 mm verjüngt. Der obere Rand 7 der Verjüngung 6 liegt beim Aufsetzen des Kolbenstopfens 1 auf die Kartusche an deren oberen Rand auf, weshalb ein weiteres Hineinrutschen des Kolbenstopfens 1 ohne weiteren Kraftaufwand nicht möglich ist. Auf diese Weise wird der Kolbenstopfen 1 in einer definierten Position gehalten. Hierdurch ist der unterhalb des Randes 7 befindliche Teil der Ausnehmungen 4 durch die Wandung der Kartusche nach außen hin abgeschirmt und nur der darüber liegende Teil ermöglicht einen Durchtritt von Gas nach außen. Hierbei sind Anzahl, Form und Größe der Ausnehmungen 4 sowie die Position des Randes 7 derart ausgewählt, dass sich eine bestimmte Durchtrittsöffnung für Gase ergibt, die wiederum in einer bestimmten gewünschten Sublimationsgeschwindigkeit resultiert. Oberhalb der Ausnehmungen 4 schließt sich, wie z.B. aus Fig. 2 ersichtlich ist, ein in etwa zylinderförmiger, sich nach unten leicht verjüngender Bereich an. Oberhalb von diesem wiederum weist der Kolbenstopfen 1 eine umlaufende Hohlkehle 5 auf, an deren engstem Bereich ein Durchmesser von 9,2 mm vorliegt. On an upper side 2 of the piston stopper 1, this has a substantially flat, circular end face 8, on which four elongated rib elements 9 are formed, which are each offset with respect to. The symmetry axis Z offset by 90 °. While the diameter of the piston stopper 1 shown in the region of the end face 8 is 10 mm and its height from the top 2 to the opposite bottom 3 is 11 mm, the rib elements only have a length of 3 mm and a width of 0.5 mm and a height of 0.25 mm. Therefore, when the plunger stopper 1 is pressed onto the cartridge by means of a tool during the lyophilization process, the rib members 9 provide only a very small contact surface, thereby minimizing the risk of freezing. In the region of the underside 3, the piston stopper 1 four recesses 4, which, as is apparent in particular from the bottom view in Fig. 6, symmetrically with respect. The symmetry axis Z are arranged. The shape of the recesses 4 is substantially concave and their lower boundary is circular arc-like, as shown in FIG. 6 can be seen. The recesses extend in the radial direction from the outside 2 mm inwards and their height is in axial Direction 2.5 mm. In the lower region of the recesses 4, the piston stopper 1 also has a taper 6. In this area, its wall is tapered by 0.2 mm. The upper edge 7 of the taper 6 is when placing the piston stopper 1 on the cartridge at its upper edge, which is why a further slipping of the piston stopper 1 without further effort is not possible. In this way, the piston stopper 1 is held in a defined position. As a result, the portion of the recesses 4 located below the edge 7 is shielded by the wall of the cartridge to the outside and only the part above it allows a passage of gas to the outside. Here, the number, shape and size of the recesses 4 and the position of the edge 7 are selected such that there is a specific passage for gases, which in turn results in a certain desired sublimation. Above the recesses 4 closes, as can be seen, for example, from Fig. 2, an approximately cylindrical, slightly tapering down to the area. Above this in turn, the piston stopper 1 has a circumferential groove 5, at the narrowest region of which a diameter of 9.2 mm is present.

In Fig. 7 bis 10 ist eine weitere Ausführungsform eines erfindungs gemäßen Kolbenstopfens gezeigt. Dieser Kolbenstopfen 101 gleicht im Wesentlichen dem soeben geschilderten Stopfen 1, weist aber zudem eine Ausnehmung 10 für eine Kolbenstange auf. Diese Ausnehmung 10 ist zentral angeordnet und verläuft in axialer Richtung. Sie erstreckt sich von einer Öffnung an der Unterseite 3 bis in eine Höhe von 8 mm, wobei sie annähernd zylinderförmig ist, sich allerdings von unten nach oben von 3,5 mm bis auf 3 mm Durchmesser verjüngt. In Fig. 7 to 10, another embodiment of a fiction, contemporary piston stopper is shown. This piston plug 101 is substantially similar to the just described plug 1, but also has a recess 10 for a piston rod. This recess 10 is arranged centrally and extends in the axial direction. It extends from an opening at the bottom 3 to a height of 8 mm, wherein it is approximately cylindrical, but tapers from bottom to top of 3.5 mm to 3 mm in diameter.

Alle offenbarten Merkmale sind (für sich) erfindungswesentlich. In die Offenbarung der Anmeldung wird hiermit auch der Offenbarungsinhalt der zugehörigen/beigefügten Prioritätsunterlagen (Abschrift der Voranmeldung) vollin- haltlich mit einbezogen, auch zu dem Zweck, Merkmale dieser Unterlagen in Ansprüche vorliegender Anmeldung mit aufzunehmen. Die Unteransprüche charakterisieren in ihrer fakultativ nebengeordneten Fassung eigenständige erfinderische Weiterbildung des Standes der Technik, insbesondere um auf Basis dieser Ansprüche Teilanmeldungen vorzunehmen. All disclosed features are essential to the invention. The disclosure of the associated / attached priority documents (copy of the prior application) is hereby also incorporated in full in the disclosure of the application, also for the purpose of defining features of these documents in US Pat Claims of the present application to include. The subclaims characterize in their optional sibling version independent inventive development of the prior art, in particular to make on the basis of these claims divisional applications.

Claims

ANSPRÜCHE

1. Kolbenstopfen (1, 101) für eine Lyophilisations-Einheit, mit einer Oberseite (2) und einer Unterseite (3), die der Oberseite (2) in einer axialen Richtung gegenüber liegt, dadurch gekennzeichnet, dass der Kolbenstopfen (1) im Bereich der Unterseite (3) wenigstens eine nach außen durchgehend offene Ausnehmung (4) zum Gasaustausch während der Lyophilisation aufweist, die in axialer Richtung nach unten und in radialer Richtung offen ist. A piston stopper (1, 101) for a lyophilization unit, having an upper side (2) and a lower side (3) facing the upper side (2) in an axial direction, characterized in that the piston stopper (1) in Area of the bottom (3) has at least one outwardly continuously open recess (4) for gas exchange during lyophilization, which is open in the axial direction downwards and in the radial direction.

2. Kolbenstopfen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Mehrzahl, bevorzugt zwei bis zehn, besonders bevorzugt vier Ausnehmungen (4) nach Anspruch 1. 2. Piston stopper according to claim 1, characterized by a plurality, preferably two to ten, particularly preferably four recesses (4) according to claim 1.

3. Kolbenstopfen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausnehmungen (4) symmetrisch bezüglich einer in axialer Richtung verlaufenden Achse (Z) angeordnet sind. 3. Piston stopper according to claim 2, characterized in that the recesses (4) are arranged symmetrically with respect to an axis extending in the axial direction (Z).

4. Kolbenstopfen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der wenigstens einen Ausnehmung (4) an der Querschnittsfläche des Kolbenstopfens (1, 101) insgesamt zwischen 5% und 80%, bevorzugt zwischen 10% und 60%, besonders bevorzugt zwischen 15% und 30% beträgt. 4. Piston stopper according to claim 1, characterized in that the proportion of at least one recess (4) on the cross-sectional area of the piston stopper (1, 101) in total between 5% and 80%, preferably between 10% and 60%, particularly preferably between 15 % and 30%.

5. Kolbenstopfen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die wenigstens eine Ausnehmung (4) um 5% bis 80%, bevorzugt 10% bis 60%, besonders bevorzugt 30% bis 50% eines Maximalradius des Kolbenstopfens (1, 101) in radialer Richtung nach innen erstreckt. 5. Piston stopper according to claim 1, characterized in that the at least one recess (4) by 5% to 80%, preferably 10% to 60%, particularly preferably 30% to 50% of a maximum radius of the piston stopper (1, 101) in extends radially inward.

6. Kolbenstopfen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Höhe der wenigstens einen Ausnehmung (4) in axialer Richtung 5% bis 80%, be- vorzugt 10% bis 50%, besonders bevorzugt 15% bis 30% der Höhe des Kolbenstopfens (1, 101) beträgt. 6. Piston stopper according to claim 1, characterized in that the height of the at least one recess (4) in the axial direction 5% to 80%, Preferably 10% to 50%, more preferably 15% to 30% of the height of the piston stopper (1, 101).

Kolbenstopfen nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch vier Ausnehmungen (4), wobei die tangentiale Ausdehnung jeder Ausnehmung (4) zwischen 5° und 80°, bevorzugt zwischen 30° und 70°, besonders bevorzugt zwischen 50° und 60° beträgt. Piston stopper according to claim 2, characterized by four recesses (4), wherein the tangential extent of each recess (4) between 5 ° and 80 °, preferably between 30 ° and 70 °, more preferably between 50 ° and 60 °.

Kolbenstopfen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine oberhalb der wenigstens einen Ausnehmung (4) angeordnete, in tangentialer Richtung umlaufende, bevorzugt konkave Hohlkehle (5), deren untere Berandung sich bevorzugt zwischen 20% und 60%, weiter bevorzugt zwischen 30% und 50%, besonders bevorzugt zwischen 40% und 50% der Gesamthöhe des Kolbenstopfens (1) befindet, und deren obere Berandung sich bevorzugt zwischen 50% und 90%, weiter bevorzugt zwischen 70% und 90%, besonders bevorzugt zwischen 80% und 90% der Höhe des Kolbenstopfens (1, 101) befindet. Piston stopper according to claim 1, characterized by a preferably concave groove (5), which is arranged above the at least one recess (4) and rotates in a tangential direction, the lower boundary of which is preferably between 20% and 60%, more preferably between 30% and 50%. , more preferably between 40% and 50% of the total height of the piston plug (1), and whose upper boundary is preferably between 50% and 90%, more preferably between 70% and 90%, most preferably between 80% and 90% of the height of the piston stopper (1, 101) is located.

Kolbenstopfen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine in tangentialer Richtung umlaufende Verjüngung (6), durch deren oberen Rand (7) ein Lager für den Rand eines Behälters eines Lyophilisations-Systems definiert wird, und die sich von der Unterseite (3) ausgehend bis zu 5% bis 95%, bevorzugt 20% bis 80%, besonders bevorzugt 40% bis 60% der Höhe der wenigstens einen Ausnehmung (4) erstreckt. Piston stopper according to claim 1, characterized by a tapering in tangential direction taper (6), through the upper edge (7) a bearing for the edge of a container of a lyophilization system is defined, and extending from the bottom (3) up to 5% to 95%, preferably 20% to 80%, particularly preferably 40% to 60% of the height of the at least one recess (4).

Kolbenstopfen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine an der Oberseite (2) befindliche obere Stirnfläche (8), die wenigstens ein Rippenelement (9) aufweist, wobei die Gesamtfläche der Rippenelemente (9) bevorzugt zwischen 0,5% und 20%, weiter bevorzugt zwischen 1% und 10%, besonders bevorzugt zwischen 1,5% und 5% der Stirnfläche (8) beträgt. Kolbenstopfen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine von der Unterseite (3) ausgehende, sich in axialer Richtung erstreckende Ausnehmung (10) für eine Kolbenstange, deren Höhe 20% bis 90%, bevorzugt 40% bis 85%, besonders bevorzugt 60% bis 80% der Höhe des Kolbenstopfens (101) beträgt. Piston stopper according to claim 1, characterized by an upper end face (8) located on the upper side (2) and comprising at least one rib element (9), wherein the total area of the rib elements (9) is preferably between 0.5% and 20%, more preferably between 1% and 10%, more preferably between 1.5% and 5% of the end face (8). Piston stopper according to claim 1, characterized by an opening (10) extending from the underside (3) and extending in the axial direction for a piston rod whose height is 20% to 90%, preferably 40% to 85%, particularly preferably 60% to 80 % of the height of the piston stopper (101).