WO2012139519A1 - 环肽及其医药用途 - Google Patents

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WO2012139519A1
WO2012139519A1 PCT/CN2012/073988 CN2012073988W WO2012139519A1 WO 2012139519 A1 WO2012139519 A1 WO 2012139519A1 CN 2012073988 W CN2012073988 W CN 2012073988W WO 2012139519 A1 WO2012139519 A1 WO 2012139519A1
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formula
pharmaceutically acceptable
cyclic peptide
acceptable salt
phe
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PCT/CN2012/073988
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English (en)
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Inventor
刘克良
贾启燕
姜喜凤
刘叔文
李琳
程卯生
蔡利锋
郑保华
王昆
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic peptide having activity for inhibiting HIV-infected target cells, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and their use in the treatment or prevention of acquired immune-deficiency syndrome (AIDS, also known as AIDS) And the use of related diseases due to HIV infection.
  • AIDS acquired immune-deficiency syndrome
  • HIV human immunodeficiency virus
  • the process of human immunodeficiency virus (HIV) infecting target cells begins with the fusion of the viral envelope and the target cell membrane, and then the viral genetic material RNA enters the target cells, replicating and releasing new viruses.
  • the entry of HIV into target cells is mediated by the viral envelope glycoprotein complex ( g pl20/ g p41) and the receptor on the target cell (the CD4 receptor and the chemokine receptor CCR-5 or CXCR-4).
  • the surface envelope of the HIV envelope glycoprotein, g pl20 binds to the CD4 receptor on the target cell and attaches to the cell; it then binds to the co-receptor of the target cell (chemokine receptor CCR5 or CXCR4, etc.);
  • the conformation of the membrane subunit g p41 is altered, and the N-terminal fusion peptide is inserted into the host cell membrane to initiate fusion of the viral envelope with the target cell membrane to complete the infection process of the virus into the host cell.
  • N Engl J Med 2003, 348:2228-33 Inhibition of any of the above steps can inhibit HIV from entering the target cells, thereby preventing and treating HIV infection.
  • HIV entry inhibitors drugs that inhibit HIV from entering target cells.
  • HIV entry inhibitors drugs that inhibit HIV from entering target cells.
  • HIV entry inhibitors drugs that inhibit HIV from entering target cells.
  • HIV fusion inhibitors drugs targeting gp41 are called HIV fusion inhibitors.
  • the object of the present invention is to find substances which have a lower molecular weight and a higher biological activity against HIV. Summary of the invention
  • the inventors have found that the cyclic peptide represented by the formula (I), or a derivative thereof, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, has a good activity of inhibiting HIV-infected target cells. Therefore, the cyclic peptide represented by the formula (I) or a derivative thereof, a stereoisomer thereof or a salt thereof which is not physiologically toxic can be used as a medicament for the treatment or prevention of HIV infection.
  • One aspect of the invention relates to a cyclic peptide of the formula I or a derivative thereof, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • ⁇ may be a D or L natural or unnatural amino acid
  • AA 2 may be a D- or L-type natural or non-natural aromatic amino acid
  • AA 3 may be a natural or unnatural amino acid of the D or L form.
  • AAi is preferably phenylalanine, 4-aminophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, valley Amino acid, glutamine, aspartic acid or asparagine.
  • AA 2 is preferably L or D type phenylalanine, 4-aminophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, naphthylalanine, ⁇ -piperonyl alanine, morpholine methyl phenylalanine Acid or p-ureidophenylalanine.
  • ⁇ 3 is preferably glutamic acid, glutamine, aspartic acid, asparagine, methionine or arginine.
  • the cyclic peptide of the invention is selected from the group consisting of the following cyclic peptides or derivatives thereof or stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • More preferred cyclic peptides of the invention are the polypeptides of numbers (1) and (2).
  • a further aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one cyclic peptide of the formula (I) or a derivative thereof, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient .
  • the present invention also relates to the use of the cyclic peptide of the formula (I) or a derivative thereof, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for treating or preventing a disease associated with HIV infection, such as AIDS.
  • the invention also relates to a method of treating or preventing a disease associated with HIV infection, such as AIDS, or a symptom, comprising administering to a subject in need thereof (mammal or human) a therapeutically or prophylactically effective amount of a formula (I) of the invention A step of the cyclic peptide or a derivative thereof or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the HIV is HIV-1 type or HIV-2 type; in an embodiment of the present invention, the HIV is HIV-1 type.
  • the invention further relates to a process for the preparation of a polypeptide of formula (I), or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the preparation of the compound of the invention adopts solid phase synthesis method, using MBHA resin as carrier, Boc-protection strategy, HBTU as condensation reagent, DIEA as activated base, TFA as deprotection reagent, according to the amino acid sequence of the prepared compound, from C terminal to At the N-terminus, the peptide resin was synthesized according to the standard Boc solid phase peptide synthesis method.
  • cyclo means a cyclic peptide
  • derivative of the present invention includes a cysteine thiol modification in formula (I).
  • formula (I) polypeptide stereoisomer as used in the present invention means its corresponding D- or L-stereo configuration.
  • pharmaceutically acceptable salt or “non-physiologically acceptable salt” as used in the present invention means a salt or a combination thereof which retains the expected physiological activity of the parent compound without causing any unexpected toxic side effects.
  • pharmaceutically acceptable salt or “non-physiologically acceptable salt” as used in the present invention means a salt or a combination thereof which retains the expected physiological activity of the parent compound without causing any unexpected toxic side effects.
  • the salt may be: an inorganic salt such as a potassium salt, a lithium salt, a zinc salt, a copper salt, a cerium salt, a cerium salt or a calcium salt, and may also be an organic salt such as a trialkylammonium salt.
  • an inorganic salt such as a potassium salt, a lithium salt, a zinc salt, a copper salt, a cerium salt, a cerium salt or a calcium salt
  • organic salt such as a trialkylammonium salt.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a conventional method in the art, for example, by mixing a polypeptide of the formula (I) with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutically acceptable carrier or excipient used in the present invention is usually a pharmaceutically acceptable carrier or excipient which is commonly used in the pharmaceutical field.
  • “commonly used pharmaceutical excipients” include any or all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial or antifungal agents, isotonic and sustained release agents, and similar physiologically compatible preparations, suitable for intravenous injection, muscles. Injection, subcutaneous injection, or other modes of administration, such as oral administration.
  • the active compound may be coated to protect the compound from the effects of acid or other natural conditions.
  • the carrier include a saline base and various buffered aqueous solutions, ethanol or other polyols, liposomes, polylactic acid, vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters and the like.
  • the polypeptide of the formula (I) of the present invention can be used alone or in the form of a pharmaceutical composition.
  • the method of administration can be oral or parenteral.
  • the preparation for oral administration may be a tablet, a capsule or a granule or the like.
  • the parenteral preparation can be an injection, a spray, a patch or the like.
  • the composition of the present invention can also be formulated into a sustained release preparation, such as a microsphere, etc.
  • AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome
  • AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome Ala
  • A Acetyl Arg (Arginine, R) Quinic Acid Boc(t-Butoxycarbonyl) Tert-Butoxy
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • HIV-1 Human Immunodeficiency Virus Type I
  • the solid phase synthesis carrier used in the examples is MBHA resin, which is a product of Tianjin Nankai Synthetic Co., Ltd.; HBTU, DIEA and Boc protected natural amino acids or D-type unnatural amino acids are products of Shanghai Jill Biochemical Co., Ltd. and Chengdu Chengnuo New Technology Co., Ltd.
  • Example 1 Synthesis of Compound (1)
  • Example 3 Inhibition of HIV-1 mediated cell fusion activity assay.
  • ⁇ effector cells stably expressing HIV-1 envelope protein gpl60
  • CHO-WT cells (5xl0 5 /ml) (CHO-WT and MT-2 were obtained from NIH AIDS Research and Reference Reagent Program, USA), at 37 °C After 48 hours of culture, the formation of syncytia was observed under an inverted microscope, and the IC50 value of inhibition of cell fusion was calculated using Calcusyn software.
  • the compounds (1) and (2) correspond to the compound numbers in the examples of the present invention, and ⁇ 20 is a control drug.
  • the experimental results show that the compounds of the present invention are effective in inhibiting HIV-1 mediated cell fusion.

Description

环肽及其医药用途 技术领域
本发明涉及具有抑制 HIV感染靶细胞活性的环肽，其制备方 法， 含它们的药物组合物及它们在治疗或预防获得性免疫缺陷综 合征 ( acquired immune-deficiency syndrome, AIDS, 也称为艾滋 病）及由于 HIV感染所导致的相关疾病的用途。 背景技术
人类免疫缺陷病毒 ( human immunodeficiency virus > HIV ) 感染靶细胞的过程， 首先是病毒包被膜与靶细胞膜的融合， 然后 病毒的遗传物质 RNA进入靶细胞内， 复制并释放新的病毒。 HIV 进入靶细胞过程是由病毒包膜糖蛋白复合物 （gpl20/gp41 )及靶 细胞上的受体 ( CD4受体和趋化因子受体 CCR-5或 CXCR-4 ) 介导的。首先 HIV包膜糖蛋白表面亚基 gpl20与靶细胞上的 CD4 受体结合， 附着在细胞上； 随后再与靶细胞的辅助受体（趋化因 子受体 CCR5或 CXCR4等）结合；导致跨膜亚基 gp41的构象发 生改变， 其 N端的融合肽***到宿主细胞膜内， 启动病毒包膜与 靶细胞膜的融合， 完成病毒进入宿主细胞的感染过程 N Engl J Med 2003, 348:2228-33 ) 。 对上述任何一个环节的抑制， 均可以 抑制 HIV进入靶细胞， 从而预防和治疗 HIV的感染。
近年来， 随着 HIV膜融合过程机制研究的不断深入， 对抑制 HIV进入靶细胞的药物研究进展非常迅速。这类药物称为 HIV进 入抑制剂。 由于 gp41在膜融合过程所起的关键作用， 因而成为抗 HIV药物研发的新靶点。这类以 gp41为作用靶标的药物称为 HIV 融合抑制剂。
Owens 等报道了 gp41 融合肽 N 末端六肽序列 AVGIGA 作 用于 HIV-l gp41 融合肽， 具有抑制 HIV-1 诱导的细胞融合活性， 其 IC50值约为 lmM。 Maria J. G0mara等通过对合成化合物库的 活性筛选，发现人工合成的全 D型六肽 GQIDEV 和 GQIDQV以融 合肽为靶点具有抑制 HIV-1 病毒诱导的细胞融合活性， IC50值约 为 50μΜ， 并已于 2006年申请了欧洲专利。 Eckert等应用镜像噬菌 体展示方法， 筛选得到一个肽库， 其中发现了一系列具有中等抑 制活性的 D 型环 18肽， IC50 值约为 10μΜ， 它们能够特异性结合 N-trimer的疏水口袋区， 从而表明单纯的口袋区也可作为小分子 融合抑制剂作用靶标。 通过同样的方法， Welch 等报道了一组活 性较好的 D 型环 15 肽 (KGACDYKEWQWLCAA), IC50 值约为 11 ~ 270μΜ。
本发明目的是寻找具有较低分子量， 较高生物活性的抗 HIV 的物质。 发明内容
发明人经研究已发现式 （ I ) 所示环肽或其衍生物、 其立体 异构体或其药用盐，具有良好的抑制 HIV感染靶细胞活性。因此， 式（ I ) 所示环肽或其衍生物、 其立体异构体或其无生理毒性的 盐可作为药物用于治疗或预防 HIV的感染。
本发明一方面涉及式 I所示的环肽或其衍生物、 其立体异构 体或其药用盐：
Cyclo ( Cys-Pro-AA1-Val-AA2-Leu-AA3 )
式 （I )
其中
ΑΑ 可为 D型或 L型的天然或非天然氨基酸；
AA2 可为 D型或 L型的天然或非天然芳香型氨基酸；
AA3可为 D型或 L型的天然或非天然氨基酸。
在本发明中， 具体地，
AAi优选为苯丙氨酸、 4-氨基苯丙氨酸、 4-氯苯丙氨酸、 谷 氨酸、 谷氨酰胺、 天冬氨酸或天冬酰胺。
AA2优选为 L或 D型的苯丙氨酸、 4-氨基苯丙氨酸、 4-氯苯 丙氨酸、 萘丙氨酸、 β-胡椒基丙氨酸、 吗啉甲基苯丙氨酸或对脲 基苯丙氨酸。
ΑΑ3优选为谷氨酸、 谷氨酰胺、 天冬氨酸、 天冬酰胺、 甲硫 氨酸或精氨酸。
根据本发明的优选实施方案， 本发明所述的环肽选自下面的 环肽或其衍生物或其立体异构体或其药用盐：
(1) cyclo(Cys-Pro-Phe-Val-Phe-Leu-Glu);
(2) cyclo(Cys-Pro-Phe-Val-Phe-Leu-Arg);
(3) cyclo(Cys-Pro-Phe-Val-Phe-Leu-Met);
(4) cyclo(Cys-Pro-Glu-Val-Phe-Leu-Met);
(5) cyclo(Cys-Pro-Glu-Val-Phe-Leu-Arg) 。
本发明更优选的环肽为编号 (1)、 （2)的多肽。
本发明再一方面涉及包含至少一种本发明的式（ I )所示环肽 或其衍生物或其立体异构体或其药用盐、 以及可药用载体或赋形 剂的药物组合物。
本发明还涉及本发明式（ I )所示环肽或其衍生物或其立体异 构体或其药用盐在制备治疗或预防 HIV 感染相关疾病 （如艾滋 病）或症状的药物中的用途。
本发明还涉及治疗或预防 HIV感染相关疾病（如艾滋病）或 症状的方法， 所述方法包括给予有需要的受试者（哺乳动物或人） 以治疗或预防有效量的本发明式（I )所示环肽或其衍生物或其立 体异构体或其药用盐的步骤。
在本发明中， 所述 HIV为 HIV-1型或 HIV-2型； 在本发明 的实施方案中， 所述 HIV为 HIV-1型。
本发明还涉及式（ I )多肽或其立体异构体或其药用盐的制备 方法。 本发明化合物的制备采用固相合成方法，以 MBHA树脂为载 体， Boc -保护策略， HBTU为缩合试剂， DIEA为活化碱， TFA 为脱保护试剂 ,根据所制备化合物的氨基酸序列，从 C端到 N端， 按标准的 Boc固相多肽合成方法合成肽树脂。
本发明中， cyclo是指环肽。
本发明术语"衍生物"包括式（I ) 中半胱氨酸巯基修饰。
本发明所用术语"式 （I ) 多肽立体异构体"是指其相应的 D- 或 L-立体构型。
本发明所用术语"可药用盐"或"无生理毒性的盐 "是指可保留 母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐 或者它们的组合物。 例如： 盐酸盐， 氢溴酸盐， 硫酸盐， 磷酸盐， 硝酸盐， 以及醋酸盐， 草酸盐， 酒石酸盐， 琥珀酸盐， 苹果酸盐， 苯甲酸盐， 双羟萘酸盐， 海藻酸盐， 甲磺酸盐， 萘磺酸盐等。 根 据盐中含有的阳离子又可为： 钾盐， 锂盐， 锌盐， 铜盐， 钡盐， 铋盐， 钙盐等无机盐， 还可为诸如三烷基铵盐等有机盐。
根据本发明 ,本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备， 例如将式（I )多肽与药用载体或赋形剂混合。 本发明中所用药用 载体或赋形剂通常为制药领域常用的药用载体或赋形剂。这里 "常 用的药物赋形剂"包括任一种或所有溶剂， 分散介质， 包衣， 抗菌 剂或抗真菌剂， 等渗及緩释试剂， 以及类似的生理配伍制剂， 以 适合静脉注射， 肌肉注射， 皮下注射， 或其它给药方式， 如口服 给药。 根据给药的方式， 可将活性化合物包衣以保护化合物免受 酸或其它自然条件的影响而失活。 关于载体的例子， 如盐水基及 各种緩冲水溶液、 乙醇或其它多元醇、 脂质体、 聚乳酸、 乙酸乙 烯酯、 聚酐、 聚羟乙酸、 胶原、 聚原酸酯等。
本发明的式 （I ) 多肽可单独使用或以药物组合物形式使用。 使用方法可为口服或非肠道途径。 口服途径给药制剂可为片剂， 胶嚢或颗粒剂等。 非肠道给药制剂可为注射剂， 喷雾剂， 贴剂等。 本发明组合物也可制成緩释制剂， 如微球等 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述， 但是 本领域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不 应视为限定本发明的范围。 实施例中未注明具体条件者， 按照常 规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂 商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。 在本发明中使用的缩写具有下面的含义：
AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome) 艾滋病， 获得性免疫缺陷综合征 Ala(Alanine, A) 丙氛酸 Arg(Arginine, R) 精氛酸 Boc(t-Butoxycarbonyl) 叔丁氧叛基
Cys ( Cysteine, C ) 半胱氨酸
DIEA(N,N-Diisopropylethylamine) N，N-二异丙基乙胺
Glu(Glutamic acid, E) 谷氨酸 HBTU 2-(1Η-1-羟基苯并*** )-l，l，3，3-四甲基脲六氟磷酸 HoBt(l-Hydroxylbenzotriazole anhydrous) 1- 基笨并三 氮唑
HIV ( Human Immunodeficiency Virus) ) 人免疫缺陷病毒 HIV-1 人免疫缺陷病毒 I型
HIV-2 人免疫缺陷病毒 II型
HPLC(High performance liquid chromatography)高效液相 色谱
Leu(Leucine, L) 亮氛酸 MBHA 苯基氨甲基树脂 MPA ( 3-Mercaptopropionic ) 巯基丙酸
Phe ( Phenylalanine, F ) 苯丙氨酸
Pro ( Proline, P ) 脯氨酸
TFA(trifluoroacetic acid) 三氟乙酸
Trt ( Trityl ) 三苯甲基
Val ( Valine, V ) 纈氨酸
Met ( Methionine, M ) 甲疏氨酸 实施例 下面的实例及生物活性实验用来进一步说明本发明， 但这并 不意味着对本发明的任何限制。
实施例所用固相合成载体 MBHA树脂为天津南开合成责任 有限公司产品； HBTU、 DIEA以及 Boc保护的天然氨基酸或 D 型的非天然氨基酸为上海吉尔生化公司以及成都诚诺新技术有限 责任公司产品。 实施例 1: 化合物 （ 1 ) 的合成
线性肽疏酯的合成： 以 0.93g MBHA树脂 （ lmmol ) 为固相 载体， HBTU/DIEA为缩合剂， 先将 Trt-MPA与树脂连接， 得 到 Trt-MPA-MBHA-Resin,再根据所要得到的式 I多肽的氨基酸 序列， 从 C端到 N端， 按标准的 Boc固相多肽合成方法（参考文 献： 黄惟德， 陈常庆著， 多肽合成， 科学出版社， 1985 )操作， 将谷氨酸、 亮氨酸、 苯丙氨酸、 缬氨酸、 苯丙氨酸、 脯氨酸、 半 胱氨酸依次缩合， 将上述肽树脂干燥后放入 HF切割仪的反应器 中， 加入 l.OmL苯甲醚， 1ml乙二硫醇， 用液氮冷却反应器， 转 入约 20mL液态 HF, 于 0°C反应 60分钟。 用油泵抽走 HF, 取下 反应器， 加入冷无水***沉淀出固体， 再将混悬液转移至砂芯漏 斗中。用少量冷却的无水***洗涤三次， 用水溶液冲洗至树脂不 再相互粘附， 收集洗涤液， 冷冻干燥后得白色干粉。经 RP-HPLC 纯化得 CPFVFLE的肽疏酯纯品。 MS: 940.7 (理论值： 941.2 )。
环肽（ 1 )的合成：将冻干后的线性肽疏酯加入 0.1M Na2HPO4 并含 3eq TCEP (三羧乙基膦 )的 50% ( v/v ) 乙腈 /水溶液中， 使 肽浓度约为 2mg/mL且 pH约 7.0, 反应由 HPLC监测， 产物经 RP-HPLC分离纯化， 冻干后得到化合物（1 )的纯品。 MS: 835.6 (理论值： 836.0 ) 。 实施例 2: 化合物 （ 2 ) ~ ( 5 ) 的合成
按照实施例 1的相同方法， 使用对应化合物编号中的氨基酸 合成了表 1中的环肽：
表 1
Figure imgf000008_0001
实施例 3: 抑制 HIV-1介导的细胞融合活性检测。
非感染性细胞融合试验：
在 96孔培养板上， 加入 50μ1含有 CD4受体和 CXCR4辅助受体 的靶细胞 ΜΤ-2细胞（lxl06/ml )和一定浓度的待测化合物， 待测 化合物以 25μΜ为最大浓度，逐级 2倍稀释 6次，每个浓度重复做三 次。 然后加入 ΙΟΟμΙ稳定表达 HIV-1包膜蛋白 gpl60的效应细胞
CHO-WT细胞 ( 5xl05/ml ) ( CHO-WT和 MT-2来源于美国 NIH AIDS Research and Reference Reagent Program ) ， 37°C条件下 培养 48小时， 在倒置的显微镜下观察合胞体的形成情况， 抑制细 胞融合的 IC50值用 Calcusyn软件计算。
按照上述方法， 活性测定结果见表 2。 表 2
Figure imgf000009_0001
其中化合物 （1 ) 、 （2 ) 与本发明实施例中的化合物编号相 对应， Τ20为对照药物。 实验结果表明， 本发明的化合物能够有效抑制 HIV-1介导的 细胞融合。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述， 本领域技 术人员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进 行各种修改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发 明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

Figure imgf000010_0001
式（ I ) 所示环肽或其衍生物、 其立体异构体或其药用盐，
cyclo ( Cys- Pro- ΑΑχ- Val- ΑΑ2 - Leu-AA3 )
式 （I )
其中
AAi可为 D型或 L型的天然或非天然氨基酸；
AA2 可为 D型或 L型的天然或非天然芳香性氨基酸；
AA3可为 D型或 L型的天然或非天然氨基酸。
2. 根据权利要求 1 的式（I ) 所示环肽或其衍生物或其立体异 构体或其药用盐， 其中 为 D型或 L型的苯丙氨酸、 4-氨基苯 丙氨酸、 4-氯苯丙氨酸、 谷氨酸、 谷氨酰胺、 天冬氨酸或天冬酰 胺。
3. 根据权利要求 1 的式（I ) 所示环肽或其衍生物或其立体异 构体或其药用盐， 其中 AA2为 L或 D型的苯丙氨酸、 4-氨基苯丙 氨酸、 4-氯苯丙氨酸、 萘丙氨酸、 吗啉甲基苯丙氨酸或对脲基苯 丙氨酸。
4. 根据权利要求 1 的式（I ) 所示环肽或其衍生物或其立体异 构体或其药用盐， 其中 AA3为谷氨酸、 谷氨酰胺、 天冬氨酸、 天 冬酰胺、 赖氨酸或精氨酸。
5. 根据权利要求 1 的式（I ) 所示环肽或其衍生物或其立体异 构体或其药用盐， 其选自：
(1) cyclo(Cys-Pro-Phe-Val-Phe-Leu-Glu);
(2) cyclo(Cys-Pro-Phe-Val-Phe-Leu-Arg); (3) cyclo(Cys-Pro-Phe-Val-Phe-Leu-Met);
(4) cyclo(Cys-Pro-Glu-Val-Phe-Leu-Met); 和
(5) cyclo(Cys-Pro-Glu-Val-Phe-Leu-Arg)。
6. 药物组合物， 其含有至少一种权利要求 1-5任一项所述的式 ( I )所示的环肽或其衍生物或其立体异构体或其药用盐， 以及可 药用载体或赋形剂。
7. 权利要求 1-5任一项的式（ I )所示环肽或其衍生物或其立体 异构体或其药用盐用于制备治疗或预防 HIV感染相关疾病（如艾 滋病） 的药物中的用途。
8. 治疗或预防 HIV感染相关疾病（如艾滋病）或症状的方法， 所述方法包括给予有需要的受试者 （哺乳动物或人） 以治疗或预 防有效量的权利要求 1-5任一项的式（I )所示环肽或其衍生物或 其立体异构体或其药用盐的步驟。
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JIA, Q.Y. ET AL.: "Short cyclic peptides derived from the C-terminal sequence of al-antitrypsin exhibit significant anti-HIV-1 activity", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, no. 7, 1 April 2012 (2012-04-01), pages 2393 - 2395, XP028471731, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2012.02.037 *
JIANG, ZHILONG ET AL.: "Synthesis and Biological Activities of Cyclic Analogues of Thymosin al Active Fragment", CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES, vol. 28, no. 5, May 2007 (2007-05-01), pages 877 - 880 *

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