WO2012138254A2 - 4,4'-biphenylamide derivatives having a pharmacological activity, and medicaments based thereon - Google Patents

4,4'-biphenylamide derivatives having a pharmacological activity, and medicaments based thereon Download PDF

Info

Publication number
WO2012138254A2
WO2012138254A2 PCT/RU2012/000238 RU2012000238W WO2012138254A2 WO 2012138254 A2 WO2012138254 A2 WO 2012138254A2 RU 2012000238 W RU2012000238 W RU 2012000238W WO 2012138254 A2 WO2012138254 A2 WO 2012138254A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
diyl
biphenyl
diylbis
carboxamide
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2012/000238
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Other versions
WO2012138254A3 (en
Inventor
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Николай Серафимович ЗЕФИРОВ
Владимир Александрович ПАЛЮЛИН
Мстислав Игоревич ЛАВРОВ
Алексей Сергеевич МОРОЗОВ
Вера Леонидовна ЛАПТЕВА
Original Assignee
Zapolsky Maxim Eduardovich
Zefirov Nikolay Serafimovich
Palyulin Vladimir Alexandrovich
Lavrov Mstislav Igorevich
Morozov Alexey Sergeevich
Lapteva Vera Leonidovna
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zapolsky Maxim Eduardovich, Zefirov Nikolay Serafimovich, Palyulin Vladimir Alexandrovich, Lavrov Mstislav Igorevich, Morozov Alexey Sergeevich, Lapteva Vera Leonidovna filed Critical Zapolsky Maxim Eduardovich
Publication of WO2012138254A2 publication Critical patent/WO2012138254A2/en
Publication of WO2012138254A3 publication Critical patent/WO2012138254A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • This invention relates generally to new derivatives of 4,4'-biphenylamides, potentially capable of allosteric modulation of AMPA (2-amino-3- (3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl) propionic acid) receptors. More specifically, the present invention relates to new derivatives of 4,4'-biphenylamides having pharmacological activity, and can be used to treat Alzheimer's disease (BA), Parkinson's disease (PD) and other neurodegenerative pathologies. The present invention also relates to medicines containing these compounds. State of the art
  • the glutamatergic system which includes AMPA receptors, is the main excitatory neurotransmitter system in the brain of mammals, including humans, and is involved in the implementation of a series of physiological and pathological processes. It is known that a wide range of psycho-neurological diseases, such as PD, AD and similar neurodegenerative disorders, are associated with dysregulation of these processes (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, N3, pp. 163-221) .
  • AMPA receptors are not evenly distributed in the brain. A high concentration of these receptors was found in the surface layers of the new cortex (neocortex) and in the hippocampus [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, pp. 160-164]. Studies on animals and humans have shown that these structures are mainly responsible for sensorimotor processes and are a matrix for highly behavioral reactions. Thus, due to AMPA receptors, signals are transmitted in the neural networks of the brain responsible for the totality of cognitive processes.
  • LTP long-term potentiation
  • aniracetam [Ito, J. Physiol., 1990, V.424, pp. 543-543]. Aniracetam has been shown to enhance the synaptic signal at several sites in the hippocampus without affecting NMDA-mediated signals [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, pp. 377-381; Xiao, Hippocampus, 1991, V.1, pp. 373-380]. The features of this drug include the fact that its effect is short-lived. With peripheral use, it turns into anisoyl-GABA (about 80% of the drug), which no longer has aniracetam-like effects [Guenzi, J. Chromatogr., 1990, V.530, pp. 397-406]. The clinical effect of aniracetam is realized only when it is used in high concentrations (0.1 mmol).
  • ampakines do not cause long-term side effects such as insomnia, and actively studied as a potential cure for brain diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia and other neurological and neurodegenerative disorders.
  • brain diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia and other neurological and neurodegenerative disorders.
  • Broberg BV etc. Psychopharmacology, 2004 Arg. 24
  • AMRAkin CX516, a Simmons DD etc. Proc Natl Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-1 1
  • animal models found a positive change in cognitive status in Huntington's disease.
  • the problem to which the invention is directed is to expand the arsenal of tools that can be used as new effective allosteric modulators of AMPA receptors.
  • the technical result of the present invention is the creation of new derivatives of 4,4'-biphenylamides, including bases and their salts with pharmacologically acceptable acids, which together are represented by the general formula
  • HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid
  • R Ri may be the same or different and each independently represents H, CgC 6 alkyl, CpCy alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;
  • R 3 , R 3 , R4, R4, R 5 , R 5 , R6 and R ⁇ may be the same or different and each independently represents H, CpC 6 alkyl, CpCyalkoxy;
  • R 2 in the aggregate is represented by the general formulas (1.1a), (1.2a), (1.3a), (1.4a), (1.5a), (1.6a):
  • R 7 , R 7 may be the same or different and each independently represents H, CpC 6 alkyl, C 10 alkoxy;
  • R 8 , R 8 , and R 9 may be the same or different and each independently represents H, Ci-C 6 alkyl, CpCy alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;
  • Z represents N, CH
  • R t 4 is H, CpC 6 alkyl, Ci-Ci alkoxy, hydroxyl;
  • Ci-C 6 alkyl means a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, examples of which are methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
  • alkoxy means an AlkO— group in which the alkyl moiety is as defined above as an alkyl group.
  • alkoxy groups include methoxy, butoxy, isopropyloxy and similar groups.
  • acyl means a group C (0) R (in which R is H, alkyl, aryl, as defined above). Examples of acyl groups include formyl, acetyl, benzoyl, phenylacetyl and similar groups.
  • aryl means an unsubstituted or substituted phenyl or naphthyl group.
  • Substituents of the phenyl group may be halogens (e.g. fluorine, chlorine and the like), lower alkyl groups (e.g. methyl, ethyl, isopropyl and the like), lower alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy, isopropoxy and the like).
  • Substituents of the naphthyl group may be fluoro, chloro, bromo, methyl and methoxy groups.
  • pharmacologically acceptable acids covers all pharmacologically acceptable acids, as inorganic (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.); and organic (for example, formic, acetic, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, p-toluene-sulfonic acid, methyl sulfuric, etc.).
  • inorganic for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.
  • organic for example, formic, acetic, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, p-toluene-sulfonic acid, methyl sulfuric, etc.
  • HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid
  • the most preferred compounds of formula 1.5 are: W, L "- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (5-methoxynicotinamide),
  • the starting reagents as well as the final products are obtained by methods known in the literature or are commercially available.
  • R ' represents a halogen or hydroxy group.
  • the invention relates to new derivatives of 4,4'-biphenylamides having pharmacological activity, and can be used to treat Alzheimer's disease (BA), Parkinson's disease (BP) and other neurodegenerative pathologies.
  • BA Alzheimer's disease
  • BP Parkinson's disease

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

The present invention relates to new 4,4'-biphenylamide derivatives having a pharmacological activity, and may be used to treat Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative pathologies. The present invention also relates to medicaments containing the aforementioned compounds. 4,4'-biphenylamide derivatives are proposed, having a pharmacological activity, of the general formula 1: in which: HY here and hereinafter denotes a pharmacologically acceptable acid; R1, R1' may be identical or different and each independently denotes Н, C1-C6 alkyl, С1-C10 alkoxy, halogen, a nitro group, an amino group, nitrile, acyl, aryl; R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R6' may be identical or different and each independently of one another denotes Н, С1-С6 alkyl, С1-С10 alkoxy; R2 as a whole is represented by the general formulae (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а). Medicaments for treating cognitive disorders, including attention and memory disorders of various origins are also proposed; for treating behavioral disturbances associated with cognitive disorders; for treating deficit psychiatric disorders with functional psychiatric disturbances; for treating attention deficit hyperactivity disorder (ADHD); for treating hypersomnia and narcolepsy symptoms; for treating mood disorders; for improving memory and attention, and also for assisting training in healthy persons during periods of increased stress; to protect against external influences on the central nervous system in the course of surgical interventions under narcosis or during neurosurgical interventions. The said invention enables the range of agents to be expanded that can be used as new effective allosteric modulators of АМРА receptors.

Description

Производные 4,4 '-бифенил амидов, обладающие фармакологической  Derivatives of 4,4'-biphenyl amides with pharmacological
активностью, и лекарственные средства на их основе  activity, and medicines based on them
Область техники Technical field
Данное изобретение относится в целом к новым производным 4,4'-бифениламидов, потенциально способных к аллостерической модуляции АМРА (2-амино-3-(3-гидрокси-5- метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным 4,4'-бифениламидов, обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (Б А), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения. Предшествующий уровень техники This invention relates generally to new derivatives of 4,4'-biphenylamides, potentially capable of allosteric modulation of AMPA (2-amino-3- (3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl) propionic acid) receptors. More specifically, the present invention relates to new derivatives of 4,4'-biphenylamides having pharmacological activity, and can be used to treat Alzheimer's disease (BA), Parkinson's disease (PD) and other neurodegenerative pathologies. The present invention also relates to medicines containing these compounds. State of the art
Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих и в том числе и человека и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психо- неврологических заболеваний, таких, как БП, БА и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, N3, pp. 163-221). The glutamatergic system, which includes AMPA receptors, is the main excitatory neurotransmitter system in the brain of mammals, including humans, and is involved in the implementation of a series of physiological and pathological processes. It is known that a wide range of psycho-neurological diseases, such as PD, AD and similar neurodegenerative disorders, are associated with dysregulation of these processes (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, N3, pp. 163-221) .
AMPA рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, pp.160-164]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом, за счет АМРА рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов.  AMPA receptors are not evenly distributed in the brain. A high concentration of these receptors was found in the surface layers of the new cortex (neocortex) and in the hippocampus [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, pp. 160-164]. Studies on animals and humans have shown that these structures are mainly responsible for sensorimotor processes and are a matrix for highly behavioral reactions. Thus, due to AMPA receptors, signals are transmitted in the neural networks of the brain responsible for the totality of cognitive processes.
По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов, отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai, Brain Res., 1992, V.598, pp.173- 184], что усиление функции АМРА - опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). Существует много доказательств того, что LTP, отражающее увеличение прочности синаптических контактов, которое обеспечивает постоянную физиологическую активность в мозге, является физиологической основой памяти и процессов обучения. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, pp.1-6]. Вещества, которые усиливают функционирование АМРА рецепторов, содействуя индукции LTP, могут положительно влиять на когнитивное функционирование [Granger, Synapse, 1993,V.15, рр.326-329; Arai, Brain Res., V.638, рр.343-346]. For the reasons stated above, drugs that enhance the functioning of AMPA receptors are involved in the regulation of processes that form memory, as well as processes responsible for the restoration of nerve cells. It was shown in experiments [Arai, Brain Res., 1992, V.598, pp. 173–184] that enhancing the function of the AMPA-mediated synaptic response increases the induction of long-term potentiation (LTP). There is much evidence that LTP, which reflects an increase in the strength of synaptic contacts, which provides constant physiological activity in the brain, is the physiological basis of memory and learning processes. For example, substances that block LTP interfere with memory mechanisms in animals and humans [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, pp. 1-6]. Substances that enhance the functioning of AMPA receptors by promoting the induction of LTP can positively affect cognitive functioning [Granger, Synapse, 1993, V.15, pp. 326-329; Arai, Brain Res., V.638, pp. 343-346].
На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы. Примером может являться анирацетам [Ito, J. Physiol., 1990, V.424, рр.533-543]. Было показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA- опосредованные сигналы [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, рр.377-381; Xiao, Hippocampus, 1991 , V.1, рр.373-380]. К особенностям этого препарата относится то, что действие его кратковременно. При периферическом применении он превращается в анизоил-GABA (около 80% лекарства), который уже не имеет анирацетам-подобных эффектов [Guenzi, J.Chromatogr., 1990, V.530, рр.397-406]. Клинический эффект анирацетама реализуется только при использовании его в больших концентрациях (0.1 мМ).  At the moment, many compounds that activate AMPA receptors are known. An example is aniracetam [Ito, J. Physiol., 1990, V.424, pp. 543-543]. Aniracetam has been shown to enhance the synaptic signal at several sites in the hippocampus without affecting NMDA-mediated signals [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, pp. 377-381; Xiao, Hippocampus, 1991, V.1, pp. 373-380]. The features of this drug include the fact that its effect is short-lived. With peripheral use, it turns into anisoyl-GABA (about 80% of the drug), which no longer has aniracetam-like effects [Guenzi, J. Chromatogr., 1990, V.530, pp. 397-406]. The clinical effect of aniracetam is realized only when it is used in high concentrations (0.1 mmol).
Сравнительно недавно был открыт класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как было показано в экспериментах [Staubli, PNAS, 1994.V.91 : pp.1 1158-1 1 162]. More recently, a class of substances has been discovered that, by their physiological effect, are allosteric modulators of AMPA receptors. These the compounds are more stable and more effective than previously known, as was shown in experiments [Staubli, PNAS, 1994. V. 91: pp.1 1158-1 1 162].
В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт, что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА-рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной ткани. [ Legutko В., Neuropharmacology, 2001, V.40, pp.1019- 1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, рр.347-374]. Процесс экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психо-неврологических заболеваниях. Так, в поведенческих моделях было показано [Siuciak, Brain Research, 1994, V. 633, pp. 326-330], что BDNF имеет антидепрессивный эффект и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol. 238, pp.633-637].  In connection with the rapid development of studies related to the pharmacological action of such compounds, an experimental fact has recently been established that the intense ion current caused by the action of such allosteric modulators on AMPA receptors, followed by depolarization of the postsynaptic membrane, triggers the expression mechanism of genes responsible for synthesis neurotropins NGF (nerve growth factor) and BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - nerve tissue growth factors. [Legutko B., Neuropharmacology, 2001, V.40, pp. 1019-1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, pp. 347-374]. The process of expression of genes responsible for the synthesis of neurotropin is of great importance in the treatment of neurodegenerative disorders and other psycho-neurological diseases. Thus, behavioral models have been shown [Siuciak, Brain Research, 1994, V. 633, pp. 326-330] that BDNF has an antidepressant effect and reduces the concentration of glucose in the blood in mice with diabetes [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol. 238, pp. 633-637].
В отличие от известных стимуляторов (кофеин, метилфенидат (Ritalin), и амфетамин), ампакины не вызывают таких долгосрочных побочных эффектов, как бессонница, и активно исследуются как потенциальное лекарство от таких болезней мозга, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и другие неврологические и нейродегенеративные нарушения. Например, Broberg B.V. etc. (Psychopharmacology, 2004 Арг.24) установлено улучшение когнитивного статуса при шизофрении при использовании АМРАкина СХ516, a Simmons D.D. etc. (Proc Natl Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-1 1) на животных моделях установил позитивное изменение когнитивного статуса при болезни Гантингтона. Unlike known stimulants (caffeine, methylphenidate (Ritalin), and amphetamine), ampakines do not cause long-term side effects such as insomnia, and actively studied as a potential cure for brain diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia and other neurological and neurodegenerative disorders. For example, Broberg BV etc. (Psychopharmacology, 2004 Arg. 24) an improvement in cognitive status in schizophrenia was found when using AMRAkin CX516, a Simmons DD etc. (Proc Natl Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-1 1) in animal models found a positive change in cognitive status in Huntington's disease.
Раскрытие изобретения Disclosure of invention
Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов. The problem to which the invention is directed, is to expand the arsenal of tools that can be used as new effective allosteric modulators of AMPA receptors.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в том числе, запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных 4,4'-бифениламидов в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения. As a result of studies aimed at the search for such compounds, including triggering the mechanism of expression of genes responsible for the synthesis of neurotropins - growth factors of nerve tissue, in particular, among compounds with similar activity, the inventors found a wide group of new derivatives of 4.4 ' -biphenylamides in the form of free bases and salts with pharmacologically acceptable acids, which together are described in detail below and is one of the aspects of the present invention.
Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных 4,4'-бифениламидов, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой The technical result of the present invention is the creation of new derivatives of 4,4'-biphenylamides, including bases and their salts with pharmacologically acceptable acids, which together are represented by the general formula
(1 : (one :
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
в которой:  wherein:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;  HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
R Ri могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СгС6 алкил, СрСю алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил; R Ri may be the same or different and each independently represents H, CgC 6 alkyl, CpCy alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;
R3, R3 , R4, R4 , R5, R5 , R6 и R^ могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СрС6 алкил, СрСюалкокси; R 3 , R 3 , R4, R4, R 5 , R 5 , R6 and R ^ may be the same or different and each independently represents H, CpC 6 alkyl, CpCyalkoxy;
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а), (1.6а):
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
R7, R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СрС6 алкил, С С10алкокси; R 2 in the aggregate is represented by the general formulas (1.1a), (1.2a), (1.3a), (1.4a), (1.5a), (1.6a):
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
R 7 , R 7 may be the same or different and each independently represents H, CpC 6 alkyl, C 10 alkoxy;
R8 , R8, и R9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, Ci-C6 алкил, СрСю алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил; R 8 , R 8 , and R 9 may be the same or different and each independently represents H, Ci-C 6 alkyl, CpCy alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;
Rio представляет Н, Ci-C6 алкил; Rio is H, Ci-C 6 alkyl;
Z представляет N, СН;  Z represents N, CH;
Е представляет N, либо группу общей формулы:  E represents N, or a group of the general formula:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
в которой п = 1-3;  in which n = 1-3;
Rt4 представляет Н, СрСб алкил, Ci-Сю алкокси, гидроксил;R t 4 is H, CpC 6 alkyl, Ci-Ci alkoxy, hydroxyl;
Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "Ci-C6 алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, изопентил и аналогичные. As used in the above definitions and the following description, the term “Ci-C 6 alkyl” means a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, examples of which are methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы. Термин "ацил" означает группу C(0)R (в которой R имеет значения Н, алкил, арил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы. The term “alkoxy” means an AlkO— group in which the alkyl moiety is as defined above as an alkyl group. Examples of alkoxy groups include methoxy, butoxy, isopropyloxy and similar groups. The term “acyl” means a group C (0) R (in which R is H, alkyl, aryl, as defined above). Examples of acyl groups include formyl, acetyl, benzoyl, phenylacetyl and similar groups.
Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями фенильной группы могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изопропил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси и аналогичные). Заместителями нафтильной группы могут быть фтор, хлор, бром, метил и метоксигруппы.  The term “aryl” means an unsubstituted or substituted phenyl or naphthyl group. Substituents of the phenyl group may be halogens (e.g. fluorine, chlorine and the like), lower alkyl groups (e.g. methyl, ethyl, isopropyl and the like), lower alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy, isopropoxy and the like). Substituents of the naphthyl group may be fluoro, chloro, bromo, methyl and methoxy groups.
Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.); так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, п- толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.). Предпочтительные варианты воплощения изобретения.  The term "pharmacologically acceptable acids" covers all pharmacologically acceptable acids, as inorganic (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.); and organic (for example, formic, acetic, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, p-toluene-sulfonic acid, methyl sulfuric, etc.). Preferred Embodiments of the Invention
Среди соединений формулы (1), составляющих объект настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три группы соединений, который могут быть представлены формулами (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) и (1.5) приведенными ниже. В частности предпочтительными соединениями являются:
Figure imgf000013_0001
1.5. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.5): Among the compounds of formula (1) constituting the object of the present invention, the following three groups of compounds are preferred, which can be represented by formulas (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) and (1.5) below. Particularly preferred compounds are:
Figure imgf000013_0001
1.5. 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.5):
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
в которых: in which:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;  HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
Е, Z, R], Ri , R3, R3 , R4, R4 , R5, R5 , R<5, R^ , R7, R7 , Rs , Rs, R'9, R9 и Rio имеют значения, определенные выше для формулы 1. E, Z, R], Ri, R3, R3, R4, R4, R 5 , R 5 , R <5, R ^, R7, R 7 , Rs, Rs, R'9, R9 and Rio have the meanings defined above for formula 1.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:  The most preferred compounds of formula 1.1 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:
А^,Л^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(1 ,3- бензодиоксол-5-карбоксамид),  A ^, L ^ - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2, 1-diyl)] bis (1, 3-benzodioxol-5-carboxamide),
Л^,7У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1-диил)]бис(2,3-дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-карбоксамид). Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются: L ^, 7U- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2, 1-diyl)] bis (2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-carboxamide). The most preferred compounds of formula 1.2 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:
Ж^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]дихиноксалин-6- карбоксамид,  G ^ - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] dichinoxaline-6-carboxamide,
Ν^-[6ΗφβΗΜ-4,4'-ΛΗΗπ6Ηϋ(προπ3Η-2, 1 -диил)]бис(2,3- диметилхиноксалин-6-карбоксамид).  Ν ^ - [6ΗφβΗΜ-4,4'-ΛΗΗπ6Ηϋ (προπ3Η-2, 1-diyl)] bis (2,3-dimethylquinoxaline-6-carboxamide).
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.3 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:  The most preferred compounds of formula 1.3 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:
NJ^- [бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)] бис(5 - метоксипиразин-2-карбоксамид),  NJ ^ - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (5 - methoxypyrazine-2-carboxamide),
Ny/V-[биφeнил-4,4'-диилбиc(πpoπaн-2, 1 -диил)] дипиразин-2- карбоксамид. N y / V- [biphenyl-4,4'-diylbis (πpoπan-2,1-diyl)] dipyrazine-2-carboxamide.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4 The most preferred compounds of formula 1.4
(в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются: (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:
А^,Л^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(4- метокситиофен-2-карбоксамид),  A ^, L ^ - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (4-methoxythiophene-2-carboxamide),
^,ЛР-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)] дитиофен-2- карбоксамид. ^, LR- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] dithiophen-2-carboxamide.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.5 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются: Ж,Л"-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(5- метоксиникотинамид), The most preferred compounds of formula 1.5 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are: W, L "- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (5-methoxynicotinamide),
N V-[биφeнил-4,4,-диилбиc(πpoπaн-2 ,1 -диил)] диникотинамид. N V- [4,4-biφenil, -diilbic (πpoπan-2, 1-diyl)] dinikotinamid.
Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.6 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является:  The most preferred compound of formula 1.6 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) is:
^Л,-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)] бис [4-метокси-З- ( 1 Н-пиразол- 1 -илметил)бензил]карбоксамид . ^ L , - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis [4-methoxy-3- (1 H-pyrazole-1-methylmethyl) benzyl] carboxamide.
Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений.  Below the invention is described in more detail using examples of the preparation of specific compounds.
Исходные реагенты как и конечные продукты получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными.  The starting reagents as well as the final products are obtained by methods known in the literature or are commercially available.
Схемы синтеза конечных соединений представлена ниже:  The synthesis scheme of the final compounds is presented below:
Схема 1:  Scheme 1:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
где R' представляет собой галоген или гидрокси-группу. where R 'represents a halogen or hydroxy group.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико- химических характеристик. Лучший пример осуществления изобретения The structures of the obtained compounds were confirmed by the data of chemical, spectral analyzes and other physicochemical characteristics. The best example of carrying out the invention
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение. The following examples illustrate but do not limit the invention.
Пример 1. Example 1
А^^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3- бензодиоксол-5-карбоксамид).  A ^^ - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (1,3-benzodioxol-5-carboxamide).
Белые кристаллы, выход: 72%. White crystals, yield: 72%.
ПМР-спектр (CDC13 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.9 (с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 Н),7.2 (д, ./=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н). Пример 2. 1 H-NMR spectrum (CDC1 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br.s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ) 5.9 (s, 4 N) 6.7 (d, J = 8.1 2 N) 7.0 (d, J = 1.7 2 N), 7.1 (dd, J = 1.7, J = 8.1 2 N), 7.2 (d, ./ = 8.2 4 N) 7.4 (d, J = 8.2 4 N). Example 2
Л^,7У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(2,3- дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).  L ^, 7Y- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2, 1-diyl)] bis (2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-carboxamide).
Белые игольчатые кристаллы, выход: 86%. White needle crystals, yield: 86%.
ПМР-спектр (CDCI3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.7 (уш. с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=\ J 2 Н), 7.1 (дд, M .7, J=8.1 2 Н),7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н). Пример 3. 1 H-NMR spectrum (CDCI 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br.s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ) 5.7 (br.s, 4 N) 6.7 (d, J = 8.1 2 N) 7.0 (d, J = \ J 2 H), 7.1 (dd, M .7, J = 8.1 2 N), 7.2 (d , J = 8.2 4 N) 7.4 (d, J = 8.2 4 N). Example 3
N^V-[биφeнил-4,4,-диилбиc(πpoπaн-2, 1 - диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид. N ^ V- [biphenyl-4,4 , -diylbis (πpoπan-2, 1-diyl)] dichinoxaline-6-carboxamide.
Белые кристаллы, выход: 75%. White crystals, yield: 75%.
ПМР-спектр (CDC13 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 1 H-NMR spectrum (CDC1 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br.s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N )
7.2 (д, ./=8.2 4 Н) 7.4 (д, .7=8.2 4 Н), 7.80 д. (J=5.8 Гц, 2Н), 8.18 (с 2Н), 8.20 (д J=5.8 Гц, 2Н), 8.94 (с 4Н)].  7.2 (d, ./=8.2 4 N) 7.4 (d, .7 = 8.2 4 N), 7.80 d (J = 5.8 Hz, 2H), 8.18 (s 2H), 8.20 (d J = 5.8 Hz, 2H ), 8.94 (s 4H)].
Пример 4.  Example 4
А^//'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис (2,3- диметилхиноксалин-6-карбоксамид).  A ^ // '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (2,3-dimethylquinoxaline-6-carboxamide).
Белые кристаллы, выход: 79%. White crystals, yield: 79%.
ПМР-спектр (CDC135, м.д.): 1.2 (с, 6 Н), 2.75 (уш. с, 12 Н), 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, .7=8.2 4 Н) 7.4 (д, .7=8.2 4 Н), 8.18 (с 2Н), 8.94 (с 4Н)]. 1 H-NMR spectrum (CDC1 3 5, ppm): 1.2 (s, 6 N), 2.75 (br s, 12 N), 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 ( m, 2 N) 3.6 (m, 2 N), 7.2 (d, .7 = 8.2 4 N) 7.4 (d, .7 = 8.2 4 N), 8.18 (s 2H), 8.94 (s 4 H)].
Пример 5.  Example 5
Л^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(5- метоксипиразин-2-карбоксамид).  L ^ - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (5-methoxypyrazine-2-carboxamide).
Слегка желтоватые кристаллы, выход: 72%. Slightly yellowish crystals, yield: 72%.
ПМР-спектр (CDC13 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 21 H-NMR spectrum (CDC1 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br.s, 2
Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, .7=8.2 4 Н) 7.4 (д, .7=8.2 4 Н), 8.5 (с, 2 Н) 8.9 (с, 2 Н). H) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N), 4.0 (6 N), 7.2 (d, .7 = 8.2 4 N) 7.4 (d, .7 = 8.2 4 N), 8.5 (s, 2 H) 8.9 (s, 2 H).
Пример 6.  Example 6
^7У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]дипиразин-2- карбоксамид. Слегка желтоватые игольчатые кристаллы, выход: 85%. ^ 7Y- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] dipyrazine-2-carboxamide. Slightly yellowish needle crystals, yield: 85%.
ПМР-спектр (CDC13 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, .7=8.2 4 Н) 7.4 (д, .7=8.2 4 Н), 8.5 (д, .7=2.5, 2 Н) 8.9 (д, .7=2.5, 2 Н), 9.2 (с, 2 Н) 1 H-NMR spectrum (CDC1 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br.s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ), 4.0 (6 N), 7.2 (d, .7 = 8.2 4 N) 7.4 (d, .7 = 8.2 4 N), 8.5 (d, .7 = 2.5, 2 N) 8.9 (d, .7 = 2.5, 2 N), 9.2 (s, 2 N)
Пример 7.  Example 7
ЛуУ-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(5- метоксиникотинамид).  LuU- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (5-methoxynicotinamide).
Белые кристаллы, выход: 84%. White crystals, yield: 84%.
ПМР-спектр (CDCb δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Η) 3.0 (м, 2 Η) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Η) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, .7=8.2 4 Н), 7.4 (д, ./=8.2 4 Н), 7.7 (д, , .7=1.8, 2 Н), 8.4 (д, .7=1.9, 2 Н) 8.6 (д, .7=1.7, 2 Н).  1 H-NMR spectrum (CDCb δ, ppm): 1.2 (s, 6 Η) 3.0 (m, 2 Η) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 Η) 3.6 (m, 2 N) , 3.9 (s, 6 N), 7.2 (d, .7 = 8.2 4 N), 7.4 (d, ./=8.2 4 N), 7.7 (d, .7 = 1.8, 2 N), 8.4 (d .7 = 1.9, 2 N) 8.6 (d, .7 = 1.7, 2 N).
Пример 8.  Example 8
7У,-¥-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 - диил)]диникотинамид.  7U, - ¥ - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1 - diyl)] dinicotinamide.
Белые кристаллы, выход: 81%.  White crystals, yield: 81%.
ПМР-спектр (CDCb δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Η) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Η) 3.3 (м, 2 Η) 3.6 (м, 2 Η), 7.2 (д, .7=8.2, 4 Η), 7.4 (д, .7=8.2, 4 Η), 7.7 (д, , .7=7.4, 2 Η), 8.4 (д, .7=7.4, 2 Η) 8.6 (д, .7=7.5, 2 Η), 9.0 (уш. с, 2 Н)  1 H-NMR spectrum (CDCb δ, ppm): 1.2 (s, 6 Η) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 Η) 3.3 (m, 2 Η) 3.6 (m, 2 Η) , 7.2 (d, .7 = 8.2, 4 Η), 7.4 (d, .7 = 8.2, 4 Η), 7.7 (d, .7 = 7.4, 2 Η), 8.4 (d, .7 = 7.4, 2 Η) 8.6 (d, .7 = 7.5, 2 Η), 9.0 (br.s, 2 N)
Пример 9.  Example 9
Л^,/У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис (4- метокситиофен-2-карбоксамид).  L ^, / Y- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (4-methoxythiophene-2-carboxamide).
Белые кристаллы, выход: 88%. ПМР-спектр (CDC13 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 6.5 (уш. с, 2 Н), 6.8 (уш. с, 2 Н),7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, ./=8.2 4 Н). White crystals, yield: 88%. 1 H-NMR spectrum (CDC1 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br.s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ), 3.9 (s, 6 N), 6.5 (br.s, 2 N), 6.8 (br.s, 2 N), 7.2 (d, J = 8.2 4 N), 7.4 (d, ./=8.2 4 H).
Пример 10.  Example 10
Ν^-[6ΗΦ6ΗΗΠ-4,4'-ΛΗΗΠ6ΗΟ(ΠΡΟΠΕΗ-2, 1 -диил)] дитиофен-2- карбоксамид.  Ν ^ - [6ΗΦ6ΗΗΠ-4,4'-ΛΗΗΠ6ΗΟ (ΠΡΟΠΕΗ-2, 1-diyl)] dithiophene-2-carboxamide.
Белые кристаллы, выход: 76%.  White crystals, yield: 76%.
ПМР-спектр (CDCb δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.3 (д, ./=7.2 2 Н),7.4 (д, ./=8.2 4 Н) 7.5 (м, 2 Н), 7.8 (д, J=7.2, 2 Н).  1 H-NMR spectrum (CDCb δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br.s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N) , 3.9 (s, 6 N), 7.2 (d, J = 8.2 4 N), 7.3 (d, ./=7.2 2 N), 7.4 (d, ./=8.2 4 N) 7.5 (m, 2 N) 7.8 (d, J = 7.2, 2 N).
Пример 11.  Example 11
Л^,Л7'-[бифенил-4,4,-диилбис(пропан-2Д-диил)]бис[4- метокси-3 -( 1 Н-пиразол- 1 -илметил)бензил] карбоксамид . L ^, L 7 '- [biphenyl-4,4 , -diylbis (propan-2D-diyl)] bis [4-methoxy-3 - (1 H-pyrazole-1-methylmethyl) benzyl] carboxamide.
Белые кристаллы, выход: 70%.  White crystals, yield: 70%.
ПМР-спектр (CDCI3 δ, м.д.): 1 ,2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 6.23 с. (2Н), 6.97 д. (2Н, J 5.7 Гц), 7.05 с. (2Н), 7.2 (д, ./=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.5 с. (4Н), 7.62 д. (2H, J 5.9 Гц). 1 H-NMR spectrum (CDCI 3 δ, ppm): 1, 2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br.s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 H), 6.23 s. (2H), 6.97 d. (2H, J 5.7 Hz), 7.05 s. (2H), 7.2 (d, ./=8.2, 4 N), 7.4 (d, J = 8.2, 4 N), 7.5 s. (4H), 7.62 d. (2H, J 5.9 Hz).
Промышленная применимость  Industrial applicability
Изобретение относится к новым производным 4,4'- бифениламидов, обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий.  The invention relates to new derivatives of 4,4'-biphenylamides having pharmacological activity, and can be used to treat Alzheimer's disease (BA), Parkinson's disease (BP) and other neurodegenerative pathologies.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, общей формулы 1 :  FORMULA OF THE INVENTION 1. Derivatives of 4,4'-biphenylamides having pharmacological activity, General formula 1:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
в которой: wherein:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту; HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
R Ri могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СрСб алкил, СрСю алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил; R Ri may be the same or different and each independently represents H, CpC b alkyl, CpCy alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;
R3, R3 , R4, R4 , R5, R5 , и могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, Cj-Сб алкил, Ci-Сюалкокси; R 3 , R 3 , R4, R4, R 5 , R 5 , and may be the same or different and each independently represents H, Cj-C b alkyl, Ci-Sialcoxy;
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а):
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
R7, R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С]-С6 алкил, СгСюалкокси; R 2 in the aggregate is represented by the general formulas (1.1a), (1.2a), (1.3a), (1.4a), (1.5a):
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
R 7 , R 7 may be the same or different and each independently represents H, C] -C 6 alkyl, CrCialkoxy;
R8 , Rs и R9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СрС6 алкил, Ci-Сю алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил; R 8 , Rs and R 9 may be the same or different and each independently represents H, CpC 6 alkyl, Ci-Ci alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;
Rio представляет Н, СрСб алкил; Rio is H, CpC b alkyl;
Z представляет N, СН;  Z represents N, CH;
Е представляет N, либо группу общей формулы:
Figure imgf000024_0001
E represents N, or a group of the general formula:
Figure imgf000024_0001
в которой п = 1-3;  in which n = 1-3;
Ri4 представляет Н, СрСб алкил, Cj-Сю алкокси, гидроксил; Ri4 represents H, b CDS alkyl, Cj-Hsiu alkoxy, hydroxy;
2. Соединения по п.1, представляющие производные 4,4'- бифениламидов общей формулы (1.1): 2. Compounds according to claim 1, which are derivatives of 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.1):
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
в которых:  in which:
п = 1-4 HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту; n = 1-4 HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
Ri, Ri , R3, R3 , R4, R4 , Rs, R5 , Re, R<5 , R7, R7 и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1. Ri, Ri, R 3 , R3, R4, R4, Rs, R5, Re, R <5, R7, R7 and R 9 have the meanings defined above for formula 1.
3. Соединения по п.1 , представляющие производные 4,4'- бифениламидов общей формулы (1.2): 3. The compounds according to claim 1, which are derivatives of 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.2):
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
в которых:  in which:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;  HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
Rb Ri', R3, R3 ', R4, R4 Rs, R5 , R6, R6 , Rs , Rs и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1. R b Ri ' , R 3 , R 3 ' , R4, R4, Rs, R5, R6, R6, Rs, Rs and R 9 are as defined above for formula 1.
4. Соединения по п.1 , представляющие производные 4,4'- би ениламидов общей формулы (1.3): 4. The compounds according to claim 1, which are derivatives of 4,4'-bi-enylamides of the general formula (1.3):
Figure imgf000025_0002
в которых:
Figure imgf000025_0002
in which:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;  HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
Ri, Ri , R3, R3 , R4, R4 , R5, R5 , R6, 6 и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1. Ri, Ri, R 3, R 3, R4, R4, R 5, R5, R6, 6 and R 9 are as defined above for formula 1.
5. Соединения по п.1 , представляющие производные 4,4'- бифениламидов общей формулы (1.4): 5. Compounds according to claim 1, which are derivatives of 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.4):
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
в которых:  in which:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;  HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
R Ri , R3, R3 , R4, R4 , R5, R5 , Re, Re и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1. R Ri, R 3 , R 3 , R4, R4, R 5 , R 5 , Re, Re and R 9 are as defined above for formula 1.
6. Соединения по п.1, представляющие производные 4,4'- бифениламидов общей формулы (1.5): 6. The compounds according to claim 1, which are derivatives of 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.5):
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
в которых:  in which:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;  HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
Ri, Ri , R3, R3 , R4, R4 , Rs> R5 , R<5> R<5 и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1. Ri, Ri, R 3 , R3, R4, R4, Rs > R5, R <5> R <5 and R 9 have the meanings defined above for formula 1.
7. Соединения по п.1, представляющие производные 4,4'- би ениламидов общей формулы (1.6): 7. Compounds according to claim 1, which are derivatives of 4,4'-bi-enylamides of the general formula (1.6):
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
в которых:  in which:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;  HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
Е, Z, Ri, Ri , R3, R3 , R4, Rt , R55 R5 R05 1^6 R'9? R9 и Rio имеют значения, определенные выше для формулы 1. E, Z, Ri, Ri, R3, R3, R4, Rt, R5 5 R5 R0 5 1 ^ 6 R'9 ? R9 and Rio are as defined above for formula 1.
8. Соединения по п.2 представляющие: 8. The compounds according to claim 2, representing:
ЖД'-[бифенил-4,4,-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3- бензодиоксол-5-карбоксамид), Railway '- [biphenyl-4,4 , -diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (1,3-benzodioxol-5-carboxamide),
^^У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис (2,3-дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).  ^^ Y- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-carboxamide).
9. Соединения по п.З представляющие: 9. Compounds according to claim 3, representing:
А^АР-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]дихиноксалин-6- карбоксамид, A ^ AP- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] dichinoxaline-6-carboxamide,
^Л^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2Д-диил)]бис(2,3- диметилхиноксалин-6-карбоксамид). ^ L ^ - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2D-diyl)] bis (2,3-dimethylquinoxaline-6-carboxamide).
10. Соединения по п.4 представляющие: 10. The compound according to claim 4, representing:
Л^^У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(5- метоксипиразин-2-карбоксамид), L ^^ Y- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (5-methoxypyrazine-2-carboxamide),
N,N-[6^eHroi-4,4'-flHmi6Hc(nponaH-2, 1 -диил)]дипиразин-2- карбоксамид.  N, N- [6 ^ eHroi-4,4'-flHmi6Hc (nponaH-2,1-diyl)] dipyrazine-2-carboxamide.
••
1 1. Соединения по п.5 представляющие: 1 1. Compounds according to claim 5, representing:
Л^^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис (4- метокситиофен-2-карбоксамид), L ^^ - [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (4-methoxythiophene-2-carboxamide),
Nr/V,-[биφeнил-4,4,-диилбиc(πpoπaн-2, 1 -диил)]дитиофен-2- карбоксамид. N r / V , - [biphenyl-4,4 , -diylbis (πpo-pan-2,1-diyl)] dithiophene-2-carboxamide.
12. Соединения по п.6 представляющие: Nr/V,-[биφeнил-4,4'-диилбиc(πpoπaн-2, 1 -диил)]бис(5- метоксиникотинамид), 12. The compounds of claim 6, wherein: N r / V , - [biphenyl-4,4'-diylbis (πpoπan-2, 1-diyl)] bis (5-methoxynicotinamide),
N^-[6^eHM-4,4'^HM6Hc(nponaH-2, 1 -диил)]диникотинамид.  N ^ - [6 ^ eHM-4,4 '^ HM6Hc (nponaH-2,1-diyl)] dinicotinamide.
13. Соединения по п.6 представляющие: 13. The compound according to claim 6, representing:
Л^,7У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис[4-метокси-3- ( 1 Н-пиразол- 1 -илметил)бензил]карбоксамид .  L ^, 7Y- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis [4-methoxy-3- (1 H-pyrazole-1-methylmethyl) benzyl] carboxamide.
14. Лекарственное средство для лечения когнитивных нарушений, в том числе нарушений внимания и памяти, различного генеза. 14. A drug for the treatment of cognitive impairment, including impaired attention and memory, of various origins.
15. Лекарственное средство для лечения расстройств поведения, связанных с когнитивными нарушениями. 15. A drug for treating cognitive impairment behaviors.
16. Лекарственное средство для лечения дефицитарных психических нарушений при функциональных психических расстройствах. 16. A drug for the treatment of deficient mental disorders in functional mental disorders.
17. Лекарственное средство для лечения синдрома Attention17. Drug for the treatment of Attention syndrome
Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD).
18. Лекарственное средство для лечения проявлений гиперсомнии и нарколепсии. 18. A drug for the treatment of manifestations of hypersomnia and narcolepsy.
19. Лекарственное средство для лечения расстройств настроения. 19. A drug for treating mood disorders.
20. Лекарственное средство для усиления памяти и внимания, а также облегчения обучения у здоровых лиц в период повышенной нагрузки. 20. A medicine to enhance memory and attention, as well as facilitate learning in healthy individuals during periods of increased stress.
21. Лекарственное средство для профилактики вредного влияния на ЦНС в ходе хирургических вмешательств при наркозе или при нейрохирургических вмешательствах. 21. A drug for the prevention of harmful effects on the central nervous system during surgical interventions with anesthesia or with neurosurgical interventions.
PCT/RU2012/000238 2011-04-06 2012-04-02 4,4'-biphenylamide derivatives having a pharmacological activity, and medicaments based thereon WO2012138254A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011113045 2011-04-06
RU2011113045/15A RU2456266C1 (en) 2011-04-06 2011-04-06 4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity, and based drug preparations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012138254A2 true WO2012138254A2 (en) 2012-10-11
WO2012138254A3 WO2012138254A3 (en) 2012-12-13

Family

ID=46847377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2012/000238 WO2012138254A2 (en) 2011-04-06 2012-04-02 4,4'-biphenylamide derivatives having a pharmacological activity, and medicaments based thereon

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2456266C1 (en)
WO (1) WO2012138254A2 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006110173A2 (en) * 2004-10-05 2006-10-19 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2007031791A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
WO2010137351A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
RU2009126653A (en) * 2009-07-14 2011-01-20 Учреждение Российской Академии наук Институт физиологически активных веществ РАН (ИФАВ РАН) (RU) MEANS FOR RESTORING LOST MEMORY IN NORM AND PATHOLOGY IN PATIENTS OF ALL AGE GROUPS BASED ON N, N'-SUBSTITUTED 3,7-DIAZABICYCLO [3.3.1] NONAN, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON IT

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201041580A (en) * 2001-09-27 2010-12-01 Alcon Inc Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006110173A2 (en) * 2004-10-05 2006-10-19 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
WO2007031791A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
WO2010137351A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
RU2009126653A (en) * 2009-07-14 2011-01-20 Учреждение Российской Академии наук Институт физиологически активных веществ РАН (ИФАВ РАН) (RU) MEANS FOR RESTORING LOST MEMORY IN NORM AND PATHOLOGY IN PATIENTS OF ALL AGE GROUPS BASED ON N, N'-SUBSTITUTED 3,7-DIAZABICYCLO [3.3.1] NONAN, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON IT

Also Published As

Publication number Publication date
RU2456266C1 (en) 2012-07-20
WO2012138254A3 (en) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4897679B2 (en) INDORON DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND USE THEREOF
JP6321825B2 (en) N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders
RU2395502C2 (en) Phenyl-piperazine methanone derivatives
ATE525351T1 (en) SUBSTITUTED N-PHENYL-BIPYRROLIDINECARBONIC ACID AMIDES AND THEIR THERAPEUTIC USE
CN101616592B (en) 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses
JP2010508343A (en) Pharmacologically active N, N&#39;-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes, pharmaceutical compositions based on them, and methods of their use
ATE525350T1 (en) SUBSTITUTED N-PHENYL-BIPYRROLIDINECARBONIC ACID AMIDES AND THEIR THERAPEUTIC USE
CN101742911A (en) Be used to strengthen the disubstituded amide of glutamatergic synaptic responses
ES2630317T3 (en) 1,7-naphthyridine derivatives
JP5913651B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP6402115B2 (en) Spiro-quinazolinone derivatives useful for the treatment of neurological diseases and conditions
CA2828831C (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
ATE367163T1 (en) 4-(SULFANYLPYRIMIDINE-4-YLMETHYL)MORPHOLINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS GABA RECEPTOR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF ANXIETY, DEPRESSION AND EPILEPSY
JP6416125B2 (en) mGluR3 positive allosteric modulator
WO2012138254A2 (en) 4,4&#39;-biphenylamide derivatives having a pharmacological activity, and medicaments based thereon
RU2480470C2 (en) Tricyclic derivatives of n,n&#39;-substituted 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonanes, having pharmacological activity, and medicinal agents based thereon
JP4914346B2 (en) Benzoxazolone derivatives, methods for their preparation and uses thereof
EP2703402B1 (en) Pharmacologically active alicyclic n,n&#39;-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and drugs based thereon
CA2782469C (en) Azabicyclo[3.1.0]hex-2-yl derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same
WO2011097337A1 (en) Novel sulfamides exhibiting neuroprotective action and methods for use thereof
JP2015166385A (en) Compounds and methods for treatment of pain and other disorders
KR20200041006A (en) Novel derivatives of thyroid hormone and use of thereof
JP2019532050A (en) Imidazole compounds as EAAT3 inhibitors
KR20190121664A (en) Pharmaceutical Composition for preventing or treating dementia or cognitive disorder using novel HDAC6 inhibitors
JP2012516845A (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12767633

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2