WO2012134214A2 - 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2012134214A2
WO2012134214A2 PCT/KR2012/002366 KR2012002366W WO2012134214A2 WO 2012134214 A2 WO2012134214 A2 WO 2012134214A2 KR 2012002366 W KR2012002366 W KR 2012002366W WO 2012134214 A2 WO2012134214 A2 WO 2012134214A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
bone
prevention
disease
treatment
Prior art date
Application number
PCT/KR2012/002366
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012134214A3 (ko
Inventor
최강열
차부현
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020110029828A external-priority patent/KR101306876B1/ko
Priority claimed from KR1020120024550A external-priority patent/KR101428512B1/ko
Priority claimed from KR1020120024525A external-priority patent/KR20130103131A/ko
Application filed by 연세대학교 산학협력단 filed Critical 연세대학교 산학협력단
Priority to US14/758,053 priority Critical patent/US20160038555A1/en
Publication of WO2012134214A2 publication Critical patent/WO2012134214A2/ko
Publication of WO2012134214A3 publication Critical patent/WO2012134214A3/ko
Priority to US16/111,527 priority patent/US11219656B2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/72—Rhamnaceae (Buckthorn family), e.g. buckthorn, chewstick or umbrella-tree
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention and treatment of bone diseases, which contains the extract as an active ingredient.
  • Osteoporosis refers to a disease that does not change the chemical composition of bone and causes a reduction in the amount of bone in the unit volume, thereby easily causing fractures even with a slight impact. Most of the current treatments for osteoporosis aim to alleviate the symptoms or prevent progression of the disease, and mainly act as an antiresorptive drug to delay bone loss.
  • Currently used osteoporosis treatment is bisphosphonates (Bisphosphonates) that prevents bone loss by weakening the function of osteoclasts (cells involved in bone resorption), Merck's 'Posamax', Procter Gamble ( Actonel, Inc.).
  • Wnt / ⁇ -catenin signaling system has been considered as a target for anticancer drug development.
  • Lrp5 low-density lipoprotein receptor-related protein 5
  • OPPG a representative genetic disease caused by bone mineral density loss in humans when loss of function mutations occur in the Lrp5 gene (Wnt / ⁇ -catenin signaling system inactivation).
  • the inventors of the present invention are able to activate the Wnt / ⁇ -catenin signaling system using Hoveniadulcis Thunb., which is a natural product having low burden of side effects and relatively low cost when developing as a new drug. To the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a composition for the treatment of bone diseases comprising a substance capable of activating the Wnt / ⁇ -catenin signaling system.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of bone diseases containing Hoveniadulcis Thunb. Extract as an active ingredient in one embodiment, to achieve the above object.
  • the present invention provides a dietary supplement for the improvement and alleviation of bone diseases, which contains the extract of the spermatozoon as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and treating bone disease, which contains gallocatechin as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food for the improvement and alleviation of bone diseases in which gallocatechin (Gallocatechin) as an active ingredient in another embodiment.
  • gallocatechin Gallocatechin
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and treating bone disease, which contains methyl vanillate as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and treating alopecia, comprising methyl vanillate as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating wounds containing methyl vanillate as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and treating metabolic diseases, including methyl vanillate as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food for the prevention and improvement of bone diseases, hair loss diseases, wounds and metabolic diseases containing methyl vanillate as an active ingredient in another embodiment.
  • the present invention provides a cosmetic composition for preventing and improving hair loss disease containing methyl vanillate as an active ingredient.
  • the bone disease may be any one selected from the group consisting of, but not limited to, osteoporosis, osteomalacia, rickets, fibrosis, aplastic bone disease and metabolic bone disease.
  • the spermatozoon extract, gallocatechin and methylvanylate may be characterized by promoting the activity of the Wnt / ⁇ -catenin signaling system, the spermatozoon extract, gallocatechin and methylvanylate is Wnt / ⁇ -catenin signal It may be characterized in that it promotes bone formation by the delivery system activity, the bone disease may be characterized in that the osteoporosis (osteoporosis), the dose of the extract is characterized in that 0.1 to 10g / kg
  • the pharmaceutical composition may be administered orally, parenterally, intraarterial, intradermal, transdermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous and intranasal. It may be characterized by.
  • the pharmaceutical composition for the prevention and treatment of alopecia diseases may be characterized in that the cream, gel, patch, spray, ointment, warning, lotion, linen, pasta or cataplasma formulation.
  • the disease may be characterized in that the resting alopecia, alopecia areata, growing hair alopecia, traumatic alopecia, scar alopecia or non- scar alopecia.
  • the pharmaceutical composition for wound treatment may be characterized in that the cream, gel, patch, spray, ointment, warning, lotion, linen, pasta or cataplasma formulation, the wound is It may be characterized as a general trauma or pressure sores.
  • the metabolic disease may be characterized as diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, cardiovascular disease, arteriosclerosis and obesity.
  • party district means the fruit or seeds of trees with gwabyeong of heotgae rhamnaceae (Hoveniadulcis Thunb.).
  • bone disease is a result of the imbalance between osteoclasts and osteoblasts in bone, but is not limited thereto. Bone damage, osteoporosis, osteomalacia, rickets disease, fibrous osteoarthritis caused by bone metastasis of cancer cells , Aplastic bone disease and metabolic bone disease (see Korean Patent Nos. 10-0399374 and 10-0720026).
  • the Wnt / ⁇ -catenin signaling system of the present invention is also involved in hair growth, wound healing and adipose differentiation (metabolic disease) in addition to its association with bone growth and bone density control.
  • Wnt / ⁇ -catenin signaling system promotes hair follicle formation (WNT signals are required for the initiation of hair follicle development.Andl T, et al. (2002) Dev Cell. 2: 643-653.) Wnt signaling maintains the hair-inducing activity of the dermal papilla. Kishimoto J, et al. (2000) Genes Dev 14: 1181-1185). It is reported to promote differentiation to latinosite ( ⁇ -catenin controls hair follicle morphogenesis and stem cell differentiation in the skin. Huelsken J, et al. (2001) Cell 105: 533-545).
  • the Wnt / ⁇ -catenin signaling system enhances wound healing through activation of the TGF- ⁇ signaling system (Effect of Wnt signaling pathway on wound healing. Zhang DL, et al. (2009) Biochem Biophys Res Commun. 378: 149-151), Wnt3a Induces Myofibroblast Differentiation by Upregulating TGF- ⁇ Signaling Through SMAD2 in a ⁇ -Catenin-Dependent Manner. Jon MC, et al. (2011) Plos ONE. 6: e19809).
  • Wnt signaling system is well known to inhibit the differentiation of adipocytes to fat by stabilizing ⁇ -catenin (Wnt Signaling Inhibits Adipogenesis through ⁇ -Catenin-dependent and -independent Mechanisms Jennifer AK, et al. Wnt Signaling Inhibits Adipogenesis through ⁇ -Catenin-dependent and -independent Mechanisms.J Biol Chem 280: 24004-24010), Wnt signaling system has been reported to inhibit the differentiation of 3T3-L1 adipocytes into fat (Inhibition). of Adipogenesis by Wnt Signaling. Sarah ER, et al. (2000) Science 289: 950-953).
  • composition of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions.
  • compositions of the present invention may be used in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral formulations, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods.
  • Carriers, excipients and diluents which may be included in the composition comprising extracts include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium Silicates, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and the solid preparations may include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose in the extract. ) Or lactose, gelatin and the like are mixed.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • the non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • compositions of the present invention vary depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration, and may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the composition of the present invention is preferably administered at 0.2 to 200 mg / kg, preferably 2 to 100 mg / kg. Administration may be administered once a day or may be divided several times. The dosage does not limit the scope of the invention in any aspect.
  • composition of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, humans, etc. by various routes. All modes of administration can be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • composition comprising the compound of the present invention can be used in various ways, such as drugs, foods and beverages for the prevention and improvement of bone diseases, wounds, hair loss and metabolic diseases.
  • examples of the food to which the compound of the present invention may be added include various foods, beverages, gums, teas, vitamin complexes, health supplements, and the like, and may be used in the form of powders, granules, tablets, capsules, or beverages. have.
  • the amount of the compound in the food or beverage of the present invention can generally be added to 0.01-15% by weight of the total food weight of the health food composition of the present invention, the health beverage composition is 0.02 to 5 g, preferably based on 100 ml Can be added in a ratio of 0.3 to 1 g.
  • the health functional beverage composition of the present invention in addition to containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratio, is not particularly limited in the liquid component, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, erythritol.
  • natural flavoring agents such as, tauumatin, stevia extract (e.g., Rebaudioside A, glycyrzin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used.
  • the proportion of natural carbohydrates is generally about 1-20 g, preferably about 5-12 g per 100 ml of the composition of the present invention.
  • the composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, coloring and neutralizing agents (such as cheese, chocolate), pectic acid and salts thereof, alginic acid and its Salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like.
  • the compositions of the present invention may also contain pulp for the production of natural fruit juices and fruit juice beverages and vegetable beverages. These components can be used independently or in combination. The proportion of such additives is not so critical but is generally selected from the range of 0 to about 20 parts by weight per 100 parts by weight of the composition of the present invention.
  • Earth extract, gallocatechin and methylvanylate according to the present invention have no side effects as natural products and activate Wnt / ⁇ -catenin signaling system to promote formation rather than inhibition of bone degradation, which is effective in the treatment of osteoporosis and related diseases. .
  • Figure 2 is a result of measuring the transcription by ⁇ -catenin at the HEK-TOP spermatozoon extract.
  • Figure 3 is a result showing the protein increase of ⁇ -catenin through the extract.
  • Figure 4 is a photograph confirming the increase of ⁇ -catenin through the immunohistostaining method.
  • Figure 5 is a photograph showing the increase in the thickness of the headcap bone of the group treated with the extract.
  • Figure 6 is a graph showing the increase in the thickness of the head cover bone of the group treated with the extract.
  • Figure 7 is a photograph showing the growth of bone by gallocatechin and methylvanylate.
  • 9 to 10 are photographs and graphs showing the ALP activity effects of gallocatechin and methylvanylate.
  • HEK-TOP is a stable cell line with Topflash capable of measuring ⁇ -catenin reporters in HEK293.
  • the cells were treated with 300 kinds of natural products at a concentration of 1 ug / ml, and after 24 hours, transcription by ⁇ -catenin was measured through a reporter (FIG. 1).
  • Hoveniadulcis Thunb. was selected as a substance to increase ⁇ -catenin-induced transcription through screening, and the reporter value was increased by measuring ⁇ -catenin-induced transcription again in HEK-TOP. It was confirmed (FIG. 2).
  • the earthworm extract was obtained from Korea Plant Extract Bank.
  • the primary osteoblast (POB) was isolated from 4 days old rat Calvaria from Orient Bio, and it was confirmed that the ⁇ -catenin protein increased after 24 hours of 5 ⁇ g / ml spermatozoon extract. (FIG. 3).
  • ALP alkaline phosphatase (basic phosphatase)
  • POB primary osteoblast
  • Acute toxicity test was performed using 6-week-old specific pathogen-free (SPF) SD rats from the Korea Experimental Supply Center. After each oral administration of the terrestrial extract, gallocatechin and methyl vanillate of Example 1 at a dose of 1 g / kg to two animals in each group, the mortality, clinical symptoms, and weight changes of the animals were observed and hematological Examination and blood biochemical tests were performed. Necropsy was performed to visually observe abnormalities in tonic and thoracic organs. As a result, there were no clinical symptoms or deaths in all animals treated with the test substance, and no toxic changes were observed in weight change, blood test, blood biochemical test and autopsy findings.
  • SPF pathogen-free
  • the extract of the present invention did not show a change in toxicity even in rats up to 1 g / kg, respectively, it was confirmed that the minimum lethal dose (LD 50) is determined to be a safe substance of more than 1 g / kg.
  • the spermatozoa extract, gallocatechin and methylvanylate are associated with the activity of Wnt / ⁇ -catenin signaling system (WNT signals are required for the initiation of hair follicle development.Andl T, et. (2002) Dev Cell. 2: 643-653), wounds (Effect of Wnt signaling pathway on wound healing. Zhang DL, et al. (2009) Biochem Biophys Res Commun. 378: 149-151) and It may be effective in metabolic diseases (see Wnt Signaling Inhibits Adipogenesis through ⁇ -Catenin-dependent and -independent Mechanisms Jennifer AK, et al. (2005)).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

본 발명은 지구자 추출물, 갈로카테킨 및 메틸바닐레이트를 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 지구자 추출물, 갈로카테킨 및 메틸바닐레이트는 천연물로서 부작용이 없고, Wnt/β-카테닌 신호전달계를 활성화 시켜 뼈의 분해 억제가 아닌 형성을 촉진하여 골다공증 및 관련 질병의 치료에 효과적이다. 또한, Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성화와 관련 있는 발모, 상처 및 대사성 질환의 예방 및 치료의 효과를 가진다.

Description

지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물
본 발명은 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
골다공증이란 뼈의 화학적 조성에는 변화가 없고, 단위용적 내의 골량의 감소를 초래하여 경미한 충격에도 쉽게 골절을 일으킬 수 있는 질환을 말한다. 현재 골다공증 치료제의 대부분은 병의 증상을 완화하거나 진행을 막는 것이 목표라 주로 골흡수 억제제(antiresorptive drug)로 골 손실을 지연시키는 작용을 한다. 현재 사용하는 골다공증 치료제는 파골세포(골 흡수에 관여하는 세포)의 기능을 약화시켜 뼈 손실을 막아주는 비스포스포네이트(Bisphosphonates) 제제가 주류를 이루며, 머크사(社)의 `포사맥스`, 프록터갬블사(社)의 `악토넬` 등이 있다. 하지만 이들 치료제는 뼈를 형성을 촉진하는 것이 아닌 분해 억제제로 지속적인 사용시 뼈를 푸석푸석하게 하여 지속적인 사용시 추가적인 골절을 유도 할 수 있기 때문에 근본적인 치료는 될 수 없는 상황으로 대체제가 절실한 실정이다. 따라서, 최근 들어 뼈의 형성과 관련된 여러 종류의 단백질과 유전자의 기능이 밝혀짐으로써 이러한 단백질 및 유전자들을 표적으로 하는 `뼈 형성 촉진제`의 개발에 대한 다양한 시도가 다국적 제약회사나 국내에서 이루어지고 있다.
한편, Wnt/β-catenin 신호전달체계의 비정상적인 조절은 대장암과 간암과 같은 여러 암의 발생에 연관되어있다. 따라서 Wnt/β-catenin 신호전달체계는 항암제 개발에 표적으로 여겨지고 있다. 뿐만 아니라, Wnt 단백질의 receptors 중 하나인 Lrp5(low-density lipoprotein receptor-related protein 5)의 이상 (mutation)이 뼈 질량(bone mass)를 조절한다는 사실은 Wnt 신호전달계가 뼈와 관련이 있다는 사실을 보여주고 있고(Cell Signal., 2008. 20:999-1009.), 사람에게서 Lrp5유전자에 loss of function 돌연변이가 발생하면 (Wnt/β-catenin 신호전달계 비활성화) 골밀도 감소로 인해 나타나는 대표적인 유전질환인 OPPG (osteoporosis pseudoglioma syndrome)가 관찰된다고 보고되었으며(Cell 2001;107(4): 513-523.), 사람에게서 Lrp5유전자에 gain of function 돌연변이(G171V mutation )가 발생하면 (Wnt/β-catenin 신호전달계 활성화) bone mass 증가가 일어난다(Am J Hum Genet 1997;60 (6):1326-1332./ N Engl J Med 2002;346(20):1513-1521)고 보고되어 있다. 따라서, Wnt/β-catenin 신호전달계의 뼈 성장 및 골밀도 조절에 대한 관련성이 활발하게 연구되고 있으며, 골다공증 치료에 있어 효과적이고 안전한 약물 치료 표적으로 각광받고 있다(Boyden et al. N. Engl. J. Med. 2002; Little et al. Am. J. Hum. Genet. 2002; Einhorn et al., Science Translational Medicine, 2010; Yavropoulous et al., Exepert Review of Endocrinology and Metabolism, 2010; Wagner et al. Current Molecular Pharmacology, 2011).
이에 본 발명자들은 오랜 임상을 바탕으로 하기 때문에 부작용의 부담이 적고, 상대적으로 신약으로 개발 시 비용이 저렴한 천연물인 지구자(Hoveniadulcis Thunb.) 를 이용하여 Wnt/β-카테닌 신호전달계를 활성화 시킬 수 있다는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.
본 발명은 Wnt/β-카테닌 신호전달계를 활성화 시킬 수 있는 물질을 포함하는 골질환 치료 용도의 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 일 구체예에서, 지구자(Hoveniadulcis Thunb.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 다른 구체예에서, 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 개선 및 완화용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 또 다른 구체예에서 갈로카테킨(Gallocatechin)을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 구체예에서 갈로카테킨(Gallocatechin)을 유효성분으로 함유하는 골질환의 개선 및 완화용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 또 다른 구체예에서 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 구체예에서 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 탈모 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 구체예에서 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 상처 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 구체예에서 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 또 다른 구체예에서 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 골 질환, 탈모 질환, 상처 및 대사성 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명은 또 다른 구체예에서 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 탈모 질환의 예방 및 개선용 화장품조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 골 질환은 이에 한정된 것은 아니지만 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환 및 대사성 골질환으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 지구자 추출물, 갈로카테킨 및 메틸바닐레이트는 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성을 촉진하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 지구자 추출물, 갈로카테킨 및 메틸바닐레이트는 Wnt/β-카테닌 신호전달계 활성에 의한 뼈 형성을 촉진하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 골 질환은 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 지구자 추출물의 투여량은 0.1 내지 10g/kg인 것을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 동맥내, 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하 및 비내 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 탈모 질환의 예방 및 치료용 약학조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 질환은 휴지기 탈모증, 원형 탈모증, 생장기 모발 탈모증, 외상성 탈모증, 반흔성 탈모증 또는 비반흔성 탈모증인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 상처 치료용 약학 조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형인 것을 특징으로 할 수 있고, 상기 상처는 일반적인 외상 또는 욕창인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 대사성 질환은 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 비만인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서 “지구자”는 갈매나무과의 헛개나무(Hoveniadulcis Thunb.)의 과병을 가진 열매 또는 씨를 말한다.
본 발명에서 “골질환”은 뼈 내의 파골세포와 조골세포의 불균형에 의한 결과로서 그 예로는 이에 한정하지는 않지만, 암세포의 골전이에 의해 초래되는 뼈의 손상, 골다공증, 골연화증, 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환 및 대사성골질환이 있다(한국등록특허 제 10-0399374 및 제 10-0720026 참조).
본 발명의 Wnt/β-catenin 신호전달계는 뼈 성장 및 골밀도 조절에 대한 관련성 이외에도 발모, 상처 치유 및 지방 분화(대사성 질환)에도 관련이 있다.
Wnt/β-카테닌 신호전달계는 모낭의 형성을 촉진하고(WNT signals are required for the initiation of hair follicle development. Andl T, et al. (2002) Dev Cell. 2: 643-653.), 모발주기의 성장기 동안 발현하는 유전자들을 유지하고 활성화하는데 중요한 역할을 하며(Wnt signaling maintains the hair-inducing activity of the dermal papilla. Kishimoto J, et al. (2000) Genes Dev 14: 1181-1185), 줄기세포로부터 케라티노사이트로의 분화를 촉진한다(β-catenin controls hair follicle morphogenesis and stem cell differentiation in the skin. Huelsken J, et al. (2001) Cell 105: 533-545)고 보고되어 있다.
또한, Wnt/β-카테닌 신호전달계는 TGF-β 신호전달계의 활성화를 통해 상처 치유를 강화하고(Effect of Wnt signaling pathway on wound healing. Zhang DL, et al. (2009) Biochem Biophys Res Commun. 378:149-151), 상처 치유 과정에서 중요한 조절자로 알려진 근섬유아세포의 형성을 촉진한다(Wnt3a Induces Myofibroblast Differentiation by Upregulating TGF-β Signaling Through SMAD2 in a β-Catenin-Dependent Manner. Jon MC, et al. (2011) Plos ONE. 6: e19809)고 보고되어 있다.
마지막으로Wnt 신호전달계는 β-카테닌의 안정화를 통해 지방전구세포로부터 지방으로의 분화를 저해하는 것으로 잘 알려져 있고(Wnt Signaling Inhibits Adipogenesis through β-Catenin-dependent and -independent Mechanisms Jennifer AK, et al. (2005) Wnt Signaling Inhibits Adipogenesis through β-Catenin-dependent and -independent Mechanisms. J Biol Chem 280: 24004-24010), Wnt 신호전달계는 3T3-L1 지방 전구세포의 지방으로의 분화를 억제한다고 보고되어 있다(Inhibition of Adipogenesis by Wnt Signaling. Sarah ER, et al. (2000) Science 289: 950-953).
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.2 내지 200 ㎎/kg으로, 바람직하게는 2 내지 100 ㎎/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 골질환, 상처, 탈모 및 대사성질환 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에 액체성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 의한 지구자 추출물, 갈로카테킨 및 메틸바닐레이트는 천연물로서 부작용이 없고, Wnt/β-카테닌 신호전달계를 활성화 시켜 뼈의 분해 억제가 아닌 형성을 촉진하여 골다공증 및 관련 질병의 치료에 효과적이다.
또한, Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성화와 관련 있는 발모, 상처 및 대사성 질환의 예방 및 치료의 효과를 가진다.
도 1은 Wnt/β-카테닌 신호전달계를 활성화하는 천연물 스크리닝 결과이다.
도 2는 지구자 추출물을 HEK-TOP에서 β-카테닌에 의한 전사를 측정한 결과이다.
도 3은 지구자 추출물을 통하여 β-카테닌의 단백질 증가를 나타낸 결과이다.
도 4는 면역조직염색법을 통하여 β-카테닌의 증가를 확인한 사진이다.
도 5는 지구자 추출물을 처리한 군의 머리덮개뼈 두께의 증가를 나타낸 사진이다.
도 6은 지구자 추출물을 처리한 군의 머리덮개뼈 두께의 증가를 나타낸 그래프이다.
도 7은 갈로카테킨 및 메틸바닐레이트에 의한 뼈의 성장을 보여주는 사진이다.
도 8 은 갈로카테킨에 의한 POB의 분화유도를 나타내는 사진이다(갈로테킨 처리군:(+), 비처리군:(-)).
도 9 내지 10은 갈로카테킨 및 메틸바닐레이트의 ALP활성 효과를 보여주는 사진 및 그래프이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 지구자 추출물의 제조 및 스크리닝
HEK-TOP은 HEK293에 β-catenin의 리포터를 측정할 수 있는 Topflash를 가지고 있는 안정한 세포주이다. 이 세포에 300여종의 천연물을 1ug/ml의 농도로 처리한 뒤, 24시간 후에 β-카테닌에 의한 전사를 리포터를 통해 측정하였다(도 1). 스크리닝을 통해 β-카테닌에 의한 전사를 증가시키는 물질로 지구자(Hoveniadulcis Thunb.)를 선정하고, 선정된 지구자를 HEK-TOP에서 β-카테닌에 의한 전사를 다시 한번 측정하여 리포터 값이 증가함을 확인하였다(도 2). 지구자 추출물은 증류수를 용매로 사용하여 추출한 지구자를 한국식물추출물은행에서 구입하였다.
실시예 2. 지구자 추출물의 효능 확인
오리엔트 바이오에서 공급받은 생후 4일된 쥐의 머리덮개뼈 (Calvaria)에서 POB (primary osteoblast)를 분리하여 5㎍/㎖ 의 지구자 추출물을 24시간 동안 처리한 후에 β-카테닌의 단백질이 증가했음을 확인하였다(도 3).
생후 4일된 쥐의 머리덮개뼈(Calvaria)에서 분화를 유도하면서 ㎍/㎖의 지구자 추출물을 일주일간 처리하였다. 면역조직염색법(Immunohistochemistry)를 통해서 β-카테닌이 지구자 추출물을 처리한 군에서 증가되는 것을 확인하였다(도 4). 또한, 그 두께를 측정한 결과 대조군에 비해 지구자 추출물을 처리한 군에서 머리덮개뼈의 두께가 증가되었음을 확인하였다(도 5 내지 도 6).
실시예 3. 갈로카테킨(Gallocatechin) 및 메틸바닐레이트(Methyl vanillate) 의 효능 확인
Wnt/β-카테닌 신호전달계를 활성화 시킬 수 있는 지구자 추출물의 일 성분으로 알려져 있는 갈로카테킨 및 메틸 바닐레이트를 농도를 달리하여 뼈의 성장에 미치는 영향을 알아보기로 하였다(Chem Pharm Bull (Tokyo), 1996 Sep;44(9):1736-43; Yakugaku Zasshi. 1997 Feb;117(2):108-18; Arch Pharm Res. 2005 Jul;28(7):804-9).
오리엔트 바이오에서 공급받은 생후 4일된 쥐의 머리덮개뼈(Calvaria)에서 분화를 유도하면서 2nM의 갈로카테킨 및 0.2nM의 메틸 바닐레이트를 일주일간 처리하였다. 그 두께를 측정한 결과 대조군에 비해 갈로카테킨 및 메틸 바닐레이트를 처리한 군에서 머리덮개뼈의 두께가 증가되었음을 확인하였다(도 7). 또한 양성대조군(지구자 추출물)에 비하여 적은 양으로 머리덮개뼈의 두께가 증가되었음을 확인할 수 있었다.
또한, 뼈의 활성화를 나타내는 ALP(alkaline phosphatase:염기성 인산분해효소)의 활성을 보기 위해 primary osteoblast(POB) 세포에 갈로카테킨 20μM을 처리하여 9일간 분화를 시켜 스테이닝 한 결과 갈로카테킨 처리군(+)에서 ALP의 발현이 높아진 것을 관찰하였으며(도 8), 갈로카테킨 및 메틸바닐레이트를 처리한 군에서 ALP의 활성을 보기위해 분석한 결과 ALP의 활성이 농도 구배하게 높아진 것을 관찰할 수 있었다(도 9 내지 10).
실시예 4. 골질환 치료를 위한 추출물의 생체 내 투여
대한실험공급센터에서 공급받은 6주령의 특정병원체부재(specific pathogen-free, SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 하기와 같이 실시하였다. 각 그룹당 2마리씩의 동물에 상기 실시예 1의 지구자 추출물, 갈로카테킨 및 메틸 바닐레이트를 1g/㎏의 용량으로 1회 경구 투여 후, 동물의 폐사여부, 임상증상 및 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 강장기와 흉강 장기의 이상 여부를 관찰하였다. 실험결과, 실험 물질을 투여한 모든 동물에서 특이할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사 및 부검 소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과, 본 발명의 추출물은 랫트에서 각각 1g/㎏까지도 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD 50 )은 1g/㎏이상인 안전한 물질로 판단됨을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 기초로 볼 때, 상기 지구자 추출물, 갈로카테킨 및 메틸바닐레이트는 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성과 관련있는 탈모(WNT signals are required for the initiation of hair follicle development. Andl T, et al. (2002) Dev Cell. 2: 643-653.참고), 상처(Effect of Wnt signaling pathway on wound healing. Zhang DL, et al. (2009) Biochem Biophys Res Commun. 378:149-151참고) 및 대사성 질환(Wnt Signaling Inhibits Adipogenesis through β-Catenin-dependent and -independent Mechanisms Jennifer AK, et al. (2005) 참고)에 효과가 있을 것으로 판단된다.
지금까지 예시적인 실시 태양을 참조하여 본 발명을 기술하여 왔지만, 본 발명의 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 범주를 벗어나지 않고서도 다양한 변화를 실시할 수 있으며 그의 요소들을 등가물로 대체할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범주를 벗어나지 않고서도 많은 변형을 실시하여 특정 상황 및 재료를 본 발명의 교시내용에 채용할 수 있다. 따라서, 본 발명이 본 발명을 실시하는데 계획된 최상의 양식으로서 개시된 특정 실시 태양으로 국한되는 것이 아니며, 본 발명이 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 태양을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (48)

  1. 지구자(Hoveniadulcis Thunb.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 골 질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환 및 대사성 골질환으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 추출물은 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 추출물은 Wnt/β-카테닌 신호전달계 활성에 의한 뼈 형성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    투여량은 0.1 내지 10g/kg인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    경구, 비경구, 동맥내, 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하 및 비내 투여되는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  8. 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 개선 및 완화용 건강기능식품.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 골 질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환 및 대사성 골질환으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골 질환의 개선 및 완화용 건강기능식품.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 추출물은 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 개선 및 완화용 건강기능식품.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 추출물은 Wnt/β-카테닌 신호전달계 활성에 의한 뼈 형성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 개선 및 완화용 건강기능식품.
  12. 제 8항에 있어서,
    상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 하는 골질환의 개선 및 완화용 건강기능식품.
  13. 갈로카테킨(Gallocatechin)을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 골 질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환 및 대사성 골질환으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 갈로카테킨(Gallocatechin)은 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  16. 제 13항에 있어서,
    상기 갈로카테킨은 Wnt/β-카테닌 신호전달계 활성에 의한 뼈 형성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  17. 제 13항에 있어서,
    상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  18. 제 13항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 동맥내, 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하 및 비내 투여되는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  19. 갈로카테킨(Gallocatechin)을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 골 질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환 및 대사성 골질환으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  21. 제 19항에 있어서,
    상기 갈로카테킨(Gallocatechin)은 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  22. 제 19항에 있어서,
    상기 갈로카테킨은 Wnt/β-카테닌 신호전달계 활성에 의한 뼈 형성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  23. 제 19항에 있어서,
    상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  24. 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
  25. 제 24항에 있어서,
    상기 골 질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 구루병, 섬유성 골염, 무형성 골질환 및 대사성 골질환으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  26. 제 24항에 있어서,
    상기 메틸 바닐레이트는 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  27. 제 24항에 있어서,
    상기 메틸 바닐레이트는 Wnt/β-카테닌 신호전달계 활성에 의한 뼈 형성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  28. 제 24항에 있어서,
    상기 골 질환이 골다공증(osteoporosis)인 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  29. 제 24항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 동맥내, 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하 및 비내 투여되는 것을 특징으로 하는 골질환의 예방 및 치료용 약학 조성물.
  30. 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 탈모 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  31. 제 30항에 있어서,
    상기 메틸 바닐레이트는 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 탈모 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  32. 제 30항에 있어서,
    상기 약학조성물은 경구, 비경구, 동맥내, 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하 및 비내 투여되는 것을 특징으로 하는 탈모 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  33. 제 30항에 있어서,
    상기 약학조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형인 것을 특징으로 하는 탈모 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  34. 제 30항에 있어서,
    상기 탈모 질환은 휴지기 탈모증, 원형 탈모증, 생장기 모발 탈모증, 외상성 탈모증, 반흔성 탈모증 또는 비반흔성 탈모증인 것을 특징으로 하는 탈모 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  35. 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 상처 치료용 약학조성물.
  36. 제 35항에 있어서,
    상기 메틸 바닐레이트는 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 상처 치료용 약학조성물.
  37. 제 35항에 있어서,
    상기 약학조성물은 경구, 비경구, 동맥내, 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하 및 비내 투여되는 것을 특징으로 하는 상처 치료용 약학조성물.
  38. 제 35항에 있어서,
    상기 약학조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형인 것을 특징으로 하는 상처 치료용 약학조성물.
  39. 제 35항에 있어서,
    상기 상처는 일반적인 외상 또는 욕창인 상처 치료용 약학조성물.
  40. 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
  41. 제 40항에 있어서,
    상기 메틸 바닐레이트는 Wnt/β-카테닌 신호전달계의 활성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
  42. 제 40항에 있어서,
    상기 약학조성물은 경구, 비경구, 동맥내, 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하 및 비내 투여되는 것을 특징으로 하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
  43. 제 40항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 당뇨병, 고지혈증, 지방간, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 비만인 것을 특징으로 하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학조성물.
  44. 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
  45. 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 탈모 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  46. 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 탈모 질환의 예방 및 개선용 화장품조성물.
  47. 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 상처 개선용 건강기능식품.
  48. 메틸 바닐레이트(Methyl vanillate)를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
PCT/KR2012/002366 2011-03-31 2012-03-30 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물 WO2012134214A2 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/758,053 US20160038555A1 (en) 2011-03-31 2012-03-30 Composition Containing Extracts of the Fruit of Hovenia Dulcis THUNB as an Active Ingredient for Preventing and Treating Bone Diseases
US16/111,527 US11219656B2 (en) 2011-03-31 2018-08-24 Method of using composition containing Hovenia dulcis Thunb. extract as active ingredient for prevention and treatment of bone diseases

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2011-0029828 2011-03-31
KR1020110029828A KR101306876B1 (ko) 2011-03-31 2011-03-31 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물
KR1020120024550A KR101428512B1 (ko) 2012-03-09 2012-03-09 메틸 바닐레이트를 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물
KR10-2012-0024525 2012-03-09
KR1020120024525A KR20130103131A (ko) 2012-03-09 2012-03-09 갈로카테킨을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물
KR10-2012-0024550 2012-03-09

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/758,053 A-371-Of-International US20160038555A1 (en) 2011-03-31 2012-03-30 Composition Containing Extracts of the Fruit of Hovenia Dulcis THUNB as an Active Ingredient for Preventing and Treating Bone Diseases
US16/111,527 Division US11219656B2 (en) 2011-03-31 2018-08-24 Method of using composition containing Hovenia dulcis Thunb. extract as active ingredient for prevention and treatment of bone diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012134214A2 true WO2012134214A2 (ko) 2012-10-04
WO2012134214A3 WO2012134214A3 (ko) 2012-12-27

Family

ID=46932157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2012/002366 WO2012134214A2 (ko) 2011-03-31 2012-03-30 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물

Country Status (2)

Country Link
US (2) US20160038555A1 (ko)
WO (1) WO2012134214A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106242974A (zh) * 2016-08-02 2016-12-21 重庆工商大学 一种牡丹花中提取香草酸乙酯的方法及应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102112736B1 (ko) * 2017-08-01 2020-05-20 주식회사 씨케이바이오텍 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261565B1 (en) * 1996-03-13 2001-07-17 Archer Daniels Midland Company Method of preparing and using isoflavones

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100399374B1 (ko) 2001-10-27 2003-10-01 주식회사 오스코텍 오가피 추출물 및 이를 포함하는 성장기 뼈 형성 촉진 및 골다공증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
DE602004005477T2 (de) * 2003-09-12 2007-12-13 Wyeth Injizierbare feste Calciumphosphat-Stäbe zur Abgabe von osteogenen Proteinen
KR100720026B1 (ko) 2005-06-22 2007-05-21 한국화학연구원 아미노 치환기를 갖는 알파-아릴메톡시아크릴레이트 유도체및 이를 함유하는 대사성 골 질환의 예방 및 치료용 약학조성물
CN101200736A (zh) 2006-12-14 2008-06-18 宋征宇 一种香草酸甲酯的制备方法
CN101396369B (zh) * 2008-08-07 2010-12-01 杜宁 槐角苷的制药应用
CN101518351B (zh) * 2009-03-27 2012-02-29 武汉市久共合生物科技有限公司 一种弱碱性植物解酒饮料及其制备方法
FR2947278B1 (fr) 2009-06-30 2012-06-22 Rhodia Operations Composition polyamide modifiee comprenant au moins un compose phenolique
US8285328B2 (en) * 2010-04-20 2012-10-09 Minipumps, Llc Remote-controlled drug pump devices
US20130136839A1 (en) 2011-11-28 2013-05-30 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Taste-Masking Compositions, Sweetener Compositions and Consumable Product Compositions Containing the Same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261565B1 (en) * 1996-03-13 2001-07-17 Archer Daniels Midland Company Method of preparing and using isoflavones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S. IMA-NIRWANA ET AL.: 'Palm Vitamin E Prevents Osteoporosis in Orchidectomized Growing Male Rats' NATURE PRODUCT SCIENCES vol. 6, no. 4, 2000, pages 155 - 160 *
YOU LEE HONG: 'Effects of Hovenia dulcis Thunb. Extracts on antioxidative Activity and the lipid metabolism in rats' KANGWON UNIVERSITY MASTER'S THESIS February 2001, *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106242974A (zh) * 2016-08-02 2016-12-21 重庆工商大学 一种牡丹花中提取香草酸乙酯的方法及应用
CN106242974B (zh) * 2016-08-02 2018-08-17 重庆工商大学 一种牡丹花中提取香草酸乙酯的方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012134214A3 (ko) 2012-12-27
US20160038555A1 (en) 2016-02-11
US20180360901A1 (en) 2018-12-20
US11219656B2 (en) 2022-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102334305B1 (ko) 블루베리 추출물을 함유하는 골질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20100060279A (ko) 백지 추출물 또는 임페레이토린을 함유하는 소포체 스트레스 완화 또는 미토콘드리아 기능개선용 조성물
WO2016182161A1 (ko) 복분자 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 pcsk9 유전자의 발현 억제를 통한 저밀도 지단백 수용체 증가용 조성물 및 이의 용도
KR101727506B1 (ko) Gdf15 단백질 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 유효성분으로 함유하는 지방간의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2012134214A2 (ko) 지구자 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 조성물
WO2020235828A1 (ko) 곽향 추출물을 유효성분으로 함유하는 파골세포 억제용 조성물 및 이의 용도
WO2011008052A2 (ko) 콜포신 다로페이트를 포함하는 골 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2020071795A1 (ko) If1 을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학 조성물
KR20200052221A (ko) 시호 추출물 또는 이의 성분을 포함하는 통증 치료, 완화 또는 예방용 조성물
EP2942056B1 (en) Novel uses of licochalcone a
KR100291144B1 (ko) 디오스민을 포함하는 동맥경화증 및 고지혈증의 예방 및치료용 조성물
KR20150012926A (ko) 구절초 추출물을 포함하는 항비만 조성물
KR20130103148A (ko) 메틸 바닐레이트를 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물
KR20210012915A (ko) 효소처리 로얄젤리 분말을 포함하는 염증성 골관절질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20220152006A (ko) 귀리 추출물을 포함하는 골질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20210145922A (ko) 아플리쿠로딘 a를 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR100291141B1 (ko) 디오스민을포함하는동맥경화증및고지혈증의예방및치료용조성물
KR20170047458A (ko) 에틸 파이루베이트(ethyl pyruvate)를 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101857165B1 (ko) 혼합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20210004133A (ko) 장수풍뎅이 유충 추출물 또는 분말의 유효성분을 포함하는 지방간 예방 및 치료용 조성물
KR20090069063A (ko) 복분자 추출물을 함유하는 골다공증 예방 또는 치료용조성물
WO2012093920A2 (ko) 백축 추출물을 포함하는 백혈병 치료용 조성물
KR20150003046A (ko) Ｗｎｔ/β-카테닌 신호전달계와 관련된 질병을 치료하는 천연물의 용도
KR20120084504A (ko) 시나핀산을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학조성물
WO2021221457A1 (ko) 박하 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12763893

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12763893

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14758053

Country of ref document: US