WO2012133198A1 - 炎症性疾患用栄養組成物 - Google Patents

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inflammatory diseases
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博之 葛岡
めぐみ 定方
栄二 鹿住
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イーエヌ大塚製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an amino acid composition for inflammatory diseases and a nutritional composition for inflammatory diseases containing the same. More specifically, the present invention relates to an amino acid composition for inflammatory diseases composed of essential human amino acids and containing no human non-essential amino acids other than arginine, and a nutritional composition containing the same.
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • Ultas syndrome which has Crohn's disease and ulcerative colitis as two major diseases, is a chronic intractable disease and is designated as a specific disease.
  • the number of patients in Japan exceeds 100,000 and is still increasing.
  • the etiology of this disease has not yet been identified, but is thought to be involved in the immune mechanism. That is, a mechanism has been pointed out that specific intestinal bacteria and dietary antigens enter the tissue from the intestinal epithelium, which is the site of inflammation, and cause an excessive inflammatory reaction.
  • the immune system is perturbed and attacks itself around the intestinal epithelium, causing inflammation in the intestinal tract.
  • Inflammatory bowel disease usually repeats acute exacerbation / relapse of inflammation (aggravation of inflammation) and remission (reduction of inflammation).
  • acute exacerbations and relapses of inflammatory symptoms patients generally have inadequate dietary intake, digestive absorption disorders, protein leakage from inflammatory sites, and fever due to inflammation. Often fall into undernutrition. Therefore, as a treatment policy, the main focus is on improving the patient's QOL by promptly relieving inflammatory symptoms (inducing remission) and preventing relapse (maintaining remission).
  • Treatment methods for this disease include drug therapy, nutrition therapy, and surgery.
  • drug therapy immunosuppressants, corticosteroids, molecular biological preparations (antibody drugs), aminosalicylic acid preparations, etc. are mainly used.
  • these existing medicines have reported serious side effects and have safety problems.
  • these existing medicines cannot be administered orally and cannot be administered at home.
  • surgery involves excision of the lesion, stenosis, and the like, but there are problems such as a high recurrence rate.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 As nutritional therapy, component nutrition that provides a protein as a mixture of its constituent molecules is performed. Protein is blended as an amino acid mixture, and the blending amount is adjusted based on the amino acid composition of ovalbumin having a high nutritional value (see Non-Patent Documents 1 to 3). On the other hand, use of the whole amino acid composition of whey protein hydrolyzate in nutritional therapy for patients with liver failure, which is an inflammatory disease, has been studied (Patent Document 1). Whey protein has an excellent content balance of essential amino acids and non-essential amino acids, and is evaluated to have higher nutritional value than ovalbumin (Non-patent Document 4).
  • amino acid compositions described in these documents are compositions and peptide mixtures consisting of all amino acids including both essential amino acids and non-essential amino acids, and these nutritional therapies are safer than drug therapy. Although it is high and can improve the nutritional status of patients, its anti-inflammatory effect was insufficient.
  • the present invention is effective for the treatment and prevention of inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease or induction / maintenance of remission, while improving the nutritional status of patients, compared to existing drugs such as corticosteroids, It is an object of the present invention to provide an amino acid composition for inflammatory diseases which is free from worry about side effects, hardly causes drug resistance, can be administered orally, and is inexpensive. Furthermore, the present invention contains the amino acid composition for inflammatory diseases, is excellent in anti-inflammatory action and amelioration effect of inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, can maintain body protein of patients, nutrition It is an object of the present invention to provide a nutritional composition for inflammatory diseases useful for improving the condition.
  • the present inventors have found that, among amino acid compositions, human essential amino acid compositions have a very excellent anti-inflammatory action, and the present invention has been completed. I let you. Further, the inventors have found that the above-mentioned human essential amino acid composition added with arginine has a further excellent anti-inflammatory action, and have completed the present invention. In addition, the present inventors have found that a nutritional composition having an excellent inflammatory disease condition improving effect can be obtained by blending the amino acid composition into a nutritional composition, and have completed the present invention. Furthermore, the present inventors have found that a nutritional composition having an even better inflammatory disease effect can be obtained by blending fructooligosaccharides into the nutritional composition and blending vitamins C, D and E at high values. Completed.
  • the present invention provides the following therapeutic agent for inflammatory bowel disease and nutrition composition for inflammatory disease.
  • An amino acid composition for inflammatory diseases comprising human essential amino acids and containing no human non-essential amino acids other than arginine.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases, wherein the human essential amino acid comprises histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine, cysteine and tyrosine.
  • Histidine 0.8 to 24.4% by weight (as a free amino acid: the same shall apply hereinafter), isoleucine 1.9 to 50.4% by weight, leucine 3.6 to 75.2% by weight, lysine 1.7 to 68.8 wt%, methionine 0.6-38.0 wt%, cysteine 0.1-42.0 wt%, phenylalanine 0.1-55.6 wt%, tyrosine 0.1-43.6 wt%,
  • the amino acid composition for inflammatory diseases comprising threonine 1.5 to 54.4% by weight, tryptophan 0.4 to 16.4% by weight, and valine 2.3 to 53.6% by weight.
  • Histidine 0.8 to 24.4% by weight (as free amino acid: the same shall apply hereinafter), isoleucine 1.9 to 50.4% by weight, leucine 3.6 to 75.2% by weight, lysine 1.7 to 68.8 wt%, methionine 0.6-38.0 wt%, cysteine 0.1-42.0 wt%, phenylalanine 0.1-55.6 wt%, tyrosine 0.1-43.6 wt%, It contains threonine 1.5 to 54.4% by weight, tryptophan 0.4 to 16.4% by weight, valine 2.3 to 53.6% by weight, and arginine 1.1 to 63.6% by weight.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases isoleucine 1.9 to 50.4% by weight, leucine 3.6 to 75.2% by weight, lysine 1.7 to 68.8 wt%, methionine 0.6-38.0 wt%, cysteine 0.1-42.0 wt%, phenylalanine
  • the amino acid composition for inflammatory diseases wherein the inflammatory disease is inflammatory bowel disease.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases wherein the inflammatory bowel disease is Crohn's disease or ulcerative colitis.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases which can be used for treatment, prevention, induction or maintenance of inflammatory diseases.
  • a nutrition composition for inflammatory diseases comprising the amino acid composition for inflammatory diseases according to any one of the above.
  • the nutrition composition for inflammatory diseases characterized by containing fats and oils, carbohydrates, vitamins and minerals in addition to the amino acid composition.
  • the nutrition composition for inflammatory diseases wherein the fat is a natural fat or a synthetic fat.
  • the inflammatory property wherein the natural fat is selected from the group consisting of soybean oil, corn oil, palm oil, sesame oil, canola oil, safflower oil, sunflower oil, sesame oil, rice oil, olive oil, grape seed oil and fish oil.
  • a nutritional composition for disease 15) The nutrition composition for inflammatory diseases, wherein the synthetic fat is medium chain fatty acid triglyceride. (16) The nutrition composition for inflammatory diseases, wherein the saccharide includes one or more selected from the group consisting of fructooligosaccharides, galactooligosaccharides, dairy oligosaccharides, lactulose and inulin.
  • the mineral is one or more selected from the group consisting of calcium, magnesium, sodium, potassium, phosphorus, chlorine, iron, manganese, copper, iodine, zinc, selenium, chromium and molybdenum.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases is one or more selected from the group consisting of vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B, and vitamin C.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases characterized in that the amino acid composition contains 1.25 to 12.5 g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • the nutrition composition for inflammatory diseases comprising 23.5 g / 100 kcal nutrition composition.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases characterized by the above.
  • Vitamin C (ascorbic acid) 1.10 to 110 mg / 100 kcal nutrition composition, vitamin D 0.10 to 5.6 ⁇ g / 100 kcal nutrition composition, vitamin E ( ⁇ -A nutritional composition for inflammatory diseases, characterized in that it contains 0.10-100 mg / 100 kcal nutritional composition (as tocopherol).
  • the nutrition composition for an inflammatory disease wherein the inflammatory disease is an inflammatory bowel disease.
  • the nutrition composition for inflammatory diseases wherein the inflammatory bowel disease is Crohn's disease or ulcerative colitis.
  • the nutrition composition for inflammatory diseases which can be used for treatment, prevention, induction or maintenance of inflammatory diseases.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases of the present invention has excellent pharmacological activity for the treatment and prevention of inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, and induction / maintenance of remission, and is expected to improve nutritional status. Compared to other drugs, there is no worry about side effects, no drug resistance occurs, oral administration is possible, and the cost is low.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention contains the amino acid composition for inflammatory diseases, has an extremely excellent effect of improving the pathological condition of inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, and maintains body protein. It is useful for improving the nutritional status of patients.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases in the present invention is composed of essential human amino acids and does not contain human non-essential amino acids other than arginine.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases according to the present invention comprises the amino acid composition for inflammatory diseases which is composed of essential human amino acids and does not contain human non-essential amino acids other than arginine. It is. That is, the "amino acid composition for inflammatory diseases" in the present invention is 1) It is composed of “human essential amino acids”; 2) It may be composed of “human essential amino acids” and “arginine”.
  • the amino acid composition of the present invention is characterized in that it contains no human non-essential amino acids other than arginine in both cases 1) and 2).
  • human essential amino acids and human non-essential amino acids may be simply referred to as essential amino acids and non-essential amino acids by omitting “human”.
  • the origin of the composition of the amino acid composition used in the present invention is not particularly limited.
  • the composition ratio (component ratio) of essential human amino acids is extracted from the total amino acid composition constituting milk casein, milk whey, egg yolk, egg white albumin, soybean protein, etc., and each amino acid is blended based on the composition ratio.
  • Essential amino acid compositions can be used.
  • Arginine may or may not be contained, but when arginine is contained, a further excellent effect is obtained.
  • an essential amino acid composition composed of human essential amino acid composition ratios contained in the total amino acid composition constituting milk whey, or a composition obtained by adding arginine to it is particularly preferred.
  • said milk is cow's milk, milk of mammals other than cows, such as goat milk and human breast milk, may be sufficient.
  • “human essential amino acids” are histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine, cysteine and tyrosine. These amino acids refer to L-form amino acids and may take the form of salts or the like. Examples of the salt include L-histidine hydrochloride, L-lysine hydrochloride, N-acetyl-L-cysteine, L-cystine, N-acetyl-L-tryptophan and the like. Examples of arginine include L-arginine hydrochloride.
  • each essential amino acid in the amino acid composition for inflammatory diseases in the present invention is 0.8 to 24.4% by weight of histidine (as a free amino acid: the same applies hereinafter) in the amino acid composition when arginine is not included. ), Leucine 1.9-50.4%, leucine 3.6-75.2%, lysine 1.7-68.8%, methionine 0.6-38.0%, cysteine 0.1 42.0% by weight, phenylalanine 0.1-55.6% by weight, tyrosine 0.1-43.6% by weight, threonine 1.5-54.4% by weight, tryptophan 0.4-16.4% by weight And 2.3 to 53.6% by weight of valine.
  • “as a free amino acid” means a net amino acid weight, and when a salt or the like is formed, it means that the amount is excluded.
  • a more preferable blending amount of each essential amino acid in the amino acid composition for inflammatory diseases in the present invention is 3.5 to 6.1% by weight of histidine in the amino acid composition (as free amino acid: The same), isoleucine 7.7 to 12.6% by weight, leucine 14.7 to 18.8% by weight, lysine 6.9 to 17.2% by weight, methionine 2.4 to 9.5% by weight, cysteine 0. 6 to 10.5 wt%, phenylalanine 6.1 to 13.9 wt%, tyrosine 5.6 to 10.9 wt%, threonine 6.1 to 13.6 wt%, tryptophan 1.9 to 4.1 wt% % And valine 9.3 to 13.4% by weight.
  • each amino acid in the amino acid composition for inflammatory diseases in the present invention is 0.8 to 24.4% by weight of histidine in the amino acid composition (as free amino acids: the same applies hereinafter).
  • the more preferable amount of each amino acid in the amino acid composition for inflammatory diseases in the present invention is 3.5 to 6.1% by weight of histidine in the amino acid composition (as a free amino acid: the same applies hereinafter).
  • the upper and lower limits of the amount of each amino acid are the composition ratios of essential amino acid requirements (amino acid score pattern) defined in WHO / FAO / UNU2007, milk casein, milk whey, egg yolk, egg white albumin, soy protein It calculated based on the maximum value and the minimum value of the composition ratio excluding the non-essential amino acids other than arginine in the total amino acid composition constituting the.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases in the present invention is effective for treatment, prevention, induction / maintenance of remission, etc. of various inflammatory diseases.
  • the inflammatory disease include inflammatory bowel disease, rheumatism, collagen disease, allergic disease, bacteria / viruses and other infectious diseases, liver failure and the like.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases of the present invention is particularly effective for inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases in the present invention may be administered to a patient as it is without being formulated, or may be formulated and administered. In the case of formulating, it can be mixed with excipients, adjuvants, additives and the like. When excipients, adjuvants, additives, and the like are used, their types and amounts thereof are not limited as long as they are pharmaceutically acceptable and pharmaceutically acceptable.
  • excipients, adjuvants and additives include, for example, gelling agents, thickeners, binders, disintegrants, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, Stabilizers, buffers, antioxidants, surfactants and the like can be mentioned, and one or more of these can be used as appropriate.
  • the blending amounts of these excipients, adjuvants, additives and the like are, for example, 0.1% to 20.0% by weight, preferably 0.1% to 10% by weight with respect to the amino acid composition. 0.0 wt%, more preferably 0.1 wt% to 5.0 wt%.
  • the dosage form is not particularly limited, and any dosage form such as a dispersion preparation, a granular preparation, a solution preparation, a semi-solid preparation, a molded preparation, etc. You can also Among these, it is preferable to use powders, fine granules, granules, jellies and the like.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases in the present invention can also be used as an active ingredient of a medicine.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases of the present invention may be used by blending in a nutritional composition, and the form in that case can be a jelly agent, a liquid agent, a powder agent, a solid agent and the like.
  • the dose of the amino acid composition for inflammatory diseases in the present invention is not particularly limited as long as it is an amount effective for the treatment, prevention, induction and maintenance of inflammatory diseases.
  • it can be 0.001 to 1.5 g / kg body weight / day, preferably 0.1 to 1.0 g / kg body weight / day for an adult.
  • the dose can be appropriately increased or decreased depending on the age, weight, type of disease, degree of symptoms, sex, etc. of the patient.
  • the administration method is not particularly limited, but oral administration, enteral administration by tube, etc. are preferable.
  • the frequency of administration can be divided from once a day to an appropriate number of times.
  • the amino acid composition of the present invention is very effective for the treatment and prevention of inflammatory diseases or for the induction / maintenance of remission compared to a composition comprising all amino acids.
  • the amino acid composition of the present invention has far fewer side effects and less drug resistance than conventional drugs such as immunosuppressants, corticosteroids, molecular biological preparations (antibody drugs), and aminosalicylic acid preparations.
  • conventional drugs such as immunosuppressants, corticosteroids, molecular biological preparations (antibody drugs), and aminosalicylic acid preparations.
  • the safety is extremely high.
  • the amino acid composition of the present invention can be taken orally and is less expensive than the existing drugs, it can contribute to improved compliance and reduced medical costs.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases according to the present invention is composed of essential human amino acids or arginine added thereto, the body protein of the patient can be maintained and the nutritional state can be improved. .
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention comprises the amino acid composition for inflammatory diseases.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention preferably contains other nutritional components in addition to the amino acid composition. However, components other than the amino acid composition may be omitted as appropriate according to the degree of symptoms and nutritional status of the patient.
  • the content of the amino acid mixture in the nutritional composition of the present invention is not particularly limited, but is 1.25 to 12.5 g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition. Preferably 2.5 to 7.5 g / 100 kcal nutritional composition.
  • the amount of each component contained in the nutritional composition of the present invention may be indicated as the amount contained when the nutritional composition is 100 kcal.
  • Other nutrients include fats, sugars, minerals, vitamins and the like.
  • the fats and oils, carbohydrates, minerals and vitamins may be any as long as they are usually contained in the nutritional composition.
  • the fats and oils are not particularly limited, and the number of carbons in addition to natural fats and oils such as soybean oil, corn oil, palm oil, sesame oil, canola oil, safflower oil, sunflower oil, sesame oil, rice oil, grape seed oil and fish oil.
  • Synthetic fats and oils such as medium chain fatty acid triglycerides (MCT) of about 6 to 12 can be mentioned.
  • MCT medium chain fatty acid triglycerides
  • soybean oil, sesame oil, canola oil, olive oil, grape seed oil and the like are preferable as natural fats and oils.
  • a medium chain fatty acid triglyceride (MCT) is preferable.
  • Fatty acids constituting MCT are medium chain fatty acids having about 6 to 12 carbon atoms such as caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, etc., and are composed of one or more of these.
  • MCT is not specifically limited, For example, caproic acid triglyceride, dicaprylic acid capric acid triglyceride, lauric acid capric acid caprylic acid triglyceride, caprylic acid triglyceride (tricaprylin), etc. are mentioned, Among these, tricaprylin is particularly preferable.
  • These fats and oils can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of fats and oils in the nutritional composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 3.6 g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition, 0.5 to 2 More preferably, the nutritional composition is 0.0 g / 100 kcal.
  • the carbohydrate is not particularly limited, and examples thereof include starch, dextrin, maltodextrin, fructooligosaccharide, galactooligosaccharide, dairy oligosaccharide, lactulose, inulin, maltose, sucrose and glucose.
  • dextrin, maltodextrin, fructooligosaccharide, galactooligosaccharide, dairy oligosaccharide, lactulose, inulin and maltose are preferable, and dextrin, maltodextrin, fructooligosaccharide and dairy oligosaccharide are particularly preferable. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of carbohydrate in the nutritional composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably 4.4 to 23.5 g / 100 kcal nutritional composition per energy of the entire nutritional composition. More preferably, it is a 18.9 g / 100 kcal nutritional composition.
  • fructooligosaccharides or dairy oligosaccharides are contained as carbohydrates, it is preferable to contain 0.1 to 5.0 g / 100 kcal per total energy of the nutritional composition, and 1.0 to 2. More preferably, it is 5 g / 100 kcal.
  • the mineral is not particularly limited, and examples thereof include calcium, magnesium, sodium, potassium, phosphorus, iron, manganese, copper, iodine, zinc, selenium, chromium, and molybdenum. These may be used alone or in combination of two or more, for example, in the form of a salt.
  • the amount of mineral is not particularly limited, but is preferably 1.5 mg to 30.0 g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition, and 2.3 to 6.0 g / 100 kcal nutritional composition. More preferably.
  • the blending amount of the individual minerals is not particularly limited, however, for example, a preferable blending amount of calcium is 0.65 mg to 480 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the entire nutritional composition, and 6.5 mg to 260 mg / 100 kcal nutritional. More preferred are compositions.
  • a preferable blending amount of magnesium is 0.4 mg to 30 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 4.0 mg to 15 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • the preferred amount of sodium is 0.3 mg to 3000 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 3.0 mg to 1000 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • a preferable blending amount of potassium is 0.13 mg to 700 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 13 mg to 350 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • the preferable amount of phosphorus is 0.4 mg to 700 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 4.0 mg to 350 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • a preferable blending amount of iron is 0.01 mg to 12.0 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.1 mg to 6.0 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • the preferred compounding amount of manganese is 0.001 mg to 3.0 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.01 mg to 1.5 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • a preferable blending amount of copper is 0.001 mg to 3.0 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.01 mg to 1.5 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • a preferable blending amount of iodine is 0.1 ⁇ g to 500 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition, more preferably 1 ⁇ g to 250 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • a preferable blending amount of zinc is 0.005 mg to 10 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.05 mg to 5 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • a preferable blending amount of selenium is 0.03 ⁇ g to 70 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.3 ⁇ g to 35 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • the preferable blending amount of chromium is 0.002 ⁇ g to 240 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.02 ⁇ g to 120 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • a preferable blending amount of molybdenum is 0.05 ⁇ g to 140 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.5 ⁇ g to 70 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • the vitamin is not particularly limited, and examples thereof include fat-soluble vitamins such as vitamin A, vitamin D, vitamin E, and vitamin K, and water-soluble vitamins such as vitamin B and vitamin C. These can be used alone or in combination of two or more, but vitamin C, vitamin D, and vitamin E are preferably used.
  • vitamin A examples include retinol (vitamin A 1 ), 3-dehydroretinol (vitamin A 2 ), retinal, 3-dehydroretinal, retinoic acid and 3-dehydroretinoic acid, and acetates and palmitates thereof. And the like, and provitamin A such as ⁇ -carotene.
  • vitamin D examples include ergocalciferol (vitamin D 2 ), cholecalciferol (vitamin D 3 ), and derivatives such as sulfates thereof.
  • vitamin E examples include ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocotrienol, ⁇ -tocotrienol, ⁇ -tocotrienol, ⁇ -tocotrienol, and their acetates, nicotinates, Derivatives such as phosphate esters and salts thereof such as ⁇ -tocopherol disodium.
  • vitamin K examples include phytonadione (vitamin K 1 ), menaquinone (vitamin K 2 ), menadione (biotamine K 3 ), and the like.
  • vitamin B examples include thiamine (vitamin B 1 ), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinic acid, nicotinic acid amide (hereinafter, niacin; vitamin B 3 ), pantothenic acid (vitamin B 5 ), pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine (Above, vitamin B 6 ), biotin (vitamin B 7 ), folic acid (vitamin B 9 ), cyanocobalamin, adenosylcobalamin, methylcobalamin, sulfitocobalamin (above, vitamin B 12 ), and salts thereof Etc.
  • vitamin B 1 examples include thiamine (vitamin B 1 ), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinic acid, nicotinic acid amide (hereinafter, niacin; vitamin B 3 ), pantothenic acid (vitamin B 5 ), pyridoxine, pyridoxal,
  • the blending amount of vitamins is not particularly limited, but is preferably 0.005 mg to 1000 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 1.0 mg to 500 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition. preferable.
  • the blending amount of each vitamin is not particularly limited, however, for example, the blending amount of vitamin A is preferably 1.0 ⁇ g to 500 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition as retinol equivalent per energy of the whole nutritional composition of the present invention. More preferably, 0 ⁇ g to 300 ⁇ g / 100 kcal.
  • the amount of vitamin D blended is preferably 0.05 ⁇ g to 12 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.1 ⁇ g to 5.6 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition of the present invention.
  • the amount of vitamin E is preferably 0.05 mg to 150 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.10 mg to 100 mg / 100 kcal nutritional composition as ⁇ -tocopherol equivalent per energy of the whole nutritional composition of the present invention.
  • the blending amount of vitamin K is preferably 0.1 ⁇ g to 100 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition, more preferably 1 ⁇ g to 9 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition of the present invention.
  • the amount of vitamin B 1 represents, per energy of the entire nutritional composition of the present invention is preferably 0.001 mg ⁇ 40 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.01 mg ⁇ 15 mg / 100 kcal nutritional composition.
  • the blending amount of vitamin B 2 is preferably 0.01 mg to 50 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.33 mg to 25 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition of the present invention.
  • the blending amount of vitamin B 3 is preferably 0 mg to 200 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.1 mg to 100 mg / 100 kcal nutritional composition as niacin equivalent per energy of the whole nutritional composition of the present invention.
  • the amount of vitamin B 5 are per energy of the entire nutritional composition of the present invention is preferably 0.01 mg ⁇ 240 mg / 100 kcal nutritional composition, 0.1 mg ⁇ 120 mg / 100 kcal nutritional composition further preferred.
  • the blending amount of vitamin B 6 is preferably 0.001 mg to 20 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.005 mg to 10 mg / 100 kcal nutritional composition as pyridoxine per energy of the whole nutritional composition of the present invention.
  • the blending amount of vitamin B 7 is preferably 0.01 ⁇ g to 560 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition, more preferably 0.1 ⁇ g to 300 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition of the present invention.
  • the blending amount of vitamin B 9 is preferably 0.2 ⁇ g to 240 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition, more preferably 2.0 ⁇ g to 200 ⁇ g / 100 kcal based on the total energy of the nutritional composition of the present invention.
  • the amount of vitamin B 12 is per energy of the entire nutritional composition of the present invention, preferably 0.01 ⁇ g ⁇ 340 ⁇ g / 100kcal nutritional composition as cyanocobalamin substantial amount, 0.1 ⁇ g ⁇ 170 ⁇ g / 100kcal nutritional composition further preferred.
  • the blending amount of vitamin C is preferably 0.01 mg to 220 mg / 100 kcal nutritional composition, more preferably 1.1 mg to 110 mg / 100 kcal nutritional composition per energy of the whole nutritional composition.
  • the blending amount of vitamin C is 0.01 mg to 220 mg / 100 kcal nutritional composition, particularly 1.1 mg to 110 mg / 100 kcal nutritional composition in the energy of the whole nutritional composition
  • the vitamin D content is 0.05 ⁇ g to 12 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition, in particular, 0.10 ⁇ g to 5.6 ⁇ g / 100 kcal nutritional composition
  • the amount of vitamin E is 0.05 mg to 150 mg / 100 kcal nutritional composition, in particular, 0.10 mg to 100 mg / 100 kcal nutritional composition, As a result, the disease state improving effect on inflammatory diseases can be further improved.
  • the nutrition composition for inflammatory diseases of the present invention may contain components such as excipients, emulsifiers, stabilizers, pH adjusters, and fragrances. These types are not particularly limited, and those usually used in nutritional compositions can be used as appropriate.
  • the form of the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention is not particularly limited, and any form can be used as long as it is a form of a normal nutritional composition.
  • jelly agents liquid agents, powder agents, solid agents and the like can be used.
  • a jelly shape is preferable.
  • the administration route of the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention is not particularly limited, and may be oral administration or enteral administration using a PEG tube or the like.
  • the number of administrations can be appropriately given by dividing once to several times a day.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention is effective for improving the pathological condition of inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, that is, treatment, prevention and induction / maintenance of remission.
  • inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, that is, treatment, prevention and induction / maintenance of remission.
  • the inflammatory disease include inflammatory bowel disease, rheumatism, collagen disease, allergic disease, bacteria / viruses and other infectious diseases, liver failure and the like.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention is particularly effective for inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention may contain a medicine in addition to the nutritional component.
  • the drug may be a drug for inflammatory diseases or a drug having other pharmacological effects.
  • the dose of the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention is not particularly limited as long as it is an amount effective for improving the disease state.
  • it can be administered to an adult in terms of amino acid composition at 0.001 to 1.5 g / kg body weight / day, preferably 0.1 to 1.0 g / kg body weight / day.
  • the dose can be appropriately increased or decreased depending on the age, weight, type of disease, degree of symptoms, sex, etc. of the patient.
  • the administration method is not particularly limited, but oral administration, enteral administration by tube, etc. are preferable.
  • the frequency of administration can be divided from once a day to an appropriate number of times.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention is very effective for the treatment and prevention of inflammatory diseases or for the induction / maintenance of remission as compared with conventional nutritional compositions containing all amino acid compositions as nitrogen sources.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention it is possible to improve the pathological condition of inflammatory diseases without resorting to drug therapy.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases containing the amino acid mixture of the present invention has no side effects as compared with existing medicines and the like, and is extremely safe. Since the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention comprises an amino acid composition composed of essential human amino acids or an amino acid composition in which arginine is added to it as an active ingredient, the body protein of the patient can be maintained. Nutritional status can also be improved.
  • Example 1 Nutritional compositions having the compositions shown in Tables 1 to 4 below were prepared.
  • the composition shown in Table 1 is a composition containing 20% by weight (as a free amino acid) of a total amino acid mixture as amino acids (Total AA 20% by weight: nutritional composition A) and a mixture of only essential amino acids as amino acids.
  • Total AA 20% by weight: nutritional composition A a composition containing 15% by weight (as free amino acids)
  • EAA 15% by weight: nutritional composition B The nutritional composition A is referred to as “Comparative Example 1”
  • the nutritional composition B is referred to as “Example 1”.
  • composition shown in Table 2 is a composition containing 20% by weight (as a free amino acid) of the total amino acid mixture (Total AA 20% by weight: nutritional composition A) and a mixture of only essential amino acids as amino acids.
  • a composition containing 20% by weight (as free amino acids) (EAA 20% by weight: nutritional composition C).
  • the nutritional composition C is referred to as “Example 2”.
  • composition shown in Table 3 is a composition containing 20% by weight (as a free amino acid) of the total amino acid mixture (Total AA 20% by weight: nutritional composition A), and the amino acids as essential amino acids and arginine in total. It is a composition containing 15% by weight (as free amino acids) (EAA + Arg 15% by weight: nutritional composition D).
  • the nutritional composition D is referred to as “Example 3”.
  • fructooligosaccharide (FOS) is added to the nutrition composition containing the same amino acid composition as the nutrition composition D shown in Table 3, and vitamin D, vitamin E, and vitamin C are added.
  • the nutritional composition E is referred to as “Example 4”.
  • the nutritional composition A and the nutritional composition B, the nutritional composition A and the nutritional composition C, and the nutritional composition A and the nutritional composition D are different only in amino acid composition.
  • Other types of components oil and fats, sugars, minerals, vitamins, additives
  • the increased amount of amino acids can be reduced by reducing the amount of carbohydrate dextrin It was adjusted.
  • the amino acids of the nutritional composition D and the nutritional composition E are almost the same, but the nutritional composition E is mixed with fructooligosaccharide (FOS) as a carbohydrate, and vitamin D, vitamin E, vitamin C was a composition formulated at a higher value than the nutritional composition D, and the increased amount was adjusted by reducing the amount of the dextrin compounded.
  • FOS fructooligosaccharide
  • Total AA indicates all amino acids including essential amino acids and non-essential amino acids
  • EAA indicates essential amino acids.
  • “%” indicates “% by weight”.
  • each nutritional composition was obtained by the usual method for preparing a nutritional composition (powder).
  • Rats used in this test example were prepared according to the method described in Morris GP et al: Gastroenterology, Vol. 96, P795 (1989).
  • the method described in the document is a method of inducing granulomatous formation similar to Crohn's disease by enforcing rat or mouse with trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS) together with ethanol.
  • TNBS trinitrobenzenesulfonic acid
  • a solution of TNBS dissolved in 50% ethanol is generally administered into the colon approximately 4 cm from the anus.
  • TNBS chronic colitis similar to Crohn's disease, in which granuloma formation is observed with significant infiltration of mononuclear cells.
  • TNBS was administered not to the large intestine but to the small intestine (ileum), which is a site of frequent inflammation of Crohn's disease (Ohta N, Tsujikawa T, Nakamura, T et al.
  • TNBS sensitization After habituation, rats were sensitized with TNBS. That is, 0.15 ml of 6 mg / 0.15 ml / rat (4% TNBS in physiological saline) was administered to the rats to perform TNBS sensitization. TNBS sensitization has been reported to be effective in stabilizing the TNBS model (such as reduced mortality) (Ishida T, Azuma T et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16 (1): 87-95 , Kazuo Moriwaki et al. (2004) Production and maintenance of model animals (Life-science information center). (Fasting) Prior to TNBS administration, the rats were fasted for 2 days from day 4 after TNBS sensitization in order to temporarily eliminate intestinal contents.
  • TNBS administration After fasting, the rats were anesthetized with sodium pentobarbital (intraperitoneal administration, 40 mg / 0.8 ml / kg body weight) and then laparotomized, and the area around the small intestine 10 cm upstream from the ileocecal valve was pulled out of the abdominal cavity.
  • a syringe with a 29G needle in the range of 10 cm upstream from the site 10 cm upstream of the ileocecal valve 120 mg / ml TNBS in 50% ethanol was administered in the small intestine at a volume of 0.3 ml / rat. After standing for 30 minutes, the intestinal tract was returned to the abdominal wall, and the abdominal muscles and skin that were cut open were sutured to close the abdomen.
  • the obtained TNBS modified model rats of Test Example 1 were made 10 per group, and each of the nutritional compositions A to E obtained in Comparative Example 1 and Examples 1 to 4 was orally administered at a dose of 15 g / day.
  • the composition shown in Table 1 is a composition containing 20% by weight (as free amino acids) of a total amino acid mixture as amino acids (Total AA 20% by weight: Composition A), and a mixture of only essential amino acids as amino acids. , 15% by weight (as free amino acids) (EAA 15% by weight: Composition B).
  • the composition shown in Table 2 is a composition containing 20% by weight (as a free amino acid) of the total amino acid mixture (Total AA 20% by weight: Composition A) and a mixture of only essential amino acids as amino acids.
  • a composition containing 20% by weight (as free amino acids) (EAA 20% by weight: Composition C).
  • the composition shown in Table 3 is a composition containing 20% by weight (as a free amino acid) of the total amino acid mixture (Total AA 20% by weight: Composition A), and essential amino acids and arginine as amino acids in total.
  • a composition containing 15% by weight (as free amino acids) ((EAA + Arg) 15% by weight: Composition D) is shown.
  • composition shown in Table 4 is a composition containing 15% by weight (as a free amino acid) of the total amino acid mixture (Total AA 15% by weight: Composition D ), and essential amino acids and arginine as amino acids in total. 15% by weight (as free amino acids) and a composition containing FOS + vitamins C, D and E at high values ((EAA + Arg) 15% by weight + FOS + vitamins C, D and E: composition E).
  • Composition A and Composition B, Composition A and Composition C, Composition A and Composition D differ only in amino acid composition, and other components (oils and fats, The content of each component is basically the same as that of carbohydrates, minerals, vitamins, and additives), but the amount of amino acids increased was adjusted by reducing the amount of carbohydrate dextrin.
  • these compositions were manufactured by the manufacturing method of the normal nutrition composition using the commercially available amino acid (made by Kyowa Hakko Co., Ltd.).
  • Total AA indicates all amino acids including essential amino acids and non-essential amino acids
  • EAA indicates essential amino acids.
  • “%” indicates “% by weight”.
  • Each amino acid composition was administered to rats from 7 days before TNBS small intestine administration to 2 days before administration, and from 1 day after TNBS small intestine administration to 7 days after administration.
  • the visual score (1) was calculated by the method of Vilaseca et al. (Dietary fish oil reduces progression of chronic inflammatory lesions in a rat model of granulomatous colitis.Vilaseca J, Salas A, Guarner M, Malagelada JR.Gut. 1990 May; 31 (5): 539-44.) was determined by an improved scoring method.
  • the naked eye score (2) is as follows: Wallace (Assessment of the role of platelet-activating factor in an animal model of inflammatory bowel disease. Wallace JL, Braquet P, Ibbotson GC, MacNaughton WK, Cirino G Mediat. 1989 Jan-Feb; 1 (1): 13-23.) And the like were determined by a modified scoring method.
  • the visual score (3) is calculated as follows: Caroline (Reactivation of hapten-induced colitis and its prevention by anti-inflammatory drugs. Appleyard Caroline B, Wallace JL. Am J Physiol. 1995 Jul; 269 (1 Pt 1) : G119-25.) Et al.
  • Adhesion 0 None 1: Mild (can be easily peeled off) 2: Severe (significant loop or difficulty peeling) Dilation 0: None 1: Mild 2: Moderate 3: Severe (with stenosis) Ulcer 0: None 1: Mild (congested to relatively small and shallow) 2: Severe (a wide range with significant thickening) Thickness 0: 1.0 mm or less 1: 1.0-2.0 mm 2: 2.0-3.0mm 3: Damage score of 3.0 mm or more: The above judgment values were summed for each animal, and an average value of 10 animals was obtained.
  • Score 0 No obstacle. Score 1: hyperemia. No ulcer. Score 2: hyperemia and thickening of the colon wall. No ulcer. Score 3: One ulcer without thickening of the colon wall Score 4: Two or more ulcers or inflammation. Score 5: Two or more relatively large ulcers or inflammation. Or an ulcer or inflammation of about 1 to 2 cm. Score 6: Ulcer or inflammation of about 2 to 3 cm. Score 7: Ulcer or inflammation of about 3-4 cm. Score 8: Ulcer or inflammation of about 4-5 cm. Score 9: Ulcer or inflammation of about 5-6 cm. Score 10: Ulcer or inflammation over 6 cm. Damage score: The average value of the above 10 animals was determined.
  • the amino acid does not contain a non-essential amino acid and does not contain a non-essential amino acid as compared with the case where a nutritional composition A containing all amino acid mixtures is administered as an amino acid (Comparative Example 1).
  • a nutritional composition A containing all amino acid mixtures is administered as an amino acid
  • Comparative Example 1 In the case of administering the nutritional compositions B and C containing only (Examples 1 and 2), it was revealed that pathological conditions such as intestinal adhesions, dilation, and ulcers were greatly improved.
  • the nutritional composition C of Example 2 containing 20% by weight (as a free amino acid) of essential amino acids, but also the nutritional composition B of Example 1 (15) in which the amount of amino acids is less than the composition of Comparative Example 1.
  • Example 3 which added arginine to the essential amino acid, it became clear that a disease state improved further.
  • the ulcer area is particularly small, the thickness of the intestinal tract wall and the weight of the small intestine are remarkably reduced, and it can be said that the pathological condition improving effect is remarkable.
  • Example 4 in which fructooligosaccharides were blended into the composition having almost the same amino acid composition as the nutritional composition of Example 3 and vitamins C, D and E were blended at high values, even better results were obtained. As a result, an effect of improving the pathological condition of inflammatory bowel disease was obtained.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention is more excellent in the pathological condition improving effect on inflammatory bowel disease than the composition using all amino acid compositions as amino acids, 2) When arginine is added to the essential amino acid, a better disease state improving effect can be obtained, 3) It was found that the effect of improving the pathological condition was further improved by blending fructooligosaccharides as carbohydrates and blending vitamins C, D and E at high values.
  • Test Example 2 In this test example, general mouse colitis (TNBS solution was administered into the colon approximately 4 cm from the anus) was prepared, and evaluation of inflammatory cytokines in the intestinal tissue including the lesion site was performed.
  • the test procedure was as follows. (Acclimation) SJL / J male mice (weighing about 20 g) were acclimated for 7 days, during which they were fed the AIN-93G diet. (Fasting) Prior to TNBS administration, the mice were fasted for 1 day from 6 pm one day before TNBS colon administration in order to temporarily eliminate the contents of the intestinal tract.
  • mice were pre-anesthetized with isoflurane (gas anesthesia system for small experimental animals; manufactured by DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) and then left for 3 minutes or more under maintenance anesthesia to lower the abdominal pressure.
  • isoflurane gas anesthesia system for small experimental animals; manufactured by DS Pharma Biomedical Co., Ltd.
  • a 4Fr nutritional catheter manufactured by Atom Medical Co., Ltd.
  • insert a TNBS solution which is turned upside down with the mouse's tail, into the colon lumen about 4 cm from the anus, and slowly inject 100 ⁇ l. It left still for 1 minute as it was. Thereafter, in order to prevent leakage of TNBS, the patient was placed on his back with his hind legs warped upward, returned to the state of maintenance anesthesia, and allowed to stand for 5 minutes.
  • TNBS mouse of this test example dissection was performed 4 days after TNBS colon administration, the colon was removed, and inflammatory cytokines in the colon tissue including the lesion site were analyzed by ELISA (R & D systems kit).
  • the large intestine tissue was homogenized in TBST (Tris-Buffered Saline + 1% Triton X-100 + Protease inhibitor), and then the supernatant was recovered as a protein extract by centrifugation (20,000 ⁇ g, 4 ° C., 30 minutes). And subjected to ELISA.
  • TNF- ⁇ is an inflammatory cytokine that works in concert with interleukin-1 (IL-1) and interleukin-6 (IL-6) to induce cell invasion, adhesion molecule expression induction, and cell death.
  • IL-6 is a cytokine that is produced in the early stages of inflammation, induces the production of chemokines that induce cell invasion, and induces the expression of adhesion molecules.
  • interleukin-1a induces inflammatory cytokines such as IL-6 and TNF- ⁇ , and is itself a neutrophil-inducing cytokine. Therefore, if the amount of these cytokines is reduced by administering the nutritional composition, it is indicated that inflammation is suppressed.
  • Table 6 The results are shown in Table 6.
  • composition B Example 1
  • composition E Example 4
  • fructooligosaccharide as a carbohydrate and containing vitamins C, D and E at high values
  • composition B and composition E the amino acid composition containing only the essential amino acid without containing the non-essential amino acid
  • composition E contains fructooligosaccharides, and vitamins C, D and E at high levels further suppress the production of these cytokines. That is, it was found that the amino acid composition of the present invention is effective in suppressing inflammation of inflammatory diseases.
  • Test Example 3 In this test example, the effect of the amino acid composition of the present invention administered together with normal food on the pathology of small intestinal inflammation caused by TNBS was examined.
  • the types of rats used and the test procedures were the same as in Test Example 1.
  • CRF-1 (manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.) was used as a normal bait.
  • CRF-1 is a general powder feed used for laboratory animals such as mice, rats, hamsters, and has the following composition in 100 g. Moisture 7.8g Crude protein 22.4g 5.7g of crude fat 6.6 g of crude ash Coarse fiber 3.1g Soluble nitrogen free 54.5g
  • CRF-1 contains a large amount of fiber and fat, and a nitrogen source is contained not as an amino acid but as a protein, and is essentially a composition (feed) that is not suitable for an inflammatory bowel disease model. It is.
  • a total amino acid composition (1), an essential amino acid composition (2), and a composition (3) containing an essential amino acid and arginine containing amino acids in the proportions shown in Table 7 (as free amino acids (% by weight)) were prepared.
  • Each of the amino acid compositions (1) to (3) was mixed with normal bait (CRF-1) as shown in Table 8.
  • the amounts of amino acids in the mixed feeds A to D shown in Table 8 are as follows. “Mixed feed A”: 20% of the total amino acid composition (1) added to the total amount of mixed feed. That is, the amount of the total amino acid composition (1) in 100 g of mixed feed is 20 g (as a free amino acid).
  • “Mixed diet B” a mixture obtained by adding 15% of the essential amino acid composition (2) to the total amount of the mixed diet. That is, the amount of the essential amino acid composition (2) in 100 g of mixed feed is 15 g (as a free amino acid).
  • “Mixed diet C” 20% of the essential amino acid composition (2) added to the total amount of the mixed diet. That is, the amount of the essential amino acid composition (2) in 100 g of mixed feed is 20 g (as a free amino acid).
  • “Mixed diet D” 15% of the above (essential amino acids and arginine) composition (3) added to the total amount of the mixed diet.
  • the amount of the (essential amino acids and arginine) composition (3) in 100 g of mixed feed is 15 g (as free amino acids).
  • amino acids shown in Table 7 are expressed as the amount of amino acids when actually used, they are as shown in Table 9. Normal diet and mixed diets AD were fed to the mice so that all energy intakes were equal.
  • an amino acid composition containing only essential amino acids as amino acids and an amino acid composition containing only essential amino acids and arginine have a better therapeutic effect on inflammatory bowel disease than when all amino acid compositions are used.
  • the mixed diet C containing 20% by weight of essential amino acids but also the mixed diet B in which the amount of amino acid is smaller than that of the composition A the therapeutic effect superior to the mixed diet A is obtained, and the amino acid of the present invention It can be seen that the excellent anti-inflammatory effect of the composition is obtained by not containing non-essential amino acids.
  • the effect in Test Example 3 is not so remarkable as compared with the result obtained in Test Example 1, this is considered to be caused by ingestion of normal food.
  • the normal diet (CRF-1) used in Test Example 3 is a diet containing a large amount of fat and fiber that is not suitable for the inflammatory bowel disease model, and the nitrogen source is not included as an amino acid but as a protein. Yes.
  • These fats, fibers, and proteins are components that cause deterioration of inflammatory bowel disease.
  • the mixed food B group, the mixed food C group, and the mixed food D group were used in this order, rather than the normal food group fed only with the normal food and the mixed food A added with the whole amino acid composition. Similar to Test Example 1, the effect of the present invention was increased.
  • the composition of the present invention is inflammatory by ingesting an amino acid composition containing only essential amino acids or an amino acid composition containing only essential amino acids and arginine, even in animals that have been fed a feed that is not suitable for inflammatory bowel disease. It has been found that it has the effect of improving bowel disease.
  • Example 5 Manufacture of powder containing human essential amino acid composition as active ingredient
  • the composition ratio of essential amino acids is the amino acid of milk whey protein described in Heine WE, Klein PD, Reeds PJ. Et.al. (1991) The importance of alpha-lactalbumin in infant nutrition. 121 (3): 277-83.
  • a net amino acid amount (as a free amino acid, ie, subtracting the amount of salt), histidine 3.7% by weight, isoleucine 11.5% by weight, leucine, 18.8% by weight, Lysine 16.7 wt%, methionine 4.1 wt%, cysteine 4.1 wt%, phenylalanine 6.5 wt%, tyrosine 6.0 wt%, threonine 13.6 wt%, tryptophan 3.5 wt% and valine The amount was 11.5% by weight. A mixture consisting only of these essential amino acids was prepared and used as an active ingredient of the powder.
  • the above components were weighed by a conventional powder preparation method, premixed, pulverized using a pulverizer, and mixed again to produce 10 kg of an amino acid mixture.
  • the obtained amino acid mixture was weighed and packaged so as to be 5.0 g per package to obtain a powder containing the amino acid composition for inflammatory diseases of the present invention.
  • Example 6 Manufacture of powders containing a mixture of human essential amino acids and arginine as active ingredients
  • a powder containing the amino acid composition for inflammatory diseases of the present invention was prepared in the same manner as in Example 1 except that L-arginine hydrochloride (manufactured by Kyowa Hakko) was added.
  • composition ratio of each amino acid is the net amino acid amount (as a free amino acid, that is, the salt is subtracted), histidine 3.5 wt%, isoleucine 11.0 wt%, leucine 17.9 wt% Lysine 15.9 wt%, methionine 3.9 wt%, cysteine 3.9 wt%, phenylalanine 6.2 wt%, tyrosine 5.7 wt%, threonine 12.9 wt%, tryptophan 3.4 wt%, The content was 11.0% by weight of valine and 4.8% by weight of arginine.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention is very effective for the treatment, prevention, induction and maintenance of inflammatory diseases such as inflammatory bowel diseases represented by Crohn's disease and ulcerative colitis. Can maintain patient body protein and can improve nutrition.
  • the nutritional composition for inflammatory diseases of the present invention is inexpensive and can contribute to a reduction in medical costs without worrying about side effects like existing drugs.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases of the present invention is very effective for the treatment, prevention, induction and maintenance of inflammatory diseases represented by Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • the amino acid composition for inflammatory diseases of the present invention can be administered orally with no side effects or drug resistance as compared with existing drugs, and can improve nutrition of patients.
  • the amino acid composition of the present invention is cheaper than existing pharmaceuticals, it can contribute to a reduction in medical costs.

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Abstract

　炎症性腸疾患等の炎症性疾患の病態改善効果が優れ、患者の体タンパク質を維持することができ、栄養状態の改善に有用な炎症性疾患用栄養組成物、及び前記栄養組成物に含まれる炎症性疾患用アミノ酸組成物を提供する。　炎症性疾患用アミノ酸組成物は、ヒトの必須アミノ酸で構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含有しない。また、それを含有する炎症性疾患用栄養組成物は、油脂、糖質、ビタミン、ミネラルを含有することが好ましい。

Description

炎症性疾患用栄養組成物
　本発明は、炎症性疾患用アミノ酸組成物とそれを含有する炎症性疾患用栄養組成物に関する。さらに詳しく言うと、本願発明は、ヒトの必須アミノ酸から構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まない炎症性疾患用アミノ酸組成物と、それを含有する栄養組成物に関する。
　クローン病及び潰瘍性大腸炎を二大疾患とする炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease;ＩＢＤ）は、慢性の難治性疾患であり、特定疾患として指定されている。日本での患者数は１０万人を超え、なおも増加傾向にある。
　本疾患の病因は未だ特定されていないが、免疫機構に関与するものと考えられている。すなわち、特定の腸内細菌や食餌抗原が、炎症の発症部位である腸管上皮から組織内部へ侵入し、過剰な炎症反応が引き起こされるというメカニズムが指摘されている。免疫系が攪乱されて、腸管上皮周辺を中心に自己を攻撃し、腸管に炎症が発症するというのである。炎症性腸疾患は、通常は、炎症症状の急性憎悪・再燃（炎症の悪化）と寛解（炎症の緩和）を繰り返す。炎症症状の急性増悪・再燃の際には、患者は一般に、食事摂取が不十分であったり、消化吸収障害や、炎症部位からのタンパク質の漏出、さらには炎症による発熱等が認められたりするため、低栄養状態に陥ることが多い。そのため、治療方針としては、速やかに炎症症状を緩和（寛解導入）し、再燃を予防（寛解維持）することにより、患者のＱＯＬを高めることに主眼が置かれている。
　本疾患の治療方法には、薬物療法、栄養療法、手術がある。薬物療法では、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド剤、分子生物学的製剤（抗体医薬）、アミノサリチル酸製剤等が主に使用されている。
　しかし、これらの既存医薬では、重篤な副作用が報告されており、安全性に問題がある。しかも、効果の減弱が生じやすく、薬剤耐性が生じやすいものが多い。さらに、これらの既存医薬は、経口投与できず、自宅では投与できないなどの問題もあった。また、手術は、病変部の切除や狭窄形成術等が行われているが、再発率が高いなどの問題がある。
　栄養療法としては、タンパク質をその構成分子の混合物として与える成分栄養が行われている。タンパク質はアミノ酸混合物として配合されるが、その配合量は、栄養価の高い卵白アルブミンのアミノ酸組成をもとに調整が行われている（非特許文献１～３参照）。
　一方、ホエイタンパク質加水分解物の全アミノ酸組成物を、炎症性疾患である肝不全患者の栄養療法において使用することが検討されている（特許文献１）。
　ホエイタンパク質は、必須アミノ酸と非必須アミノ酸の含有バランスに優れ、卵白アルブミンなどよりもさらに栄養的価値が高い旨の評価もある（非特許文献４）。
　しかしながら、これらの文献に記載されているアミノ酸組成物は、必須アミノ酸及び非必須アミノ酸の両者を含む全アミノ酸からなる組成物やペプチド混合物であり、これらの栄養療法は薬物療法に比べて安全性が高く、患者の栄養状態も改善しうるものの、その抗炎症効果は不十分であった。
　このような状況下で、炎症性腸疾患等の炎症性疾患に対する抗炎症作用が優れ、患者の栄養状態の改善も可能で、既存の医薬と比べて、副作用の心配がなく、薬剤耐性も生じず、経口投与が可能で、しかもコストが安い炎症性疾患用治療剤や炎症性疾患用栄養組成物が求められている。
特開２００４－９９５６３号公報
Elemental diet as primary treatment of acute Crohn’s desease: a controlled trial, British Medical Journal (1984) Vol.288 1859-1862. Nutritional Management of inflammatory bowel disease, Gastroenterology Clinics of North America (1989) Vol.17, No.1, 129-157. Therapeutic efficacy of cyclic home elemental enteral alimentation in Crohn’s disease, Journal of Gastroenterology (1995) 30 (Suppl VIII) 91-94. 山口真ら、ホエイタンパク質およびホエイペプチドの特長と抗炎症作用,Milk Science (2005) Vol.54,No.3 123-127
　したがって、本発明は、炎症性腸疾患等の炎症性疾患の治療や予防あるいは寛解導入・維持に有効で、患者の栄養状態も改善しつつ、副腎皮質ステロイド剤等の既存の薬物に比べて、副作用の心配がなく、薬剤耐性も生じにくく、しかも経口投与が可能で、コストが安い炎症性疾患用アミノ酸組成物を提供することを課題とする。
　さらに、本発明は、前記炎症性疾患用アミノ酸組成物を含有し、炎症性腸疾患等の炎症性疾患の抗炎症作用及び病態改善効果に優れ、患者の体タンパク質を維持することができ、栄養状態の改善に有用な炎症性疾患用栄養組成物を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねたところ、アミノ酸組成物のうち、ヒトの必須アミノ酸組成物に非常に優れた抗炎症作用があることを見出し、本発明を完成させた。
　また、前記ヒトの必須アミノ酸組成物にアルギニンを加えたものに、さらに優れた抗炎症作用があることを見出し、本発明を完成させた。
　また、本発明者らは、前記アミノ酸組成物を栄養組成物に配合することにより、優れた炎症性疾患の病態改善効果を有する栄養組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
　さらに、前記栄養組成物に、フラクトオリゴ糖を配合し、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で配合することにより、一層優れた炎症性疾患効果を有する栄養組成物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の炎症性腸疾患治療剤及び炎症性疾患用栄養組成物を提供するものである。
　（１）　ヒトの必須アミノ酸で構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含有しないことを特徴とする炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（２）　ヒトの必須アミノ酸が、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、システイン及びチロシンからなることを特徴とする前記炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（３）　ヒスチジン０．８～２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン１．９～５０．４重量％、ロイシン３．６～７５．２重量％、リジン１．７～６８．８重量％、メチオニン０．６～３８．０重量％、システイン０．１～４２．０重量％、フェニルアラニン０．１～５５．６重量％、チロシン０．１～４３．６重量％、スレオニン１．５～５４．４重量％、トリプトファン０．４～１６．４重量％及びバリン２．３～５３．６重量％を含有することを特徴とする前記炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（４）　ヒスチジン３．５～６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン７．７～１２．６重量％、ロイシン１４．７～１８．８重量％、リジン６．９～１７．２重量％、メチオニン２．４～９．５重量％、システイン０．６～１０．５重量％、フェニルアラニン６．１～１３．９重量％、チロシン５．６～１０．９重量％、スレオニン６．１～１３．６重量％、トリプトファン１．９～４．１重量％及びバリン９．３～１３．４重量％を含有することを特徴とする前記炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（５）　さらに、アルギニンを含有することを特徴とする前記炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（６）　ヒスチジン０．８～２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン１．９～５０．４重量％、ロイシン３．６～７５．２重量％、リジン１．７～６８．８重量％、メチオニン０．６～３８．０重量％、システイン０．１～４２．０重量％、フェニルアラニン０．１～５５．６重量％、チロシン０．１～４３．６重量％、スレオニン１．５～５４．４重量％、トリプトファン０．４～１６．４重量％、バリン２．３～５３．６重量％及びアルギニン１．１～６３．６重量％を含有することを特徴とする前記炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（７）　ヒスチジン３．５～６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン７．７～１２．６重量％、ロイシン１４．７～１８．８重量％、リジン６．９～１７．２重量％、メチオニン２．４～９．５重量％、システイン０．６～１０．５重量％、フェニルアラニン６．１～１３．９重量％、チロシン５．６～１０．９重量％、スレオニン６．１～１３．６重量％、トリプトファン１．９～４．１重量％、バリン９．３～１３．４重量％及びアルギニン４．７～１５．９重量％を含有することを特徴とする前記炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（８）　炎症性疾患が、炎症性腸疾患であることを特徴とする前記炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（９）炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする前記炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（１０）　炎症性疾患の治療、予防、寛解の導入または維持のために使用できることを特徴とする前記炎症性疾患用アミノ酸組成物。
　（１１）　前記いずれかに記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物を含有することを特徴とする炎症性疾患用栄養組成物。
　（１２）　アミノ酸組成物以外に、油脂、糖質、ビタミン及びミネラルを含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（１３）　油脂が、天然油脂または合成油脂であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（１４）　天然油脂が、大豆油、コーン油、パーム油、エゴマ油、キャノーラ油、サフラワー油、ひまわり油、ごま油、米油、オリーブ油、ぶどう種子油及び魚油からなる群から選ばれる前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（１５）　合成油脂が、中鎖脂肪酸トリグリセリドであることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（１６）　糖質が、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンからなる群から選ばれる１または２以上を含むことを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（１７）　ミネラルが、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、塩素、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛、セレン、クロム及びモリブデンからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（１８）　ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ及びビタミンＣからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（１９）　アミノ酸組成物を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、１．２５～１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（２０）　栄養組成物全体のエネルギーあたり、アミノ酸組成物を１．２５～１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、油脂を０．１～３．６ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物及び糖質を４．４～２３．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（２１）　フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンから選ばれる１または２以上を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１～５．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（２２）　栄養組成物全体のエネルギーあたり、ビタミンＣ（アスコルビン酸）を１．１０～１１０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＤを０．１０～５．６ μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＥ（α-トコフェロールとして）を０．１０～１００ ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（２３）　炎症性疾患が、炎症性腸疾患であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（２４）　炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　（２５）　炎症性疾患の治療、予防、寛解の導入または維持のために使用できることを特徴とする前記炎症性疾患用栄養組成物。
　本発明の炎症性疾患用アミノ酸組成物は、炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療や予防あるいは寛解導入・維持に優れた薬理的活性を有し、栄養状態の改善も見込め、さらに、既存の薬物と比べて、副作用の心配がなく、薬剤耐性が生じず、経口投与が可能で、しかもコストが安い。
　また、本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、前記炎症性疾患用アミノ酸組成物を含有し、炎症性腸疾患などの炎症性疾患の病態改善効果が非常に優れ、しかも、体タンパク質の維持等、患者の栄養状態の改善に有用である。
試験例１における組成物Ａ～Ｅの結果を示すグラフである。 試験例３における通常餌及び混合餌Ａ～Ｄの結果を示すグラフである。
　以下、本発明について詳しく説明する。
　本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物は、ヒトの必須アミノ酸で構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まないことを特徴とするものである。
　また、本発明における炎症性疾患用栄養組成物は、ヒトの必須アミノ酸で構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まない前記炎症性疾患用アミノ酸組成物を含有することを特徴とするものである。
　すなわち、本発明における「炎症性疾患用アミノ酸組成物」は、
１）「ヒトの必須アミノ酸」から構成される場合と、
２）「ヒトの必須アミノ酸」及び「アルギニン」から構成される場合
がある。本発明におけるアミノ酸組成物は、１）及び２）の両方の場合において、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含まないことを特徴とする。
　なお、本明細書全体において、ヒトの必須アミノ酸及びヒトの非必須アミノ酸については、「ヒトの」を省略して、単に必須アミノ酸及び非必須アミノ酸と書く場合がある。
　本発明で使用するアミノ酸組成物の組成の由来等は特に限定されない。
　たとえば、乳カゼイン、乳ホエイ、卵黄、卵白アルブミン、大豆タンパク質等を構成する全アミノ酸組成から、ヒトの必須アミノ酸の組成比（構成比）を抽出し、その組成比に基づいて各アミノ酸を配合した必須アミノ酸組成物を用いることができる。アルギニンは含有しても、含有していなくてもよいが、アルギニンを含有する場合には、さらに優れた効果が得られる。
　これらのタンパク質のうち、乳ホエイを構成する全アミノ酸組成物に含まれるヒトの必須アミノ酸組成比からなる必須アミノ酸組成物、またはそれにアルギニンを加えた組成物は特に好ましい。
　なお、上記の乳は、牛乳であるが、ヤギ乳、ヒトの母乳など牛以外の哺乳類の乳でもよい。
　本発明において、「ヒトの必須アミノ酸」とは、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、システイン及びチロシンである。
　これらのアミノ酸は、Ｌ－型のアミノ酸を指し、塩等の形態をとっていてもよい。塩等の例としては、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩、Ｌ－リジン塩酸塩、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、Ｌ－シスチン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファン等が挙げられる。また、アルギニンについては、Ｌ－アルギニン塩酸塩等が挙げられる。
　本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物における各必須アミノ酸の好ましい配合量は、アルギニンを含まない場合、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジン０．８～２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン１．９～５０．４重量％、ロイシン３．６～７５．２重量％、リジン１．７～６８．８重量％、メチオニン０．６～３８．０重量％、システイン０．１～４２．０重量％、フェニルアラニン０．１～５５．６重量％、チロシン０．１～４３．６重量％、スレオニン１．５～５４．４重量％、トリプトファン０．４～１６．４重量％及びバリン２．３～５３．６重量％である。
　なお、本明細書において、「フリーのアミノ酸として」は、正味のアミノ酸重量を示し、塩等を形成している場合には、その分を除いてという意味である。
　本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物における各必須アミノ酸のさらに好ましい配合量は、アルギニンを含まない場合、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジン３．５～６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン７．７～１２．６重量％、ロイシン１４．７～１８．８重量％、リジン６．９～１７．２重量％、メチオニン２．４～９．５重量％、システイン０．６～１０．５重量％、フェニルアラニン６．１～１３．９重量％、チロシン５．６～１０．９重量％、スレオニン６．１～１３．６重量％、トリプトファン１．９～４．１重量％及びバリン９．３～１３．４重量％である。
　また、アルギニンを含む場合、本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物における各アミノ酸の好ましい配合量は、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジン０．８～２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン１．９～５０．４重量％、ロイシン３．６～７５．２重量％、リジン１．７～６８．８重量％、メチオニン０．６～３８．０重量％、システイン０．１～４２．０重量％、フェニルアラニン０．１～５５．６重量％、チロシン０．１～４３．６重量％、スレオニン１．５～５４．４重量％、トリプトファン０．４～１６．４重量％、バリン２．３～５３．６重量％及びアルギニン１．１～６３．６重量％である。
　アルギニンを含む場合、本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物における各アミノ酸のさらに好ましい配合量は、当該アミノ酸組成物中、ヒスチジン３．５～６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン７．７～１２．６重量％、ロイシン１４．７～１８．８重量％、リジン６．９～１７．２重量％、メチオニン２．４～９．５重量％、システイン０．６～１０．５重量％、フェニルアラニン６．１～１３．９重量％、チロシン５．６～１０．９重量％、スレオニン６．１～１３．６重量％、トリプトファン１．９～４．１重量％、バリン９．３～１３．４重量％及びアルギニン４．７～１５．９重量％である。
　上記各アミノ酸の配合量の上限値及び下限値は、ＷＨＯ／ＦＡＯ／ＵＮＵ２００７に定められた必須アミノ酸必要量（アミノ酸評点パターン）の組成比や、乳カゼイン、乳ホエイ、卵黄、卵白アルブミン、大豆タンパク質等を構成する全アミノ酸組成中、アルギニン以外の非必須アミノ酸を除いた組成比の最大値及び最小値に基づいて算出した。
　本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物は、種々の炎症性疾患の治療、予防及び寛解導入・維持等に有効である。
　炎症性疾患としては、例えば、炎症性腸疾患、リウマチ、膠原病、アレルギー性疾患、細菌・ウイルスその他の感染症、肝不全等が挙げられる。これらの中でも、本発明の炎症性疾患用アミノ酸組成物は、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に特に有効である。
　また、本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物は、特に製剤化せずに、そのまま患者に投与してもよいし、製剤化して投与してもよい。
　製剤化する場合には、賦形剤、補助剤、添加剤等と混合することができる。
　賦形剤、補助剤および添加剤等を使用する場合、それらの種類やその配合量は、製剤学上、医薬学上許容され得るものであれば限定されない。賦形剤、補助剤および添加剤等の種類としては、例えば、ゲル化剤、増粘剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤などが挙げられ、これらの１種または２種以上を適宜使用することができる。
　また、これらの賦形剤、補助剤および添加剤等の配合量は、アミノ酸組成物に対して、例えば、０．１重量％～２０．０重量％、好ましくは、０．１重量％～１０．０重量％、さらに好ましくは、０．１重量％～５．０重量％とすることができる。
　本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物を製剤化する場合、その剤形は、特に限定されず、分散製剤、粉粒体製剤、溶液製剤、半固形製剤、成型製剤等のいずれの剤形とすることもできる。これらの中でも、散剤、細粒剤、顆粒剤、ゼリー剤等の形態とすることは好ましい。
　本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物は、医薬の有効成分として用いることもできる。また、本発明の炎症性疾患用アミノ酸組成物は、栄養組成物中に配合して用いてもよく、その場合の形態は、ゼリー剤、液剤、粉末剤、固形剤等とすることができる。
　本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物の投与量は、炎症性疾患の治療、予防、寛解導入・維持に有効な量であれば、特に限定されない。たとえば、成人に対して、０．００１ｇ～１．５ｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは、０．１ｇ～１．０ｇ／体重ｋｇ／日とすることができる。投与量は、患者の年齢、体重、疾患の種類、症状の程度、性別等により、適宜増減することが可能である。
　また、投与方法は、特に限定されないが、経口投与、経管等による経腸投与は好ましい。投与回数は、１日１回～適当な回数に分けることができる。
　本発明におけるアミノ酸組成物は、全アミノ酸からなる組成物に比べて、炎症性疾患の治療や予防あるいは寛解導入・維持に非常に有効である。
　また、本発明のアミノ酸組成物は、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド剤、分子生物的製剤（抗体医薬）、アミノサリチル酸製剤等の既存薬物と比べて、副作用が格段に少なく、薬剤耐性も生じにくく、安全性が極めて高い。さらに、本発明のアミノ酸組成物は、前記既存の薬物と比べて、経口摂取が可能であり、コストも安いので、コンプライアンスの改善や医療費削減にも寄与することができる。
　さらに、本発明における炎症性疾患用アミノ酸組成物は、ヒトの必須アミノ酸またはそれにアルギニンを加えたものから構成されるため、患者の体タンパク質を維持することができ、栄養状態を改善することもできる。
　次に、本発明の炎症性疾患用栄養組成物について詳しく説明する。
　本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、前記炎症性疾患用アミノ酸組成物を含有することを特徴とする。
　本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、前記アミノ酸組成物以外に、その他の栄養成分を含有することが好ましい。しかしながら、アミノ酸組成物以外の成分は、患者の症状の程度や栄養状態に応じて、適宜省略することもできる。
　なお、アミノ酸混合物以外の成分を含む場合、本発明の栄養組成物中におけるアミノ酸混合物の含有量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、１．２５～１２．５ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、２．５～７．５ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
　なお、このように、本明細書において、本発明の栄養組成物中に含まれる各成分の量は、栄養組成物１００ｋｃａｌを基準とした場合に、含まれる量として示すことがある。
　その他の栄養成分としては、油脂、糖質、ミネラル、ビタミン等が挙げられる。油脂、糖質、ミネラル及びビタミンは、栄養組成物中に通常含まれるものであればいずれのものであってもよい。
　油脂としては、特に限定されず、大豆油、コーン油、パーム油、エゴマ油、キャノーラ油、サフラワー油、ひまわり油、ごま油、米油、ぶどう種子油及び魚油等の天然油脂の他、炭素数６～１２程度の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）等の合成油脂が挙げられる。
　これらの中でも、天然油脂としては、大豆油、エゴマ油、キャノーラ油、オリーブ油、ぶどう種子油等が好ましい。また、合成油脂としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）が好ましい。ＭＣＴを構成する脂肪酸は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等の炭素数６～１２程度の中鎖脂肪酸であり、これら１種または２種以上からなる。ＭＣＴは、特に限定されないが、例えば、カプロン酸トリグリセリド、ジカプリル酸カプリン酸トリグリセリド、ラウリン酸カプリン酸カプリル酸トリグリセリド、カプリル酸トリグリセリド（トリカプリリン）等が挙げられ、これらの中でも、トリカプリリンは特に好ましい。
　これらの油脂は、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
　本発明の栄養組成物中における油脂の含有量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１～３．６ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、０．５～２．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
　糖質としては、特に限定されず、例えば、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース、イヌリン、麦芽糖、ショ糖及びグルコース等が挙げられる。これらの糖質の中でも、デキストリン、マルトデキストリン、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース、イヌリン、麦芽糖は好ましく、特にデキストリン、マルトデキストリン、フラクトオリゴ糖及び乳果オリゴ糖は好ましい。これらは、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
　本発明の栄養組成物中における糖質の含有量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、４．４～２３．５ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、１３．０～１８．９ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
　特に、糖質としてフラクトオリゴ糖または乳果オリゴ糖等を含有する場合には、栄養組成物の全体のエネルギーあたり、０．１～５．０ｇ/１００ｋｃａｌ含有することが好ましく、１．０～２．５ｇ/１００ｋｃａｌとすることがさらに好ましい。フラクトオリゴ糖または乳果オリゴ糖等の含有量をこの範囲とすることにより、本発明の栄養組成物の炎症性疾患に対する病態改善効果が増大する。
　ミネラルとしては、特に限定されず、例えば、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛、セレン、クロム、及びモリブデン等が挙げられる。これらは１種または２種以上を適宜組み合わせて、例えば、塩の形態として用いることができる。
　ミネラルの配合量は特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、１．５ｍｇ～３０．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、２．３ｇ～６．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
　個々のミネラルの配合量も特に限定されないが、例えば、カルシウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．６５ｍｇ～４８０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、６．５ｍｇ～２６０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　マグネシウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．４ｍｇ～３０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、４．０ｍｇ～１５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ナトリウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．３ｍｇ～３０００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、３．０ｍｇ～１０００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　カリウムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１３ｍｇ～７００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、１３ｍｇ～３５０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　リンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．４ｍｇ～７００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、４．０ｍｇ～３５０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　鉄の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ～１２．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．１ｍｇ～６．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　マンガンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００１ｍｇ～３．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０１ｍｇ～１．５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　銅の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００１ｍｇ～３．０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０１ｍｇ～１．５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ヨウ素の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１μｇ～５００μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、１μｇ～２５０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　亜鉛の好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００５ｍｇ～１０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０５ｍｇ～５ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　セレンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０３μｇ～７０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．３μｇ～３５μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　クロムの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００２μｇ～２４０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．０２μｇ～１２０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　モリブデンの好ましい配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０５μｇ～１４０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物であり、０．５μｇ～７０μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンとしては、特に限定されず、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン、ビタミンＢ、ビタミンＣ等の水溶性ビタミン等が挙げられる。これらは、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることができるが、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥは用いることが望ましい。
　ビタミンＡとしては、例えば、レチノール（ビタミンＡ１）、３－デヒドロレチノール（ビタミンＡ２）、レチナール、３－デヒドロレチナール、レチノイン酸及び３－デヒドロレチノイン酸の他、これらの酢酸エステル及びパルミチン酸エステル等の誘導体、並びにβ-カロテン等のプロビタミンＡが挙げられる。
　ビタミンＤとしては、例えば、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）の他、これらの硫酸エステル等の誘導体等が挙げられる。
　ビタミンＥとしては、例えば、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノールの他、これらの酢酸エステル、ニコチン酸エステル、リン酸エステル等の誘導体や、α－トコフェロール二ナトリウム等のこれらの塩が挙げられる。
　ビタミンＫとしては、例えば、フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）及びメナジオン（ビオタミンＫ３）等が挙げられる。
　ビタミンＢとしては、例えば、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド（以上、ナイアシン；ビタミンＢ３）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン（以上、ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、シアノコバラミン、アデノシルコバラミン、メチルコバラミン、スルフィトコバラミン、ヒドロキソコバラミン（以上、ビタミンＢ１２）の他、これらの塩等が挙げられる。
　ビタミンの配合量は、特に限定されないが、栄養組成物全体のエネルギーあたり、0０．００５ｍｇ～１０００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることが好ましく、１．０ｍｇ～５００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とすることがさらに好ましい。
　個々のビタミンの配合量も特に限定されないが、たとえば、ビタミンＡの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、レチノール当量として１．０μｇ～５００μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、１０．０μｇ～３００μｇ／１００ｋｃａｌがさらに好ましい。
　ビタミンＤの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０５μｇ～１２μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１μｇ～５．６μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＥの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、α-トコフェロール当量として０．０５ｍｇ～１５０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１０ｍｇ～１００ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＫの配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１μｇ～１００μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、１μｇ～９μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＢ１の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．００１ｍｇ～４０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．０１ｍｇ～１５ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＢ２の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ～５０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．３３ｍｇ～２５ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＢ３の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、ナイアシン当量として０ｍｇ～２００ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１ｍｇ～１００ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＢ５の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ～２４０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１ｍｇ～１２０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＢ６の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、ピリドキシンとして０．００１ｍｇ～２０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．００５ｍｇ～１０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＢ７の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１μｇ～５６０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１μｇ～３００μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＢ９の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．２μｇ～２４０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、２．０μｇ～２００μｇ／１００ｋｃａｌがさらに好ましい。
　ビタミンＢ１２の配合量は、本発明の栄養組成物全体のエネルギーあたり、シアノコバラミン相当量として０．０１μｇ～３４０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、０．１μｇ～１７０μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　ビタミンＣの配合量は、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．０１ｍｇ～２２０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物が好ましく、１．１ｍｇ～１１０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物がさらに好ましい。
　なお、上記の配合量において、ビタミンＣの配合量を、栄養組成物全体のエネルギー中、０．０１ｍｇ～２２０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、特に、１．１ｍｇ～１１０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とし、
ビタミンＤの配合量を、０．０５μｇ～１２μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、特に、０．１０μｇ～５．６μｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物とし、
ビタミンＥの配合量を、０．０５ｍｇ～１５０ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、特に、０．１０ｍｇ～１００ｍｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物、
とすることにより、炎症性疾患に対する病態改善効果をさらに優れたものとすることができる。
　本発明の炎症性疾患用栄養組成物には、その他、賦形剤、乳化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、香料等の成分が含まれていてもよい。これらの種類は、特に限定されず、栄養組成物において通常使用されるものを適宜使用することができる。
　本発明の炎症性疾患用栄養組成物の形態は、特に限定されず、通常の栄養組成物の形態であればいずれの形態とすることもできる。たとえば、ゼリー剤、液剤、粉末剤、固形剤等とすることができる。これらの中でもゼリー状とすることは好ましい。ゼリー状とする場合は、ゲル化剤（増粘剤）として、寒天、アルギン酸、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ジェランガム、（グアーガム、還元麦芽糖水アメ、カルボキシメチルセルロースナトリウム）等を用いることが好ましい。
　本発明の炎症性疾患用栄養組成物の投与経路は、特に限定されず、経口投与でもよいし、ＰＥＧチューブ等を用いた経腸投与でもよい。投与回数は、１日１回～数回に分けて、適宜与えることができる。
　本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、炎症性腸疾患等の炎症性疾患の病態改善、すなわち、治療、予防及び寛解導入・維持等に有効である。
　炎症性疾患としては、例えば、炎症性腸疾患、リウマチ、膠原病、アレルギー性疾患、細菌・ウイルスその他の感染症、肝不全等が挙げられる。これらの中でも、本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に特に有効である。
　また、本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、栄養成分以外に、医薬を含んでいてもよい。その場合、医薬は炎症性疾患用の医薬であっても、その他の薬理的効果を有する医薬であってもよい。
　本発明の炎症性疾患用栄養組成物の投与量は、病態改善に有効な量であれば、特に限定されない。たとえば、成人に対して、アミノ酸組成物換算で、０．００１ｇ～１．５ｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは、０．１ｇ～１．０ｇ／体重ｋｇ／日で投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重、疾患の種類、症状の程度、性別等により、適宜増減することが可能である。また、投与方法は、特に限定されないが、経口投与、経管等による経腸投与は好ましい。投与回数は、１日１回～適当な回数に分けることができる。
　本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、窒素源として全アミノ酸組成物を含有する従来の栄養組成物と比べて、炎症性疾患の治療や予防あるいは寛解導入・維持に非常に有効である。本発明の炎症性疾患用栄養組成物を使用すれば、薬物療法に頼らなくても、炎症性疾患の病態を改善することが可能である。
　また、本発明のアミノ酸混合物を含有する炎症性疾患用栄養組成物は、既存の医薬等と比較のような副作用もなく、安全性が極めて高い。本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、ヒトの必須アミノ酸で構成されるアミノ酸組成物またはそれにアルギニンを加えたアミノ酸組成物を有効成分とするため、患者の体タンパク質を維持することができ、栄養状態を改善することもできる。
　以下、実施例及び試験例により、本発明をさらに、詳しく説明する。試験例及び実施例において、単に「％」と記載したものは「重量％」を示すものとする。
（実施例１～４）
　下記表１～４に示す組成を有する栄養組成物を調製した。
　表１に示す組成物は、アミノ酸として、全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：栄養組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸のみの混合物を、１５重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（ＥＡＡ１５重量％：栄養組成物Ｂ）である。
　栄養組成物Ａを「比較例１」とし、栄養組成物Ｂを「実施例１」とする。
　表２に示す組成物は、前記全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：栄養組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸のみの混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（ＥＡＡ２０重量％：栄養組成物Ｃ）である。
　栄養組成物Ｃを「実施例２」とする。
　表３に示す組成物は、前記全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：栄養組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸とアルギニンを合計で１５重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（ＥＡＡ＋Ａｒｇ１５重量％：栄養組成物Ｄ）である。
　栄養組成物Ｄを「実施例３」とする。
　表４に示す組成物は、表３に示す上記栄養組成物Ｄと、それと同じアミノ酸組成物を含む栄養組成物に、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）を添加し、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＣをその他の組成物よりも高配合とした組成物（ＥＡＡ＋Ａｒｇ１５重量％（フリーのアミノ酸として）＋ＦＯＳ＋ビタミンＣ、Ｄ、Ｅ；栄養組成物Ｅ）である。
　栄養組成物Ｅを「実施例４」とする。
　表１～表３の各表において、栄養組成物Ａと栄養組成物Ｂ、栄養組成物Ａと栄養組成物Ｃ、栄養組成物Ａと栄養組成物Ｄは、それぞれアミノ酸組成が異なるのみで、それ以外の成分（油脂、糖質、ミネラル、ビタミン、添加物）の種類及びそれらの含有量は基本的に同じであるが、アミノ酸の増量分は糖質であるデキストリンの配合量を減量することにより調整した。
　また、表４において、栄養組成物Ｄと栄養組成物Ｅのアミノ酸はほぼ同じであるが、栄養組成物Ｅは、糖質として、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）が配合され、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＣが栄養組成物Ｄよりも高値で配合された組成物であり、増量分はデキストリン配合量の減量により調整した。
　なお、各表において、「Total AA」は、必須アミノ酸と非必須アミノ酸を含む全アミノ酸を示し、「EAA」は、必須アミノ酸を示す。また、各表において、「％」は、「重量％」を示すものとする。
　各栄養組成物におけるアミノ酸組成物は、文献（Bovine Whey Proein (Heine WE, Klein PD, Reeds PJ. et al.(1991) The importance of alpha-lactalbumin in infant nutrition. J.Nutr.より引用)121(3):277-83.Review.より引用））に記載のアミノ酸組成に基づいて、乳ホエイの必須アミノ酸のみ（または、それにアルギニンを加えたもの）の組成比を求め、それに基づいて、市販のアミノ酸原料（協和発酵株式会社製）を混合し、調製したものである。
　このようにして得たアミノ酸組成物と、表１～４に示すアミノ酸組成物以外の各原料を用い、通常の栄養組成物（粉末）の調製方法により、各栄養組成物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（試験例１）
　本試験例において用いるラットは、炎症性腸疾患モデルラットを、Morris G.P. et al: Gastroenterology, Vol.96,P795 (1989)に記載の方法に準じて作成した。
　同文献に記載の方法とは、ラットまたはマウスにトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）をエタノールと共に注腸することにより、クローン病類似の肉芽腫形成を誘発させる方法である。その手法は、麻酔下にて、５０％エタノールにＴＮＢＳを溶解させた溶液を肛門から約４ｃｍの結腸内に投与するのが一般的である。
　ＴＮＢＳによる大腸炎症状は、投与４日後にピークを示し、血清中の抗ＴＮＢＳ抗体の上昇と共に、腸管内の潰瘍、陰窩の短縮及び粘膜固有層の肥厚、周囲組織への癒着を伴う持続的炎症が観察され、組織学的にも単核球の著明な浸潤と共に肉芽腫の形成が認められるクローン病類似の慢性大腸炎と考えられている。
　本試験例においては、このモデルの改変モデルとして、ＴＮＢＳを大腸ではなく、クローン病の炎症好発部位である小腸（回腸）に投与し（Ohta N, Tsujikawa T, Nakamura,T et al. (2003) J Gastroenterol. 38(2):127-33., Tsujikawa T, Ohta N, Nakamura T, et al. (1999) J Gastroenterol Hepatol. 14(12):1166-72.）、癒着、拡張、潰瘍、腸管壁厚など肉眼スコアによる評価を行った。
　試験の手順は下記の通りとした。
（馴化）
　Wistar系雄性ラット（体重２００ｇ程度）を７日間馴化させ、その間、ＡＩＮ－９３Ｇ食を与えた。
（ＴＮＢＳ感作）
　馴化後、ラットにＴＮＢＳ感作を行った。すなわち、ラットに、６ｍｇ／０．１５ｍｌ／ラット（４％ＴＮＢＳ生理食塩水中）を０.１５ｍｌ投与し、ＴＮＢＳ感作を行った。ＴＮＢＳ感作は、ＴＮＢＳモデルの安定化（死亡率の低下など）に有効であると報告されている（Ishida T, Azuma T et al. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(1):87-95、森脇 和郎 等（2004）モデル動物の作製と維持 Life-science information center ）。
（絶食）
　ＴＮＢＳ投与前に、一時的に腸管内容物をなくすため、ＴＮＢＳ感作後４日目から２日間ラットを絶食させた。
（ＴＮＢＳ投与）
　絶食後、ラットをペントバルビタールナトリウム（腹腔内投与、４０ｍｇ／０．８ｍｌ／ｋｇ体重）にて麻酔後、開腹し、回盲弁から上流１０ｃｍの小腸部位周辺を腹腔外に引き出した。回盲弁上流１０ｃｍの部位から上流５ｃｍの範囲に２９Ｇ針つきシリンジを用いて、５０％エタノール中１２０ｍｇ／ｍｌ ＴＮＢＳを０．３ｍｌ／ラットの容量で小腸投与した。３０分間静置後、腸管を腹壁内に戻し、切開した腹筋および皮膚を縫合して閉腹した。
（栄養組成物投与）
　得られた試験例１のＴＮＢＳ改変モデルラットを１群１０匹とし、比較例１及び実施例１～４で得られた各栄養組成物Ａ～Ｅを１５ｇ／日の用量で経口投与した。
　表１に示す組成物は、アミノ酸として、全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸のみの混合物を、１５重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（ＥＡＡ１５重量％：組成物Ｂ）である。
　表２に示す組成物は、前記全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸のみの混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（ＥＡＡ２０重量％：組成物Ｃ）である。
　表３に示す組成物は、前記全アミノ酸混合物を、２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ２０重量％：組成物Ａ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸及びアルギニンを、合計で１５重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（(ＥＡＡ＋Ａｒｇ)１５重量％：組成物Ｄ）を示す。
　表４に示す組成物は、前記全アミノ酸混合物を、１５重量％（フリーのアミノ酸として）含有する組成物（Ｔｏｔａｌ ＡＡ１５重量％：組成物Ｄ）と、アミノ酸として、必須アミノ酸及びアルギニンを、合計で１５重量％（フリーのアミノ酸として）と、ＦＯＳ＋ビタミンＣ、Ｄ、Ｅを高値で含有する組成物（(ＥＡＡ＋Ａｒｇ)１５重量％＋ＦＯＳ＋ビタミンＣ、Ｄ、Ｅ：組成物Ｅ）を示す。
　表１～表４の各表において、組成物Ａと組成物Ｂ、組成物Ａと組成物Ｃ、組成物Ａと組成物Ｄは、それぞれアミノ酸組成が異なるのみで、それ以外の成分（油脂、糖質、ミネラル、ビタミン、添加物）と各成分の含有量は基本的に同じであるが、アミノ酸の増量分は、糖質であるデキストリンの配合量を減量することで調整した。なお、これらの組成物は、市販のアミノ酸（協和発酵株式会社製）を使用して、通常の栄養組成物の製造方法により、製造した。各表において、「Total AA」は、必須アミノ酸と非必須アミノ酸を含む全アミノ酸を示し、「EAA」は、必須アミノ酸を示す。また、各表において、「％」は、「重量％」を示す。
　なお、各アミノ酸組成物のラットへの投与は、ＴＮＢＳ小腸投与前７日から投与前２日までと、ＴＮＢＳ小腸投与後１日から投与後７日までとした。
（モデルの評価）
　本試験例のＴＮＢＳ改変モデルラットにおいては、ＴＮＢＳ小腸投与後７日経過後に、解剖を行い、小腸の癒着・拡張を調べ、病変の状態（ダメージ・スコア）の肉眼によるスコアリングを実施した。
　さらに、潰瘍部分の面積（長径（mm）×短径(mm)）、腸管壁の厚み（ｍｍ；回盲弁から上流２０ｃｍの最大肥厚部位）及び小腸重量（ｇ／回盲弁から上流２０ｃｍ）を計測した。なお、肉眼によるスコアリングは、下記肉眼スコア（１）～（３）に基づいて判定した。
　肉眼スコア（１）は、下記に示すように、Ｖｉｌａｓｅｃａらの方法（Dietary fish oil reduces progression of chronic inflammatory lesions in a rat model of granulomatous colitis.Vilaseca J, Salas A, Guarner F, Rodriguez R, Martinez M, Malagelada JR.Gut. 1990 May;31(5):539-44.）を改良したスコアリング方法によって判定した。
　肉眼スコア（２）は、下記に示すように、Ｗａｌｌａｃｅ（Assessment of the role of platelet-activating factor in an animal model of inflammatory bowel disease. Wallace JL, Braquet P, Ibbotson GC, MacNaughton WK, Cirino G. J Lipid Mediat. 1989 Jan-Feb;1(1):13-23.）らの方法を改良したスコアリング方法によって判定した。
　肉眼スコア（３）は、下記に示すように、Ｃａｒｏｌｉｎｅ（Reactivation of hapten-induced colitis and its prevention by anti-inflammatory drugs. Appleyard Caroline B, Wallace JL. Am J Physiol. 1995 Jul;269(1 Pt 1):G119-25.）らによるスコアリング方法によって判定した。
肉眼スコア（１）
癒着　０：なし
　　　１：軽度（簡単に剥離できる）
　　　２：重度（顕著なループまたは剥離困難）
拡張　０：なし
　　　１：軽度
　　　２：中程度
　　　３：重度（狭窄を伴う）
潰瘍　０：なし
　　　１：軽度（充血～比較的小さく浅いもの）
　　　２：重度（顕著な肥厚を伴い、広範囲にわたるもの）
肥厚　０：１．０ｍｍ以下
　　　１：１．０～２．０ｍｍ
　　　２：２．０～３．０ｍｍ
　　　３：３．０ｍｍ以上
ダメージ・スコア：１匹毎に以上の判定値を合計し、１０匹の平均値を求めた。
肉眼スコア（２）
スコア０：障害なし。
スコア１：充血。潰瘍なし。
スコア２：充血と大腸壁の肥厚。潰瘍なし。
スコア３：大腸壁の肥厚を伴わない潰瘍が１箇所
スコア４：２箇所以上の潰瘍または炎症。
スコア５：２箇所以上の比較的大きな潰瘍もしくは炎症。または１～２ｃｍ程度の潰瘍もしくは炎症。
スコア６：２～３ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア７：３～４ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア８：４～５ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア９：５～６ｃｍ程度の潰瘍または炎症。
スコア10：６ｃｍ以上の潰瘍または炎症。
ダメージ・スコア：上記値の１０匹の平均値を求めた。
肉眼スコア（３）
潰瘍　Ｘ：Wallaceのスコアによる数値を引用
癒着　０：癒着なし
　　　１：軽度の癒着（癒着部位が簡単に剥がれる程度）
　　　２：重度の癒着
糞便　０：通常便
　　　１：下痢便（軟便、泥状便、水様便）
腸壁　Ｙ：腸壁の厚さ（ｍｍ）
ダメージ・スコア：１匹毎に以上の判定値を合計し、１０匹の平均値を求めた。
　組成物Ａ～Ｅの各組成物を与えたラットのそれぞれの肉眼スコア（１）～（３）の他、潰瘍部分の面積（ｍｍ２；潰瘍長径×潰瘍短径）、腸管壁の厚み（ｍｍ；回盲弁から上流２０ｃｍの最大肥厚部位）及び病変部位を含む小腸重量（ｇ／回盲弁から上流２０ｃｍ）についても、１群１０匹の平均値を求めた。結果を表５及び図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５及び図１に示される結果から、アミノ酸として、全アミノ酸混合物を含有する栄養組成物Ａを投与する場合（比較例１）と比較して、アミノ酸として、非必須アミノ酸を含まず、必須アミノ酸のみを含有する栄養組成物Ｂ及びＣを投与する場合（実施例１～２）では、腸管の癒着や拡張、潰瘍などの病態が大きく改善することが明らかとなった。
　しかも、必須アミノ酸を２０重量％（フリーのアミノ酸として）含有する実施例２の栄養組成物Ｃのみならず、アミノ酸の量が比較例１の組成物より少ない実施例１の栄養組成物Ｂ（１５重量％（フリーのアミノ酸として））を投与した場合でも、比較例１より優れた治療効果が得られた。
　また、必須アミノ酸に、アルギニンを添加した実施例３では、病態がさらに改善することが明らかとなった。実施例３では、特に潰瘍面積が非常に小さく、腸管壁の厚みや小腸重量が著しく減少しており、病態改善効果が顕著であると言える。
　さらに、実施例３の栄養組成物とほぼ同じアミノ酸組成を有する組成物に、フラクトオリゴ糖を配合し、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で配合した実施例４においては、さらに優れた結果が得られ、著しい炎症性腸疾患の病態改善効果が得られた。
　以上の結果から、
１）本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、アミノ酸として全アミノ酸組成物を用いる組成物よりも炎症性腸疾患に対する病態改善効果が優れていること、
２）必須アミノ酸にアルギニンを加えると、より優れた病態改善効果が得られること、
３）糖質としてフラクトオリゴ糖を配合し、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で配合することにより、病態改善効果が一層優れたものとなること
が分かった。
（試験例２）
　本試験例においては、一般的なマウス大腸炎（ＴＮＢＳ溶液を肛門から約４ｃｍの結腸内に投与）を作製し、病変部位を含む腸管組織内の炎症性サイトカインの評価を実施した。
　試験の手順は下記の通りとした。
（馴化）
　ＳＪＬ／Ｊ系雄性マウス（体重２０ｇ程度）を７日間馴化させ、その間、ＡＩＮ－９３Ｇ食を与えた。
（絶食）
　ＴＮＢＳ投与前に、一時的に腸管内容物をなくすため、ＴＮＢＳ大腸投与の１日前の午後６時より１日間マウスを絶食させた。
（ＴＮＢＳ投与）
　絶食後、マウスをイソフルラン（実験小動物用ガス麻酔システム；ＤＳファーマバイオメディカル株式会社製）にてプレ麻酔後、腹圧を下げるため維持麻酔下で３分以上静置した。マウスの尾をもって逆さにし、５０％エタノールに溶解したＴＮＢＳ溶液を、４Ｆｒ栄養カテーテル（アトムメディカル株式会社製）を用いて、肛門部より４ｃｍ程度大腸管腔内に挿入し、ゆっくりと１００μｌ注入し、そのままの状態で１分静置した。その後、ＴＮＢＳ漏洩を防ぐ目的で仰向けの状態で後足を上へ反らす姿勢をとり、維持麻酔の状態に戻し、５分静置した。
（栄養組成物投与）
　絶食後、ＴＮＢＳマウスを１群１０匹とし、表１に示す栄養組成物Ａと栄養組成物Ｂ及び表４に示す栄養組成物Ｅを経口投与した。
　なお、アミノ酸組成物Ａ、Ｂ及びＥのマウスへの投与は、ＴＮＢＳ大腸投与前７日から投与前２日とＴＮＢＳ大腸投与後１日から投与後７日までとした。
　本試験例のＴＮＢＳマウスにおいては、ＴＮＢＳ大腸投与後４日経過後に解剖を行い、大腸を摘出し、病変部位を含む大腸組織中の炎症性サイトカインをＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ社製キット）にて解析した。
　大腸組織は、ＴＢＳＴ（Ｔｒｉｓ－Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ ＋１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００＋Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）中でホモジナイズした後、遠心操作（２０，０００×ｇ、４℃、３０分）により、上清をタンパク質抽出物として回収し、ＥＬＩＳＡに供した。さらに、タンパク抽出物について、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によりタンパク質の総量を解析し、ＥＬＩＳＡのデータをその値で除することにより、１ｍｇタンパク質中のサイトカイン（ＴＮＦ－α、インターロイキン－６及びインターロイキン－１ａ）の濃度で表した。ＴＮＦ－αは、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）と協調して働き、細胞の浸潤、接着分子の発現誘導、細胞死を誘導する炎症性サイトカインである。ＩＬ－６は、炎症の初期に産生され、細胞浸潤を惹起するケモカインの産生を誘導、接着分子の発現誘導を行なうサイトカインである。また、インターロイキン－１ａ（ＩＬ－１ａ）は、ＩＬ－６やＴＮＦ－α等の炎症性サイトカインの誘導を行ない、それ自身も好中球の誘導能を持つサイトカインである。したがって、栄養組成物を投与することによってこれらのサイトカインの量が減少すれば、炎症が抑制されていることが示される。
　結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表６に示される結果から明らかなように、アミノ酸として、全アミノ酸を含む栄養組成物Ａ（比較例１）と比較して、非必須アミノ酸を含まず、必須アミノ酸のみからなるアミノ酸組成物を含有する組成物Ｂ（実施例１）においては、ＴＮＦ－α、ＩＬ-６及びＩＬ-１ａともに量が減少した。
　また、糖質として、フラクトオリゴ糖を含み、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で含む組成物Ｅ（実施例４）においては、ＴＮＦ－α、ＩＬ-６及びＩＬ-１ａの量がさらに減少した。
　このことから、本発明の栄養組成物、すなわち、非必須アミノ酸を含まず、必須アミノ酸のみを含むアミノ酸組成物（組成物Ｂ及び組成物Ｅ）を投与することにより、ＩＬ－６、ＩＬ－１ａの産生が抑制されることが分かる。特に、組成物Ｅでは、フラクトオリゴ糖を含み、ビタミンＣ、Ｄ及びＥを高値で含むことにより、さらにこれらのサイトカインの産生が抑制されたことが分かる。
　すなわち、本発明のアミノ酸組成物は、炎症性疾患の炎症抑制に有効であることが判明した。
（試験例３）
　本試験例においては、通常の餌とともに投与した本発明におけるアミノ酸組成物がＴＮＢＳによる小腸炎の病状に与える影響について調べた。
　使用するラットの種類や、試験の手順（ラットの馴化、ＴＮＢＳ感作、絶食、ＴＮＢＳ投与等）等は、試験例１と同様とした。
　通常餌としては、ＣＲＦ－１（オリエンタル酵母工業株式会社製）を用いた。ＣＲＦ－１は、マウス、ラット、ハムスター等の実験動物に用いられる一般的な粉末飼料であり、１００ｇ中に下記の組成を有する。
水分　　　　　　　７．８ｇ
粗蛋白質　　　　２２．４ｇ
粗脂肪　　　　　　５．７ｇ
粗灰分　　　　　　６．６ｇ
粗繊維　　　　　　３．１ｇ
可溶性無窒素物　５４．５ｇ
　このように、ＣＲＦ－１中には繊維や脂肪が多く含まれている上、窒素源がアミノ酸ではなく蛋白質として含まれており、本来、炎症性腸疾患モデルには適さない組成物（飼料）である。
　次に、上記通常餌に添加したアミノ酸組成物について説明する。
　表７に示す割合（フリーのアミノ酸として（重量％））でアミノ酸を含む、全アミノ酸組成物（１）、必須アミノ酸組成物（２）及び必須アミノ酸とアルギニンを含む組成物（３）を準備した。
　上記各アミノ酸組成物（１）～（３）を、表８に示すように通常餌（ＣＲＦ－１）に混合した。表８に示す混合餌Ａ～Ｄにおけるアミノ酸の量は下記の通りである。
　「混合餌Ａ」：混合餌全量に対して前記全アミノ酸組成物（１）を２０％添加したもの。すなわち、混合餌１００ｇ中の前記全アミノ酸組成物（１）の量が２０ｇ（フリーのアミノ酸として）。
　「混合餌Ｂ」：混合餌全量に対して前記必須アミノ酸組成物（２）を１５％添加したもの。すなわち、混合餌１００ｇ中の前記必須アミノ酸組成物（２）の量が１５ｇ（フリーのアミノ酸として）。
　「混合餌Ｃ」：混合餌全量に対して、前記必須アミノ酸組成物（２）を２０％添加したもの。すなわち、混合餌１００ｇ中の前記必須アミノ酸組成物（２）の量が２０ｇ（フリーのアミノ酸として）。
　「混合餌Ｄ」：混合餌全量に対して、前記（必須アミノ酸とアルギニン）組成物（３）を１５％添加したもの。すなわち、混合餌１００ｇ中の前記（必須アミノ酸とアルギニン）組成物（３）の量が１５ｇ（フリーのアミノ酸として）。
　また、表７に示すアミノ酸を、実際に使用する際のアミノ酸の量として表すと表９に示す通りである。
　通常餌、及び混合餌Ａ～Ｄは、全てのエネルギー摂取量が等量となるようにマウスに給餌した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　通常餌を与えたラット及び通常餌にアミノ酸組成物を加えた混合餌Ａ～Ｄを与えたラットのそれぞれの肉眼スコア（１）～（３）の他、潰瘍部分の面積（ｍｍ２；潰瘍長径×潰瘍短径）、腸管壁の厚み（ｍｍ；回盲弁から上流２０ｃｍの最大肥厚部位）及び病変部位を含む小腸重量（ｇ／回盲弁から上流２０ｃｍ）について、試験例１と同じ測定方法及び評価方法により、１群１０匹の平均値を求めた。結果を表１０及び図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表１０及び図２に示される結果から、通常餌を投与した通常餌群（コントロール）や全アミノ酸組成物を通常餌に加えて投与した混合餌Ａ群（比較例）と比較して、必須アミノ酸のみからなる組成物を通常餌に加えて投与した組成物Ｂ群及び組成物Ｃ群は、腸管の癒着や拡張、潰瘍などの病態が改善されていることが明らかとなった。
　さらに、必須アミノ酸にさらにアルギニンを添加した組成物を通常餌に加えて投与した混合餌Ｄ群では、病態がさらに改善することが明らかとなった。
　これらの結果から、アミノ酸として必須アミノ酸のみを含むアミノ酸組成物及び必須アミノ酸とアルギニンのみを含むアミノ酸組成物は、全アミノ酸組成物を用いた場合よりも、炎症性腸疾患に対する治療効果が優れていることが分かる。
　また、必須アミノ酸を２０重量％含有する混合餌Ｃだけでなく、アミノ酸の量が組成物Ａより少ない混合餌Ｂにおいても、混合餌Ａより優れた治療効果が得られており、本発明のアミノ酸組成物の優れた抗炎症効果は、非必須アミノ酸を含まないことによって得られていることがわかる。
　なお、試験例３における結果は、試験例１で得られた結果と比べて効果がそれほど顕著ではないが、これは通常餌の摂取に起因するものと考えられる。試験例３において用いた通常餌（ＣＲＦ－１）は、上記したように、炎症性腸疾患モデルには適さない脂肪や繊維を多く含む飼料であり、窒素源もアミノ酸ではなく蛋白質として含まれている。これらの脂肪や繊維、蛋白質は炎症性腸疾患の病態悪化をもたらす成分である。
　しかしながら、本試験例では、通常餌のみを与えた通常餌群や全アミノ酸組成物を通常餌に添加した混合餌Ａよりも、混合餌Ｂ群、混合餌Ｃ群、混合餌Ｄ群の順で試験例１と同様、本発明の効果が増した。すなわち、本発明の組成物は、炎症性腸疾患に適さない飼料を摂取した動物においても、必須アミノ酸のみを含むアミノ酸組成物、もしくは必須アミノ酸とアルギニンのみを含むアミノ酸組成物の摂取により、炎症性腸疾患の改善効果をもたらすことが判明した。
（実施例５）
（ヒトの必須アミノ酸組成物を有効成分とする散剤の製造）
　市販のＬ－ヒスチジン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシン、塩酸Ｌ－リジン、Ｌ－メチオニン、Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－チロシン、Ｌ－スレオニン、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－バリン（協和発酵株式会社製）を入手した。
　必須アミノ酸の組成比は、Heine WE, Klein PD, Reeds PJ. et.al.(1991)The importance of alpha-lactalbumin in infant nutrition. 121(3):277-83.に記載の乳ホエイタンパク質のアミノ酸組成比に基づき、正味のアミノ酸量として（フリーのアミノ酸として、すなわち塩のものはその分を差し引いて）、ヒスチジン３．７重量％、イソロイシン１１．５重量％、ロイシン、１８．８重量％、リジン１６．７重量％、メチオニン４．１重量％、システイン４．１重量％、フェニルアラニン６．５重量％、チロシン６．０重量％、スレオニン１３．６重量％、トリプトファン３．５重量％及びバリン１１．５重量％とした。これらの必須アミノ酸のみからなる混合物を調製し、散剤の有効成分として用いた。
　慣用の散剤の調製方法により、上記成分を秤量後、予備混和し、粉砕機を使用して粉砕した後、再度混和を行ない、１０ｋｇのアミノ酸混合物を製造した。取得したアミノ酸混合物を秤量し、一包当たり５．０ｇとなるように分包し、本発明の炎症性疾患用アミノ酸組成物を含有する散剤を得た。
（実施例６）
（ヒトの必須アミノ酸とアルギニンの混合物を有効成分とする散剤の製造）
　塩酸Ｌ－アルギニン（協和発酵株式会社製）を添加したこと以外は、実施例１と同様の方法で、本発明の炎症性疾患用アミノ酸組成物を含有する散剤を調製した。
　各アミノ酸の組成比は、正味のアミノ酸量として（フリーのアミノ酸として、すなわち塩のものはその分を差し引いて）、ヒスチジン３．５重量％、イソロイシン１１．０重量％、ロイシン１７．９重量％、リジン１５．９重量％、メチオニン３．９重量％、システイン３．９重量％、フェニルアラニン６．２重量％、チロシン５．７重量％、スレオニン１２．９重量％、トリプトファン３．４重量％、バリン１１．０重量％及びアルギニン４．８重量％とした。
　本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、クローン病や潰瘍性大腸炎に代表される炎症性腸疾患等の炎症性疾患の治療、予防及び寛解導入・維持に対して非常に有効である上、患者の体タンパク質を維持することができ、栄養改善を図ることができる。
　また、本発明の炎症性疾患用栄養組成物は、既存薬物のような副作用の心配もなく、安価であり、医療費削減にも寄与し得る。
　さらに、本発明の炎症性疾患用アミノ酸組成物は、クローン病や潰瘍性大腸炎に代表される炎症性疾患の治療、予防及び寛解導入・維持に対して非常に有効である。しかも、本発明の炎症性疾患用アミノ酸組成物は、既存の薬剤に比べて、副作用や薬剤耐性も問題もなく、経口投与が可能な上、患者の栄養改善を図ることもできる。さらに、本発明のアミノ酸組成物は、既存の医薬よりもコストが安いため、医療費の削減にも寄与し得る。

Claims (25)

  1. ヒトの必須アミノ酸で構成され、アルギニン以外のヒトの非必須アミノ酸を含有しないことを特徴とする炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  2. ヒトの必須アミノ酸が、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、システイン及びチロシンからなることを特徴とする請求項１に記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  3. ヒスチジン０．８～２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン１．９～５０．４重量％、ロイシン３．６～７５．２重量％、リジン１．７～６８．８重量％、メチオニン０．６～３８．０重量％、システイン０．１～４２．０重量％、フェニルアラニン０．１～５５．６重量％、チロシン０．１～４３．６重量％、スレオニン１．５～５４．４重量％、トリプトファン０．４～１６．４重量％及びバリン２．３～５３．６重量％を含有することを特徴とする請求項１または２に記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  4. ヒスチジン３．５～６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン７．７～１２．６重量％、ロイシン１４．７～１８．８重量％、リジン６．９～１７．２重量％、メチオニン２．４～９．５重量％、システイン０．６～１０．５重量％、フェニルアラニン６．１～１３．９重量％、チロシン５．６～１０．９重量％、スレオニン６．１～１３．６重量％、トリプトファン１．９～４．１重量％及びバリン９．３～１３．４重量％を含有することを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  5. さらに、アルギニンを含有することを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  6. ヒスチジン０．８～２４．４重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン１．９～５０．４重量％、ロイシン３．６～７５．２重量％、リジン１．７～６８．８重量％、メチオニン０．６～３８．０重量％、システイン０．１～４２．０重量％、フェニルアラニン０．１～５５．６重量％、チロシン０．１～４３．６重量％、スレオニン１．５～５４．４重量％、トリプトファン０．４～１６．４重量％、バリン２．３～５３．６重量％及びアルギニン１．１～６３．６重量％を含有することを特徴とする請求項１または５記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  7. ヒスチジン３．５～６．１重量％（フリーのアミノ酸として：以下同じ）、イソロイシン７．７～１２．６重量％、ロイシン１４．７～１８．８重量％、リジン６．９～１７．２重量％、メチオニン２．４～９．５重量％、システイン０．６～１０．５重量％、フェニルアラニン６．１～１３．９重量％、チロシン５．６～１０．９重量％、スレオニン６．１～１３．６重量％、トリプトファン１．９～４．１重量％、バリン９．３～１３．４重量％及びアルギニン４．７～１５．９重量％を含有することを特徴とする請求項１、５または６記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  8. 炎症性疾患が、炎症性腸疾患であることを特徴とする請求項１～７のいずれかに記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  9. 炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする請求項８記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  10. 炎症性疾患の治療、予防、寛解の導入または維持のために使用できることを特徴とする請求項１～９のいずれかに記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物。
  11. 請求項１～１０のいずれかに記載の炎症性疾患用アミノ酸組成物を含有することを特徴とする炎症性疾患用栄養組成物。
  12. アミノ酸組成物以外に、油脂、糖質、ビタミン及びミネラルを含有することを特徴とする請求項１１に記載の症性疾患用栄養組成物。
  13. 油脂が、天然油脂または合成油脂であることを特徴とする請求項１２に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  14. 天然油脂が、大豆油、コーン油、パーム油、エゴマ油、キャノーラ油、サフラワー油、ひまわり油、ごま油、米油、オリーブ油、ぶどう種子油及び魚油からなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする請求項１３記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  15. 合成油脂が、中鎖脂肪酸トリグリセリドであることを特徴とする請求項１３に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  16. 糖質が、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンからなる群から選ばれる１または２以上を含むことを特徴とする請求項１２記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  17. ミネラルが、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、塩素、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、亜鉛、セレン、クロム及びモリブデンからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする請求項１２に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  18. ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ及びビタミンＣからなる群から選ばれる１または２以上であることを特徴とする請求項１２に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  19. アミノ酸組成物を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、１．２５～１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする請求項１１～１８のいずれかに記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  20. 栄養組成物全体のエネルギーあたり、アミノ酸組成物を１．２５～１２．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、油脂を０．１～３．６ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物及び糖質を４．４～２３．５ｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする請求項１２～１９のいずれかに記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  21. フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース及びイヌリンから選ばれる１または２以上を、栄養組成物全体のエネルギーあたり、０．１～５．０ｇ/１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする請求項１６に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  22. 栄養組成物全体のエネルギーあたり、ビタミンＣ（アスコルビン酸）を１．１０～１１０ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＤを０．１０～５．６ μｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物、ビタミンＥ（α-トコフェロールとして）を０．１０～１００ ｍｇ／１００ｋｃａｌ栄養組成物含有することを特徴とする請求項１８に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  23. 炎症性疾患が、炎症性腸疾患であることを特徴とする請求項１１～２２のいずれかに記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  24. 炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする請求項２３に記載の炎症性疾患用栄養組成物。
  25. 炎症性疾患の治療、予防、寛解の導入または維持のために使用できることを特徴とする請求項１１～２４のいずれかに記載の炎症性疾患用栄養組成物。
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