WO2012116859A1 - Use of aldosterone receptor antagonists for treating female sexual dysfunction and migraine - Google Patents

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WO2012116859A1 PCT/EP2012/051035 EP2012051035W WO2012116859A1 WO 2012116859 A1 WO2012116859 A1 WO 2012116859A1 EP 2012051035 W EP2012051035 W EP 2012051035W WO 2012116859 A1 WO2012116859 A1 WO 2012116859A1
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migraine
sexual dysfunction
female sexual
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Frank Lehmann-Horn
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    • A61P25/06—Antimigraine agents

Definitions

  • aldosterone receptor antagonists for the treatment of female sexual dysfunction and migraine
  • the present invention relates to new medical indications for aldosterone receptor antagonists.
  • HSDD Hypoactive Sexual Desire Disorder
  • the symptoms of this disorder include decreased sexual desire (libido weakness), excitability disorder and vaginal dryness.
  • the causes of female sexual dysfunction can usually be of a different nature (relationship problems, oral long-term contraception, menopause, etc.) and there are only a limited number of treatment options of proven benefit.
  • Therapies in HSDD include testosterone administration, which can be either orally or with the aid of a transdermal therapeutic system, which is described, for example, in WO 96/35427.
  • Undesirable effects of this therapy include undesirable male-patterned hair growth (hirsutism), which significantly reduces patient acceptance of this therapy.
  • topical and systemic estrogen administration may improve vaginal lubrication in postmenopausal patients with vaginal atrophy.
  • this therapy does not produce a consistent increase in cravings and arousal.
  • Flibanserin acts as an agonist at the serotonin receptor 5-HT 1A and as an antagonist at the receptor 5-HT 2A .
  • results of Phase III clinical trials show, inter alia, that treatment of HSDD with flibanserin in postmenopausal patients is effective , Yet Flibanserin has not been previously approved due to common side effects such as dizziness, nausea and fatigue.
  • 9a 11a-epoxyprorenone (IUPAC name: 9a, 11a-epoxy-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-3-oxo-17a-pregna-4-ene-21,17-carbolactone) and 9a, 1 ⁇ -epoxymexrenone (IUPAC Name: 9a, 11a-epoxy-7-methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-ene-21,17-carbolactone), also known as Epierenon, in in vitro experiments.
  • Epierenon is used in addition to standard therapy that includes beta-blockers to reduce the risk of cardiovascular mortality and morbidity in stable patients with left ventricular dysfunction and clinical signs of heart failure following a recent myocardial infarction.
  • migraine is a neurological disorder that affects about 10% of the population. It occurs in women about three times as often as in men and has a diverse clinical picture. This is typically characterized in adults by a periodic, seizure-like, pulsatile and half-sided headache, which may be accompanied by additional symptoms such as nausea, vomiting, photophobia or phonophobia.
  • migraine Due to their frequency, migraine has a not insignificant economic importance. Every year in Germany about 500 million euros as direct costs of patients and health insurance for the medical and drug treatment of migraine spent. The additional indirect costs resulting from lost work and productivity restrictions are estimated to be more than 10 times this amount.
  • nonspecific pain and inflammation inhibiting analgesics from the group of nonopioid analgesics for example acetylsalicylic acid, paracetamol and ibuprofen
  • analgesics from the group of nonopioid analgesics for example acetylsalicylic acid, paracetamol and ibuprofen
  • Triptans for example Sumatriptan, Naratriptan and Eleptritan
  • migraine is a condition that is currently untreatable by medical procedures. Only the intensity of migraine attacks and seizure frequency can be reduced by appropriate measures.
  • aldosterone receptor antagonists of the general formula I It has now surprisingly been found that aldosterone receptor antagonists of the general formula I
  • R is a hydrogen atom, an ⁇ -Ci -4 alkyl group, an a-Ci. 4- alkoxycarbonyl group or together with R 2 is a double bond or a 6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene group; R 2 is a hydrogen atom or together with R is a double bond or a 6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene group;
  • R 3 is a hydrogen atom or together with R 4 is a 9a, 1 1a-epoxy group; and R 4 is a hydrogen atom or, together with R 3, a 9a, 1 1a-epoxy group, to increase both libido and lubricatio.
  • R 4 is a hydrogen atom or, together with R 3, a 9a, 1 1a-epoxy group, to increase both libido and lubricatio.
  • these compounds are also suitable for the treatment of migraine.
  • the present invention thus relates to the compounds of said formula I for use in the treatment of female sexual dysfunction and / or migraine.
  • these agents have a diuretic effect and thereby reduced the body weight of the patients.
  • these agents cause an increase in the potassium concentration in the blood and thus protect the body cells physiologically before function restriction.
  • the female sexual dysfunction to be treated is a disorder with hypoactive sexual desire disorder (HSDD), a loss of sexual desire, a decreased sexual desire, a lack of sexual desire, a libido loss, a libido disorder, vaginal dryness and frigidity.
  • HSDD hypoactive sexual desire disorder
  • the present active compounds are suitable for the treatment of libido loss and at the same time the vaginal dryness.
  • aldosterone receptor antagonists of general formula I are those Preferred compounds in which R is either an aC 1 -alkoxycarbonyl group or together with R 2 is a double bond.
  • Methoxycarbonyl and ethyoxycarbonyl are particularly suitable as aC 4 -alkoxycarbonyl groups, with ethoxycarbonyl being particularly preferred.
  • Particularly preferred aldosterone receptor antagonists of the general formula I are eplerenone and mexrenone, in particular eplerenone.
  • Administration may be by oral route or by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection.
  • the preparations can be present, for example, in the form of aqueous or nonaqueous, isotonic, sterile injection solutions or suspensions.
  • These solutions or suspensions may be prepared from sterile powders or from granules with the addition of one or more pharmaceutically acceptable auxiliaries and additives such as carriers, diluents, binders, preservatives, surfactants and dispersants.
  • the active ingredients may be administered in the form of a transdermal therapeutic system.
  • the active agent can be employed in any solid state form, either as one or more solid state forms per se or in the form of a pharmaceutical composition comprising one or more solid state forms of active ingredient.
  • solid state forms include, but are not limited to, solvated crystalline non-solvated crystalline active and amorphous active.
  • a suitable pharmaceutical composition may be in the form of a tablet, a sachet, a capsule, a suspension or a liquid dosage form.
  • a suitable daily dose may range from 0.25 mg to 400 mg, preferably from 5 mg to 200 mg, more preferably from 10 mg to 100 mg, and even more preferably from 10 mg to 50 mg per day. Surprisingly, it has been shown that the desired effect already occurs at a daily dose in the range of less than 40 mg, such as less than 20 mg, a dose below the usual dose for eplenerone in a Infarct prophylaxis is.
  • the dosage regimen for the treatment of female sexual dysfunction may be selected according to a variety of factors such as age, weight, medical condition of the patient, severity of the disorder, the purpose of administration, and the particular active ingredient used, and may therefore vary.
  • a unit dose of the pharmaceutical composition contains the active ingredient in the range of 1 to 200 mg, more preferably in the range of 5 to 100 mg, more preferably in the range of 10 to 50 mg, most preferably in the range of 10 mg to 40 mg.
  • the unit dosage form can be selected to match the desired frequency of administration used so that the desired daily dose is achieved.

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Abstract

The present invention relates to new medical indications for aldosterone receptor antagonists, and also to the treatment of female sexual dysfunction and migraine.

Description

Verwendung von Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion und Migräne  Use of aldosterone receptor antagonists for the treatment of female sexual dysfunction and migraine
Die vorliegende Erfindung betrifft neue medizinische Indikationen für Aldosteron-Rezeptor- Antagonisten. The present invention relates to new medical indications for aldosterone receptor antagonists.
Eine Störung mit hypoaktiven sexuellen Verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) ist die am häufigsten vorkommende weibliche sexuelle Dysfunktion. Zu den Symptomen bei dieser Störung gehört ein vermindertes sexuelles Verlangen (Libidoschwäche), Erregbarkeitsstörung sowie vaginale Trockenheit. Die Ursachen der weiblichen sexuellen Dysfunktion können in der Regel unterschiedlicher Natur sein (Beziehungsprobleme, orale Langzeit-Kontrazeption, Menopause, etc.) und es liegt nur eine geringe Anzahl der Therapieoptionen von nachgewiesenem Nutzen vor. A Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD) disorder is the most prevalent female sexual dysfunction. The symptoms of this disorder include decreased sexual desire (libido weakness), excitability disorder and vaginal dryness. The causes of female sexual dysfunction can usually be of a different nature (relationship problems, oral long-term contraception, menopause, etc.) and there are only a limited number of treatment options of proven benefit.
Zu den Therapien bei HSDD gehört die Testosterongabe, die sowohl oral wie auch mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems, welches beispielsweise in WO 96/35427 beschrieben ist, erfolgen kann. Zu Nebenwirkungen dieser Therapie gehört unter anderem ein unerwünschtes Haarwachstum mit männlichem Verteilungsmuster (Hirsutismus), wodurch die Akzeptanz dieser Therapie bei Patientinnen maßgeblich herabgesetzt wird. Therapies in HSDD include testosterone administration, which can be either orally or with the aid of a transdermal therapeutic system, which is described, for example, in WO 96/35427. Undesirable effects of this therapy include undesirable male-patterned hair growth (hirsutism), which significantly reduces patient acceptance of this therapy.
Des Weiterem kann auch eine topische und systemische Östrogenverabreichung die vaginale Lubrikation bei postmenopausalen Patientinnen mit vaginaler Atrophie verbessern. Allerdings, bewirkt diese Therapie keine konsistente Zunahme von Verlangen und Erregung. In addition, topical and systemic estrogen administration may improve vaginal lubrication in postmenopausal patients with vaginal atrophy. However, this therapy does not produce a consistent increase in cravings and arousal.
Eine weitere therapeutische Strategie zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion beruht auf der Verwendung eines neuen nichthormonalen Wirkstoffs Flibanserin, welche in der Patentanmeldung WO 03/035072 offenbart wurde. Flibanserin wirkt als ein Agonist am Serotonin-Rezeptor 5-HT1A und als ein Antagonist am Rezeptor 5-HT2A, Ergebnisse der klinischen Studien in der Phase III belegen unter anderem, dass sich eine Behandlung der HSDD mit Flibanserin bei postmenopausalen Patientinnen als effektiv erweist. Dennoch konnte Flibanserin aufgrund von häufig vorkommenden Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl, Übelkeit und Ermüdung bisher nicht zugelassen werden. Another therapeutic strategy for the treatment of female sexual dysfunction is based on the use of a novel non-hormonal drug flibanserin, which was disclosed in patent application WO 03/035072. Flibanserin acts as an agonist at the serotonin receptor 5-HT 1A and as an antagonist at the receptor 5-HT 2A , results of Phase III clinical trials show, inter alia, that treatment of HSDD with flibanserin in postmenopausal patients is effective , Yet Flibanserin has not been previously approved due to common side effects such as dizziness, nausea and fatigue.
Laang et al. (Climacteric 2001 , 1 , 28-41) berichteten, dass eine therapeutische Behandlung mit dem Wirkstoff Tibolon postmenopausale vasomotorische Symptome lindert, ohne dass es gleichzeitig zu einer Stimulation von Endometrium kommt. Tibolon ist ein synthetischer Steroidwirkstoff, dessen Metaboliten Östrogene, gestagene und androgene Effekte aufweisen. Eine Auswertung der Million Women Study (Lancet 2005, 365, 1543-51) deutet allerdings darauf hin, dass eine langjährige Einnahme von Tibolon mit ähnlichen Karzinomrisiken für Gebärmutter und Brust verbunden ist wie eine Therapie mit herkömmlichen Östrogenpräparaten. Des Weiteren führt die Behandlung mit Tibolon zu einem erhöhten Risiko von Rezidiven eines Mammakarzinoms. Laang et al. (Climacteric 2001, 1, 28-41) reported that therapeutic treatment with the tibolone drug relieves postmenopausal vasomotor symptoms without stimulation of endometrium at the same time. Tibolone is a synthetic steroidal drug whose metabolites have estrogen, gestagen and androgenic effects. However, an evaluation of the Million Women Study (Lancet 2005, 365, 1543-51) suggests that long-term use of tibolone is associated with similar carcinoma risks for the uterus and breast as a therapy with conventional estrogen preparations. In addition, treatment with tibolone increases the risk of recurrence of breast cancer.
US 2003/0212139 offenbart, dass eine topische Prostaglandin-Verabreichung in Form eines Gels oder einer Salbe zu einer Erhöhung des weiblichen sexuellen Verlangens führt. Als Wirkstoffe für entsprechende Zubereitungen wurden in dieser Anmeldung die Prostaglandine PGE-1 und PGE-2 verwendet. US 2003/0212139 discloses that topical prostaglandin administration in the form of a gel or ointment results in an increase in female sexual desire. As active ingredients for corresponding preparations, prostaglandins PGE-1 and PGE-2 were used in this application.
Es ist ebenfalls bekannt, dass Symptome wie Libidoschwäche oft als Nebenwirkungen der steroidalen Aldosteron-Antagonisten auftreten. Diese Medikamente werden als Diuretika bei einem erhöhten Aldosteronspiegel eingesetzt und sind beispielsweise bei der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Nierenversagen, erhöhtem Blutdruck und bei einigen Lebererkrankungen zugelassen. Spironolacton (lUPAC-Name: 7a-Acetylthio-3-oxo-17a- pregn-4-en-21 , 17-carbolacton) ist der am häufigsten verwendete Vertreter dieser Wirkstoffklasse. Spironolacton-enthaltende Arzneimittel sind derzeit kommerziell erhältlich, unter anderem unter den Marken Aldactone®, Jenaspiron® und Osyrol®. Aufgrund der Tatsache, dass Spironolacton und dessen aktive Metaboliten Canrenon, 7a- Methylspironolacton und 6ß-Hydroxy-7a-methylspironolacton eine hohe Affinität zu Progesteron- und Androgenrezeptoren aufweisen, wird eine Therapie mit Spironolacton jedoch von unerwünschten androgenen und progestogenen Nebenwirkungen begleitet. De Gasparo et al. zeigten, dass einige 9a, 1 1a-Epoxyderivate der zuvor bekannten Aldosteronantagonisten eine wesentlich geringere Affinität zu Androgen- und Progesteronrezeptoren aufweisen und dennoch als potente Aldosteronantagonisten wirksam sind (J. Steroid. Biochem. 1989, Jan, 32 (1 B), 223-7 und J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987 Feb, 240, 2, 650-6). Im Rahmen dieser Studien wurde die Wirkung von 9a, 1 1a-Epoxyspironolacton (lUPAC-Name: 9a, 1 1 a-Epoxy-7a-acetylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton),It is also known that symptoms such as libido weakness often occur as side effects of steroidal aldosterone antagonists. These medicines are used as diuretics in patients with elevated levels of aldosterone and are approved, for example, in the treatment of chronic heart failure, kidney failure, high blood pressure and some liver diseases. Spironolactone (lUPAC name: 7a-acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21, 17-carbolactone) is the most commonly used member of this class of drugs. Drug spironolactone-containing are currently commercially available, including under the brands Aldactone ®, Jena Spiron ® and Osyrol ®. However, due to the fact that spironolactone and its active metabolites canrenone, 7α-methylspironolactone and 6β-hydroxy-7α-methylspironolactone have high affinity for progesterone and androgen receptors, spironolactone therapy is accompanied by undesirable androgenic and progestogenic side effects. De Gasparo et al. showed that some 9a, 1 1a epoxy derivatives of the previously known aldosterone antagonists have a significantly lower affinity for androgen and progesterone receptors and yet are effective as potent aldosterone antagonists (J. Steroid, Biochem., 1989, Jan, 32 (1B), 223- 7 and J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987 Feb, 240, 2, 650-6). In the context of these studies, the effect of 9a, 1 1a-epoxyspironolactone (IUPAC name: 9a, 11a-epoxy-7a-acetylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactone) was investigated,
9a, 1 1a-Epoxyprorenon (lUPAC-Name: 9a, 11a-Epoxy-6ß,7ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-4- en-21 , 17-carbolacton) und 9a, 1 1a-Epoxymexrenon (lUPAC-Name: 9a, 1 1 a-Epoxy-7a- methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton), das auch als Epierenon bekannt ist, in in vitro Versuchen untersucht. 9a, 11a-epoxyprorenone (IUPAC name: 9a, 11a-epoxy-6β, 7β-methylene-3-oxo-17a-pregna-4-ene-21,17-carbolactone) and 9a, 1α-epoxymexrenone (IUPAC Name: 9a, 11a-epoxy-7-methoxycarbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-ene-21,17-carbolactone), also known as Epierenon, in in vitro experiments.
In späteren klinischen Studien zeigte sich, dass bei einer Therapie mit Epierenon unerwünschte, über Androgen- und Progesteronrezeptoren vermittelte Nebenwirkungen wie Libidoverlust, Impotenz oder Menstruationsstörungen bei Patienten wesentlich seltener auftreten als bei der Anwendung von Spironolactonen. Eplerenon-enthaltende Arzneimittel sind derzeit kommerziell erhältlich, unter anderem unter der Marke Inspra®. Epierenon wird zusätzlich zu einer Standardtherapie, die Betablocker einschließt, zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität bei stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt angewendet. Subsequent clinical studies have shown that adverse reactions to androgen and progesterone receptor-mediated side effects such as loss of libido, impotence, or menstrual dysfunction in patients treated with Epierenon are much less common in patients than when spironolactones are used. Medicines containing eplerenone are currently commercially available, including under the brand Inspra ®. Epierenon is used in addition to standard therapy that includes beta-blockers to reduce the risk of cardiovascular mortality and morbidity in stable patients with left ventricular dysfunction and clinical signs of heart failure following a recent myocardial infarction.
Ferner handelt es sich bei Migräne um eine neurologische Erkrankung, unter der etwa 10 % der Bevölkerung leiden. Sie tritt bei Frauen etwa dreimal so häufig auf wie bei Männern und hat ein vielgestaltiges Krankheitsbild. Dieses ist bei Erwachsenen typischerweise durch einen periodisch wiederkehrenden, anfallartigen, pulsierenden und halbseitigen Kopfschmerz gekennzeichnet, der von zusätzlichen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Lichtempfindlichkeit (Photophobie) oder Geräuschempfindlichkeit (Phonophobie) begleitet werden kann. Furthermore, migraine is a neurological disorder that affects about 10% of the population. It occurs in women about three times as often as in men and has a diverse clinical picture. This is typically characterized in adults by a periodic, seizure-like, pulsatile and half-sided headache, which may be accompanied by additional symptoms such as nausea, vomiting, photophobia or phonophobia.
Aufgrund ihrer Häufigkeit besitzt die Migräne eine nicht zu unterschätzende volkswirtschaftliche Bedeutung. Jährlich werden in Deutschland etwa 500 Mio. Euro als direkte Kosten von Patienten und Krankenversicherungen für die ärztliche und medikamentöse Behandlung der Migräne ausgegeben. Die durch Arbeitsausfall und Produktivitätseinschränkungen zusätzlich entstehenden indirekten Kosten werden auf über das 10-fache dieser Summe geschätzt. Due to their frequency, migraine has a not insignificant economic importance. Every year in Germany about 500 million euros as direct costs of patients and health insurance for the medical and drug treatment of migraine spent. The additional indirect costs resulting from lost work and productivity restrictions are estimated to be more than 10 times this amount.
Nach Empfehlung der Deutschen Migräne- und Kopfschmerz-Gesellschaft (DMKG) können zur Akutbehandlung des Migränekopfschmerzes einerseits unspezifisch Schmerz- und Entzündungsprozesse hemmende Schmerzmittel aus der Gruppe der Nichtopioid-Analgetika (zum Beispiel Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Ibuprofen) und andererseits spezifische Migränetherapeutika aus den Gruppen der Triptane (zum Beispiel Sumatriptan, Naratriptan und Eleptritan) als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. Die Migräne ist jedoch eine Erkrankung, die derzeit durch medizinische Maßnahmen nicht heilbar ist. Nur die Intensität der Migräneanfälle und die Anfallshäufigkeit kann durch geeignete Maßnahmen reduziert werden. According to the recommendation of the German Migraine and Headache Society (DMKG), for the acute treatment of migraine headache on the one hand nonspecific pain and inflammation inhibiting analgesics from the group of nonopioid analgesics (for example acetylsalicylic acid, paracetamol and ibuprofen) and on the other specific migraine therapeutics from the groups of Triptans (for example Sumatriptan, Naratriptan and Eleptritan) can be used as a first-choice drug. However, migraine is a condition that is currently untreatable by medical procedures. Only the intensity of migraine attacks and seizure frequency can be reduced by appropriate measures.
Es besteht somit weiterhin ein Bedürfnis nach Wirkstoffen zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion und Migräne. Thus, there is still a need for drugs to treat female sexual dysfunction and migraine.
Es wurde nunmehr überraschend gefunden, dass Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel I It has now surprisingly been found that aldosterone receptor antagonists of the general formula I
Figure imgf000005_0001
worin R ein Wasserstoff atom, eine a-Ci-4-Alkylgruppe, eine a-Ci.4-Alkoxycarbonylgruppe oder zusammen mit R2 eine Doppelbindung oder eine 6ß,7ß-Methylengruppe ist; R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R eine Doppelbindung oder eine 6ß,7ß- Methylengruppe ist;
Figure imgf000005_0001
wherein R is a hydrogen atom, an α-Ci -4 alkyl group, an a-Ci. 4- alkoxycarbonyl group or together with R 2 is a double bond or a 6β, 7β-methylene group; R 2 is a hydrogen atom or together with R is a double bond or a 6β, 7β-methylene group;
R3 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R4 eine 9a, 1 1a-Epoxygruppe ist; und R4 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R3 eine 9a, 1 1a-Epoxygruppe ist, zur Steigerung sowohl der Libido als auch der Lubricatio führen. Außerdem wurde überraschend gefunden, dass diese Verbindungen auch für die Behandlung von Migräne geeignet sind. R 3 is a hydrogen atom or together with R 4 is a 9a, 1 1a-epoxy group; and R 4 is a hydrogen atom or, together with R 3, a 9a, 1 1a-epoxy group, to increase both libido and lubricatio. In addition, it has surprisingly been found that these compounds are also suitable for the treatment of migraine.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verbindungen der genannten Formel I zur Anwendung bei der Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion und/oder Migräne. The present invention thus relates to the compounds of said formula I for use in the treatment of female sexual dysfunction and / or migraine.
Die genannten Wirkungen wurden bei Patientinnen in unterschiedlichen Altern beobachtet und konnten sowohl bei jungen Müttern wie auch bei Frauen in der Postmenopause nachgewiesen werden. Bereits bei einer Verabreichung geringer Dosen des Wirkstoffs ließen sich diese unerwarteten Effekte feststellen. Die Effekte traten auch in der Woche nach der Menstruation auf, in der die vaginale Sekretion üblicherweise sehr gering ist. These effects were observed in patients of different ages and were found in both young mothers and postmenopausal women. Already with administration of low doses of the drug, these unexpected effects could be detected. The effects also occurred in the week after menstruation, in which vaginal secretion is usually very low.
Darüber hinaus weisen diese Wirkstoffe eine diuretische Wirkung auf und verminderten dadurch das Körpergewicht der Patientinnen. Zusätzlich bewirken diese Wirkstoffe eine Erhöhung der Kaliumkonzentration im Blut und schützen somit die Körperzellen physiologischerweise vor Funktionseinschränkung. In addition, these agents have a diuretic effect and thereby reduced the body weight of the patients. In addition, these agents cause an increase in the potassium concentration in the blood and thus protect the body cells physiologically before function restriction.
Bei den zu behandelnden weiblichen sexuellen Dysfunktionen handelt es sich insbesondere um eine Störung mit hypoaktiven sexuellen Verlangen (hypoactive sexual desire disorder, HSDD), einem Verlust des sexuellen Verlangens, einem verringerten sexuellen Verlangen, einem Mangel des sexuellen Verlangens, einem Libidoverlust, einer Libidostörung, vaginale Trockenheit und Frigidität. Insbesondere eignen sich die vorliegenden Wirkstoffe zur Behandlung von Libidoverlust und gleichzeitig der vaginalen Trockenheit. In particular, the female sexual dysfunction to be treated is a disorder with hypoactive sexual desire disorder (HSDD), a loss of sexual desire, a decreased sexual desire, a lack of sexual desire, a libido loss, a libido disorder, vaginal dryness and frigidity. In particular, the present active compounds are suitable for the treatment of libido loss and at the same time the vaginal dryness.
Unter den genannten Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R entweder eine a-C1- -Alkoxycarbonylgruppe oder zusammen mit R2 eine Doppelbindung ist. Als a-C -4-Alkoxycarbonylgruppen eignen sich insbesondere Methoxycarbonyl und Ethyoxycarbonyl, wobei ethoxycarbonyl besonders bevorzugt ist. Besonders bevorzugte Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel I sind Eplerenon und Mexrenon, insbesondere Eplerenon. Among the mentioned aldosterone receptor antagonists of general formula I are those Preferred compounds in which R is either an aC 1 -alkoxycarbonyl group or together with R 2 is a double bond. Methoxycarbonyl and ethyoxycarbonyl are particularly suitable as aC 4 -alkoxycarbonyl groups, with ethoxycarbonyl being particularly preferred. Particularly preferred aldosterone receptor antagonists of the general formula I are eplerenone and mexrenone, in particular eplerenone.
Eine Verabreichung kann auf oralem Weg oder durch eine intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion erfolgen. Die Zubereitungen können beispielweise in Form von wässrige oder nichtwässrigen, isotonischen, sterilen Injektionslösungen oder Suspension vorliegen. Diese Lösungen oder Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder aus Granulaten unter Zusatz von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen wie Trägern, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Tensiden und Dispergierungsmitteln hergestellt werden. Darüber hinaus können die Wirkstoffe in Form eines transdermalen therapeutischen Systems verabreicht werden. Administration may be by oral route or by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection. The preparations can be present, for example, in the form of aqueous or nonaqueous, isotonic, sterile injection solutions or suspensions. These solutions or suspensions may be prepared from sterile powders or from granules with the addition of one or more pharmaceutically acceptable auxiliaries and additives such as carriers, diluents, binders, preservatives, surfactants and dispersants. In addition, the active ingredients may be administered in the form of a transdermal therapeutic system.
Erfindungsgemäß kann der Wirkstoff in einer beliebigen festen Zustandsform, entweder als eine oder mehrere feste Zustandsformen per se oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehrere feste Zustandsformen von Wirkstoff umfasst, eingesetzt werden. Diese festen Zustandsformen schließen, jedoch ohne Einschränkung darauf, solvatisierten, kristallinen, nicht-solvatisierten, kristallinen Wirkstoff und amorphen Wirkstoff ein. In accordance with the invention, the active agent can be employed in any solid state form, either as one or more solid state forms per se or in the form of a pharmaceutical composition comprising one or more solid state forms of active ingredient. These solid state forms include, but are not limited to, solvated crystalline non-solvated crystalline active and amorphous active.
Für die orale Verabreichung der Wirkstoffe kann eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Sachets, einer Kapsel, einer Suspension oder einer flüssigen Darreichungsform vorliegen. For the oral administration of the active ingredients, a suitable pharmaceutical composition may be in the form of a tablet, a sachet, a capsule, a suspension or a liquid dosage form.
Eine geeignete Tagesdosis kann in einem Bereich von 0,25 mg bis 400 mg, bevorzugt von 5 mg bis 200 mg, besonders bevorzugt von 10 mg bis 100 mg und noch bevorzugter von 10 mg bis 50 mg pro Tag liegen. Überraschend hat sich hierbei gezeigt, dass die gewünschte Wirkung bereits bei einer Tagesdosis im Bereich von unter 40 mg, wie beispielsweise unter 20 mg, eintritt, eine Dosis, die unter der üblichen Dosis für Epleneron bei einer Infarktprophylaxe liegt. A suitable daily dose may range from 0.25 mg to 400 mg, preferably from 5 mg to 200 mg, more preferably from 10 mg to 100 mg, and even more preferably from 10 mg to 50 mg per day. Surprisingly, it has been shown that the desired effect already occurs at a daily dose in the range of less than 40 mg, such as less than 20 mg, a dose below the usual dose for eplenerone in a Infarct prophylaxis is.
Das Dosierungsschema zur Behandlung der weiblichen sexuellen Dysfunktion kann gemäß einer Vielzahl von Faktoren wie beispielsweise Alter, Gewicht, medizinischem Zustand der Patientin, Schwere der Störung, dem Verabreichungszweck und dem jeweils verwendeten Wirkstoff ausgewählt werden und kann deswegen variieren. The dosage regimen for the treatment of female sexual dysfunction may be selected according to a variety of factors such as age, weight, medical condition of the patient, severity of the disorder, the purpose of administration, and the particular active ingredient used, and may therefore vary.
Bevorzugt enthält eine Einheitsdosis der pharmazeutischen Zusammensetzung den Wirkstoff im Bereich von 1 bis 200 mg, insbesondere im Bereich von 5 bis 100 mg, stärker bevorzugt im Bereich von 10 bis 50 mg, am stärksten bevorzugt im Bereich von 10 mg bis 40 mg. Die Einheitsdosisform kann so ausgewählt werden, dass eine Anpassung an die gewünschte Frequenz der verwendeten Verabreichung erfolgt, sodass die gewünschte tägliche Dosis erreicht wird. Preferably, a unit dose of the pharmaceutical composition contains the active ingredient in the range of 1 to 200 mg, more preferably in the range of 5 to 100 mg, more preferably in the range of 10 to 50 mg, most preferably in the range of 10 mg to 40 mg. The unit dosage form can be selected to match the desired frequency of administration used so that the desired daily dose is achieved.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne dass es einschränkend ausgelegt werden soll. The following example illustrates the invention without it being construed restrictively.
Beispiel 1 example 1
Acht Patientinnen unterschiedlichen Alters, die wegen Muskelschwäche bei hypokaliämischer periodischer Paralyse behandelt wurden, haben an der Studie teilgenommen. Die Patientinnen befanden sich in unterschiedlichen Fruchtbarkeitsstadien (ovulationsbedingte Menstruation, Menopause, Postmenopause). Eight patients of various ages treated for muscle weakness in hypokalemic periodic paralysis participated in the study. The patients were in different stages of fertility (menstruation due to ovulation, menopause, postmenopause).
Die Patientinnen erhielten eine reguläre Verabreichung von Eplerenon (Inspra®) in einer Dosis von 12,5 bis 37,5 mg täglich. Patients received regular administration of eplerenone (Inspra ® ) at a dose of 12.5 to 37.5 mg daily.
Vier von insgesamt acht Patientinnen (31 , 48, 51 und 58 Jahre) berichteten anschließend über eine Steigerung von Libido, eine verbesserte vaginale Lubricatio und innere Ausgeglichenheit. Diese unerwartete Wirkung trat bereits in der Woche nach der Menstruation auf, in der die vaginale Sekretion üblicherweise sehr gering ist. Four out of eight patients (31, 48, 51 and 58 years) reported an increase in libido, improved vaginal lubrication and inner balance. This unexpected effect already occurred in the week after menstruation, in which vaginal secretion is usually very low.

Claims

Patentansprüche claims
1. Aldosteron-Rezeptor-Antagonist der allgemeinen Formel I 1. aldosterone receptor antagonist of the general formula I.
Figure imgf000009_0001
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine a-Ci_ -Alkylgruppe, eine a-C1-4-Alkoxycarbonylgruppe oder zusammen mit R2 eine Doppelbindung oder eine 6ß,7ß-Methylengruppe ist;
Figure imgf000009_0001
wherein R 1 is a hydrogen atom, an α-Ci_ alkyl group, an aC 1-4 alkoxycarbonyl group or together with R 2 is a double bond or a 6ß, 7ß-methylene group;
R2 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R1 eine Doppelbindung oder eine 6ß,7ß- Methylengruppe ist; R 2 is a hydrogen atom or, together with R 1, a double bond or a 6β, 7β-methylene group;
R3 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R4 eine 9a, 1 1 a-Epoxygruppe ist; und R4 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R3 eine 9a, 1 1a-Epoxygruppe ist, zur Anwendung bei der Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion und/oder Migräne. R 3 is a hydrogen atom or, together with R 4, a 9a, 11a-epoxy group; and R 4 is a hydrogen atom or together with R 3 is a 9a, 1 1a-epoxy group for use in the treatment of female sexual dysfunction and / or migraine.
2. Aldosteron-Rezeptor-Antagonist nach Anspruch 1 , wobei die weibliche sexuelle Dysfunktion ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Störung mit hypoaktiven sexuellen Verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder), einem Verlust des sexuellen Verlangens, einem verringerten sexuellen Verlangen, einem Mangel des sexuellen Verlangens, einem Libido-Verlust, einer Libido-Störung, vaginaler Trockenheit und Frigidität. 2. The aldosterone receptor antagonist of claim 1, wherein the female sexual dysfunction is selected from the group consisting of a hypoactive sexual desire disorder, a loss of sexual desire, a reduced sexual desire, a deficiency sexual desire, libido loss, libido disorder, vaginal dryness and frigidity.
3. Aldosteron-Rezeptor-Antagonist nach Anspruch 2, wobei die weibliche sexuelle Dysfunktion ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Libido-Verlust und vaginaler Trockenheit. The aldosterone receptor antagonist of claim 2, wherein the female sexual dysfunction is selected from the group consisting of libido loss and vaginal dryness.
4. Aldosteron-Rezeptor-Antagonist nach einem der Ansprüche 1-3, wobei es sich bei dem Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten um Eplerenon oder Mexrenon handelt. The aldosterone receptor antagonist of any of claims 1-3, wherein the aldosterone receptor antagonist is eplerenone or mexrenone.
5. Aldosteron-Rezeptor-Antagonist nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Aldosteron- Rezeptor-Antagonisten um Eplerenon handelt. The aldosterone receptor antagonist of claim 4, wherein the aldosterone receptor antagonist is eplerenone.
6. Aldosteron-Rezeptor-Antagonist nach einem der Ansprüche 1-5, wobei die therapeutisch wirksame Menge des Aldosteron-Rezeptor-Antagonists, die zu verabreichen ist, im Bereich von 0,25 mg bis 400 mg pro Tag liegt. The aldosterone receptor antagonist of any one of claims 1-5, wherein the therapeutically effective amount of the aldosterone receptor antagonist to be administered ranges from 0.25 mg to 400 mg per day.
7. Aldosteron-Rezeptor-Antagonist nach Anspruch 6, wobei die therapeutisch wirksame Menge des Aldosteron-Rezeptor-Antagonists, die zu verabreichen ist, im Bereich von 10 mg bis 50 mg pro Tag liegt. The aldosterone receptor antagonist of claim 6, wherein the therapeutically effective amount of the aldosterone receptor antagonist to be administered ranges from 10 mg to 50 mg per day.
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