WO2012107385A1 - Biodegradable prepolymers - Google Patents

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WO2012107385A1
WO2012107385A1 PCT/EP2012/051931 EP2012051931W WO2012107385A1 WO 2012107385 A1 WO2012107385 A1 WO 2012107385A1 EP 2012051931 W EP2012051931 W EP 2012051931W WO 2012107385 A1 WO2012107385 A1 WO 2012107385A1
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WO
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prepolymer
hydrogel
radical
isocyanate
reactive component
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Application number
PCT/EP2012/051931
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German (de)
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Inventor
Christoph Eggert
Heike Heckroth
Sebastian Dörr
Original Assignee
Bayer Materialscience Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/10—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/40—High-molecular-weight compounds
    • C08G18/56—Polyacetals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2220/00—Compositions for preparing gels other than hydrogels, aerogels and xerogels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2230/00—Compositions for preparing biodegradable polymers

Definitions

  • the present invention relates to a prepolymer for the production of biodegradable hydrogels, to a process for the preparation of the prepolymers of the invention, to a prepolymer obtainable by the process according to the invention, to a biodegradable hydrogel obtainable using the prepolymer of the invention and to a dosing system for the application of the hydrogel.
  • Adhesions are one of the most common complications after abdominal and pelvic surgery. Adhesions are fibrous bands that generally develop within the first seven days after surgery during the healing process. As a result, tissues and organs, which are normally separated from each other, grow together, resulting in a variety of complications such as hypertension. chronic pain, infertility or a life-threatening intestinal obstruction may occur. To avoid such complications, products have been developed in recent years that can reduce the formation of adhesions. Among others, hydrogels have also been used as adhesion barriers. Hydrogels are hydrous polymers whose chains are covalently linked to a three-dimensional network. In water, these networks swell up to an equilibrium volume while retaining their shape.
  • the network formation occurs predominantly via chemical linkage of the individual polymer chains, but is also physically possible by electrostatic, hydrophobic or dipole / dipole interactions between individual segments of the polymer chains.
  • the choice of the monomers used for the polymer synthesis, the type of crosslinking and the crosslinking density can be used to set desired properties of the hydrogels in a targeted manner.
  • hydrogels are based on poly (meth) acrylic acids, poly (meth) acrylates, polyurethanes, polyvinylpyrrolidone or polyvinyl alcohol. They are generally well-tolerated by living tissues and are therefore often suggested for use as adhesion barriers.
  • Polyurethane hydrogels of hydrophilic NCO prepolymers are known per se. They are used for the medical treatment of wounds and are used, for example, as wound dressings. They have the advantage of keeping especially dry wounds in a controlled manner moist, which has a favorable effect on wound healing.
  • DE 10 2006 050 793 describes polyurethane hydrogels based on aliphatic NCO polyether prepolymers. To prepare the hydrogel, the prepolymers are reacted with compounds containing hydroxyl groups, and the resulting polymer is then brought into contact with water. The hydrogels are also used as adhesion barriers. However, the described systems are not, or at least very slowly, biodegradable in the body. In general, mining takes longer than six months. An adhesion barrier, on the other hand, should be degraded in a much shorter time, as it should temporarily protect the organs from growing together only during the wound healing process. In the non-prepublished European patent application with the application number
  • the object of the present invention was to provide a prepolymer for the production of biocompatible hydrogels, which are biodegraded within a period of a few days.
  • a hydrogel By reacting the prepolymer of the present invention with an isocyanate-reactive component having at least two Zerewitinoff active hydrogens to form a polyurethane and mixing the polyurethane with water, a hydrogel can be obtained which, under physiological conditions, within a few days (ie, less than 14 Days) is reduced.
  • a hydrogel is considered degradable under physiological conditions when it dissolves in an isotonic NaCl solution (containing 0.9 weight percent NaCl dissolved in water) at 37 ° C.
  • Such a prepolymer can be used to prepare a hydrogel which is particularly fast, ie. within less than 7 days.
  • the R 1 and / or R 2 may be a linear or branched C 1 to C 6 radical which is optionally substituted in the chain by heteroatoms.
  • the radicals R 1 and / or R 2 can be a C 1 to C 4 alkyl radical and very particularly preferably a CH 2, CH 2 -CH 2, CH 2 -CH 2 -CH 2, C H 2 -CH-CH 3, CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2, CH 2 -CH 2 Be -CH-CH3, CH2-CH (CH3) -CH2, CH2-C (CH3) 2 or CH2-CH2-O-CH2-CH2 radical.
  • the prepolymers and thus also the polymers of a hydrogel obtainable therefrom have a particularly high hydrophilicity, which leads to an improved water absorption.
  • R 3 is an aliphatic C 2 to C 8, preferably an aliphatic C 4 to C 6 radical and very particularly preferably a (C 3) radical or an isophoryl radical
  • the invention further relates to a process for preparing a prepolymer according to the invention, in which a vinyl ether Ri (OCHCH 2) m with a polyol R 2 (OH) n + i with acid catalysis to form a polyacetal polyol and the polyacetal polyol with a polyisocyanate R3 (NCO) are 0 + i implemented.
  • a vinyl ether Ri (OCHCH2) m are 1,4-butanediol divinyl ether, triethyl- englykoldivinylether, tetraethylene glycol
  • polyols R2 (OH) n + i for example, ethylene glycol, 1,2- and 1,3-propanediol, 1,3- and 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, 1,8-octanediol, neopentyl glycol can be used , 1,4-bis-hydroxymethylcyclohexane, 2-methyl-1,3-propanediol, 2,2,4-trimethyl-pentanediol-1,3-dipropylene glycol, polyethylene glycols, polypropylene glycols, dibutylene glycol, polybutylene glycols, bisphenol A, polycarbonate polyols, polyester polyols, Polyester-polyether polyols and polyether polyols.
  • Suitable acid catalysts are, for example, p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, methanesulfonic acid and / or sulfuric acid.
  • particularly suitable polyisocyanates have an average NCO functionality of 2 to 2.6 and more preferably from 2 to 2.4.
  • the polyisocyanates may be monomeric aliphatic and / or cycloaliphatic di- or triisocyanates, in particular 1,4-butylene diisocyanate (BDI), 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI), isophorone diisocyanate (IPDI), 2,2,4- and / or 2,4,4-trimethylhexamethylene diisocyanate, the isomeric bis (4,4'-isocyanatocyclohexyl) methanes and / or mixtures thereof of any isomer content, 1,4-cyclohexylene diisocyanate, 4-isocyanatomethyl-1,8-octane diisocyanate (Nonane triisocyanate), and / or alkyl-2,6-diisocyanatohexanoate (lysine diisocyanate) with C 1 -C 8 -alkyl groups and / or mixtures of the above polyisocyanates act.
  • the reaction of the vinyl ether Ri (OCHCH2) m with the polyol R2 (OH) n + is preferably carried out in THF as a solvent at room temperature under an inert atmosphere, paying particular attention to dry starting materials and solvents.
  • the addition reaction is initiated by the addition of up to 1200 ppm of catalyst (eg, p-toluenesulfonic acid). This leads to a rise in the temperature of the reaction mixture. After the exotherm has subsided, the previously added catalyst can be neutralized or deactivated with the aid of a simple to double equivalent amount of amine and the solvent stripped off.
  • catalyst eg, p-toluenesulfonic acid
  • the per se known catalysts such as amines or tin compounds and stabilizers such as benzoyl chloride, Isophthaloylchlo- rid, dibutyl phosphate or methyl tosylate can be used in the preparation of prepolymer.
  • the polyacetal polyol is reacted with an excess of polyisocyanate.
  • low-volatile amines are then added and the unreacted excess of polyisocyanate is removed by thin-layer distillation.
  • compounds having a boiling point at a pressure of 1023 mbar of greater than 250 ° C. can be used as low-volatile amines.
  • one or more of the compounds of the group triheptylamine, triisooctylamine, tribenzylamine, trihexylamine, tris (2-ethylhexyl) amine can be used with particular preference.
  • the prepolymers of the invention are obtained in particularly high yield and purity.
  • the prepolymers contain less than 0.5 wt .-%, in particular less than 0.03 wt .-% of monomeric di- and / or triisocyanate.
  • Another object of the invention is a prepolymer obtainable by the process according to the invention.
  • a hydrogel is also the subject of the invention, which is obtainable by reacting a prepolymer according to the invention with an isocyanate-reactive component which has at least two Zerewitinoff-active hydrogen atoms to form a polyurethane and mixing the polyurethane with water.
  • Zero Hydrogen bonded to N, O, or S is referred to as "Zerewitinoff-active” hydrogen (sometimes referred to as “active hydrogen”) if it yields methane by reaction with methyl magnesium iodide, according to a method discovered by Zerewoffoff Typical examples of compounds with Zerewitinoff active hydrogen are compounds which contain carboxyl, hydroxyl, amino, imino or thiol groups as functional groups.
  • the isocyanate-reactive component may be an organic polyol having at least two OH functions. It may preferably be an organic diol or triol and more preferably a compound selected from the group glycerol, trimethylolpropane (TMP).
  • TMP trimethylolpropane
  • isocyanate-reactive component an organic polyamine having at least two NH / NH 2 functions. Preference is given here to a diamine or triamine. This may in particular be selected from the group hexamethylenediamine, 2-methylpentamethylenediamine, ethylenediamine, spermidine, spermine dihexamethylenetriamine, diethylenetriamine.
  • isocyanate-reactive components are, for example, aspartates, trilysin, sugars, chitosan
  • the isocyanate-reactive component may also be a polyamine obtainable by hydrolysis of a prepolymer of the invention.
  • such an isocyanate-reactive component can be obtained by adding the prepolymer to water, where it then reacts to form the amine.
  • NCO prepolymer preferably 1 equivalent of NCO prepolymer can be mixed with 1 equivalent of isocyanate-reactive component and either by heating to 50-80 ° C or by the addition of 5 to 50 ppm catalyst (eg DBTL, stannous octoate) at Room temperature to be cured.
  • ppm catalyst eg DBTL, stannous octoate
  • the resulting specimens can then be immersed in water to the desired degree of swelling, depending on the crosslinking density swelling levels of up to 500% (w / w) can be achieved.
  • the use of heat or catalysts for curing can usually be dispensed with.
  • the hydrogel can be formed in situ, in which 1 equivalent NCO prepolymer with 1 equivalent of isocyanate-reactive component in up to 95% by weight (based on the mass of the finished hydrogel) of water and mixed.
  • the components are stirred together at room temperature.
  • the stirring can also be carried out at temperatures of 23 to 40 or from 30 to 80 ° C.
  • the temperature may also be below room temperature, for example in the range of 5 to 23 or even from -10 to +10 ° C.
  • a magnetic stirrer with Wienrhackfisch has proven to be advantageous, but it can also be a Speedmixer or a laboratory standard rempligel- or Gitterrrocker be used.
  • the choice of mixing unit depends, for example, on the quantity to be mixed and its viscosity.
  • stirring can also be carried out under a protective gas atmosphere, for example under nitrogen. Normally, however, it does not work under a protective gas atmosphere. Furthermore, it is also possible to mix under normal pressure. However, it can also be applied under slightly elevated pressure, e.g. be stirred at 1013 to 1035 mbar or under reduced pressure, for example at 800 to 1013 mbar.
  • the hydrogel can be stained.
  • z As methylene blue or the food color Brilliant Blue FCF.
  • the dye is preferably added to the water in the preparation.
  • pharmacologically active agents such as antiphlogistics, analgesics with and without anti-inflammatory effect, antimicrobial agents, vasodilators and / or growth factors are incorporated into the hydrogel.
  • hydrogel according to the invention as an adhesion barrier and its use as a coating agent for sealing, bonding or covering cell tissues, wherein cell tissue can be both human tissue tissue and animal cell tissue.
  • the hydrogel according to the invention as tissue adhesive, drug-releasing implant or scaffold material for tissue engenieering objects of the invention are also.
  • a metering system with two chambers in which the first chamber, the prepolymer according to the invention and the second chamber containing the isocyanate-reactive component, which has at least two Zerewitinoff-active hydrogen atoms, and water, the subject of the invention.
  • the necessary components are applied by means of the dosing system with a suitable applicator on the protected organ.
  • the hydrogel forms a protective polymer film on the organ. This adheres to the organ surface without penetrating the tissue. The film can be removed mechanically without damaging the tissue. It will otherwise be mined after a few days.
  • Polyethylene glycol 600 (polyethylene glycol of number average molecular weight of 600 g / mol, Aldrich)
  • HDI 1,6-hexamethylene diisocyanate
  • IPDI Isophorone diisocyanate
  • OH number Unless expressly stated otherwise, the OH number was determined volumetrically in accordance with DIN ISO 17025.
  • NCO content Unless otherwise stated, the NCO content was determined volumetrically in accordance with DIN-EN ISO 11909.
  • Viscosity The viscosity was determined according to ISO 3219 at 23 ° C.
  • Residual monomer content The residual monomer content was determined in accordance with DIN ISO 17025.
  • the molecular weights were determined by gel permeation chromatography (GPC) as follows: The calibration is carried out with polystyrene standards having a molecular weight of Mp 1,000,000 to
  • the eluent is tetrahydrofuran p.A. used.
  • the following parameters are observed during the double measurement: Degassing: Online - Degasser; Flow: 1 ml / min; Analysis time: 45 minutes; Detectors: refractometer and UV detector; Injection volume: 100 ⁇ - 200 ⁇ .
  • Degassing Online - Degasser; Flow: 1 ml / min; Analysis time: 45 minutes; Detectors: refractometer and UV detector; Injection volume: 100 ⁇ - 200 ⁇ .
  • the calculation of the molecular weight averages Mw; Mn and Mp as well as the polydispersity Mw / Mn are software-supported. Baseline points and evaluation limits are defined in accordance with DIN 55672 Part 1.
  • Example 2 168 g of hexamethylene diisocyanate (1 mol) and 0.1% by weight of benzoyl chloride were introduced at 80 ° C. and 196.5 g of polyacetal P2 (0.05 mol) were added dropwise over 1 h. The mixture was then stirred until reaching a constant NCO content at 80 ° C. The resulting mixture was removed at 140 ° C using a short path evaporator, the residual monomer. This resulted in a low-monomer NCO-terminated polyacetal P2AH, P2BH, P2DH.
  • Example 3 222.3 g of isophorone diisocyanate (1 mol) and 0.1% by weight of benzoyl chloride were introduced at 80 ° C. and 211.3 g of polyacetal PI (0.05 mol) were added dropwise over 1 h. The mixture was then stirred until reaching a constant NCO content at 80 ° C. The resulting mixture was removed at 150 ° C using a short path evaporator, the residual monomer. This resulted in a low-monomer NCO-terminated polyacetal P1AI, P1BI, P1CI, P1DI, P1EI.
  • NCO-terminated polyacetals prepared in Examples 1-4 had the following properties:

Abstract

The invention relates to a prepolymer for producing biodegradable hydrogels of the general formula (I), in which R1 and R2, independently of each other, are a cyclic, linear, or branched C1 to C10 aklyl group possibly also substituted with heteroatoms in the chain or a group having (CH2)pO(CH2)p repeat units with p = 1 to 4, R3 is an aromatic or aliphatic, linear or branched C2 to C10 alkyl group possibly also substituted with heteroatoms in the chain, k = 1 to 10, m = 1 to 4, n = 1 to 4, and o = 1 to 3. The invention further relates to a method for producing the prepolymers according to the invention, to a prepolymer that can be obtained according to the method according to the invention, to a biodegradable hydrogel that can be obtained using the prepolymer according to the invention, and to a metering system for applying the hydrogel.

Description

Bioabbaubare Prepolvmere  Biodegradable Prepolvmere
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Prepolymer zur Herstellung bioabbaubarer Hydrogele, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prepolymere, ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliches Prepolymer, ein unter Verwendung des erfindungsgemäßen Prepolymers erhältliches bioabbaubares Hydrogel sowie ein Dosiersystem zur Applikation des Hydrogels. The present invention relates to a prepolymer for the production of biodegradable hydrogels, to a process for the preparation of the prepolymers of the invention, to a prepolymer obtainable by the process according to the invention, to a biodegradable hydrogel obtainable using the prepolymer of the invention and to a dosing system for the application of the hydrogel.
Zu den häufigsten Komplikationen nach Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich gehören Adhäsionen. Adhäsionen sind fibröse Bänder, die im Allgemeinen innerhalb der ersten sieben Tage nach einer Operation während des Heilungsprozesses entstehen. Dadurch wachsen Ge- webe und Organe, die normalerweise voneinander separiert sind, zusammen, wodurch eine Vielzahl von Komplikationen wie z.B. chronische Schmerzen, Unfruchtbarkeit oder ein lebensbedrohlicher Darmverschluss auftreten können. Zur Vermeidung derartiger Komplikationen wurden in den letzten Jahren Produkte entwickelt, die die Bildung von Adhäsionen verringern können. Unter anderem sind auch Hydrogele als Adhäsionsbarrieren verwendet worden. Hydrogele sind wasserhaltige Polymere, deren Ketten kovalent zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind. In Wasser quellen diese Netzwerke unter weitgehender Formerhaltung bis zu einem Gleichgewichtsvolumen auf. Die Netzwerk-Bildung erfolgt vorwiegend über chemische Verknüpfung der einzelnen Polymerketten, ist aber auch physikalisch durch elektrostatische, hydrophobe oder Dipol/Dipol-Wechselwirkungen zwischen einzelnen Segmenten der Polymerketten möglich. Über die Wahl der zum Polymeraufbau verwendeten Monomere, die Art der Vernetzung und die Vernetzungsdichte können gewünschte Eigenschaften der Hydrogele gezielt eingestellt werden. Adhesions are one of the most common complications after abdominal and pelvic surgery. Adhesions are fibrous bands that generally develop within the first seven days after surgery during the healing process. As a result, tissues and organs, which are normally separated from each other, grow together, resulting in a variety of complications such as hypertension. chronic pain, infertility or a life-threatening intestinal obstruction may occur. To avoid such complications, products have been developed in recent years that can reduce the formation of adhesions. Among others, hydrogels have also been used as adhesion barriers. Hydrogels are hydrous polymers whose chains are covalently linked to a three-dimensional network. In water, these networks swell up to an equilibrium volume while retaining their shape. The network formation occurs predominantly via chemical linkage of the individual polymer chains, but is also physically possible by electrostatic, hydrophobic or dipole / dipole interactions between individual segments of the polymer chains. The choice of the monomers used for the polymer synthesis, the type of crosslinking and the crosslinking density can be used to set desired properties of the hydrogels in a targeted manner.
Üblicherweise basieren Hydrogele auf Poly(meth)acrylsäuren, Poly(meth)acrylaten, Po- lyurethanen, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol. Sie sind im Allgemeinen gut mit lebenden Geweben verträglich und werden daher oft zur Verwendung als Adhäsionsbarrieren vorgeschlagen. Usually, hydrogels are based on poly (meth) acrylic acids, poly (meth) acrylates, polyurethanes, polyvinylpyrrolidone or polyvinyl alcohol. They are generally well-tolerated by living tissues and are therefore often suggested for use as adhesion barriers.
Polyurethan-Hydrogele aus hydrophilen NCO-Prepolymeren sind an sich bekannt. Sie dienen der medizinischen Behandlung von Wunden und werden z.B. als Wundauflagen eingesetzt. Sie haben den Vorteil, speziell trockene Wunden auf kontrollierte Weise feucht zu halten, was sich günstig auf die Wundheilung auswirkt. In DE 10 2006 050 793 werden Polyurethan-Hydrogele auf Basis aliphatischer NCO- Polyetherprepolymere beschrieben. Zur Herstellung des Hydrogels werden die Prepolymere mit Hydroxygruppen aufweisenden Verbindungen umgesetzt und das erhaltene Polymer anschließend mit Wasser in Kontakt gebracht. Die Hydrogele werden auch als Adhäsionsbarrie- ren eingesetzt. Die beschriebenen Systeme sind jedoch nicht, oder zumindest nur sehr langsam im Körper bioabbaubar. So dauert der Abbau im Allgemeinen länger als sechs Monate. Eine Adhäsionsbarriere sollte hingegen in sehr viel kürzerer Zeit abgebaut werden, da sie lediglich während des Wundheilungsprozesses temporär die Organe vor einem Zusammenwachsen schützen soll. In der nicht vorveröffentlichten Europäischen Patentanmeldung mit der AnmeldenummerPolyurethane hydrogels of hydrophilic NCO prepolymers are known per se. They are used for the medical treatment of wounds and are used, for example, as wound dressings. They have the advantage of keeping especially dry wounds in a controlled manner moist, which has a favorable effect on wound healing. DE 10 2006 050 793 describes polyurethane hydrogels based on aliphatic NCO polyether prepolymers. To prepare the hydrogel, the prepolymers are reacted with compounds containing hydroxyl groups, and the resulting polymer is then brought into contact with water. The hydrogels are also used as adhesion barriers. However, the described systems are not, or at least very slowly, biodegradable in the body. In general, mining takes longer than six months. An adhesion barrier, on the other hand, should be degraded in a much shorter time, as it should temporarily protect the organs from growing together only during the wound healing process. In the non-prepublished European patent application with the application number
09013258.0 sind bereits bioabbaubare Hydrogele beschrieben worden, die bei 37 °C in Zeiträumen von 14 Tagen abbauen. Zu deren Herstellung werden polyesterhaltige Prepolymere verwendet. 09013258.0 already biodegradable hydrogels have been described, which degrade at 37 ° C in periods of 14 days. For the production of polyester-containing prepolymers are used.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Prepolymer zur Herstellung von bio- kompatiblen Hydrogelen bereit zu stellen, die innerhalb eines Zeitraums von wenigen Tagen biologisch abgebaut werden. The object of the present invention was to provide a prepolymer for the production of biocompatible hydrogels, which are biodegraded within a period of a few days.
Diese Aufgabe ist erfindungsgemäß durch ein Prepolymer der allgemeinen Formel I This object is achieved by a prepolymer of general formula I.
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Figure imgf000004_0001
(I) gelöst, in der  (I) solved in the
Ri und P2 jeweils unabhängig voneinander ein gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter, cyclischer, linearer oder verzweigter Cl bis C10 Alkyl- rest oder ein (CH2)pO(CH2)p Wiederholungseinheiten mit p = 1 bis 4 aufweisender Rest, R 1 and P 2 are each independently of one another a cyclic, linear or branched C 1 - to C 10 -alkyl radical optionally substituted in the chain by hetero atoms or a (CH 2 ) p O (CH 2 ) p repeating units with p = 1 to 4 containing radical,
P3 ein aromatischer oder aliphatischer, gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter linearer oder verzweigter C2 bis C10 Alkylrest, k = 1 bis 10 m = 1 bis 4, n = 1 bis 4 und o = 1 bis 3 sind. P3 is an aromatic or aliphatic, optionally also in the chain heteroatom-substituted linear or branched C2 to C10 alkyl radical, k = 1 to 10 m = 1 to 4, n = 1 to 4 and o = 1 to 3.
Durch Umsetzung des erfindungsgemäßen Prepolymers mit einer Isocyanat-reaktiven Komponente, die wenigstens zwei Zerewitinoff-aktive Wasserstoffatome aufweist, zu einem Polyurethan und durch Vermischung des Polyurethans mit Wasser kann ein Hydrogel erhalten werden, dass unter physiologischen Bedingungen innerhalb weniger Tage (d.h. in weniger als 14 Tage) abgebaut wird. By reacting the prepolymer of the present invention with an isocyanate-reactive component having at least two Zerewitinoff active hydrogens to form a polyurethane and mixing the polyurethane with water, a hydrogel can be obtained which, under physiological conditions, within a few days (ie, less than 14 Days) is reduced.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird ein Hydrogel als unter physiologischen Bedingungen abbaubar angesehen, wenn es sich in einer isotonischen NaCl-Lösung (enthaltend 0,9 Gewichtsprozent NaCl gelöst in Wasser) bei 37 °C auflöst. In the context of the present invention, a hydrogel is considered degradable under physiological conditions when it dissolves in an isotonic NaCl solution (containing 0.9 weight percent NaCl dissolved in water) at 37 ° C.
Bei einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Prepolymers sind in der Formel (I) die Indizes k= 1, m = 2, n= 2 und o= 1. Ein derartiges Prepolymer lässt sich zur Herstellung eines Hydrogels verwenden, dass besonders schnell, d.h. innerhalb von weniger als 7 Tagen abgebaut wird. In a particularly preferred embodiment of the prepolymer according to the invention, the indices k = 1, m = 2, n = 2 and o = 1 in the formula (I). Such a prepolymer can be used to prepare a hydrogel which is particularly fast, ie. within less than 7 days.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Prepolymers können die Rl und / oder R2 ein gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substitu- ierter, linearer oder verzweigter Cl bis C6 Rest sein. Weiter bevorzugt können die Reste Rl und / oder R2 ein Cl bis C4 Alkylrest und ganz besonders bevorzugt ein CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, C H2-CH-CH3, CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH-CH3, CH2- CH(CH3)-CH2, CH2-C(CH3)2 oder CH2-CH2-0-CH2-CH2 Rest sein. So zeichnen sich Hydrogele, die auf diesen Prepolymeren basieren, durch eine schnelle Abbaubarkeit aus. Ebenfalls bevorzugt ist, wenn Rl und / oder R2 ein Wiederholungseinheiten (CH2)pO(CH2)p mit p = 2 bis 3 aufweisender Rest sind. In diesem Fall weisen die Prepolymere und damit auch die daraus erhältlichen Polymere eines Hydrogels eine besonders hohe Hydrophilie auf, was zu einer verbesserten Wasseraufhahme führt. Bevorzugt ist auch, wenn R3 ein aliphatischer C2 bis C8, bevorzugt ein aliphatischer C4 bis C6 Rest und ganz besonders bevorzugt ein (Cfb^ Rest oder ein Isophoryl Rest ist. Der Vorteil aliphatischen gegenüber aromatischen Resten besteht darin, dass beim Abbauprozess nicht die Gefahr der Bildung von karzinogenen aromatischen Aminen besteht. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Prepolymers, bei dem ein Vinylether Ri(OCHCH2)m mit einem Polyol R2(OH)n+i unter Säurekatalyse zu einem Polyacetalpolyol und das Polyacetalpolyol anschließend mit einem Polyisocyanat R3(NCO)0+i umgesetzt werden. In den vorstehenden Formeln haben die Abkürzungen und Indizes die oben beschriebenen Bedeutungen. Beispiele für geeignete Vinylether Ri(OCHCH2)m sind 1,4-Butandioldivinylether, Triethyl- englykoldivinylether, Tetraethylenglykoldivinylether According to a further preferred embodiment of the prepolymer according to the invention, the R 1 and / or R 2 may be a linear or branched C 1 to C 6 radical which is optionally substituted in the chain by heteroatoms. More preferably, the radicals R 1 and / or R 2 can be a C 1 to C 4 alkyl radical and very particularly preferably a CH 2, CH 2 -CH 2, CH 2 -CH 2 -CH 2, C H 2 -CH-CH 3, CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2, CH 2 -CH 2 Be -CH-CH3, CH2-CH (CH3) -CH2, CH2-C (CH3) 2 or CH2-CH2-O-CH2-CH2 radical. Thus, hydrogels based on these prepolymers are characterized by a fast degradability. It is likewise preferred if R 1 and / or R 2 are a repeat unit (CH 2) p O (CH 2) p with p = 2 to 3 radical. In this case, the prepolymers and thus also the polymers of a hydrogel obtainable therefrom have a particularly high hydrophilicity, which leads to an improved water absorption. It is also preferred if R 3 is an aliphatic C 2 to C 8, preferably an aliphatic C 4 to C 6 radical and very particularly preferably a (C 3) radical or an isophoryl radical The invention further relates to a process for preparing a prepolymer according to the invention, in which a vinyl ether Ri (OCHCH 2) m with a polyol R 2 (OH) n + i with acid catalysis to form a polyacetal polyol and the polyacetal polyol with a polyisocyanate R3 (NCO) are 0 + i implemented. In the above formulas, the abbreviations and indices have the meanings described above. Examples of suitable vinyl ethers Ri (OCHCH2) m are 1,4-butanediol divinyl ether, triethyl- englykoldivinylether, tetraethylene glycol
Als Polyole R2(OH)n+i können beispielweise verwendet werden Ethylenglykol, 1,2- und 1,3- Propandiol, 1,3- und 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, Neopentylglykol, 1,4- Bishydroxymethylcyclohexan, 2-Methyl-l,3-propandiol, 2,2,4-Trimethylpentandiol-l,3, Dipropylenglykol, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Dibutylen-glykol, Polybuty- lenglykole, Bisphenol A, Polycarbonatpolyole, Polyesterpolyole, Polyester-Polyether-Polyole und Polyetherpolyole. As polyols R2 (OH) n + i, for example, ethylene glycol, 1,2- and 1,3-propanediol, 1,3- and 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, 1,8-octanediol, neopentyl glycol can be used , 1,4-bis-hydroxymethylcyclohexane, 2-methyl-1,3-propanediol, 2,2,4-trimethyl-pentanediol-1,3-dipropylene glycol, polyethylene glycols, polypropylene glycols, dibutylene glycol, polybutylene glycols, bisphenol A, polycarbonate polyols, polyester polyols, Polyester-polyether polyols and polyether polyols.
Geeignete Säurekatalysatoren sind beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Methansulfonsäure und / oder Schwefelsäure. Für die Umsetzung des Polyacetalpolyols zum Prepolymer besonders geeignete Polyisocyanate weisen eine mittlere NCO-Funktionalität von 2 bis 2,6 und besonders bevorzugt von 2 bis 2,4 auf. Suitable acid catalysts are, for example, p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, methanesulfonic acid and / or sulfuric acid. For the implementation of the polyacetal polyol to the prepolymer particularly suitable polyisocyanates have an average NCO functionality of 2 to 2.6 and more preferably from 2 to 2.4.
Bei der Polyisocyanaten kann es sich um monomere aliphatische und/oder cycloaliphatische Di- oder Triisocyanate, insbesondere 1,4-Butylendiisocyanat (BDI), 1,6-Hexamethylen- diisocyanat (HDI), Isophorondiisocyanat (IPDI), 2,2,4- und/oder 2,4,4-Trimethylhexa- methylendiisocyanat, die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocyclohexyl)-methane und/oder deren Mischungen beliebigen Isomerengehalts, 1,4-Cyclohexylendiisocyanat, 4-Isocyanatomethyl- 1,8-octandiisocyanat (Nonan-triisocyanat), und/oder Alkyl-2,6-diisocyanatohexanoat (Lysin- diisocyanat) mit Cl-C8-Alkylgruppen und/oder Mischungen aus den vorstehenden Polyiso- cyanaten handeln. Ganz besonders bevorzugt sind jedoch Hexamethylendiisocyanat und Isophorondiisocyanat. The polyisocyanates may be monomeric aliphatic and / or cycloaliphatic di- or triisocyanates, in particular 1,4-butylene diisocyanate (BDI), 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI), isophorone diisocyanate (IPDI), 2,2,4- and / or 2,4,4-trimethylhexamethylene diisocyanate, the isomeric bis (4,4'-isocyanatocyclohexyl) methanes and / or mixtures thereof of any isomer content, 1,4-cyclohexylene diisocyanate, 4-isocyanatomethyl-1,8-octane diisocyanate (Nonane triisocyanate), and / or alkyl-2,6-diisocyanatohexanoate (lysine diisocyanate) with C 1 -C 8 -alkyl groups and / or mixtures of the above polyisocyanates act. However, very particular preference is given to hexamethylene diisocyanate and isophorone diisocyanate.
Die Umsetzung des Vinylethers Ri(OCHCH2)m mit dem Polyol R2(OH)n+ierfolgt bevorzugt in THF als Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter Inertatmosphere, wobei besonders auf trockene Edukte und Lösungsmittel zu achten ist. Vorzugsweise wird die Additionsreaktion durch Zugabe von bis zu 1200 ppm Katalysator (z.B. p-Toluolsulfonsäure) initiiert. Dies führt zu einem Anstiegt der Temperatur der Reaktionsmischung. Nach abgeklungener Exothermie kann der zuvor zugegebene Katalysator mit Hilfe einer einfach bis doppelten equivalenten Menge Amin neutralisiert bzw. deaktiviert und das Lösungsmittel abgezogen werden. The reaction of the vinyl ether Ri (OCHCH2) m with the polyol R2 (OH) n + is preferably carried out in THF as a solvent at room temperature under an inert atmosphere, paying particular attention to dry starting materials and solvents. Preferably, the addition reaction is initiated by the addition of up to 1200 ppm of catalyst (eg, p-toluenesulfonic acid). This leads to a rise in the temperature of the reaction mixture. After the exotherm has subsided, the previously added catalyst can be neutralized or deactivated with the aid of a simple to double equivalent amount of amine and the solvent stripped off.
Grundsätzlich können bei der Prepolymerherstellung auch die an sich bekannten Katalysatoren wie Amine oder Zinnverbindungen sowie Stabilisatoren wie Benzoylchlorid, Isophthaloylchlo- rid, Dibutylphosphat oder Methyltosylat mit verwendet werden. In principle, the per se known catalysts such as amines or tin compounds and stabilizers such as benzoyl chloride, Isophthaloylchlo- rid, dibutyl phosphate or methyl tosylate can be used in the preparation of prepolymer.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Polyacetalpolyol mit einem Überschuss an Polyisocyanat umgesetzt. Nach der Umsetzung wird dann schwerflüchtige Amine zugesetzt und der nicht umgesetzte Überschuss an Polyisocyanat durch Dünnschichtdestillation entfernt. Dabei können als schwerflüchtige Amine insbesondere Verbindungen mit einem Siedepunkt bei einem Druck von 1023 mbar von größer als 250 °C eingesetzt werden. Hierbei können besonders bevorzugt eine oder mehrere der Verbindungen der Gruppe Triheptylamin, Triisooctylamin, Tribenzylamain, Trihexylamin, Tris(2-ethylhexyl)amin eingesetzt werden. Bei dem Verfahren dieser Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Prepolymere in besonders hoher Ausbeute und Reinheit erhalten. According to a particularly preferred embodiment of the method according to the invention, the polyacetal polyol is reacted with an excess of polyisocyanate. After the reaction, low-volatile amines are then added and the unreacted excess of polyisocyanate is removed by thin-layer distillation. In particular, compounds having a boiling point at a pressure of 1023 mbar of greater than 250 ° C. can be used as low-volatile amines. In this case, one or more of the compounds of the group triheptylamine, triisooctylamine, tribenzylamine, trihexylamine, tris (2-ethylhexyl) amine can be used with particular preference. In the process of this embodiment, the prepolymers of the invention are obtained in particularly high yield and purity.
Bevorzugt enthalten die Prepolymere weniger als 0,5 Gew.-%, insbesondere weniger als 0,03 Gew.-% monomeres Di- und/oder Triisocyanat. Preferably, the prepolymers contain less than 0.5 wt .-%, in particular less than 0.03 wt .-% of monomeric di- and / or triisocyanate.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliches Prepolymer. Darüber hinaus ist auch ein Hydrogel Gegenstand der Erfindung, dass durch Umsetzung eines erfindungsgemäßen Prepolymers mit einer Isocyanat-reaktiven Komponente, die wenigstens zwei Zerewitinoff-aktive Wasserstoffatome aufweist, zu einem Polyurethan und Vermischung des Polyurethans mit Wasser erhältlich ist. An N, O oder S gebundener Wasserstoff wird als „Zerewitinoff-aktiver" Wasserstoff (manchmal auch nur als„aktiver Wasserstoff) bezeichnet, wenn er nach einem von Zere- witinoff aufgefundenen Verfahren durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid Methan liefert. Typische Beispiele für Verbindungen mit Zerewitinoff-aktivem Wasserstoff sind Verbin- düngen, die Carboxyl-, Hydroxyl-, Amino-, Imino- oder Thiol-Gruppen als funktionelle Gruppen enthalten. Another object of the invention is a prepolymer obtainable by the process according to the invention. In addition, a hydrogel is also the subject of the invention, which is obtainable by reacting a prepolymer according to the invention with an isocyanate-reactive component which has at least two Zerewitinoff-active hydrogen atoms to form a polyurethane and mixing the polyurethane with water. Hydrogen bonded to N, O, or S is referred to as "Zerewitinoff-active" hydrogen (sometimes referred to as "active hydrogen") if it yields methane by reaction with methyl magnesium iodide, according to a method discovered by Zerewoffoff Typical examples of compounds with Zerewitinoff active hydrogen are compounds which contain carboxyl, hydroxyl, amino, imino or thiol groups as functional groups.
Die Isocyanat-reaktive Komponente kann ein organisches Polyol mit wenigstens zwei OH- Funktionen sein. Bevorzugt kann es sich um ein organisches Diol oder Triol und besonders bevorzugt um eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe Glycerin, Trimethylolpropan (TMP) handeln. The isocyanate-reactive component may be an organic polyol having at least two OH functions. It may preferably be an organic diol or triol and more preferably a compound selected from the group glycerol, trimethylolpropane (TMP).
Es ist ebenfalls möglich als Isocyanat-reaktive Komponente ein organisches Polyamin mit wenigstens zwei NH/NH2-Funktionen zu verwenden. Bevorzugt ist hier ein Diamin oder Tri- amin. Dieses kann insbesondere aus der Gruppe Hexamethylendiamin, 2- Methylpentamethylenediamine, Ethylendiamin, Spermidin, Spermin Dihexamethylentriamin, Diethylentriamin ausgewählt sein. It is also possible to use as the isocyanate-reactive component an organic polyamine having at least two NH / NH 2 functions. Preference is given here to a diamine or triamine. This may in particular be selected from the group hexamethylenediamine, 2-methylpentamethylenediamine, ethylenediamine, spermidine, spermine dihexamethylenetriamine, diethylenetriamine.
Weitere geeignete Isocyanat-reaktive Komponente sind beispielsweise Aspartate, Trilysin, Zucker, Chitosan Further suitable isocyanate-reactive components are, for example, aspartates, trilysin, sugars, chitosan
Alternativ kann es sich bei der Isocyanat-reaktive Komponente auch um ein Polyamin handeln, das durch Hydrolyse eines erfindungsgemäßen Prepolymers erhältlich ist. So kann eine derartige Isocyanat-reaktive Komponente beispielweise erhalten werden, indem dass Prepoly- mer in Wasser gegeben wird, wo es dann zum Amin abreagiert. Alternatively, the isocyanate-reactive component may also be a polyamine obtainable by hydrolysis of a prepolymer of the invention. For example, such an isocyanate-reactive component can be obtained by adding the prepolymer to water, where it then reacts to form the amine.
Bei der Herstellungen des Hydrogels können vorzugsweise 1 Equivalent NCO-Prepolymer mit 1 Equivalent Isocyanat-reaktive Komponente gemischt und entweder durch Erwärmung auf 50-80 °C oder durch Zugabe von 5 bis 50 ppm Katalysator (z.B. DBTL, Zinn(II)octoat) bei Raumtemperatur zur Aushärtung gebracht werden. Die resultierenden Probenkörper können dann bis zum gewünschten Quellungsgrad in Wasser eingetaucht, wobei je nach Vernetzungsdichte Quellungsgrade von bis zu 500% (w/w) erreicht werden können. In the preparation of the hydrogel, preferably 1 equivalent of NCO prepolymer can be mixed with 1 equivalent of isocyanate-reactive component and either by heating to 50-80 ° C or by the addition of 5 to 50 ppm catalyst (eg DBTL, stannous octoate) at Room temperature to be cured. The resulting specimens can then be immersed in water to the desired degree of swelling, depending on the crosslinking density swelling levels of up to 500% (w / w) can be achieved.
Kommen als Isocyanat-reaktive Komponente Aminofunktionelle Verbindungen zur Anwendung, kann meistens auf den Einsatz von Wärme oder Katalysatoren zur Aushärtung verzich- tet werden. Desweiteren kann auch in situ das Hydrogel gebildet werden, in dem 1 Equivalent NCO-Prepolymer mit 1 Equivalent Isocyanat-reaktiver Komponente in bis zu 95 Gew% (bezogen auf die Masse des fertigen Hydrogels) Wasser gegeben und vermischt werden. If the amino-functional compounds are used as the isocyanate-reactive component, the use of heat or catalysts for curing can usually be dispensed with. Furthermore, the hydrogel can be formed in situ, in which 1 equivalent NCO prepolymer with 1 equivalent of isocyanate-reactive component in up to 95% by weight (based on the mass of the finished hydrogel) of water and mixed.
Üblicherweise werden die Komponenten bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Das Verrühren kann jedoch aber auch bei Temperaturen von 23 bis 40 oder von 30 bis 80 °C durchge- führt werden. Weiterhin kann die Temperatur dabei aber auch unterhalb Raumtemperatur, beispielsweise im Bereich von 5 bis 23 oder auch von -10 bis +10 °C liegen. Usually, the components are stirred together at room temperature. However, the stirring can also be carried out at temperatures of 23 to 40 or from 30 to 80 ° C. Furthermore, the temperature may also be below room temperature, for example in the range of 5 to 23 or even from -10 to +10 ° C.
Als Rühraggregat hat sich ein Magnetrührer mit Kreuzrührfisch als vorteilhaft erwiesen, es kann aber auch ein Speedmixer oder ein laborüblicher Flügel- oder Gitterrührer verwendet werden. Die Wahl des Mischaggregates hängt im Einzelfall beispielsweise von der zu verrüh- renden Menge und deren Viskosität ab. As agitator, a magnetic stirrer with Kreuzrührfisch has proven to be advantageous, but it can also be a Speedmixer or a laboratory standard Flügel- or Gitterrührer be used. In individual cases, the choice of mixing unit depends, for example, on the quantity to be mixed and its viscosity.
Beim Verrühren kann auch unter einer Schutzgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff gearbeitet werden. Normalerweise wird jedoch nicht unter einer Schutzgasatmosphäre gearbeitet. Weiterhin kann auch unter Normaldruck vermischt werden. Es kann aber auch unter leicht erhöhtem Druck, z.B. bei 1013 bis 1035 mbar oder auch unter vermindertem Druck bei- spielsweise bei 800 bis 1013 mbar verrührt werden. When stirring can also be carried out under a protective gas atmosphere, for example under nitrogen. Normally, however, it does not work under a protective gas atmosphere. Furthermore, it is also possible to mix under normal pressure. However, it can also be applied under slightly elevated pressure, e.g. be stirred at 1013 to 1035 mbar or under reduced pressure, for example at 800 to 1013 mbar.
Um die Sichtbarkeit des erfindungsgemäßen Hydrogels nach der Applikation auf Gewebe zu verbessern, kann das Hydrogel angefärbt werden. Hierzu eignen sich z. B. Methylen Blau oder die Lebensmittelfarbe Brilliant Blue FCF. Der Farbstoff wird bei der Herstellung bevorzugt dem Wasser zugesetzt. Selbstverständlich können auch pharmakologisch aktive Wirkstoffe wie z. B. Antiphlogistika, Analgetika mit und ohne antiinflammatorische Wirkung, Antimikrobiell wirksame Substanzen, Vasodilatatoren und / oder Wachstumsfaktoren mit in das Hydrogel eingearbeitet werden. In order to improve the visibility of the hydrogel according to the invention after application to tissue, the hydrogel can be stained. For this purpose, z. As methylene blue or the food color Brilliant Blue FCF. The dye is preferably added to the water in the preparation. Of course, pharmacologically active agents such. As antiphlogistics, analgesics with and without anti-inflammatory effect, antimicrobial agents, vasodilators and / or growth factors are incorporated into the hydrogel.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Hydrogels als Adhäsionsbarriere sowie deren Verwendung als Beschichtungsmittel zum Verschließen, Ver- binden oder Abdecken von Zellgeweben, wobei Zellgewebe sowohl Humanzellgewebe, als auch tierisches Zellgewebe sein kann. Likewise provided by the invention is the use of the hydrogel according to the invention as an adhesion barrier and its use as a coating agent for sealing, bonding or covering cell tissues, wherein cell tissue can be both human tissue tissue and animal cell tissue.
Daneben sind auch die Verwendung des erfindungsgemäßen Hydrogels als Gewebeklebstoff, Wirkstoff freisetzendes Implantat oder Scaffoldmaterial für Tissue engenieering Gegenstände der Erfindung. Schließlich ist auch ein Dosiersystems mit zwei Kammern, bei dem die erste Kammer das erfindungsgemäße Prepolymer und die zweite Kammer die Isocyanat-reaktive Komponente, die wenigstens zwei Zerewitinoff-aktive Wasserstoffatome aufweist, und Wasser enthält, Gegenstand der Erfindung. Bei der in v/'vo-Applikation einer Beschichtung zur Erzeugung einer postoperativen Adhäsionsbarriere werden die notwendigen Komponenten mit Hilfe des Dosiersystems mit einem geeigneten Applikator auf das zu schützende Organ aufgetragen. Das Hydrogel bildet auf dem Organ einen schützenden Polymerfilm. Dieser adhäriert auf der Organoberfläche ohne in das Gewebe einzudringen. Der Film kann mechanisch ohne Schädigung des Gewebes entfernt werden. Es wird ansonsten nach wenigen Tagen abgebaut. In addition, the use of the hydrogel according to the invention as tissue adhesive, drug-releasing implant or scaffold material for tissue engenieering objects of the invention are also. Finally, a metering system with two chambers in which the first chamber, the prepolymer according to the invention and the second chamber containing the isocyanate-reactive component, which has at least two Zerewitinoff-active hydrogen atoms, and water, the subject of the invention. In the in v / 'vo-application of a coating to form a postsurgical adhesion the necessary components are applied by means of the dosing system with a suitable applicator on the protected organ. The hydrogel forms a protective polymer film on the organ. This adheres to the organ surface without penetrating the tissue. The film can be removed mechanically without damaging the tissue. It will otherwise be mined after a few days.
Beispiele Examples
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Bespielen näher erläutert The invention will be explained in more detail below with reference to examples
Abkürzungen; Abbreviations;
RT Raumtemperatur (23 °C) eq Äquivalent RT room temperature (23 ° C) eq equivalent
Amin A Triheptylamin Amine A triheptylamine
Amin B Triisooctylamin Amine B triisooctylamine
Amin C Tribenzylamin Amine C tribenzylamine
Amin D Trihexylamin Amine D trihexylamine
Amin E Tris(2-ethylhexyl)amin Amine E tris (2-ethylhexyl) amine
Substanzen: substances:
Polyethylenglykol 600 (Polyethylenglykol mit dem Zahlenmittleren Molgewicht von 600 g/mol, Aldrich) Polyethylene glycol 600 (polyethylene glycol of number average molecular weight of 600 g / mol, Aldrich)
Triethylenglykoldivinylether triethyleneglycol
1 ,4-Butandioldivinylether 1,4-butanediol divinyl ether
1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI) 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI)
Isophorondiisocyanat (IPDI) Isophorone diisocyanate (IPDI)
Methoden: OH Zahl: Die OH-Zahl wurde, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volu- metrisch gemäß DIN ISO 17025 bestimmt. methods: OH number: Unless expressly stated otherwise, the OH number was determined volumetrically in accordance with DIN ISO 17025.
NCO-Gehalt: Der NCO-Gehalt wurde, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volumetrisch gemäß DIN-EN ISO 11909 bestimmt. NCO content: Unless otherwise stated, the NCO content was determined volumetrically in accordance with DIN-EN ISO 11909.
Viskosität: Die Viskosität wurde nach ISO 3219 bei 23 °C bestimmt. Viscosity: The viscosity was determined according to ISO 3219 at 23 ° C.
Restmonomergehalt: Der Restmonmergehalt wurde nach DIN ISO 17025 bestimmt. Residual monomer content: The residual monomer content was determined in accordance with DIN ISO 17025.
Molekulargewicht: Die Molekulargewichte wurden mittels Gelpermeationschromatogra- phie (GPC) wie folgt bestimmt: Die Kalibrierung erfolgt mit Polystyrol-Standards mit einem Molekulargewichten von Mp 1.000.000 bisMolecular weight: The molecular weights were determined by gel permeation chromatography (GPC) as follows: The calibration is carried out with polystyrene standards having a molecular weight of Mp 1,000,000 to
162. Als Eluent wird Tetrahydrofuran p.A. verwendet. Die folgenden Parameter werden bei der Doppelmessung eingehalten: Entgasung: Online - Degasser; Durchfluß: 1 ml/Min; Analysenzeit: 45 Minuten; Detektoren: Refraktometer und UV-Detektor; Injektionsvolumen: 100 μΐ - 200 μΐ. Die Berechnung der Molmassenmittelwerte Mw; Mn und Mp sowie der Polydispersität Mw/Mn erfolgt softwaregestützt. Basislinienpunkte und Auswertegrenzen werden entsprechend der DIN 55672 Teil 1 festgelegt. 162. The eluent is tetrahydrofuran p.A. used. The following parameters are observed during the double measurement: Degassing: Online - Degasser; Flow: 1 ml / min; Analysis time: 45 minutes; Detectors: refractometer and UV detector; Injection volume: 100 μΐ - 200 μΐ. The calculation of the molecular weight averages Mw; Mn and Mp as well as the polydispersity Mw / Mn are software-supported. Baseline points and evaluation limits are defined in accordance with DIN 55672 Part 1.
Synthese OH-terminiertes Polyacetal: Synthesis OH-terminated polyacetal:
Polyacetal PI: Polyacetal PI:
Zu einer bei RT gerührten THF (2, 1 L) Lösung von 273, 1 g Triethylenglykoldivinylether (1,35 mol) und 1080 g Polyethylenglykol 600 (1,8 mol) wurden 2,7 g (14,2 mmol) p- Toluolsulfonsäure in 10 ml THF gelöst zugegeben. Nach Abklingen der Exothermie wurde 2 h bei RT nachgerührt und anschließend das Reaktionsgemisch mit 28,4 mmol jeweils eines der Amine A,B,C,D,E versetzt und das Lösungsmittel abgezogen. Es resultiert ein gelbes OH- terminiertes Polyacetal PIA, P1B, P1C, PID, P1E mit der OH-Zahl: 53 mg KOH/g Polyacetal P2: To a stirred at RT THF (2, 1 L) solution of 273, 1 g of triethylene glycol divinyl ether (1.35 mol) and 1080 g of polyethylene glycol 600 (1.8 mol) were 2.7 g (14.2 mmol) of p-toluenesulfonic acid dissolved in 10 ml of THF added. After the exothermic reaction had subsided for 2 h at RT and then the reaction mixture with 28.4 mmol of each one of the amines A, B, C, D, E and the solvent was removed. The result is a yellow OH-terminated polyacetal PIA, P1B, P1C, PID, P1E with the OH number: 53 mg KOH / g Polyacetal P2:
Zu einer bei RT gerührten THF (2, 1 L) Lösung von 196,24 g 1,4-Butandioldivinylether (1,38 mol) und 1080 g Polyethylenglykol 600 (1,8 mol) wurden 2,7 g (14,2 mmol) p-To a stirred at RT THF (2, 1 L) solution of 196.24 g of 1,4-butanediol divinyl ether (1.38 mol) and 1080 g of polyethylene glycol 600 (1.8 mol) were added 2.7 g (14.2 mmol ) p-
Toluolsulfonsäure in 10 ml THF gelöst zugegeben. Nach Abklingen der Exothermie wurde 2 h bei RT nachgerührt und anschließend das Reaktionsgemisch mit 28,4 mmol jeweils eines der Amine A,B,C,D,E versetzt und das Lösungsmittel abgezogen. Es resultiert ein gelbes OH- terminiertes Polyacetal P2A, P2B, P2D mit der OH-Zahl: 57 mg KOH/g Toluenesulfonic acid dissolved in 10 ml of THF dissolved. After the exothermic reaction had subsided for 2 h at RT and then the reaction mixture with 28.4 mmol of each one of the amines A, B, C, D, E and the solvent was removed. The result is a yellow OH-terminated polyacetal P2A, P2B, P2D with the OH number: 57 mg KOH / g
Synthese eines NCO-terminiertes Polyacetals Beispiel 1: Synthesis of an NCO-terminated polyacetal Example 1
168 g Hexamethylendiisocyanat (1 mol) und 0, 1 Gew% Benzoylchlorid wurden bei 80 °C vorgelegt und 211,3 g Polyacetal PI (0,05 mol) über 1 h zugetropft. Anschließend wurde der Ansatz bis zum Erreichen eines konstanten NCO-Gehalts bei 80 °C gerührt. Dem resultierende Gemisch wurde bei 140 °C mit Hilfe eines Kurzwegverdampfers das Restmonomer entzogen. Es resultierte ein monomerarmes NCO-terminiertes Polyacetal P1AH, P1BH. 168 g of hexamethylene diisocyanate (1 mol) and 0.1% by weight of benzoyl chloride were introduced at 80 ° C. and 211.3 g of polyacetal PI (0.05 mol) were added dropwise over 1 h. The mixture was then stirred until reaching a constant NCO content at 80 ° C. The resulting mixture was removed at 140 ° C using a short path evaporator, the residual monomer. This resulted in a low-monomer NCO-terminated polyacetal P1AH, P1BH.
Beispiel 2: 168 g Hexamethylendiisocyanat (1 mol) und 0, 1 Gew% Benzoylchlorid wurden bei 80 °C vorgelegt und 196,5 g Polyacetal P2 (0,05 mol) über 1 h zugetropft. Anschließend wurde der Ansatz bis zum Erreichen eines konstanten NCO-Gehalts bei 80 °C gerührt. Dem resultierende Gemisch wurde bei 140 °C mit Hilfe eines Kurzwegverdampfers das Restmonomer entzogen. Es resultierte ein monomerarmes NCO-terminiertes Polyacetal P2AH, P2BH, P2DH. Example 2: 168 g of hexamethylene diisocyanate (1 mol) and 0.1% by weight of benzoyl chloride were introduced at 80 ° C. and 196.5 g of polyacetal P2 (0.05 mol) were added dropwise over 1 h. The mixture was then stirred until reaching a constant NCO content at 80 ° C. The resulting mixture was removed at 140 ° C using a short path evaporator, the residual monomer. This resulted in a low-monomer NCO-terminated polyacetal P2AH, P2BH, P2DH.
Beispiel 3: 222,3 g Isophorondiisocyanat (1 mol) und 0, 1 Gew% Benzoylchlorid wurden bei 80 °C vorgelegt und 211,3 g Polyacetal PI (0,05 mol) über 1 h zugetropft. Anschließend wurde der Ansatz bis zum Erreichen eines konstanten NCO-Gehalts bei 80 °C gerührt. Dem resultierenden Gemisch wurde bei 150 °C mit Hilfe eines Kurzwegverdampfers das Restmonomer entzogen. Es resultierte ein monomerarmes NCO-terminiertes Polyacetal P1AI, P1BI, P1CI, P1DI, P1EI. Example 3: 222.3 g of isophorone diisocyanate (1 mol) and 0.1% by weight of benzoyl chloride were introduced at 80 ° C. and 211.3 g of polyacetal PI (0.05 mol) were added dropwise over 1 h. The mixture was then stirred until reaching a constant NCO content at 80 ° C. The resulting mixture was removed at 150 ° C using a short path evaporator, the residual monomer. This resulted in a low-monomer NCO-terminated polyacetal P1AI, P1BI, P1CI, P1DI, P1EI.
Beispiel 4: Example 4:
222,3 g Isophorondiisocyanat (1 mol) und 0, 1 Gew% Benzoylchlorid wurden bei 80 °C vorge- legt und 196,5 g Polyacetal P2 (0,05 mol) über 1 h zugetropft. Anschließend wurde der Ansatz bis zum Erreichen eines konstanten NCO-Gehalts bei 80 °C gerührt. Dem resultierenden Gemisch wurde bei 150 °C mit Hilfe eines Kurzwegverdampfers das Restmonomer entzogen. Es resultierte ein monomerarmes NCO-terminierte Polyacetal P2AI, P2BI. 222.3 g of isophorone diisocyanate (1 mol) and 0.1% by weight of benzoyl chloride were initially introduced at 80 ° C., and 196.5 g of polyacetal P2 (0.05 mol) were added dropwise over 1 h. The mixture was then stirred until reaching a constant NCO content at 80 ° C. The resulting mixture was removed at 150 ° C using a short path evaporator, the residual monomer. This resulted in a low-monomer NCO-terminated polyacetal P2AI, P2BI.
Die in den Bespielen 1-4 hergestellten NCO-terminierten Polyacetale hatten die folgenden Eigenschaften: The NCO-terminated polyacetals prepared in Examples 1-4 had the following properties:
NCO- NCO-Gehalt Restmonomerge- Viscosität NCO-NCO content Residual monomer viscosity
Polyacetal [%] halt [%] [mPas] bei 23°C  Polyacetal [%] content [%] [mPas] at 23 ° C
PI AH 3,9 0,04 4350 PI AH 3.9 0.04 4350
P1BH 3,0 <0,03 5590 P1BH 3.0 <0.03 5590
PI AI 3,3 <0,03 5100 PI AI 3.3 <0.03 5100
P1BI 3,5 <0,03 3870 P1BI 3.5 <0.03 3870
P1CI 4, 1 <0,03 7010 P1CI 4, 1 <0.03 7010
P1DI 3,0 0,06 7030 P1DI 3.0 0.06 7030
P1EI 3,3 <0,03 17800 P1EI 3.3 <0.03 17800
P2AH 3,6 0, 11 2140 P2BH 3,9 0,08 1660 P2AH 3.6 0, 11 2140 P2BH 3.9 0.08 1660
P2DH 3,4 <0,03 3500 P2DH 3.4 <0.03 3500
P2AI 3,6 0,05 4320 P2AI 3.6 0.05 4320
P2BI 3,4 <0,03 5080 P2BI 3.4 <0.03 5080
Tabelle 1 Table 1
Wie aus der vorstehenden Tabelle 1 hervorgeht, wiesen alle hergestellten Polyacetale einen sehr geringen Restmonomergehalt von < 0,15 % auf. As shown in Table 1 above, all the polyacetals produced had a very low residual monomer content of <0.15%.
Herstellung der Hydrogele Preparation of hydrogels
Es wurden jeweils 1 eq des NCO-terminierten Polyacetals mit 1 eq 1, 1, 1-Trimethylolpropan und 300 ppm Zinnoctoat zu einem zylindrischen Probenkörper mit einer Höhe von ca. 5 cm und einem Durchmesser von ca. 0,5 cm gegossen. Der Probenkörper wurde dann 1 d bei RT in isotonischer NaCl-Lösung (enthaltend 0,9 Gewichtsprozent NaCl gelöst in Wasser) zum Hydrogel gequollen. In each case, 1 eq of the NCO-terminated polyacetal with 1 eq of 1,1,1-trimethylolpropane and 300 ppm of tin octoate was poured into a cylindrical specimen having a height of about 5 cm and a diameter of about 0.5 cm. The specimen was then swelled for 1 d at RT in an isotonic NaCl solution (containing 0.9 wt% NaCl dissolved in water) to the hydrogel.
Abbauversuche degradation tests
Die wie oben beschriebenen Hydrogele wurden in einer isotonischen NaCl-Lösung bei 37 °C gelagert, bis der sich der jeweilige Probenkörper vollständig aufgelöst hatte. Die Ergebnisse der Abbauversuche sind in der nachfolgend dargestellten Tabelle 2 wiedergegeben. The hydrogels as described above were stored in an isotonic NaCl solution at 37 ° C until the respective sample had completely dissolved. The results of the degradation experiments are shown in Table 2 below.
Hydrogel basierend Abbauzeit bei 37 °C auf Polymer in Tagen Hydrogel based degradation time at 37 ° C on polymer in days
P1AH 3 P1AH 3
P1BH 3 PI AI 1 P1BH 3 PI AI 1
P1BI 2 P1BI 2
P1CI 3 P1CI 3
P1DI 1 P1DI 1
P1EI 3 P1EI 3
P2AH 2 P2AH 2
P2BH 3 P2BH 3
P2DH 1 P2DH 1
P2AI 3 P2AI 3
Tabelle 2 Table 2
Die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse der Abbauversuche zeigen, dass alle Hydrogele der Beispiele innerhalb von drei Tagen abgebaut waren. The results of the degradation experiments shown in Table 2 show that all the hydrogels of the examples were degraded within three days.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Prepolymer der allgemeinen Formel (I) 1. Prepolymer of the general formula (I)
Figure imgf000017_0001
in der
Figure imgf000017_0001
in the
Ri und R2 jeweils unabhängig voneinander ein gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter, cychscher, linearer oder verzweigter Cl bis CIO Alkylrest oder ein (CH2)pO(CH2)p Wiederholungseinheiten mit p = 1 bis 4 aufweisender Rest, R 1 and R 2 in each case independently of one another are also cyano, linear or branched C 1 - to C 10 -alkyl radicals optionally substituted in the chain by hetero atoms or a (CH 2) p O (CH 2) p repeating units having p = 1 to 4;
R3 ein aromatischer oder aliphatischer, gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter linearer oder verzweigter C2 bis CIO Alkylrest, k = 1 bis 10, m = 1 bis 4, n = 1 bis 4 und o = 1 bis 3 sind. R 3 is an aromatic or aliphatic, optionally also in the chain heteroatom-substituted linear or branched C 2 to C 10 alkyl radical, k = 1 to 10, m = 1 to 4, n = 1 to 4 and o = 1 to 3.
Prepolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass k= 1, m = 2, n= 2 und 0= 1 sind. Prepolymer according to claim 1, characterized in that k = 1, m = 2, n = 2 and 0 = 1.
Prepolymer nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und / oder R2 ein gegebenenfalls auch in der Kette mit Heteroatomen substituierter, linearer oder verzweigter C 1 bis C6 Rest, bevorzugt ein C 1 bis C4 Alkylrest und ganz besonders bevorzugt cm CH2, CH2~CH2, CH2~CH2~CH2, CH2~CH-CH3, CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH-CH3, CH2-CH(CH3)-CH2, CH2-C(CH3)2 oder CH2-CH2-O-CH2-CH2 Rest sind. Prepolymer according to one of claims 1 or 2, characterized in that Ri and / or R2 is optionally substituted in the chain with hetero atoms, linear or branched C 1 to C 6 radical, preferably a C 1 to C 4 alkyl radical and most preferably cm CH 2 , CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH-CH3, CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 , CH 2 -CH 2 -CH-CH 3 , CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 , CH 2 -C (CH 3 ) 2 or CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 Rest are.
4. Prepolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und / oder R2 ein Wiederholungseinheiten (CH2)pO(CH2)p mit p = 2 bis 3 aufweisender Rest sind. 4. Prepolymer according to one of claims 1 to 3, characterized in that Ri and / or R2 are a repeating units (CH2) p O (CH2) p with p = 2 to 3 having the rest.
5. Prepolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein aliphatischer C2 bis C8, bevorzugt ein aliphatischer C4 bis C6 Rest und ganz besonders bevorzugt ein (CH2)e Rest oder ein Isophoryl Rest ist. 5. Prepolymer according to one of claims 1 to 4, characterized in that R3 is an aliphatic C2 to C8, preferably an aliphatic C4 to C6 radical and most preferably a (CH2) e radical or an isophoryl radical.
6. Verfahren zur Herstellung eines Prepolymers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem ein Vinylether Ri(OCHCH2)m mit einem Polyol R2(OH)n+i unter Säurekatalyse zu einem Polyacetalpolyol und das Polyacetalpolyol anschließend mit einem Polyisocyanat R3(NCO)0+i umgesetzt werden. 6. A process for preparing a prepolymer according to any one of claims 1 to 5, wherein a vinyl ether Ri (OCHCH2) m with a polyol R2 (OH) n + i under acid catalysis to a polyacetal polyol and the polyacetal polyol then with a polyisocyanate R3 (NCO) 0 + i to be implemented.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyacetalpolyol mit einem Überschuss an Polyisocyanat umgesetzt, nach der Umsetzung schwerflüchtige Amine zugesetzt und der nicht umgesetzte Überschuss an Polyisocyanat durch Dünnschichtdestillation entfernt wird. 7. The method according to claim 6, characterized in that the polyacetal polyol reacted with an excess of polyisocyanate, added after the reaction of low volatility amines and the unreacted excess of polyisocyanate is removed by thin film distillation.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als schwerflüchtige Amine Verbindungen mit einem Siedepunkt bei einem Druck von 1023 mbar von größer als 250 °C verwendet werden. 8. The method according to claim 7, characterized in that are used as low-volatile amines compounds having a boiling point at a pressure of 1023 mbar greater than 250 ° C.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als schwerflüchtige Amine Verbindungen eine oder mehrere der Verbindungen der Gruppe Trihepty- lamin, Triisooctylamin, Tribenzylamain, Trihexylamin, Tris(2-ethylhexyl)amin verwendet werden. 9. The method according to claim 8, characterized in that are used as low-volatile amines compounds one or more of the compounds of the group Trihepty- lamin, triisooctylamine, Tribenzylamain, trihexylamine, tris (2-ethylhexyl) amine.
10. Prepolymer, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9. 10. A prepolymer obtainable by a process according to any one of claims 6 to 9.
11. Hydrogel, erhältlich durch Umsetzung eines Prepolymers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 10 mit einer Isocyanat-reaktiven Komponente, die wenigstens zwei Zerewitinoff-aktive Wasserstoffatome aufweist, zu einem Polyurethan und Vermischung des Polyurethans mit Wasser. A hydrogel obtainable by reacting a prepolymer according to any one of claims 1 to 5 or 10 with an isocyanate-reactive component having at least two Zerewitinoff-active hydrogen atoms to a polyurethane and mixing the polyurethane with water.
12. Hydrogel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Isocyanat-reaktive Komponente ein organisches Polyol mit wenigstens zwei OH-Funktionen, bevorzugt ein organisches Diol oder Triol und besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Glycerin, TMP oder ein organisches Polyamin mit wenigstens zwei NH/NH2-Funktionen, bevorzugt ein Diamin oder Triamin und besonders bevor- z u g t a u s g e w ä h l t a u s d e r G r u p p e Hexamethylendiamin, 2- Methylpentamethylenediamine, Ethylendiamin, Spermidin, Spermin Dihexamethy- lentriamin, Diethylentriamin ist. 12. Hydrogel according to claim 11, characterized in that the isocyanate-reactive component is an organic polyol having at least two OH functions, preferably an organic diol or triol and more preferably selected from the group glycerol, TMP or an organic polyamine having at least two NH / NH 2 functions, preferably a diamine or triamine, and more preferably selected from the group hexamethylenediamine, 2-methylpentamethylenediamine, ethylenediamine, spermidine, spermine dihexamethylenetriamine, diethylenetriamine.
13. Hydrogel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Isocyanat-reaktive Komponente ein Polyamin ist, das durch Hydrolyse eines Prepolymers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 10 erhältlich ist. 13. Hydrogel according to claim 11, characterized in that the isocyanate-reactive component is a polyamine which is obtainable by hydrolysis of a prepolymer according to any one of claims 1 to 5 or 10.
14. Hydrogel nach einem der Ansprüche 11 bis 13 zur Verwendung als Adhäsionsbarriere, Gewebeklebstoff, Wirkstoff freisetzendes Implantat oder Scaffoldmate- rial für Tissue engenieering. 14. Hydrogel according to one of claims 11 to 13 for use as an adhesion barrier, tissue adhesive, drug-releasing implant or Scaffoldmate- material for Tissue engenieering.
15. Dosiersystems mit zwei Kammern, bei dem die erste Kammer ein Prepolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 10 und die zweite Kammer eine Isocyanat- reaktiven Komponente, die wenigstens zwei Zerewitinoff-aktive Wasserstoffatome aufweist und Wasser enthält. 15. A dosing system comprising two chambers, wherein the first chamber contains a prepolymer according to any one of claims 1 to 5 or 10 and the second chamber contains an isocyanate-reactive component having at least two Zerewitinoff-active hydrogen atoms and water.
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