WO2012049550A1 - Composicíon farmacéutica liquida para el tratamiento y prevención del dolor - Google Patents

Composicíon farmacéutica liquida para el tratamiento y prevención del dolor Download PDF

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WO2012049550A1
WO2012049550A1 PCT/IB2011/002373 IB2011002373W WO2012049550A1 WO 2012049550 A1 WO2012049550 A1 WO 2012049550A1 IB 2011002373 W IB2011002373 W IB 2011002373W WO 2012049550 A1 WO2012049550 A1 WO 2012049550A1
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pharmaceutical composition
pain
tramadol
ketorolac
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PCT/IB2011/002373
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Maria Elena GARCÍA ARMENTA
Víctor Guillermo ÁLVAREZ OCHOA
Josefina Santos Murillo
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World-Trade Import-Export Wtie, Ag
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention has been developed to be applied in the pharmaceutical industry and refers to a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of pain in a liquid form for oral administration, preferably drops, comprising the combination of ketorolac and tramadol.
  • the composition is particularly useful in the prevention and treatment of acute and chronic pain of moderate to severe intensity manifested in pediatric patients.
  • the treatment of pain in pediatrics should be at appropriate dosage intervals (during established periods of time or fixed times), anticipated to the painful event (preventive analgesia) and multimodal, that is, attacking the various pain pathways at different points and simultaneously .
  • the medications should be prescribed and dosed in proportion to the weight, age, body surface and nutritional status of the patient.
  • oral administration forms are more desirable than parenteral or rectal administration forms, among other reasons because they tend to cause less rejection and the procedure for administration is less invasive.
  • solid forms tablettes, tablets, dragees, etc.
  • liquid oral forms particularly those of the "early use” type, such as syrups, solutions, elixirs, suspensions, etc., are especially preferred.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory analgesics
  • opioid analgesics of varying potency and local anesthetics are the most commonly used.
  • Weak opioid analgesics are an important option for the treatment of moderate to severe pain.
  • An example of these is Tramadol, which has been considered as the weak opioid analgesic of choice in the second step of the analgesic ladder established by the World Health Organization (WHO).
  • WHO World Health Organization
  • Tramadol or (1RS, 2RS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol is an effective pain reliever in the treatment of moderate to severe pain that has been used successfully in adults for more than 20 years.
  • the adverse effects manifested with the use of Tramadol, such as nausea, vomiting, headache, dizziness, xerostomia, sweating, drowsiness, are well known but only used in patients older than 14 years.
  • Mexican patent MX 235515 describes a drug formulated based on Tramadol suitable for parenteral or oral administration, useful for controlling pain or treating urinary incontinence, cough, depression, diarrhea or mental illness, with which adverse reactions occur less frequently. or in an attenuated form.
  • opioid analgesics An alternative to the use of opioid analgesics has been the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, such as ketorolac or 5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid, which are useful for treating severe pain. moderate However, they are ineffective in relieving more severe pain.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as ketorolac or 5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid
  • Mexican patent MX 266401 describes a pharmaceutical composition comprising ketorolac and tramadol, formulated in the form of capsules, useful for the treatment of pain but not suitable for pediatric patients.
  • Mexican application MX / a / 2003/012048 refers to a pharmaceutical composition comprising ketorolac and tramadol, which is formulated as an injectable solution to be administered every 12 hours, useful for the treatment of moderate to severe pain of Different etiology.
  • the Mexican application MX / a / 2007/003948 discloses a pharmaceutical composition in the form of a sublingual tablet that ⁇ eomprende -ketorolac and tramadol, useful for the treatment of pain of moderate to sevara intensity, however it is not suitable for pediatric patients.
  • compositions known in the prior art that comprise the combination of a weak opioid analgesic, such as Tramadol, with other drugs that include non-opioid analgesic agents that have manifested effective therapeutic effects in the treatment of pain experienced by various etiologies;
  • a weak opioid analgesic such as Tramadol
  • ketorolac or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • ketorolac is in a concentration of 12.5 to 50.0 mg / ml of composition and tramadol is in a concentration of 25.0 to 99.0 mg / ml.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention provides satisfactory analgesic effects using lower concentrations of ketorolac and tramadol with respect to those used in the prior art or in doses for adults that are suitable for children, and at the same time significantly reduces the incidence of adverse effects associated with the combination; getting with this that its use in pediatric patients who present with pain of moderate to severe intensity is effective and especially safe.
  • the composition of the present invention one of the needs of pediatric patients is met, since it is formulated as a liquid for oral administration, preferably in the form of drops showing effective and safe analgesic effects when administered, using lower concentrations of said active ingredients to reduce the adverse effects associated with this combination.
  • compositions for the manufacture of a medicament useful for the prevention and treatment of pain are contemplated. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES.
  • Figure 1 is a graph showing the number of cases and percentage per group of disease in 160 pediatric patients who, in a clinical study, received a modality of the pharmaceutical composition prepared according to the present invention.
  • Figure 2 shows a bar graph that represents the level of pain manifested in pediatric patients during the baseline visit of the clinical study, classified by condition group.
  • Figure 3 is a bar graph showing the level of pain manifested in the second visit of the clinical study.
  • Figure 4 is a bar graph showing the level of pain manifested in the third visit of the clinical study.
  • Figure 5 is a line graph in which the evolution of the average pain level is observed throughout the clinical study visits DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • the present invention provides a new pharmaceutical composition
  • a new pharmaceutical composition comprising ketorolac or a pharmaceutically acceptable salt thereof; tramadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient, the composition is useful for the prevention and treatment of moderate to severe intensity pain present in pediatric patients.
  • composition is formulated in liquid form in solution to be administered orally, more preferably, in the form of drops.
  • ketorolac is in a concentration of 12.5 to 50.0 mg / ml of composition and tramadol is in a concentration of 25.0 to 99.0 mg / ml.
  • ketorolac is present in a concentration of 20.0 to 30.0 mg / ml. and tramadol in a concentration of 40.0 to 60.0 mg / ml. More preferably, the ketorolac concentration is 25.0 mg / ml. and tramadol 50.0 mg / ml.
  • ketorolac or tramadol include salts derived from inorganic or organic bases. Very particularly preferred is the ketorolac tromethamine salt in the present invention and the preferred tramadol salt is tramadol hydrochloride.
  • the composition is formulated for oral administration, and more preferably it is administered orally in the form of drops, since in this way its administration to pediatric patients is facilitated as is an objective of the present invention.
  • the liquid composition has a pH of 5.4 to 6.0 and a viscosity of 40 to 70 cp, which allows it to be dosed orally so that 40 drops leaving a dropper are equivalent to approximately 1 ml. , such as a knob dropper or a vertical automatic polyethylene dropper that is well known to those skilled in the art.
  • the composition comprises one or more agents selected from the group consisting of preservatives, modifiers and / or pH regulators, sweeteners and / or viscosity enhancers, flavorings, colorants, solvents and the like.
  • methylparaben, propylparaben, benzoic acid, potassium sorbate, sodium benzoate and the like can be used.
  • sodium citrate sodium phosphate, citric acid, potassium citrate, sodium hydroxide and the like can be used.
  • sweeteners and / or viscosity enhancers As sweeteners and / or viscosity enhancers, sorbitol, dextrose, sucrose, fructose, mannitol, aspartame, acesulfame potassium, sucralose, sucrose, saccharin and the like
  • liquid water-soluble concentrates flavor strawberry, orange, raspberry, grape, cherry and the like; and as solvents, water, glycerin, propylene glycol, ethyl alcohol, polyethylene glycol and the like.
  • additional agents are present in the final formulation in amounts of 80 to 96% by weight, particularly preferably 90 to 96% by weight;
  • the additional agents are chemically inert with respect to the active substances and do not cause harmful side effects or toxicity under the required conditions of use.
  • the formulation of the pharmaceutical composition motive of the present invention has been developed taking into account, in part, the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of ketorolac and tramadol; as well as the pharmaceutical form used to dose said pharmaceutical composition.
  • composition of the present invention is formulated in such a way that when administered in the form of drops, a given number of them or a volumetric amount of the composition provides a predetermined amount of the combination of ketorolac and tramadol.
  • the composition has a viscosity of 40 to 70 cp, which allows it to be dosed orally so that 40 drops from the dropper are equivalent to approximately 1 ml.
  • ketorolac and tramadol concentrations in the pharmaceutical composition of the present invention the analgesic effects generated are satisfactory, while the incidence of adverse effects associated with the combination, such as: nausea, vomiting, headache, dizziness, xerostomia, sweating, drowsiness, tolerance, respiratory depression and drug dependence, is significantly minimized in number and grade; achieving with this that its use in pediatric patients with moderate to severe pain is effective and especially safe.
  • the pharmaceutical composition of the present invention be formulated as a liquid solution for oral administration because said pharmaceutical form provides significant advantages over solid parenteral or oral administration forms, among which are: procedure for its administration is less invasive; provides greater ease for early administration and intake; the active ingredients are dissolved and, therefore, available directly for rapid absorption; usually arouse minor rejection; It has less irritation effect; facilitates masking of unpleasant organoleptic characteristics; and causes few or no physiological and psychological disorders when administered in pediatric patients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention be dosed in the form of drops, since said dosage form provides the following benefits: greater ease of use in pediatric patients of different age, adjusting the dose and / or volume to administer exactly in proportion to the concentration of the active ingredients and the child's body weight; It favors therapeutic compliance, since around 50% of pediatric patients do not take the prescribed dosage correctly because, when using other routes of administration such as parenteral or oral solid, the pediatric patient does not collaborates in the application of the drug because of the immediate damage that this causes and the difficulty it presents to swallow solid oral pharmaceutical forms, which is not able to associate with a subsequent improvement of the disease.
  • the pharmaceutical composition may provide a suitable dosage for the treatment of moderate to severe intensity pain manifested in pediatric patients of approximately 0.25 to 1.00 mg. of ketorolac per kg. of body weight and from 0.50 to 2.00 mg. of tramadol per kg. body weight
  • the pharmaceutical composition of the present invention is stable during its period of storage and use, which allows its oral administration in the form of a liquid solution to be safe in pediatric patients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention shows a high bioavailability (after oral administration of a single dose, it reaches a bioavailability of 70% and in continuous oral administration, the bioavailability is close to 100%) and rapid absorption (absorbed approximately 90%, with an approximate absorption time of 30 min.) which provides a faster therapeutic action when administered orally as a liquid solution in pediatric patients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention also manifests a prolonged half-life (6 hours) that allows to maintain an effective analgesia in pediatric patients who present with moderate to severe pain.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is suitable for manufacturing a medicament useful for the prevention and treatment of pain manifested in pediatric patients, which can be caused by various etiologies, such as: diseases, pathologies or as a consequence of accidents suffered; Examples of these are: post-surgical pain, severe body burns, oncological diseases, among others.
  • Said medicament is preferably used for the prevention and treatment of acute and chronic pain of moderate to severe intensity.
  • a composition was prepared according to the percentages of table 1 for every 1 ml of composition.
  • the prepared solution was heated, until reaching a temperature between 60-65 ° C, maintaining the stirring and added, the total amount of sucralose, potassium sorbate and sucrose and stirred until it was completely dissolved.
  • the solution was allowed to cool to a temperature between 25-28 ° C, maintaining stirring in the tank and the total amount of citric acid was added little by little, maintaining stirring.
  • Clinical Study Analgesic activity.
  • ketorolac tromethamine
  • tramadol hydrochloride
  • the clinical trial was prospective, randomized, non-comparative conducted to evaluate the efficacy and safety of the ketorolac / Tramadol combination formulated as a liquid solution to be administered orally dosed -in-drops, for the treatment of acute pain of moderate to severe intensity present in pediatric patients.
  • the study was conducted in 160 patients of both sexes, aged from 12 months of age to 16 years of age inclusive, with the presence of acute pain of moderate to severe intensity in hospitalized subjects with a minimum stay of 48 hours and a maximum of 96 hours.
  • the pain intensity was evaluated, for which the clinical pain scale was used in patients younger than 4 years and the smiley scale in those older than 4 years old; and the presence of at least 4 of the following signs and symptoms: altered heart rate, altered respiratory rate, altered saturation of 0 2 , persistent and inconsolable crying, anxiety and sweating.
  • the main efficacy assessment variable consisted of the absence of pain, compared to the results obtained at the time of admission.
  • Table 8 shows the inclusion of 160 patients and the distribution by age and sex of the enrolled subjects is observed, 76 being male and 84 female, the predominant age group was 2 to 4 years old with the 22.5% 1 002373
  • Surgical Conditions appendicitis; congenital hip dislocation; colex fracture, acute abdomen (abdominal pain); colostomy closure; bladder surgery; choledocolithiasis; posttraumatic urethral stricture; hard palate fissure; cube fracture; Tibial fracture; abdominal trauma; hand trauma; ureteral stenosis; urethral fissure; hip fracture; fracture of radius and right cube; inguinal hernia; bladder lithiasis; dislocation, septal cartilage of the nose; chronic otitis; anorectal malformation; medial meniscopathy; Achilles tendon plasty; polytrauma, pain; probable -teratoma-surgical, right kidney; reflux vesicoureteral; sequels of cleft lip and palate; sequels equine foot varus; ureteroimplant
  • Oncological post lumbar headache; acute lymphoblastic leukemia; leukemia with metastases; osteosarcoma; germinal ovarian tumor; lower maxillary tumor lowers oral opening and pain; mandibular tumor
  • Table 9 shows the average and standard deviation of some of the parameters of the physical examination, as well as vital signs reported in the initial visit, second visit and third visit.
  • Body temperature (° C) 36.3 + 0.5 36.3 + 0.5 36.1 + 0.2 36.2 + 0.4 36.1 + 0.2 36.1 + 0.2
  • Figure 2 shows the level of pain evaluated in general terms in the subjects enrolled by study group at the initial visit (Baseline).
  • Table 10 shows the average ⁇ standard deviation of the level of pain, according to the clinical pain scale for patients under 5 years and the smiley scale for children 5 years and older, expressed in pediatric patients who received the composition by group of suffering and total.
  • Pain level data according to the Clinical Pain Scale for patients under 5 years and the Caritas Scale for children 5 years and older.
  • Table 10 shows the number of non-severe adverse events reported at the second visit.
  • the pharmaceutical composition of the present invention showed an adequate safety profile, since only some mild and transient adverse events were manifested, such as: three cases of nausea, a case of headache, a case of dizziness, a case of vomiting, a case of drowsiness and an unspecified case, which proves the synergistic effect of the composition in this particular in addition to its action against improved pain.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida, en solución, formulada para ser administrada por vía oral en forma de gotas, que comprende la combinación sinérgica de ketorolaco y tramadol, además de excipientes farmacéuticamente aceptables, útil en la prevención y el tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa manifestado en pacientes pediátricos sin presentar efectos colaterales adversos.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA LIQUIDA PARA
EL TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DEL DOLOR
CAMPO DE LA INVENCIÓN.
La presente invención ha sido desarrollada para ser aplicada en la industria farmacéutica y se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento y prevención del dolor en una forma líquida para administración oral, preferiblemente gotas, que comprende la combinación de ketorolaco y tramadol. La composición es particularmente útil en la prevención y el tratamiento del dolor agudo y crónico de intensidad moderada a severa manifestado en pacientes pediátricos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN.
La valoración, el tratamiento y el control adecuado del dolor es parte esencial de una buena práctica pediátrica, misma que ha sido pobremente apreciada debido a que en el paciente pediátrico es difícil conocer qué tanto comprende su dolor y la capacidad que tiene para describirlo.
El tratamiento del dolor en pediatría debe ser en intervalos posológicos adecuados (durante lapsos de tiempo establecidos u horarios fijos), anticipado al evento doloroso (analgesia preventiva) y multimodal, es decir, atacando las diversas vías del dolor en distintos puntos y de manera simultánea.
Son múltiples los trastornos fisiológicos y psicológicos provocados en los pacientes pediátricos debido al mal manejo de las experiencias álgicas, aparte del reflejo de retirada, se manifiesta aumento de la frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presión arterial, desaturación arterial por vasoconstricción pulmonar, sudoración palmar, aumenta la morbimortalidad pediátrica y se complica el tratamiento a corto plazo aumentando la cantidad de fármacos administrados y los costos. Además, la cronificación del dolor a largo plazo provoca alteraciones del sueño, dificultad en los procesos de aprendizaje, conducta, memoria, socialización, autorregulación y expresión de los sentimientos; y cambios en el comportamiento, como ansiedad, temor, tristeza, enojo.
La problemática que se enfrenta en este momento para lograr la prevención y el tratamiento eficaz del dolor presente en los pacientes pediátricos se basa mayormente en la falta de conocimientos acerca de las características farmacológicas de los analgésicos que ocasiona una sobreestimación del riesgo asociado al empleo de ciertos fármacos, como los opioides, creando una confusión entre tolerancia y dependencia física provocada por la elevada administración de dosis a demanda del dolor frente a la administración de dosis establecidas en intervalos fijos de tiempo. Otro punto medular es la utilización de procedimientos y formas farmacéuticas invasivas para la administración de analgésicos, ya sea a nivel hospitalario o ambulatorio, que provocan comúnmente más sufrimiento en el paciente pediátrico que la misma enfermedad. Asimismo, la actitud errónea o negativa de los profesionales de la salud y/o los padres o tutores de los pacientes pediátricos para prescribir o autorizar la administración de analgésicos opioides en el cuidado preventivo y paliativo del dolor, ya que asumen que el dolor es un elemento de ayuda diagnóstica o un síntoma generalmente inseparable de la enfermedad, lo que condiciona equivocadamente su adecuado tratamiento o pone en duda la eficacia del mismo; las diferencias que existen entre los niños y los adultos, teniendo en cuenta que en los niños se presenta ocasionalmente una particular susceptibilidad a la acción de determinados fármacos y la tolerancia ante la administración de ciertos fármacos es diferente en cada paciente pediátrico.
Además, es importante considerar que en pediatría los medicamentos deben ser prescritos y dosificados en proporción al peso, la edad, la superficie corporal y el estado nutricional que presenta el paciente.
En la terapéutica analgésica pediátrica actual son más deseables las formas de administración por vía oral que las formas de administración por vía parenteral o rectal, entre otras razones porque suelen causar menor rechazo y el procedimiento para su administración es menos invasivo.
No obstante, entre las formas farmacéuticas orales, la ingestión de formas sólidas (comprimidos, cápsulas, tabletas, grageas, etc.) resulta problemática para pacientes pediátricos debido a que éstos presentan regularmente poca motivación para su consumo y dificultad para tragarlas. En los pacientes pediátricos, las formas orales líquidas en particular las de tipo "pronto uso", como jarabes, soluciones, elixires, suspensiones, etc., resultan especialmente preferidas.
Actualmente, para la prevención y el tratamiento del dolor existen numerosos medicamentos disponibles y accesibles para adultos; sin embargo, éstos no lo están para pacientes pediátricos aunque sea necesaria su prescripción en este grupo poblacional. Este problema se presenta debido a que el mercado pediátrico es relativamente pequeño, los requerimientos legales son mayores en medicamentos destinados a pacientes pediátricos que en adultos y el retorno de la inversión es limitado.
Para el tratamiento del dolor en la edad pediátrica, los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINE's), los analgésicos opioides de variada potencia y los anestésicos locales son los más utilizados. Los analgésicos opioides débiles son una importante opción para el tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa. Un ejemplo de éstos es el Tramadol, el cual ha sido considerado como el analgésico opioide débil de elección en el segundo paso de la escalera analgésica establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El Tramadol ó (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol es un analgésico efectivo en el tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa que ha sido utilizado exitosamente en adultos durante más de 20 años. Los efectos adversos manifestados con el uso de Tramadol, como son náuseas, vómito, cefalea, mareo, xerostomía, sudoración, somnolencia, son bien conocidos pero sólo se emplea en pacientes mayores de 14 años.
En la patente mexicana MX 235515 se describe un medicamento formulado a base de Tramadol adecuado para administración parenteral u oral, útil para controlar dolor o tratar incontinencia urinaria, tos, depresión, diarrea o padecimiento mentales, con el cual las reacciones adversas ocurren con menor frecuencia o en una forma atenuada.
Una alternativa al uso de analgésicos opioides ha sido el empleo de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, como el ketorolaco ó 5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina- 1 -ácido carboxílico, los cuales son útiles para tratar el dolor de intensidad moderada; sin embargo, son poco eficaces para aliviar dolores más severos.
Se ha descrito también que cuando se combinan dosis analgésicas de AINE's como el ketorolaco, el cual actúa a nivel periférico, con fármacos tipo opioides débiles como el Tramadol, el cual actúa a nivel central, se produce una sinergia analgésica eficaz y los efectos terapéuticos obtenidos de dichas combinaciones son superiores a los que se logran incrementando la dosis de cada fármaco por separado. Por ejemplo, la patente mexicana MX 266401 describe una composición farmacéutica que comprende ketorolaco y tramadol, formulada en forma de cápsulas, útil para el tratamiento del dolor pero que no es adecuada para pacientes pediátricos.
La solicitud mexicana MX/a/2003/012048 se refiere a una composición farmacéutica que comprende ketorolaco y tramadol, la cual está formulada en forma de solución inyectable para ser administrada cada 12 horas, útil para el tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa de diversa etiología. La solicitud mexicana MX/a/2007/003948 divulga una composición farmacéutica en forma de tableta sublingual que~eomprende -ketorolaco y tramadol, útil para el tratamiento del dolor de intensidad moderada a sevara, sin embargo no es adecuada para pacientes pediátricos. Aún más, la prescripción de tramadol en pediatría es escasa y ha sido muy condicionada debido a la suposición de que se manifiestan efectos adversos severos, como son: tolerancia, depresión respiratoria o farmacodependencia, asociados con la dosis terapéutica requerida para el control adecuado del dolor de intensidad moderada a severa presente en pacientes pediátricos.
Aunque existen numerosas composiciones farmacéuticas conocidas en el arte previo que comprenden la combinación de un analgésico opioide débil, como el Tramadol, con otros fármacos que incluyen agentes analgésicos no opioides que han manifestado efectos terapéuticos efectivos en el tratamiento del dolor experimentado por diversas etiologías; la técnica anterior no ha dado evidencia para sugerir que dichas composiciones farmacéuticas pudieran ser eficaces y seguras en pacientes pediátricos.
Por lo tanto, aún sigue existiendo la necesidad de desarrollar nuevas composiciones farmacéuticas efectivas y seguras que además estén disponibles en formas farmacéuticas adecuadas que permitan su fácil administración e ingesta en pacientes pediátricos que presentan dolor de intensidad moderada a severa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Considerando la carencia de alternativas farmacológicas que se tiene hoy en día para la prevención y el alivio del dolor manifestado en pacientes pediátricos y teniendo en cuenta los defectos de la técnica anterior, es un objeto de la presente invención proveer una composición farmacéutica de fácil administración e ingesta en pediatría que resuelva los problemas antes mencionados.
Durante el desarrollo de la presente invención se encontró que, dicho objeto, se puede resolver mediante una composición farmacéutica líquida que comprende:
a) ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
b) tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y,
c) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En donde el ketorolaco se encuentra en una concentración de 12.5 a 50.0 mg/ml de composición y el tramadol se encuentra en una concentración de 25.0 a 99.0 mg/ml.
La composición farmacéutica según la presente invención proporciona efectos analgésicos satisfactorios utilizando menores concentraciones de ketorolaco y tramadol con respecto a las usadas en la técnica anterior o en dosis para adultos que se lleguen a adecuar para niños, y logra al mismo tiempo disminuir significativamente la incidencia de efectos adversos asociados con la combinación; consiguiendo con esto que su uso en pacientes pediátricos que cursan con dolor de intensidad moderada a severa sea efectivo y especialmente seguro. Con la composición de la presente invención se atiende una de las necesidades de los pacientes pediátricos, toda vez que se encuentra formulada como un líquido para administración oral, preferiblemente en forma de gotas mostrando efectos analgésicos eficaces y seguros cuando es administrada, empleando menores concentraciones de dichos principios activos para reducir los efectos adversos asociados con esta combinación.
En un aspecto de la invención, se contempla el uso de la composición para la fabricación de un medicamento útil para la prevención y el tratamiento del dolor. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS.
La Figura 1 es un gráfico que muestra el número de casos y porcentaje por grupo de padecimiento en 160 pacientes pediátricos que, en un estudio clínico, recibieron una modalidad de la composición farmacéutica preparada de acuerdo con la presente invención.
La Figura 2 muestra un gráfico de barras que representa el nivel de dolor manifestado en los pacientes pediátricos durante la visita basal del estudio clínico, clasificados por grupo de padecimiento.
La Figura 3 es una gráfica de barras en la que se muestra el nivel de dolor manifestado en la segunda visita del estudio clínico.
La Figura 4 es una gráfica de barras en la que se muestra el nivel de dolor manifestado en la tercera visita del estudio clínico.
La Figura 5 es una gráfica de líneas en la que se observa la evolución del nivel de dolor promedio a lo largo de las visitas del estudio clínico DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una nueva composición farmacéutica que comprende ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable, la composición es útil para la prevención y el tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa presente en pacientes pediátricos.
Particularmente, la composición se formula en forma líquida en solución para ser administrada por vía oral, más preferiblemente, en forma de gotas.
En la composición, el ketorolaco se encuentra en una concentración de 12.5 a 50.0 mg/ml de composición y el tramadol se encuentra en una concentración de 25.0 a 99.0 mg/ml. En una modalidad de la invención, el ketorolaco se encuentra presente en una concentración de 20.0 a 30.0 mg/ml. y el tramadol en una concentración de 40.0 a 60.0 mg/ml. Más preferiblemente, la concentración de ketorolaco es de 25.0 mg/ml. y de tramadol de 50.0 mg/ml.
Las sales farmacéuticamente aceptables del ketorolaco o tramadol incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas. Muy particularmente se prefiere la sal ketorolaco trometamina en la presente invención y la sal de tramadol preferida es clorhidrato de tramadol.
Tal como se ha mencionado, la composición se encuentra formulada para administración vía oral, y más preferiblemente se administra vía oral en forma de gotas, puesto que de esta manera se facilita su administración a pacientes pediátricos como es un objetivo de la presente invención.
Para lograr este objetivo, la composición líquida tiene un ph de 5.4 a 6.0 y una viscosidad de 40 a 70 cp, lo que permite poder ser dosificada de forma oral de tal forma que 40 gotas que salgan de un gotero sean equivalentes a aproximadamente 1 mi., como por ejemplo un gotero de perilla o un gotero automático vertical de polietileno que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
En una modalidad preferida de la presente invención, la composición comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de conservadores, modificadores y/o reguladores de pH, edulcorantes y/o incrementadores de viscosidad, saborizantes, colorantes, disolventes y semejantes.
Como conservadores se pueden utilizar, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, sorbato de potasio, benzoato de sodio y semejantes.
Como modificadores y/o reguladores de pH se pueden utilizar citrato de sodio, fosfato de sodio, ácido cítrico, citrato de potasio, hidróxido de sodio y semejantes.
Como edulcorantes y/o incrementadores de viscosidad, sorbitol, dextrosa, sacarosa, fructosa, manitol, aspárteme, acesulfame potásico, sucralosa, sucrosa, sacarina y semejantes
Como saborizantes, concentrados hidrosolubles líquidos sabor fresa, naranja, frambuesa, uva, cereza y semejantes; y como disolventes, agua, glicerina, propilenglicol, alcohol etílico, polietilenglicol y semejantes.
Se~prefiere que tales agentes adicionales estén presentes en la formulación final en cantidades del 80 al 96% en peso, siendo particularmente preferido del 90 al 96% en peso; los agentes adicionales son químicamente inertes con respecto a los principios activos y no provocan efectos secundarios perjudiciales o toxicidad bajo las condiciones de uso requeridas. La formulación de la composición farmacéutica motivo de la presente invención se ha desarrollado teniendo en cuenta, en parte, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del ketorolaco y el tramadol; así como la forma farmacéutica utilizada para dosificar dicha composición farmacéutica.
Asimismo, la composición de la presente invención se formula de tal manera que cuando se administra en forma de gotas, un número dado de ellas o una cantidad volumétrica de la composición provee una cantidad predeterminada de la combinación de ketorolaco y tramadol. Para ello, tal como se mencionó la composición tiene una viscosidad de 40 a 70 cp, lo que permite poder ser dosificada de forma oral de tal forma que 40 gotas salidas del gotero sean equivalentes a aproximadamente 1 mi.
De esta manera, se ha encontrado sorprendentemente que al utilizar dichas concentraciones de ketorolaco y tramadol en la composición farmacéutica de la presente invención los efectos analgésicos generados son satisfactorios, mientras la incidencia de efectos adversos asociados con la combinación, como son: náuseas, vómito, cefalea, mareo, xerostomía, sudación, somnolencia, tolerancia, depresión respiratoria y farmacodependencia, es minimizada significativamente en número y grado; logrando con esto que su uso en pacientes pediátricos que cursan con dolor de intensidad moderada a severa sea efectivo y especialmente seguro.
Se prefiere que la composición farmacéutica de la presente invención sea formulada en forma de solución líquida para administración por vía oral debido a que dicha forma farmacéutica proporciona significativas ventajas con respecto a las formas de administración parenteral u oral sólida, entre las que se encuentran: el procedimiento para su administración es menos invasivo; proporciona mayor facilidad para su pronta administración e ingesta; los principios activos se encuentran disueltos y, por ello, disponibles directamente para su rápida absorción; suele suscitar menor rechazo; tiene menor efecto de irritación; facilita el enmascaramiento de las características organolépticas desagradables; y provoca pocos o nulos trastornos fisiológicos y psicológicos cuando es administrada en pacientes pediátricos.
Particularmente, se prefiere que la composición farmacéutica de la presente invención sea dosificada en forma de gotas, ya que dicha forma de dosificación provee los siguientes beneficios: mayor facilidad de utilizarse en pacientes pediátricos de diferente edad, ajusfando la dosis y/o el volumen a administrar de manera exacta en proporción a la concentración de los principios activos y al peso corporal del niño; favorece el cumplimiento terapéutico, ya que alrededor del 50% de los pacientes pediátricos no toman correctamente la dosificación prescrita debido a que al ser utilizadas otras vías de administración como la parenteral u oral sólida, el paciente pediátrico no colabora en la aplicación del medicamento a causa del daño inmediato que esto le ocasiona y la dificultad que presenta para deglutir formas farmacéuticas orales sólidas, lo cual no es capaz de asociar a una posterior mejoría de la enfermedad.
La composición farmacéutica puede proporcionar una dosificación adecuada para el tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa manifestado en pacientes pediátricos de aproximadamente 0.25 a 1.00 mg. de ketorolaco por kg. de peso corporal y de 0.50 a 2.00 mg. de tramadol por kg. de peso corporal.
La composición farmacéutica de la presente invención resulta estable durante su período de almacenamiento y uso, lo que permite que su administración por vía oral en forma de solución líquida sea segura en pacientes pediátricos.
Asimismo, la composición farmacéutica de la presente invención muestra una elevada biodisponibilidad (después de la administración oral de una dosis única, alcanza una biodisponibilidad del 70% y en administración oral continua, la biodisponibilidad es cercana al 100%) y rápida absorción (se absorbe aproximadamente en un 90%, con un tiempo de absorción aproximado de 30 min.) que proporciona una mayor rapidez de acción terapéutica cuando es administrada por vía oral en forma de solución líquida en pacientes pediátricos.
De la misma forma, la composición farmacéutica de la presente invención manifiesta además una vida media prolongada (6 horas) que permite mantener una analgesia efectiva en los pacientes pediátricos que cursan con dolor de intensidad moderada a severa.
La composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para fabricar un medicamento útil para la prevención y el tratamiento del dolor manifestado en pacientes pediátricos, el cual puede ser provocado por diversas etiologías, como son: las enfermedades, patologías o como consecuencia de accidentes sufridos; siendo ejemplo de éstas: el dolor post-quirúrgico, las quemaduras corporales de grado severo, las enfermedades oncológicas, entre otras. Dicho medicamento se emplea preferentemente para la prevención y el tratamiento del dolor agudo y crónico de intensidad moderada a severa.
Se considerará que, aunque la utilización de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención será enfatizada con respecto a la población pediátrica, ésta- es probablemente ventajosa también para todos -los pacientes quienes, como resultado del deterioro físico o la preferencia, podrían preferir una composición farmacéutica en forma de solución líquida oral, siendo ejemplo de éstos los pacientes geriátricos. La presente invención se ilustra de manera adicional con los siguientes ejemplos que se proporcionan únicamente para explicar con mayor detalle la presente invención, sin que éstos limiten de ningún modo el alcance de la misma.
EJEMPLOS 1- 7
Se preparó una composición de acuerdo con los porcentajes de la tabla 1 por cada 1 mi de composición.
TABLA 1.
Figure imgf000010_0001
Para preparar este ejemplo de composición, se vertió agua purificada en un tanque enchaquetado, posteriormente se adicionó el fosfato dibásico de sodio anhidro y se agitó hasta que la mayoría del excipiente quedó disuelto.
La solución preparada fue calentada, hasta llegar a una temperatura entre 60-65°C, manteniendo la agitación y se agregaron, la cantidad total de sucralosa, sorbato de potasio y sacarosa y se agitó hasta lograr su completa disolución.
La solución se dejó enfriar hasta obtener una temperatura entre 25-28°C, manteniendo la agitación en el tanque y se agregó poco a poco la cantidad total de acido cítrico, manteniendo la agitación.
Dé forma paralela, en una olla de acero inoxidable se colocó agua purificada y se inició la agitación, tomando la temperatura y verificando que esta se encontrara entre el (25-28°C), se adicionó propilenglicol y la cantidad de tramadol clorhidrato y ketorolaco trometamina. Finalmente, la solución con los ingredientes activos, se adicionó a la primera solución y finalmente se incorporó el saborizante sabor uva
Procedimientos similares fueron empleados para preparar los ejemplos 2 a 7, de acuerdo con las tablas siguientes
TABLA 2.
INGREDIENTES CANTIDAD
1. Tramadol Clorhidrato 50.00 mg.
2. Ketorolaco trometamina 25.00 mg.
3. Propilenglicol 150.00 mg.
4. Hidróxido de sodio 30.00 mg.
5. Acido cítrico 30.00 mg.
6. Sucralosa 30.00 mg.
7. Sacarosa 500.00 mg.
8. Sorbato de potasio 1.20 mg.
9. Concentrado líquido sabor uva 1.50 mg.
10. Agua purificada cbp 1.00 mi.
TABLA 3.
INGREDIENTES CANTIDAD
1. Tramadol Clorhidrato 50.00 mg.
2. Ketorolaco trometamina 25.00 mg.
3. Propilenglicol 150.00 mg.
4. Acido cítrico 30.00 mg.
5. Sucralosa 3.00 mg.
6. Sacarosa 600.00 mg.
7. Sorbato de potasio 1.20 mg.
8. Concentrado líquido sabor uva 1.50 mg.
9. Agua purificada cbp 1.00 mi. T IB2011/002373
11
TABLA 4.
INGREDIENTES CANTIDAD
1. Tramadol Clorhidrato 50.00 mg.
2. Ketorolaco trometamina 25.00 mg.
3. Propilenglicol 150.00 mg.
4. Sucralosa 3.00 mg.
5. Sacarosa 600.00 mg.
6. Sorbato de potasio 1.20 mg.
7. Concentrado líquido sabor uva 1.50 mg.
8. Agua purificada cbp 1.00 mi.
TABLA 5.
INGREDIENTES CANTIDAD
1. Tramadol Clorhidrato 50.00 mg.
2. Ketorolaco trometamina 25.00 mg.
3. Acido cítrico 30.00 mg.
4. Sorbitol 153.00 mg.
5. Sacarosa 600.00 mg.
6. Sorbato de potasio 1.20 mg.
7. Concentrado líquido sabor uva 1.50 mg.
8. Agua purificada cbp 1.00 mi.
TABLA 6.
INGREDIENTES CANTIDAD
1. Tramadol Clorhidrato 50.00 mg.
2. Ketorolaco trometamina 25.00 mg.
3. Sorbitol 200.00 mg.
4. Sacarosa 500.00 mg.
5. Sorbato de potasio 1.20 mg.
6. Concentrado líquido sabor uva 1.50 mg.
7. Agua purificada cbp 1.00 mi. TABLA 7.
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 8.
Estudio Clínico— Actividad analgésica.
Para evaluar la eficacia y seguridad de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, se realizó un estudio clínico en el cual se administró la combinación de ketorolaco (trometamina) y tramadol (clorhidrato) por vía oral en forma de solución líquida dosificada en gotas a pacientes pediátricos que manifestaban dolor de intensidad moderada a severa, la composición administrada fue aquella preparada en la tabla 1.
Estudio: Eficacia Analgésica y Seguridad de la combinación Ketorolaco/ Tramadol en pacientes pediátricos.
El propósito de este estudio fue evaluar la eficacia clínica y la seguridad de la combinación Ketorolaco/Tramadol en la prevención y el tratamiento del dolor nociceptivo de moderada a severa intensidad presente en pacientes pediátricos.
Material y métodos.
El ensayo clínico fue con carácter prospectivo, aleatorizado no comparativo llevado a cabo para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación Ketorolaco /Tramadol formulada en forma de solución líquida para ser administrada por vía oral dosificada -en -gotas, para el tratamiento del dolor agudo de moderada a severa intensidad presente en pacientes pediátricos. El estudio se realizó en 160 pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas desde los 12 meses de edad a 16 años de edad inclusive, con presencia de dolor agudo de intensidad moderada a severa en sujetos hospitalizados con estancia mínima de 48 horas y máxima de 96 horas.
Posteriormente se procedió a la evaluación de la intensidad del dolor, para lo cual se utilizó la escala clínica de dolor en pacientes menores de 4 años y la escala de caritas en mayores de 4 años de edad; y la presencia de al menos 4 de los siguientes signos y síntomas: frecuencia cardiaca alterada, frecuencia respiratoria alterada, saturación de 02 alterada, llanto persistente e inconsolable, ansiedad y sudoración.
La aleatorización se realizó a tres grupos de tratamiento:
Grupo 1. Pacientes post-quirúrgicos;
Grupo 2. Pacientes quemados; y
Grupo 3. Pacientes oncológicos.
Los pacientes recibieron como tratamiento para el dolor la composición farmacéutica de la presente invención dosificada de la siguiente manera: Ketorolaco trometamina 0.5 mg/kg. de peso corporal y Clorhidrato de Tramadol 1.0 mg/kg de peso corporal cada 12 horas por vía oral.
Se realizaron tres evaluaciones: la primera en el día 1 (previa al inicio del tratamiento), la segunda visita ocurrió tras 24 horas posteriores a la administración de la composición farmacéutica en estudio y la tercera evaluación a las 48 hrs. La principal variable de valoración de eficacia consistió en la ausencia de dolor, comparada con los resultados obtenidos al momento de la admisión.
Se solicitaron estudios de laboratorio en la visita inicial y visita final del tratamiento, los cuales consistieron en: pruebas funcionales hepáticas para evaluar la seguridad de la combinación Ketorolaco trometamina /Clorhidrato de Tramadol en forma de solución líquida administrada por vía oral dosificada en gotas.
Los efectos secundarios, la tolerancia, el apego y la satisfacción (escala de nivel 0 a 4) fueron registrados y analizados mediante la prueba Chi cuadrada, prueba de Wilcoxon y la prueba de McNemar.
La Tabla 8 muestra la inclusión de 160 pacientes y se observa la distribución por edad y sexo de los sujetos enrolados, siendo 76 del sexo masculino y 84 del sexo femenino, el grupo de edad que predomino fue de 2 a 4 años de edad con el 22.5%. 1 002373
14
Tabla 8.
Distribución de los pacientes pediátricos enrolados en el estudio conforme a la edad y el sexo.
Masculino Femenino Total
Número de Número de Número de
Grupo de Edad Pacientes ¾ Pacientes ¾ Pacientes ¾
1asta 1 año de edad 14 18.4% 13 15.5% 27 16.9%
]e2 a 4 años 16 21.1% 20 23.8% 36 22.5%
]e5 a 7 años 24 31.6% 9 10.7% 33 20.6%
)e8 a 10 años 12 15.8% 20 23.8% 32 20.0%
Je 11 a 13 años 6 7.9% 9 10.7% 15 9.4%
]e 14 a 16 años 4 5.3% 12 14.3% 16 10.0%
Has de 16 anos 0 0.0% 1 1.2% 1 0.6%
Total 76 100.0% 84 100.0% 160 100.0%
El 100% de los sujetos enrolados, es decir 160, concluyeron la visita final de tratamiento.
La relación por grupo de tratamiento se muestra en la Figura 1, donde el 34.3% correspondió al grupo de pacientes post-quirúrgicos, el 33.8% al grupo de pacientes oncológicos y el 31.8% al grupo de pacientes con quemaduras.
Los padecimientos o procedimientos quirúrgicos de los sujetos enrolados se mencionan en seguida:
Padecimientos Quirúrgicos, apendicitis; luxación congénita de cadera; fractura de colex, abdomen agudo (dolor abdominal); cierre de colostomía; cirugía de vejiga; coledocolitiasis; estrechez uretral postraumática; fisura de paladar duro; fractura de cubito; fractura de tibia; trauma abdominal; traumatismo en mano; estenosis ureteral; fisura de la uretra; fractura de cadera; fractura de radio y cubito derecho; hernia inguinal; litiasis en vejiga; luxación, cartílago septal de nariz; otitis crónica; malformación anorectal; meniscopatia medial; plastia de tendón de aquiles; politraumatizado, dolor; probable -teratoma-quirúrgico, riñon derecho; reflujo vesico ureteral; secuelas de labio y paladar hendido; secuelas pie equino varo; ureteroimplante.
Quemaduras; quemadura de 2do. grado; quemadura de 3er. grado; quemadura de
2do. grado en muñeca y mano; quemadura de 2do. grado en cara; quemadura de 2do. grado en brazos; quemadura de 2do. grado en cara y tronco; quemadura de 2do. grado en espalda y mti; quemadura de 2do. grado en pierna izquierda; quemaduras de 2do. y 3er. grado; quemadura eléctrica en mpi, glúteo y cabeza; secuelas de quemadura en cara.
Oncológicos; cefalea postpuncion lumbar; leucemia aguda linfoblastica; leucemia con metástasis; osteosarcoma; tumor germinal de ovario; tumor maxilar inferior baja apertura bucal y dolor; tumoracion mandibular
La Tabla 9 muestra el promedio y la desviación estándar de algunos de los parámetros de la exploración física, así como constantes vitales reportadas en la visita inicial, segunda visita y tercera visita.
TABLA 9
PARAM ETROS d e la Visita Inicial (día 0) 2a. Visita (día 3-5) 3a. Visita (día 7-10)
EXP LORAC ION F IS ICA Masculino Femenino Masculino Femenino Masculino Femenino
(n=76) (n=84) (n=76) (n=84) (n=76) (n=84)
Peso (Kg) 25.7 ± 13.1 29.8 + 14.6 25.8+ 13.2 29.7 + 14.6 24 + 10.5 30.2 + 14.5
Talla (cm) 114.8+24.1 119.5 ± 27.3 115.2+24.3 120.4+26.8 112.9+23.4 121.5+25.9
Temperatura corporal (°C) 36.3 + 0.5 36.3 + 0.5 36.1 + 0.2 36.2 + 0.4 36.1 + 0.2 36.1 + 0.2
Frecuencia Cardíaca (Latidos/min) 104.9 + 18.2 104.9 ± 13.6 94.4 + 12.1 92+ 11.9 90.9 + 9.9 85.6 + 8.2
Frecuencia Respiratoria (RespJmin) 21.6+4.3 20.8 +2.7 19.6+2.5 19.1 +2.6 19+2.5 18 + 2.8
Resultados
La Figura 2 muestra el nivel de dolor evaluado en términos generales en los sujetos enrolados por grupo de estudio en la visita inicial (Basal).
En la segunda visita (Figura 3) se documentó el promedio de dolor de la siguiente manera: en el grupo de pacientes post-quirúrgicos fue de 1.93, en el grupo de pacientes con quemaduras 2.61 y en el grupo de pacientes oncológicos 2.11 ; con reducciones estadísticamente significativas, en el grupo de pacientes post-quirúrgicos decreció el dolor en un 49.48%, en el grupo de pacientes quemados 61.41% y en el grupo de pacientes oncológicos 51.75%.
En la tercera visita (Figura 4) continuó la reducción de la intensidad del dolor comparada con la visita basal, reportándose el promedio de dolor en el grupo de pacientes post-quirúrgico de 1.22; en el grupo de pacientes quemados 1.58 y en el grupo de pacientes oncológicos 1.67; con reducciones estadísticamente interesantes en comparación con la 2a. visita, en el grupo de pacientes post-quirúrgicos 63.21%, en el grupo de pacientes quemados 60.53% y en el grupo de pacientes oncológicos 80.67%.
En la Tabla 10 y Figura 5 se mencionan los promedios y las desviaciones estándar del nivel de dolor de manera global (tres visitas), mostrando de forma comparativa los descensos observados en cada una de las visitas.
La Tabla 10 muestra el promedio ± desviación estándar del nivel de dolor, según la escala clínica de dolor para pacientes menores de 5 años y la escala de caritas para niños de 5 años y mayores, manifestado en pacientes pediátricos que recibieron la composición por grupo de padecimiento y total.
TABLA 10.
Datos del nivel de dolor según la Escala clínica de dolor para pacientes menores de 5 años y la Escala de caritas para niños de 5 años y mayores.
Figure imgf000017_0001
Los eventos adversos manifestados en la segunda visita fueron documentados como leves y transitorios, no se reportaron eventos adversos severos como: estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia o farmacodependencia. No se presentaron eventos adversos severos ni eventos adversos no severos en la tercera visita, lo cual muestra un comportamiento sinérgico y benéfico en este sentido. 2011/002373
17
La Tabla 10 muestra el número de eventos adversos no severos reportados en la segunda visita.
Tabla 10.
No. de
Evento Adverso No Severo.
Pacientes %
Nausea 3 1.87%
Cefalea 1 0.62%
Mareo 1 0.62%
Vómito 1 0.62%
Somnolencia 1 0.62%
No especificado 0.62%
1
Total de eventos adversos no
severos reportados en 2da. Visita. 8 5.0%
Al administrar a pacientes pediátricos la composición farmacéutica de la presente invención se observó una reducción del dolor estadísticamente significativa desde la segunda visita, ya que los pacientes post-quirúrgicos, quemados y oncológicos mostraron un decremento del dolor en un 49.48%, 61.41 % y 51.75%, respectivamente. Dicha tendencia continuó durante la tercera visita en la cual se observó una reducción del dolor en los pacientes quirúrgicos, quemados y oncológicos del 63.21 %, 60.53% y 80.67%, respectivamente en relación a la segunda visita.
Por otro lado, la composición farmacéutica de la presente invención mostró un adecuado perfil de seguridad, ya que se manifestaron solo algunos eventos adversos leves y transitorios, tales como: tres casos de náuseas, un caso de cefalea, un caso de mareo, un caso de vómito, un caso de somnolencia y un caso no especificado, lo cual comprueba el efecto sinérgico de la composición en este particular además de su acción contra el dolor mejorada.
Aún cuando se ha descrito y ejemplificado modalidades preferidas de la presente invención, debe hacerse hincapié en que son posibles numerosas modificaciones a la mismas, tal como las formas farmacéuticas finales de la composición, la elección de la sal de los ingredientes activos, etc. Por lo tanto, la presente invención no deberá considerarse como restringida excepto por lo que exija la técnica anterior y por el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES.
1. Una composición farmacéutica líquida para tratamiento del dolor caracterizada porque comprende:
a) ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
b) tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y,
c) un excipiente farmacéuticamente aceptable;
en donde el ketorolaco se encuentra en una concentración de 12.5 a 50.0 mg/ml de composición y el tramadol se encuentra en una concentración de 25.0 a 99.0 mg/ml.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la concentración de ketorolaco es de 20.0 a 30.0 mg/ml. y la de tramadol es de 40.0 a 60.0 mg/ml.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la concentración de ketorolaco es de 25.0 mg/ml. y de tramadol de 50.0 mg./ml.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal de ketorolaco es ketorolaco trometamina.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las sal de tramadol es clorhidrato de tramadol.
6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque se encuentra formulada para administración vía oral.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque se encuentra formulada para ser administrada vía oral en forma de gotas.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque tiene un ph de 5.4 a 6.0.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada además porque tiene una viscosidad de 40 a 70 cp.
10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada además porque 40 gotas de la composición representan 1 mi.
11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de conservadores, modificadores y/o reguladores de pH, edulcorantes y/o incrementadores de viscosidad, saborizantes, colorantes y disolventes.
12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada porque comprende dichos agentes estén presentes en cantidades del 80 al 96% en peso.
13. - El uso de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento útil para la prevención y el tratamiento del dolor.
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