WO2012046793A1 - Novel jak3 inhibitor containing, as active ingredient, thiophene derivative having ureido group and aminocarbonyl group as substituents - Google Patents

Novel jak3 inhibitor containing, as active ingredient, thiophene derivative having ureido group and aminocarbonyl group as substituents Download PDF

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carboxamide
aminocarbonylamino
phenyl
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実 山本
幸史 藤澤
美絵 ▲高▼田
正和 伴
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参天製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel JAK3 inhibitor containing at least one of a thiophene derivative having a ureido group and an aminocarbonyl group as a substituent or a salt thereof as an active ingredient, and a novel thiophene derivative having a ureido group and an aminocarbonyl group as a substituent, or Relates to the salt.
  • the JAK3 inhibitor of the present invention is expected to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for a disease in which JAK3 is involved.
  • the present invention also relates to a method for preventing and / or treating a disease that involves JAK3, using a thiophene derivative or a salt thereof.
  • the present invention further relates to the use of a thiophene derivative or a salt thereof for producing a JAK3 inhibitor.
  • JAK family (JAK1-3, TYK2) is a tyrosine kinase essential for cytokines to exert their biological activities. JAK is activated in the cell after the cytokine binds to the receptor, and activates the transcription factor Stat downstream thereof. JAK1 and JAK2 are widely expressed in vivo, while JAK3 is locally expressed in blood cells. This deficiency in JAK3 resulted in lymphocyte differentiation and proliferation failure in both humans and mice and exhibited severe combined immunodeficiency (SCID) (Japanese Journal of Clinical Immunology, 32, (2) 85. (2009) (Non-Patent Document 1)). This suggests that immunosuppression occurs by blocking signal pathways via JAK3. Therefore, a compound that inhibits JAK3 is expected to have an effect of controlling an immune response and is expected to be useful for the prevention and / or treatment of various autoimmune diseases.
  • SCID severe combined immunodeficiency
  • Non-patent Document 2 compounds having a pyrrolopyrimidine skeleton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16, 5633 (2006) (Non-patent Document 2)), compounds having a tetracyclic pyridone skeleton (Bioorganic & Medicinal Chemistry) Letters, 12, 1219 (2002) (non-patent document 3)), compounds having an oxindole skeleton (non-patent document 2), and the like are known.
  • thiophene derivatives having a ureido group and an aminocarbonyl group as substituents are known as IKK-2 inhibitors (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 312, 373 (2005) (Non-Patent Document 4)).
  • the present invention relates to a JAK3 inhibitor containing as an active ingredient at least one of a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (hereinafter also referred to as “the present compound” unless otherwise specified).
  • A represents the following general formula (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f);
  • R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, amino group, lower alkylamino group, morpholino group, amide of amino group An amino group sulfonamido, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group or a cyano group;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 3 And R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group;
  • R 5 represents a hydroxy group or a lower alkoxy group; and when R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group is a hydroxy group, From lower al
  • the present invention also provides a method for preventing and / or treating a disease associated with JAK3, which comprises administering to a patient a pharmacologically effective amount of at least one of the compounds of the present invention.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof (the compound of the present invention) for use in the prevention and / or treatment of a disease in which JAK3 is involved.
  • the present invention further provides use of the compound of the present invention for producing a JAK3 inhibitor.
  • the compound of the present invention is preferably represented by the following general formula (2a) in the general formula (1).
  • the compound of the present invention preferably has the following general formula (2a) in the general formula (1):
  • R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, lower alkylamino group, morpholino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkylsulfonylamino group , A lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, an N-methoxy-N-methylaminocarbonyl group or a cyano group; when R 1 is a lower alkyl group, The lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group; when R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is a halogen atom.
  • Atom, lower alkylamino , Morpholino group, 4-fluorophenyl piperazino group may be substituted with 1 or more groups selected from the group consisting of carboxyl group and lower alkoxycarbonyl group; when R 1 is a lower alkylcarbonyl amino group
  • the lower alkylcarbonylamino group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group; when R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl
  • the group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is selected from the group consisting of a carboxyl group and a lower alkoxycarbonyl group
  • p is 0, 1 It indicates 2 or 3; when p is 2 or 3, R 1 may be the same or different.
  • the present invention also provides 2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide; 2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl)
  • the compound of the present invention in the present invention is a disease in which JAK3 is involved, such as autoimmune disease, keratitis, conjunctivitis, blepharitis, dry eye syndrome (also called “dry eye”), allergic conjunctivitis, anterior grape Meningitis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, neovascular macular disease, proliferative vitreoretinopathy, retinitis pigmentosa, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, uveitis It is expected to be useful as a preventive and / or therapeutic agent.
  • the present invention relates to 2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide for use in the prevention and / or treatment of diseases in which JAK3 is implicated, 2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide; 2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide
  • the present invention also provides 2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide; 2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide, 2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl)
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition containing the compound or salt of the present invention described above.
  • the thiophene derivative having a ureido group and an aminocarbonyl group as a substituent, or a salt thereof, which is a compound of the present invention has excellent JAK3 inhibitory activity. Therefore, the compound of the present invention is used for diseases in which JAK3 is involved, such as autoimmune diseases, keratitis, conjunctivitis, blepharitis, dry eye syndrome (also called “dry eye”), allergic conjunctivitis, anterior uveitis Age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, neovascular macular disease, proliferative vitreoretinopathy, retinitis pigmentosa, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, uveitis, etc.
  • diseases in which JAK3 is involved such as autoimmune diseases, keratitis, conjunctivitis, blepharitis, dry eye syndrome (also called “dry eye”), allergic conjunctiv
  • Derivatives or salts thereof, as well as the use of thiophene derivatives or salts thereof for preparing JAK3 inhibitors are also provided.
  • Halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group. , Tert-butyl group, isopentyl group and the like.
  • the “lower alkenyl group” refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group, an isopropenyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, and a 2-methyl-2-butenyl group. .
  • lower alkynyl group refers to a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, heptynyl group, octynyl group, isobutynyl group, isopentynyl group and the like.
  • the “lower cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • aryl group is a residue obtained by removing one hydrogen atom from a monocyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon. Show. Specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and the like.
  • the “heterocyclic group” is a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle having 1 or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring (preferably 1 or 2 A saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic 5- or 6-membered ring having 3 to 5 carbon atoms and having a heteroatom in the ring) or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic heterocyclic ring (preferably 1 Or a residue obtained by removing one hydrogen atom from a bicyclic or tricyclic fused polycyclic heterocyclic ring having 7 to 13 carbon atoms and having 2 heteroatoms in the ring.
  • ⁇ saturated monocyclic heterocycle '' examples include a pyrrolidine ring having a nitrogen atom in the ring, a pyrazolidine ring, an imidazolidine ring, a triazolidine ring, a piperidine ring, a hexahydropyridazine ring, a hexahydropyrimidine ring, a piperazine ring, Homopiperidine ring, homopiperazine ring, etc. Tetrahydrothiophene ring, tetrahydrothiopyran ring, etc. that have sulfur atom in the ring, such as tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, etc.
  • oxygen atom in the ring in the ring examples thereof include thiazolidine rings, isothiazolidine rings, and thiomorpholine rings having nitrogen and sulfur atoms in the ring, such as oxazolidine ring, isoxazolidine ring, and morpholine ring.
  • the saturated monocyclic heterocycle is condensed with a benzene ring or the like to form a dihydroindole ring, a dihydroindazole ring, a dihydrobenzimidazole ring, a tetrahydroquinoline ring, a tetrahydroisoquinoline ring, a tetrahydrocinnoline ring, a tetrahydrophthalazine ring, Tetrahydroquinazoline ring, tetrahydroquinoxaline ring, dihydrobenzofuran ring, dihydroisobenzofuran ring, chroman ring, isochroman ring, dihydrobenzothiophene ring, dihydroisobenzothiophene ring, thiochroman ring, isothiochroman ring, dihydrobenzoxazole ring, dihydrobenzoiso Oxazole ring, dihydrobenzo
  • unsaturated monocyclic heterocycle examples include dihydropyrrole ring, pyrrole ring, dihydropyrazole ring, pyrazole ring, dihydroimidazole ring, imidazole ring, dihydrotriazole ring, triazole ring having a nitrogen atom in the ring, Oxygen atoms in the ring such as tetrahydropyridine ring, dihydropyridine ring, pyridine ring, tetrahydropyridazine ring, dihydropyridazine ring, pyridazine ring, tetrahydropyrimidine ring, dihydropyrimidine ring, pyrimidine ring, tetrahydropyrazine ring, dihydropyrazine ring, pyrazine ring Dihydrofuran ring, furan ring, dihydropyran ring, pyran ring, etc.
  • dihydrothiophene ring having a nitrogen atom and oxygen atom in the ring
  • dihydrothiophene ring having a nitrogen atom and oxygen atom in the ring
  • thiophene ring having a sulfur atom in the ring Droxazole ring
  • oxazole ring dihydroisoxazole ring
  • isoxazole ring dihydrooxazine ring, oxazine ring, etc.
  • dihydrothiazole ring, thiazole ring, dihydroisothiazole ring isothiazole ring having nitrogen and sulfur atoms in the ring
  • Examples include a dihydrothiazine ring and a thiazine ring.
  • these unsaturated monocyclic heterocycles are condensed with a benzene ring or the like to form indole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, dihydroquinoline, quinoline, dihydroisoquinoline, isoquinoline, phenant.
  • Lysine ring dihydrocinnoline ring, cinnoline ring, dihydrophthalazine ring, phthalazine ring, dihydroquinazoline ring, quinazoline ring, dihydroquinoxaline ring, quinoxaline ring, benzofuran ring, isobenzofuran ring, chromene ring, isochromene ring, benzothiophene ring, Isobenzothiophene ring, thiochromene ring, isothiochromene ring, benzoxazole ring, benzoisoxazole ring, benzoxazine ring, benzothiazole ring, benzoisothiazole ring, benzothiazine ring, phenoxanthine , A carbazole ring, ⁇ -carboline ring, phenanthridine ring, acridine ring, phenanthroline ring, phena
  • “Lower alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, n-butoxy group, n-pentoxy group, n-hexyloxy group, n-heptyloxy group, n-octyloxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, Examples thereof include a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, and an isopentoxy group.
  • “Lower alkenyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkenyl group. Specific examples include vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy, octenyloxy, isopropenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 2-methyl-2 -Butenyloxy group and the like.
  • the “lower cycloalkyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower cycloalkyl group. Specific examples include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctyloxy group, and the like.
  • Aryloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenoxy group, naphthoxy group, anthryloxy group, phenanthryloxy group and the like.
  • heterocyclic oxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a heterocyclic group.
  • lower alkylamino group refers to a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkyl group. Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, and an ethyl (methyl) amino group.
  • the “lower cycloalkylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted by a lower cycloalkyl group or one hydrogen atom of an amino group is a lower cycloalkyl group and the other hydrogen atom is lower A group substituted with an alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group is shown.
  • cyclopropylamino group examples include cyclopropylamino group, cyclobutylamino group, cyclopentylamino group, cyclohexylamino group, cycloheptylamino group, cyclooctylamino group, dicyclohexylamino group, cyclohexyl (methyl) amino group, cyclohexyl (vinyl) amino group, Examples include cyclohexyl (ethynyl) amino group.
  • Arylamino group means a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with an aryl group, or one hydrogen atom of an amino group is an aryl group, and the other hydrogen atom is a lower alkyl group or a lower alkenyl group. And a group substituted with a lower alkynyl group or a lower cycloalkyl group.
  • phenylamino group examples include phenylamino group, naphthylamino group, anthrylamino group, phenanthrylamino group, diphenylamino group, methyl (phenyl) amino group, ethyl (phenyl) amino group, phenyl (vinyl) amino group, ethynyl ( A phenyl) amino group, a cyclohexyl (phenyl) amino group, and the like.
  • Heterocyclic amino group means a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a heterocyclic group, or one hydrogen atom of an amino group is a heterocyclic group, and the other hydrogen atom is a lower alkyl group, A group substituted with a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower cycloalkyl group or an aryl group is shown.
  • “Amino group amide” refers to an amide formed from an amino group and a carboxylic acid.
  • the carboxylic acids are R a COOH (R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent.
  • R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent.
  • acid anhydrides [(R a CO) 2 O] of these carboxylic acids and acid halides are also included in the “carboxylic acids”.
  • Specific examples include saturated aliphatic monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, and vivalic acid; oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, etc.
  • Saturated aliphatic dicarboxylic acids unsaturated aliphatic carboxylic acids such as acrylic acid, propiolic acid, crotonic acid, and cinnamic acid; carbocyclic carboxylic acids such as benzoic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, naphthoic acid, and toluic acid Acids: heterocyclic carboxylic acids such as furan carboxylic acid, thiophene carboxylic acid, nicotinic acid, and isonicotinic acid; acid anhydrides such as acetic anhydride.
  • the “lower alkylcarbonylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkylcarbonyl group or one hydrogen atom of an amino group is a lower alkylcarbonyl group and the other hydrogen atom is lower A group substituted with an alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group is shown.
  • Specific examples include methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, n-propylcarbonylamino group, n-butylcarbonylamino group, n-pentylcarbonylamino group, n-hexylcarbonylamino group, n-heptylcarbonylamino group, n -Octylcarbonylamino group, isopropylcarbonylamino group, isobutylcarbonylamino group, sec-butylcarbonylamino group, tert-butylcarbonylamino group, isopentylcarbonylamino group, dimethylcarbonylamino group, methylcarbonyl (methyl) amino group, methyl Examples thereof include a carbonyl (vinyl) amino group and a methylcarbonyl (ethynyl) amino group.
  • Amino group sulfonamide refers to a sulfonamide formed from an amino group and a sulfonic acid.
  • the sulfonic acids are R a SO 3 H (R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • the sulfonic acid anhydrides [(R a SO 2 ) 2 O] and acid halides (R a SO 2 Hal, Hal represents a halogen atom) are also included in the “sulfonic acids”.
  • the sulfonic acids include p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonyl chloride, and the like.
  • the “lower alkylsulfonylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkylsulfonyl group or one hydrogen atom of an amino group is a lower alkylsulfonyl group and the other hydrogen atom is lower A group substituted with an alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group is shown.
  • methylsulfonylamino group examples include methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, n-propylsulfonylamino group, n-butylsulfonylamino group, n-pentylsulfonylamino group, n-hexylsulfonylamino group, n-heptylsulfonylamino group, n -Octylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, isobutylsulfonylamino group, sec-butylsulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group, isopentylsulfonylamino group, dimethylsulfonylamino group, methylsulfonyl (methyl) amino group, methyl A sulfony
  • “Lower alkylthio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, n-butylthio group, n-pentylthio group, n-hexylthio group, isopropylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, isopentyl group. And a ruthio group.
  • Arylthio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with an aryl group. Specific examples include a phenylthio group, a naphthylthio group, an anthrylthio group, a phenanthrylthio group, and the like.
  • “Lower alkylsulfonyl group” refers to a group in which a hydroxy group of a sulfonic acid group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, Examples thereof include a tert-butylsulfonyl group and an isopentylsulfonyl group.
  • lower alkylcarbonyl group refers to a group in which the hydrogen atom of the formyl group is substituted with a lower alkyl group.
  • Specific examples include methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, n-propylcarbonyl group, n-butylcarbonyl group, n-pentylcarbonyl group, n-hexylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group, isobutylcarbonyl group, sec-butylcarbonyl group, Examples thereof include a tert-butylcarbonyl group and an isopentylcarbonyl group.
  • Arylcarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylcarbonyl group, naphthylcarbonyl group, anthrylcarbonyl group, phenanthrylcarbonyl group and the like.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkoxy group. Specific examples include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, n-pentoxycarbonyl group, n-hexyloxycarbonyl group, n-heptyloxycarbonyl group, n-octyloxycarbonyl. Group, isopropoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, isopentoxycarbonyl group and the like.
  • Aryloxycarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryloxy group. Specific examples include a phenoxycarbonyl group, naphthoxycarbonyl group, anthryloxycarbonyl group, phenanthryloxycarbonyl group, and the like.
  • “Lower alkylcarbonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkylcarbonyl group. Specific examples include methylcarbonyloxy group, ethylcarbonyloxy group, n-propylcarbonyloxy group, n-butylcarbonyloxy group, n-pentylcarbonyloxy group, n-hexylcarbonyloxy group, n-heptylcarbonyloxy group, n -Octylcarbonyloxy group, isopropylcarbonyloxy group, isobutylcarbonyloxy group, sec-butylcarbonyloxy group, tert-butylcarbonyloxy group, isopentylcarbonyloxy group and the like.
  • Arylcarbonyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an arylcarbonyl group. Specific examples include a phenylcarbonyloxy group, a naphthylcarbonyloxy group, an anthrylcarbonyloxy group, a phenanthrylcarbonyloxy group, and the like.
  • Aminocarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an amino group.
  • lower alkylaminocarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkylamino group.
  • Specific examples include a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, a propylaminocarbonyl group, a dimethylaminocarbonyl group, a diethylaminocarbonyl group, and an ethylmethylaminocarbonyl group.
  • lower alkyl group optionally having substituent (s) or “lower alkenyl group optionally having substituent (s)” may have one or more substituents selected from the following ⁇ 1 group.
  • a preferable “lower alkyl group” or “lower alkenyl group” is shown.
  • aryl group optionally having substituent (s)” or “heterocyclic group optionally having substituent (s)” may have one or more substituents selected from the following ⁇ 1 group: An “aryl group” or a “heterocyclic group” is shown.
  • the “plural groups” as used in the present invention may be the same or different, and each group represents two or more groups at the substitution site, and the number of substitutions or less. The number is preferably two. Further, a hydrogen atom and a halogen atom are also included in the concept of “group”.
  • JK3 inhibitor means a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the present invention as an active ingredient.
  • prevention and / or treatment agent means a drug for preventing and / or treating a disease.
  • “disease associated with JAK3” is, for example, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, psoriasis, osteoarthritis, osteoporosis, spondyloarthritis, keratitis, keratoconjunctivitis, conjunctivitis, blepharitis, dry eyeball Syndrome (also called “dry eye”), allergic conjunctivitis, anterior uveitis, inflammation after anterior surgery of the anterior eye, ocular tissue transplant rejection, age-related macular degeneration (early age-related macular degeneration, atrophic addition) Age-related macular degeneration and / or wet age-related macular degeneration), diabetic retinopathy, diabetic macular edema, neovascular macular disease, idiopathic macular degeneration, proliferative vitreoretinopathy, retinitis pigmentosa, central retinal vein occlusion , Central retinal artery oc
  • the “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, glucone Acid, glucoheptonic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, Salts with organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulf
  • halogen ions such as bromine ion, chlorine ion and iodine ion
  • alkali metals such as um
  • salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metals with iron and zinc
  • salts with ammonia triethylenediamine
  • the compounds of the present invention may take the form of hydrates or solvates.
  • the isomer is also included in the scope of the present invention.
  • the tautomer is also included in the present invention.
  • the crystal polymorph and crystal polymorph group are also included in the present invention.
  • the crystal polymorphism group means that the crystal form changes depending on the conditions and states (including the formulated state in this state) such as the production, crystallization, and storage of these crystals. Means the individual crystal forms at each stage and the whole process.
  • (A1) A represents the following general formula (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f); and / or
  • R 1 is a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, amino group, lower alkylamino group, morpholino group, amino An amide of a group, a sulfonamido of an amino group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group or a cyano group; and / or (a3) R 2 is a hydrogen atom And / or (a4) R 3 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group; and / or (a5) R 5 is a hydroxy group or a lower alkoxy group.
  • R 1 is lower alkyl
  • the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group; and / or (a7) R 1 is In the case of a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group and a lower alkoxycarbonyl group.
  • R 1 when R 1 is an amide of an amino group, the amide of the amino group is one or more selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group may be substituted by the group; and / or (a9) when R 1 is an amino group,
  • the aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is a group consisting of a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • p represents 0, 1, 2 or 3; and / or (a11) when p is 2 or 3, R1 May be the same or different.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the general formula (1), wherein (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8) , (A9), (a10) and (a11), or a combination thereof, or a salt thereof.
  • a compound satisfying the combination of the condition (b) and the condition (a) or a salt thereof is preferable.
  • (C1) A represents the following general formula (2a); and / or
  • R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, lower alkylamino group, morpholino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkyl Represents a sulfonylamino group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, an N-methoxy-N-methylaminocarbonyl group or a cyano group; and / or (c3) R When 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group; and / or (c4) when R 1 is a lower alkyl
  • R 1 when R 1 is a lower alkylcarbonylamino group, the lower alkylcarbonylamino group is substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group
  • R 1 when R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group is substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group.
  • the lower alkyl group may be a carboxyl group and a lower group.
  • R 1 may be the same or different.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • each specific manufacturing method is demonstrated in detail by the item of the below-mentioned Example [manufacturing example].
  • these illustrations are for understanding the present invention better and are not intended to limit the scope of the present invention.
  • R represents an arbitrary substituent
  • TFA represents trifluoroacetic acid
  • Hal represents a halogen atom
  • NaOH represents sodium hydroxide
  • Boc 2 O represents di-tert-dicarbonate.
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized according to Synthesis Route 1. That is, compound (II) and trichloroacetyl isocyanate are reacted in an organic solvent such as acetonitrile at room temperature to 40 ° C. for 1 hour to 6 hours, and then an ammonia-methanol solution is further added, and 0 ° C. to room temperature for 1 hour.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting for 24 hours.
  • This invention compound (I) is compoundable according to the synthetic pathway 2. That is, boronic acid ester (IV) such as boronic acid or boronic acid pinacol ester corresponding to compound (III) is mixed with cesium carbonate in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide or a mixed solvent of organic solvent and water. In the presence of a base such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the like, the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting at 70 to 100 ° C. for 1 to 6 hours.
  • a base such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the like
  • each of the compounds (I-2a-1) to (I-2a-4) sodium hydroxide or ammonia-methanol solution is added in an organic solvent such as methanol, and the temperature is from room temperature to 65 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • the compounds of the present invention (I-2a-5) to (I-2a-8) can be obtained by the reaction.
  • Compound (II) can be produced according to synthetic route 4. That is, boronic acid ester (IV) such as boronic acid or boronic acid pinacol ester corresponding to compound (V) in a mixed solvent of an organic solvent such as 1,4-dioxane and water, or a mixed solvent of ethanol and toluene.
  • Compound (VI) is obtained by reacting at 70 to 100 ° C. for 1 to 6 hours in the presence of a base such as cesium carbonate and a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • compound (II) can be obtained by adding trifluoroacetic acid to compound (VI) in an organic solvent such as dichloromethane and reacting at 0 ° C. to room temperature for 1 to 6 hours.
  • boronic acid esters (IV-a) to (IV-d) such as boronic acid or boronic acid pinacol ester corresponding to compound (V) are mixed with an organic solvent such as 1,4-dioxane and water or ethanol Compound (VI-) by reacting in a mixed solvent of toluene and toluene at 70 to 100 ° C. for 1 to 6 hours in the presence of a base such as cesium carbonate and a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). 2a-1) to (VI-2a-4) are obtained.
  • a base such as cesium carbonate
  • a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • Compound (VI-2a-5) is a compound of compound (VI-2a-1) and various carboxylic acids in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride It can be obtained by reacting in the presence of a salt and 1-hydroxybenzotriazole overnight at room temperature.
  • Compound (VI-2a-6) can be obtained by adding sodium hydroxide to compound (VI-2a-2) in an organic solvent such as methanol and reacting at room temperature to 65 ° C. for 1 to 24 hours. it can. Further, compound (VI-2a-6) and various amine compounds are present in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzotriazole. The compound (VI-2a-7) can be obtained by reacting at room temperature overnight.
  • Compound (VI-2a-8) is reacted by adding a base such as acetic anhydride and 4-dimethylaminopyridine to an N, N-dimethylformamide solution of compound (VI-2a-3) for 1 to 24 hours. Obtainable.
  • a base such as acetic anhydride and 4-dimethylaminopyridine
  • Compounds (VI-2a-9) and (VI-2a-10) are prepared by mixing compound (VI-2a-4) and various halogen compounds in a solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. In the presence of a base at room temperature for 1 to 4 days. Further, compound (VI-2a-11) is obtained by reacting compound (VI-2a-10) with various amine compounds such as morpholine in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide at room temperature to 100 ° C. for 1 day to 4 days. Can be obtained.
  • Compound (III) can be produced according to synthetic route 7. That is, compound (VIII) and trichloroacetyl isocyanate are reacted in an organic solvent such as acetonitrile at room temperature to 40 ° C. for 1 hour to 6 hours, and then an ammonia-methanol solution is further added, and 0 ° C. to room temperature for 1 hour. For 24 hours to give compound (X).
  • Compound (III) can be obtained by reacting compound (X) with N-bromosuccinimide in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide at 0 ° C. to room temperature for 1 to 3 hours.
  • the compound of the present invention having JAK3 inhibitory activity is a disease in which JAK3 is involved, such as autoimmune disease, keratitis, conjunctivitis, blepharitis, dry eye syndrome (also called “dry eye”), allergic conjunctivitis, Anterior uveitis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, neovascular macular disease, proliferative vitreoretinopathy, retinitis pigmentosa, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, It is expected to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for uveitis and the like.
  • the present invention provides a novel JAK inhibitor using such a compound of the present invention, and a method for preventing and / or treating a disease associated with JAK3.
  • the present invention also provides a thiophene derivative or a salt thereof for use in the prevention and / or treatment of a disease associated with the above-mentioned JAK3, and a use of the thiophene derivative or a salt thereof for producing a JAK3 inhibitor. To do.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • dosage forms include oral administration, topical ocular administration (instillation administration, intraconjunctival sac administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration, etc.), intravenous administration, transdermal administration, etc.
  • a pharmaceutically acceptable additive can be appropriately selected and used, and can be formulated into a dosage form suitable for the dosage form.
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, and the like in the case of oral preparations, and parenterals include injections, eye drops, eye ointments, insertion agents, preparations for intraocular implants, and the like. Can be mentioned.
  • excipients such as lactose, glucose, D-mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, sucrose; carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium Disintegrants such as hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol; stearic acid Lubricants such as magnesium, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil; refined sucrose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, Chill cellulose, ethyl cellulose, a coating agent such as polyvinylpyrrolidone; citric acid, aspartame, ascorbic acid, and suitably selected depending on, for example, required a flavoring agent such as menthol, can be formulated.
  • excipients such as lactose, glucose, D-mannitol, anhydrous calcium hydrogen
  • the injection is appropriately selected according to need such as an isotonic agent such as sodium chloride; a buffering agent such as sodium phosphate; a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; a thickener such as methylcellulose.
  • an isotonic agent such as sodium chloride
  • a buffering agent such as sodium phosphate
  • a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • a thickener such as methylcellulose.
  • Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; surface activity such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Agents: Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be appropriately selected and used as necessary, and the pH is ophthalmic. There is no particular problem as long as it is within the range acceptable for the preparation, and a pH of 4 to 8 is desirable.
  • Ophthalmic ointment can be formulated using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the intercalator can be formulated using a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, and if necessary, excipients, binders, stable An agent, a pH adjuster, and the like can be appropriately selected and used as necessary.
  • a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, and if necessary, excipients, binders, stable
  • An agent, a pH adjuster, and the like can be appropriately selected and used as necessary.
  • Intraocular implant formulations can be formulated using biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, hydroxypropyl cellulose, and excipients as needed , Binders, stabilizers, pH adjusters and the like can be appropriately selected and used as necessary.
  • biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, hydroxypropyl cellulose, and excipients as needed , Binders, stabilizers, pH adjusters and the like can be appropriately selected and used as necessary.
  • the dosage of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the dosage form, patient's symptoms, age, weight and the like.
  • 0.01-5000 mg, preferably 0.1-2500 mg, particularly preferably 0.5-1000 mg can be administered in 1 to several times per day.
  • 0.00001 to 2000 mg, preferably 0.0001 to 1500 mg, particularly preferably 0.001 to 500 mg can be administered in 1 to several times per day.
  • 0.00001 to 10% (w / v), preferably 0.0001 to 5% (w / v), particularly preferably 0.001 to 1% is applied once to several times a day. can do.
  • an eye ointment one containing 0.0001 to 2000 mg can be applied.
  • an insert or an intraocular implant preparation one containing 0.0001 to 2000 mg can be inserted or implanted.
  • Reference Example 2 2- (tert-Butoxycarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 2)> 2-Aminothiophene-3-carboxamide (Reference compound 1, 10.8 g, 76 mmol) to di-tert-butyl dicarbonate (25 g, 115 mmol), N, N-diisopropylethylamine (29.4 g, 228 mmol), tetrahydrofuran (250 mL) ) was added and heated to reflux overnight under a nitrogen atmosphere. Di-tert-butyl dicarbonate (25 g, 115 mmol) was further added, and the mixture was heated to reflux for 2 days under a nitrogen atmosphere.
  • Reference Example 4 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-1)> 5-Bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 3, 0.20 g, 0.62 mmol) and 2-isopropyloxyphenylboronic acid (0.17 g, 0.93 mmol), carbonic acid Add cesium (0.30 g, 0.93 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.10 g, 0.09 mmol), ethanol (3 mL), toluene (3 mL) at 80 ° C.
  • reference compounds 4-2 to 4-34 were obtained in accordance with the production method of Reference Example 4 using the corresponding boronic acid or boronic acid ester commercially available.
  • Reference compound 5-2 was obtained according to the production method of Reference Example 5 using Reference compound 4-18 and malonic acid monoethyl ester.
  • the reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate.
  • the title compound (0.50 g) was obtained as a pale yellow solid by distilling off the solvent.
  • Reference Compound 6-2 was obtained according to the production method of Reference Example 6.
  • Reference Example 7 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- [3-[[(2-methoxy-2-oxoethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 7-1)> N, N-dimethylformamide (3 mL) was added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 6-1, 0.10 g, 0.28 mmol).
  • reference compounds 7-2 to 7-5 were obtained according to the production method of Reference Example 7 using the amine corresponding to Reference Compound 6-2.
  • Reference Example 8 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 8-1)> N, N-dimethylformamide (3 mL) was added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-31, 90 mg, 0.27 mmol), and carbonic acid was added. Cesium (130 mg, 0.40 mmol) and 2-iodopropane (70 mg, 0.40 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere.
  • the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • reference compounds 8-2 to 8-3 were obtained according to the production method of Reference Example 8 using the halogen compound corresponding to Reference Compound 4-31.
  • Reference Compound 9-2 was obtained according to the production method of Reference Example 9.
  • Reference compound 10-2 was obtained in accordance with the production method of Reference Example 10 using a halogen compound corresponding to Reference Compound 4-31.
  • Reference Example 11 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- [2- (3-bromopropoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 11)> N, N-dimethylformamide (5 mL) is added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-31, 50 mg, 0.15 mmol), and carbonic acid is added. Cesium (73 mg, 0.23 mmol) and 1,3-dibromopropane (46 ⁇ L, 0.45 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (mobile bed; ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (63 mg) as a white solid.
  • Reference compounds 12-2 to 12-3 were obtained in accordance with the production method of Reference Example 12 using the amine corresponding to Reference Compound 11.
  • Reference compounds 4-2 to 4-16, 4-20 to 4-32, 5-1, 5-2, 7-1 to 7-5, 8-1 to 8-3, 9-1, 9- Reference compounds 13-2 to 13-46 were obtained according to the production method of Reference Example 13 using 2, 10-1, 10-2, 12-1 to 12-3.
  • Reference Example 14 2-Amino-5- (3-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 14-1)> 5-Bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 3, 0.20 g, 0.62 mmol) and 3-methylphenylboronic acid (0.13 g, 0.93 mmol), cesium carbonate (0.30 g, 0.93 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.10 g, 0.09 mmol), ethanol (3 mL), toluene (3 mL) were added, and nitrogen was added at 80 ° C. to 90 ° C.
  • Reference compounds 14-2 to 14-18 were obtained according to the production method of Reference Example 14 using the corresponding boronic acid or boronate ester commercially available.
  • Reference Example 16 5-Bromo-2- (aminocarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 16)> N, N-dimethylformamide (15 mL) was added to 2- (aminocarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 15, 560 mg, 3.1 mmol), and N-bromosuccinimide (600 mg, 3. 4 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling in a nitrogen atmosphere and overnight at room temperature. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The title compound (537 mg) was obtained by distilling off the solvent.
  • Reference Example 17 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 17)> Dioxane (2.5 mL) and water (0.5 mL) were added to 1- (2-bromophenyl) propan-1-one (0.18 g, 0.82 mmol), and then potassium acetate (0.12 g, 1.2. 23 mmol), bis (pinacolato) diborane (0.31 g, 1.23 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.1 g, 0.082 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C.
  • reference compounds 17-2 to 17-3 were obtained according to the production method of Reference Example 17 using various aryl halides, bis (pinacolato) diborane, and Reference Compound 3.
  • reference compounds 18-1 to 18-3 were obtained according to the production method of Reference Example 13 using reference compounds 17-1 to 17-3.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • Dioxane (2 mL) was added to the residue obtained by evaporating the solvent, 1N aqueous sodium hydroxide solution (78 ⁇ L) and methanol (1 mL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. to 65 ° C. overnight.
  • the mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • the title compound (7 mg) was obtained by filtering off the yellow solid obtained by distilling off the solvent.
  • Examples 5-2 and 5-3 were obtained according to the production method of Example 5 using Reference Compound 16 and the corresponding boronic acid commercially available.
  • a tablet of the above formulation can be coated with 3 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.) to obtain the intended tablet.
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.
  • a desired tablet can also be obtained by changing suitably the kind and / or quantity of this invention compound and an additive.
  • Capsule (in 150mg) The compound of the present invention 5mg Lactose 135mg Carboxymethylcellulose calcium 4.5mg Hydroxypropylcellulose 4mg Magnesium stearate 1.5mg Desired capsules can be obtained by appropriately changing the type and / or amount of the compound of the present invention and additives.
  • Eye drops (in 100 ml) Compound of the present invention 100mg Sodium chloride 900mg Polysorbate 80 500mg Sodium hydroxide Appropriate amount Hydrochloric acid Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount
  • a desired eye drop can be obtained.
  • JAK3 inhibitory activity measurement test ⁇ JAK3 inhibitory activity measurement test> The JAK3 inhibitory activity was measured using QS SS Assist JAK3_TR-FRET Kit (Karna Biosciences, product number 08-046TX). The specific method is shown below.
  • test compound solution A test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, and then diluted with an assay buffer (Tween 20 and dithiothreitol-containing Tris buffer) to 40 ⁇ M.
  • assay buffer Teween 20 and dithiothreitol-containing Tris buffer
  • Test method and measurement method 1) 5 ⁇ L of the test compound solution, 5 ⁇ L of the JAK3 substrate solution (purchased from Carna Biosciences), and 10 ⁇ L of the JAK3 enzyme solution were added to each well of the 384-well plate.
  • TR-FRET signal was measured with a plate reader (ARVOsx; PerkinElmer).
  • JAK3 inhibition rate was calculated by the following formula.
  • JAK3 inhibition rate (%) 100 ⁇ ⁇ 1- (TR-FRET value of test substance ⁇ TR-FRET value of blank) / (TR-FRET value of control ⁇ TR-FRET value of blank) ⁇ (Evaluation results) Examples of evaluation results include test compounds (compounds 1-1, 1-2, 1-9, 1-12, 1-15, 1-19, 1-20, 1-21, 1-23, 1-25, 1-27, 1-33, 1-39, 1-42, 1-43, 1-47, 1-49, 1-50, 1-51, 1-53, 1-56, 1-57, 2, Table 91 shows the inhibition rate of JAK3 at 10 ⁇ M in 3-1, 3-2, 4, 5-1, and 5-2).
  • the inhibition rate of 100% or more was shown as 100%.
  • the compound of the present invention has excellent JAK3 inhibitory activity. Therefore, the compound of the present invention is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases in which JAK3 is involved.

Abstract

A JAK3 inhibitor containing at least one compound selected from compounds each represented by general formula (1) and salts thereof as an active ingredient.

Description

ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体を有効成分として含有する新規ＪＡＫ３阻害剤Novel JAK3 inhibitor containing as an active ingredient a thiophene derivative having a ureido group and an aminocarbonyl group as substituents
　本発明はウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有する新規ＪＡＫ３阻害剤、およびウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規チオフェン誘導体またはその塩に関する。本発明のＪＡＫ３阻害剤は、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。また本発明は、チオフェン誘導体またはその塩を用いた、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療方法に関する。本発明はさらに、チオフェン誘導体またはその塩の、ＪＡＫ３阻害剤を製造するための使用にも関する。 The present invention relates to a novel JAK3 inhibitor containing at least one of a thiophene derivative having a ureido group and an aminocarbonyl group as a substituent or a salt thereof as an active ingredient, and a novel thiophene derivative having a ureido group and an aminocarbonyl group as a substituent, or Relates to the salt. The JAK3 inhibitor of the present invention is expected to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for a disease in which JAK3 is involved. The present invention also relates to a method for preventing and / or treating a disease that involves JAK3, using a thiophene derivative or a salt thereof. The present invention further relates to the use of a thiophene derivative or a salt thereof for producing a JAK3 inhibitor.
　ＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１～３、ＴＹＫ２）は、サイトカインがその生物活性を発揮するために必須のチロシンキナーゼである。ＪＡＫはサイトカインが受容体へ結合後、細胞内で活性化され、その下流において転写因子Ｓｔａｔを活性化する。ＪＡＫ１とＪＡＫ２は生体内において広範に発現しているが、ＪＡＫ３は血球系細胞において限局的に発現している。このＪＡＫ３の欠損はヒト、マウス何れにおいてもリンパ球系細胞の分化・増殖不全を来たし重症複合型免疫不全症（Severe　Combined　Immunodefiency；ＳＣＩＤ）を呈する（Japanese　Journal　of　Clinical　Immunology,　32,(2)　85　(2009)（非特許文献１））。このことは、免疫抑制がＪＡＫ３を介したシグナル経路の遮断により生じることを示唆している。従って、ＪＡＫ３を阻害する化合物には、免疫応答の制御作用が見込まれ、各種自己免疫疾患などの予防および／または治療に有用であることが期待される。 The JAK family (JAK1-3, TYK2) is a tyrosine kinase essential for cytokines to exert their biological activities. JAK is activated in the cell after the cytokine binds to the receptor, and activates the transcription factor Stat downstream thereof. JAK1 and JAK2 are widely expressed in vivo, while JAK3 is locally expressed in blood cells. This deficiency in JAK3 resulted in lymphocyte differentiation and proliferation failure in both humans and mice and exhibited severe combined immunodeficiency (SCID) (Japanese Journal of Clinical Immunology, 32, (2) 85. (2009) (Non-Patent Document 1)). This suggests that immunosuppression occurs by blocking signal pathways via JAK3. Therefore, a compound that inhibits JAK3 is expected to have an effect of controlling an immune response and is expected to be useful for the prevention and / or treatment of various autoimmune diseases.
　既存のＪＡＫ３を阻害する化合物としては、ピロロピリミジン骨格を有する化合物（Bioorganic　&　Medicinal　Chemistry　Letters,　16,　5633　(2006)（非特許文献２））、四環性ピリドン骨格を有する化合物（Bioorganic　&　Medicinal　Chemistry　Letters,　12,　1219　(2002)（非特許文献３））、オキシインドール骨格を有する化合物（非特許文献２）などが知られている。 As compounds that inhibit existing JAK3, compounds having a pyrrolopyrimidine skeleton (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16, 5633 (2006) (Non-patent Document 2)), compounds having a tetracyclic pyridone skeleton (Bioorganic & Medicinal Chemistry) Letters, 12, 1219 (2002) (non-patent document 3)), compounds having an oxindole skeleton (non-patent document 2), and the like are known.
　一方、ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体が、ＩＫＫ－２阻害剤として知られている（The　Journal　of　Pharmacology　and　Experimental　Therapeutics,　312,　373　(2005)（非特許文献４））。 On the other hand, thiophene derivatives having a ureido group and an aminocarbonyl group as substituents are known as IKK-2 inhibitors (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 312, 373 (2005) (Non-Patent Document 4)).
　しかしながら、本願に係るウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体がＪＡＫ３に対して阻害活性を有することについては全く知られていない。 However, it is not known at all that the thiophene derivative having a ureido group and an aminocarbonyl group as substituents according to the present application has an inhibitory activity against JAK3.
　新規ＪＡＫ３阻害剤を見出すこと、およびＪＡＫ３阻害活性を有する新規化学構造の化合物を見出すことは非常に興味深い課題である。 Finding a novel JAK3 inhibitor and finding a compound with a novel chemical structure having JAK3 inhibitory activity are very interesting issues.
　本発明者らは、どのような化学構造の化合物がＪＡＫ３阻害活性を有するかについて、鋭意探索研究を行った結果、ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体がＪＡＫ３阻害活性を有することを見出した。 As a result of intensive research on the chemical structure of a compound having JAK3 inhibitory activity, the present inventors have found that a thiophene derivative having a ureido group and an aminocarbonyl group as substituents has JAK3 inhibitory activity. I found.
　さらに、ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規チオフェン誘導体を数多く合成し、それらの化合物の薬理作用を鋭意探索研究した結果、それらの化合物においてもＪＡＫ３阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。 Furthermore, as a result of synthesizing a large number of novel thiophene derivatives having ureido groups and aminocarbonyl groups as substituents, and intensively researching the pharmacological action of these compounds, it was found that these compounds also have JAK3 inhibitory activity. Was completed.
　すなわち、本発明は下記一般式（１）で表される化合物またはその塩（以下、特記なき限り「本発明化合物」ともいう）の少なくとも一つを有効成分として含有するＪＡＫ３阻害剤に関する。 That is, the present invention relates to a JAK3 inhibitor containing as an active ingredient at least one of a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (hereinafter also referred to as “the present compound” unless otherwise specified).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　一般式（１）中、Ａは下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を示し； In general formula (1), A represents the following general formula (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f);
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、アミノ基のアミド、アミノ基のスルホンアミド、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を示し；Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し；Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し；Ｒ5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1がアミノ基のアミドのとき、該アミノ基のアミドはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；ｐは０、１、２または３を示し；ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。 R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, amino group, lower alkylamino group, morpholino group, amide of amino group An amino group sulfonamido, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group or a cyano group; R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 And R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group; R 5 represents a hydroxy group or a lower alkoxy group; and when R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group is a hydroxy group, From lower alkylcarbonyloxy and morpholino groups May be substituted with one or more groups selected from the group; when R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is a halogen atom, a lower alkyl amino group, a morpholino group, 4-fluorophenyl piperazino Optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of a group, a carboxyl group and a lower alkoxycarbonyl group; when R 1 is an amino group amide, the amino group amide is a hydroxy group, a lower alkoxy group May be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a carbonyl group and a cyano group; when R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group is selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group; The lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of May be substituted with one or more groups selected from the group consisting of Le group or a lower alkoxycarbonyl group; p represents 0, 1, 2 or 3; when p is 2 or 3, R 1 is They may be the same or different.
　本発明は、患者に、前記本発明化合物の少なくとも一つを薬理上有効な量投与することを含む、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療方法についても提供する。 The present invention also provides a method for preventing and / or treating a disease associated with JAK3, which comprises administering to a patient a pharmacologically effective amount of at least one of the compounds of the present invention.
　本発明はまた、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療に使用するための上記一般式（１）で表される化合物またはその塩（本発明化合物）についても提供する。 The present invention also provides a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof (the compound of the present invention) for use in the prevention and / or treatment of a disease in which JAK3 is involved.
　本発明はさらに、ＪＡＫ３阻害剤を製造するための、前記本発明化合物の使用についても提供する。 The present invention further provides use of the compound of the present invention for producing a JAK3 inhibitor.
　本発明において、前記本発明化合物は、前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示すことが好ましい。 In the present invention, the compound of the present invention is preferably represented by the following general formula (2a) in the general formula (1).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　また本発明において、前記本発明化合物は、好ましくは、前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示し； In the present invention, the compound of the present invention preferably has the following general formula (2a) in the general formula (1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミノカルボニル基またはシアノ基を示し；Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1が低級アルキルカルボニルアミノ基のとき、該低級アルキルカルボニルアミノ基はヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；ｐが０、１、２または３を示し；ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。 R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, lower alkylamino group, morpholino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkylsulfonylamino group , A lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, an N-methoxy-N-methylaminocarbonyl group or a cyano group; when R 1 is a lower alkyl group, The lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group; when R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is a halogen atom. Atom, lower alkylamino , Morpholino group, 4-fluorophenyl piperazino group may be substituted with 1 or more groups selected from the group consisting of carboxyl group and lower alkoxycarbonyl group; when R 1 is a lower alkylcarbonyl amino group The lower alkylcarbonylamino group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group; when R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl The group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is selected from the group consisting of a carboxyl group and a lower alkoxycarbonyl group Optionally substituted by one or more groups selected; p is 0, 1 It indicates 2 or 3; when p is 2 or 3, R 1 may be the same or different.
　また本発明は、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，３，４－トリメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，４－ジメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（４－モルホリニル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－シアノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－プロペン－１－イルオキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－クロロフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［（１，１’－ビフェニル）－３－イル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、および
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
からなる群から選ばれる化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有するＪＡＫ３阻害剤、それを患者に薬理上有効な量投与することを含むＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療方法、ならびに、ＪＡＫ３阻害剤を製造するための前記化合物またはその塩の使用についても提供する。 The present invention also provides
2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-trifluoromethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2,4-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (4-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (4-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-cyanophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-propen-1-yloxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- [2- (carboxymethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-chlorophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5-[(1,1′-biphenyl) -3-yl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (3-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (4-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
Consists of 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide and 2-aminocarbonylamino-5- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide A JAK3 inhibitor containing at least one of a compound selected from the group or a salt thereof as an active ingredient, and a method for preventing and / or treating a disease associated with JAK3, comprising administering a pharmacologically effective amount thereof to a patient As well as the use of said compounds or salts thereof for the manufacture of JAK3 inhibitors.
　本発明における前記本発明化合物は、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患、例えば、自己免疫疾患、角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管新生黄斑症、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ぶどう膜炎などの予防および／または治療剤として有用であることが期待される。 The compound of the present invention in the present invention is a disease in which JAK3 is involved, such as autoimmune disease, keratitis, conjunctivitis, blepharitis, dry eye syndrome (also called “dry eye”), allergic conjunctivitis, anterior grape Meningitis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, neovascular macular disease, proliferative vitreoretinopathy, retinitis pigmentosa, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, uveitis It is expected to be useful as a preventive and / or therapeutic agent.
　本発明は、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療に使用するための
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，３，４－トリメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，４－ジメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（４－モルホリニル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－シアノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－プロペン－１－イルオキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－クロロフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［（１，１’－ビフェニル）－３－イル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、および
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
からなる群から選ばれる化合物またはその塩についても提供する。 The present invention relates to 2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide for use in the prevention and / or treatment of diseases in which JAK3 is implicated,
2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-trifluoromethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2,4-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (4-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (4-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-cyanophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-propen-1-yloxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- [2- (carboxymethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-chlorophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5-[(1,1′-biphenyl) -3-yl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (3-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (4-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
Consists of 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide and 2-aminocarbonylamino-5- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide A compound selected from the group or a salt thereof is also provided.
　本発明はまた、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，３，４－トリメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，４－ジメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（４－モルホリニル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－シアノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－プロペン－１－イルオキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－クロロフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［（１，１’－ビフェニル）－３－イル］チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、および
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
からなる群から選ばれる化合物またはその塩についても提供する。 The present invention also provides
2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-trifluoromethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2,4-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (4-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (4-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-cyanophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-propen-1-yloxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- [2- (carboxymethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-chlorophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5-[(1,1′-biphenyl) -3-yl] thiophene-3-carboxamide;
2-aminocarbonylamino-5- (3-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (4-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
2-aminocarbonylamino-5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
Consists of 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide and 2-aminocarbonylamino-5- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide A compound selected from the group or a salt thereof is also provided.
　本発明はさらに、上述した本発明の化合物または塩を含有する医薬組成物についても提供する。 The present invention further provides a pharmaceutical composition containing the compound or salt of the present invention described above.
　本発明化合物である、ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体またはその塩は、優れたＪＡＫ３阻害活性を有している。よって、本発明化合物は、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患、例えば、自己免疫疾患、角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管新生黄斑症、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ぶどう膜炎などの予防および／または治療剤として有用であることが期待される。また本発明によれば、チオフェン誘導体またはその塩を用いたＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療方法、前記ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療に使用するためのチオフェン誘導体またはその塩、ならびに、チオフェン誘導体またはその塩のＪＡＫ３阻害剤を製造するための使用についても提供される。 The thiophene derivative having a ureido group and an aminocarbonyl group as a substituent, or a salt thereof, which is a compound of the present invention, has excellent JAK3 inhibitory activity. Therefore, the compound of the present invention is used for diseases in which JAK3 is involved, such as autoimmune diseases, keratitis, conjunctivitis, blepharitis, dry eye syndrome (also called “dry eye”), allergic conjunctivitis, anterior uveitis Age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, neovascular macular disease, proliferative vitreoretinopathy, retinitis pigmentosa, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, uveitis, etc. It is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent. In addition, according to the present invention, a method for preventing and / or treating a disease that involves JAK3 using a thiophene derivative or a salt thereof, and thiophene for use in the prevention and / or treatment of a disease that involves JAK3. Derivatives or salts thereof, as well as the use of thiophene derivatives or salts thereof for preparing JAK3 inhibitors are also provided.
　本明細書中で使用される文言（原子、基、環など）の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義に準用される場合、各定義の好ましい範囲および特に好ましい範囲も準用することができる。 The definition of terms (atoms, groups, rings, etc.) used in this specification will be described in detail below. Moreover, when the definition of the following words is applied mutatis mutandis to the definition of another wording, the preferable range and especially preferable range of each definition can also be applied mutatis mutandis.
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
　「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１～８個、好ましくは１～６個の直鎖または分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基などが挙げられる。 “Halogen atom” refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
The “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group. , Tert-butyl group, isopentyl group and the like.
　「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２～８個、好ましくは２～６個の直鎖または分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、イソプロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－ブテニル基などが挙げられる。 The “lower alkenyl group” refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group, an isopropenyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, and a 2-methyl-2-butenyl group. .
　「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２～８個、好ましくは２～６個の直鎖または分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、イソブチニル基、イソペンチニル基などが挙げられる。 The “lower alkynyl group” refers to a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, heptynyl group, octynyl group, isobutynyl group, isopentynyl group and the like.
　「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３～８個、好ましくは３～６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。 The “lower cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
　「アリール基」とは、炭素原子数が６～１４個の単環式芳香族炭化水素または２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などが挙げられる。 An “aryl group” is a residue obtained by removing one hydrogen atom from a monocyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon. Show. Specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and the like.
　「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１または複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単環式複素環（好ましくは、１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数３～５個の飽和若しくは不飽和単環式複素五または六員環）または２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環（好ましくは、１若しくは２個のヘテロ原子を環内に有する、炭素原子数７～１３個の２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環）から水素１原子を除いた残基を示す。 The “heterocyclic group” is a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle having 1 or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring (preferably 1 or 2 A saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic 5- or 6-membered ring having 3 to 5 carbon atoms and having a heteroatom in the ring) or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic heterocyclic ring (preferably 1 Or a residue obtained by removing one hydrogen atom from a bicyclic or tricyclic fused polycyclic heterocyclic ring having 7 to 13 carbon atoms and having 2 heteroatoms in the ring.
　「飽和の単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、トリアゾリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロピリダジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ピペラジン環、ホモピペリジン環、ホモピペラジン環など、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環など、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロチオピラン環など、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、モルホリン環など、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チオモルホリン環などが挙げられる。 Specific examples of the `` saturated monocyclic heterocycle '' include a pyrrolidine ring having a nitrogen atom in the ring, a pyrazolidine ring, an imidazolidine ring, a triazolidine ring, a piperidine ring, a hexahydropyridazine ring, a hexahydropyrimidine ring, a piperazine ring, Homopiperidine ring, homopiperazine ring, etc. Tetrahydrothiophene ring, tetrahydrothiopyran ring, etc. that have sulfur atom in the ring, such as tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, etc. that have oxygen atom in the ring in the ring Examples thereof include thiazolidine rings, isothiazolidine rings, and thiomorpholine rings having nitrogen and sulfur atoms in the ring, such as oxazolidine ring, isoxazolidine ring, and morpholine ring.
　また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環などと縮合してジヒドロインドール環、ジヒドロインダゾール環、ジヒドロベンゾイミダゾール環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロシンノリン環、テトラヒドロフタラジン環、テトラヒドロキナゾリン環、テトラヒドロキノキサリン環、ジヒドロベンゾフラン環、ジヒドロイソベンゾフラン環、クロマン環、イソクロマン環、ジヒドロベンゾチオフェン環、ジヒドロイソベンゾチオフェン環、チオクロマン環、イソチオクロマン環、ジヒドロベンゾオキサゾール環、ジヒドロベンゾイソオキサゾール環、ジヒドロベンゾオキサジン環、ジヒドロベンゾチアゾール環、ジヒドロベンゾイソチアゾール環、ジヒドロベンゾチアジン環、キサンテン環、４ａ－カルバゾール環、ペリミジン環などの２環式または３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。 In addition, the saturated monocyclic heterocycle is condensed with a benzene ring or the like to form a dihydroindole ring, a dihydroindazole ring, a dihydrobenzimidazole ring, a tetrahydroquinoline ring, a tetrahydroisoquinoline ring, a tetrahydrocinnoline ring, a tetrahydrophthalazine ring, Tetrahydroquinazoline ring, tetrahydroquinoxaline ring, dihydrobenzofuran ring, dihydroisobenzofuran ring, chroman ring, isochroman ring, dihydrobenzothiophene ring, dihydroisobenzothiophene ring, thiochroman ring, isothiochroman ring, dihydrobenzoxazole ring, dihydrobenzoiso Oxazole ring, dihydrobenzoxazine ring, dihydrobenzothiazole ring, dihydrobenzoisothiazole ring, dihydrobenzothiazine ring, xanthene ring, 4a Carbazole ring, may form a 2 fused polycyclic heterocyclic cyclic or tricyclic, such as perimidine ring.
　「不飽和の単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール環、ピロール環、ジヒドロピラゾール環、ピラゾール環、ジヒドロイミダゾール環、イミダゾール環、ジヒドロトリアゾール環、トリアゾール環、テトラヒドロピリジン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、テトラヒドロピリダジン環、ジヒドロピリダジン環、ピリダジン環、テトラヒドロピリミジン環、ジヒドロピリミジン環、ピリミジン環、テトラヒドロピラジン環、ジヒドロピラジン環、ピラジン環など、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン環、フラン環、ジヒドロピラン環、ピラン環など、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン環、チオフェン環、ジヒドロチオピラン環、チオピラン環など、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール環、オキサゾール環、ジヒドロイソオキサゾール環、イソオキサゾール環、ジヒドロオキサジン環、オキサジン環など、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール環、チアゾール環、ジヒドロイソチアゾール環、イソチアゾール環、ジヒドロチアジン環、チアジン環などが挙げられる。 Specific examples of “unsaturated monocyclic heterocycle” include dihydropyrrole ring, pyrrole ring, dihydropyrazole ring, pyrazole ring, dihydroimidazole ring, imidazole ring, dihydrotriazole ring, triazole ring having a nitrogen atom in the ring, Oxygen atoms in the ring such as tetrahydropyridine ring, dihydropyridine ring, pyridine ring, tetrahydropyridazine ring, dihydropyridazine ring, pyridazine ring, tetrahydropyrimidine ring, dihydropyrimidine ring, pyrimidine ring, tetrahydropyrazine ring, dihydropyrazine ring, pyrazine ring Dihydrofuran ring, furan ring, dihydropyran ring, pyran ring, etc. having a nitrogen atom and oxygen atom in the ring, such as dihydrothiophene ring, thiophene ring, dihydrothiopyran ring, thiopyran ring having a sulfur atom in the ring Droxazole ring, oxazole ring, dihydroisoxazole ring, isoxazole ring, dihydrooxazine ring, oxazine ring, etc., dihydrothiazole ring, thiazole ring, dihydroisothiazole ring, isothiazole ring having nitrogen and sulfur atoms in the ring, Examples include a dihydrothiazine ring and a thiazine ring.
　また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環などと縮合してインドール環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、ジヒドロキノリン環、キノリン環、ジヒドロイソキノリン環、イソキノリン環、フェナントリジン環、ジヒドロシンノリン環、シンノリン環、ジヒドロフタラジン環、フタラジン環、ジヒドロキナゾリン環、キナゾリン環、ジヒドロキノキサリン環、キノキサリン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン環、イソクロメン環、ベンゾチオフェン環、イソベンゾチオフェン環、チオクロメン環、イソチオクロメン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾオキサジン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアジン環、フェノキサンチン環、カルバゾール環、β－カルボリン環、フェナントリジン環、アクリジン環、フェナントロリン環、フェナジン環、フェノチアジン環、フェノキサジン環などの２環式または３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。 In addition, these unsaturated monocyclic heterocycles are condensed with a benzene ring or the like to form indole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, dihydroquinoline, quinoline, dihydroisoquinoline, isoquinoline, phenant. Lysine ring, dihydrocinnoline ring, cinnoline ring, dihydrophthalazine ring, phthalazine ring, dihydroquinazoline ring, quinazoline ring, dihydroquinoxaline ring, quinoxaline ring, benzofuran ring, isobenzofuran ring, chromene ring, isochromene ring, benzothiophene ring, Isobenzothiophene ring, thiochromene ring, isothiochromene ring, benzoxazole ring, benzoisoxazole ring, benzoxazine ring, benzothiazole ring, benzoisothiazole ring, benzothiazine ring, phenoxanthine , A carbazole ring, β-carboline ring, phenanthridine ring, acridine ring, phenanthroline ring, phenazine ring, phenothiazine ring, phenoxazine ring, etc. Good.
　「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、ｎ－オクチルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、イソペントキシ基などが挙げられる。 “Lower alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, n-butoxy group, n-pentoxy group, n-hexyloxy group, n-heptyloxy group, n-octyloxy group, isopropoxy group, isobutoxy group, Examples thereof include a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, and an isopentoxy group.
　「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、ヘプテニルオキシ基、オクテニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２－メチル－１－プロペニルオキシ基、２－メチル－２－ブテニルオキシ基などが挙げられる。 “Lower alkenyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkenyl group. Specific examples include vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy, octenyloxy, isopropenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 2-methyl-2 -Butenyloxy group and the like.
　「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが挙げられる。 The “lower cycloalkyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower cycloalkyl group. Specific examples include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctyloxy group, and the like.
　「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ基、ナフトキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基などが挙げられる。 “Aryloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenoxy group, naphthoxy group, anthryloxy group, phenanthryloxy group and the like.
　「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。
　「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方または両方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基などが挙げられる。 The “heterocyclic oxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a heterocyclic group.
The “lower alkylamino group” refers to a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkyl group. Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, and an ethyl (methyl) amino group.
　「低級シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が低級シクロアルキル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、シクロヘキシル（メチル）アミノ基、シクロヘキシル（ビニル）アミノ基、シクロヘキシル（エチニル）アミノ基などが挙げられる。 The “lower cycloalkylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted by a lower cycloalkyl group or one hydrogen atom of an amino group is a lower cycloalkyl group and the other hydrogen atom is lower A group substituted with an alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group is shown. Specific examples include cyclopropylamino group, cyclobutylamino group, cyclopentylamino group, cyclohexylamino group, cycloheptylamino group, cyclooctylamino group, dicyclohexylamino group, cyclohexyl (methyl) amino group, cyclohexyl (vinyl) amino group, Examples include cyclohexyl (ethynyl) amino group.
　「アリールアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子がアリール基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子がアリール基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくは低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、アントリルアミノ基、フェナントリルアミノ基、ジフェニルアミノ基、メチル（フェニル）アミノ基、エチル（フェニル）アミノ基、フェニル（ビニル）アミノ基、エチニル（フェニル）アミノ基、シクロヘキシル（フェニル）アミノ基などが挙げられる。 “Arylamino group” means a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with an aryl group, or one hydrogen atom of an amino group is an aryl group, and the other hydrogen atom is a lower alkyl group or a lower alkenyl group. And a group substituted with a lower alkynyl group or a lower cycloalkyl group. Specific examples include phenylamino group, naphthylamino group, anthrylamino group, phenanthrylamino group, diphenylamino group, methyl (phenyl) amino group, ethyl (phenyl) amino group, phenyl (vinyl) amino group, ethynyl ( A phenyl) amino group, a cyclohexyl (phenyl) amino group, and the like.
　「複素環アミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が複素環基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が複素環基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基若しくはアリール基で置換された基を示す。 “Heterocyclic amino group” means a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a heterocyclic group, or one hydrogen atom of an amino group is a heterocyclic group, and the other hydrogen atom is a lower alkyl group, A group substituted with a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower cycloalkyl group or an aryl group is shown.
　「アミノ基のアミド」とは、アミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。ここで、カルボン酸類とは、ＲaＣＯＯＨ（Ｒaは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基などを示す）で示される飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカルボン酸、不飽和脂肪族カルボン酸、炭素環系カルボン酸、複素環系カルボン酸などを示す。また、これらのカルボン酸の酸無水物［（ＲaＣＯ）2Ｏ］、酸ハロゲン化物（ＲaＣＯＸ、Ｘはハロゲン原子を示す）も「カルボン酸類」に含まれる。具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ビバル酸などの飽和脂肪族モノカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸；アクリル酸、プロピオル酸、クロトン酸、ケイ皮酸などの不飽和脂肪族カルボン酸；安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、トルイル酸などの炭素環系カルボン酸；フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸などの複素環系カルボン酸；無水酢酸などの酸無水物などが挙げられる。 “Amino group amide” refers to an amide formed from an amino group and a carboxylic acid. Here, the carboxylic acids are R a COOH (R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent. A saturated aliphatic monocarboxylic acid, a saturated aliphatic dicarboxylic acid, an unsaturated aliphatic carboxylic acid, a carbocyclic carboxylic acid, a heterocyclic carboxylic acid, and the like. Indicates acid and the like. In addition, acid anhydrides [(R a CO) 2 O] of these carboxylic acids and acid halides (R a COX, X represents a halogen atom) are also included in the “carboxylic acids”. Specific examples include saturated aliphatic monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, and vivalic acid; oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, etc. Saturated aliphatic dicarboxylic acids; unsaturated aliphatic carboxylic acids such as acrylic acid, propiolic acid, crotonic acid, and cinnamic acid; carbocyclic carboxylic acids such as benzoic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, naphthoic acid, and toluic acid Acids: heterocyclic carboxylic acids such as furan carboxylic acid, thiophene carboxylic acid, nicotinic acid, and isonicotinic acid; acid anhydrides such as acetic anhydride.
　「低級アルキルカルボニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルキルカルボニル基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が低級アルキルカルボニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ－プロピルカルボニルアミノ基、ｎ－ブチルカルボニルアミノ基、ｎ－ペンチルカルボニルアミノ基、ｎ－ヘキシルカルボニルアミノ基、ｎ－ヘプチルカルボニルアミノ基、ｎ－オクチルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ基、イソペンチルカルボニルアミノ基、ジメチルカルボニルアミノ基、メチルカルボニル（メチル）アミノ基、メチルカルボニル（ビニル）アミノ基、メチルカルボニル（エチニル）アミノ基などが挙げられる。 The “lower alkylcarbonylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkylcarbonyl group or one hydrogen atom of an amino group is a lower alkylcarbonyl group and the other hydrogen atom is lower A group substituted with an alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group is shown. Specific examples include methylcarbonylamino group, ethylcarbonylamino group, n-propylcarbonylamino group, n-butylcarbonylamino group, n-pentylcarbonylamino group, n-hexylcarbonylamino group, n-heptylcarbonylamino group, n -Octylcarbonylamino group, isopropylcarbonylamino group, isobutylcarbonylamino group, sec-butylcarbonylamino group, tert-butylcarbonylamino group, isopentylcarbonylamino group, dimethylcarbonylamino group, methylcarbonyl (methyl) amino group, methyl Examples thereof include a carbonyl (vinyl) amino group and a methylcarbonyl (ethynyl) amino group.
　「アミノ基のスルホンアミド」とは、アミノ基とスルホン酸類とから形成されるスルホンアミドを示す。ここで、スルホン酸類とは、ＲaＳＯ3Ｈ（Ｒaは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基などを示す）で示される飽和脂肪族モノスルホン酸、飽和脂肪族ジスルホン酸、不飽和脂肪族スルホン酸、炭素環系スルホン酸、複素環系スルホン酸などを示す。また、これらのスルホン酸の酸無水物［（ＲaＳＯ2）2Ｏ］、酸ハロゲン化物（ＲaＳＯ2Ｈａｌ、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）も「スルホン酸類」に含まれる。スルホン酸類としては、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化メタンスルホニルなどが挙げられる。 “Amino group sulfonamide” refers to a sulfonamide formed from an amino group and a sulfonic acid. Here, the sulfonic acids are R a SO 3 H (R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. A saturated aliphatic monosulfonic acid, a saturated aliphatic disulfonic acid, an unsaturated aliphatic sulfonic acid, a carbocyclic sulfonic acid, a heterocyclic ring, and the like. Sulfonic acid and the like. The sulfonic acid anhydrides [(R a SO 2 ) 2 O] and acid halides (R a SO 2 Hal, Hal represents a halogen atom) are also included in the “sulfonic acids”. Examples of the sulfonic acids include p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonyl chloride, and the like.
　「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルキルスルホニル基で置換された基またはアミノ基の一方の水素原子が低級アルキルスルホニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、ｎ－ブチルスルホニルアミノ基、ｎ－ペンチルスルホニルアミノ基、ｎ－ヘキシルスルホニルアミノ基、ｎ－ヘプチルスルホニルアミノ基、ｎ－オクチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノ基、イソペンチルスルホニルアミノ基、ジメチルスルホニルアミノ基、メチルスルホニル（メチル）アミノ基、メチルスルホニル（ビニル）アミノ基、メチルスルホニル（エチニル）アミノ基などが挙げられる。 The “lower alkylsulfonylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkylsulfonyl group or one hydrogen atom of an amino group is a lower alkylsulfonyl group and the other hydrogen atom is lower A group substituted with an alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group is shown. Specific examples include methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, n-propylsulfonylamino group, n-butylsulfonylamino group, n-pentylsulfonylamino group, n-hexylsulfonylamino group, n-heptylsulfonylamino group, n -Octylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, isobutylsulfonylamino group, sec-butylsulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group, isopentylsulfonylamino group, dimethylsulfonylamino group, methylsulfonyl (methyl) amino group, methyl A sulfonyl (vinyl) amino group, a methylsulfonyl (ethynyl) amino group, etc. are mentioned.
　「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、ｎ－ヘキシルチオ基、イソプロピルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、イソペンチルチオ基などが挙げられる。 “Lower alkylthio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, n-butylthio group, n-pentylthio group, n-hexylthio group, isopropylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, isopentyl group. And a ruthio group.
　「アリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、アントリルチオ基、フェナントリルチオ基などが挙げられる。 “Arylthio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with an aryl group. Specific examples include a phenylthio group, a naphthylthio group, an anthrylthio group, a phenanthrylthio group, and the like.
　「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、ｎ－ペンチルスルホニル基、ｎ－ヘキシルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基などが挙げられる。 “Lower alkylsulfonyl group” refers to a group in which a hydroxy group of a sulfonic acid group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, Examples thereof include a tert-butylsulfonyl group and an isopentylsulfonyl group.
　「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ－プロピルカルボニル基、ｎ－ブチルカルボニル基、ｎ－ペンチルカルボニル基、ｎ－ヘキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ－ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基などが挙げられる。 The “lower alkylcarbonyl group” refers to a group in which the hydrogen atom of the formyl group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, n-propylcarbonyl group, n-butylcarbonyl group, n-pentylcarbonyl group, n-hexylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group, isobutylcarbonyl group, sec-butylcarbonyl group, Examples thereof include a tert-butylcarbonyl group and an isopentylcarbonyl group.
　「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、アントリルカルボニル基、フェナントリルカルボニル基などが挙げられる。 “Arylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylcarbonyl group, naphthylcarbonyl group, anthrylcarbonyl group, phenanthrylcarbonyl group and the like.
　「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペントキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基、ｎ－ヘプチルオキシカルボニル基、ｎ－オクチルオキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基などが挙げられる。 The “lower alkoxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkoxy group. Specific examples include methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, n-pentoxycarbonyl group, n-hexyloxycarbonyl group, n-heptyloxycarbonyl group, n-octyloxycarbonyl. Group, isopropoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, isopentoxycarbonyl group and the like.
　「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル基、ナフトキシカルボニル基、アントリルオキシカルボニル基、フェナントリルオキシカルボニル基などが挙げられる。 “Aryloxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryloxy group. Specific examples include a phenoxycarbonyl group, naphthoxycarbonyl group, anthryloxycarbonyl group, phenanthryloxycarbonyl group, and the like.
　「低級アルキルカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキルカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ－プロピルカルボニルオキシ基、ｎ－ブチルカルボニルオキシ基、ｎ－ペンチルカルボニルオキシ基、ｎ－ヘキシルカルボニルオキシ基、ｎ－ヘプチルカルボニルオキシ基、ｎ－オクチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基などが挙げられる。 “Lower alkylcarbonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkylcarbonyl group. Specific examples include methylcarbonyloxy group, ethylcarbonyloxy group, n-propylcarbonyloxy group, n-butylcarbonyloxy group, n-pentylcarbonyloxy group, n-hexylcarbonyloxy group, n-heptylcarbonyloxy group, n -Octylcarbonyloxy group, isopropylcarbonyloxy group, isobutylcarbonyloxy group, sec-butylcarbonyloxy group, tert-butylcarbonyloxy group, isopentylcarbonyloxy group and the like.
　「アリールカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、フェナントリルカルボニルオキシ基などが挙げられる。 “Arylcarbonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an arylcarbonyl group. Specific examples include a phenylcarbonyloxy group, a naphthylcarbonyloxy group, an anthrylcarbonyloxy group, a phenanthrylcarbonyloxy group, and the like.
　「アミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアミノ基で置換された基を示す。 “Aminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an amino group.
　「低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エチルメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。 The “lower alkylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkylamino group. Specific examples include a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, a propylaminocarbonyl group, a dimethylaminocarbonyl group, a diethylaminocarbonyl group, and an ethylmethylaminocarbonyl group.
　「置換基を有してもよい低級アルキル基」または「置換基を有してもよい低級アルケニル基」とは、下記α1群から選択される１または複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」または「低級アルケニル基」を示す。 The “lower alkyl group optionally having substituent (s)” or “lower alkenyl group optionally having substituent (s)” may have one or more substituents selected from the following α 1 group. A preferable “lower alkyl group” or “lower alkenyl group” is shown.
　［α1群］
　ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基およびシアノ基。 [Α 1 group]
Halogen atom, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted by halogen atom, lower alkenyloxy group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy Group, amino group, lower alkylamino group, lower cycloalkylamino group, arylamino group, heterocyclic amino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, A lower alkylcarbonyloxy group, an arylcarbonyloxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group, an arylthio group, a nitro group and a cyano group;
　「置換基を有してもよいアリール基」または「置換基を有してもよい複素環基」とは、下記β1群から選択される１または複数個の置換基を有してもよい「アリール基」または「複素環基」を示す。 The “aryl group optionally having substituent (s)” or “heterocyclic group optionally having substituent (s)” may have one or more substituents selected from the following β 1 group: An “aryl group” or a “heterocyclic group” is shown.
　［β1群］
　ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基およびシアノ基。 [Β 1 group]
A halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkenyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a halogen atom, Lower alkenyloxy group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, amino group, lower alkylamino group, lower cycloalkylamino group, arylamino group, heterocyclic amino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group , Arylcarbonyl group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, lower alkylcarbonyloxy group, arylcarbonyloxy group, mercapto group, lower alkylthio group, arylthio group, nitro group and cyano group.
　本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、置換する部位において２個以上、置換可能な数以下の個数の基を示し、その個数は２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。 The “plural groups” as used in the present invention may be the same or different, and each group represents two or more groups at the substitution site, and the number of substitutions or less. The number is preferably two. Further, a hydrogen atom and a halogen atom are also included in the concept of “group”.
　本発明でいう「ＪＡＫ３阻害剤」とは、本発明化合物の少なくとも一つを有効成分として含有する医薬組成物を意味する。 As used herein, “JAK3 inhibitor” means a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the present invention as an active ingredient.
　本発明でいう「予防および／または治療剤」とは、疾病の予防および／または治療の為の薬剤を意味する。 In the present invention, the “prevention and / or treatment agent” means a drug for preventing and / or treating a disease.
　本発明でいう「ＪＡＫ３が関与するとされる疾患」とは、例えば、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、変形性関節症、骨粗鬆症、脊椎関節炎、角膜炎、角結膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、前眼部の手術後炎症、眼組織移植拒絶反応による炎症、加齢黄斑変性（初期加齢黄斑変性、萎縮型加齢黄斑変性および／または滲出型加齢黄斑変性）、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管新生黄斑症、突発性黄斑上膜、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離や外傷を起因とした炎症や変性、後眼部の手術後炎症、網膜炎、ぶどう膜炎、強膜炎、視神経炎などが挙げられる。 In the present invention, “disease associated with JAK3” is, for example, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, psoriasis, osteoarthritis, osteoporosis, spondyloarthritis, keratitis, keratoconjunctivitis, conjunctivitis, blepharitis, dry eyeball Syndrome (also called “dry eye”), allergic conjunctivitis, anterior uveitis, inflammation after anterior surgery of the anterior eye, ocular tissue transplant rejection, age-related macular degeneration (early age-related macular degeneration, atrophic addition) Age-related macular degeneration and / or wet age-related macular degeneration), diabetic retinopathy, diabetic macular edema, neovascular macular disease, idiopathic macular degeneration, proliferative vitreoretinopathy, retinitis pigmentosa, central retinal vein occlusion , Central retinal artery occlusion, branch retinal vein occlusion, branch retinal artery occlusion, inflammation or degeneration due to retinal detachment or trauma, inflammation after posterior eye surgery, retinitis, uveitis, strong Meningitis, optic neuritis, etc. It is.
　なお、上述した具体的な疾患は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 Note that the specific diseases described above are for better understanding of the present invention, and do not limit the scope of the present invention.
　本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はない。具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。 The “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Specifically, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, glucone Acid, glucoheptonic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, Salts with organic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalene sulfonic acid, sulfosalicylic acid, quaternary ammonium salts with methyl bromide, methyl iodide, etc. , Salts with halogen ions such as bromine ion, chlorine ion and iodine ion, lithium, sodium, potassium Salts with alkali metals such as um, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metals with iron and zinc, salts with ammonia, triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis ( Ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl)- And salts with organic amines such as 1,2-ethanediamine.
　本発明化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、その異性体も本発明の範囲に含まれる。 The compounds of the present invention may take the form of hydrates or solvates.
When a geometric isomer or an optical isomer exists in the compound of the present invention, the isomer is also included in the scope of the present invention.
　本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、その互変異性体も本発明に含まれる。 When the compound of the present invention has proton tautomerism, the tautomer is also included in the present invention.
　本発明化合物に結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。 When the compound of the present invention has a crystal polymorph and a crystal polymorph group (crystal polymorph system), the crystal polymorph and crystal polymorph group (crystal polymorph system) are also included in the present invention. Here, the crystal polymorphism group (crystal polymorphism system) means that the crystal form changes depending on the conditions and states (including the formulated state in this state) such as the production, crystallization, and storage of these crystals. Means the individual crystal forms at each stage and the whole process.
　（ａ）本発明化合物における例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。 (A) As an example in the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1), a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below is mentioned.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
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　（ａ１）Ａは下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を示し；および／または (A1) A represents the following general formula (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f); and / or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
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　（ａ２）Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、アミノ基のアミド、アミノ基のスルホンアミド、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を示し；および／または
　（ａ３）Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し；および／または
　（ａ４）Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し；および／または
　（ａ５）Ｒ5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；および／または
　（ａ６）Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
　（ａ７）Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
　（ａ８）Ｒ1がアミノ基のアミドのとき、該アミノ基のアミドはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
　（ａ９）Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
　（ａ１０）ｐは０、１、２または３を示し；および／または
　（ａ１１）ｐが２または３のとき、Ｒ１は同一または異なっていてもよい。 (A2) R 1 is a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, amino group, lower alkylamino group, morpholino group, amino An amide of a group, a sulfonamido of an amino group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group or a cyano group; and / or (a3) R 2 is a hydrogen atom And / or (a4) R 3 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group; and / or (a5) R 5 is a hydroxy group or a lower alkoxy group. And / or (a6) R 1 is lower alkyl The lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group; and / or (a7) R 1 is In the case of a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group and a lower alkoxycarbonyl group. And / or (a8) when R 1 is an amide of an amino group, the amide of the amino group is one or more selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group may be substituted by the group; and / or (a9) when R 1 is an amino group, The aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is a group consisting of a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group. And / or (a10) p represents 0, 1, 2 or 3; and / or (a11) when p is 2 or 3, R1 May be the same or different.
　すなわち、本発明化合物は、一般式（１）で示される化合物において、前記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）、（ａ９）、（ａ１０）および（ａ１１）から選択される１または２以上の各組合せ、またはその塩からなる。 That is, the compound of the present invention is a compound represented by the general formula (1), wherein (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8) , (A9), (a10) and (a11), or a combination thereof, or a salt thereof.
　（ｂ）本発明化合物におけるＡの好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、Ａが下記一般式（２ａ）を示す場合が挙げられる。 (B) As a preferable example of A in the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1), there is a case where A represents the following general formula (2a).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
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　本発明においては、この（ｂ）の条件と前記（ａ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩が好ましい。 In the present invention, a compound satisfying the combination of the condition (b) and the condition (a) or a salt thereof is preferable.
　（ｃ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式（１）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物またはその塩が挙げられる。 (C) As a more preferable example in the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1), a compound in which each group is a group shown below or a salt thereof can be mentioned.
　（ｃ１）Ａが下記一般式（２ａ）を示し；および／または (C1) A represents the following general formula (2a); and / or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
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　（ｃ２）Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミノカルボニル基またはシアノ基を示し；および／または
　（ｃ３）Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
　（ｃ４）Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
　（ｃ５）Ｒ1が低級アルキルカルボニルアミノ基のとき、該低級アルキルカルボニルアミノ基はヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
　（ｃ６）Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；および／または
　（ｃ７）ｐが０、１、２または３を示し；および／または
　（ｃ８）ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。 (C2) R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, lower alkylamino group, morpholino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkyl Represents a sulfonylamino group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, an N-methoxy-N-methylaminocarbonyl group or a cyano group; and / or (c3) R When 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group; and / or (c4) when R 1 is a lower alkoxy group The lower alkoxy group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group and a lower alkoxycarbonyl group. Well; and / or (c5) when R 1 is a lower alkylcarbonylamino group, the lower alkylcarbonylamino group is substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group And / or (c6) when R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group is substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group. Further, the lower alkyl group may be a carboxyl group and a lower group. Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of secondary alkoxycarbonyl groups; and / or (c7) p represents 0, 1, 2 or 3; and / or (c8) p is When 2 or 3, R 1 may be the same or different.
　すなわち、一般式（１）で示される化合物において、前記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）、（ｃ６）、（ｃ７）および（ｃ８）から選択される１または２以上の各組み合わせからなる化合物またはその塩が、より好ましい。 That is, in the compound represented by the general formula (1), 1 selected from the above (c1), (c2), (c3), (c4), (c5), (c6), (c7) and (c8) Or the compound which consists of each 2 or more combination, or its salt is more preferable.
　なお、この（ｃ）の条件と前記（ａ）および／または（ｂ）の条件との組み合わせを充足する化合物またはその塩も本発明の範囲である。 In addition, a compound or a salt thereof that satisfies the combination of the condition (c) and the condition (a) and / or (b) is also within the scope of the present invention.
　（ｄ）本発明化合物の好ましい具体例として、以下の化合物またはその塩を挙げることができる。 (D) Preferred specific examples of the compound of the present invention include the following compounds or salts thereof.
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２,３,４－トリメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，４－ジメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（４－モルホリニル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－シアノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－プロペン－１－イルオキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－クロロフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－［（１，１’－ビフェニル）－３－イル］チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　・２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
　本発明化合物のうち、（ｄ）で列挙した化合物は新規なものであり、本発明は当該化合物またはその塩自体についても提供する。さらに本発明は、これらの化合物またはその塩を含有する医薬組成物についても提供する。 2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-amino Carbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- ( 2-Isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide・ 2-aminoca Bonylamino-5- (2-ethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-trifluoromethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl) Phenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-propoxyphenyl) Thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2,4-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (4-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide 2 -Ami Carbonylamino-5- (4-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- [ 4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl] thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5 -(3-Hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-cyanophenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-ethoxy-2) -Oxoethoxy) phenyl] thiofe -3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-propen-1-yloxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3 Carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- [2- (carboxymethoxy) phenyl] thiophene -3-Carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonyl amino 5- (2-Chlorophenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5-[(1,1′-biphenyl) -3-yl] thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- ( 3-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (4-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-dimethylaminophenyl) thiophene-3- Carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide 2-aminocarbonyl Amino-5- (3 Of Acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide compounds of the present invention are those novel compounds listed in (d), the present invention also provides for the compound or a salt thereof itself. Furthermore, the present invention also provides a pharmaceutical composition containing these compounds or salts thereof.
　本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。なお、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例］の項で詳細に説明する。また、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、下記の合成経路中で示されているＲは任意の置換基を、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、Ｈａｌはハロゲン原子を、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを、Ｂｏｃ2Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを、ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを示す。 The compound of the present invention can be produced by the following method. In addition, each specific manufacturing method is demonstrated in detail by the item of the below-mentioned Example [manufacturing example]. Moreover, these illustrations are for understanding the present invention better and are not intended to limit the scope of the present invention. In the following synthesis route, R represents an arbitrary substituent, TFA represents trifluoroacetic acid, Hal represents a halogen atom, NaOH represents sodium hydroxide, and Boc 2 O represents di-tert-dicarbonate. Butyl, NBS stands for N-bromosuccinimide.
　（合成経路１）
　本発明化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）とイソシアン酸トリクロロアセチルをアセトニトリルなどの有機溶媒中、室温から４０℃で１時間から６時間反応させた後、さらにアンモニア－メタノール溶液を加えて、０℃から室温で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。 (Synthesis route 1)
The compound (I) of the present invention can be synthesized according to Synthesis Route 1. That is, compound (II) and trichloroacetyl isocyanate are reacted in an organic solvent such as acetonitrile at room temperature to 40 ° C. for 1 hour to 6 hours, and then an ammonia-methanol solution is further added, and 0 ° C. to room temperature for 1 hour. The compound (I) of the present invention can be obtained by reacting for 24 hours.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
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　（合成経路２）
　本発明化合物（Ｉ）は、合成経路２に従い合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）と対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステル（ＩＶ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、または有機溶媒と水との混合溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、７０℃から１００℃で１時間から６時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。 (Synthesis route 2)
This invention compound (I) is compoundable according to the synthetic pathway 2. That is, boronic acid ester (IV) such as boronic acid or boronic acid pinacol ester corresponding to compound (III) is mixed with cesium carbonate in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide or a mixed solvent of organic solvent and water. In the presence of a base such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the like, the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting at 70 to 100 ° C. for 1 to 6 hours.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
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　（合成経路３）
　本発明化合物（Ｉ－２ａ－５；前記一般式（１）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＯＯＨおよびｐが１である化合物）、（Ｉ－２ａ－６；前記一般式（１）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨおよびｐが１である化合物）、（Ｉ－２ａ－７；前記一般式（１）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＯＣＨ2ＣＯＯＨおよびｐが１である化合物）および（Ｉ－２ａ－８；前記一般式（１）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＨ2ＯＨおよびｐが１である化合物）は、合成経路３に従って合成することができる。すなわち、化合物（Ｉ－２ａ－１）～（Ｉ－２ａ－４）のそれぞれにメタノールなどの有機溶媒中、水酸化ナトリウムまたはアンモニア－メタノール溶液を加えて、室温から６５℃で１時間から２４時間反応させることにより本発明化合物（Ｉ－２ａ－５）～（Ｉ－２ａ－８）をそれぞれ得ることができる。 (Synthesis route 3)
Compound of the present invention (I-2a-5; a compound in which A is (2a), R 1 is COOH and p is 1 in the above general formula (1)), (I-2a-6; in the general formula (1) A compound in which A is (2a), R 1 is CONHCH 2 COOH and p is 1, and (I-2a-7; in the general formula (1), A is (2a), R 1 is OCH 2 COOH and p is 1) and (I-2a-8; a compound in which A is (2a), R 1 is CH 2 OH and p is 1 in the above general formula (1)) can be synthesized according to synthesis route 3. it can. That is, to each of the compounds (I-2a-1) to (I-2a-4), sodium hydroxide or ammonia-methanol solution is added in an organic solvent such as methanol, and the temperature is from room temperature to 65 ° C. for 1 hour to 24 hours. The compounds of the present invention (I-2a-5) to (I-2a-8) can be obtained by the reaction.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　（合成経路４）
　化合物（ＩＩ）は、合成経路４に従って製造することができる。すなわち、化合物（Ｖ）と対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステル（ＩＶ）を１，４－ジオキサンなどの有機溶媒と水との混合溶媒、またはエタノールとトルエンとの混合溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、７０℃から１００℃で１時間から６時間反応させることにより化合物（ＶＩ）が得られる。さらに、化合物（ＶＩ）にジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリフルオロ酢酸を加えて、０℃から室温で１時間から６時間反応させることにより化合物（ＩＩ）を得ることができる。 (Synthesis route 4)
Compound (II) can be produced according to synthetic route 4. That is, boronic acid ester (IV) such as boronic acid or boronic acid pinacol ester corresponding to compound (V) in a mixed solvent of an organic solvent such as 1,4-dioxane and water, or a mixed solvent of ethanol and toluene. Compound (VI) is obtained by reacting at 70 to 100 ° C. for 1 to 6 hours in the presence of a base such as cesium carbonate and a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). Further, compound (II) can be obtained by adding trifluoroacetic acid to compound (VI) in an organic solvent such as dichloromethane and reacting at 0 ° C. to room temperature for 1 to 6 hours.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
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　（合成経路５）
　化合物（ＶＩ－２ａ－１；化合物（ＶＩ）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＮＨ2およびｐが１である化合物）、（ＶＩ－２ａ－２；化合物（ＶＩ）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＯＯＲおよびｐが１である化合物）、（ＶＩ－２ａ－３；化合物（ＶＩ）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＣＨ2ＯＨおよびｐが１である化合物）および（ＶＩ－２ａ－４；化合物（ＶＩ）においてＡが（２ａ）、Ｒ1がＯＨおよびｐが１である化合物）は、合成経路５に従い合成することができる。 (Synthesis route 5)
Compound (VI-2a-1; Compound (VI) in which A is (2a), R 1 is NH 2 and p is 1), (VI-2a-2; In Compound (VI), A is (2a) , R 1 is COOR and p is 1), (VI-2a-3; compound (VI) wherein A is (2a), R 1 is CH 2 OH and p is 1) and (VI- 2a-4; Compound (VI) wherein A is (2a), R 1 is OH and p is 1) can be synthesized according to Synthesis Route 5.
　すなわち、化合物（Ｖ）と対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルなどのボロン酸エステル（ＩＶ－ａ）～（ＩＶ－ｄ）を１，４－ジオキサンなどの有機溶媒と水との混合溶媒またはエタノールとトルエンとの混合溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下、７０℃から１００℃で１時間から６時間反応させることにより化合物（ＶＩ－２ａ－１）～（ＶＩ－２ａ－４）がそれぞれ得られる。 That is, boronic acid esters (IV-a) to (IV-d) such as boronic acid or boronic acid pinacol ester corresponding to compound (V) are mixed with an organic solvent such as 1,4-dioxane and water or ethanol Compound (VI-) by reacting in a mixed solvent of toluene and toluene at 70 to 100 ° C. for 1 to 6 hours in the presence of a base such as cesium carbonate and a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). 2a-1) to (VI-2a-4) are obtained.
　化合物（ＶＩ－２ａ－５）は、化合物（ＶＩ－２ａ－１）と各種カルボン酸をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、終夜室温で反応させることにより得ることができる。 Compound (VI-2a-5) is a compound of compound (VI-2a-1) and various carboxylic acids in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride It can be obtained by reacting in the presence of a salt and 1-hydroxybenzotriazole overnight at room temperature.
　化合物（ＶＩ－２ａ－６）は、化合物（ＶＩ－２ａ－２）にメタノールなどの有機溶媒中、水酸化ナトリウムを加えて、室温から６５℃で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。さらに、化合物（ＶＩ－２ａ－６）と各種アミン化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下、終夜室温で反応させることにより化合物（ＶＩ－２ａ－７）を得ることができる。 Compound (VI-2a-6) can be obtained by adding sodium hydroxide to compound (VI-2a-2) in an organic solvent such as methanol and reacting at room temperature to 65 ° C. for 1 to 24 hours. it can. Further, compound (VI-2a-6) and various amine compounds are present in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 1-hydroxybenzotriazole. The compound (VI-2a-7) can be obtained by reacting at room temperature overnight.
　化合物（ＶＩ－２ａ－８）は、化合物（ＶＩ－２ａ－３）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に無水酢酸および４－ジメチルアミノピリジンなどの塩基を加えて１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。 Compound (VI-2a-8) is reacted by adding a base such as acetic anhydride and 4-dimethylaminopyridine to an N, N-dimethylformamide solution of compound (VI-2a-3) for 1 to 24 hours. Obtainable.
　化合物（ＶＩ－２ａ－９）および（ＶＩ－２ａ－１０）は、化合物（ＶＩ－２ａ－４）と各種ハロゲン化合物をテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基存在下、室温で１日間から４日間反応させることでそれぞれ得ることができる。さらに化合物（ＶＩ－２ａ－１１）は、化合物（ＶＩ－２ａ－１０）とモルホリンなどの各種アミン化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、室温から１００℃で１日間から４日間反応させることにより得ることができる。 Compounds (VI-2a-9) and (VI-2a-10) are prepared by mixing compound (VI-2a-4) and various halogen compounds in a solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. In the presence of a base at room temperature for 1 to 4 days. Further, compound (VI-2a-11) is obtained by reacting compound (VI-2a-10) with various amine compounds such as morpholine in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide at room temperature to 100 ° C. for 1 day to 4 days. Can be obtained.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
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　（合成経路６）
　化合物（Ｖ）は、合成経路６に従い製造することができる。すなわち、２，５－ジヒドロキシ－１，４－ジチアン（ＶＩＩ）と２－シアノアセトアミドをエタノールなどの有機溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基を加えて、室温から７０℃で１時間から６時間反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。化合物（ＶＩＩＩ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルをテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、５０℃から１００℃で１日間から４日間反応させることにより化合物（ＩＸ）が得られる。化合物（ＩＸ）とＮ－ブロモスクシンイミドをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、０℃から室温で１時間から３時間反応させることにより化合物（Ｖ）を得ることができる。 (Synthesis route 6)
Compound (V) can be produced according to synthesis route 6. Specifically, 2,5-dihydroxy-1,4-dithiane (VII) and 2-cyanoacetamide are reacted in an organic solvent such as ethanol with a base such as triethylamine at room temperature to 70 ° C. for 1 to 6 hours. Gives compound (VIII). Compound (VIII) and di-tert-butyl dicarbonate are reacted in an organic solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as N, N-diisopropylethylamine at 50 to 100 ° C. for 1 to 4 days. IX) is obtained. Compound (V) can be obtained by reacting compound (IX) with N-bromosuccinimide in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide at 0 ° C. to room temperature for 1 to 3 hours.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　（合成経路７）
　化合物（ＩＩＩ）は、合成経路７に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）とイソシアン酸トリクロロアセチルをアセトニトリルなどの有機溶媒中、室温から４０℃で１時間から６時間反応させた後、さらにアンモニア－メタノール溶液を加えて、０℃から室温で１時間から２４時間反応させることにより化合物（Ｘ）が得られる。化合物（Ｘ）とＮ－ブロモスクシンイミドをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、０℃から室温で１時間から３時間反応させることにより化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。 (Synthesis route 7)
Compound (III) can be produced according to synthetic route 7. That is, compound (VIII) and trichloroacetyl isocyanate are reacted in an organic solvent such as acetonitrile at room temperature to 40 ° C. for 1 hour to 6 hours, and then an ammonia-methanol solution is further added, and 0 ° C. to room temperature for 1 hour. For 24 hours to give compound (X). Compound (III) can be obtained by reacting compound (X) with N-bromosuccinimide in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide at 0 ° C. to room temperature for 1 to 3 hours.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
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　本発明化合物の新たな薬理作用を見出す為に、本発明化合物のＪＡＫ３阻害活性測定試験系におけるＪＡＫ３に対する阻害活性試験を実施し、それらの試験における本発明化合物の効果について評価検討した。その詳細については、後述の実施例［薬理試験］の項で詳しく説明するが、本発明者らは、本発明化合物が優れたＪＡＫ３阻害活性を有することを見出した。 In order to find out a new pharmacological action of the compound of the present invention, an inhibitory activity test for JAK3 in the JAK3 inhibitory activity measurement test system of the compound of the present invention was conducted, and the effect of the compound of the present invention in these tests was evaluated and examined. The details thereof will be described in detail in the Examples [Pharmacological Tests] section below, but the present inventors have found that the compounds of the present invention have excellent JAK3 inhibitory activity.
　よって、ＪＡＫ３阻害活性を有する本発明化合物は、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患、例えば、自己免疫疾患、角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、眼球乾燥症候群（「ドライアイ」とも呼ばれる）、アレルギー性結膜炎、前部ぶどう膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管新生黄斑症、増殖性硝子体網膜症、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、ぶどう膜炎などの予防および／または治療剤として有用であることが期待される。 Therefore, the compound of the present invention having JAK3 inhibitory activity is a disease in which JAK3 is involved, such as autoimmune disease, keratitis, conjunctivitis, blepharitis, dry eye syndrome (also called “dry eye”), allergic conjunctivitis, Anterior uveitis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, neovascular macular disease, proliferative vitreoretinopathy, retinitis pigmentosa, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, It is expected to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for uveitis and the like.
　本発明は、このような本発明化合物を用いた新規ＪＡＫ阻害剤、ならびに、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療方法を提供するものである。また本発明は、前記ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療に使用するためのチオフェン誘導体またはその塩、ならびに、チオフェン誘導体またはその塩のＪＡＫ３阻害剤を製造するための使用についても提供する。 The present invention provides a novel JAK inhibitor using such a compound of the present invention, and a method for preventing and / or treating a disease associated with JAK3. The present invention also provides a thiophene derivative or a salt thereof for use in the prevention and / or treatment of a disease associated with the above-mentioned JAK3, and a use of the thiophene derivative or a salt thereof for producing a JAK3 inhibitor. To do.
　本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与形態としては、経口投与、眼局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、静脈内投与、経皮投与などが挙げられ、必要に応じて医薬として許容される添加剤を適宜選択して使用し、投与形態に適した剤型に製剤化することができる。 The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of dosage forms include oral administration, topical ocular administration (instillation administration, intraconjunctival sac administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration, etc.), intravenous administration, transdermal administration, etc. A pharmaceutically acceptable additive can be appropriately selected and used, and can be formulated into a dosage form suitable for the dosage form.
　投与剤型としては、経口剤の場合、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、眼内インプラント用製剤などが挙げられる。 Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, and the like in the case of oral preparations, and parenterals include injections, eye drops, eye ointments, insertion agents, preparations for intraocular implants, and the like. Can be mentioned.
　例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの場合、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などの滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどの矯味剤などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。 For example, in the case of tablets, capsules, granules, powders, etc., excipients such as lactose, glucose, D-mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, sucrose; carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium Disintegrants such as hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol; stearic acid Lubricants such as magnesium, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil; refined sucrose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, Chill cellulose, ethyl cellulose, a coating agent such as polyvinylpyrrolidone; citric acid, aspartame, ascorbic acid, and suitably selected depending on, for example, required a flavoring agent such as menthol, can be formulated.
　注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができる。 The injection is appropriately selected according to need such as an isotonic agent such as sodium chloride; a buffering agent such as sodium phosphate; a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; a thickener such as methylcellulose. Can be used and formulated.
　点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などを必要に応じて適宜選択して使用し、製剤化することができ、そのｐＨは眼科用製剤に許容される範囲内であれば特に問題はなく、好ましくはｐＨ４～８の範囲が望ましい。 Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; surface activity such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Agents: Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be appropriately selected and used as necessary, and the pH is ophthalmic. There is no particular problem as long as it is within the range acceptable for the preparation, and a pH of 4 to 8 is desirable.
　眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を使用し、製剤化することができる。 Ophthalmic ointment can be formulated using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
　挿入剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを使用して、製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを必要に応じて適宜選択して使用することができる。 The intercalator can be formulated using a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, and if necessary, excipients, binders, stable An agent, a pH adjuster, and the like can be appropriately selected and used as necessary.
　眼内インプラント用製剤は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを使用して製剤化することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などを必要に応じて適宜選択して使用することができる。 Intraocular implant formulations can be formulated using biodegradable polymers such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, hydroxypropyl cellulose, and excipients as needed , Binders, stabilizers, pH adjusters and the like can be appropriately selected and used as necessary.
　本発明化合物の投与量は、剤型、患者の症状、年齢、体重などに応じて適宜選択できる。例えば、経口投与の場合、０．０１～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～２５００ｍｇ、特に好ましくは０．５～１０００ｍｇのものを１日あたり１～数回に分けて投与することができる。注射剤の場合、０．００００１～２０００ｍｇ、好ましくは０．０００１～１５００ｍｇ、特に好ましくは０．００１～５００ｍｇのものを１日あたり１～数回に分けて投与することができる。点眼剤の場合、０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００１～５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００１～１％のものを１日１～数回点眼することができる。眼軟膏剤の場合、０．０００１～２０００ｍｇを含有するものを塗布することができる。挿入剤または眼内インプラント用製剤の場合、０．０００１～２０００ｍｇを含有するものを挿入またはインプラントすることができる。 The dosage of the compound of the present invention can be appropriately selected depending on the dosage form, patient's symptoms, age, weight and the like. For example, in the case of oral administration, 0.01-5000 mg, preferably 0.1-2500 mg, particularly preferably 0.5-1000 mg can be administered in 1 to several times per day. In the case of injections, 0.00001 to 2000 mg, preferably 0.0001 to 1500 mg, particularly preferably 0.001 to 500 mg can be administered in 1 to several times per day. In the case of eye drops, 0.00001 to 10% (w / v), preferably 0.0001 to 5% (w / v), particularly preferably 0.001 to 1%, is applied once to several times a day. can do. In the case of an eye ointment, one containing 0.0001 to 2000 mg can be applied. In the case of an insert or an intraocular implant preparation, one containing 0.0001 to 2000 mg can be inserted or implanted.
　以下に、本発明化合物の製造例、製剤例および薬理試験を示す。なお、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 The production examples, formulation examples and pharmacological tests of the compounds of the present invention are shown below. In addition, these illustrations are for understanding this invention better, and do not limit the scope of the present invention.
　［製造例］
　本発明化合物の代表的な製造例を以下に示す。 [Production example]
Representative production examples of the compound of the present invention are shown below.
　＜参考例１：２－アミノチオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１）＞
　２，５－ジヒドロキシ－１，４－ジチアン（８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）にエタノール（６０ｍＬ）を加え、２－シアノアセトアミド（７．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃～６０℃で窒素雰囲気下で２．５時間撹拌した。冷却後に不溶物を濾過した後に、濾液を濃縮して得られる残渣に、混合溶媒（６０ｍＬ、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）と水（６０ｍＬ）を加えて撹拌した後に得られる黄色固体を濾取することにより標記化合物（８．９ｇ）を得た。 <Reference Example 1: 2-aminothiophene-3-carboxamide (Reference Compound 1)>
Ethanol (60 mL) was added to 2,5-dihydroxy-1,4-dithiane (8.8 g, 58 mmol), 2-cyanoacetamide (7.2 g, 86 mmol), triethylamine (3.4 mL, 24 mmol) were added, The mixture was stirred at 50 to 60 ° C. under a nitrogen atmosphere for 2.5 hours. After cooling the insoluble matter after cooling, the filtrate was concentrated and the yellow solid obtained after adding a mixed solvent (60 mL, ethyl acetate / hexane = 1/1) and water (60 mL) to the resulting residue and filtering. This gave the title compound (8.9 g).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
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　＜参考例２：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物２）＞
　２－アミノチオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１、１０．８ｇ、７６ｍｍｏｌ）に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．４ｇ、２２８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を更に加えて窒素雰囲気下で２日間加熱還流した。冷却した後にテトラヒドロフランを一部留去して得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製することにより標記化合物（８．７ｇ）を淡黄色固体として得た。 Reference Example 2: 2- (tert-Butoxycarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 2)>
2-Aminothiophene-3-carboxamide (Reference compound 1, 10.8 g, 76 mmol) to di-tert-butyl dicarbonate (25 g, 115 mmol), N, N-diisopropylethylamine (29.4 g, 228 mmol), tetrahydrofuran (250 mL) ) Was added and heated to reflux overnight under a nitrogen atmosphere. Di-tert-butyl dicarbonate (25 g, 115 mmol) was further added, and the mixture was heated to reflux for 2 days under a nitrogen atmosphere. After cooling, a portion of tetrahydrofuran was distilled off, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed with hydrochloric acid, water and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. Purification by silica gel column chromatography (mobile layer: ethyl acetate / n-hexane = 1/2) gave the title compound (8.7 g) as a pale yellow solid.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
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　＜参考例３：５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物３）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物２、４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＮ－ブロモスクシンイミド（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気中、氷冷下で１．５時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた後に１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製することにより標記化合物（４．５ｇ）を淡黄色粉末として得た。 Reference Example 3: 5-Bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 3)>
2- (tert-Butoxycarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 2, 4.0 g, 17 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (40 mL), and N-bromosuccinimide (3. 3 g, 18 mmol) was added and the mixture was stirred for 1.5 hours under ice cooling in a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate (150 mL) was added, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Purification by silica gel column chromatography (mobile layer: ethyl acetate / n-hexane = 1/1) gave the title compound (4.5 g) as a pale yellow powder.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
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　＜参考例４：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物４－１）＞
　５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物３、０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に２－イソプロピルオキシフェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）、トルエン（３ｍＬ）を加えて、８０℃～９０℃で窒素雰囲気中で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３－１／２）で精製することにより無色油状物として標記化合物（７１ｍｇ）を得た。 Reference Example 4: 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-1)>
5-Bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 3, 0.20 g, 0.62 mmol) and 2-isopropyloxyphenylboronic acid (0.17 g, 0.93 mmol), carbonic acid Add cesium (0.30 g, 0.93 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.10 g, 0.09 mmol), ethanol (3 mL), toluene (3 mL) at 80 ° C. to 90 ° C. Stir in a nitrogen atmosphere for 1.5 hours. Ethyl acetate was added, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Purification by silica gel column chromatography (mobile layer: ethyl acetate / n-hexane = 1 / 3-1 / 2) gave the title compound (71 mg) as a colorless oil.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　以下、市販されている対応するボロン酸或いはボロン酸エステルを使用し、参考例４の製造方法に準じて、参考化合物４－２～４－３４を得た。 Hereinafter, reference compounds 4-2 to 4-34 were obtained in accordance with the production method of Reference Example 4 using the corresponding boronic acid or boronic acid ester commercially available.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
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　＜参考例５：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物５－１）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（３－アミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物４－１８、０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、シアノ酢酸（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られる黄色固体を濾取することにより、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。 Reference Example 5: 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 5-1)>
N, N-dimethylformamide (3 mL) was added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (3-aminophenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-18, 0.10 g, 0.30 mmol). , Cyanoacetic acid (38 mg, 0.45 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (86 mg, 0.45 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (60 mg, 0.45 mmol) were added. Stir overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The resulting yellow solid was collected by filtration to give the title compound (77 mg).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　参考化合物４－１８とマロン酸モノエチルエステルを使用し、参考例５の製造方法に準じて、参考化合物５－２を得た。 Reference compound 5-2 was obtained according to the production method of Reference Example 5 using Reference compound 4-18 and malonic acid monoethyl ester.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　＜参考例６：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（３－カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物６－１）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（３－メトキシカルボニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物４－９、０．５５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）にジオキサン（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９ｍＬ）を加えて４０℃～４５℃で窒素雰囲気下、終夜撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて反応液を酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより淡黄色固体として標記化合物（０．５０ｇ）を得た。 <Reference Example 6: 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 6-1)>
2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- (3-methoxycarbonylphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-9, 0.55 g, 1.46 mmol) was added dioxane (5 mL) and methanol (1 mL). In addition, 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.9 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at 40 to 45 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. The title compound (0.50 g) was obtained as a pale yellow solid by distilling off the solvent.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　参考化合物４－１７を使用し、参考例６の製造方法に準じて参考化合物６－２を得た。 Using Reference Compound 4-17, Reference Compound 6-2 was obtained according to the production method of Reference Example 6.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
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　＜参考例７：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［３－［［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物７－１）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（３－カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物６－１、０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。酢酸エチルを加えて１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後に、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより淡黄色固体として標記化合物（０．１１ｇ）を得た。 Reference Example 7: 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- [3-[[(2-methoxy-2-oxoethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 7-1)>
N, N-dimethylformamide (3 mL) was added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 6-1, 0.10 g, 0.28 mmol). 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (80 mg, 0.42 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (55 mg, 0.42 mmol), glycine methyl ester hydrochloride (55 mg, 0.44 mmol) , Triethylamine (45 mg, 0.44 mmol) was added and stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The title compound (0.11 g) was obtained as a pale yellow solid by distilling off the solvent.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　以下、参考化合物６－２と対応するアミンを使用し、参考例７の製造方法に準じて、参考化合物７－２～７－５を得た。 Hereinafter, reference compounds 7-2 to 7-5 were obtained according to the production method of Reference Example 7 using the amine corresponding to Reference Compound 6-2.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　＜参考例８：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物８－１）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物４－３１、９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２－ヨードプロパン（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後に酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２）で精製することにより淡黄色油状物として標記化合物（５１ｍｇ）を得た。 Reference Example 8: 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 8-1)>
N, N-dimethylformamide (3 mL) was added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-31, 90 mg, 0.27 mmol), and carbonic acid was added. Cesium (130 mg, 0.40 mmol) and 2-iodopropane (70 mg, 0.40 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The title compound (51 mg) was obtained as a pale yellow oil by purifying the residue obtained by distilling off the solvent by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = 1/2).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　以下、参考化合物４－３１と対応するハロゲン化合物を使用し、参考例８の製造方法に準じて、参考化合物８－２～８－３を得た。 Hereinafter, reference compounds 8-2 to 8-3 were obtained according to the production method of Reference Example 8 using the halogen compound corresponding to Reference Compound 4-31.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
　＜参考例９：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［２－（アセチルオキシメチル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物９－１）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物４－３３、５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、無水酢酸（１７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．1７ｍｍｏｌ）を加えて、２時間室温で窒素雰囲気下で撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物（５６ｍｇ）を得た。 Reference Example 9: 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- [2- (acetyloxymethyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 9-1)>
N, N-dimethylformamide (2 mL) was added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide (reference compound 4-33, 56 mg, 0.16 mmol), Acetic anhydride (17 μL, 0.17 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (22 mg, 0.17 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The title compound (56 mg) was obtained by distilling off the solvent.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
　参考化合物４－３２を使用し、参考例９の製造方法に準じて参考化合物９－２を得た。 Using Reference Compound 4-32, Reference Compound 9-2 was obtained according to the production method of Reference Example 9.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　＜参考例１０：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１０－１）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物４－３１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチルエステル（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。水を加えた後に酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより白色固体として標記化合物（６８ｍｇ）を得た。 Reference Example 10: 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- [2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 10-1)>
Tetrahydrofuran (3 mL) was added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-31, 50 mg, 0.15 mmol), and potassium carbonate (23 mg, 0 .16 mmol) and ethyl bromoacetate (20 μL, 0.18 mmol) were added and stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The title compound (68 mg) was obtained as a white solid by distilling off the solvent.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　参考化合物４－３１と対応するハロゲン化合物を使用し、参考例１０の製造方法に準じて、参考化合物１０－２を得た。 Reference compound 10-2 was obtained in accordance with the production method of Reference Example 10 using a halogen compound corresponding to Reference Compound 4-31.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　＜参考例１１：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［２－（３－ブロモプロポキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１１）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物４－３１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、炭酸セシウム（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，３－ジブロモプロパン（４６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、終夜室温で窒素雰囲気下で撹拌した。酢酸エチルで抽出した後に、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層；酢酸エチル／ｎ－ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（６３ｍｇ）を白色固体として得た。 Reference Example 11: 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- [2- (3-bromopropoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 11)>
N, N-dimethylformamide (5 mL) is added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-31, 50 mg, 0.15 mmol), and carbonic acid is added. Cesium (73 mg, 0.23 mmol) and 1,3-dibromopropane (46 μL, 0.45 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (mobile bed; ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (63 mg) as a white solid.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　＜参考例１２：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［２－［３－（４－モルホリノ）プロポキシ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１２－１）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［２－（３－ブロモプロポキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１１、６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えて、モルホリン（７２μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えて５０℃窒素雰囲気下で終夜撹拌した。濃縮して得られる白色固体を濾取することにより標記化合物（４０ｍｇ）を得た。 <Reference Example 12: 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- [2- [3- (4-morpholino) propoxy] phenyl] thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 12-1)>
2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- [2- (3-bromopropoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide (Reference compound 11, 62 mg, 0.14 mmol) was mixed with N, N-dimethylformamide (3 mL). In addition, morpholine (72 μL, 0.81 mmol) was added and stirred overnight at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. The white solid obtained by concentration was collected by filtration to give the title compound (40 mg).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　参考化合物１１と対応するアミンを使用し、参考例１２の製造方法に準じて、参考化合物１２－２～１２－３を得た。 Reference compounds 12-2 to 12-3 were obtained in accordance with the production method of Reference Example 12 using the amine corresponding to Reference Compound 11.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　＜参考例１３：２－アミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１３－１）＞
　２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物４－１、７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍL）を加えた後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後に、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／２－２／１）で精製することにより標記化合物（３９ｍｇ）を無色油状物として得た。 Reference Example 13: 2-Amino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 13-1)>
Dichloromethane (2 mL) was added to 2- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 4-1, 71 mg, 0.19 mmol), and then trifluoroacetic acid was added. (1 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Purification by silica gel column chromatography (mobile layer: ethyl acetate / n-hexane = 1 / 2-2 / 1) gave the title compound (39 mg) as a colorless oil.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
　以下、参考化合物４－２～４－１６、４－２０～４－３２、５－１、５－２、７－１～７－５、８－１～８－３、９－１、９－２、１０－１、１０－２、１２－１～１２－３を使用し、参考例１３の製造方法に準じて、参考化合物１３－２～１３－４６を得た。 Reference compounds 4-2 to 4-16, 4-20 to 4-32, 5-1, 5-2, 7-1 to 7-5, 8-1 to 8-3, 9-1, 9- Reference compounds 13-2 to 13-46 were obtained according to the production method of Reference Example 13 using 2, 10-1, 10-2, 12-1 to 12-3.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
　＜参考例１４：２－アミノ－５－（３－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１４－１）＞
　５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物３、０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に３－メチルフェニルボロン酸（０．１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）、トルエン（３ｍＬ）を加えて、８０℃～９０℃で窒素雰囲気下で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動層：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３－１／２）で精製して得られる残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後に、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をクロロホルムを用いて洗浄することにより標記化合物（４０ｍｇ）を無色固体として得た。 Reference Example 14: 2-Amino-5- (3-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 14-1)>
5-Bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 3, 0.20 g, 0.62 mmol) and 3-methylphenylboronic acid (0.13 g, 0.93 mmol), cesium carbonate (0.30 g, 0.93 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.10 g, 0.09 mmol), ethanol (3 mL), toluene (3 mL) were added, and nitrogen was added at 80 ° C. to 90 ° C. Stir for 1.5 hours under atmosphere. Ethyl acetate was added, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Dichloromethane (2 mL) was added to the residue obtained by purification by silica gel column chromatography (mobile bed: ethyl acetate / n-hexane = 1 / 3-1 / 2), trifluoroacetic acid (1 mL) was added at room temperature. Stir for 2 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The title compound (40 mg) was obtained as a colorless solid by washing the residue obtained by distilling off the solvent with chloroform.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
　以下、市販されている対応するボロン酸或いはボロン酸エステルを使用し、参考例１４の製造方法に準じて、参考化合物１４－２～１４－１８を得た。 Reference compounds 14-2 to 14-18 were obtained according to the production method of Reference Example 14 using the corresponding boronic acid or boronate ester commercially available.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
　＜参考例１５：２－（アミノカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１５）＞
　２－アミノチオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１、１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６５ｍＬ）を加えた後に、イソシアン酸トリクロロアセチル（１．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌアンモニア・メタノール溶液（２０ｍＬ）を３０分間で滴下した後に、終夜室温で撹拌した。析出する白色固体を濾取することにより標記化合物（１．１ｇ）を得た。 <Reference Example 15: 2- (aminocarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 15)>
Acetonitrile (65 mL) was added to 2-aminothiophene-3-carboxamide (Reference compound 1, 1.9 g, 13 mmol), trichloroacetyl isocyanate (1.8 mL, 15 mmol) was added, and 1 at room temperature under a nitrogen atmosphere. Stir for hours. A 2 mol / L ammonia / methanol solution (20 mL) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitated white solid was collected by filtration to obtain the title compound (1.1 g).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
　＜参考例１６：５－ブロモ－２－（アミノカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１６）＞
　２－（アミノカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１５、５６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えて、氷冷下でＮ－ブロモスクシンイミド（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中にて氷冷下で１時間、室温で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後に、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物（５３７ｍｇ）を得た。 Reference Example 16: 5-Bromo-2- (aminocarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 16)>
N, N-dimethylformamide (15 mL) was added to 2- (aminocarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 15, 560 mg, 3.1 mmol), and N-bromosuccinimide (600 mg, 3. 4 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling in a nitrogen atmosphere and overnight at room temperature. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The title compound (537 mg) was obtained by distilling off the solvent.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
　＜参考例１７：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１７）＞
　１－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オン（０．１８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）にジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えた後、酢酸カリウム（０．１２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（０．３１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣に５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物３、０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加えた後、炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物（９４ｍｇ）を得た。 Reference Example 17: 2- (tert-Butoxycarbonylamino) -5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 17)>
Dioxane (2.5 mL) and water (0.5 mL) were added to 1- (2-bromophenyl) propan-1-one (0.18 g, 0.82 mmol), and then potassium acetate (0.12 g, 1.2. 23 mmol), bis (pinacolato) diborane (0.31 g, 1.23 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.1 g, 0.082 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. under a nitrogen atmosphere for 3 hours. did. Ethyl acetate was added, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in 5-bromo-2- (tert-butoxycarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference Compound 3, 0.10 g, 0.31 mmol), dioxane (2.5 mL), water (0.5 mL), cesium carbonate (0.15 g, 0.47 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.04 g, 0.03 mmol) were added, and a nitrogen atmosphere at 90 ° C. For 1 hour. Ethyl acetate was added, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The title compound (94 mg) was obtained by refine | purifying the residue obtained by distilling a solvent off by silica gel column chromatography.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
　以下、各種ハロゲン化アリール、ビス（ピナコラート）ジボランおよび参考化合物３を使用して、参考例１７の製造方法に準じて、参考化合物１７－２～１７－３を得た。 Hereinafter, reference compounds 17-2 to 17-3 were obtained according to the production method of Reference Example 17 using various aryl halides, bis (pinacolato) diborane, and Reference Compound 3.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　以下、参考化合物１７－１～１７－３を使用して、参考例１３の製造方法に準じて、参考化合物１８－１～１８－３を得た。 Hereinafter, reference compounds 18-1 to 18-3 were obtained according to the production method of Reference Example 13 using reference compounds 17-1 to 17-3.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
　＜実施例１：２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（化合物１－１）＞
　２－アミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１３－１、３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を加えた後、イソシアン酸トリクロロアセチル（２３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え３０℃～４０℃で４時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌアンモニア・メタノール溶液（０．１６ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下、終夜室温で撹拌した。溶媒を留去した残渣にクロロホルムを加えて得られた淡黄色固体を濾取することにより標記化合物（２８ｍｇ）を得た。 <Example 1: 2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Compound 1-1)>
Acetonitrile (3 mL) was added to 2-amino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 13-1, 39 mg, 0.14 mmol), and then trichloroacetyl isocyanate (23 μL, 0. 19 mmol) was added, and the mixture was stirred at 30 to 40 ° C. for 4 hours. 2 mol / L ammonia / methanol solution (0.16 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. The title compound (28 mg) was obtained by filtering the pale yellow solid obtained by adding chloroform to the residue which distilled the solvent off.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
　以下、参考化合物１３－２～１３－４６、１４－１～１４－１８、１８－１～１８－３を使用して、実施例１の製造方法に準じて、化合物１－２～１－６７を得た。 Hereinafter, according to the production method of Example 1, compounds 1-2 to 1-67 using reference compounds 13-2 to 13-46, 14-1 to 14-18, and 18-1 to 18-3. Got.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
　＜実施例２：２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（化合物２）＞
　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―メトキシカルボニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（化合物１－１８、２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）にメタノール２ｍＬを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２ｍＬ）を加えて６０℃～６５℃で窒素雰囲気中５時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加えて反応液を酸性にした後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣にジオキサン（２ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７８μＬ）、メタノール（１ｍＬ）を加えて６０℃～６５℃で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸を用いて酸性にした後に酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる黄色固体を濾取することにより標記化合物（７ｍｇ）を得た。 <Example 2: 2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Compound 2)>
To 2-aminocarbonylamino-5- (3-methoxycarbonylphenyl) thiophene-3-carboxamide (Compound 1-18, 25 mg, 0.078 mmol) was added 2 mL of methanol, and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.12 mL) was added. The mixture was stirred at 60 to 65 ° C. in a nitrogen atmosphere for 5 hours. 1N Hydrochloric acid was added to acidify the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Dioxane (2 mL) was added to the residue obtained by evaporating the solvent, 1N aqueous sodium hydroxide solution (78 μL) and methanol (1 mL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. to 65 ° C. overnight. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The title compound (7 mg) was obtained by filtering off the yellow solid obtained by distilling off the solvent.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
　＜実施例３：２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（化合物３－１）＞
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（化合物１－２８、１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）にメタノール（１ｍＬ）を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４３μＬ）を加えて４０℃～５０℃で窒素雰囲気中４時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えて反応液を酸性にした後に、酢酸エチルと水を加えて析出する白色固体を濾取して標記化合物（４ｍｇ）を得た。 <Example 3: 2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide (Compound 3-1)>
2-Aminocarbonylamino-5- [3-[[(2-methoxy-2-oxoethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide (Compound 1-28, 11 mg, 0.029 mmol) in methanol (1 mL) 1N aqueous sodium hydroxide solution (43 μL) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. to 50 ° C. in a nitrogen atmosphere for 4 hours. 1N Hydrochloric acid (1 mL) was added to acidify the reaction mixture, ethyl acetate and water were added, and the precipitated white solid was collected by filtration to give the title compound (4 mg).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
　以下、参考化合物１－５６、１－２９を使用して、実施例３の製造方法に準じて、化合物３－２、３－３を得た。 Hereinafter, compounds 3-2 and 3-3 were obtained according to the production method of Example 3 using reference compounds 1-56 and 1-29.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
　＜実施例４：２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（化合物４）＞
　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（アセチルオキシメチル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド（化合物１－５４、１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）にメタノール（１ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア・メタノール溶液（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で窒素雰囲気中３．５時間撹拌した後に、更に２ｍｏｌ／Ｌアンモニア・メタノール溶液（０．０７５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）を加えて５０℃で終夜撹拌した。反応溶媒を留去して得られる白色固体を濾取することにより標記化合物（６ｍｇ）を得た。 <Example 4: 2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide (Compound 4)>
Methanol (1 mL) was added to 2-aminocarbonylamino-5- [2- (acetyloxymethyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide (Compound 1-54, 11 mg, 0.03 mmol), and a 2 mol / L ammonia / methanol solution. (0.15 mL, 0.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. in a nitrogen atmosphere for 3.5 hours. Then, 2 mol / L ammonia / methanol solution (0.075 mL) and methanol (1 mL) were further added at Stir overnight. The title compound (6 mg) was obtained by filtering the white solid obtained by distilling off the reaction solvent.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
　＜実施例５：２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド（化合物５－１）＞
　５－ブロモ－２－（アミノカルボニルアミノ）チオフェン－３－カルボキサミド（参考化合物１６、９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に２－メトキシフェニルボロン酸（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）を加えて、９０℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄した後に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる固体をメタノールで洗浄することにより標記化合物（４５ｍｇ）を得た。 <Example 5: 2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide (Compound 5-1)>
5-Bromo-2- (aminocarbonylamino) thiophene-3-carboxamide (Reference compound 16, 96 mg, 0.36 mmol) to 2-methoxyphenylboronic acid (83 mg, 0.54 mmol), cesium carbonate (177 mg, 0.54 mmol) ), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (42 mg, 0.036 mmol), N, N-dimethylformamide (3 mL) and water (1 mL) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. under a nitrogen atmosphere for 1 hour. Ethyl acetate was added, washed with water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The title compound (45 mg) was obtained by washing the solid obtained by distilling off the solvent with methanol.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
　以下、参考化合物１６と市販されている対応するボロン酸を使用し、実施例５の製造方法に準じて、実施例５－２、５－３を得た。 Hereinafter, Examples 5-2 and 5-3 were obtained according to the production method of Example 5 using Reference Compound 16 and the corresponding boronic acid commercially available.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
　［製剤例］
　本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。 [Formulation example]
The typical formulation example of this invention compound is shown below.
　１）錠剤（１５０ｍｇ中）
　　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ
　　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　４．５ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　４ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　前記処方の錠剤にコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂などの通常のコーティング剤）３ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類および／または量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。 1) Tablet (in 150mg)
1 mg of the present compound
Lactose 100mg
Corn starch 40mg
Carboxymethylcellulose calcium 4.5mg
Hydroxypropylcellulose 4mg
Magnesium stearate 0.5mg
A tablet of the above formulation can be coated with 3 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.) to obtain the intended tablet. Moreover, a desired tablet can also be obtained by changing suitably the kind and / or quantity of this invention compound and an additive.
　２）カプセル剤（１５０ｍｇ中）
　　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３５ｍｇ
　　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　４．５ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　４ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１．５ｍｇ
　本発明化合物並びに添加剤の種類および／または量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。 2) Capsule (in 150mg)
The compound of the present invention 5mg
Lactose 135mg
Carboxymethylcellulose calcium 4.5mg
Hydroxypropylcellulose 4mg
Magnesium stearate 1.5mg
Desired capsules can be obtained by appropriately changing the type and / or amount of the compound of the present invention and additives.
　３）点眼剤（１００ｍｌ中）
　　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　９００ｍｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　本発明化合物および添加物の種類および／または量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。 3) Eye drops (in 100 ml)
Compound of the present invention 100mg
Sodium chloride 900mg
Polysorbate 80 500mg
Sodium hydroxide Appropriate amount Hydrochloric acid Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount By appropriately changing the type and / or amount of the compound of the present invention and additives, a desired eye drop can be obtained.
　［薬理試験］
　＜ＪＡＫ３阻害活性測定試験＞
　ＪＡＫ３阻害活性はＱＳ　Ｓ　Ａｓｓｉｓｔ　ＪＡＫ３＿ＴＲ－ＦＲＥＴ　Ｋｉｔ（カルナバイオサイエンス社；製品番号０８－０４６ＴＸ）を用いて測定した。以下にその具体的な方法を示す。 [Pharmacological test]
<JAK3 inhibitory activity measurement test>
The JAK3 inhibitory activity was measured using QS SS Assist JAK3_TR-FRET Kit (Karna Biosciences, product number 08-046TX). The specific method is shown below.
　（１）被験化合物溶液の調製
　被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、アッセイバッファー（Ｔｗｅｅｎ　２０およびジチオスレイトール含有トリス緩衝液）で４０μＭとなるように希釈した。 (1) Preparation of test compound solution A test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, and then diluted with an assay buffer (Tween 20 and dithiothreitol-containing Tris buffer) to 40 μM.
　（２）ＪＡＫ３酵素溶液の調製
　ヒトＪＡＫ３キナーゼドメインをＱＳ　Ｓ　Ａｓｓｉｓｔ　ＪＡＫ３＿ＴＲ－ＦＲＥＴ　Ｋｉｔの指示書に従いアッセイバッファー中で希釈混合した。 (2) Preparation of JAK3 enzyme solution The human JAK3 kinase domain was diluted and mixed in the assay buffer according to the instructions of the QS SS Assist JAK3_TR-FRET Kit.
　（３）検出試薬の調製
　ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー社）およびアロフィコシアニン－ストレプトアビジン（パーキンエルマー社）をそれぞれ最終濃度が５．３ｎＭおよび３３．３ｎＭとなるように検出バッファー（Ｔｗｅｅｎ　２０およびＥＤＴＡ含有トリス緩衝液）中で希釈混合した。 (3) Preparation of detection reagent Europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody (PerkinElmer) and allophycocyanin-streptavidin (PerkinElmer) were added to detection buffer (Tween) to final concentrations of 5.3 nM and 33.3 nM, respectively. 20 and EDTA-containing Tris buffer).
　（試験方法および測定方法）
　１）３８４穴プレートの各ウェルに被験化合物溶液を５μＬ、ＪＡＫ３基質溶液（カルナバイオサイエンス社より購入）を５μＬ、ＪＡＫ３酵素溶液を１０μＬ添加した。 (Test method and measurement method)
1) 5 μL of the test compound solution, 5 μL of the JAK3 substrate solution (purchased from Carna Biosciences), and 10 μL of the JAK3 enzyme solution were added to each well of the 384-well plate.
　２）室温で１時間インキュベーションした。
　３）各ウェルに検出試薬を６０μＬ添加した。 2) Incubated for 1 hour at room temperature.
3) 60 μL of detection reagent was added to each well.
　４）室温で３０分間インキュベーションした。
　５）プレートリーダー（ＡＲＶＯｓｘ；パーキンエルマー社）でＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを測定した。 4) Incubated for 30 minutes at room temperature.
5) TR-FRET signal was measured with a plate reader (ARVOsx; PerkinElmer).
　（ＪＡＫ３阻害率の計算）
　ＪＡＫ３阻害率は以下の式により算出した。 (Calculation of JAK3 inhibition rate)
The JAK3 inhibition rate was calculated by the following formula.
　　ＪＡＫ３阻害率（％）＝１００×｛１－（被験物質のＴＲ－ＦＲＥＴ値－ブランクのＴＲ－ＦＲＥＴ値）／（コントロールのＴＲ－ＦＲＥＴ値－ブランクのＴＲ－ＦＲＥＴ値）｝
　（評価結果）
　評価結果の例として、被験化合物（化合物１－１、１－２、１－９、１－１２、１－１５、１－１９、１－２０、１－２１、１－２３、１－２５、１－２７、１－３３、１－３９、１－４２、１－４３、１－４７、１－４９、１－５０、１－５１、１－５３、１－５６、１－５７、２、３－１、３－２、４、５－１および５－２）の１０μＭにおけるＪＡＫ３阻害率を表９１に示す。 JAK3 inhibition rate (%) = 100 × {1- (TR-FRET value of test substance−TR-FRET value of blank) / (TR-FRET value of control−TR-FRET value of blank)}
(Evaluation results)
Examples of evaluation results include test compounds (compounds 1-1, 1-2, 1-9, 1-12, 1-15, 1-19, 1-20, 1-21, 1-23, 1-25, 1-27, 1-33, 1-39, 1-42, 1-43, 1-47, 1-49, 1-50, 1-51, 1-53, 1-56, 1-57, 2, Table 91 shows the inhibition rate of JAK3 at 10 μM in 3-1, 3-2, 4, 5-1, and 5-2).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
　なお、１００％以上の阻害率については１００％と示した。
　表９１に示されるように、本発明化合物は優れたＪＡＫ３阻害活性を有する。よって、本発明化合物はＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。 The inhibition rate of 100% or more was shown as 100%.
As shown in Table 91, the compound of the present invention has excellent JAK3 inhibitory activity. Therefore, the compound of the present invention is expected to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases in which JAK3 is involved.

Claims (20)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有するＪＡＫ３阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａは下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、アミノ基のアミド、アミノ基のスルホンアミド、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
    　Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し；
    　Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し；
    　Ｒ5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；
    　Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノ基のアミドのとき、該アミノ基のアミドはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　ｐは０、１、２または３を示し；
    　ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。］     A JAK3 inhibitor comprising as an active ingredient at least one of a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Wherein A represents the following general formula (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f);
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, amino group, lower alkylamino group, morpholino group, amide of amino group Represents an amino group sulfonamido, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group or cyano group;
    R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
    R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group;
    R 5 represents a hydroxy group or a lower alkoxy group;
    When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group;
    When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group, and a lower alkoxycarbonyl group, or May be substituted with multiple groups;
    When R 1 is an amino amide, the amino amide may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group;
    When R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of carboxyl groups or lower alkoxycarbonyl groups;
    p represents 0, 1, 2 or 3;
    When p is 2 or 3, R 1 may be the same or different. ]
  2. 　前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示す請求項１に記載のＪＡＫ３阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
         The JAK3 inhibitor according to claim 1, wherein A in the general formula (1) represents the following general formula (2a).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  3. 　前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
    　Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルキルカルボニルアミノ基のとき、該低級アルキルカルボニルアミノ基はヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　ｐが０、１、２または３を示し；
    　ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい請求項１に記載のＪＡＫ３阻害剤。     In the general formula (1), A represents the following general formula (2a);
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, lower alkylamino group, morpholino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkylsulfonylamino group Represents a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, an N-methoxy-N-methylaminocarbonyl group or a cyano group;
    When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group;
    When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group, and a lower alkoxycarbonyl group, or May be substituted with multiple groups;
    When R 1 is a lower alkylcarbonylamino group, the lower alkylcarbonylamino group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group;
    When R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of carboxyl groups and lower alkoxycarbonyl groups;
    p represents 0, 1, 2 or 3;
    The JAK3 inhibitor according to claim 1, wherein when p is 2 or 3, R 1 may be the same or different.
  4. 　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，３，４－トリメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，４－ジメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（４－モルホリニル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－シアノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－プロペン－１－イルオキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－クロロフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［（１，１’－ビフェニル）－３－イル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、および
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
    からなる群から選ばれる化合物またはその塩の少なくとも一つを有効成分として含有するＪＡＫ３阻害剤。     2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-trifluoromethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,4-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-cyanophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-propen-1-yloxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (carboxymethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-chlorophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5-[(1,1′-biphenyl) -3-yl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    Consists of 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide and 2-aminocarbonylamino-5- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide A JAK3 inhibitor comprising as an active ingredient at least one of a compound selected from the group or a salt thereof.
  5. 　ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療剤である請求項１に記載のＪＡＫ３阻害剤。 The JAK3 inhibitor according to claim 1, which is a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease that is considered to involve JAK3.
  6. 　患者に、下記一般式（１）で表される化合物またはその塩の少なくとも一つを薬理上有効な量投与することを含む、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ａは下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、アミノ基のアミド、アミノ基のスルホンアミド、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
    　Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し；
    　Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し；
    　Ｒ5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；
    　Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノ基のアミドのとき、該アミノ基のアミドはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　ｐは０、１、２または３を示し；
    　ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。］     A method for preventing and / or treating a disease associated with JAK3, comprising administering to a patient a pharmacologically effective amount of at least one of a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     [Wherein A represents the following general formula (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f);
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, amino group, lower alkylamino group, morpholino group, amide of amino group Represents an amino group sulfonamido, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group or cyano group;
    R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
    R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group;
    R 5 represents a hydroxy group or a lower alkoxy group;
    When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group;
    When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group, and a lower alkoxycarbonyl group, or May be substituted with multiple groups;
    When R 1 is an amino amide, the amino amide may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group;
    When R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of carboxyl groups or lower alkoxycarbonyl groups;
    p represents 0, 1, 2 or 3;
    When p is 2 or 3, R 1 may be the same or different. ]
  7. 　前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示す請求項６に記載の予防および／または治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
         The method for prevention and / or treatment according to claim 6, wherein in the general formula (1), A represents the following general formula (2a).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  8. 　前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
    　Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルキルカルボニルアミノ基のとき、該低級アルキルカルボニルアミノ基はヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　ｐが０、１、２または３を示し；
    　ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい請求項６に記載の予防および／または治療方法。     In the general formula (1), A represents the following general formula (2a);
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, lower alkylamino group, morpholino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkylsulfonylamino group Represents a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, an N-methoxy-N-methylaminocarbonyl group or a cyano group;
    When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group;
    When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group, and a lower alkoxycarbonyl group, or May be substituted with multiple groups;
    When R 1 is a lower alkylcarbonylamino group, the lower alkylcarbonylamino group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group;
    When R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of carboxyl groups and lower alkoxycarbonyl groups;
    p represents 0, 1, 2 or 3;
    The method for prevention and / or treatment according to claim 6, wherein when p is 2 or 3, R 1 may be the same or different.
  9. 　患者に、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，３，４－トリメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，４－ジメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（４－モルホリニル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－シアノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－プロペン－１－イルオキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－クロロフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［（１，１’－ビフェニル）－３－イル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、および
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
    からなる群から選ばれる化合物またはその塩の少なくとも一つを薬理上有効な量投与することを含む、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療方法。     To the patient,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-trifluoromethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,4-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-cyanophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-propen-1-yloxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (carboxymethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-chlorophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5-[(1,1′-biphenyl) -3-yl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    Consists of 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide and 2-aminocarbonylamino-5- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide A method for preventing and / or treating a disease in which JAK3 is involved, which comprises administering a pharmacologically effective amount of at least one compound selected from the group or a salt thereof.
  10. 　ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療に使用するための下記一般式（１）で表される化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ａは下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     　Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、アミノ基のアミド、アミノ基のスルホンアミド、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
    　Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し；
    　Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し；
    　Ｒ5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；
    　Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノ基のアミドのとき、該アミノ基のアミドはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　ｐは０、１、２または３を示し；
    　ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。］     A compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof for use in the prevention and / or treatment of a disease associated with JAK3.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     [Wherein A represents the following general formula (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f);
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, amino group, lower alkylamino group, morpholino group, amide of amino group Represents an amino group sulfonamido, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group or cyano group;
    R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
    R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group;
    R 5 represents a hydroxy group or a lower alkoxy group;
    When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group;
    When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group, and a lower alkoxycarbonyl group, or May be substituted with multiple groups;
    When R 1 is an amino amide, the amino amide may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group;
    When R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of carboxyl groups or lower alkoxycarbonyl groups;
    p represents 0, 1, 2 or 3;
    When p is 2 or 3, R 1 may be the same or different. ]
  11. 　前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示す請求項１０に記載の化合物またはその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
         The compound or its salt of Claim 10 in which A shows the following general formula (2a) in the said General formula (1).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  12. 　前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     　Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
    　Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルキルカルボニルアミノ基のとき、該低級アルキルカルボニルアミノ基はヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　ｐが０、１、２または３を示し；
    　ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい請求項１０に記載の化合物またはその塩。     In the general formula (1), A represents the following general formula (2a);
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, lower alkylamino group, morpholino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkylsulfonylamino group Represents a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, an N-methoxy-N-methylaminocarbonyl group or a cyano group;
    When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group;
    When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group, and a lower alkoxycarbonyl group, or May be substituted with multiple groups;
    When R 1 is a lower alkylcarbonylamino group, the lower alkylcarbonylamino group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group;
    When R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of carboxyl groups and lower alkoxycarbonyl groups;
    p represents 0, 1, 2 or 3;
    The compound or a salt thereof according to claim 10, wherein when p is 2 or 3, R 1 may be the same or different.
  13. 　ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療に使用するための
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，３，４－トリメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，４－ジメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（４－モルホリニル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－シアノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－プロペン－１－イルオキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－クロロフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［（１，１’－ビフェニル）－３－イル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、および
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
    からなる群から選ばれる化合物またはその塩。     2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide for use in the prevention and / or treatment of a disease implicated in JAK3,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-trifluoromethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,4-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-cyanophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-propen-1-yloxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (carboxymethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-chlorophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5-[(1,1′-biphenyl) -3-yl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    Consists of 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide and 2-aminocarbonylamino-5- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide A compound selected from the group or a salt thereof.
  14. 　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，３，４－トリメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，４－ジメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（４－モルホリニル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－シアノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－プロペン－１－イルオキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－クロロフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［（１，１’－ビフェニル）－３－イル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、および
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
    からなる群から選ばれる化合物またはその塩。     2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-trifluoromethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,4-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-cyanophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-propen-1-yloxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (carboxymethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-chlorophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5-[(1,1′-biphenyl) -3-yl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    Consists of 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide and 2-aminocarbonylamino-5- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide A compound selected from the group or a salt thereof.
  15. 　請求項１４に記載の化合物または塩を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound or salt according to claim 14.
  16. 　ＪＡＫ３阻害剤を製造するための、下記一般式（１）で表される化合物またはその塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、Ａは下記一般式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     　Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、アミノ基のアミド、アミノ基のスルホンアミド、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
    　Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を示し；
    　Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し；
    　Ｒ5はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し；
    　Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノ基のアミドのとき、該アミノ基のアミドはヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　ｐは０、１、２または３を示し；
    　ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい。］     Use of a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof for producing a JAK3 inhibitor.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     [Wherein A represents the following general formula (2a), (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f);
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, amino group, lower alkylamino group, morpholino group, amide of amino group Represents an amino group sulfonamido, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group or cyano group;
    R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
    R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group;
    R 5 represents a hydroxy group or a lower alkoxy group;
    When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group;
    When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group, and a lower alkoxycarbonyl group, or May be substituted with multiple groups;
    When R 1 is an amino amide, the amino amide may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group;
    When R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of carboxyl groups or lower alkoxycarbonyl groups;
    p represents 0, 1, 2 or 3;
    When p is 2 or 3, R 1 may be the same or different. ]
  17. 　前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示す請求項１６に記載の化合物またはその塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
         The use of a compound or a salt thereof according to claim 16, wherein in the general formula (1), A represents the following general formula (2a).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  18. 　前記一般式（１）において、Ａが下記一般式（２ａ）を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     　Ｒ1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、フェノキシ基、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミノカルボニル基またはシアノ基を示し；
    　Ｒ1が低級アルキル基のとき、該低級アルキル基はヒドロキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基およびモルホリノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルコキシ基のとき、該低級アルコキシ基はハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、４－フルオロフェニルピペラジノ基、カルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1が低級アルキルカルボニルアミノ基のとき、該低級アルキルカルボニルアミノ基はヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基およびシアノ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ1がアミノカルボニル基のとき、該アミノカルボニル基は水素原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく、さらに前記低級アルキル基はカルボキシル基および低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される１または複数の基で置換されていてもよく；
    　ｐが０、１、２または３を示し；
    　ｐが２または３のとき、Ｒ1は同一または異なっていてもよい請求項１６に記載の化合物またはその塩の使用。     In the general formula (1), A represents the following general formula (2a);
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     R 1 is hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, phenyl group, hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, phenoxy group, lower alkylamino group, morpholino group, lower alkylcarbonylamino group, lower alkylsulfonylamino group Represents a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, an N-methoxy-N-methylaminocarbonyl group or a cyano group;
    When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkylcarbonyloxy group and a morpholino group;
    When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkylamino group, a morpholino group, a 4-fluorophenylpiperazino group, a carboxyl group, and a lower alkoxycarbonyl group, or May be substituted with multiple groups;
    When R 1 is a lower alkylcarbonylamino group, the lower alkylcarbonylamino group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a cyano group;
    When R 1 is an aminocarbonyl group, the aminocarbonyl group may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group, and the lower alkyl group is Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of carboxyl groups and lower alkoxycarbonyl groups;
    p represents 0, 1, 2 or 3;
    The use of a compound or a salt thereof according to claim 16, wherein when p is 2 or 3, R 1 may be the same or different.
  19. 　ＪＡＫ３阻害剤を製造するための、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルオキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，３，４－トリメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メトキシピリジン－３－イル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－イソプロピルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－エトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［（２－シアノアセチル）アミノ］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロポキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２，４－ジメトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－メチルチオフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（４－モルホリニル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－シアノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（２－プロペン－１－イルオキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３―カルボキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［３－［［（カルボキシメチル）アミノ］カルボニル］フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［２－（カルボキシメトキシ）フェニル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－メトキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－クロロフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－［（１，１’－ビフェニル）－３－イル］チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（４－アセチルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－ジメチルアミノフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－プロピオニルフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（２－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド、および
    　２－アミノカルボニルアミノ－５－（３－アセチル－４－ヒドロキシフェニル）チオフェン－３－カルボキサミド
    からなる群から選ばれる化合物またはその塩の使用。     For producing a JAK3 inhibitor,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropyloxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,3,4-trimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methoxypyridin-3-yl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-isopropylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-ethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-trifluoromethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[(2-cyanoacetyl) amino] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2,4-dimethoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-methylthiophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (4-morpholinyl) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-cyanophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (2-propen-1-yloxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-carboxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- [3-[[(carboxymethyl) amino] carbonyl] phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- [2- (carboxymethoxy) phenyl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (2-hydroxymethylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-methoxyphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-chlorophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5-[(1,1′-biphenyl) -3-yl] thiophene-3-carboxamide;
    2-aminocarbonylamino-5- (3-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (4-acetylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-dimethylaminophenyl) thiophene-3-carboxamide,
    2-aminocarbonylamino-5- (2-propionylphenyl) thiophene-3-carboxamide,
    Consists of 2-aminocarbonylamino-5- (2-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide and 2-aminocarbonylamino-5- (3-acetyl-4-hydroxyphenyl) thiophene-3-carboxamide Use of a compound selected from the group or a salt thereof.
  20. 　ＪＡＫ３阻害剤が、ＪＡＫ３が関与するとされる疾患の予防および／または治療剤である請求項１６に記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound or a salt thereof according to claim 16, wherein the JAK3 inhibitor is a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease in which JAK3 is involved.
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