WO2012043185A1 - Composition for inhibiting il-8 expression - Google Patents

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WO2012043185A1
WO2012043185A1 PCT/JP2011/070482 JP2011070482W WO2012043185A1 WO 2012043185 A1 WO2012043185 A1 WO 2012043185A1 JP 2011070482 W JP2011070482 W JP 2011070482W WO 2012043185 A1 WO2012043185 A1 WO 2012043185A1
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methionine
composition
dermatitis
disease
expression
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PCT/JP2011/070482
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華代 松本
洋介 東條
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株式会社資生堂
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to an IL-8 expression-suppressing composition
  • an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof, D-methionine, and derivatives thereof And / or a method for improving a skin disease caused by increased expression of IL-8 and a cosmetic condition of the skin, comprising administering one or more compounds selected from the group consisting of salts.
  • UV-A long-wavelength ultraviolet rays
  • UV-B medium-wavelength ultraviolet rays
  • UV-C short-wavelength ultraviolet rays
  • Non-Patent Document 1 diseases involving ultraviolet rays include wrinkles, erythema, xeroderma pigmentosum, chronic actinic dermatitis, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, malignant melanoma, Bowen's disease, actinic keratosis
  • photosensitivity, varicella-like blistering disease and photocontact dermatitis are sun dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photolabiitis, Favre-Racochot disease, photosensitivity, Photo contact dermatitis, belllock dermatitis, photosensitivity drug eruption, polymorphic sun rash, vaginal vesicular vesicle, sun urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, Pellagra, Hartnup's disease, actinic keratosis, dermatomyositis, lichen planus
  • Non-Patent Document 3 For skin damage caused by ultraviolet rays, in addition to mutagenesis by thymine dimer formation in DNA and increased oxidative stress by reactive oxygen species, cell proliferation and / or increased inflammatory response by signal transduction through pro-inflammatory cytokines is important. It plays a role (Non-Patent Document 3).
  • typical cytokines whose expression is induced in keratinocytes after UV-B irradiation are tumor necrosis factor (TNF) - ⁇ , interleukin-6 and interleukin-8 (hereinafter referred to as “IL-6” and “ It is referred to as “IL-8.”
  • TNF tumor necrosis factor
  • IL-6 interleukin-6
  • IL-8 interleukin-8
  • the human homologue of IL-8 is KC.
  • IL-6 and IL-8 expression by UV-B irradiation involves activation of the p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway.
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • the inventors of the present invention provide one or more compounds selected from amino acids such as glutamine, proline, cysteine, methionine, and serine, particularly their D-forms, derivatives and / or salts thereof.
  • a composition for preventing and / or reducing ultraviolet ray damage was provided (Patent Documents 1 to 9).
  • the inventors of the present invention in the course of studying the mechanism of action of the composition for preventing and / or alleviating UV damage, have the cytokines TNF- ⁇ , IL-, whose expression is induced in keratinocytes after UV-B irradiation. Of 6 and IL-8, it was found that only IL-8 expression was suppressed by D-methionine.
  • Non-patent Documents 7 and 8 Non-patent Documents 7 and 8
  • prevention and / or treatment of diseases such as pyoderma gangrenosum and corneal ulcer which is considered to be caused by overexpression of only IL-8 among proinflammatory cytokines including TNF- ⁇ and IL-6. It became possible to develop agents.
  • Non-patent document 9 erythema
  • Non-patent document 10 xeroderma pigmentosum
  • Non-patent document 11 squamous cell carcinoma
  • basal cell carcinoma non-patent document 9
  • Patent Document 12 Malignant Melanoma
  • Non-Patent Document 13 Bowen Disease
  • Non-Patent Document 14 Actinic Keratosis
  • Photosensitivity Non-Patent Document 16
  • Sunlight Dermatitis Non-Patent Document 14
  • Patent Document 17 actinic keratosis
  • Non-Patent Document 19 polymorphic sunlight rash
  • Non-Patent Document 20 chronic photosensitivity dermatitis
  • Non-patent Document 21 Dermatomyositis
  • Non-patent document 23 rosace
  • UV exposure is considered to be one of the causes of eye diseases, especially cataracts, as well as skin diseases.
  • mice it is known that exposure to ultraviolet rays for a long time causes white turbidity in the anterior cortex of the lens, and a cataract model can be experimentally produced (Non-patent Document 29).
  • Non-patent Document 30 one of the causes of senile cataract is ultraviolet rays (Non-patent Document 30), and Zigman et al. Have studied the amount of ultraviolet rays and the occurrence of cataracts through epidemiological studies in Manila, Tampa and Rochester. There was a correlation with the rate, indicating that ultraviolet rays are a risk factor for cataracts (Non-patent Document 31).
  • Non-patent Document 32 overexpression of IL-8 has been reported for psoriasis (Non-patent Document 32) and scleroderma (Non-patent Document 33).
  • Non-patent Document 34 As for chronic photodermatitis (Non-Patent Document 34), varicella-like blistering (Non-Patent Document 35), photocontact dermatitis (Non-Patent Document 34), and chronic photodermatosis (Non-Patent Document 34), Overexpression of inflammatory cytokines has been reported. As for photolabiitis and Bell Rock dermatitis, since the pathological condition is inflammation, it is expected to be accompanied by overexpression of pro-inflammatory cytokines.
  • composition that suppresses the expression of IL-8 alone is different in pharmacological action point from the general expression inhibitor of pro-inflammatory cytokines. Therefore, it is useful to use in combination with and / or differentially use the above-mentioned general anti-inflammatory cytokine expression inhibitors. This is because it can be expected to avoid tolerance or resistance formation by continuous administration, antagonism by combined use with a therapeutic agent for other concurrent diseases, and other adverse events. Therefore, a composition that suppresses the expression of IL-8 alone may be administered for the purpose of treating a disease that is suggested to involve overexpression of other pro-inflammatory cytokines together with IL-8.
  • IL-8 expression inhibitors often act on at least two pro-inflammatory cytokines such as TNF- ⁇ and IL-6 simultaneously, and act only on IL-8
  • cytokines such as TNF- ⁇ and IL-6
  • siRNA, miRNA, antisense nucleic acid, DNA / RNA chimeric polynucleotide and other sequence-specific gene expression inhibitors there are only siRNA, miRNA, antisense nucleic acid, DNA / RNA chimeric polynucleotide and other sequence-specific gene expression inhibitors.
  • siRNA or the like may show non-specific side effects on IL-8. Therefore, it is necessary to develop a stable and safe composition for suppressing IL-8 expression that can be used on a daily basis.
  • the present invention provides an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof.
  • the IL-8 expression-suppressing composition is composed of pyoderma gangrenosum, corneal ulcer, erythema, sun dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photo cheilitis, Favre-Racochot's disease, photosensitivity, photocontact Dermatitis, Belllok dermatitis, photosensitivity drug eruption, polymorphic sunlight eruption, vaginal vesicles, sun urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup's disease, actinic keratosis, dermatomyositis, lichen planus, Darier's disease, erythematous erythema, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, It may be used as
  • the IL-8 expression-suppressing composition may be applied as a skin external preparation.
  • the IL-8 expression-suppressing composition may be used as a pharmaceutical for skin diseases.
  • the IL-8 expression-suppressing composition is composed of pyoderma gangrenosum, corneal ulcer, erythema, sun dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photo cheilitis, Favre-Racochot's disease, photosensitivity, photocontact Dermatitis, Belllok dermatitis, photosensitivity drug eruption, polymorphic sunlight eruption, vaginal vesicles, sun urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup's disease, actinic keratosis, dermatomyositis, lichen planus, Darier's disease, erythematous erythema, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, It may be used to treat
  • the IL-8 expression-suppressing composition of the present invention may be a therapeutic agent.
  • the IL-8 expression-suppressing composition of the present invention may be a prophylactic agent.
  • the IL-8 expression-suppressing composition of the present invention may be used as a food.
  • the present invention treats a disease, comprising the step of administering an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof. And / or methods of prevention are provided.
  • the disease does not express at least one of TNF- ⁇ , IL-6, and other pro-inflammatory cytokines, but may be a disease that expresses IL-8.
  • diseases include, but are not limited to, pyoderma gangrenosum and corneal ulcers.
  • the disease is erythema, sunlight dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photolabiitis, Favre-Racochot's disease, photosensitivity, photocontact dermatitis, belllock dermatitis, photosensitivity drug eruption , Polymorphic solar eruption, varicella-like blistering, sunlight urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup disease, actinic keratosis, dermatomyositis, flat lichen Group consisting of scab, Darier's disease, erythematous erythematosus, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, Bowen's disease, cataract, psoriasis and scleroderma There may
  • the present invention relates to a skin disease comprising the step of administering an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof.
  • an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof.
  • Methods of treatment and / or prevention are provided.
  • the disease does not express at least one of TNF- ⁇ , IL-6, and other pro-inflammatory cytokines, but may be a disease that expresses IL-8.
  • diseases include, but are not limited to, pyoderma gangrenosum.
  • the disease is erythema, sunlight dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photolabiitis, Favre-Racochot's disease, photosensitivity, photocontact dermatitis, belllock dermatitis, photosensitivity drug eruption , Polymorphic solar eruption, varicella-like blistering, sunlight urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup disease, actinic keratosis, dermatomyositis, flat lichen Selected from the group consisting of psoriasis, Darier's disease, erythematous erythematosus, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, Bowen's disease, psoriasis and s
  • Inflammation used in the present invention refers to biological factors such as bacteria and viruses, physical factors such as trauma, burns, frostbite, radiation and ultraviolet rays, or chemical factors such as strong acids, strong alkalis and other compounds. This refers to a biological response caused by the disease, and may be accompanied by symptoms such as hyperemia, swelling, fever, and pain.
  • the present invention includes a step of administering an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof.
  • an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of the D-methionine and derivatives and / or salts thereof, May be a topical skin preparation or food.
  • the skin external preparation may include cosmetics.
  • the improvement of the cosmetic condition of the skin may be wrinkle suppression, but is not limited thereto.
  • the “salt” of D-methionine refers to any salt including a metal salt, an amine salt and the like, provided that the inhibitory effect on the expression of IL-8 of D-methionine is not impaired.
  • the metal salt may include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, and the like.
  • the amine salt may include a triethylamine salt, a benzylamine salt, or the like.
  • the “derivative” of D-methionine means that the D-methionine molecule is an amino group, a carboxyl group, a side chain on the condition that the inhibitory effect of IL-8 expression on D-methionine is not impaired. Or a covalent bond to any atomic group.
  • Any of the atomic groups includes a protecting group such as an N-phenylacetyl group or a 4,4′-dimethoxytrityl (DMT) group, and a biopolymer such as a protein, peptide, sugar, lipid, nucleic acid, or the like.
  • Synthetic polymers such as polystyrene, polyethylene, polyvinyl, and polyester, and functional groups such as ester groups, but are not limited thereto.
  • the ester group may include, for example, methyl ester, ethyl ester, other aliphatic esters, or aromatic esters.
  • Amino acids have L-isomers and D-isomers as optical isomers, but natural proteins are L-amino acids with peptide bonds, and only L-amino acids are used with the exception of bacterial cell walls. Therefore, it has been considered that mammals including humans have only L-amino acids and use only L-amino acids.
  • D-amino acids are used when used as a raw material for antibiotics produced by bacteria, and when L-amino acids and D-amino acid mixtures obtained in an equal amount when amino acids are chemically synthesized are L-
  • L-amino acids and D-amino acid mixtures obtained in an equal amount when amino acids are chemically synthesized are L-
  • a food additive in which D-amino acid is used as it is as a DL-amino acid mixture in order to save the cost of fractionating only amino acids.
  • only a D-amino acid containing no L-amino acid is industrially used as a physiologically active substance.
  • D-Serine and D-aspartic acid are relatively researched because of the high proportion of D-form.
  • D-serine is localized in the cerebrum and hippocampus and has been clarified as a regulator of NMDA receptors in the brain.
  • D-aspartic acid is found to be localized in the testis and pineal gland and has been shown to be involved in the regulation of hormone secretion (Japanese Patent Laid-Open No. 2005-3558).
  • the physiological effects of L- and D-methionine on the skin, especially UV damage have not been clarified.
  • the IL-8 expression-suppressing composition containing D-methionine of the present invention is a novel invention.
  • D-methionine of the present invention has an effect of suppressing the expression of IL-8 in UV damage at a concentration of 100 ⁇ M on cultured human epidermal keratinocytes alone. Therefore, the amount of D-methionine contained in the external preparation for skin, pharmaceutical composition and food composition of the present invention may be any amount, provided that this concentration of D-methionine is delivered to fibroblasts in living skin tissue. It may be a content. When the composition of the present invention is an internal preparation, the content of D-methionine may be in the range of 0.000001% by mass to 100% by mass.
  • the content of D-methionine is preferably 0.000002% by mass to 80% by mass, and most preferably 0.00002% by mass to 60% by mass.
  • the lower limit of the daily intake of D-methionine contained in the composition of the present invention may be 0.01 ng per kg body weight, preferably 0.1 ng, more preferably 1 ng.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has an inhibitory effect on the expression of IL-8 in addition to D-methionine alone, a salt of D-methionine and / or a derivative capable of releasing D-methionine by a drug metabolizing enzyme or the like in vivo. It may further contain one or more pharmaceutically acceptable additives, provided that they are not impaired.
  • the additives include diluents and swelling agents, binders and adhesives, lubricants, glidants, plasticizers, disintegrants, carrier solvents, buffering agents, colorants, fragrances, Includes, but is not limited to, sweeteners, preservatives and stabilizers, adsorbents, and other pharmaceutical additives known to those skilled in the art.
  • the topical skin preparation of the present invention can be prepared using only D-methionine, a salt of D-methionine and / or a derivative capable of releasing D-methionine in vivo by a drug metabolizing enzyme or the like as an active ingredient.
  • other components used for external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals including quasi-drugs can be appropriately blended as necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the other components include oils, surfactants, powders, coloring materials, water, alcohols, thickeners, chelating agents, silicones, antioxidants, ultraviolet absorbers, and humectants. , Fragrances, various medicinal ingredients, preservatives, pH adjusters, neutralizers and the like.
  • the food composition of the present invention suppresses the expression of IL-8 of D-methionine in addition to D-methionine, a salt of D-methionine and / or a derivative capable of releasing D-methionine in vivo by a drug metabolizing enzyme or the like.
  • ingredients such as seasonings, colorants, preservatives and other foods are included on condition that the effect is not impaired.
  • the food composition of the present invention may be any conventional food composition such as soft drinks, gummi, candy, and tablet confectionery, and is not limited to the above examples.
  • methionine addition In order to examine the effect of methionine addition, the cell culture was specially added with 100 ⁇ M L-methionine (M9625-25G, Sigma-Aldrich) or D-methionine (M9375-5G, Sigma-Aldrich). The medium was switched to a medium at 37 ° C., 5% CO 2 and saturated steam atmosphere for 24 hours. As a control, phosphate buffered saline (PBS) was added in the same manner.
  • PBS phosphate buffered saline
  • UV-irradiation UV-B irradiation is performed using a self-made ultraviolet light exposure device (ultraviolet fluorescent lamp, Toshiba Medical Supply TOREX FL20S-E-30 / DMR, 2 bottles) with the culture dish lid removed. This was carried out by irradiating UV light of 280 nm to 320 nm at 20 mJ / cm 2 from the top of 40 cm. The amount of ultraviolet rays was measured using UV RADIOMETER UVR-3036 / S (Topcon Co., Ltd.).
  • the cells were cultured for 6 hours at 37 ° C., 5% CO 2 and saturated water vapor atmosphere.
  • cDNA was prepared according to standard methods and used in quantitative PCR.
  • LightCycler registered trademark
  • FastStart DNA Master PLUS SYBR Green I catalog number 03 515 885 001, Roche
  • FIG. 1 shows the results of an experiment examining the effect of methionine on the expression of IL-8 in epidermal keratinocytes by UV-B irradiation at 20 mJ / cm 2 .
  • the error bar for each experimental condition indicates the standard error of the measured value of the experimental result repeated five times under the same condition.
  • an asterisk (*) indicates that the p-value is less than 5%
  • an asterisk (**) indicates that the p-value is less than 1%.
  • the measured expression level of IL-8 was 2.06 in the UV-B irradiated and methionine non-added group (UVB (+) PBS), and the UV-B irradiated and L-methionine added group (UVB (+) L-Met). ), 0.72 in the UV-B irradiated and D-methionine added group (UVB (+) D-Met), and 0.7 in the UV-B non-irradiated and methionine non-added group (UVB ( ⁇ ) PBS). 24. From the above results, it was shown that D-methionine statistically significantly suppressed the expression of IL-8 in epidermal keratinocytes, which was increased by UV-B irradiation.
  • FIG. 2 shows the results of an experiment examining the effect of methionine on the expression of IL-6 in epidermal keratinocytes by UV-B irradiation at 20 mJ / cm 2 .
  • the error bar for each experimental condition indicates the standard error of the measured value of the experimental result repeated five times under the same condition.
  • an asterisk (*) indicates that the p-value is less than 5%
  • an asterisk (**) indicates that the p-value is less than 1%.
  • the measured value of the expression level of IL-6 was 0.91 in the UV-B irradiation and methionine non-addition group (UVB (+) PBS), and the UV-B irradiation and L-methionine addition group (UVB (+) L-Met). 0.90 in the UV-B irradiated and D-methionine added group (UVB (+) D-Met), 0.90 in the UV-B non-irradiated and methionine non-added group (UVB ( ⁇ ) PBS). 21. From the above results, it was shown that D-methionine does not significantly suppress the expression of IL-6 in epidermal keratinocytes, which is increased by UV-B irradiation.
  • FIG. 3 shows the results of an experiment examining the effect of methionine on the expression of TNF- ⁇ in epidermal keratinocytes by UV irradiation at 20 mJ / cm 2 of UV-B.
  • the error bar for each experimental condition indicates the standard error of the measured value of the experimental result repeated five times under the same condition.
  • an asterisk (*) indicates that the p-value is less than 5%
  • an asterisk (**) indicates that the p-value is less than 1%.
  • the measured value of the expression level of TNF- ⁇ was 1.87 in the UV-B irradiated and methionine non-added group (UVB (+) PBS), UV-B irradiated and L-methionine added group (UVB (+) L-Met). 1.78 in the UV-B irradiated and D-methionine added group (UVB (+) D-Met), 1.46 in the UV-B non-irradiated and non-methionine added group (UVB ( ⁇ ) PBS). 69. From the above results, it was shown that D-methionine does not statistically significantly suppress the expression of TNF- ⁇ in epidermal keratinocytes, which is increased by UV-B irradiation.
  • D-methionine was found to have an IL-8 expression-suppressing effect, but IL-6 and TNF- ⁇ expression-suppressing effects were not observed.
  • D-methionine is effective not only for ultraviolet irradiation but also for suppressing the expression of IL-8 that is increased by other factors.
  • D-methionine Containing D-methionine according to the present invention, emulsion preparation, patch, tablet, soft capsule, granule, drink, candy, cookie, miso, French dressing, mayonnaise, French bread, soy sauce, yogurt, sprinkle, seasoning and natto
  • sauce, natto, moromi black vinegar, cream, body cream, gel agent, peel-off mask, impregnation mask, emulsion, lotion and aerosol are shown below. These formulation examples are listed for the purpose of illustration and are not intended to limit the technical scope of the present invention.
  • Formulation Example 1 (Emulsion formulation) (Composition) Compounding amount (% by mass) D-methionine 0.42 Behenyl alcohol 0.2 Cetanol 0.5 Glycerin mono fatty acid ester 1.8 Hardened castor oil POE (60) 1 White petrolatum 2 Liquid paraffin 10 Isopropyl myristate 3 Methyl polysiloxane (6cs) 1 Concentrated glycerin 13 Dipropylene glycol 2 Carboxyvinyl polymer 0.25 Sodium hyaluronate 0.005 Potassium hydroxide Appropriate amount of lactic acid Appropriate amount of sodium edetate Appropriate amount of ethyl paraben Appropriate amount of purified water Residue 100.000
  • Formulation Example 2 (Patch) (Composition) Compounding amount (% by mass) D-methionine 0.3 Polyacrylic acid 3 Sodium polyacrylate 2.5 Gelatin 0.5 Sodium carboxymethylcellulose 4 Polyvinyl alcohol 0.3 Concentrated glycerin 14 1,3-butylene glycol 12 Aluminum hydroxide 0.1 Sodium edetate 0.03 Methylparaben 0.1 Purified water residue 100.00 Formulation Example 3 (tablet) (Composition) Formulation amount (mg / tablet) D-methionine 360.5 Lactose 102.4 Carboxymethylcellulose calcium 29.9 Hydroxypropylcellulose 6.8 Magnesium stearate 5.2 Crystalline cellulose 10.2 515.0
  • Formulation Example 4 (tablet) (Composition) Formulation amount (mg / tablet) Sucrose ester 70 Crystalline cellulose 74 Methylcellulose 36 Glycerin 25 D-methionine 475 N-acetylglucosamine 200 Hyaluronic acid 150 Vitamin E 30 Vitamin B6 20 Vitamin B2 10 ⁇ -Lipoic acid 20 Coenzyme Q10 40 Ceramide (konjac extract) 50 L-proline 300 1500
  • Formulation Example 5 (soft capsule) (Composition) Blending amount (mg / 1 capsule) Edible soybean oil 530 Eucommia extract 50 Carrot extract 50 D-methionine 100 Royal Jelly 50 Maca 30 GABA 30 Beeslow 60 Gelatin 375 Glycerin 120 Glycerin fatty acid ester 105 1500
  • Formulation Example 6 soft capsule (Composition) Blending amount (mg / 1 capsule) Brown rice germ oil 659 D-methionine 500 Resveratrol 1 Lotus germ extract 100 Elastin 180 DNA 30 Folic acid 30 1500
  • Formulation Example 7 (granule) (Composition) Blending amount (mg / pack) D-methionine 400 Vitamin C 100 Soy isoflavone 250 Reduced lactose 300 Soybean oligosaccharide 36 Erythritol 36 Dextrin 30 Fragrance 24 Citric acid 24 1200
  • Formulation Example 8 (Drink) (Composition) Compounding amount (in g / 60 mL) Eucommia extract 1.6 Carrot extract 1.6 D-methionine 1.6 Reduced maltose starch syrup 28 Erythritol 8 Citric acid 2 Fragrance 1.3 N-acetylglucosamine 1 Hyaluronic acid Na 0.5 Vitamin E 0.3 Vitamin B6 0.2 Vitamin B2 0.1 ⁇ -Lipoic acid 0.2 Coenzyme Q10 1.2 Ceramide (konjac extract) 0.4 L-proline 2 Purified water residue 60.0
  • Production method of Formulation Example 11 (Miso) Mix rice bran and salt well. After soaking the washed soybeans in 3 times the amount of water overnight, drain the water, boil it with fresh water, and pour it into the sardine. Boiled soup (seed water) is collected and D-methionine is dissolved to 10% w / v. Grind the boiled beans immediately, add the rice bran mixed with salt, and add the seed water in which the above D-methionine is dissolved, and mix evenly until it is as hard as clay. Pack the rolled-up dumplings into the corners without any gaps, flatten the surface, cover with wraps and seal. After 3 months, transfer the container, flatten the surface and cover with wrap.
  • rice bran that produces a large amount of D-methionine may be used.
  • it can be selected by quantifying D-methionine by the method described in JP-A-2008-185558. Further, D-methionine or a salt thereof may be added to commercially available miso.
  • Formulation Example 12 (French dressing) (Composition) Blending amount (g) Salad oil 27 Vinegar 30 Sodium chloride 0.9 D-methionine 1.1 Pepper 1 60.0
  • Formulation Example 13 (mayonnaise) (Composition) Blending amount (g) Salad oil 134 Vinegar 5 Sodium chloride 0.9 D-methionine 1 Yolk 18 Sugar 0.2 Pepper 0.9 160.0
  • Production method of Formulation Example 13 (mayonnaise) Add vinegar, sodium chloride, D-methionine and pepper to egg yolk (room temperature), and stir well with a whisk. Stirring is continued while adding salad oil little by little to make an emulsion. Finally add sugar and stir.
  • Formulation Example 14 (French bread) (Composition) Blending amount (g) Powerful powder 140 Soft flour 60 Sodium chloride 3 Sugar 6 D-methionine 2 Dry yeast 4 Lukewarm water 128 343
  • Production method of Formulation Example 14 (French bread) Pre-fermented with 1 g of sugar and dry yeast in lukewarm water. Place flour, flour, sodium chloride, 5 g sugar and D-methionine in a bowl, and pre-fermented yeast. After kneading sufficiently, it is made into a sphere and subjected to primary fermentation at 30 ° C. The dough is kneaded again, rested, shaped into a suitable shape, and finally fermented using an electronic fermenter. Bake in a 220 ° C oven for 30 minutes.
  • D-methionine is added to commercially available soy sauce and stirred well. Further, instead of adding D-methionine or a salt thereof, soy sauce may be brewed using koji that produces a large amount of D-methionine. To obtain the soot, it can be selected by quantifying D-methionine by the method described in JP-A-2008-185558.
  • Formulation Example 16 (yogurt) (Composition) Blending amount (g) Milk 880 L. Bulgaricus 50 S. Thermophilus 50 D-methionine 20 1000
  • Formulation Example 17 (sprinkle) (Composition) Blending amount (g) D-methionine 50 Paste 15 L-glutamic acid Na 10 Sodium chloride 2 Roasted sesame 10 Crusher Clause 10 Sugar 1 Soy sauce 2 100
  • Formulation Example 18 (Seasoning and natto sauce) (Composition) Blending amount (g) Commercial natto sauce 9 D-methionine 1 10
  • natto may be made using a bacterium that produces a large amount of D-methionine. In order to obtain the bacterium, it can be selected by quantifying D-methionine by the method described in JP-A-2008-185558.
  • Formulation Example 20 (Moromi black vinegar) (Composition) Blending amount (g) Commercially available moromi black vinegar 900 D-methionine 100 1000
  • Formulation Example 21 (cream) (Composition) Compounding amount (% by mass) Liquid paraffin 3 Vaseline 1 Dimethylpolysiloxane 1 Stearyl alcohol 1.8 Behenyl alcohol 1.6 Glycerin 8 Dipropylene glycol 5 Macadamia nut oil 2 Hardened oil 3 Squalane 6 Stearic acid 2 Cholesteryl hydroxystearate 0.5 Cetyl 2-ethylhexanoate 4 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.5 Self-emulsifying glyceryl monostearate 3 Potassium hydroxide 0.15 Sodium hexametaphosphate 0.05 Trimethylglycine 2 ⁇ -tocopherol 2-L-ascorbic acid potassium phosphate diester 1 Tocopherol acetate 0.1 D-methionine 4 Paraben appropriate amount edetate trisodium 0.05 4-t-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane 0.05 Diparamethoxycinnamic acid mono-2-
  • Formulation Example 22 (Body Cream) (Composition) Compounding amount (% by mass) Dimethylpolysiloxane 3 Decamethylcyclopentasiloxane 13 Dodecamethylcyclohexasiloxane 12 Polyoxyethylene methylpolysiloxane copolymer 1 Ethanol 2 Isopropanol 1 Glycerin 3 Dipropylene glycol 5 Polyethylene glycol 6000 5 Sodium hexametaphosphate 0.05 Tocopherol acetate 0.1 D-methionine 3 Fennel extract 0.1 Hamelis extract 0.1 Carrot extract 0.1 L-menthol proper amount paraoxybenzoate proper amount edetate trisodium 0.05 Dimorpholinopyridazinone 0.01 Methyl bis (trimethylsiloxy) trimethoxycinnamate Silyl isopentyl 0.1 Yellow iron oxide Appropriate amount Cobalt titanate Appropriate amount Dimethyl distearyl ammonium hectorite 1.5 Polyvin
  • Formulation Example 23 (gel agent) (Composition) Compounding amount (% by mass) Dimethylpolysiloxane 5 Glycerin 2 1,3-butylene glycol 5 Polyethylene glycol 1500 3 Polyethylene glycol 20000 3 Cetyl octanoate 3 Citric acid 0.01 Sodium citrate 0.1 Sodium hexametaphosphate 0.1 Dipotassium glycyrrhizinate 0.1 D-methionine 2 Tocopherol acetate 0.1 Ogon Extract 0.1 Yukinoshita extract 0.1 Edetate trisodium 0.1 Xanthan gum 0.3 Acrylic acid / methacrylic acid alkyl copolymer (Pemulene TR-2) 0.05 Agar powder 1.5 Phenoxyethanol Appropriate amount Dibutylhydroxytoluene Appropriate amount of purified water Residue 100.00
  • Formulation Example 24 (Peel-off mask) (Composition) Compounding amount (% by mass) Ethanol 10 1,3-butylene glycol 6 Polyethylene glycol 4000 2 Olive oil 1 Macadamia nut oil 1 Phytosteryl hydroxystearate 0.05 Lactic acid 0.05 Sodium lactate 0.1 L-ascorbic acid sulfate disodium salt 0.1 ⁇ -tocopherol 2-L-ascorbic acid potassium phosphate diester 0.1 D-methionine 4 Fish collagen 0.1 Chondroitin thorium sulfate 0.1 Sodium carboxymethylcellulose 0.2 Polyvinyl alcohol 12 Paraoxybenzoic acid ester Appropriate amount of fragrance Appropriate amount of purified water Residue 100.00
  • Formulation Example 25 Composition
  • Compounding amount (% by mass) Glycerin 1 1,3-butylene glycol 8
  • Xylit 2 Polyethylene glycol 1500 2 Rosemary oil 0.01 Sage oil 0.1
  • Citric acid 0.02 Sodium citrate 0.08
  • Sodium hexametaphosphate 0.01 Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin 0.1
  • D-methionine 0.5 Birch extract 0.1
  • Lavender oil 0.01 Xanthan gum 0.05
  • Carboxyvinyl polymer 0.15 P-Hydroxybenzoate appropriate amount purified water remaining 100.00
  • Formulation Example 26 (Emulsion) (Composition) Compounding amount (% by mass) Liquid paraffin 7 Vaseline 3 Decamethylcyclopentasiloxane 2 Behenyl alcohol 1.5 Glycerin 5 Dipropylene glycol 7 Polyethylene glycol 1500 2 Jojoba oil 1 Isostearic acid 0.5 Stearic acid 0.5 Behenic acid 0.5 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 3 Cetyl 2-ethylhexanoate 3 Glycerol monostearate 1 Polyoxyethylene glyceryl monostearate 1 Potassium hydroxide 0.1 Sodium hexametaphosphate 0.05 Stearyl glycyrrhetinate 0.05 D-methionine 1 Royal Jelly Extract 0.1 Yeast extract 0.1 Tocopherol acetate 0.1 Acetylated sodium hyaluronate 0.1 Edetate trisodium 0.05 4-t-butyl-4′-methoxydi
  • Formulation Example 27 (milky lotion) (Composition) Compounding amount (% by mass) Dimethylpolysiloxane 2 Behenyl alcohol 1 Batyl alcohol 0.5 Glycerin 5 1,3-butylene glycol 7 Erythritol 2 Hardened oil 3 Squalane 6 Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit slit 2 Polyoxyethylene glyceryl isostearate 1 Polyoxyethylene glyceryl monostearate 1 D-methionine 0.3 Potassium hydroxide appropriate amount Sodium hexametaphosphate 0.05 Phenoxyethanol appropriate amount carboxyvinyl polymer 0.1 Purified water residue 100.00
  • Formulation Example 28 Composition
  • Compounding amount (% by mass) Ethyl alcohol 5
  • Glycerin 1 1,3-butylene glycol 5
  • Polyoxyethylene polyoxypropylene decyl tetradecyl ether 0.2
  • Trimethylglycine 1
  • Sodium polyaspartate 0.1
  • ⁇ -tocopherol 2-L-ascorbic acid potassium phosphate diester
  • Thiotaurine 0.1
  • D-methionine 4 EDTA3 sodium
  • Carboxyvinyl polymer 0.05 Potassium hydroxide 0.02
  • Phenoxyethanol appropriate amount perfume appropriate amount purified water remaining 100.00
  • Formulation Example 29 Composition
  • Ethanol 10 Dipropylene glycol 1 Polyethylene glycol 1000 1 Polyoxyethylene methyl glucoside 1 Jojoba oil 0.01 Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 0.1 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.2 Polyglyceryl diisostearate 0.15 N-stearoyl-L-glutamate sodium 0.1 Citric acid 0.05 Sodium citrate 0.2 Potassium hydroxide 0.4 Dipotassium glycyrrhizinate 0.1 Arginine hydrochloride 0.1 L-ascorbic acid 2-glucoside 2 D-methionine 0.5 Edetate trisodium 0.05 2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate 0.01 Dibutylhydroxytoluene Appropriate amount Paraben Appropriate amount Deep sea water 3 Perfume Appropriate amount of purified water 100.00
  • Formulation Example 30 (Aerosol urea external preparation stock solution) (Composition) Compounding amount (% by mass) Ethanol 15 Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 1.5 Diphenhydramine 1 Dibucaine 2 Tocopherol acetate 0.5 D-methionine 0.1 Isostearic acid 0.1 1,3-butylene glycol 3 Polyethylene glycol 400 3 Camphor 0.05 Urea 20 Purified water residue 100.00
  • Formulation Example 31 (Aerosol urea propellant) (Composition) Compounding amount (% by mass) Aerosol urea external preparation stock solution 65 Dimethyl ether 35 100
  • Formulation Example 31 (Aerosol Urea Propellant) Filling Method
  • An aerosol urea preparation is prepared by filling an inner surface Teflon (registered trademark) coated pressure-resistant aerosol aluminum can with an aerosol urea external preparation stock solution and dimethyl ether.

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Abstract

Developed are a composition for inhibiting IL-8 expression which can be used daily and which is stable and safe, and an external preparation for the skin, a pharmaceutical composition and a food composition containing same. The present invention provides a composition for inhibiting IL-8 expression which comprises 1 type or more of a compound selected from a group consisting of a D-methionine, a derivative thereof and/or a salt thereof. The composition may be an external preparation for the skin, a pharmaceutical composition for treating and/or preventing skin diseases, or a food composition. This composition may be used to treat diseases in which IL-8 is expressed, but in which IL-6 and TNF-α are not expressed.

Description

ＩＬ－８発現抑制組成物IL-8 expression-suppressing composition
　本発明は、Ｄ－メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、ＩＬ－８発現抑制組成物と、Ｄ－メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を投与するステップを含む、発現が増大されたＩＬ－８によって生じる皮膚疾患及び皮膚の美容状態の改善方法に関する。 The present invention relates to an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof, D-methionine, and derivatives thereof And / or a method for improving a skin disease caused by increased expression of IL-8 and a cosmetic condition of the skin, comprising administering one or more compounds selected from the group consisting of salts.
　紫外線は、約３２０ｎｍより長い長波長域紫外線（ＵＶ－Ａ）と、約３２０～約２８０ｎｍの中波長域紫外線（ＵＶ－Ｂ）と、約２８０ｎｍより短い短波長域紫外線（ＵＶ－Ｃ）とに分類される。このうちＵＶ－Ｃはオゾン層に吸収されるので地上に達する太陽光には含まれない。ＵＶ－Ａはオゾン層に吸収されず、ＵＶ－Ｂはオゾン層に部分的にしか吸収されないため、両方とも地上に達する太陽光に含まれるが、皮膚障害の主な原因はＵＶ－Ｂであると考えられている。ＵＶ－ＢのほうがＵＶ－Ａより１０００分の１の光量で皮膚障害を起こすからである。非特許文献１によると、紫外線が関与する疾病には、シワ、紅斑、色素性乾皮症、慢性光線性皮膚炎、扁平上皮癌、基底細胞癌、悪性黒色腫、Ｂｏｗｅｎ病、日光角化症、光線過敏症、種痘様水疱症及び光接触皮膚炎が、非特許文献２によると、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線***炎、Ｆａｖｒｅ－Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹及びエリテマトーデス等が挙げられる。 Ultraviolet rays are classified into long-wavelength ultraviolet rays (UV-A) longer than about 320 nm, medium-wavelength ultraviolet rays (UV-B) of about 320 to about 280 nm, and short-wavelength ultraviolet rays (UV-C) shorter than about 280 nm. being classified. Of these, UV-C is not contained in the sunlight reaching the ground because it is absorbed by the ozone layer. UV-A is not absorbed by the ozone layer and UV-B is only partially absorbed by the ozone layer, so both are included in sunlight reaching the ground, but the main cause of skin damage is UV-B It is believed that. This is because UV-B causes skin damage with a light quantity 1/1000 that of UV-A. According to Non-Patent Document 1, diseases involving ultraviolet rays include wrinkles, erythema, xeroderma pigmentosum, chronic actinic dermatitis, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, malignant melanoma, Bowen's disease, actinic keratosis According to Non-Patent Document 2, photosensitivity, varicella-like blistering disease and photocontact dermatitis are sun dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photolabiitis, Favre-Racochot disease, photosensitivity, Photo contact dermatitis, belllock dermatitis, photosensitivity drug eruption, polymorphic sun rash, vaginal vesicular vesicle, sun urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, Pellagra, Hartnup's disease, actinic keratosis, dermatomyositis, lichen planus, Darier's disease, erythematous erythema, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex and lupus erythematosus.
　紫外線による皮膚障害には、ＤＮＡにおけるチミンダイマー生成による突然変異誘発と、活性酸素種による酸化ストレス亢進との他、向炎症性サイトカインを介するシグナル伝達による細胞増殖及び／又は炎症反応の亢進が重要な役割を果たしている（非特許文献３）。例えば、ＵＶ－Ｂ照射後のケラチノサイトで発現が誘導される代表的なサイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、インターロイキン－６及びインターロイキン－８（以下、それぞれ「ＩＬ－６」及び「ＩＬ－８」という。なお、ヒトＩＬ－８のマウスのホモログはＫＣである。）である（非特許文献４、５）。また、ＳＫＨ－１ヘアレスマウスを用いた実験から、ＵＶ－Ｂ照射によるＩＬ－６及びＩＬ－８の発現には、ｐ３８***促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のシグナル伝達経路の活性化が関与することが示唆されている（非特許文献６）。 For skin damage caused by ultraviolet rays, in addition to mutagenesis by thymine dimer formation in DNA and increased oxidative stress by reactive oxygen species, cell proliferation and / or increased inflammatory response by signal transduction through pro-inflammatory cytokines is important. It plays a role (Non-Patent Document 3). For example, typical cytokines whose expression is induced in keratinocytes after UV-B irradiation are tumor necrosis factor (TNF) -α, interleukin-6 and interleukin-8 (hereinafter referred to as “IL-6” and “ It is referred to as “IL-8.” The human homologue of IL-8 is KC.) (Non-patent Documents 4 and 5). In addition, from experiments using SKH-1 hairless mice, IL-6 and IL-8 expression by UV-B irradiation involves activation of the p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway. (Non-patent Document 6).
　本発明の発明者たちは、グルタミン、プロリン、システイン、メチオニン、セリンのようなアミノ酸、特にこれらのＤ－体と、その誘導体及び／又は塩とから選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む紫外線障害の予防及び／又は軽減組成物を提供した（特許文献１ないし９）。本発明の発明者たちは、前記紫外線障害の予防及び／又は軽減組成物の作用機序を検討する過程で、ＵＶ－Ｂ照射後のケラチノサイトで発現が誘導されるサイトカインのＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－８のうち、ＩＬ－８の発現だけがＤ－メチオニンによって抑制されることを発見した。ＩＬ－８単独の過剰発現が関与することが示唆される疾患には、壊疽性膿皮症及び角膜潰瘍が知られている（非特許文献７及び８）。そこで、ＴＮＦ－α及びＩＬ－６を含む向炎症性サイトカインのうちＩＬ－８だけが過剰発現することが原因と考えられる、壊疽性膿皮症及び角膜潰瘍のような疾患の予防及び／又は治療剤を開発することが可能になった。 The inventors of the present invention provide one or more compounds selected from amino acids such as glutamine, proline, cysteine, methionine, and serine, particularly their D-forms, derivatives and / or salts thereof. A composition for preventing and / or reducing ultraviolet ray damage was provided (Patent Documents 1 to 9). The inventors of the present invention, in the course of studying the mechanism of action of the composition for preventing and / or alleviating UV damage, have the cytokines TNF-α, IL-, whose expression is induced in keratinocytes after UV-B irradiation. Of 6 and IL-8, it was found that only IL-8 expression was suppressed by D-methionine. Diseases suggested to involve overexpression of IL-8 alone are known as pyoderma gangrenosum and corneal ulcers (Non-patent Documents 7 and 8). Therefore, prevention and / or treatment of diseases such as pyoderma gangrenosum and corneal ulcer, which is considered to be caused by overexpression of only IL-8 among proinflammatory cytokines including TNF-α and IL-6. It became possible to develop agents.
　また、紫外線が関与する疾病として列挙された疾患のうち、紅斑（非特許文献９）、色素性乾皮症（非特許文献１０）、扁平上皮癌（非特許文献１１）、基底細胞癌（非特許文献１２）、悪性黒色腫（非特許文献１３）、Ｂｏｗｅｎ病（非特許文献１４）、日光角化症（非特許文献１５）、光線過敏症（非特許文献１６）、日光皮膚炎（非特許文献１７）、光線角化症（非特許文献１８）、多形日光疹（非特許文献１９）、日光蕁麻疹（非特許文献２０）、慢性光線過敏性皮膚炎（非特許文献２１）、皮膚筋炎（非特許文献２２）、扁平苔癬（非特許文献２３）、酒さ（非特許文献２４）、アトピー性皮膚炎（非特許文献２５）、肝斑（非特許文献２６）、単純性疱疹（非特許文献２７）、エリテマトーデス（非特許文献２８）は、ＩＬ－８の過剰発現を伴うことが報告されている。 Among the diseases listed as diseases involving ultraviolet rays, erythema (Non-patent document 9), xeroderma pigmentosum (Non-patent document 10), squamous cell carcinoma (Non-patent document 11), basal cell carcinoma (non-patent document 9) Patent Document 12), Malignant Melanoma (Non-Patent Document 13), Bowen Disease (Non-Patent Document 14), Actinic Keratosis (Non-Patent Document 15), Photosensitivity (Non-Patent Document 16), Sunlight Dermatitis (Non-Patent Document 14) Patent Document 17), actinic keratosis (Non-Patent Document 18), polymorphic sunlight rash (Non-Patent Document 19), sunlight urticaria (Non-Patent Document 20), chronic photosensitivity dermatitis (Non-Patent Document 21), Dermatomyositis (Non-patent document 22), lichen planus (Non-patent document 23), rosacea (Non-patent document 24), atopic dermatitis (Non-patent document 25), melasma (Non-patent document 26), simplicity Herpes zoster (Non-patent document 27) and lupus erythematosus (Non-patent document 28) are IL- It has been reported to be associated with the overexpression of.
　さらに、紫外線曝露は皮膚疾患だけでなく眼疾患、特に、白内障の原因の１つであると考えられている。マウスでは長時間紫外線曝露が水晶体の前部皮質に白濁を生じさせ、実験的に白内障モデルを作製することができることが知られている（非特許文献２９）。また、老人性白内障の原因の１つは紫外線である考えられており（非特許文献３０）、Ｚｉｇｍａｎらは、マニラ、タンパ及びロチェスターでの疫学的調査によって、紫外線の照射量と、白内障の発生率とに相関があり、紫外線は白内障のリスク因子であることを示した（非特許文献３１）。 Furthermore, UV exposure is considered to be one of the causes of eye diseases, especially cataracts, as well as skin diseases. In mice, it is known that exposure to ultraviolet rays for a long time causes white turbidity in the anterior cortex of the lens, and a cataract model can be experimentally produced (Non-patent Document 29). In addition, it is considered that one of the causes of senile cataract is ultraviolet rays (Non-patent Document 30), and Zigman et al. Have studied the amount of ultraviolet rays and the occurrence of cataracts through epidemiological studies in Manila, Tampa and Rochester. There was a correlation with the rate, indicating that ultraviolet rays are a risk factor for cataracts (Non-patent Document 31).
　またさらに、乾癬（非特許文献３２）及び強皮症（非特許文献３３）についてもＩＬ－８の過剰発現が報告されている。そして、慢性光線性皮膚炎（非特許文献３４）、種痘様水疱症（非特許文献３５）、光接触皮膚炎（非特許文献３４）及び慢性光線皮膚症（非特許文献３４）については、向炎症性サイトカインの過剰発現が報告されている。光線***炎及びベルロック皮膚炎についても病態が炎症であるため、向炎症性サイトカインの過剰発現を伴うことが予想される。 Furthermore, overexpression of IL-8 has been reported for psoriasis (Non-patent Document 32) and scleroderma (Non-patent Document 33). As for chronic photodermatitis (Non-Patent Document 34), varicella-like blistering (Non-Patent Document 35), photocontact dermatitis (Non-Patent Document 34), and chronic photodermatosis (Non-Patent Document 34), Overexpression of inflammatory cytokines has been reported. As for photolabiitis and Bell Rock dermatitis, since the pathological condition is inflammation, it is expected to be accompanied by overexpression of pro-inflammatory cytokines.
　ＩＬ－８のみの発現を抑制する組成物は、向炎症性サイトカイン一般の発現抑制剤とは薬理学的な作用点が異なる。そこで、前記向炎症性サイトカイン一般の発現抑制剤と併用し、及び／又は、差次的に使用することに有用性がある。連続投与による耐性又は抵抗性形成、他の併発疾患の治療剤との併用による拮抗、その他の有害事象を回避することが期待できるからである。そこで、ＩＬ－８とともに他の向炎症性サイトカインの過剰発現が関与することが示唆される疾患を治療する目的で、ＩＬ－８のみの発現を抑制する組成物を投与する場合がある。 The composition that suppresses the expression of IL-8 alone is different in pharmacological action point from the general expression inhibitor of pro-inflammatory cytokines. Therefore, it is useful to use in combination with and / or differentially use the above-mentioned general anti-inflammatory cytokine expression inhibitors. This is because it can be expected to avoid tolerance or resistance formation by continuous administration, antagonism by combined use with a therapeutic agent for other concurrent diseases, and other adverse events. Therefore, a composition that suppresses the expression of IL-8 alone may be administered for the purpose of treating a disease that is suggested to involve overexpression of other pro-inflammatory cytokines together with IL-8.
特願２００９－８３０７７Japanese Patent Application No. 2009-83077 特願２００９－８３０７８Japanese Patent Application No. 2009-83078 特願２００９－２２０９８３Japanese Patent Application No. 2009-220983 ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／５５６４８PCT / JP2010 / 55648 特願２００９－２２８２６７Japanese Patent Application No. 2009-228267 ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／５５８４１PCT / JP2010 / 55841 特願２００９－２１１２５５Japanese Patent Application No. 2009-212155 特願２００９－２２３３２７Japanese Patent Application No. 2009-223327 ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／６５７８９PCT / JP2010 / 65789
　従来知られているＩＬ－８の発現抑制剤は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６等の向炎症性サイトカインのうち少なくとも２種類に対して同時に作用するものが多く、ＩＬ－８だけに作用するものとしては、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、ＤＮＡ／ＲＮＡキメラポリヌクレオチドその他の配列特異的遺伝子発現抑制剤しかない。しかし、かかる配列特異的遺伝子発現抑制剤は、製造工数が比較的多く、高価であり、安定性に問題がある。また、ＩＬ－８の配列のみと相補的な配列を有するものであっても、ｓｉＲＮＡ等はＩＬ－８に非特異的な副作用を示すことがある。そこで、日常的に使用できる安定かつ安全なＩＬ－８発現抑制組成物を開発する必要がある。 Conventionally known IL-8 expression inhibitors often act on at least two pro-inflammatory cytokines such as TNF-α and IL-6 simultaneously, and act only on IL-8 For example, there are only siRNA, miRNA, antisense nucleic acid, DNA / RNA chimeric polynucleotide and other sequence-specific gene expression inhibitors. However, such a sequence-specific gene expression inhibitor has a relatively large number of manufacturing steps, is expensive, and has a problem in stability. Moreover, even if it has a sequence complementary only to the sequence of IL-8, siRNA or the like may show non-specific side effects on IL-8. Therefore, it is necessary to develop a stable and safe composition for suppressing IL-8 expression that can be used on a daily basis.
　本発明は、Ｄ－メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、ＩＬ－８発現抑制組成物を提供する。 The present invention provides an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof.
　前記ＩＬ－８発現抑制組成物は、壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線***炎、Ｆａｖｒｅ－Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、白内障、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される、１種類又は２種類以上の疾患の治療のための医薬品として用いられる場合がある。 The IL-8 expression-suppressing composition is composed of pyoderma gangrenosum, corneal ulcer, erythema, sun dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photo cheilitis, Favre-Racochot's disease, photosensitivity, photocontact Dermatitis, Belllok dermatitis, photosensitivity drug eruption, polymorphic sunlight eruption, vaginal vesicles, sun urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup's disease, actinic keratosis, dermatomyositis, lichen planus, Darier's disease, erythematous erythema, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, It may be used as a medicament for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of Bowen's disease, cataracts, psoriasis and scleroderma.
　前記ＩＬ－８発現抑制組成物は、皮膚外用剤として適用される場合がある。 The IL-8 expression-suppressing composition may be applied as a skin external preparation.
　前記ＩＬ－８発現抑制組成物は、皮膚疾患用医薬品として用いられる場合がある。 The IL-8 expression-suppressing composition may be used as a pharmaceutical for skin diseases.
　前記ＩＬ－８発現抑制組成物は、壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線***炎、Ｆａｖｒｅ－Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される１種類又は２種類以上の疾患の治療に用いられる場合がある。 The IL-8 expression-suppressing composition is composed of pyoderma gangrenosum, corneal ulcer, erythema, sun dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photo cheilitis, Favre-Racochot's disease, photosensitivity, photocontact Dermatitis, Belllok dermatitis, photosensitivity drug eruption, polymorphic sunlight eruption, vaginal vesicles, sun urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup's disease, actinic keratosis, dermatomyositis, lichen planus, Darier's disease, erythematous erythema, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, It may be used to treat one or more diseases selected from the group consisting of Bowen's disease, psoriasis and scleroderma.
　本発明のＩＬ－８発現抑制組成物は治療剤の場合がある。 The IL-8 expression-suppressing composition of the present invention may be a therapeutic agent.
　本発明のＩＬ－８発現抑制組成物は予防剤の場合がある。 The IL-8 expression-suppressing composition of the present invention may be a prophylactic agent.
　本発明のＩＬ－８発現抑制組成物は食品として用いられる場合がある。 The IL-8 expression-suppressing composition of the present invention may be used as a food.
　本発明は、Ｄ－メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むＩＬ－８発現抑制組成物を投与するステップを含む、疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。前記疾患は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６その他の向炎症性サイトカインのうち少なくとも１種類は発現しないが、ＩＬ－８は発現する疾患の場合がある。前記疾患は、壊疽性膿皮症及び角膜潰瘍を含むが、これらに限定されない。あるいは、前記疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線***炎、Ｆａｖｒｅ－Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、白内障、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される、１種類又は２種類以上の疾患の場合がある。 The present invention treats a disease, comprising the step of administering an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof. And / or methods of prevention are provided. The disease does not express at least one of TNF-α, IL-6, and other pro-inflammatory cytokines, but may be a disease that expresses IL-8. Such diseases include, but are not limited to, pyoderma gangrenosum and corneal ulcers. Alternatively, the disease is erythema, sunlight dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photolabiitis, Favre-Racochot's disease, photosensitivity, photocontact dermatitis, belllock dermatitis, photosensitivity drug eruption , Polymorphic solar eruption, varicella-like blistering, sunlight urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup disease, actinic keratosis, dermatomyositis, flat lichen Group consisting of scab, Darier's disease, erythematous erythematosus, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, Bowen's disease, cataract, psoriasis and scleroderma There may be one type or two or more types of diseases selected from.
　本発明は、Ｄ－メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むＩＬ－８発現抑制組成物を投与するステップを含む、皮膚疾患を治療及び／又は予防する方法を提供する。前記疾患は、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６その他の向炎症性サイトカインのうち少なくとも１種類は発現しないが、ＩＬ－８は発現する疾患の場合がある。前記疾患は、壊疽性膿皮症を含むが、これらに限定されない。あるいは、前記疾患は、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線***炎、Ｆａｖｒｅ－Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される紫外線による皮膚障害の場合がある。 The present invention relates to a skin disease comprising the step of administering an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof. Methods of treatment and / or prevention are provided. The disease does not express at least one of TNF-α, IL-6, and other pro-inflammatory cytokines, but may be a disease that expresses IL-8. Such diseases include, but are not limited to, pyoderma gangrenosum. Alternatively, the disease is erythema, sunlight dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photolabiitis, Favre-Racochot's disease, photosensitivity, photocontact dermatitis, belllock dermatitis, photosensitivity drug eruption , Polymorphic solar eruption, varicella-like blistering, sunlight urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup disease, actinic keratosis, dermatomyositis, flat lichen Selected from the group consisting of psoriasis, Darier's disease, erythematous erythematosus, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, Bowen's disease, psoriasis and scleroderma There may be skin damage caused by UV rays.
　本発明で用いられるところの炎症とは、細菌、ウイルスなどの生物学的因子か、外傷、火傷、凍傷、放射線、紫外線などの物理的因子か、強酸、強アルカリその他の化合物などの化学的因子かによって生じる生体応答を指し、充血、腫れ、発熱、痛みなどの症状を伴う場合がある。 Inflammation used in the present invention refers to biological factors such as bacteria and viruses, physical factors such as trauma, burns, frostbite, radiation and ultraviolet rays, or chemical factors such as strong acids, strong alkalis and other compounds. This refers to a biological response caused by the disease, and may be accompanied by symptoms such as hyperemia, swelling, fever, and pain.
　本発明は、Ｄ－メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、ＩＬ－８発現抑制組成物を投与するステップを含む、皮膚の美容状態の改善方法を提供する。前記皮膚の美容状態の改善方法において、前記Ｄ－メチオニンと、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、ＩＬ－８発現抑制組成物は、皮膚外用剤及び食品の場合がある。前記皮膚外用剤は化粧品を含む場合がある。 The present invention includes a step of administering an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof. Provide a method for improving the beauty state. In the method for improving the cosmetic condition of the skin, an IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of the D-methionine and derivatives and / or salts thereof, May be a topical skin preparation or food. The skin external preparation may include cosmetics.
　本発明の皮膚の美容状態の改善方法において、皮膚の美容状態の改善とは、シワ抑制の場合があるが、これらに限定されない。 In the method for improving the cosmetic condition of the skin of the present invention, the improvement of the cosmetic condition of the skin may be wrinkle suppression, but is not limited thereto.
　本明細書においてＤ－メチオニンの「塩」とは、Ｄ－メチオニンのＩＬ－８の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、金属塩、アミン塩等を含むいずれかの塩をいう。前記金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を含む場合がある。前記アミン塩は、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩等を含む場合がある。 In the present specification, the “salt” of D-methionine refers to any salt including a metal salt, an amine salt and the like, provided that the inhibitory effect on the expression of IL-8 of D-methionine is not impaired. The metal salt may include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, and the like. The amine salt may include a triethylamine salt, a benzylamine salt, or the like.
　本明細書においてＤ－メチオニンの「誘導体」とは、Ｄ－メチオニンのＩＬ－８の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、Ｄ－メチオニン分子が、アミノ基か、カルボキシル基か、側鎖かにおいて、いずれかの原子団と共有結合したものを指す。前記いずれかの原子団は、Ｎ－フェニルアセチル基、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基等のような保護基と、タンパク質、ペプチド、糖、脂質、核酸等のような生体高分子と、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニル、ポリエステル等のような合成高分子と、エステル基等のような官能基とを含むがこれらに限定されない。前記エステル基は、例えば、メチルエステル、エチルエステルその他の脂肪族エステルか、芳香族エステルかを含む場合がある。 In the present specification, the “derivative” of D-methionine means that the D-methionine molecule is an amino group, a carboxyl group, a side chain on the condition that the inhibitory effect of IL-8 expression on D-methionine is not impaired. Or a covalent bond to any atomic group. Any of the atomic groups includes a protecting group such as an N-phenylacetyl group or a 4,4′-dimethoxytrityl (DMT) group, and a biopolymer such as a protein, peptide, sugar, lipid, nucleic acid, or the like. Synthetic polymers such as polystyrene, polyethylene, polyvinyl, and polyester, and functional groups such as ester groups, but are not limited thereto. The ester group may include, for example, methyl ester, ethyl ester, other aliphatic esters, or aromatic esters.
　アミノ酸には光学異性体としてＬ－体とＤ－体とがあるが、天然のタンパク質はＬ－アミノ酸がペプチド結合したものであり、細菌の細胞壁などの例外を除きＬ－アミノ酸のみが利用されていることから、ヒトを始めとする哺乳類にはＬ－アミノ酸のみが存在し、Ｌ－アミノ酸のみを利用していると考えられてきた。（木野内忠稔ら、蛋白質　核酸　酵素、５０：４５３－４６０　（２００５）、レーニンジャーの新生化学［上］第２版　ｐｐ１３２－１４７　（１９９３）　廣川書店、ハーパー・生化学　原書２２版　ｐｐ２１－３０（１９９１）　丸善）したがって、従前より、学術的にも産業的にもアミノ酸としてはＬ－アミノ酸のみが専ら使用されてきた。 Amino acids have L-isomers and D-isomers as optical isomers, but natural proteins are L-amino acids with peptide bonds, and only L-amino acids are used with the exception of bacterial cell walls. Therefore, it has been considered that mammals including humans have only L-amino acids and use only L-amino acids. (Tadahiro Kinouchi et al., Protein Nucleic Acid Enzyme, 50: 453-460 (2005), Reininger's Shinsei Kagaku [Up] 2nd edition, pp132-147 (1993) Sasakawa Shoten, Harper Biochemistry, 22nd edition pp21-30 ( 1991) Maruzen) Therefore, from the past, only L-amino acids have been exclusively used as amino acids, both academically and industrially.
　例外的にＤ－アミノ酸が使用されるケースとしては、細菌に産生させる抗生物質の原料として使用する場合、及びアミノ酸を化学合成した際に等量得られるＬ－アミノ酸とＤ－アミノ酸混合物からＬ－アミノ酸のみを分取するコストを省くために、そのままＤＬ－アミノ酸混合物としてＤ－アミノ酸を使用している食品添加物の例がある。しかし、Ｌ－アミノ酸を含まないＤ－アミノ酸だけを生理活性物質として産業的に使用している例は従来なかった。 Exceptionally, D-amino acids are used when used as a raw material for antibiotics produced by bacteria, and when L-amino acids and D-amino acid mixtures obtained in an equal amount when amino acids are chemically synthesized are L- There is an example of a food additive in which D-amino acid is used as it is as a DL-amino acid mixture in order to save the cost of fractionating only amino acids. However, there has been no example in which only a D-amino acid containing no L-amino acid is industrially used as a physiologically active substance.
　Ｄ－セリンやＤ－アスパラギン酸はＤ－体の割合が高いことから比較的研究が進んでいる。Ｄ－セリンは大脳、海馬に局在し、脳内のＮＭＤＡ受容体の調節因子で明らかにされている。Ｄ－アスパラギン酸は精巣や松果体に局在が認められ、ホルモン分泌の制御に関与していることが示されている（特開２００５－３５５８号公報）。しかし皮膚、特に紫外線障害におけるＬ―及びＤ－メチオニンの生理作用は明らかにされていない。 D-Serine and D-aspartic acid are relatively researched because of the high proportion of D-form. D-serine is localized in the cerebrum and hippocampus and has been clarified as a regulator of NMDA receptors in the brain. D-aspartic acid is found to be localized in the testis and pineal gland and has been shown to be involved in the regulation of hormone secretion (Japanese Patent Laid-Open No. 2005-3558). However, the physiological effects of L- and D-methionine on the skin, especially UV damage, have not been clarified.
　以下の実施例に示すとおり、Ｄ－メチオニンについてＩＬ－８の発現を抑制する効果はこれまで知られていなかった。したがって本発明のＤ－メチオニンを含むＩＬ－８発現抑制組成物は新規発明である。 As shown in the following Examples, D-methionine has not been known to be effective in suppressing IL-8 expression. Therefore, the IL-8 expression-suppressing composition containing D-methionine of the present invention is a novel invention.
　近年、ｄｄＹマウスに１０ｍＭのＤ－アミノ酸水溶液を２週間自由摂取させた後、各器官でＤ－アミノ酸濃度を測定したところ、松果体では松果体１腺あたり３－１０００　ｐｍｏｌであり、脳組織では湿質量１グラムあたり２－５００ｎｍｏｌであることが報告された（Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ａ．ら、Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ，３２：１３－２０（２００７））。これに基づいて、以下に説明する本発明の組成物に含まれるＤ－メチオニンの一日摂取量の下限が算出された。 In recent years, ddY mice were allowed to freely take a 10 mM D-amino acid aqueous solution for 2 weeks, and the D-amino acid concentration was measured in each organ. As a result, the pineal gland showed 3-1000 pmol per gland. Tissue was reported to have 2-500 nmol per gram wet mass (Morikawa, A. et al., Amino Acids, 32: 13-20 (2007)). Based on this, the lower limit of the daily intake of D-methionine contained in the composition of the present invention described below was calculated.
　本発明のＤ－メチオニンは、以下の実施例に示すとおり、単体で培養ヒト表皮角化細胞に対して１００μＭの濃度で紫外線障害におけるＩＬ－８の発現を抑制する効果を有する。したがって、本発明の皮膚外用剤、医薬品組成物及び食品組成物に含まれるＤ－メチオニンの量は、この濃度のＤ－メチオニンが生体皮膚組織の線維芽細胞に送達されることを条件として、いかなる含有量であってもかまわない。本発明の組成物が内服剤の場合におけるＤ－メチオニンの含有量は、０．０００００１質量％～１００質量％の範囲であればよい。本発明の組成物が内服剤の場合におけるＤ－メチオニンの含有量は、０．０００００２質量％～８０質量％が望ましく、０．００００２質量％～６０質量％であることが最も望ましい。なお、本発明の組成物に含まれるＤ－メチオニンの一日摂取量の下限は、体重１ｋｇあたり０．０１ｎｇであればよく、０．１ｎｇが好ましく、１ｎｇがより好ましい。 As shown in the following examples, D-methionine of the present invention has an effect of suppressing the expression of IL-8 in UV damage at a concentration of 100 μM on cultured human epidermal keratinocytes alone. Therefore, the amount of D-methionine contained in the external preparation for skin, pharmaceutical composition and food composition of the present invention may be any amount, provided that this concentration of D-methionine is delivered to fibroblasts in living skin tissue. It may be a content. When the composition of the present invention is an internal preparation, the content of D-methionine may be in the range of 0.000001% by mass to 100% by mass. When the composition of the present invention is an internal preparation, the content of D-methionine is preferably 0.000002% by mass to 80% by mass, and most preferably 0.00002% by mass to 60% by mass. The lower limit of the daily intake of D-methionine contained in the composition of the present invention may be 0.01 ng per kg body weight, preferably 0.1 ng, more preferably 1 ng.
　本発明の医薬品組成物は、Ｄ－メチオニンの単体、Ｄ－メチオニンの塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によってＤ－メチオニンを放出できる誘導体に加えて、ＩＬ－８の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、さらに１種類又は２種類以上の薬学的に許容される添加物を含む場合がある。前記添加物は、希釈剤及び膨張剤と、結合剤及び接着剤と、滑剤と、流動促進剤と、可塑剤と、崩壊剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、着色料と、香料と、甘味料と、防腐剤及び安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限られない。 The pharmaceutical composition of the present invention has an inhibitory effect on the expression of IL-8 in addition to D-methionine alone, a salt of D-methionine and / or a derivative capable of releasing D-methionine by a drug metabolizing enzyme or the like in vivo. It may further contain one or more pharmaceutically acceptable additives, provided that they are not impaired. The additives include diluents and swelling agents, binders and adhesives, lubricants, glidants, plasticizers, disintegrants, carrier solvents, buffering agents, colorants, fragrances, Includes, but is not limited to, sweeteners, preservatives and stabilizers, adsorbents, and other pharmaceutical additives known to those skilled in the art.
　本発明の皮膚外用剤は、有効成分として、Ｄ－メチオニン、Ｄ－メチオニンの塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によってＤ－メチオニンを放出できる誘導体のみを使用して調製することも可能であるが、通常本発明の効果を損なわない範囲で、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等が挙げられる。 The topical skin preparation of the present invention can be prepared using only D-methionine, a salt of D-methionine and / or a derivative capable of releasing D-methionine in vivo by a drug metabolizing enzyme or the like as an active ingredient. However, other components used for external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals including quasi-drugs can be appropriately blended as necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired. Examples of the other components (optional blending components) include oils, surfactants, powders, coloring materials, water, alcohols, thickeners, chelating agents, silicones, antioxidants, ultraviolet absorbers, and humectants. , Fragrances, various medicinal ingredients, preservatives, pH adjusters, neutralizers and the like.
　本発明の食品組成物は、Ｄ－メチオニン、Ｄ－メチオニンの塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によってＤ－メチオニンを放出できる誘導体に加えて、Ｄ－メチオニンのＩＬ－８の発現の抑制効果を損なわないことを条件として、調味料、着色料、保存料その他の食品として許容される成分を含む場合がある。 The food composition of the present invention suppresses the expression of IL-8 of D-methionine in addition to D-methionine, a salt of D-methionine and / or a derivative capable of releasing D-methionine in vivo by a drug metabolizing enzyme or the like. There are cases where ingredients such as seasonings, colorants, preservatives and other foods are included on condition that the effect is not impaired.
　本発明の食品組成物は、例えば、清涼飲料、グミ、キャンディー、錠菓等、従来食品組成物に用いるものであればいずれでもよく、前記例示に限定されるものでない。 The food composition of the present invention may be any conventional food composition such as soft drinks, gummi, candy, and tablet confectionery, and is not limited to the above examples.
紫外線照射された正常ヒト表皮角化細胞のＩＬ－８遺伝子発現におけるメチオニン添加の効果を示す棒グラフ。The bar graph which shows the effect of the addition of methionine on IL-8 gene expression of the normal human epidermal keratinocytes irradiated with ultraviolet rays. 紫外線照射された正常ヒト表皮角化細胞のＩＬ－６遺伝子発現におけるメチオニン添加の効果を示す棒グラフ。The bar graph which shows the effect of the addition of methionine on IL-6 gene expression of the normal human epidermal keratinocytes irradiated with ultraviolet rays. 紫外線照射された正常ヒト表皮角化細胞のＴＮＦ－α遺伝子発現におけるメチオニン添加の効果を示す棒グラフ。The bar graph which shows the effect of the addition of methionine on the TNF-α gene expression of normal human epidermal keratinocytes irradiated with ultraviolet rays.
　以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。 The embodiments of the present invention described below are for illustrative purposes only and are not intended to limit the technical scope of the present invention. The technical scope of the present invention is limited only by the appended claims.
　本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。 All documents mentioned in this specification are incorporated herein by reference in their entirety.
　メチオニンのＩＬ－８、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αの発現に対する効果
　細胞培養
　細胞は、正常ヒト表皮角化細胞（＃Ｃ－００１－５Ｃ、Ｃａｓｃａｄｅ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ）が用いられた。前記細胞は、６ウェルの培養ディッシュ（３５３０４６、日本ベクトン株式会社）に１ウェルあたり１．５ｘ１０５個となるように播種された。細胞培養は、正常ヒト表皮角化細胞の専用培地（ＨｕＭｅｄｉａ－ＫＧ２（ＫＫ－２１５０Ｓ）、倉敷紡績株式会社）を用いて、３７°Ｃ、５％ＣＯ２及び飽和水蒸気雰囲気下で２４時間行われた。 Effect of Methionine on IL-8, IL-6 and TNF-α Expression Cell Culture Normal human epidermal keratinocytes (# C-001-5C, Cascade Biology, Inc) were used. The cells were seeded in a 6-well culture dish (353046, Nippon Becton Co., Ltd.) at 1.5 × 10 5 cells per well. Cell culture is performed for 24 hours at 37 ° C., 5% CO 2 and saturated water vapor atmosphere using a dedicated medium for normal human epidermal keratinocytes (HuMedia-KG2 (KK-2150S), Kurashiki Boseki Co., Ltd.). It was.
　メチオニン添加
　その後、前記細胞培養は、メチオニン添加の効果を検討するために、１００μＭのＬ－メチオニン（Ｍ９６２５－２５Ｇ、シグマアルドリッチ）か、Ｄ－メチオニン（Ｍ９３７５－５Ｇ、シグマアルドリッチ）かを添加した専用培地に切り換えて、３７°Ｃ、５％ＣＯ２及び飽和水蒸気雰囲気下で２４時間行われた。対照として、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が同様の方法にて添加された。 Subsequently, methionine addition In order to examine the effect of methionine addition, the cell culture was specially added with 100 μM L-methionine (M9625-25G, Sigma-Aldrich) or D-methionine (M9375-5G, Sigma-Aldrich). The medium was switched to a medium at 37 ° C., 5% CO 2 and saturated steam atmosphere for 24 hours. As a control, phosphate buffered saline (PBS) was added in the same manner.
　紫外線照射
　ＵＶ―Ｂ照射は、自作の紫外光露光装置（紫外線蛍光灯、東芝メディカルサプライ　ＴＯＲＥＸ　ＦＬ２０Ｓ－Ｅ－３０／ＤＭＲ、２本）を用いて、培養ディッシュの蓋を除去した状態で該培養ディッシュの４０ｃｍ上部から２８０ｎｍないし３２０ｎｍの紫外線を２０ｍＪ／ｃｍ２で照射して実施された。紫外線量はＵＶ　ＲＡＤＩＯＭＥＴＥＲ　ＵＶＲ－３０３６／Ｓ（株式会社トプコン）を用いて測定された。 UV-irradiation UV-B irradiation is performed using a self-made ultraviolet light exposure device (ultraviolet fluorescent lamp, Toshiba Medical Supply TOREX FL20S-E-30 / DMR, 2 bottles) with the culture dish lid removed. This was carried out by irradiating UV light of 280 nm to 320 nm at 20 mJ / cm 2 from the top of 40 cm. The amount of ultraviolet rays was measured using UV RADIOMETER UVR-3036 / S (Topcon Co., Ltd.).
　紫外線照射後、細胞は、３７°Ｃ、５％ＣＯ２及び飽和水蒸気雰囲気下で６時間培養された。 After UV irradiation, the cells were cultured for 6 hours at 37 ° C., 5% CO 2 and saturated water vapor atmosphere.
　ＩＬ－８、ＩＬ－６及びＴＮＦ－α遺伝子の発現量の定量
その後、培地はアスピレータで除去され、各ウェルはそれぞれＰＢＳ　２ｍＬで２回洗浄された。各ウェルの細胞はそれぞれＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン社）で破壊され、ＲＮＡが製造者の指示に従って抽出された。ｃＤＮＡが定法に従って作成され、定量的ＰＣＲで用いられた。前記定量的ＰＣＲには、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ（登録商標）ＦａｓｔＳｔａｒｔ　ＤＮＡ　ＭａｓｔｅｒＰＬＵＳ　ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　Ｉ（カタログ番号０３　５１５　８８５　００１、ロシュ）が用いられた。ＩＬ－８、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α及びＧＡＰＤＨ遺伝子を増幅するために、配列番号１及び２と、配列番号３及び４と、配列番号５及び６と、配列番号７及び８との順方向及び逆方向プライマーそれぞれが用いられた。ＰＣＲは、９５°Ｃ、１５分間を１回と、９５°Ｃ、１５秒間、６５°Ｃ、２０秒間及び７２°Ｃ、２０秒間を４２回との反応条件で行われた。ＩＬ－８、ＩＬ－６及びＴＮＦ－α遺伝子の発現量は、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｖｅｒ．３．５（ロシュ）で解析され、ＧＡＰＤＨ遺伝子の発現量で標準化された。 Quantification of IL-8, IL-6, and TNF-α gene expression levels Thereafter, the medium was removed with an aspirator, and each well was washed twice with 2 mL of PBS. Cells in each well were disrupted with ISOGEN (Nippon Gene), and RNA was extracted according to the manufacturer's instructions. cDNA was prepared according to standard methods and used in quantitative PCR. For the quantitative PCR, LightCycler (registered trademark) FastStart DNA Master PLUS SYBR Green I (catalog number 03 515 885 001, Roche) was used. Forward direction of SEQ ID NO: 1 and 2, SEQ ID NO: 3 and 4, SEQ ID NO: 5 and 6, and SEQ ID NO: 7 and 8 to amplify the IL-8, IL-6, TNF-α and GAPDH genes Each of the reverse primers was used. PCR was performed under the reaction conditions of 95 ° C, 15 minutes once, and 95 ° C, 15 seconds, 65 ° C, 20 seconds, and 72 ° C, 20 seconds, 42 times. The expression levels of IL-8, IL-6, and TNF-α gene were measured using LightCycler Software Ver. It was analyzed at 3.5 (Roche) and normalized with the expression level of the GAPDH gene.
　ＩＬ－８の発現量の測定結果
　図１にＵＶ－Ｂ　２０ｍＪ／ｃｍ２の紫外線照射による表皮角化細胞のＩＬ－８の発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で５回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのｔ検定において、アステリスク（＊）はｐ値が５％未満であり、アステリスク（＊＊）はｐ値が１％未満であることを示す。 Measurement Results of IL-8 Expression Level FIG. 1 shows the results of an experiment examining the effect of methionine on the expression of IL-8 in epidermal keratinocytes by UV-B irradiation at 20 mJ / cm 2 . The error bar for each experimental condition indicates the standard error of the measured value of the experimental result repeated five times under the same condition. In Student's t-test, an asterisk (*) indicates that the p-value is less than 5%, and an asterisk (**) indicates that the p-value is less than 1%.
　ＩＬ－８の発現量の測定値は、ＵＶ－Ｂ照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（＋）ＰＢＳ）で２．０６、ＵＶ－Ｂ照射かつＬ－メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｌ－Ｍｅｔ）で１．７２、ＵＶ－Ｂ照射かつＤ－メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｄ－Ｍｅｔ）で０．７４、ＵＶ－Ｂ非照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（－）ＰＢＳ）で０．２４であった。以上の結果から、Ｄ－メチオニンはＵＶ－Ｂ照射によって増大される表皮角化細胞のＩＬ－８の発現を統計学的に有意に抑制することが示された。 The measured expression level of IL-8 was 2.06 in the UV-B irradiated and methionine non-added group (UVB (+) PBS), and the UV-B irradiated and L-methionine added group (UVB (+) L-Met). ), 0.72 in the UV-B irradiated and D-methionine added group (UVB (+) D-Met), and 0.7 in the UV-B non-irradiated and methionine non-added group (UVB (−) PBS). 24. From the above results, it was shown that D-methionine statistically significantly suppressed the expression of IL-8 in epidermal keratinocytes, which was increased by UV-B irradiation.
　ＩＬ－６の発現量の測定結果
　図２にＵＶ－Ｂ　２０ｍＪ／ｃｍ２の紫外線照射による表皮角化細胞のＩＬ－６の発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で５回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのｔ検定において、アステリスク（＊）はｐ値が５％未満であり、アステリスク（＊＊）はｐ値が１％未満であることを示す。 Measurement Results of IL-6 Expression Level FIG. 2 shows the results of an experiment examining the effect of methionine on the expression of IL-6 in epidermal keratinocytes by UV-B irradiation at 20 mJ / cm 2 . The error bar for each experimental condition indicates the standard error of the measured value of the experimental result repeated five times under the same condition. In Student's t-test, an asterisk (*) indicates that the p-value is less than 5%, and an asterisk (**) indicates that the p-value is less than 1%.
　ＩＬ－６の発現量の測定値は、ＵＶ－Ｂ照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（＋）ＰＢＳ）で０．９１、ＵＶ－Ｂ照射かつＬ－メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｌ－Ｍｅｔ）で０．９０、ＵＶ－Ｂ照射かつＤ－メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｄ－Ｍｅｔ）で０．９０、ＵＶ－Ｂ非照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（－）ＰＢＳ）で０．２１であった。以上の結果から、Ｄ－メチオニンはＵＶ－Ｂ照射によって増大される表皮角化細胞のＩＬ－６の発現を統計学的に有意に抑制しないことが示された。 The measured value of the expression level of IL-6 was 0.91 in the UV-B irradiation and methionine non-addition group (UVB (+) PBS), and the UV-B irradiation and L-methionine addition group (UVB (+) L-Met). 0.90 in the UV-B irradiated and D-methionine added group (UVB (+) D-Met), 0.90 in the UV-B non-irradiated and methionine non-added group (UVB (−) PBS). 21. From the above results, it was shown that D-methionine does not significantly suppress the expression of IL-6 in epidermal keratinocytes, which is increased by UV-B irradiation.
　ＴＮＦ－αの発現量の測定結果
　図３にＵＶ－Ｂ　２０ｍＪ／ｃｍ２の紫外線照射による表皮角化細胞のＴＮＦ－αの発現に対するメチオニンの効果を調べた実験の結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で５回繰り返した実験結果の測定値の標準誤差を示す。スチューデントのｔ検定において、アステリスク（＊）はｐ値が５％未満であり、アステリスク（＊＊）はｐ値が１％未満であることを示す。 3. Results of measurement of TNF-α expression level FIG. 3 shows the results of an experiment examining the effect of methionine on the expression of TNF-α in epidermal keratinocytes by UV irradiation at 20 mJ / cm 2 of UV-B. The error bar for each experimental condition indicates the standard error of the measured value of the experimental result repeated five times under the same condition. In Student's t-test, an asterisk (*) indicates that the p-value is less than 5%, and an asterisk (**) indicates that the p-value is less than 1%.
　ＴＮＦ－αの発現量の測定値は、ＵＶ－Ｂ照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（＋）ＰＢＳ）で１．８７、ＵＶ－Ｂ照射かつＬ－メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｌ－Ｍｅｔ）で１．７８、ＵＶ－Ｂ照射かつＤ－メチオニン添加群（ＵＶＢ（＋）Ｄ－Ｍｅｔ）で１．４６、ＵＶ－Ｂ非照射かつメチオニン非添加群（ＵＶＢ（－）ＰＢＳ）で０．６９であった。以上の結果から、Ｄ－メチオニンはＵＶ－Ｂ照射によって増大される表皮角化細胞のＴＮＦ－αの発現を統計学的に有意に抑制しないことが示された。 The measured value of the expression level of TNF-α was 1.87 in the UV-B irradiated and methionine non-added group (UVB (+) PBS), UV-B irradiated and L-methionine added group (UVB (+) L-Met). 1.78 in the UV-B irradiated and D-methionine added group (UVB (+) D-Met), 1.46 in the UV-B non-irradiated and non-methionine added group (UVB (−) PBS). 69. From the above results, it was shown that D-methionine does not statistically significantly suppress the expression of TNF-α in epidermal keratinocytes, which is increased by UV-B irradiation.
　結論
　本実施例の実験結果から、Ｄ－メチオニンにはＩＬ－８の発現抑制効果が認められたが、ＩＬ－６及びＴＮＦ－αの発現抑制効果は認められなかった。また、Ｄ－メチオニンは、紫外線照射だけでなく、他の因子によって増大されるＩＬ－８の発現を抑制するのにも有効であることが示唆された。 Conclusion From the experimental results of this example, D-methionine was found to have an IL-8 expression-suppressing effect, but IL-6 and TNF-α expression-suppressing effects were not observed. In addition, it was suggested that D-methionine is effective not only for ultraviolet irradiation but also for suppressing the expression of IL-8 that is increased by other factors.
　本発明にもとづいてＤ－メチオニンを含む、乳液製剤、貼付剤、錠剤、ソフトカプセル、顆粒、ドリンク、キャンディー、クッキー、味噌、フレンチドレッシング、マヨネーズ、フランスパン、醤油、ヨーグルト、ふりかけ、調味料・納豆のたれ、納豆、もろみ黒酢、クリーム、ボディー用クリーム、ジェル剤、ピールオフマスク、含浸マスク、乳液、化粧水及びエアゾール剤の配合例を以下に示す。これらの配合例は例示を目的として列挙されるものであって本発明の技術的範囲を限定することを意図するものではない。 Containing D-methionine according to the present invention, emulsion preparation, patch, tablet, soft capsule, granule, drink, candy, cookie, miso, French dressing, mayonnaise, French bread, soy sauce, yogurt, sprinkle, seasoning and natto Examples of blending of sauce, natto, moromi black vinegar, cream, body cream, gel agent, peel-off mask, impregnation mask, emulsion, lotion and aerosol are shown below. These formulation examples are listed for the purpose of illustration and are not intended to limit the technical scope of the present invention.
　配合例１（乳液製剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　０．４２
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　０．２
セタノール　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
グリセリンモノ脂肪酸エステル　　　　　　　１．８
硬化ヒマシ油ＰＯＥ（６０）　　　　　　　　１
白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　２
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　１０
ミリスチン酸イソプロピル　　　　　　　　　３
メチルポリシロキサン（６ｃｓ）　　　　　　１
濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　１３
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　２
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　０．２５
ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．００５
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　適量
乳酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　適量
エチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０００ Formulation Example 1 (Emulsion formulation)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
D-methionine 0.42
Behenyl alcohol 0.2
Cetanol 0.5
Glycerin mono fatty acid ester 1.8
Hardened castor oil POE (60) 1
White petrolatum 2
Liquid paraffin 10
Isopropyl myristate 3
Methyl polysiloxane (6cs) 1
Concentrated glycerin 13
Dipropylene glycol 2
Carboxyvinyl polymer 0.25
Sodium hyaluronate 0.005
Potassium hydroxide Appropriate amount of lactic acid Appropriate amount of sodium edetate Appropriate amount of ethyl paraben Appropriate amount of purified water Residue
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.000
　配合例２（貼付剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
ポリアクリル酸　　　　　　　　　　　　　　　　　３
ポリアクリル酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　２．５
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　４
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　０．３
濃グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１４
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　１２
水酸化アルミニウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１
エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　配合例３（錠剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１錠中）
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　３６０．５
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０２．４
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　２９．９
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　６．８
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　５．２
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５１５．０ Formulation Example 2 (Patch)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
D-methionine 0.3
Polyacrylic acid 3
Sodium polyacrylate 2.5
Gelatin 0.5
Sodium carboxymethylcellulose 4
Polyvinyl alcohol 0.3
Concentrated glycerin 14
1,3-butylene glycol 12
Aluminum hydroxide 0.1
Sodium edetate 0.03
Methylparaben 0.1
Purified water residue
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
Formulation Example 3 (tablet)
(Composition) Formulation amount (mg / tablet)
D-methionine 360.5
Lactose 102.4
Carboxymethylcellulose calcium 29.9
Hydroxypropylcellulose 6.8
Magnesium stearate 5.2
Crystalline cellulose 10.2
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
515.0
　配合例４（錠剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１錠中）
ショ糖エステル　　　　　　　　　　　　　　　　７０
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　７４
メチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　３６
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　４７５
Ｎ－アセチルグルコサミン　　　　　　　　　　２００
ヒアルロン酸　　　　　　　　　　　　　　　　１５０
ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
ビタミンＢ６　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
ビタミンＢ２　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
α－リポ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
コエンザイムＱ１０　　　　　　　　　　　　　　４０
セラミド（コンニャク抽出物）　　　　　　　　　５０
Ｌ－プロリン　　　　　　　　　　　　　　　　３００
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５００ Formulation Example 4 (tablet)
(Composition) Formulation amount (mg / tablet)
Sucrose ester 70
Crystalline cellulose 74
Methylcellulose 36
Glycerin 25
D-methionine 475
N-acetylglucosamine 200
Hyaluronic acid 150
Vitamin E 30
Vitamin B6 20
Vitamin B2 10
α-Lipoic acid 20
Coenzyme Q10 40
Ceramide (konjac extract) 50
L-proline 300
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
1500
　配合例５（ソフトカプセル）
　（組成物）　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１カプセル中）
食用大豆油　　　　　　　　　　　　　　　　５３０
トチュウエキス　　　　　　　　　　　　　　　５０
ニンジンエキス　　　　　　　　　　　　　　　５０
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　１００
ローヤルゼリー　　　　　　　　　　　　　　　５０
マカ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
ＧＡＢＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　３７５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　１２０
グリセリン脂肪酸エステル　　　　　　　　　１０５
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５００ Formulation Example 5 (soft capsule)
(Composition) Blending amount (mg / 1 capsule)
Edible soybean oil 530
Eucommia extract 50
Carrot extract 50
D-methionine 100
Royal Jelly 50
Maca 30
GABA 30
Beeslow 60
Gelatin 375
Glycerin 120
Glycerin fatty acid ester 105
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
1500
　配合例６（ソフトカプセル）
　（組成物）　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１カプセル中）
玄米胚芽油　　　　　　　　　　　　　　　　６５９
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　５００
レスベラトロール　　　　　　　　　　　　　　　１
ハス胚芽エキス　　　　　　　　　　　　　　１００
エラスチン　　　　　　　　　　　　　　　　１８０
ＤＮＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
葉酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５００ Formulation Example 6 (soft capsule)
(Composition) Blending amount (mg / 1 capsule)
Brown rice germ oil 659
D-methionine 500
Resveratrol 1
Lotus germ extract 100
Elastin 180
DNA 30
Folic acid 30
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
1500
　配合例７（顆粒）
　（組成物）　　　　　　　　　　配合量（ｍｇ／１包中）
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　４００
ビタミンＣ　　　　　　　　　　　　　　　１００
大豆イソフラボン　　　　　　　　　　　　２５０
還元乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　３００
大豆オリゴ糖　　　　　　　　　　　　　　　３６
エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　３６
デキストリン　　　　　　　　　　　　　　　３０
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　２４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２００ Formulation Example 7 (granule)
(Composition) Blending amount (mg / pack)
D-methionine 400
Vitamin C 100
Soy isoflavone 250
Reduced lactose 300
Soybean oligosaccharide 36
Erythritol 36
Dextrin 30
Fragrance 24
Citric acid 24
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
1200
　配合例８（ドリンク）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（ｇ／６０ｍＬ中）
トチュウエキス　　　　　　　　　　　　　　　１．６
ニンジンエキス　　　　　　　　　　　　　　　１．６
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　１．６
還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　２８
エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　　８
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．３
Ｎ－アセチルグルコサミン　　　　　　　　　　１
ヒアルロン酸Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　０．５
ビタミンＥ　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
ビタミンＢ６　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
ビタミンＢ２　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
α－リポ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
コエンザイムＱ１０　　　　　　　　　　　　　１．２
セラミド（コンニャク抽出物）　　　　　　　　０．４
Ｌ－プロリン　　　　　　　　　　　　　　　　２
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０ Formulation Example 8 (Drink)
(Composition) Compounding amount (in g / 60 mL)
Eucommia extract 1.6
Carrot extract 1.6
D-methionine 1.6
Reduced maltose starch syrup 28
Erythritol 8
Citric acid 2
Fragrance 1.3
N-acetylglucosamine 1
Hyaluronic acid Na 0.5
Vitamin E 0.3
Vitamin B6 0.2
Vitamin B2 0.1
α-Lipoic acid 0.2
Coenzyme Q10 1.2
Ceramide (konjac extract) 0.4
L-proline 2
Purified water residue
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
60.0
　配合例９（キャンディー）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
水飴　　　　　　　　　　　　　　　　　４８
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　１
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ Formulation Example 9 (candy)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Sugar 50
Minamata 48
D-methionine 1
Fragrance 1
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100
　配合例１０（クッキー）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
薄力粉　　　　　　　　　　　　　　　　　４５
バター　　　　　　　　　　　　　　　　　１７．５
グラニュー糖　　　　　　　　　　　　　　２０
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　４
卵　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２．５
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０ Formulation Example 10 (Cookie)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Light flour 45
Butter 17.5
Granulated sugar 20
D-methionine 4
Egg 12.5
Fragrance 1
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.0
　配合例１０（クッキー）の製造方法
　バターを撹拌しながらグラニュー糖を徐々に添加し、卵、Ｄ－メチオニン及び香料を添加して撹拌した。十分に混合した後、均一に振るった薄力粉を加えて低速で撹拌し、塊状で冷蔵庫で寝かせた。その後、成型し１７０°Ｃ　１５分間焼成しクッキーとした。 Production Method of Formulation Example 10 (Cookie) Granulated sugar was gradually added while stirring butter, and eggs, D-methionine and flavor were added and stirred. After thorough mixing, a weak flour that was shaken uniformly was added and stirred at a low speed. Then, it shape | molded and baked for 170 degreeC 15 minutes, and was set as the cookie.
　配合例１１（味噌）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
大豆　　　　　　　　　　　　　　　１０００
米麹　　　　　　　　　　　　　　　１０００
塩　　　　　　　　　　　　　　　　　４２０
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　１５８
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４０００ Formulation Example 11 (Miso)
(Composition) Blending amount (g)
Soybean 1000
Rice bran 1000
Salt 420
D-methionine 158
Water residue
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
4000
　配合例１１（味噌）の製造方法
　米麹と塩とをよく混ぜ合わせる。洗浄した大豆を３倍量の水に一晩つけた後に水を切り、新しい水を加えながら煮込み、ざるにあける。煮汁（種水）を集め、Ｄ－メチオニンを１０％ｗ／ｖとなるように溶解する。煮あがった豆を直ちにすりつぶし、塩を混ぜた米麹を加えて、上記のＤ－メチオニンを溶解した種水を足しながら粘土程の固さになるまでむらなく混ぜ合わせる。団子状に丸めたものを桶に隙間のない様に隅々まで、しっかりと詰め込み、表面を平らにしてラップで覆い密封する。３箇月後に容器を移し変え、表面を平らにしてラップで覆う。なお、Ｄ－メチオニンを種水に加える代わりに、Ｄ－メチオニンを多く産生する米麹を用いてもよい。前記米麹を得るには、特開２００８－１８５５５８に記載の方法でＤ－メチオニンを定量することにより選抜することができる。また、市販の味噌にＤ－メチオニン又はその塩を加えてもよい。 Production method of Formulation Example 11 (Miso) Mix rice bran and salt well. After soaking the washed soybeans in 3 times the amount of water overnight, drain the water, boil it with fresh water, and pour it into the sardine. Boiled soup (seed water) is collected and D-methionine is dissolved to 10% w / v. Grind the boiled beans immediately, add the rice bran mixed with salt, and add the seed water in which the above D-methionine is dissolved, and mix evenly until it is as hard as clay. Pack the rolled-up dumplings into the corners without any gaps, flatten the surface, cover with wraps and seal. After 3 months, transfer the container, flatten the surface and cover with wrap. Instead of adding D-methionine to the seed water, rice bran that produces a large amount of D-methionine may be used. In order to obtain the rice bran, it can be selected by quantifying D-methionine by the method described in JP-A-2008-185558. Further, D-methionine or a salt thereof may be added to commercially available miso.
　配合例１２（フレンチドレッシング）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
サラダ油　　　　　　　　　　　　　　２７
酢　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．９
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　１．１
胡椒　　　　　　　　　　　　　　　　　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０ Formulation Example 12 (French dressing)
(Composition) Blending amount (g)
Salad oil 27
Vinegar 30
Sodium chloride 0.9
D-methionine 1.1
Pepper 1
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
60.0
　配合例１２（フレンチドレッシング）の製造方法
　酢に塩化ナトリウム及びＤ－メチオニンを加えた後に、よく攪拌して溶解する。サラダ油を加えて、よく攪拌し胡椒を加える。 Production Method of Formulation Example 12 (French Dressing) After adding sodium chloride and D-methionine to vinegar, dissolve well by stirring. Add salad oil, stir well and add pepper.
　配合例１３（マヨネーズ）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
サラダ油　　　　　　　　　　　　　１３４
酢　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．９
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　１
卵黄　　　　　　　　　　　　　　　　１８
砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
胡椒　　　　　　　　　　　　　　　　　０．９
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１６０．０ Formulation Example 13 (mayonnaise)
(Composition) Blending amount (g)
Salad oil 134
Vinegar 5
Sodium chloride 0.9
D-methionine 1
Yolk 18
Sugar 0.2
Pepper 0.9
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
160.0
　配合例１３（マヨネーズ）の製造方法
　卵黄（室温）に酢、塩化ナトリウム、Ｄ－メチオニン及び胡椒を加えて、泡立て器で十分に攪拌する。サラダ油を少しずつ加えながら攪拌を継続してエマルジョンにする。最後に砂糖を加えて攪拌する。 Production method of Formulation Example 13 (mayonnaise) Add vinegar, sodium chloride, D-methionine and pepper to egg yolk (room temperature), and stir well with a whisk. Stirring is continued while adding salad oil little by little to make an emulsion. Finally add sugar and stir.
　配合例１４（フランスパン）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
強力粉　　　　　　　　　　　　　　　１４０
薄力粉　　　　　　　　　　　　　　　　６０
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　３
砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　２
ドライイースト　　　　　　　　　　　　　４
ぬるま湯　　　　　　　　　　　　　　１２８
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３４３ Formulation Example 14 (French bread)
(Composition) Blending amount (g)
Powerful powder 140
Soft flour 60
Sodium chloride 3
Sugar 6
D-methionine 2
Dry yeast 4
Lukewarm water 128
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
343
　配合例１４（フランスパン）の製造方法
　ぬるま湯に砂糖１ｇ及びドライイーストを入れて予備発酵させる。強力粉、薄力粉、塩化ナトリウム、砂糖５ｇ及びＤ－メチオニンをボウルに入れ、その中に予備発酵させたイーストを入れる。十分捏ねた後に球状にして３０°Ｃで一次発酵させる。生地を再度捏ねてから休ませた後に適当な形に整形して電子発酵機を用いて最終発酵させる。クープを入れて２２０°Ｃのオーブンで３０分間焼く。 Production method of Formulation Example 14 (French bread) Pre-fermented with 1 g of sugar and dry yeast in lukewarm water. Place flour, flour, sodium chloride, 5 g sugar and D-methionine in a bowl, and pre-fermented yeast. After kneading sufficiently, it is made into a sphere and subjected to primary fermentation at 30 ° C. The dough is kneaded again, rested, shaped into a suitable shape, and finally fermented using an electronic fermenter. Bake in a 220 ° C oven for 30 minutes.
　配合例１５（醤油）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
市販の醤油　　　　　　　　　　　　　　９８０
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　２０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ Formulation Example 15 (soy sauce)
(Composition) Blending amount (g)
Commercial soy sauce 980
D-methionine 20
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
1000
　配合例１５（醤油）の製造方法
　市販の醤油にＤ－メチオニンを加えてよく攪拌する。また、Ｄ－メチオニン又はその塩を加える代わりに、Ｄ－メチオニンを多く産生する麹を用いて醤油を醸造してもよい。前記麹を得るには、特開２００８－１８５５５８に記載の方法でＤ－メチオニンを定量することにより選抜することができる。 Production Method of Formulation Example 15 (soy sauce) D-methionine is added to commercially available soy sauce and stirred well. Further, instead of adding D-methionine or a salt thereof, soy sauce may be brewed using koji that produces a large amount of D-methionine. To obtain the soot, it can be selected by quantifying D-methionine by the method described in JP-A-2008-185558.
　配合例１６（ヨーグルト）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
牛乳　　　　　　　　　　　　　　　　　８８０
Ｌ．ブルガリカス菌　　　　　　　　　　　５０
Ｓ．サーモフィルス菌　　　　　　　　　　５０
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　２０
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ Formulation Example 16 (yogurt)
(Composition) Blending amount (g)
Milk 880
L. Bulgaricus 50
S. Thermophilus 50
D-methionine 20
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
1000
　配合例１６（ヨーグルト）の製造方法
　４０°Ｃ～４５°Ｃで発酵させる。他の市販の種菌を用いてもよく、市販のヨーグルトにＤ－メチオニンを加えてもよい。また、Ｄ－メチオニン又はその塩を加える代わりに、Ｄ－メチオニンを多く産生する菌を用いてもよい。前記菌を得るには、特開２００８－１８５５５８に記載の方法でＤ－メチオニンを定量することにより選抜することができる。 Production Method of Formulation Example 16 (yogurt) Fermentation is performed at 40 ° C to 45 ° C. Other commercially available inoculum may be used, and D-methionine may be added to commercially available yogurt. Further, instead of adding D-methionine or a salt thereof, a bacterium that produces a large amount of D-methionine may be used. In order to obtain the bacterium, it can be selected by quantifying D-methionine by the method described in JP-A-2008-185558.
　配合例１７（ふりかけ）
　（組成物）　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　５０
のり　　　　　　　　　　　　　　　　１５
Ｌ－グルタミン酸Ｎａ　　　　　　　　１０
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　２
煎りごま　　　　　　　　　　　　　　１０
さば削り節　　　　　　　　　　　　　１０
砂糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１
醤油　　　　　　　　　　　　　　　　　２
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ Formulation Example 17 (sprinkle)
(Composition) Blending amount (g)
D-methionine 50
Paste 15
L-glutamic acid Na 10
Sodium chloride 2
Roasted sesame 10
Crusher Clause 10
Sugar 1
Soy sauce 2
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100
　配合例１８（調味料・納豆のたれ）
　（組成物）　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
市販の納豆のたれ　　　　　　　　　　９
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ Formulation Example 18 (Seasoning and natto sauce)
(Composition) Blending amount (g)
Commercial natto sauce 9
D-methionine 1
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
10
　配合例１９（納豆）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
市販の納豆　　　　　　　　　　　　　　１９．９
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　０．１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０ Formulation Example 19 (Natto)
(Composition) Blending amount (g)
Commercial natto 19.9
D-methionine 0.1
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
20.0
　配合例１９（納豆）の製造方法
　Ｄ－メチオニン又はその塩を加える代わりに、Ｄ－メチオニンを多く産生する菌を用いて納豆を作ってもよい。前記菌を得るには、特開２００８－１８５５５８に記載の方法でＤ－メチオニンを定量することにより選抜することができる。 Production Method of Formulation Example 19 (Natto) Instead of adding D-methionine or a salt thereof, natto may be made using a bacterium that produces a large amount of D-methionine. In order to obtain the bacterium, it can be selected by quantifying D-methionine by the method described in JP-A-2008-185558.
　配合例２０（もろみ黒酢）
　（組成物）　　　　　　　　　　配合量（ｇ）
市販のもろみ黒酢　　　　　　　　　９００
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　１００
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１０００ Formulation Example 20 (Moromi black vinegar)
(Composition) Blending amount (g)
Commercially available moromi black vinegar 900
D-methionine 100
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
1000
　配合例２０（もろみ黒酢）の製造方法
　Ｄ－メチオニン又はその塩を加える代わりに、Ｄ－メチオニンを多く産生する菌を用いて酢、黒酢、もろみを作ってもよい。前記菌を得るには、特開２００８－１８５５５８に記載の方法でＤ－メチオニンを定量することにより選抜することができる。 Production Method of Formulation Example 20 (Moromi Black Vinegar) Instead of adding D-methionine or a salt thereof, vinegar, black vinegar, or moromi may be made using bacteria that produce a large amount of D-methionine. In order to obtain the bacterium, it can be selected by quantifying D-methionine by the method described in JP-A-2008-185558.
　配合例２１（クリーム）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ステアリルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．８
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．６
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
マカデミアナッツ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
硬化油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
ヒドロキシステアリン酸コレステリル　　　　　　　　　　　　０．５
２－エチルヘキサン酸セチル　　　　　　　　　　　　　　　　４
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　０．５
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　３
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
トリメチルグリシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
α－トコフェロール　２－Ｌ－アスコルビン酸
　　　　　　　　　　　　　　　リン酸ジエステルカリウム　　１
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　　　　　０．０５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ－２－エチルヘキサン酸グリセリル　０．０５
色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 21 (cream)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Liquid paraffin 3
Vaseline 1
Dimethylpolysiloxane 1
Stearyl alcohol 1.8
Behenyl alcohol 1.6
Glycerin 8
Dipropylene glycol 5
Macadamia nut oil 2
Hardened oil 3
Squalane 6
Stearic acid 2
Cholesteryl hydroxystearate 0.5
Cetyl 2-ethylhexanoate 4
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.5
Self-emulsifying glyceryl monostearate 3
Potassium hydroxide 0.15
Sodium hexametaphosphate 0.05
Trimethylglycine 2
α-tocopherol 2-L-ascorbic acid potassium phosphate diester 1
Tocopherol acetate 0.1
D-methionine 4
Paraben appropriate amount edetate trisodium 0.05
4-t-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane 0.05
Diparamethoxycinnamic acid mono-2-ethylhexanoate glyceryl 0.05
Colorant Appropriate amount Carboxyvinyl polymer 0.05
Purified water residue
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例２２（ボディー用クリーム）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
デカメチルシクロペンタシロキサン　　　　　　　　　　　　　１３
ドデカメチルシクロヘキサシロキサン　　　　　　　　　　　　１２
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体　　　　　　１
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
イソプロパノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ポリエチレングリコール６０００　　　　　　　　　　　　　　　５
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
ウイキョウエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ハマメリスエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ニンジンエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｌ－メントール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
ジモルホリノピリダジノン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　シリルイソペンチル　　０．１
黄酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
チタン酸コバルト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト　　　　　　　　１．５
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヒドロキシエチルセルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
トリメチルシロキシケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 22 (Body Cream)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Dimethylpolysiloxane 3
Decamethylcyclopentasiloxane 13
Dodecamethylcyclohexasiloxane 12
Polyoxyethylene methylpolysiloxane copolymer 1
Ethanol 2
Isopropanol 1
Glycerin 3
Dipropylene glycol 5
Polyethylene glycol 6000 5
Sodium hexametaphosphate 0.05
Tocopherol acetate 0.1
D-methionine 3
Fennel extract 0.1
Hamelis extract 0.1
Carrot extract 0.1
L-menthol proper amount paraoxybenzoate proper amount edetate trisodium 0.05
Dimorpholinopyridazinone 0.01
Methyl bis (trimethylsiloxy) trimethoxycinnamate
Silyl isopentyl 0.1
Yellow iron oxide Appropriate amount Cobalt titanate Appropriate amount Dimethyl distearyl ammonium hectorite 1.5
Polyvinyl alcohol 0.1
Hydroxyethyl cellulose 0.1
Trimethylsiloxysilicic acid 2
Perfume Appropriate amount of purified water
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例２３（ジェル剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　５
ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　　　　　３
ポリエチレングリコール２００００　　　　　　　　　　　　３
オクタン酸セチル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
オウゴンエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ユキノシタエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
アクリル酸・メタクリル酸
　　　　　　アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ－２）　　　０．０５
寒天末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 23 (gel agent)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Dimethylpolysiloxane 5
Glycerin 2
1,3-butylene glycol 5
Polyethylene glycol 1500 3
Polyethylene glycol 20000 3
Cetyl octanoate 3
Citric acid 0.01
Sodium citrate 0.1
Sodium hexametaphosphate 0.1
Dipotassium glycyrrhizinate 0.1
D-methionine 2
Tocopherol acetate 0.1
Ogon Extract 0.1
Yukinoshita extract 0.1
Edetate trisodium 0.1
Xanthan gum 0.3
Acrylic acid / methacrylic acid alkyl copolymer (Pemulene TR-2) 0.05
Agar powder 1.5
Phenoxyethanol Appropriate amount Dibutylhydroxytoluene Appropriate amount of purified water Residue
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例２４（ピールオフマスク）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　６
ポリエチレングリコール４０００　　　　　　　　　　　　　　２
オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
マカデミアナッツ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル　　　　　　　　　　　０．０５
乳酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
乳酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム　　　　　　　　０．１
α－トコフェロール　２－Ｌ－アスコルビン酸
　　　　　　　　　　　　　　　リン酸ジエステルカリウム　　０．１
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
魚コラーゲン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
コンドロイチン硫酸トリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　　　　　　０．２
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 24 (Peel-off mask)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Ethanol 10
1,3-butylene glycol 6
Polyethylene glycol 4000 2
Olive oil 1
Macadamia nut oil 1
Phytosteryl hydroxystearate 0.05
Lactic acid 0.05
Sodium lactate 0.1
L-ascorbic acid sulfate disodium salt 0.1
α-tocopherol 2-L-ascorbic acid potassium phosphate diester 0.1
D-methionine 4
Fish collagen 0.1
Chondroitin thorium sulfate 0.1
Sodium carboxymethylcellulose 0.2
Polyvinyl alcohol 12
Paraoxybenzoic acid ester Appropriate amount of fragrance Appropriate amount of purified water Residue
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例２５（含浸マスク）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　８
キシリット　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　２
ローズマリー油　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
セージ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０８
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　０．０１
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン　　　０．１
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
バーチエキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ラベンダー油　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　０．１５
パラオキシ安息香酸エステル　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 25 (impregnation mask)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Glycerin 1
1,3-butylene glycol 8
Xylit 2
Polyethylene glycol 1500 2
Rosemary oil 0.01
Sage oil 0.1
Citric acid 0.02
Sodium citrate 0.08
Sodium hexametaphosphate 0.01
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 0.1
D-methionine 0.5
Birch extract 0.1
Lavender oil 0.01
Xanthan gum 0.05
Carboxyvinyl polymer 0.15
P-Hydroxybenzoate appropriate amount purified water remaining
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例２６（乳液）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７
ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
デカメチルシクロペンタシロキサン　　　　　　　　　　２
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　１．５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　７
ポリエチレングリコール１５００　　　　　　　　　　　２
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
イソステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
ベヘニン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　　３
２－エチルヘキサン酸セチル　　　　　　　　　　　　　３
モノステアリン酸グリセリン　　　　　　　　　　　　　１
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン　　　　１
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．０５
グリチルレチン酸ステアリル　　　　　　　　　　　　　０．０５
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ローヤルゼリーエキス　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
酵母エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．１
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
４－ｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン　　０．１
パラメトキシ桂皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　　０．１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　０．１５
パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 26 (Emulsion)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Liquid paraffin 7
Vaseline 3
Decamethylcyclopentasiloxane 2
Behenyl alcohol 1.5
Glycerin 5
Dipropylene glycol 7
Polyethylene glycol 1500 2
Jojoba oil 1
Isostearic acid 0.5
Stearic acid 0.5
Behenic acid 0.5
Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit 3
Cetyl 2-ethylhexanoate 3
Glycerol monostearate 1
Polyoxyethylene glyceryl monostearate 1
Potassium hydroxide 0.1
Sodium hexametaphosphate 0.05
Stearyl glycyrrhetinate 0.05
D-methionine 1
Royal Jelly Extract 0.1
Yeast extract 0.1
Tocopherol acetate 0.1
Acetylated sodium hyaluronate 0.1
Edetate trisodium 0.05
4-t-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane 0.1
2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate 0.1
Carboxyvinyl polymer 0.15
Paraben Appropriate perfume Appropriate purified water Residual
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例２７（乳液）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
ジメチルポリシロキサン　　　　　　　　　　　　　　２
ベヘニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　１
バチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　７
エリスリトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
硬化油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
スクワラン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６
テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット　　　２
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル　　　１
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン　　　１
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．０５
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　適量
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　０．１
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 27 (milky lotion)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Dimethylpolysiloxane 2
Behenyl alcohol 1
Batyl alcohol 0.5
Glycerin 5
1,3-butylene glycol 7
Erythritol 2
Hardened oil 3
Squalane 6
Tetra-2-ethylhexanoic acid pentaerythrit slit 2
Polyoxyethylene glyceryl isostearate 1
Polyoxyethylene glyceryl monostearate 1
D-methionine 0.3
Potassium hydroxide appropriate amount Sodium hexametaphosphate 0.05
Phenoxyethanol appropriate amount carboxyvinyl polymer 0.1
Purified water residue
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例２８（化粧水）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
エチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　　５
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
　　　　　　　　　　　　　デシルテトラデシルエーテル　　　０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０３
トリメチルグリシン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
ポリアスパラギン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．１
α－トコフェロール　２－Ｌ－アスコルビン酸
　　　　　　　　　　　　　　　リン酸ジエステルカリウム　　０．１
チオタウリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
ＥＤＴＡ３ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
カルボキシビニルポリマー　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
フェノキシエタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 28 (lotion)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Ethyl alcohol 5
Glycerin 1
1,3-butylene glycol 5
Polyoxyethylene polyoxypropylene decyl tetradecyl ether 0.2
Sodium hexametaphosphate 0.03
Trimethylglycine 1
Sodium polyaspartate 0.1
α-tocopherol 2-L-ascorbic acid potassium phosphate diester 0.1
Thiotaurine 0.1
D-methionine 4
EDTA3 sodium 0.1
Carboxyvinyl polymer 0.05
Potassium hydroxide 0.02
Phenoxyethanol appropriate amount perfume appropriate amount purified water remaining
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例２９（化粧水）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ジプロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　１
ポリエチレングリコール１０００　　　　　　　　　　１
ポリオキシエチレンメチルグルコシド　　　　　　　　１
ホホバ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１
トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル　　　　　　　　０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　０．２
ジイソステアリン酸ポリグリセリル　　　　　　　　　０．１５
Ｎ－ステアロイル－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム　　　０．１
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．２
水酸化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４
グリチルリチン酸ジカリウム　　　　　　　　　　　　０．１
塩酸アルギニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
Ｌ－アスコルビン酸　２－グルコシド　　　　　　　　２
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
エデト酸三ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
パラメトキシ桂皮酸２－エチルヘキシル　　　　　　　０．０１
ジブチルヒドロキシトルエン　　　　　　　　　　　　適量
パラベン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
海洋深層水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 29 (lotion)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Ethanol 10
Dipropylene glycol 1
Polyethylene glycol 1000 1
Polyoxyethylene methyl glucoside 1
Jojoba oil 0.01
Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 0.1
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.2
Polyglyceryl diisostearate 0.15
N-stearoyl-L-glutamate sodium 0.1
Citric acid 0.05
Sodium citrate 0.2
Potassium hydroxide 0.4
Dipotassium glycyrrhizinate 0.1
Arginine hydrochloride 0.1
L-ascorbic acid 2-glucoside 2
D-methionine 0.5
Edetate trisodium 0.05
2-Ethylhexyl paramethoxycinnamate 0.01
Dibutylhydroxytoluene Appropriate amount Paraben Appropriate amount Deep sea water 3
Perfume Appropriate amount of purified water
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例３０（エアゾール尿素外用剤原液）
　（組成物）　　　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　１５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０　　　　　１．５
ジフェンヒドラミン　　　　　　　　　　　　　１
ジブカイン　　　　　　　　　　　　　　　　　２
酢酸トコフェロール　　　　　　　　　　　　　０．５
Ｄ－メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　０．１
イソステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　０．１
１，３－ブチレングリコール　　　　　　　　　３
ポリエチレングリコール４００　　　　　　　　３
カンフル　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
尿素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残余
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００ Formulation Example 30 (Aerosol urea external preparation stock solution)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Ethanol 15
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 1.5
Diphenhydramine 1
Dibucaine 2
Tocopherol acetate 0.5
D-methionine 0.1
Isostearic acid 0.1
1,3-butylene glycol 3
Polyethylene glycol 400 3
Camphor 0.05
Urea 20
Purified water residue
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100.00
　配合例３１（エアゾール尿素噴射剤）
　（組成物）　　　　　　　　　　　配合量（質量％）
エアゾール尿素外用剤原液　　　　　　　６５
ジメチルエーテル　　　　　　　　　　　３５
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ Formulation Example 31 (Aerosol urea propellant)
(Composition) Compounding amount (% by mass)
Aerosol urea external preparation stock solution 65
Dimethyl ether 35
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
100
　配合例３１（エアゾール尿素噴射剤）の充填方法
　エアゾール尿素外用剤原液及びジメチルエーテルを内面テフロン（登録商標）コート処理耐圧エアゾールアルミ缶に充填してエアゾール剤を調製する。 Formulation Example 31 (Aerosol Urea Propellant) Filling Method An aerosol urea preparation is prepared by filling an inner surface Teflon (registered trademark) coated pressure-resistant aerosol aluminum can with an aerosol urea external preparation stock solution and dimethyl ether.

Claims (8)

  1. 　Ｄ－メチオニンと、それらの誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含むことを特徴とする、ＩＬ－８発現抑制組成物。 An IL-8 expression-suppressing composition comprising one or more compounds selected from the group consisting of D-methionine and derivatives and / or salts thereof.
  2. 　壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線***炎、Ｆａｖｒｅ－Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、白内障、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される、１種類又は２種類以上の疾患のための医薬品として用いられることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。 Pyoderma gangrenosum, corneal ulcer, erythema, sunlight dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photolabiitis, Favre-Racouchot disease, photosensitivity, photocontact dermatitis, belllock dermatitis, photosensitivity Sexual drug eruption, polymorphic sun rash, varicella-like blistering, sun urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup disease, sun keratosis, dermatomyositis , Lichen planus, Darier's disease, erythematous erythematosus, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, Bowen's disease, cataract, psoriasis and scleroderma The composition according to claim 1, wherein the composition is used as a medicine for one or more diseases selected from the group consisting of:
  3. 　皮膚外用剤として適用されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。 3. The composition according to claim 1 or 2, which is applied as an external preparation for skin.
  4. 　皮膚疾患用医薬品として用いられることを特徴とする、請求項１又は３に記載の組成物。 The composition according to claim 1 or 3, which is used as a pharmaceutical for skin diseases.
  5. 　前記皮膚疾患は、壊疽性膿皮症、角膜潰瘍、紅斑、日光皮膚炎、慢性光線皮膚症、光線角化症、光線***炎、Ｆａｖｒｅ－Ｒａｃｏｕｃｈｏｔ病、光線過敏症、光接触皮膚炎、ベルロック皮膚炎、光線過敏性薬疹、多形日光疹、種痘様水泡症、日光蕁麻疹、慢性光線過敏性皮膚炎、色素性乾皮症、雀卵斑、ポルフィリン症、ペラグラ、Ｈａｒｔｎｕｐ病、日光角化症、皮膚筋炎、扁平苔癬、Ｄａｒｉｅｒ病、毛孔性紅色粃糠疹、酒さ、アトピー性皮膚炎、肝斑、単純性疱疹、エリテマトーデス、扁平上皮癌、基底細胞癌、Ｂｏｗｅｎ病、乾癬及び強皮症からなるグループから選択される１種類又は２種類以上の疾患であることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。 The skin diseases include pyoderma gangrenosum, corneal ulcer, erythema, sunlight dermatitis, chronic photodermatosis, photokeratosis, photolabiitis, Favre-Racouchot disease, photosensitivity, photocontact dermatitis, bell lock Dermatitis, photosensitivity drug eruption, polymorphic sunlight eruption, varicella-like blistering, sunflower urticaria, chronic photosensitivity dermatitis, xeroderma pigmentosum, sparrow egg spot, porphyria, pellagra, Hartnup disease, sunlight angle Dermatosis, dermatomyositis, lichen planus, Darier's disease, erythematous erythema, rosacea, atopic dermatitis, melasma, herpes simplex, lupus erythematosus, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, Bowen's disease, psoriasis and The composition according to claim 4, wherein the composition is one or more diseases selected from the group consisting of scleroderma.
  6. 　前記医薬品は治療剤であることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the pharmaceutical agent is a therapeutic agent.
  7. 　前記医薬品は予防剤であることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the pharmaceutical is a prophylactic agent.
  8. 　食品として用いられることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。 The composition according to claim 1, wherein the composition is used as food.
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