WO2012038905A1 - Thienopyridine nicotinamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents
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- WO2012038905A1 WO2012038905A1 PCT/IB2011/054144 IB2011054144W WO2012038905A1 WO 2012038905 A1 WO2012038905 A1 WO 2012038905A1 IB 2011054144 W IB2011054144 W IB 2011054144W WO 2012038905 A1 WO2012038905 A1 WO 2012038905A1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to thienopyridine nicotinamide derivatives, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anti-cancer agents.
- the invention also relates to the process for the preparation of these compounds.
- Z is phenyl or indanyl
- R 3 may be a 2-, 3- or 4-pyridinyl group
- R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group; , -OH, -CF 3 or -CN.
- the subject of the present invention is a compound of general formula (I):
- D represents a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring
- Ri and R 2 represent, independently of one another:
- R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, said (C 1 -C 6 ) alkyl group being possibly substituted by:
- C 6 ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are connected form a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q 0, 1 or 2, said heterocycloalkyl group (C 4 -C 6 ) being optionally substituted with a hydroxyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy group,
- R 1 or R 2 is different from a hydrogen atom
- R 3 represents at least one substituent of the thieno [2,3-b] pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group and a group -NR e R f in which R e and R f represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group;
- N is an integer of 0, 1 or 2, representing the number of fluorine atom (s) attached to the central phenyl ring;
- Halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
- Alkyl group a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms (advantageously from 1 to 4 carbon atoms) obtained by removing a hydrogen atom from an alkane.
- the alkyl group can be linear or branched. By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl groups;
- Alkoxy group an -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
- Cycloalkyl group a cyclic alkyl group comprising between 3 and 6 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure.
- heterocycloalkyl group a cycloalkyl group comprising at least one heteroatom (O, S, N) engaged in the ring and connected to the carbon atoms forming the ring.
- heteroatom O, S, N
- pyrrolidinyl piperidinyl, piperazinyl or N- (C 1 -C 4 ) alkyl-piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxothiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl groups;
- a 5- or 6-membered aromatic ring a monocyclic aromatic group comprising 5 or 6 carbon atoms, and furthermore having at least one unsaturation center, preferably 2 or even 3.
- unsaturation center preferably 2 or even 3.
- a 5- or 6-membered heteroaromatic ring a monocyclic aromatic group comprising 5 or 6 members, comprising one to several heteroatoms such as than the atoms of nitrogen, oxygen or sulfur.
- Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides.
- thiazolyl By way of examples of such groups, there may be mentioned thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, more particularly thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furanyl.
- the heterocycloalkyl group formed by R c and Rd may be, for example, the group
- heterocycloalkyl group formed by Rc and Rd may be optionally substituted with one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are several of them, chosen from: -OH; (Cl- C6) alkoxy: for example methoxy; (C1-C6) alkyl: for example meth le. So,
- Substituted heterocycloalkyl may be the 3-hydroxypiperidinyl group (
- the compounds according to the invention are of general formula (I) in which D (R 1) (R 2 ) represents:
- R 1 and R 2 are as defined above for the compound of general formula (I), and
- X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 represent, independently of one another, a heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen or a carbon atom, more particularly they form together a thiazolyl or pyrrolyl, pyrazolyl or furanyl;
- R 1 and R 2 are as defined above for the compound of general formula (I), and Z and Z 'represent, independently of one another, a nitrogen atom or a radical - CH -, more particularly Z' represents -CH- and Z represents a nitrogen atom.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) as defined according to one of the preceding variants, in which the thieno [2,3-b] pyridine ring may comprise from 1 to 4 substituents R 3, preferably R 3 , being chosen from a hydrogen or fluorine atom, preferably a hydrogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group and a group -NReR f in which R e and R f represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group.
- R 3 is in position 5 and / or 6, preferably 6 on the thieno [2,3-b] pyridine ring.
- the number of substituents R 3 is equal to 1 and / or R 3 is in position 5 or 6 on the pyridine ring as shown below:
- R 3 is even more preferably in the 6-position.
- R 3 represents a hydrogen atom or -NH 2 , more particularly in the 6-position.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) in which n is an integer of 0, 1 or 2, representing the number of attached fluorine atom (s) (s) central phenyl nucleus. More particularly, n is 0 or 1 and preferably 0.
- the compounds according to the invention are of general formula (IA) which follows:
- R 1, R 2 , R 3 , L and n are as defined for the compound of the general formula (I) and X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 are as defined for the group (A) above.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) or (IA) in which the 5-membered heteroaromatic ring represents a thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl or furanyl.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) or (IA) in which n is equal to 0.
- the compounds according to the invention are of general formula (I) or (IA) in which R3 represents a hydrogen atom.
- the invention relates to compounds of general formula (IA) in which:
- X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 are as defined for the group (A) above;
- R 3 represents a hydrogen atom
- L represents a single covalent bond
- n 0
- Ri and R 2 represent independently of one another:
- a (C 1 -C 6 ) alkyl group preferably ethyl, isopropyl or n-butyl, a -CF 3i -CF 2 CF 3i group;
- R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably methyl, ethyl, isopropyl, butyl or (CH 2 ) -isobutyl, or C 3 -C 6 ) cycloalkyl, preferably cyclopropyl,
- said (C 1 -C 6 ) alkyl group preferably ethyl or butyl, being optionally substituted with a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, preferably cyclohexyl, or a group - NR c R d in which R c and R d represent, independently of each other, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably isopropyl, or R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C 4 -C 6) heterocycloalkyl, preferably piperidinyl, said heterocycloalkyl (C 4 -C 6 ) group, preferably a piperidinyl, being optionally substituted by a hydroxyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy group, preferably methoxy; it being understood that at least one of Ri or R 2 is different from a hydrogen atom.
- the compounds according to the invention are of general formula (IA) in which:
- X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 form a 5-membered heteroaromatic ring selected from thiazolyl, furanyl, pyrrolyl and pyrazolyl;
- R3 represents a hydrogen atom
- L represents a single covalent bond
- n 0
- Ri and R 2 represent independently of one another:
- a (Ci-Ce) alkyl group preferably an isopropyl
- R a and R b independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably an ethyl or butyl, said (C 1 -C 6 ) alkyl group being substituted by -NRcRd in which R c and Rj together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C4-C6) heterocycloalkyl group, preferably a piperidinyl;
- Ri or R 2 is different from a hydrogen atom.
- the compounds according to the invention are of general formula (IB) which follows:
- R 1 , R 2 , R 3 , L and n are as defined for the compound of formula (I) and Z 'and Z are as defined for group (B).
- the compounds according to the invention are of general formula (IB) in which: Z and Z 'represent N or CH.
- Z and Z ' may respectively represent N and CH; CH and CH or N and N:
- Z and Z ' represent the structure Ci.
- the invention relates to compounds of general formula (IB) in which:
- Z and Z 'independently of one another represent a nitrogen atom or a radical -CH-;
- Ri represents a group -CO-NRaRb
- R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl, - (CH 2 ) -isobutyl, ethyl or isopropyl group, said group ( Ci-Ce) alkyl being optionally substituted with:
- hydroxy groups (C 1 -C 4) alkoxy, preferably methoxy, (C 3 -C e) cycloalkyl, preferably cyclohexyl, or
- a group -NR c R d in which R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group, preferably piperidinyl, optionally comprising in the ring the group -S (0) q with q 1 or 2.
- R 2 represents a group -NR a R b ,
- R a and R b independently of one another represent a hydrogen atom or a (Ci-Ce) alkyl group, preferably methyl or ethyl or isopropyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, of cyclopropyl preference.
- the compounds according to the invention are of formula ( ⁇ ):
- Z, Z ' are as defined in group (B) or the compound of formula (IB) or ( ⁇ ), n and R3 are as defined above for the compound of formula (I);
- R ' 2 representing a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, or a phenyl; and ⁇ R " 2 representing a hydrogen atom.
- R 'and R' 2 from any of those described in Table I.
- Z ' in compounds of formula ( ⁇ ), Z 'represents CH and Z represents N.
- the compounds according to the invention are of formula (I "B):
- R'i, R ' 2 , Z and n are as defined in the general formula (I), ( ⁇ ).
- Z represents N.
- a group of compounds consists of compounds of formula
- R 1 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl or ethyl, said (C 1 -C 6 ) alkyl group preferably an ethyl being optionally substituted by a group -NR c R d in which R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl (C4-C6) group, in particular a piperidinyl; and
- R ' 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, in particular an ethyl.
- R'i and R ' 2 are chosen from those of Table I or II.
- a subgroup of compounds is constituted by compounds of general formula (I) in which both R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or L and / or n and / or D are as defined in the subgroups and formulas above.
- the compounds of the invention may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for purification or isolation of the compounds are also part of the invention.
- the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
- the compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
- the N-oxides of compounds containing an amine or a nitrogen atom are also part of the invention.
- the subject of the invention is the process for preparing the compounds of the invention.
- a Suzuki type coupling of Pi and P 2 is carried out .
- Hal represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine).
- the coupling is carried out in the presence of a palladium complex (in the oxidation state (O) or (II)) in a basic medium.
- the complex may be, for example, Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) or bis (di-tertiary butyl (4- dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II).
- the most frequently used complexes are palladium (0) complexes.
- the base can be for example K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and 3 N, K 3 PO 4 , Ba (OH) 2 , NaOH, KF, CsF, Cs 2 CO 3.
- the coupling can be carried out in a mixture an ethereal solvent and an alcohol, for example a dimethoxyethane (DME) / ethanol mixture; it can also be a toluene / water mixture.
- the temperature is between 50 and 120 ° C. The duration of the reaction can in some cases be long.
- K and K ' represent a hydrogen atom, an alkyl or aryl group, optionally linked together to form together with the boron atom and the two oxygen atoms a 5 to 7-membered ring. optionally substituted by at least one (C 1 -C 4 ) alkyl group or to which is optionally attached to two consecutive carbon atoms of said ring a phenyl group.
- C 1 -C 4 alkyl group
- a Suzuki coupling (see above) is made between Pi and P 3 to obtain P 4 .
- the compound of general formula (I) is then obtained by an amidation reaction from P5 and amine P 4 or a salt of this amine, for example the hydrochloride.
- the amidif ⁇ cation can be conducted advantageously in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
- amidif ⁇ cation can be conducted advantageously in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
- an acid activator also called “coupling agent”
- BOP CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
- a base such as triethylamine
- THF tetrahydrofuran
- DMF dimethylformamide
- P ⁇ is obtained for its part by a Suzuki coupling reaction between P 2 and the compound Ps in which R 1 represents more particularly a group -NRaRb, of formula:
- P8 is obtained from P 7 acid by monosubstitution with an amine R 1.
- the reaction may be conducted at room temperature and in a protic solvent such as an alcohol or water or in an aprotic solvent such as THF.
- a strong base such as for example LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) is added and the reaction is carried out under heat.
- D represents a 6-membered heteroaromatic ring:
- P 7 is a 2,6-dihalogenonicotinic acid, for example 2,6-dichloronicotinic acid which is commercially available (see Example 1.1);
- P 7 is a 2,4-dihalogenopyrimidine carboxylic acid, for example 2,4-dichloropyrimidine carboxylic acid which is commercial (CAS No. 37131- 89-8) ;
- P 7 is a 2,4-dihalobenzoic acid, for example 2,4-dichlorobenzoic acid which is commercial (CAS No. 50-84-0).
- Pi is obtained from Ps acid by amidifi cation using the amine R 2 NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride.
- the amidif ⁇ cation can be conducted advantageously in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also Castro, B., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
- an acid activator also called “coupling agent”
- BOP benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate
- BOP CAS No. 56602-33- 6, see also Castro, B., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as
- the compounds P 2 are obtained from the compounds P 3 by amidif ⁇ cation, according to a reaction as described above.
- Amines R 2 NH 2 are commercial products or already described in published documents; for example :
- Pyrrolidineethanamine CAS No. 7154-73-6, described in Anales de Quimica 1974, 70 (9-10), 733-737, sold by International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA;
- N- (2-aminoethyl) thiamorpholine-1-oxide CAS No. 1017791-77-3, sold by Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
- a method for obtaining the compounds for which R 2 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted by the group -NR a R b in which R a and R b form together with the nitrogen atom to which they are attached the (C 4 -C 6) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (C 1 -C 4 ) alkyl is described on the Figure 6 which is inspired by scheme 3 of Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 or diagram 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378- 1381:
- a protecting group to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function.
- PG protecting group
- the amidification of Scheme 3 is carried out using for R 2 NH 2 the compound 2 HN- (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-PG, where PG advantageously represents BOC (tert-butoxycarbonyl).
- the heterocycloalkyl group formed by Ra and Rb represents the piperazinyl group
- the chemical function (s) is / are then obtained by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the protected function (s) and protective group used.
- a deprotection step final or intermediate
- the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
- the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
- TFA HCl or trifluoroacetic acid
- the salts are obtained during the deprotection step described above or by contacting the acid and the compound in its base form.
- N-oxides of the compounds containing an amine or a nitrogen atom are prepared according to the methods known to those skilled in the art by reaction of the amine with organic peracids such as peracetic, trifluoroperacetic, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid, at temperatures between 0 ° C and 90 ° C, preferably at temperatures below 50 ° C.
- organic peracids such as peracetic, trifluoroperacetic, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid
- the invention relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
- the excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
- the mode of administration can be, for example, orally or intravenously.
- the subject of the invention is a medicinal product which comprises a compound as defined above as well as the use of a compound as defined above, for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer.
- the drug (as well as a compound according to the invention) may be administered in combination with one (or more) anticancer drugs. This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
- the invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof or solvates.
- An object of the invention therefore also relates to a compound according to the present invention for its use for the treatment or prevention of cancer.
- the following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention.
- the numbers of the exemplified compounds refer to those given in the table below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
- the numbering of the compounds in parentheses refers to the numbering of the compounds of Tables I and II.
- the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
- the device used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro triple-quadrupole mass spectrometer -Micro Waters.
- the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
- the apparatus used is composed of a chromatographic chain equipped with a diode array detector (HP1110 Agilent or UPLC Acquity Waters) and a quadrupole mass spectrometer (ZQ, QM or SQD Waters). mass spectrometry conditions
- Example 8 N- [4- (5-methylcarbamoyl-4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl) -phenyl-thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 40) -Amino-4-trifluoromethyl- ethyl thiazole-5-carboxylate
- the compounds described in Tables I and II have been the subject of pharmacological tests for determining anticancer activity. They were tested in vitro on the tumor line HCT116 (ATCC-CCL247). Proliferation and cell viability were determined in a test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium (MTS) according to Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64 (4), 399-406. In this test, the mitochondrial capacity of living cells is measured to transform MTS into a colored compound after 72 hours of incubation of the test compound. The concentration of compound which leads to 50% loss of proliferation and cell viability is noted as IC 50 .
- Table III illustrates the individual value of IC 50 for certain specific compounds of general formula (I) according to the invention.
- the numbers of the compounds indicated correspond to the compound numbers specified in Tables I and II.
- Table III
Abstract
The present invention relates to thienopyridine nicotinamide derivatives of general formula (I). It also relates to the compositions containing same and to the therapeutic use thereof, in particular as anticancer agents. The invention also relates to the process for preparing these compounds.
Description
DERIVES DE THIENOPYRIDINE NICOTINAMIDE, LEUR PREPARATION ET THIENOPYRIDINE NICOTINAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND
LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS
La présente invention se rapporte à des dérivés de thienopyridine nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés. The present invention relates to thienopyridine nicotinamide derivatives, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anti-cancer agents. The invention also relates to the process for the preparation of these compounds.
La demande internationale WO 2005/051366 décrit des composés de formule énérale (A) : The international application WO 2005/051366 describes compounds of formula eneral (A):
dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle. wherein Z is phenyl or indanyl.
La demande internationale WO 2007/016538 décrit des composés de formule générale (B) : International Application WO 2007/016538 describes compounds of general formula (B):
dans laquelle Q peut représenter un groupe Ri3-NRi2-C(=0)-, R 3 pouvant être un groupe 2-, 3- ou 4- pyridinyle, R4 et R5 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, -OH, -CF3 ou -CN. Ces composés sont utilisés dans le traitement de l'obésité. in which Q may represent a group R 1 -NR 12 -C (= O) -, R 3 may be a 2-, 3- or 4-pyridinyl group, R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group; , -OH, -CF 3 or -CN. These compounds are used in the treatment of obesity.
Selon un aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (I) :
According to one aspect, the subject of the present invention is a compound of general formula (I):
• D représente un cycle aromatique ou hétéro aromatique à 5 ou 6 chaînons; D represents a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
· Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre : Ri and R 2 represent, independently of one another:
o un atome d'hydrogène, o a hydrogen atom,
o un groupe (Ci-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, optionally substituted by one or more hydroxyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy groups,
o un groupe -CF3i o a -CF 3i group
o un groupe -CF2CF3, o a -CF 2 CF 3 group ,
o un groupe -NRaR , o a group -NRaR,
o un groupe -CO-NRaRb, o a -CO-NRaRb group,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, phényle ou (C3- C6)cycloalkyle, ledit groupe (Ci-Ce)alkyle étant éventuellement substitué par : with R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, said (C 1 -C 6 ) alkyl group being possibly substituted by:
. un ou plusieurs groupes hydroxy, (Ci-C4)alcoxy, (C3- C6)cycloalkyle, ou . one or more hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl groups, or
. un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-. a group -NR c R d in which R c and R d represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group (Ci
C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alcoxy, C 6 ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are connected form a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2, said heterocycloalkyl group (C 4 -C 6 ) being optionally substituted with a hydroxyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy group,
Etant entendu qu'au moins l'un de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ;
• R3 représente au moins un substituant du noyau thieno[2,3-b]pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle et un groupe -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C4)alkyle ; It being understood that at least one of R 1 or R 2 is different from a hydrogen atom; R 3 represents at least one substituent of the thieno [2,3-b] pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group and a group -NR e R f in which R e and R f represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group;
· n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ; N is an integer of 0, 1 or 2, representing the number of fluorine atom (s) attached to the central phenyl ring;
• L représente une liaison covalente simple. • L represents a simple covalent bond.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : In the context of the present invention, the following terms mean:
· atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; · Halogen atom: a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom;
• groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ; Alkyl group: a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms (advantageously from 1 to 4 carbon atoms) obtained by removing a hydrogen atom from an alkane. The alkyl group can be linear or branched. By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl groups;
• groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ; Alkoxy group: an -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
• groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 6 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; Cycloalkyl group: a cyclic alkyl group comprising between 3 and 6 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure. By way of examples, mention may be made of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups;
• groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(Ci-C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo- thiomorpholinyle, 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ; • heterocycloalkyl group: a cycloalkyl group comprising at least one heteroatom (O, S, N) engaged in the ring and connected to the carbon atoms forming the ring. By way of examples, mention may be made of pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or N- (C 1 -C 4 ) alkyl-piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxothiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl groups;
• un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons : un groupe aromatique monocyclique comprenant 5 ou 6 atomes de carbone, et présentant en outre au moins un centre d'insaturation, de préférence 2, voire 3. A titre d'exemples de tels groupes, on peut citer le groupe phényle. A 5- or 6-membered aromatic ring: a monocyclic aromatic group comprising 5 or 6 carbon atoms, and furthermore having at least one unsaturation center, preferably 2 or even 3. As examples of such groups, mention may be made of the phenyl group.
• un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons : un groupe aromatique monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons, comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels
que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de tels groupes, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, plus particulièrement thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, furanyle. A 5- or 6-membered heteroaromatic ring: a monocyclic aromatic group comprising 5 or 6 members, comprising one to several heteroatoms such as than the atoms of nitrogen, oxygen or sulfur. Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides. By way of examples of such groups, there may be mentioned thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, more particularly thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furanyl.
Le groupe hétérocycloalkyle formé par Rc et Rd peut être par exemple le groupe The heterocycloalkyl group formed by R c and Rd may be, for example, the group
H NU. H NU.
pyrrolidinyle ( ) pipéridinyle ( ^ ), pipérazinyle ( ) ou N-(Ci- pyrrolidinyl () piperidinyl (^), piperazinyl () or N- (C 1-6)
C alkyle-pipérazinyle
), notamment N-méthyle-pipérazinyle, azépanyle
), 1-oxo-thiomorpholinyle ), 1,1-dioxo- C alkyl piperazinyl ), especially N-methyl-piperazinyl, azepanyl ), 1-oxo-thiomorpholinyl), 1,1-dioxo
J J
thiomorpholinyle ( 0 thiomorpholinyl ( 0
Comme indiqué précédemment, le groupe hétérocycloalkyle formé par Rc et Rd peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (Ci- C6)alcoxy : par exemple méthoxy ; (Ci-C6)alkyle : par exemple méth le. Ainsi, As indicated above, the heterocycloalkyl group formed by Rc and Rd may be optionally substituted with one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are several of them, chosen from: -OH; (Cl- C6) alkoxy: for example methoxy; (C1-C6) alkyl: for example meth le. So,
Γ hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle (
Substituted heterocycloalkyl may be the 3-hydroxypiperidinyl group (
hydroxy-pipéridinyle hydroxy-piperidinyl
diméthyl-pipéridinyle (
), cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle ( ). dimethyl-piperidinyl ( ), cis-2,6-dimethyl-piperidinyl ().
Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) dans laquelle D(Ri)(R2) représente : According to a preferred embodiment, the compounds according to the invention are of general formula (I) in which D (R 1) (R 2 ) represents:
- un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons de formule (A) qui suit :
a heteroaromatic 5-membered ring of formula (A) which follows:
Dans lequel : In which :
- Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), etR 1 and R 2 are as defined above for the compound of general formula (I), and
- X, Y, Zi, Z2, Z3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hétéroatome choisi parmi un azote, un soufre ou un oxygène ou bien un atome de carbone, plus particulièrement ils forment ensemble un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ; X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 represent, independently of one another, a heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen or a carbon atom, more particularly they form together a thiazolyl or pyrrolyl, pyrazolyl or furanyl;
Ou Or
- un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) qui suit : a 6-membered aromatic or heteroaromatic ring of formula (B) which follows:
Dans lequel : In which :
Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), et Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical - CH-, plus particulièrement Z' représente -CH- et Z représente un atome d'azote. R 1 and R 2 are as defined above for the compound of general formula (I), and Z and Z 'represent, independently of one another, a nitrogen atom or a radical - CH -, more particularly Z' represents -CH- and Z represents a nitrogen atom.
Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) telle que définie selon l'une des variantes précédentes, dans laquelle le noyau thieno[2,3-b]pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3, de préférence R3, étant choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle et un groupe -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle. According to another preferred embodiment, the compounds according to the invention are of general formula (I) as defined according to one of the preceding variants, in which the thieno [2,3-b] pyridine ring may comprise from 1 to 4 substituents R 3, preferably R 3 , being chosen from a hydrogen or fluorine atom, preferably a hydrogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group and a group -NReR f in which R e and R f represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group.
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, on pourra choisir R3 parmi ceux décrits dans le tableau I.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, R3 est en position 5 et/ou 6, de préférence 6 sur le noyau thieno[2,3-b]pyridine. Selon un autre mode de réalisation préféré, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci- dessous :
According to another preferred embodiment of the invention, it will be possible to choose R 3 from those described in Table I. According to a preferred embodiment of the invention, R 3 is in position 5 and / or 6, preferably 6 on the thieno [2,3-b] pyridine ring. According to another preferred embodiment, the number of substituents R 3 is equal to 1 and / or R 3 is in position 5 or 6 on the pyridine ring as shown below:
position 6 position 5 position 6 position 5
R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2, plus particulièrement en position 6. R 3 is even more preferably in the 6-position. Preferably, R 3 represents a hydrogen atom or -NH 2 , more particularly in the 6-position.
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) dans laquelle n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central. Plus particulièrement, n vaut 0 ou 1 et de préférence 0. According to another preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are of general formula (I) in which n is an integer of 0, 1 or 2, representing the number of attached fluorine atom (s) (s) central phenyl nucleus. More particularly, n is 0 or 1 and preferably 0.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés selon l'invention sont de formule générale (IA) qui suit: According to another embodiment of the invention, the compounds according to the invention are of general formula (IA) which follows:
Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle le cycle hétéroaromatique à 5 chaînons
représente un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle. According to a preferred embodiment, the compounds according to the invention are of general formula (I) or (IA) in which the 5-membered heteroaromatic ring represents a thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl or furanyl.
Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle n est égal à 0. According to another preferred embodiment, the compounds according to the invention are of general formula (I) or (IA) in which n is equal to 0.
Selon une encore un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. According to yet another preferred embodiment, the compounds according to the invention are of general formula (I) or (IA) in which R3 represents a hydrogen atom.
Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention vise les composés de formule générale (IA) dans laquelle : According to yet another preferred embodiment, the invention relates to compounds of general formula (IA) in which:
X, Y, Zi, Z2 et Z3 sont tels que définis pour le groupe (A) précité; X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 are as defined for the group (A) above;
R3 représente un atome d'hydrogène ; R 3 represents a hydrogen atom;
L représente une liaison covalente simple ; L represents a single covalent bond;
n représente 0 ; et n represents 0; and
Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre : Ri and R 2 represent independently of one another:
o un atome d'hydrogène, o a hydrogen atom,
o un groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence éthyle, isopropyle ou n-butyle, o un groupe -CF3i— CF2CF3i a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably ethyl, isopropyl or n-butyl, a -CF 3i -CF 2 CF 3i group;
o un groupe -CO-NRaRb , o a -CO-NRaRb group,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence méthyle, éthyle, isopropyle, butyle ou (CH2)- isobutyle, ou (C3-C6)cycloalkyle, de préférence cyclopropyle, with R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably methyl, ethyl, isopropyl, butyl or (CH 2 ) -isobutyl, or C 3 -C 6 ) cycloalkyl, preferably cyclopropyl,
ledit groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence éthyle ou butyle, étant éventuellement substitué par un groupe (C3-C6)cycloalkyle, de préférence cyclohexyle, ou un groupe - NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (Ci- C6)alkyle, de préférence isopropyle ou bien Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence pipéridinyle, ledit groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence un pipéridinyle, étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (Ci-C6)alcoxy, de préférence méthoxy ;
étant entendu que l'un au moins de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène. said (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably ethyl or butyl, being optionally substituted with a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, preferably cyclohexyl, or a group - NR c R d in which R c and R d represent, independently of each other, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably isopropyl, or R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C 4 -C 6) heterocycloalkyl, preferably piperidinyl, said heterocycloalkyl (C 4 -C 6 ) group, preferably a piperidinyl, being optionally substituted by a hydroxyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy group, preferably methoxy; it being understood that at least one of Ri or R 2 is different from a hydrogen atom.
Selon encore une autre variante de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (IA) dans laquelle : According to yet another variant embodiment, the compounds according to the invention are of general formula (IA) in which:
X, Y, Zi, Z2 et Z3 forment un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons choisis parmi un thiazolyle, furanyle, pyrrolyle et pyrazolyle ; X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 form a 5-membered heteroaromatic ring selected from thiazolyl, furanyl, pyrrolyl and pyrazolyl;
R3 représente un atome d'hydrogène ; R3 represents a hydrogen atom;
L représente une liaison covalente simple ; L represents a single covalent bond;
n représente 0 ; et n represents 0; and
Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre : Ri and R 2 represent independently of one another:
un atome d'hydrogène, a hydrogen atom,
un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence un isopropyle, a (Ci-Ce) alkyl group, preferably an isopropyl,
un groupe -CF3i a -CF 3i group
un groupe -CO-NRaRb , a group -CO-NRaRb,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, de préférence un éthyle ou un butyle, ledit groupe (Ci- C6)alkyle étant substitué par un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rj forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence une pipéridinyle ; with R a and R b independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably an ethyl or butyl, said (C 1 -C 6 ) alkyl group being substituted by -NRcRd in which R c and Rj together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C4-C6) heterocycloalkyl group, preferably a piperidinyl;
étant entendu que l'un au moins de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène. it being understood that at least one of Ri or R 2 is different from a hydrogen atom.
Selon encore un autre mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (IB) qui suit : According to yet another embodiment, the compounds according to the invention are of general formula (IB) which follows:
Dans laquelle Ri, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) et Z' et Z sont tels que définis pour le groupe (B).
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (IB) dans laquelle : Z et Z' représentent N ou CH. Par exemple, Z et Z' peuvent représenter respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N :
Wherein R 1 , R 2 , R 3 , L and n are as defined for the compound of formula (I) and Z 'and Z are as defined for group (B). According to a particularly preferred embodiment, the compounds according to the invention are of general formula (IB) in which: Z and Z 'represent N or CH. For example, Z and Z 'may respectively represent N and CH; CH and CH or N and N:
c, c3 c, c 3
De préférence, Z et Z' représentent la structure Ci . Preferably, Z and Z 'represent the structure Ci.
Selon un autre mode de réalisation, l'invention vise les composés de formule générale (IB) dans laquelle : According to another embodiment, the invention relates to compounds of general formula (IB) in which:
Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH- ; Z and Z 'independently of one another represent a nitrogen atom or a radical -CH-;
Ri représente un groupe -CO-NRaRb ; Ri represents a group -CO-NRaRb;
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence un méthyle, -(CH2)-isobutyle, éthyle ou isopropyle, ledit groupe (Ci-Ce)alkyle étant éventuellement substitué par : with R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl, - (CH 2 ) -isobutyl, ethyl or isopropyl group, said group ( Ci-Ce) alkyl being optionally substituted with:
. un ou plusieurs groupes hydroxy, (Ci-C4)alcoxy, de préférence méthoxy, (C3-Ce)cycloalkyle de préférence cyclohexyle, ou. one or more hydroxy groups, (C 1 -C 4) alkoxy, preferably methoxy, (C 3 -C e) cycloalkyl, preferably cyclohexyl, or
. un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle, de préférence pipéridinyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 1 ou 2. . a group -NR c R d in which R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group, preferably piperidinyl, optionally comprising in the ring the group -S (0) q with q = 1 or 2.
R2 représente un groupe -NRaRb, R 2 represents a group -NR a R b ,
avec Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence méthyle ou éthyle ou isopropyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle, de préférence cyclopropyle. with R a and R b independently of one another represent a hydrogen atom or a (Ci-Ce) alkyl group, preferably methyl or ethyl or isopropyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, of cyclopropyl preference.
Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule (ΓΒ):
According to a preferred embodiment, the compounds according to the invention are of formula (ΓΒ):
dans laquelle in which
• Z, Z' sont tels que défini dans le groupe (B) ou le composé de formule (IB) ou (ΓΒ), n et R3 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ; Z, Z 'are as defined in group (B) or the compound of formula (IB) or (ΓΒ), n and R3 are as defined above for the compound of formula (I);
* R'i représente : * R'i represents:
- un groupe (Ci-Ce)alkyle, éventuellement substitué par : a (Ci-Ce) alkyl group, optionally substituted with:
o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy ; one or more hydroxyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy groups;
o un groupe (C3-Ce)cycloalkyle ; a (C 3 -C e) cycloalkyl group;
o un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (Ci-C6)alcoxy ; a group -NR c R d in which R c and R d form together with the nitrogen atom to which they are attached a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (0) q with q = 1 or 2, said heterocycloalkyl group (C 4 -C 6 ) being optionally substituted by a hydroxyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy group;
• R'2 représentant un groupe (Ci-C6)alkyle, (C3-Ce)cycloalkyle, ou un phényle ; et · R" 2 représentant un atome d ' hydrogène . R ' 2 representing a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, or a phenyl; and · R " 2 representing a hydrogen atom.
Avantageusement, on pourra notamment choisir R'i et R'2 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, dans les composés de formule (ΓΒ), Z' représente CH et Z représente N. Advantageously, it is possible in particular to choose R 'and R' 2 from any of those described in Table I. According to a preferred embodiment of the invention, in compounds of formula (ΓΒ), Z 'represents CH and Z represents N.
Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule (I"B) :
According to another preferred embodiment, the compounds according to the invention are of formula (I "B):
dans laquelle R'i, R'2, Z et n sont tels que définis dans la formule générale (I), (ΓΒ). in which R'i, R ' 2 , Z and n are as defined in the general formula (I), (ΓΒ).
Avantageusement, Z représente N. Avantageusement, un groupe de composés est constitué des composés de formule Advantageously, Z represents N. Advantageously, a group of compounds consists of compounds of formula
(I"B) dans laquelle : (I "B) in which:
• Z représente N ; Z represents N;
• R'i représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence un méthyle ou éthyle, ledit groupe (Ci-C6)alkyle de préférence un éthyle étant éventuellement substitué par un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, en particulier un pipéridinyle ; etR 1 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, preferably a methyl or ethyl, said (C 1 -C 6 ) alkyl group preferably an ethyl being optionally substituted by a group -NR c R d in which R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl (C4-C6) group, in particular a piperidinyl; and
• R'2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, en particulier un éthyle. R ' 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group, in particular an ethyl.
Avantageusement, R'i et R'2 sont choisis parmi ceux du Tableau I ou II. Advantageously, R'i and R ' 2 are chosen from those of Table I or II.
Parmi les composés de formule générale (I), un sous groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois Ri et/ou R2 et/ou R3 et/ou L et/ou n et/ou D sont tels que définis dans les sous-groupes et formules ci- dessus. Among the compounds of general formula (I), a subgroup of compounds is constituted by compounds of general formula (I) in which both R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or L and / or n and / or D are as defined in the subgroups and formulas above.
Avantageusement, parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I. Advantageously, among the compounds that are the subject of the invention, mention may be made of those of Table I.
Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifïés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la
purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. The compounds of the invention, including the exemplified compounds, may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for purification or isolation of the compounds are also part of the invention. The compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. The compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote font également partie de l'invention. According to the present invention, the N-oxides of compounds containing an amine or a nitrogen atom are also part of the invention.
Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention. According to a second aspect, the subject of the invention is the process for preparing the compounds of the invention.
On peut préparer ces composés selon l'un des Schémas 1-3 suivants. These compounds can be prepared according to one of the following Schemes 1-3.
Pour ce qui est des intermédiaires de synthèse sont généralement des produits commerciaux et/ou le cas échéant, peuvent être préparés comme indiqué ci-après. As for synthetic intermediates are generally commercial products and / or where appropriate, can be prepared as indicated below.
Schéma 1 Diagram 1
On réalise un couplage de type Suzuki de Pi et P2. Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode). Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (II)) en milieu basique. Le complexe peut être par exemple Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf) ou le bis(di-ieri-butyl(4-
diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(II). Les complexes les plus fréquemment utilisés sont des complexes de palladium(0). La base peut être par exemple K2CO3, NaHC03, Et3N, K3P04, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2C03... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant éthéré et d'un alcool, par exemple un mélange diméthoxyéthane (DME)/éthanol ; il peut s'agir aussi d'un mélange toluène/eau. La température est comprise entre 50 et 120°C. La durée de la réaction peut dans certains cas être longue. A Suzuki type coupling of Pi and P 2 is carried out . Hal represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine). The coupling is carried out in the presence of a palladium complex (in the oxidation state (O) or (II)) in a basic medium. The complex may be, for example, Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) or bis (di-tertiary butyl (4- dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II). The most frequently used complexes are palladium (0) complexes. The base can be for example K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and 3 N, K 3 PO 4 , Ba (OH) 2 , NaOH, KF, CsF, Cs 2 CO 3. The coupling can be carried out in a mixture an ethereal solvent and an alcohol, for example a dimethoxyethane (DME) / ethanol mixture; it can also be a toluene / water mixture. The temperature is between 50 and 120 ° C. The duration of the reaction can in some cases be long.
On trouvera plus de détails sur le couplage de Suzuki, sur les conditions opératoires ainsi que sur les complexes de palladium utilisables dans : N.Miyaura et A.Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.Suzuki dans "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F.; Stang, P.J. Eds. Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, chap. 2, 49-97 ; Littke, A. et Fu, G., Angew. Chem. Int., Ed. 1999, 38, 3387-3388 et Chemler, S. R. Angew.Chem.Int.Ed. 2001, 40, 4544-4568. More details on the Suzuki coupling, the operating conditions as well as the palladium complexes usable in: N.Miyaura and A.Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.Suzuki in "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F .; Stang, P.J. Eds. Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, chap. 2, 49-97; Littke, A. and Fu, G., Angew. Chem. Int., Ed. 1999, 38, 3387-3388 and Chemler, S. R. Angew.Chem.Int.Ed. 2001, 40, 4544-4568.
Dans le composé P2, K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par au moins un groupe (Ci-C4)alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle. Par exemple, on peut utiliser l'un des groupes suivants :
In the compound P 2 , K and K 'represent a hydrogen atom, an alkyl or aryl group, optionally linked together to form together with the boron atom and the two oxygen atoms a 5 to 7-membered ring. optionally substituted by at least one (C 1 -C 4 ) alkyl group or to which is optionally attached to two consecutive carbon atoms of said ring a phenyl group. For example, one of the following groups can be used:
Schéma 2 Figure 2
Selon le Schéma 2, on réalise un couplage de Suzuki (voir plus haut) entre Pi et P3 pour obtenir P4. On obtient ensuite le composé de formule générale (I) par une réaction d'amidifîcation à partir de P5 et de l'aminé P4 ou d'un sel de cette aminé, par exemple le chlorhydrate. L'amidifïcation peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602- 33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). According to Scheme 2, a Suzuki coupling (see above) is made between Pi and P 3 to obtain P 4 . The compound of general formula (I) is then obtained by an amidation reaction from P5 and amine P 4 or a salt of this amine, for example the hydrochloride. The amidifïcation can be conducted advantageously in the presence of an acid activator (also called "coupling agent") such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). The reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
Schéma 3 Figure 3
Selon le Schéma 3, on obtient le composé de formule générale (I) avec R2 représente According to Scheme 3, the compound of general formula (I) with R2 represents
-CONHRa, par une réaction d'amidifîcation à partir de Ρβ et de l'aminé R2NH2 ou d'un sel de cette aminé, par exemple le chlorhydrate (voir ex.3.2). L'amidifïcation peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R.
Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). Pour ce qui concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels D représente un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons, ils peuvent notamment être préparés comme décrit dans les exemples qui suivent. -CONHRa, by an amidation reaction from Ρβ and the amine R 2 NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride (see ex.3.2). The amidifïcation can be conducted advantageously in the presence of an acid activator (also called "coupling agent") such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). The reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF). As regards more particularly the compounds of formula (I) for which D represents a 5-membered heteroaromatic ring, they can in particular be prepared as described in the examples which follow.
préparation de V preparation of V
PÔ est obtenu quant à lui par une réaction de couplage de type Suzuki entre P2 et le composé Ps dans lequel RI représente plus particulièrement un groupe -NRaRb, de formule :P δ is obtained for its part by a Suzuki coupling reaction between P 2 and the compound Ps in which R 1 represents more particularly a group -NRaRb, of formula:
H
H
selon un schéma similaire au Schéma 1. préparation de P^ according to a scheme similar to Figure 1. preparation of P ^
Schéma 4 Figure 4
avec R = -NHRaRb avec R2 = -CONHRa with R = -NHR a R b with R 2 = -CONHR a
P8 est obtenu à partir de l'acide P7 par monosubstitution par une aminé Ri. Dans le cas d'une aminé aliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF. Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud. La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où D représente un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres Z/Z' . P8 is obtained from P 7 acid by monosubstitution with an amine R 1. In the case of an aliphatic amine, the reaction may be conducted at room temperature and in a protic solvent such as an alcohol or water or in an aprotic solvent such as THF. In the case of aniline, a strong base such as for example LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) is added and the reaction is carried out under heat. The monosubstitution is described on pages 14-15 of FR 2917412 in the case where D represents a 6-membered heteroaromatic ring where Z = N and Z '= CH but can be applied to other Z / Z'.
Plus particulièrement quand D représente un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons :
Quand Z=N, Z'=CH : P7 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6-dichloronicotinique qui est commercial (voir ex. 1.1) ; More particularly, when D represents a 6-membered heteroaromatic ring: When Z = N, Z '= CH: P 7 is a 2,6-dihalogenonicotinic acid, for example 2,6-dichloronicotinic acid which is commercially available (see Example 1.1);
Quand Z=N, Z'=N : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide 2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131- 89-8) ; When Z = N, Z '= N: P 7 is a 2,4-dihalogenopyrimidine carboxylic acid, for example 2,4-dichloropyrimidine carboxylic acid which is commercial (CAS No. 37131- 89-8) ;
Quand Z=CH, Z'=CH : P7 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4-dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0). When Z = CH, Z '= CH: P 7 is a 2,4-dihalobenzoic acid, for example 2,4-dichlorobenzoic acid which is commercial (CAS No. 50-84-0).
Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et Hal représente un atome de chlore, P8 dans lequel Hal représente un atome de chlore, D est un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) précitée avec Z=Z'= un atome d'azote et Ri = -NRaRb, peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloro-, ethyl ester : In the case where Z and Z 'are both N and Hal represents a chlorine atom, P8 in which Hal represents a chlorine atom, D is a 6-membered heteroaromatic ring of formula (B) above with Z = Z' = a nitrogen atom and R 1 = -NR a R b , can also be obtained from the commercial compound 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloro-ethyl ester:
Schéma 5
Figure 5
CAS : 51940-64-8 CAS: 51940-64-8
Le Schéma 5 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48{\2), 1847-1853. Scheme 5 using an ester function subsequently converted to an acidic function also applies to the case where Z = N and Z '= CH: see the conditions in Chem.Pharm.Bull. 2000, 48 (2), 1847-1853.
Pi est obtenu à partir de l'acide Ps par amidifïcation utilisant l'aminé R2NH2 ou un sel de cet aminé, par exemple le chlorhydrate. L' amidifïcation peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). Pi is obtained from Ps acid by amidifi cation using the amine R 2 NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride. The amidifïcation can be conducted advantageously in the presence of an acid activator (also called "coupling agent") such as benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also Castro, B., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). The reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
préparation de P^
Les composés P3 pour lesquels K et K' forment le groupe suivant :
sont commerciaux ou peuvent être préparés selon la réaction de couplage entre une bromo- aniline fluorée et le bis(pinacolato)diboron qui est décrite sur le schéma 2 en page 150-151 de WO 2007/064931 : 3 -F (4-amino-3-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819058-34-9, société Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709) ; 2-F (4-amino-2-fiuorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819057-45- 9, Boron Molecular, décrit en page 185 de WO 2007/064931) ; 2-F, 5-F (CAS N°939807- 75-7, composé décrit en page 184 de WO 2007/064931) ; 3-F, 5-F (CAS N°939968-08-8, décrit en page 182 de WO 2007/064931). preparation of P ^ Compounds P3 for which K and K 'form the following group: are commercially available or can be prepared according to the coupling reaction between a fluorinated bromoaniline and the bis (pinacolato) diboron which is described in Scheme 2 on page 150-151 of WO 2007/064931: 3-F (4-amino) 3-fluorophenylboronic acid pinacol ester, CAS No. 819058-34-9, Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709); 2-F (4-amino-2-fluorophenylboronic acid pinacol ester, CAS No. 819057-45-9, Boron Molecular, described on page 185 of WO 2007/064931); 2-F, 5-F (CAS No. 939807-75-7, compound described on page 184 of WO 2007/064931); 3-F, 5-F (CAS No. 939968-08-8, described on page 182 of WO 2007/064931).
Les composés P3 pour lesquels K et K' représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir de la bromo-aniline fluorée par les réactions décrites dans Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722. préparation de P? Compounds P3 for which K and K 'represent a hydrogen atom may be prepared from fluorinated bromoaniline by the reactions described in Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722. P preparation?
Les composés P2 sont obtenus à partir des composés P3 par amidifïcation, selon une réaction telle que décrite précédemment. composés R?NH? The compounds P 2 are obtained from the compounds P 3 by amidifïcation, according to a reaction as described above. compounds R? NH?
Les aminés R2NH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés ; par exemple : Amines R 2 NH 2 are commercial products or already described in published documents; for example :
• l-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ; 1- (2-aminoethyl) piperidine: CAS No. 27578-60-5, described in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, marketed by ACROS;
• 1-Pipéridinepropanamine : CAS N° 3529-08-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ; 1-Piperidinepropanamine: CAS No. 3529-08-6, described in Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16 (7), 1938-1940;
· 1-pipéridinebutanamine : CAS N°74247-30-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ; 1-Piperidinebutanamine: CAS No. 74247-30-6, described in Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16 (7), 1938-1940;
• 4-pipéridinol, l-(2-aminoéthyl)- : CAS N° 129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 17 de WO 2005/061453 (ref.ex.10) ; 4-piperidinol, 1- (2-aminoethyl) - CAS No. 129999-60-6, described in J.Med.Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695 and on page 17 of WO 2005/061453 (ref.ex.10);
• 3-pipéridinol, l-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 16 de WO 2005/061453 (ref.ex.8) ;
• 2-(4-méthoxy-l-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°911300-69-1, décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ; 3-piperidinol, 1- (2-aminoethyl) - CAS No. 847499-95-0, described in J.Med.Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695 and on page 16 of WO 2005/061453 (ref.ex.8); 2- (4-methoxy-1-piperidinyl) ethylamine: CAS No. 911300-69-1, described in J.Med.Chem. 2007, 50 (20), 4818-4831;
• pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9- 10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA ; Pyrrolidineethanamine: CAS No. 7154-73-6, described in Anales de Quimica 1974, 70 (9-10), 733-737, sold by International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA;
• 1-pipérazineéthanamine : CAS N°140-31-8, décrit dans EP 151232 ; 1-piperazineethanamine: CAS No. 140-31-8, described in EP 151232;
• azépan-l-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9- 10), 733-737 ; • Azepan-1-ylethylamine: CAS No. 51388-00-2, described in Anales de Quimica 1974, 70 (9-10), 733-737;
• 2-(l,l-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ; 2- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) ethylamine: CAS No. 89937-52-0, sold by Intern. Lab. Ltd;
• N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-l-oxide : CAS N° 1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Métro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA. • N- (2-aminoethyl) thiamorpholine-1-oxide: CAS No. 1017791-77-3, sold by Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R2 représente un groupe (d- C6)alkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou - N(Ci-C4)alkyle est décrite sur le Schéma 6 qui s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378- 1381 : A method for obtaining the compounds for which R 2 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted by the group -NR a R b in which R a and R b form together with the nitrogen atom to which they are attached the (C 4 -C 6) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (C 1 -C 4 ) alkyl is described on the Figure 6 which is inspired by scheme 3 of Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 or diagram 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378- 1381:
Schéma 6
Figure 6
NH2-(C,-Ce)Alk— NRaR6 NH 2 - (C, -C e ) Alk-NR a R 6
Une autre méthode décrite sur le Schéma 6' s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940 : Another method described in Figure 6 'is based on Figure 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940:
Schéma 6' Figure 6
base hydrogénation hydrogenation base
NC-(C.,-C5)Alk-Br + NHRaRb »- NC-(C.,-C5)Alk-NRaRb »■ NH2-(C1-C6)Alk— NRaRb NC- (C 1 -C 5 ) Alk-Br + NHR a R b '- NC- (C 1 -C 5 ) Alk-NR a R b ' ■ NH 2 - (C 1 -C 6 ) Alk- NR to R b
Protection de la fonction aminé primaire ou secondaire
Il peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction aminé primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque Ra et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidifïcation du Schéma 3 est réalisée en utilisant pour R2NH2 le composé 2HN-(Ci -C6)alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert- butoxycarbonyle). De même, lors ue le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb représente le groupe pipérazinyle ement la
Protection of the primary or secondary amine function It may be necessary to use at least one of the steps a protecting group (PG) to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function. For example, when Ra and Rb both represent a hydrogen atom, the amidification of Scheme 3 is carried out using for R 2 NH 2 the compound 2 HN- (C 1 -C 6 ) alkyl-NH-PG, where PG advantageously represents BOC (tert-butoxycarbonyl). Similarly, when the heterocycloalkyl group formed by Ra and Rb represents the piperazinyl group, the
fonction -NH- en utilisant le composé R2NH2 suivant , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe -NH2 ou -NHRc, on peut protéger avantageusement la fonction aminé par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC ou le FMOC 9-fluorénylméthyl carbamate). On peut par -NH- function using the following compound R 2 NH 2 , where PG advantageously represents BOC. Similarly, when R3 represents the -NH 2 or -NHRc group, the amine function can advantageously be protected by one or two PG group (s), preferably BOC or 9-fluorenylmethyl carbamate (FMOC). We can
exemple utiliser le composé suivant :
example use the following compound:
La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in Organic Synthesis » de T.Greene, Wiley, 4ème éd., isbn = 978-0-471-69754-1, notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction aminé. Dans le cas de la protection des fonctions -NH2 ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HC1 ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate). The chemical function (s) is / are then obtained by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the protected function (s) and protective group used. Reference may be made to "Protective groups in Organic Synthesis" of T.Greene, Wiley, 4th ed., Isbn = 978-0-471-69754-1, especially for chap.7 regarding protecting groups amine function. In the case of the protection of the -NH 2 or -NH- functions by the BOC, the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA). The corresponding salt (hydrochloride or trifluoroacetate) is thus obtained, if appropriate.
Obtention des sels Obtaining salts
Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base. The salts are obtained during the deprotection step described above or by contacting the acid and the compound in its base form.
Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui
sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après. In the above Schemes, the starting compounds and the reagents, when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to the methods described therein or are known to those skilled in the art. Those skilled in the art may also be inspired by the operating conditions given in the examples which are described below.
Obtention des N-oxydes Obtaining N-oxides
Les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'aminé avec des péracides organiques tels que les acides peracétiques, trifluoroperacétiques, performiques, perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 0°C et 90°C, de préférence à des températures inférieures à 50°C. The N-oxides of the compounds containing an amine or a nitrogen atom are prepared according to the methods known to those skilled in the art by reaction of the amine with organic peracids such as peracetic, trifluoroperacetic, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid, at temperatures between 0 ° C and 90 ° C, preferably at temperatures below 50 ° C.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse. According to a third aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient. The excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration. The mode of administration can be, for example, orally or intravenously.
Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter. According to a fourth aspect, the subject of the invention is a medicinal product which comprises a compound as defined above as well as the use of a compound as defined above, for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer. The drug (as well as a compound according to the invention) may be administered in combination with one (or more) anticancer drugs. This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
Selon un cinquième aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. According to a fifth aspect, the invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof or solvates.
Un objet de l'invention concerne donc également un composé selon la présente invention pour son utilisation pour le traitement ou la prévention d'un cancer.
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifïés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. An object of the invention therefore also relates to a compound according to the present invention for its use for the treatment or prevention of cancer. The following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention. The numbers of the exemplified compounds refer to those given in the table below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
La numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II. The numbering of the compounds in parentheses refers to the numbering of the compounds of Tables I and II.
Dans les exemples on utilise les abréviations suivantes : In the examples the following abbreviations are used:
AcOEt : acétate d'éthyle AcOEt: ethyl acetate
MeOH : méthanol MeOH: methanol
BOP : benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate BOP: benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate
TEA : triéthylamine TEA: triethylamine
P2O5 : pentoxyde de diphosphore P2O5: diphosphorus pentoxide
TA : température ambiante TA: room temperature
THF : tétrahydrofuranne THF: tetrahydrofuran
EtOH : éthanol EtOH: ethanol
NaCl : chlorure de sodium NaCl: sodium chloride
DME : diméthylether DME: dimethylether
CH2CI2 : dichlorométhane CH2Cl2: dichloromethane
Na2S04 : sulfate de sodium Na 2 S0 4 : sodium sulfate
NaHCC"3 : bicarbonate de sodium NaHCC "3: sodium bicarbonate
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro -Micro Waters. Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique équipée d'un détecteur à barrette de diodes (HP1110 Agilent
ou UPLC Acquity Waters) et d'un spectromètre de masse quadripôlaire (ZQ, QM ou SQD Waters). conditions de spectrométrie de masse The compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection). The device used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro triple-quadrupole mass spectrometer -Micro Waters. The compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection). The apparatus used is composed of a chromatographic chain equipped with a diode array detector (HP1110 Agilent or UPLC Acquity Waters) and a quadrupole mass spectrometer (ZQ, QM or SQD Waters). mass spectrometry conditions
Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc . . Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes : The liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) spectra were recorded in electrospray (ESI) positive mode, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ) or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc. . HPLC conditions are chosen from one of the following methods:
TFA : acide trifluoroacétique TFA: trifluoroacetic acid
Conditions de RMN NMR conditions
Les spectres 1H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSL-d6 (2,50 ppm) est utilisé
comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large. Exemple 1 : N-(4-{6-(éthylamino)-5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyl]pyridin-2- yl}phényl)thiéno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°2) 1H NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 or Bruker Avance II 500. The central peak of the DMSL-d6 (2.50 ppm) is used as an internal reference. The following abbreviations are used: s: singlet; d: doublet; dd: double doublet; t: triplet; q: quadruplet; m: massive / multiplet; br.s: wide signal. Example 1 N- (4- {6- (ethylamino) -5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl] pyridin-2-yl} phenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (compound 2)
De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 2. 1.1/ acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique In a nonlimiting manner, the synthetic scheme followed for this example is Scheme 2. 1.1 / 6-chloro-2-ethylamino-nicotinic acid
Dans un ballon, solubiliser 10,5 g (55 mmoles) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique dans 105 mL (1,3 mmole) de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à température ambiante (TA) pendant 5 jours. Concentrer le mélange, reprendre le mélange dans 30 mL d'eau, puis l'acidifier avec une solution d'acide chlorhydrique HCl 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau et sécher à l'étuve en présence de P2O5. On obtient 9,6 g d'acide 6-chloro-2- éthylamino-nicotinique sous la forme d'une poudre blanche. In a flask, solubilize 10.5 g (55 mmol) of 2,6-dichloro-nicotinic acid in 105 mL (1.3 mmol) of 70% aqueous ethylamine solution. Stir at room temperature (RT) for 5 days. Concentrate the mixture, take up the mixture in 30 mL of water and then acidify with a 5N solution of hydrochloric acid HCl. Filter the precipitate, wash with water and dry in an oven in the presence of P2O5. 9.6 g of 6-chloro-2-ethylamino-nicotinic acid are obtained in the form of a white powder.
1.2/ 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotinamide 1.2 / 6-chloro-2-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -nicotinamide
Dans un ballon, solubiliser 8,0 g (40 mmoles) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dans 200 mL de THF. Ajouter 16,7 mL (120 mmoles) de triéthylamine, puis 6,8 mL (48 mmoles) de l-(2-aminoéthyl)pipéridine et ensuite 19,7 g (48 mmoles) de BOP. Agiter à TA durant 12 h. Evaporer le solvant sous pression réduite et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Rassembler les phases organiques, les sécher sur Na2S04, puis évaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un minimum de CH2C12 puis le chromatographier par chromatographie flash (chromato flash) (CH2C12 100% à CH2Cl2/MeOH-90/10). On obtient 10,5 g de 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl- éthyl)-nicotinamide sous la forme d'une huile incolore.
1.3/ 6-f4-amino-phényl)-2-éthylamino-N-f2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotinamide In a flask, solubilize 8.0 g (40 mmol) of 6-chloro-2-ethylamino-nicotinic acid in 200 mL of THF. Add 16.7 mL (120 mmol) of triethylamine, then 6.8 mL (48 mmol) of 1- (2-aminoethyl) piperidine and then 19.7 g (48 mmol) of BOP. Shake at RT for 12 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure and take up the residue with ethyl acetate. Wash the organic phase with water and saturated NaCl solution. Collect the organic phases, dry them over Na 2 S0 4 and then evaporate the solvents under reduced pressure. The residue is taken up in a minimum of CH 2 C1 2 and then chromatographed by flash chromatography (CH 2 C1 2 100% at CH 2 Cl 2 / MeOH-90/10). 10.5 g of 6-chloro-2-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -nicotinamide are obtained in the form of a colorless oil. 1.3 / 6- (4-amino-phenyl) -2-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -nicotinamide
Solubiliser 2,5 g (8 mmoles) de 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)- nicotinamide dans un mélange DME/EtOH (50/10 mL). Ajouter 2,1 g (9,6 mmoles) de 4- (4,4,5,5-Tetraméthyl-[l ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine. Agiter le mélange et faire buller sous d'argon pendant 15 minutes. Ajouter à ce mélange 50 ml d'une solution saturée en NaHC03 et 0,92 g (0,8 mmole) de palladium tétrakis Pd(PPh)4. Chauffer le milieu réactionnel à 110 °C et mettre sous argon pendant 3 heures. Evaporer le solvant sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/eau puis laver le résidu successivement avec de l'eau et une solution saturée en NaCl. Rassembler les phases organiques, les sécher sur Na2S04, puis évaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un minimum de CH2C12 puis le chromatographier par chromatofiash (CH2C12 100% à CH2Cl2/MeOH-90/10). On obtient 2 g de 6-(4-amino- phényl)-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotinamide sous la forme d'une huile jaune. Solubilize 2.5 g (8 mmol) of 6-chloro-2-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -nicotinamide in a mixture of DME / EtOH (50/10 mL). Add 2.1 g (9.6 mmol) of 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,2,3] dioxaborolan-2-yl) -phenylamine. Stir the mixture and bubble under argon for 15 minutes. Add to this mixture 50 ml of a saturated solution of NaHCO 3 and 0.92 g (0.8 mmol) of palladium tetrakis Pd (PPh) 4 . Heat the reaction medium to 110 ° C. and put under argon for 3 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure. The residue is taken up in an ethyl acetate / water mixture and then the residue is washed successively with water and saturated NaCl solution. Collect the organic phases, dry them over Na 2 S0 4 and then evaporate the solvents under reduced pressure. Take up the residue in a minimum of CH 2 C1 2 and then chromatograph chromatofiash (CH 2 C1 2 100% CH 2 Cl 2 / MeOH-90/10). 2 g of 6- (4-aminophenyl) -2-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -nicotinamide are obtained in the form of a yellow oil.
1.4/ N-(4- {6-(ethylamino)-5- [(2-pipéridin- l-yléthyl)carbamoyll pyridin-2- yllphénvDthiéno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide 1,4 / N- (4- {6- (ethylamino) -5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl pyridin-2-yl] phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Solubiliser 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 mL de THF. Ajouter successivement 0,23 mL (1,8 mmole) de triethy lamine, 246 mg (0,72 mmole) de 6-(4-aminophenyl)-2-(ethylamino)-N-(2-piperidin-l-ylethyl)nicotinamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter le mélange à température ambiante pendant une nuit. Concentrer et reprendre avec un mélange CH2C12/THF. Laver à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash (dépôt solide, éluant CH2Cl2/MeOH gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient 80 mg de N-(4-{6-(ethylamino)-5-[(2-piperidin-l-ylethyl)carbamoyl]pyridin-2- yl}phenyl)thieno[2,3-ô]pyridine-2-carboxamide. Solubilize 100 mg (0.6 mmol) of thieno [2,3-b] pyridin-2-carboxylic acid in 40 mL of THF. Add successively 0.23 ml (1.8 mmol) of triethylamine, 246 mg (0.72 mmol) of 6- (4-aminophenyl) -2- (ethylamino) -N- (2-piperidin-1-ylethyl) nicotinamide and 250 mg (0.6 mmol) of BOP. Stir the mixture at room temperature overnight. Concentrate and resume with a CH 2 C1 2 / THF mixture. Wash with water and then with saturated NaCl solution. Dry over sodium sulphate and concentrate. Purify by flash chromatography (solid deposition, eluent CH 2 Cl 2 / MeOH gradient 99/1 up to 80/20). 80 mg of N- (4- {6- (ethylamino) -5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl] pyridin-2-yl} phenyl) thieno [2,3-δ] pyridine-2 are obtained carboxamide.
Exemple 2 : N-f4-{6-fisopropylamino)-5-[f2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyllpyridin-2- yl}phényl)thiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide (composé n°8)
Example 2: N - [4- (6-isopropylamino) -5- [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl] pyridin-2-yl] phenyl) thieno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide (Compound No. 8)
De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 1. In a nonlimiting manner, the synthesis scheme followed for this example is diagram 1.
2.1/ N- [4-( 4,4,5,5-tetraméthyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényll thiéno [2,3-bl pyridine- 2-carboxamide 2.1 / N- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylthieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Solubiliser 5 g (28 mmoles) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 150 ml de dichlorométhane. Ajouter 6,7 g (30,7 mmoles, 1 , 1 eq) de 4-(4,4,5,5-Tetraméthyl- [l ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine et 1 1 ,6 mL (83,7 mmoles) de triethy lamine.Solubilize 5 g (28 mmol) of thieno [2,3-b] pyridin-2-carboxylic acid in 150 ml of dichloromethane. 6.7 g (30.7 mmol, 1, 1 eq) of 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,2,3] dioxaborolan-2-yl) -phenylamine and 1 1, 6 are added. mL (83.7 mmol) of triethylamine.
Laisser à température ambiante sous agitation magnétique pendant 14h puis concentrer.Leave at room temperature with magnetic stirring for 14 hours then concentrate.
Reprendre le résidu dans l'acétate d'éthyle. Laver à l'eau puis avec une solution de NaCl.Take up the residue in ethyl acetate. Wash with water and then with NaCl solution.
Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Reprendre à froid avec l'acétate d'éthyle puis filtrer l'insoluble. Rincé l'insoluble avec l'acétate d'éthyle puis le sécher à l'étuve. On obtient 8,8 g de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'une poudre blanchâtre. Dry over sodium sulphate and concentrate. Resume cold with ethyl acetate and filter the insoluble material. Rinse the insoluble material with ethyl acetate and dry in an oven. 8.8 g of N- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide are obtained. in the form of a whitish powder.
2.2/ N-(4-{6-nsopropylamino)-5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyllpyridin-2- yl}phényl)thiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide 2.2 / N- (4- (6-nsopropylamino) -5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoylpyridin-2-yl} phenyl) thieno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide
Dans un tricol de 100 mL, introduire 250 mg (0,77 mmole) de 6-chloro-2- (isopropylamino)-N-(2-pipéridin-l-yléthyl)nicotinamide. Ajouter 0,32 g (85 mmoles) de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3-ô]pyridine-2- carboxamide, 15 mL d'une solution saturée de NaHC03, 38 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane et 7 mL d'éthanol. Faire buller de l'argon pendant 20 minutes, puis ajouter 17,5 mg (0,07 mmole) de palladium tétrakis. Chauffer à reflux (environ 100°C) pendant 4 heures, puis concentrer. Reprendre le brut dans un mélange dichlorométhane / eau, extraire la phase
organique, laver al phase organique avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash (éluant dichlorométhane / méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient ainsi 320 mg de N-(4- {6-(isopropylamino)-5-[(2-pipéridin- 1 -yléthyl)carbamoyl] pyridin-2- y 1 } phény l)thieno [2 , 3 -ô]pyridine-2-carboxamide . In a 100 mL tricolor, introduce 250 mg (0.77 mmol) of 6-chloro-2- (isopropylamino) -N- (2-piperidin-1-ylethyl) nicotinamide. Add 0.32 g (85 mmol) of N- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine. 2-carboxamide, 15 ml of a saturated solution of NaHCO 3, 38 ml of 1,2-dimethoxyethane and 7 ml of ethanol. Incubate argon for 20 minutes, then add 17.5 mg (0.07 mmol) of palladium tetrakis. Heat to reflux (about 100 ° C) for 4 hours, then concentrate. Resume the crude in a dichloromethane / water mixture, extract the phase organic, wash with organic phase with water and saturated sodium chloride solution. Dry over sodium sulphate and concentrate. Purify by flash chromatography (eluent dichloromethane / methanol gradient 99/1 up to 80/20). 320 mg of N- (4- {6- (isopropylamino) -5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl] pyridin-2-yl} phenyl) thieno [2,3-o] are thus obtained pyridine-2-carboxamide.
Exemple 3 : N-( 4- {6-( cyclopropylamino)-5- [( 3-méthylbutyl)carbamoyll pyridin-2- yl}phényl)thiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide (composé n°20) Example 3 N- (4- {6- (cyclopropylamino) -5 - [(3-methylbutyl) carbamoyl pyridin-2-yl} phenyl) thieno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide (Compound No. 20)
De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 3. In a nonlimiting manner, the synthesis scheme followed for this example is diagram 3.
3.1/ Acide 2-(cvclopropylamino)-6- {4- 1 ( th iéno [2,3-61 pyridin-2- ylcarbonvDaminol phényllnicotiniq ue 3.1 / 2- (Cyclopropylamino) -6- {4- 1 (thieno [2,3-dichloro-2-pyridin-2-ylcarbonyl) phenyl) phenylicotinic acid
Dans un tricol, introduire 800 mg (3,76 mmoles) d'acide 6-chloro-2- (cyclopropylamino)nicotinique, 1,57 g (4,1 mmoles) de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3-ô]pyridine-2-carboxamide, 25 ml d'une solution saturée de NaHC03, 38 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane et 7 mL d'éthanol. Faire buller de l'argon pendant 20 minutes, puis ajouter 32 mg (0,04 mmole) de palladium tétrakis. Chauffer à reflux (environ 100°C) pendant 8 heures, puis concentrer. Reprendre le brut dans un peu d'eau, puis acidifier lentement avec HC1 10N. Filtrer puis sécher à l'étuve. Purifier par chromatographie flash sur colonne de silice (dépôt solide, éluant dichlorométhane / méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient 1,2 g d'acide 2-
(cyclopropylamino)-6- {4- [(thieno [2 ,3 -ô]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]phényl} nicotinique sous la forme d'une poudre jaunâtre. In a tricolor, introduce 800 mg (3.76 mmol) of 6-chloro-2- (cyclopropylamino) nicotinic acid, 1.57 g (4.1 mmol) of N- [4- (4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide, 25 ml of saturated NaHCO 3 solution, 38 ml of 1,2-dimethoxyethane and 7 mL of ethanol. Flake argon for 20 minutes, then add 32 mg (0.04 mmol) of palladium tetrakis. Heat to reflux (about 100 ° C) for 8 hours, then concentrate. Take the crude in a little water, then slowly acidify with HC1 10N. Filter and dry in an oven. Purify by flash chromatography on a silica column (solid deposit, eluent dichloromethane / methanol gradient 99/1 up to 80/20). 1.2 g of 2- acid are obtained. (Cyclopropylamino) -6- {4 - [(thieno [2,3-b] pyridin-2-ylcarbonyl) amino] phenyl} nicotinic acid as a yellowish powder.
3.2/ V-f4-{6-fcyclopropylamino)-5-[f3-méthylbutyl)carbamoyllpyridin-2-3.2 / V- (4- (6-cyclopropylamino) -5- [(3-methylbutyl) carbamoyl) pyridin-2-
5 ylIphénvDthiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide 5H-phenyl-thieno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide
Dans un ballon de 100 ml, dissoudre 300 mg (0,7 mmole) d'acide 2-(cyclopropylamino)- 6-{4-[(thieno[2,3-ô]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]phényl}nicotinique dans 30 ml de THF anhydre. Ajouter successivement 0,29 ml (2,1 mmoles) de triéthy lamine, 85 mg (0,7In a 100 ml flask, dissolve 300 mg (0.7 mmol) of 2- (cyclopropylamino) -6- {4 - [(thieno [2,3-b] pyridin-2-ylcarbonyl) amino] phenyl} acid. nicotinic in 30 ml of anhydrous THF. Add successively 0.29 ml (2.1 mmol) of triethylamine, 85 mg (0.7
10 mmole) de 4-diméthylaminopyridine, 0,16 ml (1 ,4 mmole) d'isoamylamine et 308 mg (0,7 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre le résidu dans l'acétate d'éthyle. Laver à l'eau puis avec une solution de NaCl. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient 100% jusqu'à 95/5). On obtient 200 mg de10 mmol) of 4-dimethylaminopyridine, 0.16 ml (1.4 mmol) of isoamylamine and 308 mg (0.7 mmol) of BOP. Stir at room temperature overnight. Concentrate, take up the residue in ethyl acetate. Wash with water and then with NaCl solution. Dry over sodium sulphate and concentrate. Purify by flash chromatography on a silica column (eluent dichloromethane / methanol gradient 100% up to 95/5). We obtain 200 mg of
15 N-(4- {6-(cyclopropylamino)-5-[(3-methylbutyl)carbamoyl]pyridin-2- y 1 } pheny l)thieno [2 , 3 -ô]pyridine-2-carboxamide . N- (4- {6- (cyclopropylamino) -5 - [(3-methylbutyl) carbamoyl] pyridin-2-yl} phenyl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide.
Exemple 4 : di-fe -butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyll-2- furyllphényl)carbamoyllaminolméthyl)pyridin-2-yllimidodicarbonate (composé n° 20 28) Example 4: Di-Fe-Butyl [5 - ({[(4- {5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl-2-furylphenyl) carbamoyllaminolmethyl) pyridin-2-yl] imidicarbicarbonate (Compound No. 28)
4.1/ 5- 4-Nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide 4.1 / 5-4-Nitro-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -furan-2-carboxamide
Mettre sous agitation 1 g (4,29 mmol) d'acide 5-(4-Nitro-phényl)-furan-2-carboxylique, 25 0,75 ml (15 mmol) de 2-Pipéridin-l-yl-éthylamine, 2,1 g (4,72 mmol) de BOP, 1,5 ml (8,6 mmol) de DiPEA dans 43 ml CH2C12. Stirring 1 g (4.29 mmol) of 5- (4-nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid, 0.75 ml (15 mmol) of 2-piperidin-1-yl-ethylamine, 2.1 g (4.72 mmol) of BOP, 1.5 ml (8.6 mmol) of DiPEA in 43 ml CH 2 C1 2 .
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, laver la phase organique avec une solution de Na2C03 saturée, puis avec de l'eau. Evaporer le solvant et purifier le résidu par chromatofiash CH2C12 95 / MeOH 5. On obtient 1,4 g. After stirring for 18 hours at room temperature, wash the organic phase with saturated Na 2 CO 3 solution and then with water. Evaporate the solvent and purify the residue by chromatography CH 2 Cl 2 95 / MeOH 5. 1.4 g is obtained.
30
4.2/ 5- 4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide 30 4.2 / 5-4-Amino-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -furan-2-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,13 g de Pd/C 10% 1,4g de 5-(4-Nitro-phényl)-N-(2-pipéridin- 1 -yl-éthyl)-furan-2-carboxamide préalablement solubilisé dans 100 ml d'un mélange d'éthanol /AcOEt (70/30). Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer les solvants. On obtient 1 ,4 g de produit. Le composé est utilisé sans autre purification. Hydrogenate under pressure of a column of water in the presence of 0.13 g of Pd / C 10% 1.4 g of 5- (4-nitro-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -Furan-2-carboxamide previously solubilized in 100 ml of a mixture of ethanol / AcOEt (70/30). Filter the catalyst on celite, evaporate the solvents. 1.4 g of product are obtained. The compound is used without further purification.
4.3/ di-tert-butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyl]-2- furyl}phényl)carbamoyl]amino}méthyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate 4.3 di-tert-butyl [5 - ({[(4- {5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl] -2-furyl} phenyl) carbamoyl] amino} methyl) pyridin-2-yl] imidodicarbonate
Ajouter à 100 mg (0.6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1 ,8 mmole) de triéthylamine, 225 mg (0,72 mmole) de 5- (4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 mg de di-tert-butyl [5-( { [(4- {5-[(2-pipéridin- 1 -yléthyl)carbamoyl]-2- furyl}phényl)carbamoyl]amino} méthyl) pyridin-2-yl] imidodicarbonate.
Exemple 5 : N-[4-f5-cvclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 33) Add 100 mg (0.6 mmol) of thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxylic acid in 40 ml of THF, successively 0.23 ml (1.8 mmol) of triethylamine, 225 mg (0.72 g). mmol) 5- (4-Amino-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -furan-2-carboxamide and 250 mg (0.6 mmol) BOP. Stir at room temperature overnight. Concentrate, continue with a mixture of dichloromethane / THF, wash with water and then with saturated NaCl solution, dry over sodium sulfate and concentrate. Purify by flash chromatography, solid deposition, eluent dichloromethane / methanol gradient 99/1 up to 80/20. 95 mg of di-tert-butyl [5- ({[(4- {5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl] -2-furyl} phenyl) carbamoyl] amino} methyl) pyridin-2 -yl] imidodicarbonate. Example 5: N- [4- (5-Cyclopropylcarbamoyl-1-isopropyl-1H-pyrrol-3-yl) -phenylthieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 33)
5.1/ 4-Iodo-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle Methyl 5.1 / 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxylate
Solubiliser 1,25g (4,98 mmol) de iodo-4-méthylcarboxylate 2-lH-pyrrole dans 33 ml d'acétone, ajouter 0,63 ml (7,47 mmol) de bromopropane et 1,38g (9,96 mmol) de K2C03. Chauffer le mélange pendant 5 heures au reflux. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2S04, puis le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatofiash (heptane/CH2Cl2 80/20). On obtient 1,2g de 4-Iodo-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle. Solubilize 1.25 g (4.98 mmol) of iodo-4-methylcarboxylate 2-1H-pyrrole in 33 ml of acetone, add 0.63 ml (7.47 mmol) of bromopropane and 1.38 g (9.96 mmol) ) of K 2 C0 3 . Heat the mixture for 5 hours under reflux. Evaporate the solvent, resume with ethyl acetate and wash with water. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is then evaporated. The crude reaction product is purified by chromatography (heptane / CH 2 Cl 2 80/20). 1.2 g of methyl 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxylate are obtained.
5.2/ l-Iso ropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle Methyl 5.2 / l-Iso ropyl-4- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate
Mélanger sous agitation et en milieu inerte 1 g (3,58 mmol) de 4-Iodo-l-isopropyl-lH- pyrrole-2-carboxylate de méthyle préalablement dissout dans 40 ml d'acétone, 0,66 g (3,94 mmol) d'acide nitro-4-phénylboronique, et 11 ml d'une solution aqueuse 2M de K2C03. Puis ajouter 0,09 g (0,9 mmol) d'acétate de palladium et porter à reflux 3 heures. Après retour à TA, filtrer l'insoluble, évaporer l'acétone, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. Le produit cristallise dans un mélange Ether isopropylique/AcOEt 80/20. On obtient 0,55 g d'une poudre blanche. Mix with stirring and in an inert medium 1 g (3.58 mmol) of methyl 4-iodo-1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxylate previously dissolved in 40 ml of acetone, 0.66 g (3.94 g). mmol) of nitro-4-phenylboronic acid, and 11 ml of a 2M aqueous solution of K 2 CO 3 . Then add 0.09 g (0.9 mmol) of palladium acetate and reflux for 3 hours. After returning to RT, filter the insoluble, evaporate the acetone, take up in AcOEt and wash with water. Dry the organic phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. The product crystallizes in a mixture of isopropyl ether / AcOEt 80/20. 0.55 g of a white powder is obtained.
5.3/ Acide l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylique
5.3 / 1-Isopropyl-4- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid
Mettre sous agitation 48 heures à TA 0,5 g (1,82 mmol) de l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle et 4 ml de lessive de soude dans 20 ml d'éthanol. Evaporer l'éthanol, reprendre dans l'eau, amener à pH acide avec de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. Le produit cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,5 g d'une poudre blanche. Agitate for 48 hours at rt 0.5 g (1.82 mmol) of methyl 1-Isopropyl-4- (4-nitrophenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate and 4 ml of sodium hydroxide solution in 20 ml. ml of ethanol. Evaporate ethanol, take up in water, bring acidic pH with acetic acid. Extract the aqueous phase with ethyl acetate and wash with water. Dry the organic phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. The product crystallizes in isopropyl ether. 0.5 g of a white powder is obtained.
5.4/ N-c clopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxamide 5.4 / N-Clopropyl-1-Isopropyl-4- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide
Mettre sous agitation 5 heures à TA 0,395 g (1,52 mmol) d'acide l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylique, 0,12 ml (1,82 mmol) de cyclopropylamine, 0,74 g (1,67 mmol) de BOP, 0,53ml (3,04mmol) de DIPEA, préalablement solubilisé dans 15 ml de CH2C12. Puis laver le mélange réactionnel à l'eau et sécher la phase organique sur Na2S04. Evaporer le solvant, et purifier le brut réactionnel par chromatoflash (CH2Cl2/MeOH 95/5). On obtient 0,55 g de N-cyclopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-lH-pyrrole-2-carboxamide. Stir with stirring for 5 hours at rt. 0.395 g (1.52 mmol) of 1-Isopropyl-4- (4-nitrophenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid, 0.12 ml (1.82 mmol). of cyclopropylamine, 0.74 g (1.67 mmol) of BOP, 0.53 ml (3.04 mmol) of DIPEA, previously solubilized in 15 ml of CH 2 C1 2 . Then wash the reaction mixture with water and dry the organic phase over Na 2 SO 4 . Evaporate the solvent and purify the crude reaction by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5). 0.55 g of N-cyclopropyl-1-isopropyl-4- (4-nitrophenyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide are obtained.
5.5/ 4-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxamide
5.5 / 4- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,120 g de Pd/C 10%, 0,5 g (1,26 mmol) de N-cyclopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxamide dans 50 ml d'un mélange d'EtOH/AcOEt 70/30. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,5g de produit brut. Hydrogenation under pressure of a column of water in the presence of 0.120 g of 10% Pd / C, 0.5 g (1.26 mmol) of N-cyclopropyl-1-Isopropyl-4- (4-nitro-phenyl) 1H-pyrrole-2-carboxamide in 50 ml of a mixture of EtOH / AcOEt 70/30. Filter the catalyst on celite, evaporate the solvent. 0.5 g of crude product is obtained.
5.6/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b pyridine-2-carboxamide 5.6 / N- [4- (5-Cyclopropylcarbamoyl-1-isopropyl-1H-pyrrol-3-yl) -phenyl] -thieno [2,3-bpyridine-2-carboxamide
Ajouter à 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1 ,8 mmole) de triéthylamine, 203 mg (0,72 mmole) de 4- (4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95
mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl- 1 -isopropyl- lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide. Add to 100 mg (0.6 mmol) of thieno [2,3-b] pyridin-2-carboxylic acid in 40 ml of THF, successively 0.23 ml (1.8 mmol) of triethylamine, 203 mg (0. 72 mmol) 4- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxamide and 250 mg (0.6 mmol) of BOP. Stir at room temperature overnight. Concentrate, continue with a mixture of dichloromethane / THF, wash with water and then with saturated NaCl solution, dry over sodium sulfate and concentrate. Purify by flash chromatography, solid deposition, eluent dichloromethane / methanol gradient 99/1 up to 80/20. We get 95 mg N- [4- (5-cyclopropylcarbamoyl-1-isopropyl-1H-pyrrol-3-yl) -phenyl] -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide.
Exemple 6 : N-[4-f5-cvclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 29) Example 6 N- [4- (5-Cyclopropylcarbamoyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -phenylthieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound 29)
6.1/ 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle 6.1 / 4- (4-Nitro-phenyl) -2,4-dioxo-ethyl butyrate
Dissoudre 1,7 g de sodium dans 10,5 ml d'éthanol et 300 ml de toluène à 80°c. Refroidir à TA et ajouter 10 g (60,55 mmol) de nitro-4-acétophénone et 8,2 ml (60,55 mmol) d'oxalate de diéthyle. Agiter le mélange à TA pendant 18 heures. Ajouter 100 ml d'acide acétique et 150ml d'eau, décanter, extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau la phase organique. Sécher cette phase sur Na2S04, puis Evaporer le solvant. Le produit attendu cristallise pendant l'évaporation. Filtrer, laver à l'éther isopropylique. On obtient 5 g d'une poudre blanche. -(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle Dissolve 1.7 g of sodium in 10.5 ml of ethanol and 300 ml of toluene at 80 ° C. Cool to RT and add 10 g (60.55 mmol) of nitro-4-acetophenone and 8.2 ml (60.55 mmol) of diethyl oxalate. Stir the mixture at RT for 18 hours. Add 100 ml of acetic acid and 150 ml of water, decant, extract the aqueous phase with ethyl acetate, and then wash with water the organic phase. Dry this phase on Na 2 S0 4 , then evaporate the solvent. The expected product crystallizes during evaporation. Filter, wash with isopropyl ether. 5 g of a white powder are obtained. Ethyl (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylate
Solubiliser 4,65 g (17,53 mmol) de 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle et 5 ml (87,66 mmol) d'acide acétique dans 88 ml de THF. Additionner goutte à goutte, à une température de 25°C, 21 ml (21 ,04 mmol) d'une solution à 1M d'hydrazine dans le THF. Agiter le mélange pendant 16 heures à TA. Additionner 150 ml d'eau froide puis agiter
pendant 45 min. Un précipité beige se forme. Filtrer, laver à l'eau et à l'éther isopropylique, sécher. On obtient 2,7 g d'une poudre beige. 4.65 g (17.53 mmol) of ethyl 4- (4-nitro-phenyl) -2,4-dioxo-butyrate and 5 ml (87.66 mmol) of acetic acid in 88 ml of THF are solubilized. . Add dropwise, at a temperature of 25 ° C, 21 ml (21.04 mmol) of a 1M solution of hydrazine in THF. Stir the mixture for 16 hours at RT. Add 150 ml of cold water and shake for 45 minutes. A beige precipitate is formed. Filter, wash with water and isopropyl ether, dry. 2.7 g of a beige powder are obtained.
6.3/ 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyler Ethyler 6.3 / 2-Isopropyl-5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylate
Chauffer au reflux 20 heures 1,2 g (4,59 mmol) de 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxylate d'éthyle, 0,65 ml (6,96 mmol) de bromo-2-propane, 1,27 g (9,2 mmol) de K2C03, préalablement solubilisés dans 30 ml de butanone-2. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. On obtient 1,25 de 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H- pyrazole-3-carboxylate d'éthyle. Refluxed for 20 hours, 1.2 g (4.59 mmol) of ethyl 5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylate, 0.65 ml (6.96 mmol) of bromine were added. 2-propane, 1.27 g (9.2 mmol) of K 2 CO 3 , previously solubilized in 30 ml of butanone-2. Evaporate the solvent, continue with ethyl acetate, wash with water. Dry the organic phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. 1.25 ethyl 2-Isopropyl-5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylate are obtained.
6.4/ Acide 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylique 6.4 / 2-Isopropyl-5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylic acid
Mettre sous agitation pendant 5 heures à TA 1,25 g (4,12 mmol) de 2-Isopropyl-5-(4- nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle, 0,3 g (12,36 mmol) d'hydroxyde de lithium, préalablement solubilisé dans 40 ml d'un mélange THF/eau 5/1. Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau/acétate d'éthyle, acidifier avec de l'acide acétique, extraire la phase organique. Sécher cette phase sur Na2S04, puis évaporer le solvant. On obtient 0,9 g d'une poudre. Agitate for 5 hours at RT 1.25 g (4.12 mmol) of ethyl 2-isopropyl-5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylate, 0.3 g (12 g). , 36 mmol) of lithium hydroxide, previously solubilized in 40 ml of a 5/1 THF / water mixture. Evaporate the THF, resume with a water / ethyl acetate mixture, acidify with acetic acid, extract the organic phase. Dry this phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. 0.9 g of a powder is obtained.
6.5/ N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxamide
6.5 / N-Cyclopropyl-2-Isopropyl-5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxamide
Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-Isopropyl-lH-pyrazole- 4-carboxylique, 0,82 ml (11 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre dans l'eau le mélange réactionnel. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche. Agitate for 18 hours at rt 1.5 g (9.73 mmol) of 3-Isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 0.82 ml (11.68 mmol) of cyclopropylamine, 4.73 g ( 10.7 mmol) of BOP, 3.4 ml (19.5 mmol) of DiPEA previously solubilized in 108 ml of methylene chloride. Resume the reaction mixture in water. Filter the precipitate formed then dry in an oven. 0.8 g of a white powder is obtained.
6.6/ N-c clopropyl-5-(4-Amino-phényl)-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide 6.6 / N-c Clopropyl-5- (4-Amino-phenyl) -2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,28 g de Pd/C 10%, 0,8 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,8 g de produit brut. 6.7/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b] pyridine-2-carboxamide
Hydrogenation under pressure of a column of water, in the presence of 0.28 g of Pd / C 10%, 0.8 g (0.54 mmol) of N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5- (4-nitro) phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxamide in 30 ml of ethanol. Filter the catalyst on celite, evaporate the solvent. 0.8 g of crude product is obtained. 6.7 / N- [4- (5-Cyclopropylcarbamoyl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl) -phenyl] -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1 ,8 mmole) de triéthylamine, 203 mg (0,72 mmole) de 5- (4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl- 1 -isopropyl- lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide. Add to 100 mg (0.6 mmol) of thieno [2,3-b] pyridin-2-carboxylic acid in 40 ml of THF, successively 0.23 ml (1.8 mmol) of triethylamine, 203 mg (0. 72 mmol) 5- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide and 250 mg (0.6 mmol) BOP. Stir at room temperature overnight. Concentrate, continue with a mixture of dichloromethane / THF, wash with water and then with saturated NaCl solution, dry over sodium sulfate and concentrate. Purify by flash chromatography, solid deposition, eluent dichloromethane / methanol gradient 99/1 up to 80/20. 95 mg of N- [4- (5-cyclopropylcarbamoyl-1-isopropyl-1H-pyrrol-3-yl) -phenyl] -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide are obtained.
Exemple 7 : N-{4-[4-butyl-5-(2-morDholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yll- phényll-thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 30) Example 7: N- {4- [4-butyl-5- (2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl) -thiazol-2-yl-phenyl-thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. ° 30)
7.1/ 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle
7.1 / 2-Ethyl Chloro-3-oxo-heptanoate
Ajouter goutte à goutte à TA 10 g (138 mmole) de pentanoyle acétate d'éthyle à une solution de 9,2 g (68,1 mmole) de chlorure de sulfuryle dans 150 ml de CH2CI2. Agiter 30 min à TA puis hydrolyser par 50 ml d'eau. Extraire par 3 fois avec 100 ml de CH2CI2. Laver les phases organiques à l'eau, puis par une solution saturée de NaHC03 puis sécher sur sulfate de Na et concentrer. On obtient 12 g d'huile. Le composé obtenu est utilisé extemporanément dans l'étape suivante. Add dropwise at RT 10 g (138 mmol) of pentanoyl acetate to a solution of 9.2 g (68.1 mmol) of sulfuryl chloride in 150 ml of CH 2 Cl 2 . Stir 30 min at RT and then hydrolyze with 50 ml of water. Extract 3 times with 100 ml of CH 2 Cl 2 . Wash the organic phases with water, then with a saturated solution of NaHCO 3 and then dry over Na sulphate and concentrate. 12 g of oil are obtained. The compound obtained is used extemporaneously in the next step.
7.2/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle
Ethyl 7.2 / 4-butyl-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate
Chauffer au reflux 16 heures une solution de 9 g (49 mmole) de para nitro phényl thioamide et 12,25 g (59,5 mmole) de 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyler dans 100 ml d'éthanol. Refroidir le mélange, filtrer le précipité formé. Laver la poudre obtenue à l'éthanol puis au pentane et enfin sécher. On obtient 8,05 g de poudre blanche. Reflux for 16 hours a solution of 9 g (49 mmol) of para nitro phenylthioamide and 12.25 g (59.5 mmol) of ethyl-2-chloro-3-oxo-heptanoate in 100 ml of ethanol. Cool the mixture, filter the precipitate formed. Wash the resulting powder with ethanol then with pentane and finally dry. 8.05 g of white powder are obtained.
7.3/ Acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique 7.3 / 4-Butyl-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylic acid
Mettre en suspension 8 g (23,8 mmole) de 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylate d'éthyle et 11,96 ml (4,8 mole) de soude 10N dans 150 ml d'une solution de THF et chauffer à une température de 40°C pendant 4 heures. Refroidir le mélange puis acidifier par de l'HCl 10N. Filtrer puis laver à l'eau le précipité formé. Dissoudre la poudre formée dans CH2CI2. puis sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 6 g d'acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylique. Suspend 8 g (23.8 mmol) of ethyl 4-butyl-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate and 11.96 ml (4.8 mole) of 10N sodium hydroxide in 150 g. ml of a THF solution and heat at 40 ° C for 4 hours. Cool the mixture and then acidify with 10N HCl. Filter and wash with water the precipitate formed. Dissolve the powder formed in CH 2 Cl 2 . then dry the organic phase over sodium sulfate. Evaporate the solvent. 6 g of 4-butyl-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylic acid are obtained.
7.4/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide 7.4 / 4-Butyl-2- (4-nitro-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -thiazole-5-carboxamide
7.5/ 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide 7.5 / 2- (4-Amino-phenyl) -4-butyl-N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -thiazole-5-carboxamide
Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA, une suspension de 1,25 g (3 mmole) de 4- Butyl-2-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide et de 0,03 g (0,3 mmole) de Pd / C à 10% dans 170 ml d'AcOEt. Filtrer le Pd sur célite, puis évaporer le solvant. On obtient 0,108 g d'une huile. Hydrogenate at atmospheric pressure and AT a suspension of 1.25 g (3 mmol) of 4-butyl-2- (4-nitro-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -thiazole 5-carboxamide and 0.03 g (0.3 mmol) of 10% Pd / C in 170 ml of AcOEt. Filter the Pd on celite, then evaporate the solvent. 0.108 g of an oil is obtained.
7.6/ N-{4-[4-butyl-5-(2-morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl}- thieno 2,3-b] pyridine-2-carboxamide 7.6 / N- {4- [4-butyl-5- (2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl) -thiazol-2-yl] -phenyl} -thieno 2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 100 mg (0,3 mmole) de 2-(4- amino-phényl)-4-butyl-N-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide et 250 mg (0,6
mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 60 mg de N- {4-[4-butyl-5-(2-morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl} - thieno [2,3 -b]pyridine-2-carboxamide . Add to 50 mg (0.3 mmol) of thieno [2,3-b] pyridin-2-carboxylic acid in 40 ml of THF, successively 0.13 ml (0.9 mmol) of triethylamine, 100 mg ( 0.3 mmol) 2- (4-amino-phenyl) -4-butyl-N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -thiazole-5-carboxamide and 250 mg (0.6 mmol) of BOP. Stir at room temperature overnight. Concentrate, continue with a mixture of dichloromethane / THF, wash with water and then with saturated NaCl solution, dry over sodium sulfate and concentrate. Purify by flash chromatography, solid deposition, eluent dichloromethane / methanol gradient 99/1 up to 80/20. N- {4- [4-Butyl-5- (2-morpholin-4-yl-ethylcarbamoyl) -thiazol-2-yl] -phenyl} -thieno [2,3-b] pyridine-2 (60 mg) is obtained. -carboxamide.
Exemple 8 : N-[4-f5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 40) -Amino-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Example 8: N- [4- (5-methylcarbamoyl-4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl) -phenyl-thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 40) -Amino-4-trifluoromethyl- ethyl thiazole-5-carboxylate
Chauffer au reflux pendant 16 heures une solution de 7,8 g (130 mmole) de thiourée et 24,6 g (1 13 mmole) de chloro-2 trifluoroacétoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Evaporer le solvant, puis reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Filtrer le produit cristallisé puis sécher. On obtient 24,6 g de poudre. Reflux for 16 hours a solution of 7.8 g (130 mmol) of thiourea and 24.6 g (13 mmol) of 2-chloro-trifluoroacetoacetate ethyl in 100 ml of ethanol. Evaporate the solvent, then resume the crude in a minimum of heptane. Filter the crystallized product and dry. 24.6 g of powder are obtained.
-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Ethyl-bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate
Saturer par HBr gaz à T <25°C, une solution de 4 g (16,6 mmole) de 2-Amino-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de CHC13. Ajouter goutte à goutte 3,33 ml (20 mmole) de brome à TA, puis 3,36 ml (20 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Evaporer à sec le solvant, puis purifier le brut par chromatoflash (CF Cyheptane 50/50). On obtient 4,8 g d'une huile.
-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Saturate with HBr gas at T <25 ° C., a solution of 4 g (16.6 mmol) of ethyl 2-amino-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate in 100 ml of CHCl 3 . Add 3.33 ml (20 mmol) of bromine at RT dropwise and then 3.36 ml (20 mmol) of isoamyl nitrite. Stir for 5 hours at RT. Evaporate the solvent to dryness and then purify the crude by chromatoflash (CF Cyheptane 50/50). 4.8 g of an oil are obtained. Ethyl (4-Amino-phenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate
Chauffer au reflux 12 heures une solution hétérogène de 3,5 g (1 l,mmole) de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,665 g (0,6 mmole) de palladium tetrakis, 2,39 g (17 mmole) de K2C03, et 3,03 g (14 mmole) de 4-Aminophénylboronate de pinacol dans 30 ml d'un mélange toluène/eau/éthanol (90/5/5). Concentrer le milieu réactionnel, le reprendre avec de l'AcOEt et le laver à l'eau. Extraire la phase organique puis la sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2C12 100%). On obtient 0,7g d'une poudre jaune. -(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique Reflux for 12 hours a heterogeneous solution of 3.5 g (1 l, mmol) of ethyl 2-bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate, 0.665 g (0.6 mmol) of palladium tetrakis, 2 39 g (17 mmol) of K 2 CO 3 , and 3.03 g (14 mmol) of pinacol 4-aminophenylboronate in 30 ml of a toluene / water / ethanol mixture (90/5/5). Concentrate the reaction medium, take it up with AcOEt and wash with water. Extract the organic phase then dry on sodium sulphate and concentrate. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 C1 2 100%). 0.7 g of a yellow powder is obtained. - (4-Amino-phenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic
Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 0,7 g (2,2 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)- 4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 2,21 ml (22 mmole) de soude 10N dans 10 ml de méthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans l'eau et l'acidifier avec de l'acide acétique. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau, puis sécher. On obtient 0,41 g de poudre. A solution of 0.7 g (2.2 mmol) of ethyl 2- (4-aminophenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate and 2.21 ml (22 g) is stirred for 16 hours at RT. mmol) of 10N sodium hydroxide in 10 ml of methanol. Take up the reaction medium in water and acidify it with acetic acid. Filter the formed precipitate, wash with water, then dry. 0.41 g of powder is obtained.
8.5/ 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide
8.5 / 2- (4-Amino-phenyl) -N-methyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxamide
Agiter à TA pendant 2 heures une solution de 0,4 g (1,4 mmole) d'acide 2-(4-Amino- phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique, 0,27 g (2,1 mmole) de DiPEA, 0,65 g (1,5 mmole) de BOP et 2,08 ml (1,5 mmole) d'une solution à 2M de méthylamine dans le méthanol. Laver le mélange réactionnel à l'eau, puis par une solution de Na2C03 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatofiash (CH2Cl2/MeOH 98/2). On obtient 0,25g d'huile. Stir at RT for 2 hours a solution of 0.4 g (1.4 mmol) of 2- (4-aminophenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic acid, 0.27 g (2.1 g). mmol) of DiPEA, 0.65 g (1.5 mmol) of BOP and 2.08 ml (1.5 mmol) of a 2M solution of methylamine in methanol. Wash the reaction mixture with water and then with 2% Na2CO3 solution. Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatofiash (CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2). 0.25 g of oil is obtained.
8.6/ N- [4-(5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl] -thieno [2,3- b pyridine-2-carboxamide 8.6 / N- [4- (5-methylcarbamoyl-4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl) -phenyl] -thieno [2,3-b pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 150 mg (0,5 mmole) de 2-(4- amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 98 mg de N- [4-(5 -méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl] -thieno [2,3 - b]pyridine-2-carboxamide.
Exemple 9 : N-[4-f5-cvclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 49) -Chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle
Add to 50 mg (0.3 mmol) of thieno [2,3-b] pyridin-2-carboxylic acid in 40 ml of THF, successively 0.13 ml (0.9 mmol) of triethylamine, 150 mg ( 0.5 mmol) 2- (4-amino-phenyl) -N-methyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxamide and 250 mg (0.6 mmol) of BOP. Stir at room temperature overnight. Concentrate, continue with a mixture of dichloromethane / THF, wash with water and then with saturated NaCl solution, dry over sodium sulfate and concentrate. Purify by flash chromatography, solid deposition, eluent dichloromethane / methanol gradient 99/1 up to 80/20. 98 mg of N- [4- (5-methylcarbamoyl-4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl) -phenyl] -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide are obtained. Example 9: N- [4- (5-Cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroethyl-thiazol-2-yl) -phenylthieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 49) -Chloro-4,4, Ethyl 5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate
Ajouter goutte à goutte à TA 6,18 ml (70 mmol) de chlorure de sulfuryle, sur une solution de 15 g (64 mmol) de pentafluoropropionyle acétate d'éthyle préalablement solubilisé dans 150 ml de CH2CI2. Agiter le mélange 2 heures à TA, puis laver par 50 ml d'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 16,1 g d'une huile qui sera utilisé extemporanément dans l'étape suivante. -Amino-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Add dropwise at RT 6.18 ml (70 mmol) of sulfuryl chloride, on a solution of 15 g (64 mmol) of pentafluoropropionyl ethyl acetate previously solubilized in 150 ml of CH 2 Cl 2 . Stir the mixture for 2 hours at RT, then wash with 50 ml of water. Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. 16.1 g of an oil is obtained which will be used extemporaneously in the next step. -Amino-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-ethyl carboxylate
Chauffer au reflux 4 heures une solution de 16,5 g (61,5 mmole) de 2-Chloro-4,4,5,5,5- pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle et de 4,21 g (55,4 mmole) de thiourée dans 50 ml d'éthanol. Concentrer le mélange à sec. Purifier le brut par chromatofiash (CH^Ck/MeOH 99/1). On obtient 4,2 g d'une poudre blanche. -Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Reflux for 4 hours a solution of 16.5 g (61.5 mmol) of ethyl 2-chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate and 4.21 g ( 55.4 mmol) of thiourea in 50 ml of ethanol. Concentrate the mixture to dryness. Purify the crude by chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH 99/1). 4.2 g of a white powder are obtained. Ethyl-bromo-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate
Saturer par HBr gaz à T <25°C une solution de 2 g (6,9 mmole) de 2-Amino-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de CHCI3. Ajouter goutte à goutte 1,38 ml (55 mmole) de brome à TA, puis 1,39 ml (10 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Concentrer le mélange à sec, puis purifier le brut par
chromatoflash (he tane/CH2Cl2 50/50). On obtient 2,3 g de 2-Bromo-4-pentafluoroéthyl- thiazole-5-carboxylate d'éthyle. Saturate with HBr gas at T <25 ° C a solution of 2 g (6.9 mmol) of ethyl 2-amino-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate in 50 ml of CHCl 3 . Add dropwise 1.38 ml (55 mmol) of bromine at RT and then 1.39 ml (10 mmol) of isoamyl nitrite. Stir for 5 hours at RT. Concentrate the mixture dry, then purify the crude by chromatoflash (He tane / CH 2 Cl 2 50/50). 2.3 g of ethyl 2-bromo-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate are obtained.
9.4/ 2-(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Ethyl 9.4 / 2- (4-Amino-phenyl) -4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate
Chauffer au reflux pendant 12 heures une solution hétérogène de 2,3 g (6,5 mmole) de 2- Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,375 g (0,3 mmole) de palladium tetrakis, 1,347 g (10 mmole) de K2C03, et 1,707 g (7,8 mmole) de 4- Aminophénylboronate de pinacol dans 50 ml d'un mélange toluène/eau /éthanol (90/5/5). Concentrer le mélange à sec, puis reprendre dans l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash CH2Cl2/MeOH (97/3). On obtient 1,1 g d'une huile jaune. -(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique Reflux for 12 hours with a heterogeneous solution of 2.3 g (6.5 mmol) of ethyl 2-bromo-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate, 0.375 g (0.3 mmol) of tetrakis palladium, 1.347 g (10 mmol) of K 2 CO 3 , and 1.707 g (7.8 mmol) of 4-aminophenylboronate pinacol in 50 ml of a toluene / water / ethanol mixture (90/5/5). Concentrate the mixture dry, then take in AcOEt and wash with water. Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatoflash CH 2 Cl 2 / MeOH (97/3). 1.1 g of a yellow oil are obtained. - (4-Amino-phenyl) -4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylic
Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 1,1 g (3 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 3 ml de soude 10N dans 10 ml d'éthanol. Reprendre le milieu avec de l'eau et acidifier par de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt, et laver à l'eau la phase organiques obtenue, sécher sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristallisé le produit dans l'isopropyl éther, puis filtrer et sécher. On obtient 0,75 g de poudre blanche. A solution of 1.1 g (3 mmol) of ethyl 2- (4-aminophenyl) -4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate and 3 ml of 10N sodium hydroxide solution in 10 ml is stirred for 16 hours at RT. ethanol. Resume the medium with water and acidify with acetic acid. Extract the aqueous phase with AcOEt, and wash with water the organic phase obtained, dry over sodium sulfate and then concentrate to dryness. Crystallized the product in isopropyl ether, then filter and dry. 0.75 g of white powder is obtained.
9.6/ 2-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide
9.6 / 2- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxamide
Agiter pendant 3 heures à TA une solution de 0,38 g (1,1 mmole) d'acide 2-(4-Amino- phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique, 0,22 g (1,7 mmole) de DiPEA, 0,55 g (1,2 mmole) de BOP, et 0,077 g (1,3 mmole) de cyclopropylamine dans 20 ml de CH2CI2. Laver le milieu réactionnel à l'eau puis par une solution de Na2C03 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristalliser le produit attendu dans l'isopropyl éther. Filtrer puis sécher la poudre obtenue. On obtient 0,37 g de poudre blanche. 9.7/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényl]- thi no [2,3-b] pyridine-2-carboxamide A solution of 0.38 g (1.1 mmol) of 2- (4-aminophenyl) -4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylic acid, 0.22 g (1.7 g), is stirred for 3 hours at RT. mmol) of DiPEA, 0.55 g (1.2 mmol) of BOP, and 0.077 g (1.3 mmol) of cyclopropylamine in 20 ml of CH 2 Cl 2 . Wash the reaction medium with water and then with a solution of 2% Na 2 CO 3 . Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. Crystallize the expected product in isopropyl ether. Filter and dry the resulting powder. 0.37 g of white powder is obtained. 9.7 / N- [4- (5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroethyl-thiazol-2-yl) -phenyl] -thi no [2,3-b] pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 188 mg (0,5 mmole) de 2-(4- amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 124 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényl]- thieno [2,3 -b]pyridine-2-carboxamide . Add to 50 mg (0.3 mmol) of thieno [2,3-b] pyridin-2-carboxylic acid in 40 ml of THF, successively 0.13 ml (0.9 mmol) of triethylamine, 188 mg ( 0.5 mmol) 2- (4-amino-phenyl) -N-cyclopropyl-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxamide and 250 mg (0.6 mmol) of BOP. Stir at room temperature overnight. Concentrate, continue with a mixture of dichloromethane / THF, wash with water and then with saturated NaCl solution, dry over sodium sulfate and concentrate. Purify by flash chromatography, solid deposition, eluent dichloromethane / methanol gradient 99/1 up to 80/20. 124 mg of N- [4- (5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroethyl-thiazol-2-yl) -phenyl] -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide are obtained.
Exemple 10 : N-[4-f4-cvclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-l-yl)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 32)
-cyclopropyl-3-Isopropyl- lH-pyrazole-4-carboxamide Example 10: N- [4- (4-Cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-1-yl) -phenyl-thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound 32) -cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-Isopropyl-lH-pyrazole- 4-carboxylique, 0,82 ml (11 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche. Agitate for 18 hours at rt 1.5 g (9.73 mmol) of 3-Isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 0.82 ml (11.68 mmol) of cyclopropylamine, 4.73 g ( 10.7 mmol) of BOP, 3.4 ml (19.5 mmol) of DiPEA previously solubilized in 108 ml of methylene chloride. Resume the reaction mixture in water. Filter the precipitate formed then dry in an oven. 0.8 g of a white powder is obtained.
-cyclopropyl-3-Isopropyl-l-(4-nitro-phényl)-lH-pyrazole-4-carboxamide -cyclopropyl-3-Isopropyl-l- (4-nitro-phenyl) -LH-pyrazole-4-carboxamide
Solubiliser dans 15 ml de méthanol 0,8 g (4,14 mmol) de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-lH- pyrazole-4-carboxamide, 0,690 g (4,14 mmol) d'acide 4-nitro-phénylboronique et 0,33 g (2,28 mmol) d'oxyde cuivreux. Mettre sous agitation le mélange est à TA pendant 24 heures. Filtrer le minéral sur célite, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2Cl2/MeOH 95/5). On obtient 0,43g de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-l- (4-nitro-phényl)-lH-pyrazole-4-carboxamide. Dissolved in N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide, 0.690 g (4.14 mmol) of 4-nitro-phenylboronic acid and dissolved in 15 ml of methanol, and 0.33 g (2.28 mmol) of cuprous oxide. Stirring the mixture is at RT for 24 hours. Filter the mineral on celite, then evaporate the solvent. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5). 0.43 g of N-cyclopropyl-3-isopropyl-1- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide are obtained.
10.3/ l-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-lH-pyrazole-4-carboxamide
10.3 / 1- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,06 g de Pd/C 10%, 0,17g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-l-(4-nitro-phényl)-lH-pyrazole-4- carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0, 17 g de produit brut. Hydrogenation under pressure of a column of water, in the presence of 0.06 g of 10% Pd / C, 0.17 g (0.54 mmol) of N-cyclopropyl-3-isopropyl-1- (4-nitro) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide in 30 ml of ethanol. Filter the catalyst on celite, evaporate the solvent. 0.17 g of crude product is obtained.
10.4/ N- [4-(4-cyclopr opylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol- l-yl)-phényl] -thieno [2,3- b pyridine-2-carboxamide 10.4 N- [4- (4-Cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-1-yl) -phenyl] -thieno [2,3-b pyridine-2-carboxamide
Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 142 mg (0,5 mmole) de l-(4- Amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-lH-pyrazole-4-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 110 mg de N-[4-(4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-l-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide. 1H RMN des composés des tableaux I et II Add to 50 mg (0.3 mmol) of thieno [2,3-b] pyridin-2-carboxylic acid in 40 ml of THF, successively 0.13 ml (0.9 mmol) of triethylamine, 142 mg ( 0.5 mmol) 1- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide and 250 mg (0.6 mmol) BOP. Stir at room temperature overnight. Concentrate, continue with a mixture of dichloromethane / THF, wash with water and then with saturated NaCl solution, dry over sodium sulfate and concentrate. Purify by flash chromatography, solid deposition, eluent dichloromethane / methanol gradient 99/1 up to 80/20. 110 mg of N- [4- (4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-1-yl) -phenyl] -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide are obtained. 1H NMR of the compounds of Tables I and II
Les déplacements δ chimiques sont donnés en ppm. The chemical displacements δ are given in ppm.
La numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II.
composé n°48 : The numbering of the compounds in parentheses refers to the numbering of the compounds of Tables I and II. compound no. 48:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,33 - 1,43 (m, 2 H); 1,45 - 1,56 (m, 4 H); 2,41 (m, 6 H); 3,36 (t, 2 H); 7,55 (dd, 1 H); 7,95 - 8,08 (m, 4 H); 8,42 (s, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,71 (d, 1 H); 8,82 (br. t, 1 H); 10,91 (s, 1 H) composé n°49 : 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.43 (m, 2H); 1.45 - 1.56 (m, 4H); 2.41 (m, 6H); 3.36 (t, 2H); 7.55 (dd, 1H); 7.95 - 8.08 (m, 4H); 8.42 (s, 1H); 8.47 (d, 1H); 8.71 (d, 1H); 8.82 (br.t, 1H); 10.91 (s, 1H) Compound No. 49:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,49 - 0,56 (m, 2 H); 0,70 - 0,78 (m, 2 H); 2,78 - 2,87 (m, 1 H); 7,55 (dd, 1 H); 8,01 (q, 4 H); 8,42 (s, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,71 (dd, 1 H); 9,01 (d, 1 H); 10,91 (s, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.49 - 0.56 (m, 2H); 0.70 - 0.78 (m, 2H); 2.78 - 2.87 (m, 1H); 7.55 (dd, 1H); 8.01 (q, 4H); 8.42 (s, 1H); 8.47 (d, 1H); 8.71 (dd, 1H); 9.01 (d, 1H); 10.91 (s, 1 H)
Tableau I Table I
(I'B) (I'B)
** Et : éthyle ; n-Bu : n-butyle ; i-Bu : isobutyle ; n-Pr : n-propyle ; i-Pr : isopropyl
** And: ethyl; n-Bu: n-butyl; i-Bu: isobutyl; n-Pr: n-propyl; i-Pr: isopropyl
Tableau IITable II
53 53
« - » désigne une liaison covalente simple
"-" denotes a simple covalent bond
Les composés des Tableaux I et II (la numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II) ont pour nom chimique (obtenus à partir du logiciel Autonom®) : The compounds of Tables I and II (the numbering of the compounds in parentheses refers to the numbering of the compounds of Tables I and II) have the chemical name (obtained from the Autonom ® software):
■ N-[4-(6-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl]thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°l) ■ N- [4- (6-ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. l)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°2) ■ N- {4- [6-ethylamino-5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] - phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. # 2)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-2-fluoro- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°3) ■ N- {4- [6-ethylamino-5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] -2-fluoro- phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2- carboxamide (compound no. 3)
■ N- {4- [5 -( 1 , 1 -diméthyl-2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-6-éthylamino-pyridin-2-yl] - phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°4) N- {4- [5- (1,1-Dimethyl-2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -6-ethylamino-pyridin-2-yl] phenyl} thieno [2,3-b] pyridine 2-carboxamide (Compound No. 4)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-méthyl-2-piperidin- 1 -yl-propylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°5) ■ N- {4- [6-ethylamino-5- (2-methyl-2-piperidin-1-yl-propylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] - phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2- carboxamide (compound 5)
■ N-[3'-éthylamino-4'-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-biphényl-4-yl]thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°6) ■ N- [3'-ethylamino-4 '- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -biphenyl-4-yl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 6)
■ N- {4-[6-cyclopropylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°7) ■ N- {4- [6-cyclopropylamino-5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] - phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 7)
■ N- {4-[6-isopropylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°8) ■ N- {4- [6-isopropylamino-5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] - phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. # 8)
■ N- {4-[6-phénylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°9) N- {4- [6-phenylamino-5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. # 9)
■ N-[4-(4-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyrimidin-2-yl)-phényl]thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°10) ■ N- [4- (4-ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyrimidin-2-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 10)
■ N-[4-(4-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyrimidin-2-yl)-phényl]thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n° 11) ■ N- [4- (4-ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyrimidin-2-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 11)
■ N- {4-[5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-6-propylamino-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°12) ■ N- {4- [5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -6-propylamino-pyridin-2-yl] - phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 12)
■ N-[4-(6-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl]6-amino-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°13) ■ N- [4- (6-ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl) -phenyl] 6-amino-thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 13)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°14) N- {4- [6-ethylamino-5- (3-methyl-butylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] -phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 14)
■ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-éthylamino-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3-
b]pyridine-2-carboxamide (composé n°15) ■ N- {4- [5- (2-cyclohexyl-ethylcarbamoyl) -6-ethylamino-pyridin-2-yl] -phenyl} thieno [2,3- b] pyridine-2-carboxamide (compound No. 15)
■ N-[4-(6-éthylamino-5-isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl] thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°16) ■ N- [4- (6-ethylamino-5-isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 16)
■ N-{4-[5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-6-phénylamino-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°17) ■ N- {4- [5- (3-methyl-butylcarbamoyl) -6-phenylamino-pyridin-2-yl] -phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 17)
■ N-[4-(5-isopropylcarbamoyl-6-phénylamino-pyridin-2-yl)-phényl] thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n° 18) ■ N- [4- (5-isopropylcarbamoyl-6-phenylamino-pyridin-2-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 18)
■ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-phénylamino-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°19) ■ N- {4- [5- (2-cyclohexyl-ethylcarbamoyl) -6-phenylamino-pyridin-2-yl] - phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 19)
■ N- {4-[6-cyclopropylamino-5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°20) N- {4- [6-Cyclopropylamino-5- (3-methyl-butylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 20)
■ N-[4-(6-cyclopropylamino-5-isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl] thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°21) ■ N- [4- (6-cyclopropylamino-5-isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 21)
■ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-cyclopropylamino-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°22) ■ N- {4- [5- (2-cyclohexyl-ethylcarbamoyl) -6-cyclopropylamino-pyridin-2-yl] - phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 22)
■ N-(3'-éthylamino-4'-isopropylcarbamoyl-biphényl-4-yl) thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°23) ■ N- (3'-ethylamino-4'-isopropylcarbamoyl-biphenyl-4-yl) thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 23)
■ N-{4-[6-éthylamino-5-(2-hydroxy-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°24) ■ N- {4- [6-ethylamino-5- (2-hydroxy-ethylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] -phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 24)
■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-méthoxy-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°25) N- {4- [6-ethylamino-5- (2-methoxy-ethylcarbamoyl) -pyridin-2-yl] -phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 25)
■ N-{4-[6-(éthylamino)-5-{[2-(l-oxidothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}pyridin-2- yl]phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°26) ■ N- {4- [6- (ethylamino) -5 - {[2- (l-oxidothiomorpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} pyridin-2- yl] phenyl} thieno [2,3-b] pyridine 2-carboxamide (Compound No. 26)
■ N- {4-[5- {[2-(l , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl} -6-(éthylamino)pyridin- 2-yl]phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°27) ■ N- {4- [5- {[2- (l, 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} -6- (ethylamino) pyridin-2-yl] phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (compound No. 27)
■ N- {4-[5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°28) ■ N- {4- [5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -furan-2-yl] -phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 28)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°29) ■ N- [4- (5-Cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 29)
■ N- {4-[4-butyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl} -thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°30) N- {4- [4-butyl-5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -thiazol-2-yl] -phenyl} -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (compound # 30)
■ N- {4-[5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl]-phényl} -
thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°31) ■ N- {4- [5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl] -phenyl} - thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (compound 31)
■ N-[4-(4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol- 1 -yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°32) ■ N- [4- (4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-1-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 32)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°33) ■ N- [4- (5-Cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 33)
■ N- {4-[ 1 -isopropyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)- lH-pyrazol-3-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°34) ■ N- {4- [1-isopropyl-5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) - lH-pyrazol-3-yl] -phenyl} - thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (compound no. 34)
■ N- {4-[5-(2-diisopropylamino-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°35) ■ N- {4- [5- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl) -furan-2-yl] -phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 35)
■ N-(4- {5-[2-(4-méthoxy-pipéridin- 1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl} -phényl)- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°36) N- (4- {5- [2- (4-Methoxy-piperidin-1-yl) ethylcarbamoyl] -furan-2-yl} -phenyl) -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 36)
■ N-(4- {5-[2-(3-hydroxy-pipéridin- 1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl} -phényl)- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°37) ■ N- (4- {5- [2- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) -ethylcarbamoyl] -furan-2-yl} -phenyl) - thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 37)
■ N- {4-[5-(4-pipéridin- 1 -yl-butylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°38) ■ N- {4- [5- (4-piperidin-1-yl-butylcarbamoyl) -furan-2-yl] -phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 38)
■ N-(4- {5-[2-(4-hydroxy-pipéridin- 1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl} -phényl)- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°39) ■ N- (4- {5- [2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -ethylcarbamoyl] -furan-2-yl} -phenyl) - thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 39)
■ N-[4-(5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°40) ■ N- [4- (5-methylcarbamoyl-4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 40)
■ N- {4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°41) N- {4- [5- (2-cyclohexyl-ethylcarbamoyl) -4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl] -phenyl} -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 41)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl]-6-amino- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°42) ■ N- [4- (5-cyclopropylcarbamoyl-4-trifluoromethyl-thiazol-2-yl) -phenyl] -6-amino-thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 42)
■ N- {4-[5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°43) ■ N- {4- [5- (3-methyl-butylcarbamoyl) -furan-2-yl] -phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 43)
■ N- {4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°44) ■ N- {4- [5- (2-cyclohexyl-ethylcarbamoyl) -furan-2-yl] -phenyl} thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 44)
■ N-[4-(5-isopropylcarbamoyl-furan-2-yl)-phényl]-thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°45) ■ N- [4- (5-isopropylcarbamoyl-furan-2-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 45)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-furan-2-yl)-phényl]-thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°46) N- [4- (5-Cyclopropylcarbamoyl-furan-2-yl) -phenyl] -thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 46)
■ N- {4-[ 1 -éthyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)- lH-pyrazol-3-yl]-phényl} -
thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°47) ■ N- {4- [1-ethyl-5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) - lH-pyrazol-3-yl] -phenyl} - Thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 47)
■ N- {4-[4-pentafluoroéthyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°48) ■ N- {4- [4-pentafluoroethyl-5- (2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl) -thiazol-2-yl] -phenyl} - thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (compound # 48)
■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°49) ■ N- [4- (5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroethyl-thiazol-2-yl) -phenyl] thieno [2,3-b] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 49)
Les composés décrits dans les Tableaux I et II ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur la lignée tumorale HCT116 (ATCC-CCL247). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3- carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée CI50. The compounds described in Tables I and II have been the subject of pharmacological tests for determining anticancer activity. They were tested in vitro on the tumor line HCT116 (ATCC-CCL247). Proliferation and cell viability were determined in a test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium (MTS) according to Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64 (4), 399-406. In this test, the mitochondrial capacity of living cells is measured to transform MTS into a colored compound after 72 hours of incubation of the test compound. The concentration of compound which leads to 50% loss of proliferation and cell viability is noted as IC 50 .
Pour les composés des Tableaux I et II, on trouve une CI50 inférieure ou égale à 1000 nM (1 μΜ), de préférence une Ο5ο<500 nM, et encore plus préférentiellement une Cl5o<100 nM, sur la lignée HCT116. For the compounds of Tables I and II, an IC 50 of less than or equal to 1000 nM (1 μl), preferably a 5 ο <500 nM, and still more preferably a Cl 5 o <100 nM, on the line HCT116.
Le tableau III suivant illustre la valeur individuelle de CI50 pour certains composés spécifiques de formule générale (I) selon l'invention. Dans ce tableau II, les numéros des composés indiqués correspondent aux numéros de composés précisés dans les tableaux I et II. Tableau III The following Table III illustrates the individual value of IC 50 for certain specific compounds of general formula (I) according to the invention. In this Table II, the numbers of the compounds indicated correspond to the compound numbers specified in Tables I and II. Table III
Composé n° CI50 (en nM) sur la lignée HCT116 Compound No. IC 50 (in nM) on the HCT116 line
1 24,4 1 24.4
2 2 2 2
3 473 3,473
4 6,9 4 6.9
5 18
Composé n° CI50 (en nM) sur la lignée HCT1165 18 Compound No. IC 50 (in nM) on the HCT116 line
7 16,2 7 16.2
8 22,4 8 22.4
9 41,4 41.4
10 335 10,335
11 296 11,296
12 27,1 12 27.1
13 43 13 43
14 47 14 47
15 996 15,996
16 31 16 31
17 201 17,201
18 85 18 85
19 146 19,146
20 524 20,524
21 115 21 115
22 597 22,597
28 2,4 28 2.4
29 12,4 29 12.4
30 0,25 0.25
31 0,58 31 0.58
32 17 32 17
33 23 33 23
34 0,06 34 0.06
35 4,85 35 4.85
36 15,2 36 15.2
37 49,3 37 49.3
38 0,96 38 0.96
39 52,1 39 52.1
40 4,7 40 4.7
41 42
Composé n° CI50 (en nM) sur la lignée HCT11641 42 Compound No. IC 50 (in nM) on the HCT116 line
42 4,85 42 4.85
43 42,9 43 42.9
44 248 44,248
45 1000 45 1000
46 38,3 46 38.3
47 1 ,87 47 1, 87
50 12 50 12
51 68 51 68
52 6,56
52 6.56
Claims
REVENDICATIONS
Composé de formule générale (I) : Compound of general formula (I):
dans laquelle : in which :
• D représente un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons; D represents a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring;
• Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre : Ri and R 2 represent, independently of one another:
o un atome d'hydrogène, o a hydrogen atom,
o un groupe (Ci-Ce)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy, a (C 1 -C 6) alkyl group, optionally substituted by one or more hydroxyl or (C 1 -C 4) alkoxy groups,
o un groupe -CF3i o a -CF 3i group
o un groupe -CF2CF3, o a -CF 2 CF 3 group ,
o un groupe -NRaR , o a group -NRaR,
o un groupe -CO-NRaRb, o a -CO-NRaRb group,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, phényle ou (C3- C6)cycloalkyle, ledit groupe (Ci-Ce)alkyle étant éventuellement substitué par : with R a and R b representing, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, said (C 1 -C 6 ) alkyl group being possibly substituted by:
. un ou plusieurs groupes hydroxy, (Ci-C4)alcoxy, (C3- C6)cycloalkyle, ou . one or more hydroxy, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl groups, or
. un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alcoxy, . a group -NRcRd in which R c and Rd independently of one another represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group or form together with the nitrogen atom to which they are attached a group (C4-C6) heterocycloalkyl optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2, said group (C 4 - C6) heterocycloalkyl optionally substituted with hydroxyl, (Ci-C 6) alkyl or (Ci-C 6) alkoxy,
Etant entendu qu'au moins l'un de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ; It being understood that at least one of R 1 or R 2 is different from a hydrogen atom;
· R3 représente au moins un substituant du noyau thieno[2,3-b]pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle et un groupe -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C4)alkyle ; R 3 represents at least one substituent of the thieno [2,3-b] pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl group and a group -NR e R f in which R e and R f represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group;
• n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ; N is an integer of 0, 1 or 2, representing the number of fluorine atoms attached to the central phenyl ring;
• L représente une liaison covalente simple ; • L represents a simple covalent bond;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel D(Ri)(R2) représente : The compound of claim 1 wherein D (R 1) (R 2 ) is:
- un cycle hétéro aromatique à 5 chaînons de formule (A) qui suit : a 5-membered heteroaromatic ring of formula (A) which follows:
Dans lequel : In which :
- Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), etR 1 and R 2 are as defined above for the compound of general formula (I), and
- X, Y, Zi, Z2, Z3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hétéroatome choisi parmi un azote, un soufre ou un oxygène ou bien un atome de carbone, plus particulièrement ils forment ensemble un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ; X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 represent, independently of one another, a heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen or a carbon atom, more particularly they form together a thiazolyl or pyrrolyl, pyrazolyl or furanyl;
Ou Or
- un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) qui suit 
a 6-membered aromatic or heteroaromatic ring of formula (B) which follows
Dans lequel : In which :
- Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), etR 1 and R 2 are as defined above for the compound of general formula (I), and
- Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH-, plus particulièrement Z' représente -CH- et Z représente un atome d'azote ; Z and Z 'represent, independently of one another, a nitrogen atom or a radical -CH-, more particularly Z' represents -CH- and Z represents a nitrogen atom;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
3. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau thieno[2,3-b]pyridine ; 3. Compound according to one of the preceding claims wherein R 3 is in position 5 and / or 6 on the thieno [2,3-b] pyridine ring;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
4. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau thieno[2,3- b]pyridine ; 4. Compound according to one of the preceding claims wherein the number of substituents R 3 is 1 and / or R 3 is in position 5 or 6 on the thieno [2,3-b] pyridine ring;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
5. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe -NH2 ; 5. Compound according to one of the preceding claims wherein R 3 is a hydrogen atom or a group -NH 2 ;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
6. Composé selon l'une des revendications précédente de formule (IA) qui suit : 6. Compound according to one of the preceding claims of formula (IA) which follows:
dans laquelle Ri, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule générale (I) et X, Y, Zi, Z2 et Z3 sont tels que définis pour le groupe (A) selon la revendication 2 ; in which R 1, R 2 , R 3 , L and n are as defined for the compound of formula general (I) and X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 are as defined for group (A) according to claim 2;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
7. Composé de formule (IA) selon la revendication 6 dans laquelle le cycle hétéro aromatique à 5 chaînons représente un cycle thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ; A compound of formula (IA) according to claim 6 wherein the 5-membered heteroaromatic ring represents a thiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl or furanyl ring;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
8. Composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 6 à 7 dans laquelle n est égal à 0 ; 8. Compound of formula (IA) according to any one of claims 6 to 7 wherein n is 0;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
9. Composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ; 9. Compound of formula (IA) according to any one of claims 6 to 8 wherein R 3 represents a hydrogen atom;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
10. Composé de formule (IA) selon la revendication 6 dans laquelle : 10. Compound of formula (IA) according to claim 6 wherein:
X, Y, Zi, Z2 et Z3 forment un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons choisis parmi un thiazolyle, furanyle, pyrrolyle et pyrazolyle ; X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 form a 5-membered heteroaromatic ring selected from thiazolyl, furanyl, pyrrolyl and pyrazolyl;
R3 représente un atome d'hydrogène ; R 3 represents a hydrogen atom;
L représente une liaison covalente simple ; L represents a single covalent bond;
n représente 0 ; et n represents 0; and
Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre : Ri and R 2 represent independently of one another:
o un atome d'hydrogène, o a hydrogen atom,
o un groupe (Ci-Ce)alkyle, a (Ci-Ce) alkyl group,
o un groupe -CF3i o a -CF 3i group
o un groupe -CO-NRaRb , o a -CO-NRaRb group,
avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, ledit groupe (Ci-C6)alkyle étant substitué par un groupewith R a and R b independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, said (C 1 -C 6 ) alkyl group being substituted by a group
-NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle ; étant entendu que l'un au moins de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ; -NRcRd wherein R c and Rd together with the nitrogen atom to which they are attached form a (C4-C6) heterocycloalkyl group; it being understood that at least one of Ri or R 2 is different from a hydrogen atom;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
11. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 de formule (IB) qui suit : 11. Compound according to one of claims 1 to 6 of formula (IB) which follows:
Dans laquelle Ri, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) et Z' et Z sont tels que définis pour le groupe (B) dans la revendication 2 ; Wherein R 1 , R 2 , R 3, L and n are as defined for the compound of formula (I) and Z 'and Z are as defined for group (B) in claim 2;
à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
12. Composé selon la revendication précédente, de formule (ΓΒ) qui suit : 12. Compound according to the preceding claim, of formula (ΓΒ) which follows:
dans laquelle in which
• Z, Z' sont tels que défini dans le groupe (B) ou le composé de formule (IB) ou (ΓΒ), n et R3 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ; Z, Z 'are as defined in group (B) or the compound of formula (IB) or (ΓΒ), n and R3 are as defined above for the compound of formula (I);
• R'i représente : • R'i represents:
- un groupe (Ci-C6)alkyle, éventuellement substitué par : a (Ci-C 6 ) alkyl group, optionally substituted with:
o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy ; one or more hydroxyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy groups;
o un groupe (C3-Ce)cycloalkyle ; a (C3-Ce) cycloalkyl group;
o un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (Ci-C6)alcoxy ; a group -NR c R d in which R c and R d form together with the nitrogen atom to which they are attached a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (0) q with q = 1 or 2, said group (C 4 - C6) heterocycloalkyl optionally substituted by hydroxy or (Ci-C 6) alkoxy;
• R'2 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, ou un phényle ; et R '2 representing a (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl group, or a phenyl; and
• R"2 représentant un atome d'hydrogène; • R " 2 representing a hydrogen atom;
13. Composé selon la revendication précédente dans lequel Z' représente un groupe -CH- et Z représente N. 13. Compound according to the preceding claim wherein Z 'represents a group -CH- and Z represents N.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, consistant à faire réagir un composé Pi avec un composé P2 via un couplage de type Suzuki comme suit : A process for preparing a compound of formula (I) according to claim 1, comprising reacting a compound Pi with a compound P 2 via a Suzuki coupling as follows:
Où Hal représente un atome d'halogène tel que le chlore, brome ou iode, K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par au moins un groupe (Ci-C4)alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle, et Rl s R2, R3, L, D et n sont tels que définis en revendication 1 pour le composé de formule générale (I), en présence d'un complexe de palladium en milieu basique, à une température comprise entre 50 et 120°C. Where Hal represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, K and K 'represent a hydrogen atom, an alkyl or aryl group, optionally linked together to form together with the boron atom and both oxygen atoms form a 5- to 7-membered optionally substituted by at least one group (Ci-C4) alkyl or in which optionally is attached on two consecutive carbon atoms of said ring is phenyl, and R ls R 2, R 3, L , D and n are as defined in claim 1 for the compound of general formula (I), in the presence of a complex of palladium in basic medium, at a temperature between 50 and 120 ° C.
15. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 13. 15. Medicinal product characterized in that it comprises a compound according to one of claims 1 to 13.
16. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 13 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 16. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises a compound according to one of claims 1 to 13 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
17. Composé selon l'une des revendications 1 à 13 pour son utilisation pour le traitement ou la prévention d'un cancer. 17. Compound according to one of claims 1 to 13 for its use for the treatment or prevention of cancer.
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