WO2012027951A1

WO2012027951A1 - 一种合成培南类药物的中间体及其制备方法和应用

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Publication number: WO2012027951A1
Application number: PCT/CN2011/001365
Authority: WO
Inventors: 张工; 张艳丽
Original assignee: 上海巴迪生物医药科技有限公司
Priority date: 2010-09-02
Filing date: 2011-08-16
Publication date: 2012-03-08
Also published as: CN101973915A; CN101973915B

Description

一种合成培南类药物的中间体及其制备方法和应用技术领域

本发明涉及一种合成培南类药物的中间体及其制备方法和应用。

背景技术

碳青霉烯抗生素（即培南类）是一种新型的 β-内酰胺类抗生素，以抗菌谱广，抗菌作用强而著称。合成培南类药物的主环所用到的关键中间体是 β-甲基氮杂环丁 _₂_酮（简称 4-ΒΜΑ)。在 4-BMA的 C-Ιβ位甲基的引入，极大地提高了最终产物培南类药物对肾脱氢肽酶（DHP-I)的稳定性，而不再需要与 DHP-I抑制剂联合用药，同时又不影响其抗菌活性。先由中间体 4-乙酰氧基氮杂环丁酮（简称 4AA)合成中间体 4-BMA, 然后经由中间体 4-BMA引入 C-Ιβ甲基结构是合成培南类药物中

目前合成 4-BMA主要可归纳为两种技术，

1)先由 4AA经反应生成末端烯化合物，双键再经不对称氢化引入 β甲基得到 4-ΒΜΑ，如美国专利文献 US5310897、US4873324以及欧洲专利文献 ΕΡ 230792 等。反应式如下：

这种方法中不对称氢化反应比较简单，但是末端烯化合物的制备相对比较困 2)由 4AA和烯醇经羟醛縮合 (Aldol缩合)或经瑞佛马斯基反应 (Reformatsky 反应）得到 4-BMA。为了得到高立体选择性的 β构型的 1-甲基化合物，大多数 Aldd縮合反应依赖于 2-恶唑烷酮等具有特殊环状结构辅助基的化合物，如 1，3 - 恶唑 -2-硫酮， 1，3-噻唑 -2-硫酮，见美国专利文献 US4791207、 US5104984 以及欧洲专利文献 EP197432等所述。由于其前提化合物可获取性差且制备过程复杂，因此通过具有该类辅助基的环状结构化合物制备目标产物的成本非常昂贵。另外，经 Reformatsky反应得到 4-BMA 的例子，如文献 J.Org.Chem. 1997, 62, 2877-2884以及日本专利文献 JP06065195等。反应式如下：

上例中制备 4-BMA的收率和立体选择性很大程度上依赖于苯并恶嗪上的取代基。经 Reformatsky反应获得 4-BMA也是需要依赖特殊的环状辅助结构才能得到好的结果，对环状结构的要求较苛刻。

发明内容

本发明的目的在于，克服上述现有方法的缺陷，提供一种新的合成培南类药式如下式（ I )所示：

其中， R¹表示任选位置取代的 ^〜¾的低碳垸烃基、硝基、卤素、氢元素等； R²为芳基、垸基或芳垸基，所述芳基、烷基或芳垸基还可带有取代基。

式（ I )化合物的制备方法，包括如下步骤：

将 R²S0₂C1 ( IV) 与式（III)化合物在有机碱存在下反应生成式（V)化合物；将式（V) 化合物与 2-溴丙酰溴在有机碱存在下反应生成式（I) 化合物，即合成 4-BMA中间体的新化合物。

反应路线如下-

其中， R²S0₂C1为磺酰氯化合物， R²为芳基、垸基或芳垸基，所述芳基、垸基或芳垸基还可带有取代基。 R¹表示任选位置取代的 d~C₃的低碳烃基、硝基、卤代基等。

所述芳基包括苯基、萘基以及吡啶基等。

所述垸基为 ^〜0»的低碳烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

所述芳垸基包括例如苄基、苯乙基、 3-苯丙基、萘甲基、吡啶基甲基等。所述芳基、垸基或芳烷基带有的取代基可以是卤代基、硝基、氨基或氰基，如三氟甲基、三氯甲基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙胺基等。当为芳基或芳垸基时，所述取代基的数量可以为单个或多个，并且在取代基数量为多个时，取代基可以相同或不同，同时在单取代基情况下取代位置可以在所述芳基或芳烷基的苯环的 2-、 3-或 4-位的点，在双取代情况下可以在所述芳基或芳垸基的苯环的 2，3-、 2,4-、 2,5-, 2,6-、 3,4-或 3，5-位的点以及在大于两个取代基情况下可以在所述芳基或芳垸基的苯环上任何可接受位置的点。在其中取代基相邻的双取代情况下，两个取代基的末端可以连接并且这种情况包括其中亚丙基、亚丁基等连接的脂族环的形成和其中亚甲基二氧基等连接的环醚化合物的形成。

R²优选包括苯基、甲苯基、氯苯基、硝基苯基、苄基或甲基。

所述 R¹为〜^的低碳烃基时，包括例如甲基、三氟甲基、三氯甲基、乙基、正丙基、异丙基等；所述 R¹为卤代基时，包括氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子等。

式（m)化合物的用量为相当于式（IV )化合物的用量的 0.8〜1.5当量；所述有机碱用量相当于式（ΙΠ)化合物用量的 1.0〜1.5当量，有机碱可选自嘧啶、咪唑、 2，6-二甲基吡啶、 4-二甲基氨基吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺、二甲胺、吡啶、二苯胺等；反应中使用的溶剂选自二氯甲垸、 1,2-二氯乙烷、二氧杂环己垸、四氢呋喃、二甲氧基乙垸、二异丙醚、乙酸乙酯和乙腈的一种或多种。反应温度选 -20〜25°C , 反应时间为 20〜60min。

第二步， 2-溴丙酰溴用量为式（V)化合物的 0.8〜2.5当量；有机碱选自嘧啶、咪唑、 2，6-二甲基吡啶、 4-二甲基氨基吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺，用量相当于式（V)化合物的 1.0〜2.0当量；反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、二氧杂环己垸、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二异丙醚、乙酸乙酯和乙腈的一种或多种。反应温度选 -20〜20°C, 反应时间为 0.5〜24h。

上述合成培南类药物的中间体的应用，其特征在于，用来制备 4-BMA，具体方法如下：

a)在锌粉作用下式（I)和式（VI)化合物 4AA进行 Reformatsky反应得到式 ( );

b)式（W)在碱性条件下水解得到关键中间体 4-BMA，同时释放手性试剂式（V)。

反应路线如下：

(Π ) (V)

上述反应的条件- 反应步骤 a) 中，式（I)化合物的用量为相当于式（VI) 的量的 0.8 当量；金属催化剂用量为相当于式（VI)化合物的量的 2.0〜4.0当量，金属催化剂可以选择锌粉、镁粉等；反应中使用的溶剂选自二氯甲垸、 1，2-二甲氧基乙垸、四氢呋喃、 ***、甲苯的一种或多种。反应温度选 0〜30°C，反应时间为 1.5~ 4.0h。

反应步骤 b) 中，碱性条件可以是氢氧化锂、氢氧化钠等，但优选氢氧化锂 /过氧化氢等较温和的碱性水解条件；碱的用量为相当于式（V 的 2.0〜4.0当量；反应温度选 -10〜25°C，反应时间为 4.0〜8.0h。

上述化合物 4-BMA可用于合成制备碳青霉烯类抗生素（即培南类），制备过程如前述已知技术提供的方法。

本发明的优点如下： 1、本申请中的新化合物合成简单、容易制得； 2、反应基团不需要依赖于特殊的环状结构，原料廉价易得，成本低； 3、新化合物的前体经回收后可重复使用； 4、通过新化合物与 4AA进行 Reformatsky反应，由于侧链 N上 α位存在 R构型的甲基，导致 C1位 β构型的甲基占绝大优势，反应的立体选择性髙，产物收率好。

附图说明

图 1是实施例 2产物的红外光谱图；

图 2是实施例 2产物的核磁共振谱图；

图 3是实施例 6产物的核磁共振谱图。

具体实施方式

下面，通过以下实施例对本发明作进一步说明，它将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例 1

1 ) (R)-4-甲基 -N-(l-苯基乙基苯磺酰胺的制备

在三口瓶中加入 121g (lmol) ( R)-甲基苄胺， 500ml的二氯甲垸和 101g (lmol) 的三乙胺搅拌降温到 0'C，滴加 190g (lmol)的 TSC1, 保持温度不高于 10°C , 在 0〜10'C下搅拌反应 30分钟。分别加入 1N的盐酸 300ml和 5%的碳酸氢钠 300ml 和 300ml的水洗涤有机相。旋蒸浓缩出现大量晶体，然后在浓缩物中加入 300ml 的甲醇，搅拌加热大部分溶解。间歇搅拌降温到 0'C，放入冷冻室（或冰箱） -15°C

24小时。过滤，少量甲醇洗涤，真空干燥。得到 240g (收率 87%)的 (R)-4-甲基

-N-(l-苯基乙基)苯磺酰胺。

Mp 97〜99。C，

[α]= +72°(c= 0.4, EtOH)

IR (KBr, cm'¹): 3230， 3160-2850, 1590, 1450, 1310, 1155， 1080， 805， 765， 705， 670. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 6=1.39 (3H, d), 2.36 (3H， s)， 4.44 (1H， q), 5.48 (1H, d)， 7.20-7.07(7H， m), 7.62(2H, m).

实施例 2

2) 2-溴 -N-((R)-1-苯基乙基) -N-对甲苯磺酰基丙酰胺的制备

在三口瓶中加入 50g (0.182mol) (R)-4-甲基 -N-(l-苯基乙基)苯磺酰胺， 200ml 的二氯甲烷和 31.2g (0.3mol)的三乙胺搅拌，保持温度在 5~10°C，滴加 58.8g (0.273mol)的 2-溴丙酰溴，在 5〜10°C下搅拌反应 30分钟，再于室温反应 17h。有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液（150ml)和食盐水 (100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到油状物 60.3g (收率 81%)的 2-溴 -N-((R)-1-苯基乙基) -N-对甲苯磺酰基丙酰胺。产物的红外光谱图和核磁谱图分别如图 1和图 2所示。

IR (KBr, cm'¹ ) ： 3062, 2979, 2924， 1703, 1596, 1496， 1447， 1357, 1147， 1121, 966.

1H-NMR (200 MHz, CDC 13): 1.58(3H, m), 1.97(3H， m)， 2.43(3H, d)， 4.55(1H， dd), 5.05(1H, m)， 7.12(2H, m)， 7.26-7.32(5H, m), 7.68(2H, m).

实施例 3

3 ) 2-溴 -N-(4-氯苯磺酰基) -N-((R)-1-间甲苯乙基)丙酰胺的制备

与实施例 1和实施例 2的操作过程一样，不同之处是使用 4-氯苯磺酰氯 13.5g (O.lOmol)和 R-1-间甲苯乙胺 22.1g (0.105mol),得到白色粉末 34.6g (收率 78.2%)2- 溴 -N-(4-氯苯磺酰基) -N-((R)-1 -间甲苯乙基)丙酰胺。

Mp: 112〜113°C

1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.58(3H, m), 1.97(3H, d), 2.35(3H, s)， 4.55(1H, dd)， 5.06(1H， dd), 6.88-6.93(3H, m), 7.09(1H， m)， 7.61(2H, d)， 7.74(2H, d)

实施例 4

4) 2-溴 -N-((R)-l-(3-硝基苯)乙基) -N-对甲苯磺酰丙酰胺的制备

与实施例 1 和实施例 2 的操作过程一样，不同之处是使用 16.7g (0.10mol)R-l-(3-硝基苯）乙胺，得到黄色油状物 40.0g (收率 89.0%) 2-溴 -N-((R)-l-(3-硝基苯)乙基) -N-对甲苯磺酰丙酰胺。

1H-NMR (200 MHz, CDC13): 1.58(3H, m), 1.97(3H, d), 2.43(3H, s)， 4.55(1H, dd), 5.05(1H, dd), 7.38(2H, m), 7.47-7.51(2H, m), 7.68(2H, m), 8.05(1H, s)， 8.17(1H, m)

施例

与实施例 1和实施例 2的操作过程一样，不同之处是使用 14.9g (0.10mol)4- 硝基苯磺酰氯和 22.50g (0.105mol)R-l- (3-乙基苯）乙胺，得到浅黄色粉末 35.2g (收率 75.2%)2-溴 -N-((R)-l-(3-乙苯)乙基) -N-(4-硝基苯磺酰)丙酰胺。

Mp: 12卜 123°C

1H-NMR (200 MHz, CDC 13): 1.24(3H, m)， 1.58(3H, m), 1.90(3H, d)， 2.59(2H, m)_: 4.55(1H, m)， 5.05(1H, dd)， 6.94-6.98(3H, m)， 7.16(1H， m)， 8.05(2H, d), 8.39 (2H， d).

实施例 6

6) (R)-2-((2R,3S)-3-((R)-l-(叔丁基二甲基硅氧基）乙基 )-4-氧代氮杂丁酮 -2- -N-((R)-l- 苯乙基） -N- 对甲苯磺酰基丙酰胺的制备

将锌粉 23.5g (0.360mol)溶于 55ml THF中，加热回流 30〜40mim。于回流温度下慢慢滴入 35g (0.122mol) 4AA的 55ml THF溶液。冷却，控制反应温度在 20〜 25 °C , 滴加 70g (0.199mol)2-溴 -N-((R)-1-苯基乙基) -N-对甲苯磺酰基丙酰胺的 87.5ml THF溶液，高效液相控制至反应完全。于反应液中加入 6.0g硅藻土搅拌 5min, 抽滤，滤饼用 40ml THF洗涤，并入滤液，得 266g滤液。取 50g滤液，加入 16ml甲苯，再加入 25g l0%盐水溶液搅拌 15min，再滴加 4N盐酸溶液至水相 PH为 5.0。静止分层，留取有机相，备用。产物的核磁共振谱图如图 3所示，收率 80%， β/α =91 : 9。

MP: 128〜130°C

Ή-NMR (300 MHz, DMSO): 0.02(6H, s)， 0.87(9H, s)， 0.90(3H, d)， 0.96(3H, d)， 1.90(3H, d), 2.46(3H, s)， 3.07-3.11(lH, m), 3.61(1H, d), 3.94-3.97(lH， m), 5.70-5.74(lH, m)， 7.22-7.48(5H, m), 7.45-7.48(2H, d)， 7.85(2H, d), 7.95(1H， s)

实施例 7

7)(R)-2-((2S，3S)-3-((R)-l- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基) -4-氧代氮杂丁酮 -2-基)丙酸

向实施例 6的有机相中加入 14g浓度为 30%的过氧化氢，搅拌均匀，然后于 8〜15'C下分批加入 3.5g氢氧化锂水合物，约 2h加完，高效液相检测至反应完全。降温至 0〜5t；，滴加 4N盐酸至水相 PH=2，提取有机相，水相再用 10ml 甲苯萃取一次，合并有机相。于 0〜5°C，滴加 6%氢氧化钠溶液，调 PH至 9〜 10之间，加入 17%的 Na₂S0₃，至 KI淀粉试纸不变蓝。静置分层，收集水相；有机相抽滤，用 l% NaOH溶液分别洗反应瓶、分液漏斗和滤渣，滤液分层取水层，合并水层。将水相转入反应瓶中，加 60ml乙酸乙酯，降温至 0〜5°C，搅拌，滴加 4N盐酸盐水至 PH为 2〜3。再升至 20'C，分层，收集有机相，真空旋蒸至半流动状态，加入石油醚 17g，氮气保护下于 -5〜0'C搅拌 lh，过滤得 5.38g (收率： 97.4%) 白色晶体 (R)-2-((2S,3S)-3-((R)-l- (叔丁基二甲基硅氧基)乙基) -4-氧代氮杂丁酮 -2-基)丙酸，低于 40'C下干燥。

Mp 146〜147°C,

[α]²⁵ο= +33.5°(c= 1.0， MeOH)

IR (KBr, cm ): 1740， 1465， 1330, 1255, 1043, 837.

1H-NMR (200 MHz, CDC 13): 0.08(6H， s)， 0.7(9H， s)， 1.24(3H， d)， 1.30(3H， d， J=7.5)_: 2.78(1H, m), 3.06(1H， m)， 3.98(1H, m), 4.24(1H, m)， 6.37(1H).

Claims

权利要求

1、一种合成培南类药物的中间体，其特征在于，具有如下式（ I )所示的结构式：

其中， R¹表示任选位置取代的 ^〜¾的低碳垸烃基、硝基、卤素或氢元素; R²为芳基、烷基或芳垸基，所述芳基、垸基或芳垸基还带或不带有取代基。

2、根据权利要求 1所述的合成培南类药物的中间体，其特征在于，所述芳基是苯基、萘基或吡啶基。

3、根据权利要求 1所述的合成培南类药物的中间体，其特征在于，所述烷基为〜C₄的低碳经基。

4、根据权利要求 1所述的合成培南类药物的中间体，其特征在于，所述芳垸基为苄基、苯乙基、 3-苯丙基、萘甲基或吡啶基甲基。

5、根据权利要求 1所述的合成培南类药物的中间体，其特征在于，所述芳基、垸基或芳烷基带有取代基时，所述取代基是数量为单个或多个的卤代基、硝基、氨基或氰基。

6、权利要求 1〜6的合成培南类药物的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将式（IV)化合物与式（III)化合物溶于有机溶剂，然后在有机碱存在下反应生成式（V)化合物，反应温度为 -20〜25'C，反应时间为 20〜60min_;

将式（V)化合物与 2-溴丙酰溴溶于有机溶剂，然后在有机碱存在下反应生成式（I)化合物，即所述合成培南类药物的中间体，反应温度为 -20〜20°C，反应时间为 0.51！〜 24h;

反应路线如下：

R¹表示任选位置取代的〜的低碳垸烃基、硝基、卤素或氢元素； R²为芳基、烷基或芳垸基，所述芳基、垸基或芳垸基还带或不带有取代基；

其中，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、二甲胺、吡啶、 2,6-二甲基吡啶或二苯胺；所述有机溶剂选自二氯甲烷、 1，2-二氯乙垸、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙垸、二异丙醚、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种；

各反应物的当量比为式（ΠΙ)化合物：式（IV )化合物为 0.8〜1.5，第 1 ) 步反应中的有机碱：式（ΠΙ)化合物为 1.0〜1.5； 2-溴丙酰溴：式（V)化合物 ¾ 0.8-2.5, 第 2)步反应中的有机碱：式（V)化合物为 1.0〜2.0；

7、根据权利要求 6所述的制备方法，其特征在于，所述 R²优选为苯基、甲苯基、氯苯基、硝基苯基、苄基或甲基。

8、权利要求 1〜6的合成培南类药物的中间体的应用，其特征在于，用来制备 β- 甲基氮杂环丁 -2-酮，即下述式（Π )化合物，具体方法如下：

a)在锌粉作用下式（I)和式（VI)化合物在溶剂中反应得到式（W)化合物; b)式（W)在碱性条件下水解得到式（ II )化合物，同时释放手性试剂式（V); 反应路线如下：

各反应物的当量比为式（I)化合物：式（VI)化合物为 0.8〜2.0，金属催化剂：式（VI)化合物为 2.0〜4.0，溶剂：式 (VI)化合物质量比为 6.0〜10.0；所述金属催化剂是锌粉或镁粉；

所述溶剂选自二氯甲烷、 1，2-二甲氧基乙垸、四氢呋喃、 ***、甲苯的一种或多种；

所述碱性条件是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化锂 /过氧化氢的水溶液，碱的用量为相当于式（V 化合物的 2.0〜4.0当量；

步骤 a) 的反应温度为 0〜30°C，反应时间为 1.5〜4.0h; 步骤 b) 的反应温度为 -10〜25°C，反应时间为 4.0〜8.0h。

9、根据权利要求 8所述的合成培南类药物的中间体的应用，其特征在于，所述 β-甲基氮杂环丁 -2-酮进一步合成制备碳青霉烯类抗生素。