WO2011155451A1 - コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法 - Google Patents

コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法 Download PDF

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市川　秀喜
福森　義信
阿部　悟
佑介 増江
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学校法人神戸学院
日本曹達株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a coating particle and a method for producing the coating particle. Specifically, the present invention relates to coating particles suitable for gastric solid preparations, enteric solid preparations, sustained-release solid preparations, bitterness-inhibiting solid preparations, and the like, and a method for producing the coating particles.
  • Patent Document 3 a method of coating the surface of core particles containing medicinal ingredients with a sweetening ingredient or a flavoring ingredient.
  • Patent Document 3 a method of coating the surface of core particles containing medicinal ingredients with gastric or enteric materials so that medicinal ingredients taken orally can be dissolved at specific sites such as stomach and intestine.
  • gastric or enteric materials so that medicinal ingredients taken orally can be dissolved at specific sites such as stomach and intestine.
  • Patent Document 1 Known methods for coating the surface of the core particles with various components include wet methods such as spray coating and dip coating, and dry methods such as rotary mixing and biaxial kneading (Patent Document 1). , Patent Document 2, Non-Patent Document 1).
  • the solvent of the coating base is water
  • much energy is required for evaporation after spraying, and if the core particles contain components that deteriorate with water, this deteriorates. Therefore, there is a problem that the use of such components is limited.
  • the organic solvent may remain unless the organic solvent is completely removed.
  • the coating rate may be low, the adhesion between the coating layer and the core particles is low, and the coating layer may be easily peeled off.
  • the present invention provides coating particles suitable for gastric solid preparations, enteric solid preparations, sustained-release solid preparations, bitterness-inhibiting solid preparations, and the like, in which the above problems are reduced, and a method for producing the coating particles It is an object to do.
  • the present inventors have performed dry coating of hydroxyalkyl cellulose and a binder on the core particles, so that a gastric solid preparation, an enteric solid preparation, a sustained release solid preparation, a bitter taste It has been found that coating particles suitable for an inhibitory solid preparation can be obtained.
  • the present invention has been completed by further studies based on this finding.
  • the present invention includes the following aspects.
  • the binder is at least one selected from the group consisting of polyalkylene glycol, polyalkylene glycol higher fatty acid ester, higher fatty acid, higher alcohol, higher alcohol ester and natural wax. particle.
  • ⁇ 4> A method for producing coating particles, comprising a first step of dry-coating hydroxyalkyl cellulose and a binder on core particles.
  • the method for producing coated particles according to ⁇ 4> including a second step of dry-coating the particles obtained in the first step with an elution control base and a binder.
  • the method for producing coated particles according to ⁇ 4> including a third step of overcoating the particles obtained in the first step with silica.
  • ⁇ 7> including the second step of dry-coating the particles obtained in the first step with an elution control base and a binder, and the third step of overcoating the particles obtained in the second step with silica. > Or ⁇ 5>.
  • the coated particles of the present invention have a high coating rate, easy adjustment of the drug elution rate, and excellent fluidity.
  • the coated particles of the present invention are suitable for gastric solid preparations, enteric solid preparations, sustained release solid preparations, bitterness-inhibiting solid preparations, and the like.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of dissolution tests on acetaminophen bulk powder and coating particles obtained in Examples 1 to 3.
  • coating particle means “coated particle (s)”.
  • the coating particles of the present invention are obtained by coating core particles with a coating layer.
  • the coating layer is a layer containing hydroxyalkyl cellulose and a binder.
  • the core particle used in the present invention may be a particle composed of an active ingredient (for example, a drug in the case of a pharmaceutical or agrochemical) itself, a particle composed of a mixture of a carrier and a drug, or a surface of a carrier. It may be a particle covered with a drug or a particle composed of a carrier not containing any drug.
  • the core particles can be used without any limitation as long as they do not lose shape during operation.
  • the core particles are not particularly limited by the volume average particle diameter, but those of 30 to 1000 ⁇ m are preferable, and those of 50 to 500 ⁇ m are more preferable.
  • core particles examples include pills, granules, powders, drug single crystals, drug powder aggregates, lactose particles, hydroxyapatite, calcium carbonate particles; crystalline cellulose granules commercially available as coating core particles in the pharmaceutical field. Sucrose spherical granules, mannitol spherical granules and the like can be used.
  • the core particles may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations and sustained-release preparations (sustained-release preparations).
  • the core particles may contain conventional additives.
  • the additive examples include an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant, a pH adjuster, a pH buffer, a surfactant, a sustained release agent, a stabilizer, a sour agent, and a fragrance. , Fluidizing agents, cooling agents, sweeteners, umami ingredients, sweetness enhancers and the like. These additives are used in amounts conventionally used in the pharmaceutical field.
  • drugs that are active pharmaceutical ingredients include analgesics, antipyretic analgesics, headache treatments, antitussives, expectorants, sedatives, antispasmodics, antihistamines, antiallergic agents, antiplasmin agents, bronchodilators, asthma Therapeutic agent, diabetes therapeutic agent, liver disease therapeutic agent, ulcer therapeutic agent, gastritis therapeutic agent, healthy stomach digestive agent, gastrointestinal motility activator, hypertension therapeutic agent, angina treatment agent, antihypertensive agent, hypotension therapeutic agent, Antihyperlipidemic agent, Hormone agent, Antibiotic agent, Antiviral agent, Sulfa agent, Anti-inflammatory agent, Psychiatry and nerve agent, Intraocular pressure-lowering agent, Antiemetic agent, Antidiarrheal agent, Gout agent, Arrhythmia agent, Vasoconstrictor , Digestive agent, sleep or hypnotic induction (induction) agent, sympatholytic agent, anemia treatment agent, antiepileptic agent, anti-verti
  • drugs for central nervous system acetaminophen, aspirin, indomethacin, ibuprofen, naproxen, diclofenac sodium, meclofenoxate hydrochloride, chlorpromazine, sodium tolmethine, milnacipran hydrochloride, phenobarbital, etc.
  • Peripheral nervous system drugs etomidrine, tolperisone hydrochloride, ethylpipetanate bromide, methylbenactidium bromide, furopropion, etc.
  • hemostatic drugs sodium carbazochrome sulfonate, protamine sulfate, etc.
  • drugs for cardiovascular organs asaminophylline, Etephrine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, digitoxin, captopril, etc.
  • respiratory drugs ephedrine hydrochloride, chlorprenalin hydrochloride, oxerazine cit
  • drugs that are active ingredients of agricultural chemicals include antibacterial agents, antiviral agents, fungicides, acaricides, insecticides, nematicides, rodenticides, herbicides, plant growth regulators, fertilizers, safeners, etc. Is mentioned.
  • compounds that are active ingredients of pharmaceuticals and agricultural chemicals include physiologically or pharmaceutically acceptable salts thereof (particularly, pharmaceutically or agriculturally acceptable salts). It is.
  • excipients include starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, and porous starch; lactose, fructose, glucose, D-mannitol, sorbitol, trehalose Sugar and sugar alcohols such as: anhydrous calcium phosphate; crystalline cellulose; precipitated calcium carbonate; calcium silicate.
  • disintegrant examples include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate and the like.
  • Examples of the colorant include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2, edible lake pigments, and iron sesquioxide.
  • Examples of the pH adjuster include citrate, phosphate, carbonate, tartrate, fumarate, acetate, amino acid salt and the like.
  • Examples of the pH buffer include citric acid-sodium citrate buffer.
  • Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol and the like.
  • Examples of the stabilizer include tocopherol, tetrasodium edetate, nicotinamide, and cyclodextrins.
  • sour agents include ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
  • fragrances include menthol, peppermint oil, lemon oil, and vanillin.
  • fluidizing agent include light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide.
  • terpene compounds such as camphor and borneol (monoterpene alcohol, etc.), essential oils, essences or powders containing the terpene compounds; essential oils such as peppermint, spearmint, cool mint, essences or powders (Powder): The above essential oil or essence adsorbed on a powder carrier (eg dextrin), essential oil or essence mixed with a shaping material (eg gum arabic) and a liquid base (water, alcohol etc.) And powdered ones.
  • a powder carrier eg dextrin
  • essential oil or essence mixed with a shaping material (eg gum arabic) and a liquid base (water, alcohol etc.) And powdered ones.
  • the sweetener examples include non-sugar sweeteners, sugar alcohols and sugars.
  • the non-sugar sweetener either a synthetic sweetener or a natural sweetener can be used.
  • an amino acid umami component amino acid or a salt thereof such as glutamic acid, sodium glutamate, potassium glutamate, glutamate hydrochloride, sodium guanylate, inosinic acid, sodium inosinate, arginine-glutamate, aspartic acid, aspartic acid Sodium, glycine, alanine, etc.
  • peptide-based umami components dipeptides such as L-glutamyl-L-glutamic acid, L-glutamyl-L-serine); tri-L-glutamic acid, L-glutamyl-L-glycyl-L-serine, etc.
  • carboxylic acid-based umami components such as carboxylates such as sodium succinate.
  • sweet taste enhancer or taste agent
  • sweet taste enhancers include sodium chloride, potassium chloride, phosphates (such as potassium hydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate).
  • Sweetness enhancers are often neutral salts, such as salts that dissociate as sodium ions and / or chloride ions (chloride ions).
  • components that can be contained in the core particles include antioxidants or antioxidants, dispersants, suspending agents, solubilizers, thickeners (carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, gelatin and other water-soluble components).
  • These additives can be used alone or in combination of two or more.
  • the method for producing the core particles is not particularly limited, and a general granulation method can be adopted.
  • the hydroxyalkyl cellulose used for the coating layer can be obtained, for example, by allowing sodium hydroxide to act on the raw material cellulose to obtain alkali cellulose, and then subjecting alkali cellulose and alkylene oxide to a substitution reaction. After the substitution reaction, an acid such as acetic acid or hydrochloric acid can be added to the reaction solution to neutralize sodium hydroxide, followed by purification. By this substitution reaction, a part or all of —OH groups in the glucose ring unit of cellulose are substituted with —O— (R—O) m —H groups.
  • R represents a divalent alkyl group.
  • m is a natural number of 1 or more.
  • an ethylene group or a propylene group is preferable, and a propylene group is especially preferable.
  • the hydroxyalkyl cellulose preferably has a hydroxyalkyl group (— (R—O) m —H) content of 40 to 80% by weight, preferably 53 to 78% by weight, based on the total weight of the hydroxyalkyl cellulose. It is more preferable that it is in the range.
  • content of a hydroxyalkyl group can be calculated
  • alkylene oxide used in the substitution reaction examples include ethylene oxide and propylene oxide. Of these, propylene oxide is preferably used in the present invention. When a substitution reaction is performed using propylene oxide, hydroxypropyl cellulose is obtained.
  • Hydroxyalkyl cellulose preferably has a 2% aqueous solution viscosity at 20 ° C. in the range of 2.0 to 4000 mPa ⁇ s, more preferably in the range of 2.0 to 2000 mPa ⁇ s, and 2.0 to 2000 mPa ⁇ s. More preferably, it is in the range of 1000 mPa ⁇ s.
  • the viscosity can be measured using, for example, a B-type viscometer.
  • the viscosity is an index representing the degree of polymerization of hydroxyalkyl cellulose. As the viscosity increases, the tensile strength of the resulting solid preparation tends to increase slightly. Moreover, when a viscosity becomes low, there exists a tendency for the disintegration time of the solid formulation obtained to become short.
  • the hydroxyalkyl cellulose used in the present invention has a volume average particle diameter of preferably 0.1 to 20 ⁇ m, more preferably 0.1 to 10 ⁇ m.
  • the shape of the hydroxyalkyl cellulose particles is not particularly limited, but an amorphous shape or a fiber shape is preferable.
  • the volume average particle diameter is measured using a laser diffraction particle size distribution measuring apparatus (for example, LDSA-2400; manufactured by East Japan Computer Co., Ltd.) under conditions of air pressure 3.5 kgf / cm 2 and focal length 100 mm. It is the value of the particle size D 50 of the integrated value 50% in the particle size distribution obtained in this way.
  • the particle shape can be observed with a scanning electron microscope (for example, JSM-7330; manufactured by JEOL Ltd.).
  • the content of hydroxyalkyl cellulose in the coating layer is not particularly limited, but is preferably 5 to 70% by weight and more preferably 10 to 60% by weight in the coating particles.
  • the binder used for the coating layer is not particularly limited as long as it has a function of binding the core particles and the coating layer.
  • the binder include organic fatty acids (such as lauric acid, palmitic acid, myristic acid, and stearic acid), ester derivatives of organic fatty acids, higher alcohols (such as cetyl alcohol and stearyl alcohol), and glycerin fatty acid esters (such as glyceryl monostearate).
  • wax-like substances such as polyethylene glycols (such as Macrogol 6000) and natural waxes (such as carnauba wax and rice wax).
  • At least one selected from the group consisting of polyalkylene glycol, polyalkylene glycol higher fatty acid ester, higher fatty acid, higher alcohol, higher alcohol ester and natural wax is preferable, and polyethylene glycol is particularly preferable.
  • the binder is preferably hydrophilic.
  • the melting point is preferably 40 to 70 ° C, particularly preferably 50 to 65 ° C.
  • the binder preferably has a volume average particle size of 1 to 100 ⁇ m, more preferably 1 to 50 ⁇ m, and even more preferably 1 to 20 ⁇ m.
  • the binder content in the coating layer is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 20% by weight, and more preferably 0.5 to 15% by weight in the coating particles.
  • the weight ratio of hydroxyalkyl cellulose to binder (hydroxyalkyl cellulose / binder) in the coating layer is not particularly limited, but is preferably 99/1 to 50/50, more preferably 95/5 to 70/30.
  • the coating layer may contain other coating base in addition to the hydroxyalkyl cellulose and the binder.
  • the coating base has a volume average particle diameter of preferably 0.1 to 100 ⁇ m, more preferably 0.1 to 50 ⁇ m.
  • examples of other coating bases include polymer bases, inorganic powders, active ingredients such as drugs, and the like.
  • the additive illustrated as what can be contained in a nuclear particle in the above can be used as another coating base.
  • Examples of the polymer base include synthetic polymers and natural polymers. Specific examples include acrylic polymers, biodegradable polymers, and polyvinyl polymers. Examples of the acrylic polymer include aminoalkyl methacrylate copolymer E and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer. Examples of biodegradable polymers include homopolymers, copolymers or mixtures of these polymers composed of L-lactic acid, D-lactic acid, DL-lactic acid, glycolic acid, ⁇ -caprolactone, N-methylpyrrolidone, polycaprolactam, Examples include chitin and chitosan. Examples of the polyvinyl polymer include polyvinyl acetal diethylaminoacetate and PVA copolymer.
  • an elution control base such as enteric coating base, gastric coating base, water-insoluble coating base, sustained-release coating base, water-soluble coating base and the like can be preferably used.
  • a water-insoluble coating base is preferable.
  • These polymer bases can be used alone or in combination of two or more. For example, a combination of a water-insoluble coating base and an enteric coating base and a combination of a water-insoluble coating base and a water-soluble coating base are preferable.
  • a polymer that is substantially insoluble under acidic liquid and soluble under alkaline liquid can be used.
  • methacrylic acid copolymer LD (Eudragit® L30D55; manufactured by Evonik)
  • methacrylic acid copolymer L (Eudragit® L100; manufactured by Evonik)
  • methacrylic acid copolymer S (Eudragit® S100; manufactured by Evonik)
  • HPMCP hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • HPMCP Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • CMEC carboxymethylethylcellulose
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • PVAP polyvinyl acetate phthalate
  • CAT cellulose acetate trimellitate
  • aquateric CAP water dispersion
  • water-insoluble coating base those which are hardly soluble in water but can be dissolved or uniformly dispersed in an organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and acetone can be used.
  • water-insoluble natural resins such as ethyl cellulose; shellac and the like; water-insoluble acrylic polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS; manufactured by Evonik) and methacrylic acid copolymer RSPO (Eudragit RSPO; manufactured by Evonik). It is done. Of these, water-insoluble acrylic polymers are preferred.
  • the water-soluble coating base include methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, and polyvinyl pyrrolidone.
  • inorganic powders examples include talc, sodium chloride, sodium citrate, soft anhydrous silicic acid (silica), precipitated calcium carbonate, magnesium stearate, calcium stearate, titanium oxide and the like. Of these, silica is preferred. By blending inorganic particles, the fluidity of the solid preparation is increased.
  • the coated particles of the present invention can be obtained by coating the core particles with a coating layer using a known coating method.
  • Coating methods include granulation handbook (edited by Japan Powder Industry Technology Association, Ohm), formulation design for oral administration (Professor Mitsuru Hashida, graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University), particle design engineering (powder) The methods described in publications such as the Society of Body Engineering, Industrial Books), Particle Design and Formulation Technology (Powder Engineering Association Formulation and Particle Design Subcommittee Chairman Yoshiaki Kawashima, Yakuho Hokpo) In the present invention, the dry coating method is preferred.
  • hydroxyalkyl cellulose and a binder and other coating base such as an elution control base and silica are mixed with core particles
  • the powder for coating layer is adhered and coated on the surface of the core particles by stirring them.
  • the temperature at the time of stirring is near the melting point of the binder, preferably 0.5 to 10 ° C. lower than the melting point, more preferably 0.5 to 7 ° C. lower than the melting point.
  • the temperature during stirring is preferably 40 to 120 ° C, more preferably 45 to 100 ° C.
  • the temperature at the time of stirring is the temperature of a stirring tank.
  • stirrer used for dry coating for example, Henschel mixer (trade name, manufactured by Mitsui Mining Co., Ltd.), super mixer (trade name, manufactured by Kawada Seisakusho Co., Ltd.), Q mixer (trade name, manufactured by Mitsui Mining Co., Ltd.), mechano-fusion system (Trade name, manufactured by Hosokawa Micron Co., Ltd.), mechano mill (trade name, manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.), twin-screw kneader, vortex mixer, vibration mill, V-type mixer and the like.
  • a rotary evaporator can be used in a small amount processing.
  • the core particles can be dry-coated by collectively mixing and stirring the hydroxyalkyl cellulose and binder, and other coating base such as elution control base and silica.
  • coating particles obtained by dry-coating hydroxyalkyl cellulose and a binder on a core particle (first step) and then dry-coating an elution control base and a binder (second step) are preferable.
  • the core particles are coated with hydroxyalkyl cellulose and a binder (first step) and then overcoated with silica (third step), more preferably, the core particles are hydroxyalkyl cellulose.
  • the coating particles obtained by dry coating the binder and the binder (first step), dry coating the elution control base and binder (second step) and then overcoating with silica (third step) are further removed.
  • the coated particles obtained by such dry coating are particularly excellent in fluidity and sustained release.
  • the coating layer powder may be dry-coated by a single operation, or the coating layer powder may be divided into a plurality of times and dry-coated.
  • the solid preparation as the coated particles of the present invention after coating, if necessary, another coating such as film coating, sugar coating, thin layer sugar coating, sugarless sugar coating, sugarless thin layer sugar coating can be applied.
  • another coating such as film coating, sugar coating, thin layer sugar coating, sugarless sugar coating, sugarless thin layer sugar coating can be applied.
  • coated granules, fine granules, and drug particles can be compressed together with other excipients to form tablets.
  • the capsule can be filled into a capsule.
  • it can be packaged and taken as it is as a granule or fine granule.
  • it can also be set as a dissolution type preparation at the time of use, an intraoral quick disintegrating tablet, a sustained release preparation, a film sheet type preparation, a gummy preparation, and a jelly preparation.
  • Example 1 A 50-ml Erlenmeyer flask was charged with 2.0 g of acetaminophen bulk powder having a particle size range of 75 to 106 ⁇ m. The flask was attached to a rotary evaporator. In addition, 0.1 g of hydroxypropylcellulose (trade name: HPC-H, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) having a volume average particle size of 6.27 ⁇ m and polyethylene glycol (PEG 6000; melting point 55-60 ° C.) having a volume average particle size of 11.23 ⁇ m 0.01 g was added and mixed for 1 minute at room temperature. Next, the flask was immersed in a constant temperature bath at 55 ° C. and rotated at 77 rpm for 10 minutes. This operation was repeated 15 times.
  • HPC-H hydroxypropylcellulose
  • PEG 6000 polyethylene glycol
  • a methacrylic acid copolymer having a volume average particle size of 8.87 ⁇ m water-insoluble coating base: Eudragit® RSPO; manufactured by Evonik
  • polyethylene glycol having a volume average particle size of 11.23 ⁇ m PEG 6000; melting point 55 to (60 ° C.) and 0.01 g were added and mixed at room temperature for 1 minute.
  • the flask was immersed in a constant temperature bath at 55 ° C. and rotated at 77 rpm for 10 minutes. This operation was repeated 5 times.
  • the treated particles were removed from the flask. Classification was carried out for 1 minute by an air jet sieve (AJS) method using a 53 ⁇ m sieve. Coated particles having a yield of 89.57% and a coating rate of 80.1% were obtained. The coating rate is obtained by subtracting the weight of acetaminophen from the weight of the coated particles after classification, and dividing the result by the total weight of hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol and methacrylic acid copolymer used in the coating process. This is the calculated value.
  • AJS air jet sieve
  • Example 2 A 50-ml Erlenmeyer flask was charged with 2.0 g of acetaminophen bulk powder having a particle size range of 75 to 106 ⁇ m. The flask was attached to a rotary evaporator. In addition, 0.1 g of hydroxypropylcellulose (trade name: HPC-H, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) having a volume average particle size of 6.27 ⁇ m and polyethylene glycol (PEG 6000; melting point 55-60 ° C.) having a volume average particle size of 11.23 ⁇ m 0.01 g was added and mixed for 1 minute at room temperature. Next, the flask was immersed in a constant temperature bath at 55 ° C. and rotated at 77 rpm for 10 minutes. This operation was repeated 10 times.
  • HPC-H hydroxypropylcellulose
  • PEG 6000 polyethylene glycol
  • a methacrylic acid copolymer having a volume average particle size of 8.87 ⁇ m (Eudragit® RSPO; manufactured by Evonik) and 0.01 g of polyethylene glycol having a volume average particle size of 11.23 ⁇ m (PEG 6000; melting point: 55 to 60 ° C.) And mixed at room temperature for 1 minute.
  • the flask was immersed in a constant temperature bath at 55 ° C. and rotated at 77 rpm for 10 minutes. This operation was repeated 10 times.
  • the treated particles were removed from the flask. Classification was carried out for 1 minute by an air jet sieve (AJS) method using a 53 ⁇ m sieve. Coated particles having a yield of 89.2% and a coating rate of 79.39% were obtained.
  • the coating rate is obtained by subtracting the weight of acetaminophen from the weight of the coated particles after classification, and dividing the result by the total weight of hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol and methacrylic acid copolymer used in the coating process. This is the calculated value.
  • Example 3 A 50-ml Erlenmeyer flask was charged with 2.0 g of acetaminophen bulk powder having a particle size range of 75 to 106 ⁇ m. The flask was attached to a rotary evaporator. In addition, 0.1 g of hydroxypropylcellulose (trade name: HPC-H, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) having a volume average particle size of 6.27 ⁇ m and polyethylene glycol (PEG 6000; melting point 55-60 ° C.) having a volume average particle size of 11.23 ⁇ m 0.01 g was added and mixed for 1 minute at room temperature. Next, the flask was immersed in a constant temperature bath at 55 ° C. and rotated at 77 rpm for 10 minutes. This operation was repeated 20 times.
  • HPC-H hydroxypropylcellulose
  • PEG 6000 polyethylene glycol
  • the treated particles were removed from the flask. Classification was carried out for 1 minute by an air jet sieve (AJS) method using a 53 ⁇ m sieve. Coated particles having a yield of 84.38% and a coating rate of 70.31% were obtained. The coating rate was obtained by subtracting the charged weight of acetaminophen from the weight of the coated particles after classification, and dividing the result by the total weight of hydroxypropyl cellulose and polyethylene glycol used for the coating treatment. It is.
  • AJS air jet sieve
  • the coating particles obtained in Examples 1 to 3 and the acetaminophen bulk powder were subjected to a dissolution test.
  • the dissolution test was carried out according to the JP XV paddle method under the conditions of paddle rotation speed 100 rpm, 900 ml pure water, and 37 ° C.
  • the elution concentration of acetaminophen was determined from the absorbance (285 nm). The results are shown in FIG.
  • the acetaminophen bulk powder reached an elution concentration of 90% after 0.5 minutes, and reached an elution concentration of 100% after 1 minute.
  • the coating particles obtained in Examples 1 and 2 had an elution concentration of 50% or less even after about 1 minute, and reached about 95% after 5 minutes.
  • the coating particles obtained in Example 3 had an elution concentration of 25% or less after elapse of about 1 minute, an elution concentration of about 70% after 5 minutes, and an elution concentration of about 90% after 30 minutes. .
  • covered the acetaminophen bulk powder with the hydroxyalkyl cellulose solution was sticky, and its fluidity
  • all of the coating particles obtained in Examples 1 to 3 were excellent in fluidity.

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Abstract

　本発明は、核粒子に、コーティング層が被覆されてなるコーティング粒子であって、該コーティング層がヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを含む層である、コーティング粒子に関する。

Description

コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法
　本発明は、コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法に関する。具体的には、胃溶性固形製剤、腸溶性固形製剤、徐放性固形製剤、苦味抑制性固形製剤などに好適なコーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法に関する。
　薬効成分には、経口服用時に苦味を呈する化合物が多い。このような薬効成分の苦味を軽減又は矯味して、患者のコンプライアンスを高めるために、薬効成分を含有する核粒子表面に甘味成分や香味成分などをコーティングする方法が提案されている（特許文献３など参照）。また、経口服用された薬効成分が、胃、腸などの特定部位で溶解されるようにするために、薬効成分を含有する核粒子表面を胃溶性材料や腸溶性材料などでコーティングする方法などが知られている。また、植物などへの薬害を低減し、殺虫、殺菌、除草などの効力を長期間持続させるために、農薬活性成分の放出量を核粒子のコーティングによって制御することが知られている。
　核粒子表面に種々の成分をコーティングする方法としては、スプレーコーティング法、ディップコーティング法などの湿式法と、回転式混合法や二軸混練法などの乾式法とが知られている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１参照）。
日本国特開２００７－１０５７０５号公報 日本国特開平９－１３２５２３号公報 日本国特開２００８－１０６０４８号公報
福森ら「二軸連続混練機を用いた乾式機能性粒子設計」クリモト技報Ｎｏ．５６
　湿式法では、コーティング基剤の溶媒が水である場合には噴霧後の蒸発に多くのエネルギーが必要となることや、核粒子に水によって劣化する成分が含まれている場合にはこれが劣化するため、そのような成分の使用が制限されるといった問題がある。また、コーティング基剤の溶媒に有機溶媒を使用する場合には、有機溶媒の除去を完全に行わないと有機溶媒が残存することがある。
　一方、乾式法は、コーティング率が低くなる場合があり、またコーティング層と核粒子との密着性が低く、コーティング層が剥がれやすい場合がある。
　そこで、本発明は、上記のような不具合を減らした、胃溶性固形製剤、腸溶性固形製剤、徐放性固形製剤、苦味抑制性固形製剤などに好適なコーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法を提供することを課題とするものである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、核粒子に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを乾式コーティングすることによって、胃溶性固形製剤、腸溶性固形製剤、徐放性固形製剤、苦味抑制性固形製剤などに好適なコーティング粒子が得られることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討することによって完成するに至ったものである。
　即ち、本発明は以下の態様を含む。
〈１〉核粒子に、コーティング層が被覆されてなるコーティング粒子であって、該コーティング層がヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを含む層である、コーティング粒子。
〈２〉前記バインダーが、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸、高級アルコール、高級アルコールエステルおよび天然ワックスからなる群から選ばれる少なくとも１種である、前記〈１〉に記載のコーティング粒子。
〈３〉前記コーティング層は、溶出制御基剤および／またはシリカをさらに含有する、前記〈１〉または〈２〉に記載のコーティング粒子。
〈４〉核粒子に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを乾式コーティングする第１工程を含む、コーティング粒子の製法。
〈５〉第１工程で得られた粒子に溶出制御基剤およびバインダーを乾式コーティングする第２工程を含む、前記〈４〉に記載のコーティング粒子の製法。
〈６〉第１工程で得られた粒子をシリカでオーバーコーティングする第３工程を含む、前記〈４〉に記載のコーティング粒子の製法。
〈７〉第１工程で得られた粒子に溶出制御基剤およびバインダーを乾式コーティングする第２工程と、第２工程で得られた粒子をシリカでオーバーコーティングする第３工程を含む、前記〈４〉または〈５〉に記載のコーティング粒子の製法。
　本発明のコーティング粒子は、コーティング率が高く、薬剤の溶出速度の調整が容易で、且つ流動性に優れる。本発明のコーティング粒子は、胃溶性固形製剤、腸溶性固形製剤、徐放性固形製剤、苦味抑制性固形製剤などに好適である。
図１は、アセトアミノフェン原末および実施例１～３で得られたコーティング粒子についての溶出試験の結果を示す図である。
　本発明において“コーティング粒子”とは、“ｃｏａｔｅｄ ｐａｒｔｉｃｌｅ（ｓ）”を意味する。
　本発明のコーティング粒子は、核粒子に、コーティング層が被覆されてなるものである。該コーティング層は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを含む層である。
　本発明に用いられる核粒子は、有効成分（例えば医薬や農薬であれば薬物）そのものからなる粒子であってもよいし、担体と薬物の混合物からなる粒子であってもよいし、担体表面を薬物で覆った粒子であってもよいし、薬物を一切含まない担体からなる粒子であってもよい。核粒子は操作中に型崩れを起こすものでなければ特に制限なく使用できる。核粒子は、その体積平均粒子径によって特に限定されないが、３０～１０００μｍのものが好ましく、５０～５００μｍのものがより好ましい。
　核粒子としては、例えば、丸剤、顆粒剤、散剤、薬物の単結晶、薬物粉末の凝集物、乳糖粒子、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム粒子；製剤分野でコーティング核粒子として市販されている結晶セルロース顆粒、シュクロース球形顆粒、マンニトール球形顆粒などが使用できる。
　該核粒子は、速放性製剤および放出持続型製剤（徐放性製剤）などの放出制御型製剤であってもよい。核粒子は、慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤、徐放化剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、清涼化剤、甘味料、旨み成分、甘味増強剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤分野において慣用の量が用いられる。
　医薬の有効成分である薬物としては、例えば、鎮痛剤、解熱鎮痛剤、頭痛治療剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮静剤、鎮けい剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗プラスミン剤、気管支拡張剤、喘息治療剤、糖尿病治療剤、肝疾患治療剤、潰瘍治療剤、胃炎治療剤、健胃消化剤、消化管運動賦活剤、高血圧治療剤、狭心症治療剤、血圧降下剤、低血圧治療剤、高脂血症治療剤、ホルモン剤、抗生物質、抗ウイルス剤、サルファ剤、抗炎症剤、精神神経用剤、眼圧降下剤、制吐剤、止瀉薬、痛風治療剤、不整脈治療剤、血管収縮剤、消化剤、睡眠又は催眠導入（誘導）剤、交感神経遮断剤、貧血治療剤、抗てんかん剤、抗めまい剤、平行傷害治療剤、結核治療剤、ビタミン欠乏症治療剤、痴呆治療剤、尿失禁治療剤、鎮うん剤、口内殺菌剤、寄生虫駆除剤、ビタミン剤、アミノ酸類、ミネラル類などが挙げられる。より具体的に、例えば、中枢神経系用薬（アセトアミノフェン、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、塩酸メクロフェノキサート、クロルプロマジン、トルメチンナトリウム、塩酸ミルナシプラン、フェノバルビタールなど）、末梢神経系用薬（エトミドリン、塩酸トルペリゾン、臭化エチルピペタナート、臭化メチルベナクチジウム、フロプロピオンなど）、止血薬（カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、硫酸プロタミンなど）、循環器官用薬（アミノフィリン、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、ジギトキシン、カプトプリルなど）、呼吸器官用薬（塩酸エフェドリン、塩酸クロルプレナリン、クエン酸オキセラジン、クロペラスチン、クロモグリク酸ナトリウムなど）、消化器官用薬（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジンなど）、冠血管拡張薬（ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミルなど）、ビタミン剤（アスコルビン酸、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、酪酸リボフラビンなど）、代謝性製剤（メシル酸カモスタット、ミゾリビン、塩化リゾチームなど）、アレルギー用薬（塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、酒石酸アリメマジン、トシル酸スプラタスト、マレイン酸ジフェンヒドラミンなど）、化学療法剤（アシクロビル、エノキサシン、オフロキサシン、ピペミド酸三水和物、レボフロキサシンなど）、抗生物質（エリスロマイシン、塩酸セフカペンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、セファレキシン、クラリスロマイシン、ロキタマイシン）などが挙げられる。
　農薬の有効成分である薬物としては、例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤、殺菌剤、殺ダニ剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺鼠剤、除草剤、植物生長調節剤、肥料、薬害軽減剤などが挙げられる。
　医薬や農薬の有効成分である上記化合物のうち、塩形成部位を有する化合物では、その生理的又は薬学的に許容可能な塩（特に、医薬的または農薬的に許容可能な塩など）なども含まれる。
　賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、トレハロースなどの糖・糖アルコール類；無水リン酸カルシウム；結晶セルロース；沈降炭酸カルシウム；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
　着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
　ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
　ｐＨ緩衝剤としては、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤などが挙げられる。
　界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどが挙げられる。
　安定化剤としては、例えば、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
　酸味料としては、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
　香料としては、例えば、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
　流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
　清涼化剤としては、カンフル及びボルネオールなどのテルペン系化合物（モノテルペンアルコールなど）などの他、この前記テルペン系化合物を含む精油、エッセンス又はパウダー；ペパーミント、スペアミント、クールミントなどの精油、エッセンス又は粉末（パウダー）；前記の精油又はエッセンスを粉末状担体（例えば、デキストリンなど）に吸着させたもの、精油又はエッセンスを賦形材（アラビアガムなど）及び液体基剤（水、アルコールなど）と混合し、粉粒化したものなどが挙げられる。
　甘味料としては、非糖質系甘味料、糖アルコール及び糖類などが挙げられる。非糖質系甘味料としては、合成甘味料及び天然甘味料のいずれも使用できる。
　旨み成分としては、アミノ酸系旨み成分（アミノ酸又はその塩、例えば、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム、グルタミン酸塩酸塩、グアニル酸ナトリウム、イノシン酸、イノシン酸ナトリウム、アルギニン－グルタミン酸塩、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、グリシン、アラニンなど）、ペプチド系旨み成分（Ｌ－グルタミル－Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミル－Ｌ－セリンなどのジペプチド；トリ－Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－グルタミル－Ｌ－グリシル－Ｌ－セリンなどのトリペプチドなど）、カルボン酸系旨み成分（コハク酸ナトリウムなどのカルボン酸塩など）などが挙げられる。
　さらに鹹味（塩味）を有する甘味増強剤（又は鹹味剤）を含有してもよい。このような甘味増強剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸塩（リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウムなど）などが例示できる。甘味増強剤（又は鹹味剤）は中性塩、例えば、ナトリウムイオン及び／又は塩素イオン（塩化物イオン）として解離する塩である場合が多い。
　核粒子に含有させることができる成分としては、その他に、抗酸化剤又は酸化防止剤、分散剤、懸濁剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、矯臭剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。核粒子の製法は特に制限されず、一般的な造粒方法を採用することができる。
　コーティング層に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、例えば、原料のセルロースに、水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとし、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得られる。置換反応の後、反応液に、酢酸や塩酸などの酸を加えて水酸化ナトリウムを中和し、次いで精製することができる。この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の－ＯＨ基の一部または全部が－Ｏ－（Ｒ－Ｏ）ｍ－Ｈ基に置換される。ここでＲは２価のアルキル基を表す。ｍは１以上の自然数である。なお、Ｒとしては、エチレン基またはプロピレン基が好ましく、プロピレン基が特に好ましい。
　ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキルセルロースの全重量に対してヒドロキシアルキル基（－（Ｒ－Ｏ）ｍ－Ｈ）の含有量が４０～８０重量％の範囲にあることが好ましく、５３～７８重量％の範囲にあることがより好ましい。なお、ヒドロキシアルキル基の含有量は、ＵＳＰ２４（米国薬局方）による方法などによって求めることができる。
　置換反応に用いられるアルキレンオキサイドとしては、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどが挙げられる。これらのうち、本発明ではプロピレンオキサイドが好ましく用いられる。プロピレンオキサイドを用いて置換反応させると、ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。
　ヒドロキシアルキルセルロースは、２％水溶液の２０℃における粘度が、２．０～４０００ｍＰａ・ｓの範囲にあることが好ましく、２．０～２０００ｍＰａ・ｓの範囲にあることがより好ましく、２．０～１０００ｍＰａ・ｓの範囲にあることがさらに好ましい。粘度は、例えばＢ型粘度計を用いて測定することができる。粘度はヒドロキシアルキルセルロースの重合度を表す指標である。粘度が高くなると、得られる固形製剤の引張強度がわずかに高くなる傾向がある。また、粘度が低くなると、得られる固形製剤の崩壊時間が短くなる傾向がある。
　本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、その体積平均粒子径が、好ましくは０．１～２０μｍ、より好ましくは０．１～１０μｍである。ヒドロキシアルキルセルロース粒子の形状は、特に制限されないが、不定形若しくは繊維形状が好ましい。なお、本発明において、体積平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（たとえば、ＬＤＳＡ－２４００；東日本コンピュータ社製）を用いて、空気圧３．５ｋｇｆ／ｃｍ2、焦点距離１００ｍｍの条件で測定して得られた粒度分布における積算値５０％の粒度Ｄ50の値である。また、粒子形状は走査型電子顕微鏡（たとえば、ＪＳＭ－７３３０；日本電子社製）で観察することができる。
　コーティング層におけるヒドロキシアルキルセルロースの含有量は、特に制限されないが、コーティング粒子中に、５～７０重量％であることが好ましく、１０～６０重量％であることがより好ましい。
　コーティング層に用いられるバインダーは、核粒子とコーティング層とを結着させる機能を有するものであれば特に制限されない。
　バインダーとしては、例えば、有機脂肪酸（ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸など）、有機脂肪酸のエステル誘導体、高級アルコール（セチルアルコール、ステアリルアルコールなど）、グリセリン脂肪酸エステル（グリセリルモノステアレートなど）、ポリエチレングリコール類（マクロゴール6000など）、天然ワックス（カルナバワックス、ライスワックスなど）などのワックス様物質などが挙げられる。これらのうち、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸、高級アルコール、高級アルコールエステルおよび天然ワックスからなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましく、ポリエチレングリコールが特に好ましい。バインダーは親水性のものが好ましい。また、融点が、４０～７０℃のものが好ましく、５０～６５℃のものが特に好ましい。
　バインダーは、その体積平均粒子径が１～１００μｍのものが好ましく、１～５０μｍのものがより好ましく、１～２０μｍのものがよりいっそう好ましい。
　コーティング層におけるバインダーの含有量は、特に制限されないが、コーティング粒子中に、０．１～２０重量％であることが好ましく、０．５～１５重量％であることがより好ましい。
　コーティング層における、ヒドロキシアルキルセルロースとバインダーとの重量比（ヒドロキシアルキルセルロース／バインダー）は特に制限されないが、好ましくは、９９／１～５０／５０、より好ましくは９５／５～７０／３０である。
　コーティング層には、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダー以外に、他のコーティング基剤が含まれていてもよい。該コーティング基剤は、その体積平均粒子径が、好ましくは０．１～１００μｍ、より好ましくは０．１～５０μｍである。
　他のコーティング基剤としては、高分子基剤、無機粉粒、薬物などの有効成分、などが挙げられる。また、前記において、核粒子に含有させることができるものとして例示した添加剤を他のコーティング基剤として用いることができる。
　高分子基剤としては、合成高分子や天然高分子を挙げることができる。具体的には、アクリル系高分子、生体内分解性高分子、ポリビニル系高分子などが挙げられる。
　アクリル系高分子としては、例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸－メチルメタアクリレートコポリマーなどが挙げられる。生体内分解性高分子としては、例えば、Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、ＤＬ－乳酸、グリコール酸、ε－カプロラクトン、Ｎ－メチルピロリドンなどからなるホモポリマー、コポリマー又はこれらポリマーの混合物、ポリカプロラクタム、キチン、キトサンなどが挙げられる。ポリビニル系高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ＰＶＡコポリマーなどが挙げられる。
　高分子基剤としては、腸溶性コーティング基剤、胃溶性コーティング基剤、水不溶性コーティング基剤、徐放性コーティング基剤、水溶性コーティング基剤などの溶出制御基剤を好ましく用いることができる。その中でも水不溶性コーティング基剤が好ましいものとして挙げられる。これら高分子基剤は１種単独で若しくは２種以上を組み合わせて用いることができる。例えば、水不溶性コーティング基剤と腸溶性コーティング基剤との組合せ、および水不溶性コーティング基剤と水溶性コーティング基剤の組合せが好ましいものとして挙げられる。
　腸溶性コーティング基剤としては、実質的に酸性液下で不溶であり、アルカリ性液下で可溶の高分子が使用できる。例えば、メタアクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５；エボニック社製）、メタアクリル酸コポリマーＬ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００；エボニック社製）、メタアクリル酸コポリマーＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００；エボニック社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ）、カルボシキメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、アクアテリック（ＣＡＰ水分散）、ゼインなどが挙げられる。
　水不溶性コーティング基剤としては、水にほとんど溶解しないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトンなどの有機溶媒に溶解または均一に分散するものが使用できる。例えば、エチルセルロース；シェラックなどの水不溶性天然樹脂；アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ；エボニック社製）、メタアクリル酸コポリマーＲＳＰＯ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ；エボニック社製）などの水不溶性アクリル系高分子などが挙げられる。これらのうち、水不溶性アクリル系高分子が好ましい。
　水溶性コーティング基剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
　無機粉粒としては、タルク、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、軟質無水ケイ酸（シリカ）、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタンなどが挙げられる。これらのうち、シリカが好ましい。無機粉粒を配合することによって固形製剤の流動性が高くなる。
　本発明のコーティング粒子は、公知のコーティング方法を用いて、核粒子にコーティング層を被覆させることによって得られる。
　コーティング方法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授　橋田充編、薬業時報社）、粒子設計工学（粉体工学会編、産業図書）、粒子設計と製剤技術（粉体工学会製剤と粒子設計部会　部会長　川島嘉明編、薬業時報社）のような刊行物に記載されている方法が挙げられるが、本発明では乾式コーティング法が好ましい。
　乾式コーティング法は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーならびに溶出制御基剤やシリカなどの他のコーティング基剤（以下、これらを「コーティング層用粉末」ということがある。）と、核粒子とを混ぜ合わせ、それらを撹拌することによって、核粒子の表面にコーティング層用粉末を付着被覆させる方法である。コーティング層用粉末が核粒子に付着被覆されやすくするために、加熱しながら撹拌することが好ましい。撹拌時の温度は、バインダーの融点近傍、好ましくは該融点より０．５～１０℃低い温度、より好ましくは該融点より０．５～７℃低い温度である。バインダーがポリエチレングリコールである場合には、撹拌時の温度は、好ましくは４０～１２０℃であり、より好ましくは４５～１００℃である。温度が高すぎると、核粒子同士やコーティング層用粉末同士などが融着して凝集物を生じやすくなる。温度が低すぎるとコーティング率が低下傾向になる。なお、撹拌時の温度は、撹拌槽の温度である。
　乾式コーティングに用いられる攪拌機としては、例えば、ヘンシェルミキサー（商品名、三井鉱山社製）、スーパーミキサー（商品名、川田製作所社製）、Ｑミキサー（商品名、三井鉱山社製）、メカノフュージョンシステム（商品名、細川ミクロン社製）、メカノミル（商品名、岡田精工社製）、二軸混練機、ボルテックスミキサー、振動ミル、Ｖ型混合機などが挙げられる。また、少量処理においては、ロータリーエヴァポレーターを用いることができる。
　本発明では、核粒子に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーならびに溶出制御基剤やシリカなどの他のコーティング基剤を一括して、混ぜ合わせ、撹拌することで、乾式コーティングすることができる。また、本発明では、核粒子に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを乾式コーティングし（第１工程）、次いで溶出制御基剤およびバインダーを乾式コーティングする（第２の工程）ことによって得られるコーティング粒子が好ましく、核粒子に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを乾式コーティングし（第１の工程）、次いでシリカでオーバーコーティングする（第３の工程）ことによって得られるコーティング粒子がより好ましく、核粒子に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを乾式コーティングし（第１の工程）、溶出制御基剤およびバインダーを乾式コーティングし（第２の工程）、次いでシリカでオーバーコーティングする（第３の工程）ことによって得られるコーティング粒子がさらに好ましい。このような乾式コーティングで得られるコーティング粒子は、流動性および徐放性が特に優れている。
　また、コーティング層用粉末を１回の操作で乾式コーティングしてもよいし、コーティング層用粉末を複数回に分けて乾式コーティングしてもよい。
　本発明のコーティング粒子としての固形製剤では、コーティング後、必要とあれば、フィルムコーティング、糖衣、薄層糖衣、シュガーレス糖衣、シュガーレス薄層糖衣などの別のコーティングを施すこともできる。また、コーティング顆粒、細粒、薬物粒子が得られる場合は、他の賦形剤と共に圧縮し、錠剤とすることもできる。または、カプセルに充填し、カプセル剤とすることもできる。更には、そのまま、顆粒剤、細粒剤として分包し、服用することもできる。あるいは、用時溶解型の製剤、口腔内速崩壊錠、徐放性製剤、フィルムシート型製剤、グミ製剤、ゼリー製剤とすることもできる。
　次に、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。なお、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
　実施例１
　容量５０ｍｌの三角フラスコに、粒子径の範囲が７５～１０６μｍのアセトアミノフェン原末２．０ｇを入れた。該フラスコをロータリーエヴァポレーターに装着した。
　それに、体積平均粒子径６．２７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－Ｈ、日本曹達社製）０．１ｇと、体積平均粒子径１１．２３μｍのポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００；融点５５～６０℃）０．０１ｇとを添加し、室温で１分間混合させた。次いで、５５℃の恒温液槽に前記フラスコを浸して、１０分間、７７ｒｐｍで回転させた。この操作を１５回繰返した。
　次に、体積平均粒子径８．８７μｍのメタアクリル酸コポリマー（水不溶性コーティング基剤：Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ；エボニック社製）０．１ｇと、体積平均粒子径１１．２３μｍのポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００；融点５５～６０℃）０．０１ｇとを添加し、室温で１分間混合させた。次いで、５５℃の恒温液槽に前記フラスコを浸して、１０分間、７７ｒｐｍで回転させた。この操作を５回繰返した。
　フラスコから処理された粒子を取り出した。５３μｍ篩を用いてエアジェットシーブ（ＡＪＳ）法で１分間分級した。収率８９．５７％でコーティング率８０．１％のコーティング粒子が得られた。
　なお、コーティング率は、分級後のコーティング粒子の重量からアセトアミノフェンの仕込み重量を差し引き、それをコーティング処理に使用したヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびメタアクリル酸コポリマーの合計重量で除算することで、求められた値である。
　実施例２
　容量５０ｍｌの三角フラスコに、粒子径の範囲が７５～１０６μｍのアセトアミノフェン原末２．０ｇを入れた。該フラスコをロータリーエヴァポレーターに装着した。
　それに、体積平均粒子径６．２７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－Ｈ、日本曹達社製）０．１ｇと、体積平均粒子径１１．２３μｍのポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００；融点５５～６０℃）０．０１ｇとを添加し、室温で１分間混合させた。次いで、５５℃の恒温液槽に前記フラスコを浸して、１０分間、７７ｒｐｍで回転させた。この操作を１０回繰返した。
　次に、体積平均粒子径８．８７μｍのメタアクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ；エボニック社製）０．１ｇと、体積平均粒子径１１．２３μｍのポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００；融点５５～６０℃）０．０１ｇとを添加し、室温で１分間混合させた。次いで、５５℃の恒温液槽に前記フラスコを浸して、１０分間、７７ｒｐｍで回転させた。この操作を１０回繰返した。
　フラスコから処理された粒子を取り出した。５３μｍ篩を用いてエアジェットシーブ（ＡＪＳ）法で１分間分級した。収率８９．２％でコーティング率７９．３９％のコーティング粒子が得られた。
　なお、コーティング率は、分級後のコーティング粒子の重量からアセトアミノフェンの仕込み重量を差し引き、それをコーティング処理に使用したヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびメタアクリル酸コポリマーの合計重量で除算することで、求められた値である。
　実施例３
　容量５０ｍｌの三角フラスコに、粒子径の範囲が７５～１０６μｍのアセトアミノフェン原末２．０ｇを入れた。該フラスコをロータリーエヴァポレーターに装着した。
　それに、体積平均粒子径６．２７μｍのヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－Ｈ、日本曹達社製）０．１ｇと、体積平均粒子径１１．２３μｍのポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００；融点５５～６０℃）０．０１ｇとを添加し、室温で１分間混合させた。次いで、５５℃の恒温液槽に前記フラスコを浸して、１０分間、７７ｒｐｍで回転させた。この操作を２０回繰返した。
　フラスコから処理された粒子を取り出した。５３μｍ篩を用いてエアジェットシーブ（ＡＪＳ）法で１分間分級した。収率８４．３８％でコーティング率７０．３１％のコーティング粒子が得られた。
　なお、コーティング率は、分級後のコーティング粒子の重量からアセトアミノフェンの仕込み重量を差し引き、それをコーティング処理に使用したヒドロキシプロピルセルロース、およびポリエチレングリコールの合計重量で除算することで、求められた値である。
　実施例１～３で得られたコーティング粒子、およびアセトアミノフェン原末について、溶出試験を行った。
　溶出試験は、ＪＰ　ＸＶ　パドル法に従って、パドル回転数１００ｒｐｍ、９００ｍｌ純水、３７℃の条件で実施した。アセトアミノフェンの溶出濃度は吸光度（２８５ｎｍ）から求めた。結果を図１に示す。
　図１に示すように、アセトアミノフェン原末は０．５分経過後に溶出濃度９０％に達し、１分経過後には溶出濃度１００％に達した。実施例１および２で得られたコーティング粒子は、約１分経過後でも溶出濃度が５０％以下で、５分経過後に溶出濃度が約９５％に達した。実施例３で得られたコーティング粒子は、約１分経過後に溶出濃度が２５％以下で、５分経過後に溶出濃度が約７０％に達し、３０分経過後に溶出濃度が約９０％であった。
　また、アセトアミノフェン原末をヒドロキシアルキルセルロース溶液でコーティングした固形製剤は、粘着性があり、流動性が悪かった。これに対して、実施例１～３で得られたコーティング粒子は、いずれも、流動性に優れていた。
　本発明を詳細に、また特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、様々な修正や変更を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
　本出願は、２０１０年６月８日出願の日本特許出願２０１０－１３０６６３に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

Claims (7)

  1. 　核粒子に、コーティング層が被覆されてなるコーティング粒子であって、該コーティング層がヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを含む層である、コーティング粒子。
  2. 　前記バインダーが、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコール高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸、高級アルコール、高級アルコールエステルおよび天然ワックスからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載のコーティング粒子。
  3. 　前記コーティング層は、溶出制御基剤および／またはシリカをさらに含有する、請求項１または２に記載のコーティング粒子。
  4. 　核粒子に、ヒドロキシアルキルセルロースおよびバインダーを乾式コーティングする第１の工程を含む、コーティング粒子の製法。
  5. 　第１工程で得られた粒子に溶出制御基剤およびバインダーを乾式コーティングする第２の工程を含む、請求項４に記載のコーティング粒子の製法。
  6. 　第１の工程で得られた粒子をシリカでオーバーコーティングする第３の工程を含む、請求項４に記載のコーティング粒子の製法。
  7. 　第１工程で得られた粒子に溶出制御基剤およびバインダーを乾式コーティングする第２工程と、第２工程で得られた粒子をシリカでオーバーコーティングする第３工程を含む、請求項４または５に記載のコーティング粒子の製法。
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