WO2011138031A1 - Verfahren und vorrichtung zur stabilisierung der augenhornhaut - Google Patents

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WO2011138031A1
WO2011138031A1 PCT/EP2011/002235 EP2011002235W WO2011138031A1 WO 2011138031 A1 WO2011138031 A1 WO 2011138031A1 EP 2011002235 W EP2011002235 W EP 2011002235W WO 2011138031 A1 WO2011138031 A1 WO 2011138031A1
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laser
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collagen fibers
irradiation
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Christoph Russmann
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Carl Zeiss Meditec Ag
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    • A61F2009/00872—Cornea

Definitions

  • the invention relates to an ophthalmic laser device, in particular for stabilizing a cornea, with a laser whose beam can be focused along a treatment beam path in a treatment area, and a control unit for controlling the laser and a method for stabilizing a cornea of an eye, wherein the cornea with laser light is irradiated to
  • Collagen fibers of the cornea to crosslink each other.
  • the laser is subsequently regarded as part of the treatment beam path. Unless the
  • Stabilization of the cornea is in particular for the treatment of a
  • Keratoconus a condition in which the cornea becomes increasingly thinned and bulges outward due to intraocular pressure. This is associated with a moderate to significant deterioration of vision.
  • the protrusion of the cornea as a result of dilation of the cornea is called keratectasia.
  • Defective vision is usually compensated with dimensionally stable contact lenses and in extreme cases with special contact lenses - called keratoconus lenses.
  • riboflavin is a non-toxic substance, it is unknown whether and to what extent toxic secondary products are formed upon activation by UV-A light.
  • Keratoconus can be treated as a "last resort” with a keratoplasty, ie the
  • the invention has for its object to provide a device of the type mentioned above and a method of the type mentioned above, which allow stabilization of the cornea with significantly reduced side effects.
  • the object is achieved by an ophthalmic laser device having the features specified in claim 1, and by a method having the features specified in claim 9.
  • the cornea is successively applied at different locations (with regard to a wavelength range of the incident radiation, an incident radiation)
  • Radiation power and the temporal distribution of the incident radiation is locally irradiated so that collagen fibers are crosslinked at the irradiated sites.
  • the treatment beam path is necessarily optically formed such that the laser beam irradiates only a local portion of the cornea at a time, not the entire cornea.
  • crosslinking agent an additional molecule
  • the cross-linking agent binds on the one hand to a collagen fiber and on the other hand to another collagen fiber.
  • one collagen fiber is chemically bonded directly to another collagen fiber without involving another molecule in between.
  • the collagen fibers are thereby advantageously crosslinked in a spatially resolved manner. In this way, areas with weak structure can be locally selectively stabilized. In contrast to the prior art, it is no longer necessary to irradiate the entire eye with tissue-damaging UV light.
  • This form of the method can in particular be applied to the cornea before exogenous or Endogenous molecules - for example, light-induced crosslinking agents such as riboflavin or hyaluronic acid - are used for indirect crosslinking or exclusively with the collagen fibers of the cornea itself for direct crosslinking.
  • the treatment beam path has a variably adjustable deflection unit for scanning the treatment area and that the control unit is set up for crosslinking collagen fibers of a cornea of a cornea
  • Treatment area arranged eye by successive irradiation of the cornea at various points by means of the deflection unit.
  • the treatment area is the area in which a cornea to be treated can be placed in the treatment position of the patient.
  • the variably adjustable deflection unit allows an adjustable Abwinkein the treatment beam path for moving the laser beam relative to the treatment area, ie relative to the cornea.
  • the control unit can advantageously spatially dissolve the collagen fibers and thus locally selectively crosslink and thus protect the eye and the surrounding tissue.
  • control unit for crosslinking collagen fibers by successive irradiation at various points can be realized, for example, by the control unit providing an operating element by means of which in conjunction with a software module of the control unit for controlling the deflection unit in accordance with predetermined irradiation control data, the successive irradiation at the various Make the cornea for the purpose of
  • Spatially resolved networking can be triggered by an operator.
  • Irradiation control data expediently include coordinates together with respective radiant power and irradiation duration, which the control unit in
  • Control signals for the deflection unit and the laser or a power modulator converts.
  • This form of laser device can be used in particular with previously applied to the cornea light-induced crosslinking agents such as riboflavin or hyaluronic acid.
  • the sites of the cornea are irradiated in such a way that the collagen fibers are ionized in each case by photoabsorption of a plurality of photons, each of which has an energy below an ionization energy of a respective molecule, and thereupon an immediate covalent bond is formed between the collagen fibers.
  • the treatment beam path is designed or adjustable for this purpose such that the laser beam irradiates the cornea a collagen fiber
  • Irradiation with photons of an energy lying below the ionization limit exclusively leads to at least one (real) intermediate excitation level
  • the tissue of the cornea and surrounding tissue is particularly spared, since the formation of radicals can be selectively minimized in this way.
  • the photoabsorption may be resonant (single photon absorption or multi-photon absorption) or non-resonant (multi-photon absorption).
  • Embodiments in which the irradiation takes place in such a way that the ionization and the covalent bond occur in the region of an amino acid of a relevant collagen fiber are particularly preferred. In this way, the stabilization by cross-linking of collagen fibers in tissue-preserving
  • Irradiation power can be performed in a short time, since the absorption efficiency of photons in the range of amino acids is surprisingly high.
  • a laser device in the treatment beam path is designed or adjustable in such a way that when the cornea is irradiated, the laser beam ionizes a collagen fiber (exclusively) by photoabsorption of a plurality of photons each having an energy below an ionization energy of an electron in question.
  • the excitation of the transition So-> Si of the corresponding amino acid of the collagen molecule can be carried out resonantly with one or more photons.
  • Multi-photon excitation of the transition So-> Si is tissue-friendly by avoiding direct UV exposure of the tissue.
  • pulsed laser light in particular having a pulse duration of femtoseconds, picoseconds or nanoseconds, is used for such brief treatments for irradiation.
  • laser devices in which the laser is designed for pulsed emission and in particular emits femtosecond pulses, picosecond pulses or nanosecond pulses.
  • the femtosecond pulses are shorter than 500 fs.
  • the irradiation takes place in such a way that the relevant amino acid is ionized in the region of a ⁇ -electron system.
  • the relevant amino acid is ionized in the region of a ⁇ -electron system.
  • Irradiation (with respect to the wavelength range incident on the cornea) can advantageously take place in such a way that in the region of the ⁇ -electron system there is a 7t * excitation of the relevant ⁇ -electron system and in particular an ionization at the relevant ⁇ -electron system.
  • Restriction to the excitation and ionization of ⁇ -electron systems means the irradiation with a narrow spectral range and thus a high selectivity, so that significantly fewer side effects are caused.
  • Treatment beam path is formed or adjustable so that the
  • Laser beam on the cornea comprises a wavelength range, the amino acids of the collagen fibers, in particular ⁇ -electron systems of amino acids, by photoabsorption of at least one photon, which has an energy below an ionization energy of an electron, * -anregt and
  • Particularly preferred embodiments are those in which for irradiating laser light in a range between 260 nm and 290 nm, in particular between 275 nm and 285 nm, or an integer multiple thereof, in particular a
  • the treatment can be performed extremely tissue-friendly. Accordingly advantageous are devices in which the
  • Treatment beam path is formed or adjustable so that the
  • Laser beam on the cornea a wavelength range between 260 nm and 290 nm, in particular between 275 nm and 285 nm, or an integer
  • laser devices in which the laser emits ultraviolet light, visible light or infrared radiation and the treatment beam path a
  • Frequency multiplier has. Infrared radiation is also particularly advantageous because it has a high penetration depth, so that direct cross-linking between collagen fibers deep in the cornea are possible.
  • the excitation and ionization can be achieved with exactly one wavelength range, for example by the frequency quadruple (fourth harmonic) of a solid-state laser (Nd: YAG, Nd: glass, Ti: Sa, Nd: YLF).
  • the generator (English, "fourth harmonic generator", FHG), for example, an arrangement of the
  • Wavelength range with the shorter wavelengths can then serve for excitation from the ground state, while the wavelength range with the longer wavelengths excites the excited electron to beyond the ionticiansgrenze of the molecule.
  • the bichromatic excitation can be achieved, for example, by combining the fourth harmonic and the first or second harmonics of a solid state laser can be achieved.
  • the simultaneous application of laser pulses or the time delay ( ⁇ 0 ... 10 ps) of the first
  • delay line Engl., "delay line”
  • optical parametric oscillators is possible.
  • Wavelength ranges is irradiated, wherein the pulse arriving later has longer wavelengths than the earlier pulse, in particular with a time pulse interval between 0 ps and 10 ps, preferably between 0 ps and 2 ps.
  • the first pulse With the first pulse, the molecule in question is lifted from the ground state into the first excited singlet state, with the second pulse the molecule is ionized.
  • An advantage here is improved tissue care by a
  • Treatment beam path has a delay path for a longer wavelength of the two wavelength ranges for generating a time offset between the pulses on the cornea, in particular a time interval between 0 ps and 10 ps, preferably between 0 ps and 2 ps.
  • an irradiation power is used, which is a factor between one and ten with respect to an irradiation power at the first wavelength. This protects the cornea and the surrounding tissue in the best possible way.
  • the mean wavelength of the second wavelength range is preferably between 340 nm and 700 nm.
  • the treatment beam path (with respect to the wavelength range and radiation power emitted to the cornea) is designed or adjustable so that the cornea is free from photodisruption and ablation during irradiation and, in particular, free from laser-induced thermal interaction. As a result, tissue damage can be avoided.
  • the treatment beam path can, for example by a beam attenuator, switchable or permanently a purely photochemically acting, so photodisruption or photoablation
  • the laser may be adjustable or permanently regulated to a corresponding radiation power even without beam attenuator.
  • the laser device can be formed, for example, in addition to the photochemical crosslinking of collagen fibers for laser surgical incision by means of photoablation or photodisruption.
  • the invention also includes an advantageous method in which a position of an existing incision in the cornea of an eye or another lesion of the cornea is determined in a known manner and the cornea is irradiated in the region of the cross-section. This allows cuts from earlier
  • Treatments are closed.
  • irradiation control data for a cross-linking passage are determined from the determined coordinates of the section.
  • a detector coupled to the control unit for measuring the cut is advantageous.
  • the detector can be coupled into the treatment beam path, for example, by means of a beam splitter.
  • the laser can during the survey (by a
  • Attenuator power modulator or direct control
  • the cornea can be confocally imaged onto the detector and for measurement by means of the deflection unit
  • the invention includes the use of a pulsed femtosecond laser with a beam deflecting unit for spatially resolved cross-linking of a cornea, especially in an exclusively photochemically acting Irradiation power and photon energies below an ionization energy of collagen fibers of the cornea.
  • crosslinking according to the invention in the photochemical performance range of a laser with or without crosslinking agents allows the crosslinking of the
  • Collagen fibers for therapeutic purposes, for example, for the treatment or prevention of keratoconus, for post-operative aftertreatment of corneal sections to restore preoperative biomechanical stability.
  • particularly affected cornea areas can be selectively cross-linked based on, for example, topography and / or wavefront measurement data ("customized cross-linking")
  • Crosslinking agents can be made by eye-drops or by injection into a corneal pocket, whereby the pocket can be cut, inter alia, by a femtosecond laser.
  • Fig. 1 an ophthalmic laser device, suitable for surgical
  • FIG. 4 shows an ophthalmic laser device for the time-delayed bichromatic stabilization of cornea.
  • Fig. 1 shows an exemplary ophthalmic laser device 1, which is to illustrate the possibility of combining both the laser-surgical
  • the laser device 1 comprises a laser 4, a polarization beam splitter 5, a
  • Illumination beam path B form, and a deflection mirror 10, a confocal aperture diaphragm 11 and a detector 12, a decoupled
  • the laser system 1 comprises an amplifier 13 for the detector 12 and a control unit 14. Between the
  • a contact glass 17 is arranged with a fixing device for the eye 3, behind which the treatment area Q is located.
  • Embodiments for realizing the solution according to the invention are possible (not shown).
  • the scanner unit 7 comprises, for example, a number of galvanometric mirrors for deflecting the focus volume of the laser radiation in the x- and y-direction via the cornea 2.
  • the focusing of the laser radiation in the z-direction along the optical axis succeeds, for example, by a movable lens or
  • the detector 12 is
  • photomultiplier for example, as a photomultiplier (PMT) or as photomultiplier
  • An avalanche photo diode is formed since the light intensities to be recorded are low due to the transparency of the cornea 2.
  • the amplifier 13 is designed as a lock-in amplifier and with both the detector 12 and the laser 4 connected.
  • the laser 4 is for example a pulsed TiSa infrared laser with a pulse length between 100 fs and 1000 fs. It emits laser radiation at a radiation power suitable for surgical cutting.
  • the pulsed IR laser radiation emerges from the laser 4 and passes in the switch position "surgical therapy radiation power" of the attenuator 15 initially unchanged Polarization beam splitter 5.
  • the modulator 6 is used for fine adjustment of the radiation power delivered to the cornea 2.
  • the laser beam is then via the scanning optics 6, the scanner unit 7 and the focusing optics 8 in a
  • the target volume can be determined by means of
  • Scanning unit 7 and a movable lens or lens group within the scanning optics 6 or the focusing optics 8 in x-, y- and z-direction relative to cornea 2 are moved.
  • Attenuator 15 the beam power so that a change in the eye tissue is excluded by the laser radiation. At the interfaces and in the interior of the cornea 2, scattering / reflection of the IR radiation occurs, whereby the radiation is partially depolarized. Backscattered / reflected light also falls into the illumination beam B and runs there the way back to the
  • Focusing optics 8 come. Such radiation components, which have a changed state of polarization by depolarization in the eye 3 in the cornea 2, are detected by the polarization beam splitter 5 as detection light in the
  • the detection light falls through a deflecting mirror 10 through the confocal aperture 11 to the detector 12.
  • the deflecting mirror 10 may be omitted in an alternative embodiment (not shown) or replaced by other beam guidance units.
  • Confocal aperture 11 acts as a discriminator in the z-direction, so that only spatially resolved backscattered light from a small focus volume is detected.
  • Control unit 14 by deflecting the illumination light in the x and y directions by means of the deflection unit 7 and changing the focusing in the z direction by means of the focusing optics 8 with any sampling points within the cornea 2 with
  • the electronic amplifier is for an optimized signal-to-noise ratio customized.
  • a particularly advantageous embodiment is the lock-in amplifier which is synchronized in time with the pulse generation or with the repetition frequency of the laser 2.
  • Other embodiments use, for example, so-called “boxcar” techniques or “sampling" techniques
  • the entire amplifier system of the detector signal to a non-linear characteristic. It is also possible to use a peak detector and / or a sample and hold circuit
  • photochemical radiation power of the attenuator 15 reaches a maximum of chemical reactions eliciting optical power to the cornea 2, so that only photochemical interactions with the tissue occur, namely in particular Mehrphotonenabsorptionsen in UV-absorbing ⁇ -electron bonds of amino acids of the collagen fibers of the cornea 2 and in the consequence, under intermediate excitation of an excitation level lying below the ionization energy, the ionization of
  • the laser device may be designed exclusively for stabilizing the cornea, so that the laser 4 and / or the attenuator 15 are permanently formed, for example, for a photochemical radiation power.
  • the detection beam D can then be omitted.
  • there are also embodiments (not shown) are possible in which only the detection of cuts or other lesions of the cornea with the
  • Fig. 2 the excitation levels of amino acids of the collagen fibers that can be used for cross-linking are shown in Jablonski scheme diagrams (not to scale).
  • part 2A is the monochromatic excitation by
  • FIG. 2B shows the monochromatic excitation with multiphoton absorption over a virtual intermediate level V
  • FIG. 2D the bichromatic excitation with multiphoton absorption from the ground state about a virtual Intermediate level.
  • the irradiated laser light always has a photon energy which is smaller than the ionization energy IG.
  • the corneal radiated wavelength range (s) is / are preferably adjusted to suit amino acids such as tryptophan, tyrosine, phenylalanine, proline or hydroxylproline.
  • the resonant excitation S 0 -Si a wavelength ⁇ between 260-290 nm (preferably between 275 nm and 285 nm to minimize DNA damage) is necessary.
  • Si- S N a photon must be irradiated with an energy which causes the ionization of the amino acid from the excited level. The following condition must be fulfilled:
  • UV photons For the fulfillment of this condition, the use of UV photons is possible, but also sufficient wavelengths in the visible range.
  • the UV radiation is preferably only for excitation used. This makes it possible to use relatively low UV radiation powers.
  • the excitation wavelengths radiated onto the cornea 2 must satisfy the following conditions:
  • n integer [1, 2, 3 ....]
  • Infrared femtosecond laser radiation induces multiphoton processes in the molecules of the collagen fibers which eventually lead to ionization of the molecule via at least one real intermediate excitation level.
  • the radiation power must be high enough to trigger multiphoton absorption, but no photodisruption (optical breakthrough) or ablation should be induced.
  • control unit 14 performs the operating method illustrated in FIG. 3, wherein the interrupted-bordered step S1 is typically performed manually by the operator and only if a cross-linking agent is to be used at all.
  • the laser 4 is used both for the illumination during the detection phase and for the cross-linking of collagen fibers of the cornea 2 during the immediately following treatment phase. If only one treatment is to be performed, the interrupted bordered steps S2 and S3 and the interrupted bordered sub-step of step S5 are not performed.
  • the patient's eye 3 is fixed, for example sucked by means of negative pressure to a contact glass device (step S2).
  • the head of the patient's eye 3 is fixed, for example sucked by means of negative pressure to a contact glass device (step S2).
  • the head of the patient's eye 3 is fixed, for example sucked by means of negative pressure to a contact glass device (step S2).
  • the head of the patient's eye 3 is fixed, for example sucked by means of negative pressure to a contact glass device (step S2).
  • the patient's gaze can be kept as constant as possible by a suitable target.
  • the illumination light is guided at illumination laser power with a variable pulse rate over the cornea 2 and detection light is recorded (step S3).
  • the pulse rate is set as a function of the speed of the scanning movement so that when slow scanning a lower pulse rate results than fast scanning. Individual points of the scanning curve, the backscattered detection light sections or points assigned. The continuity of the scanning curve is different
  • step S4 From the intensities associated with the sampling points, existing cuts are identified and their shape and position are reconstructed (step S4). For this purpose, for example, sampling points whose intensity exceeds a predetermined or predetermined by the surgeon intensity threshold, determined as nodes of the section.
  • a model of the cut known or previously known from a previous treatment is adapted to the three-dimensional coordinates of the determined support points of the old cut in order to make available all co-ordinates of the old cut as a basis for the cross-linking of the cut.
  • irradiation control data is determined (step S5).
  • Irradiation control data include, for example, drive signals for the axes of the scanner unit 7 or for the internal z-focusing and for the laser beam source and the power modulator 16.
  • the irradiation control data are determined, for example, from specifications which are transmitted via a software interface from a database or via a graphical user interface to the operator be queried. In particular, in determining the
  • Irradiation control data, topographical data, wavefront data, ultrasound measurement data, or OCT measurements from the cornea 2 to be treated which include spatial information about keratoconus, existing sections, and / or other areas to be cross-linked. If existing sections are identified, the data thus obtained can also be used in the determination of the irradiation control data to determine the locations at which a cross-linking is to be performed.
  • the locations to be irradiated along the section can be calculated.
  • control unit 14 controls the
  • Power modulator 16 according to the irradiation control data so to the determined Radiation energy in the cornea 2 enter. Due to the infrared radiation of the laser 4, for example, monochromatic crosslinking takes place by multiphoton absorption according to FIG. 2C. Finally, the fixation of the eye 3 is released (step S7).
  • exemplary forms of scanning may be (not shown): two crossed rectangles in space; two cylinder surfaces; a cylindrical body with a cross section in the shape of an eight or four; several scans along one-dimensional lines. It is also possible to scan the volume of a cylinder or a cube. The volumes or surfaces can be scanned continuously or even only partially, that is, with spaces between the individual sampling points. This allows longer distances between individual lines.
  • An adaptation to the conditions of the patient's eye 3, for example the points to be cross-linked or the required cross-linking efficiency, etc., can be adjusted, inter alia, by adapting the scanning curves, a variation of the distances between the spots, the pulse energy and the Pulse rate.
  • FIG. 4 schematically shows a further laser device 1 for bichromatic cross-linking.
  • the infrared beam (1st harmonic H ⁇ of the pulsed femtosecond solid-state laser 1 is split locally and spectrally into two beams in a frequency multiplier 18, for example a quadrupler (FHG), on the one hand into the second or third harmonic H 2/3 in a green one or blue wavelength range and on the other hand in the fourth
  • Harmonic H 4 in the ultraviolet wavelength range The jet H2 / 3 with the longer wave wavelength range green / blue is over a
  • the delay line 18 is
  • a coaxial dispersive element can be used.
  • an eye tracking device may be used to correct for the
  • Nanosecond or picosecond pulses are also possible. If crosslinking agents are used, other light sources, and in particular continuous wave (cw) irradiation during scanning of different corneal 2 sites, are also possible.
  • cw continuous wave

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Abstract

Bisher wird zur Stabilisierung der Augenhornhaut bei Keratokonus ein vernetzendes Agens appliziert und die gesamte Hornhaut über eine relativ lange Zeit hinweg mit UV-Licht bestrahlt, was für den Patienten unangenehm ist und zu Gewebeschädigungen führen kann. Die Erfindung soll es ermöglichen, die Hornhaut mit geringeren Nebenwirkungen zu stabilisieren. Insbesondere soll eine größere Stabilität und eine kürzere Behandlungsdauer ermöglicht werden. Zu diesem Zweck wird die Hornhaut sukzessiv an verschiedenen Stellen lokal derart bestrahlt, dass an den bestrahlten Stellen Kollagenfasern mittelbar oder unmittelbar miteinander vernetzt werden. Die Kollagenfasern werden dadurch vorteilhafterweise ortsaufgelöst vernetzt. Auf diese Weise braucht nicht mehr das gesamte Auge mit gewebeschädigendem UV-Licht bestrahlt zu werden und es können Bereiche mit schwacher Struktur örtlich selektiv stabilisiert werden. Vorzugsweise werden die Stellen der Hornhaut derart bestrahlt, dass die Kollagenfasern jeweils durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Moleküls aufweisen, ionisiert werden. Nach kurzer Behandlungszeit entstehen starke kovalente Bindungen unmittelbar zwischen den Kollagenfasern. Auf die Verwendung von vernetzenden Agentien kann vollständig verzichtet werden.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Stabilisierung der Augenhornhaut
Die Erfindung betrifft eine ophthalmologische Laservorrichtung, insbesondere zur Stabilisierung einer Augenhornhaut, mit einem Laser, dessen Strahl längs eines Behandlungsstrahlengangs in einem Behandlungsbereich fokussierbar ist, und einer Steuereinheit zur Steuerung des Lasers sowie ein Verfahren zur Stabilisierung einer Hornhaut eines Auges, wobei die Hornhaut mit Laserlicht bestrahlt wird, um
Kollagenfasern der Hornhaut miteinander zu vernetzen. Der Laser wird dabei nachfolgend als Teil des Behandlungsstrahlengangs angesehen. Sofern die
Ausbildung, Eignung oder Einstellbarkeit des Behandlungsstrahlengangs
angesprochen ist, kann sich dies also insbesondere auf den Laser beziehen. Soweit sich das Obenstehende und Nachfolgende auf Kollagenfasern der Hornhaut bezieht, gilt das zusätzlich oder alternativ zu Kollagenfasern auch für alle anderen
Bestandteile der Hornhaut.
Eine Stabilisierung der Hornhaut ist insbesondere zur Behandlung eines
Keratokonus geeignet, einer Erkrankung, bei der die sich die Hornhaut zunehmend verdünnt und aufgrund des Augeninnendruckes nach außen vorgewölbt wird. Damit geht eine mäßige bis erhebliche Verschlechterung des Sehvermögens einher. Die Vorwölbung der Hornhaut infolge einer Hornhautverdünnung wird als Keratektasie bezeichnet.
Obwohl der Gesamtkollagengehalt der Hornhaut sich bei einem Keratokonus nicht signifikant von einer gesunden Hornhaut unterscheidet, ist die Festigkeit etwa um den Faktor 0,7 geringer (Spörl et al.:„Biophysical principles of Collagen cross-linking", Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 2008 Feb; 225(2): 131 -7). Außerdem lässt sich mit Pepsin aus der keratokonischen Kornea doppelt soviel Hydroxylprolin herauslösen wie bei der gesunden Kornea. Beides lässt auf eine massive Störung der kornealen Vernetzung -möglicherweise in der Tertiär- und Quartärstruktur der Kollagenfasern- schließen.
In frühen Stadien eines Keratokonus reicht meist noch eine Brille zur Korrektur aus. Einige Patienten haben aber auch schon in diesem Stadium mehrere Brillen mit verschiedenen Stärken und Sehachsen, die zum Teil in Kombination mit Kontaktlinsen getragen werden, da sich Sehstärke und Achse zum Teil im Verlauf von Tagen ändern können. Beim Fortschreiten des Keratokonus kann die
Fehlsichtigkeit in der Regel mit formstabilen Kontaktlinsen und in extremeren Fällen mit speziellen Kontaktlinsen -als Keratokonuslinsen bezeichnet- ausgeglichen werden.
Wenn auch mit Kontaktlinsen keine ausreichender Visus mehr erzielt werden kann, weil der Konus sehr weit fortgeschritten ist oder die Kontaktlinsen nicht mehr gut angepasst werden können, erfolgt nach dem Stand der Technik in der Regel eine photooxidative Vernetzung des Kollagens durch Aufbringen von Riboflavin
(Vitamin B2) und Bestrahlen der Hornhaut mit UV-A-Licht von etwa 370 nm
Wellenlänge über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten (Wollensak et al.:„Treatment of keratoconus by Collagen cross-linking", Der Ophthalmologe, 2003 Jan.,100(1):44- 9). Ähnliche Verfahren sind in US 6,783,539 B1 und US 2008/0114283 A1
beschrieben.
Obwohl Riboflavin eine nicht-toxische Substanz ist, ist unbekannt, ob und inwieweit bei der Aktivierung durch UV-A-Licht toxische Folgeprodukte entstehen.
Insbesondere sind die Langzeitstabilität und -toxizität ungeklärt. Darüber hinaus ist das Aufbringen von lichtinduziert vernetzenden Agentien (engl,„photo-sensitizer") wie Riboflavin aufwendig und für den Patienten unangenehm, ebenso wie die lange Behandlungsdauer. Generell ist die Bestrahlung des Auges mit UV-Licht
problematisch, da dies zur Schädigung von Gewebe führen kann, insbesondere auch abseits der eigentlich zu behandelnden Cornea. Die Gefahr einer Schädigung steigt dabei mit zunehmender Bestrahlungsdauer an.
Als„ultima ratio" kann der Keratokonus durch eine Keratoplastik, also die
Transplantation von kornealem Gewebe, behandelt werden. Die Keratoplastik ist jedoch hochinvasiv und kann zum Teil erhebliche Nebenwirkungen wie die
Abstoßung des Transplantates zur Folge haben. Sie ist daher möglichst zu vermeiden. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung der eingangs genannten Art und ein Verfahren der eingangs genannten Art anzugeben, die eine Stabilisierung der Hornhaut mit deutlich verminderten Nebenwirkungen ermöglichen.
Die Aufgabe wird gelöst durch eine ophthalmologische Laservorrichtung, welche die in Anspruch 1 angegebenen Merkmale aufweist, und durch ein Verfahren, welches die in Anspruch 9 angegebenen Merkmale aufweist.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Für das erfindungsgemäße Verfahren zur Stabilisierung der Augenhornhaut ist vorgesehen, dass die Hornhaut sukzessiv an verschiedenen Stellen (hinsichtlich eines Wellenlängenbereichs der auftreffenden Strahlung, einer auftreffenden
Strahlungsleistung und der zeitlichen Verteilung der auftreffenden Strahlung) lokal derart bestrahlt wird, dass an den bestrahlten Stellen Kollagenfasern miteinander vernetzt werden. Zu Bestrahlung an verschiedenen (vorzugsweise disjunkten) Stellen ist der Behandlungsstrahlengang notwendigerweise optisch so ausgebildet, dass der Laserstrahl zu einem Zeitpunkt nur einen lokalen Teil der Hornhaut bestrahlt, nicht die gesamte Hornhaut.
Die Vernetzung der Kollagenfasern miteinander kann erfindungsgemäß mittelbar oder unmittelbar erfolgen. Bei mittelbarer Vernetzung von Kollagenfasern werden diese über ein zusätzliches Molekül (nachfolgend als vernetzendes Agens
bezeichnet) indirekt chemisch verbunden. Das vernetzende Agens bindet sich einerseits an eine Kollagenfaser und andererseits an eine andere Kollagenfaser. Bei unmittelbarer Vernetzung wird hingegen jeweils eine Kollagenfaser direkt mit einer anderen Kollagenfaser chemisch verbunden, ohne dass ein anderes Molekül dazwischen eingebunden wird.
Die Kollagenfasern werden dadurch vorteilhafterweise ortsaufgelöst vernetzt. Auf diese Weise können Bereiche mit schwacher Struktur örtlich selektiv stabilisiert werden. Im Gegensatz zum Stand der Technik braucht nicht mehr das gesamte Auge mit gewebeschädigendem UV-Licht bestrahlt zu werden. Diese Form des Verfahrens kann insbesondere mit zuvor auf die Hornhaut aufzubringenden exogenen oder endogenen Molekülen - beispielsweise lichtinduziert vernetzenden Agentien wie Riboflavin oder Hyaluronsäure - zur mittelbaren Vernetzung oder ausschließlich mit den Kollagenfasern der Hornhaut selbst zur unmittelbaren Vernetzung eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß ist für eine ophthalmologische Laservorrichtung vorgesehen, dass der Behandlungsstrahlengang eine variabel einstellbare Ablenkeinheit zum Abtasten (engl,„scanning") des Behandlungsbereichs aufweist und dass die Steuereinheit eingerichtet ist zum Vernetzen von Kollagenfasern einer Hornhaut eines im
Behandlungsbereich angeordneten Auges durch sukzessives Bestrahlen der Hornhaut an verschiedenen Stellen mittels der Ablenkeinheit. Der
Behandlungsbereich ist dabei der Bereich, in dem eine zu behandelnde Hornhaut in Behandlungslage des Patienten platziert werden kann. Die variabel einstellbare Ablenkeinheit ermöglicht ein einstellbares Abwinkein des Behandlungsstrahlengangs zum Bewegen des Laserstrahls relativ zum Behandlungsbereich, also relativ zur Hornhaut. Die Steuereinheit kann dadurch die Kollagenfasern vorteilhafterweise ortsaufgelöst und damit örtlich selektiv vernetzen und so das Auge und umliegendes Gewebe schonen.
Die Ausbildung der Steuereinheit zum Vernetzen von Kollagenfasern durch sukzessives Bestrahlen an verschiedenen Stellen kann beispielsweise realisiert werden, indem die Steuereinheit ein Bedienelement zur Verfügung stellt, mittels dessen in Verbindung mit einem Softwaremodul der Steuereinheit zur Ansteuerung der Ablenkeinheit gemäß vorgegebener Bestrahlungssteuerdaten die sukzessive Bestrahlung an den verschiedenen Stellen der Hornhaut zum Zwecke der
ortsaufgelösten Vernetzung durch einen Bediener auslösbar ist. Die
Bestrahlungssteuerdaten umfassen dabei zweckmäßigerweise Koordinaten samt jeweiliger Strahlungsleistung und Bestrahlungsdauer, die die Steuereinheit in
Steuersignale für die Ablenkeinheit und den Laser oder einen Leistungsmodulator (Intensitätsmodulator) umsetzt. Diese Form der Laservorrichtung kann insbesondere mit zuvor auf die Hornhaut aufzubringenden lichtinduziert vernetzenden Agentien wie Riboflavin oder Hyaluronsäure eingesetzt werden. Vorzugsweise werden die Stellen der Hornhaut derart bestrahlt, dass die Kollagenfasern jeweils durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Moleküls aufweisen, ionisiert werden und daraufhin eine unmittelbare kovalente Bindung zwischen den Kollagenfasern entsteht. Unmittelbar bedeutet hier, dass zwei Kollagenfasern direkt, also ohne vermittelndes Agens, eine kovalente Bindung eingehen. Vorzugsweise ist der Behandlungsstrahlengang zu diesem Zweck derart ausgebildet oder einstellbar, dass der Laserstrahl beim Bestrahlen der Hornhaut eine Kollagenfaser
(ausschließlich) durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Elektrons aufweisen, ionisiert. Die unmittelbaren kovalenten Bindungen entstehen anschließend durch eine chemische Reaktion der auf diese Weise erzeugten Kollagenradikale miteinander. Unmittelbare kovalente Bindungen bewirken aufgrund ihrer geringen Länge eine starke Verbindung der Kollagenfasern. Ihre Ausbildung wird daher auch als„zero- length cross-linking" bezeichnet. So kann eine deutlich wirksamere Stabilisierung der Hornhaut als bei der Vernetzung mit vernetzenden Agentien bewirkt werden. Auf die Verwendung solcher Agentien kann daher vollständig verzichtet werden. Die
Bestrahlung mit Photonen einer unter der lonisierungsgrenze liegenden Energie führt ausschließlich über mindestens ein (reales) Zwischenanregungsniveau zur
Ionisierung. So wird das Gewebe der Hornhaut und umliegendes Gewebe besonders geschont, da die Bildung von Radikalen auf diese Weise selektiv minimiert werden kann. In allen Ausführungsformen der Erfindung kann die Photoabsorption resonant (Einzelphotonenabsorption oder Mehrphotonenabsorption) oder nichtresonant (Mehrphotonenabsorption) sein.
Besonders bevorzugt sind Ausführungsformen, in denen die Bestrahlung derart erfolgt, dass die Ionisierung und die kovalente Bindung im Bereich einer Aminosäure einer betreffenden Kollagenfaser auftreten. Auf diese Weise kann die Stabilisierung durch Quervernetzung von Kollagenfasern bei gewebeschonender
Bestrahlungsleistung in kurzer Zeit durchgeführt werden, da die Absorptionseffizienz von Photonen im Bereich von Aminosäuren überraschend hoch ist. Nach
theoretischen Prognosen genügt eine Behandlungsdauer von ein bis zwei Minuten gegenüber 30 Minuten nach dem Stand der Technik, um einen typischen
Keratokonus zu behandeln. Entsprechend vorteilhaft ist eine Laservorrichtung, bei der der Behandlungsstrahlengang derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass der Laserstrahl beim Bestrahlen der Hornhaut eine Kollagenfaser (ausschließlich) durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Elektrons aufweisen, ionisiert. Insbesondere kann die Anregung des Übergangs So->Si der entsprechenden Aminosäure des Kollagenmoleküls mit einem oder mehrerer Photonen resonant erfolgen. Die
Mehrphotonenanregung des Übergangs So->Si ist gewebeschonender durch Vermeidung einer direkten UV-Exposition des Gewebes.
Zweckmäßigerweise wird für derart kurze Behandlungen zum Bestrahlen gepulstes Laserlicht, insbesondere mit einer Pulsdauer von Femtosekunden, Pikosekunden oder Nanosekunden, verwendet. Entsprechend vorteilhaft sind Laservorrichtungen, bei denen der Laser zur pulsweisen Emission ausgebildet ist und insbesondere Femtosekunden-Pulse, Picosekunden-Pulse oder Nanosekunden-Pulse emittiert. Vorzugsweise sind die Femtosekunden-Pulse kürzer als 500 fs.
Zweckmäßigerweise erfolgt die Bestrahlung derart, dass die betreffende Aminosäure im Bereich eines π -Elektronensystems ionisiert wird. Insbesondere kann die
Bestrahlung (hinsichtlich des auf die Hornhaut treffenden Wellenlängenbereichs) vorteilhafterweise derart erfolgen, dass es im Bereich des π -Elektronensystems zu einer 7t*-Anregung des betreffenden π -Elektronensystems und insbesondere zu einer Ionisierung an dem betreffenden π -Elektronensystem kommt. Die
Beschränkung auf die Anregung und Ionisierung von π -Elektronensystemen bedeutet die Bestrahlung mit einem engen Spektralbereich und damit eine hohe Selektivität, so dass deutlich geringere Nebenwirkungen verursacht werden.
Entsprechend vorteilhaft sind Ausführungsformen, in denen der
Behandlungsstrahlengang derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass der
Laserstrahl auf der Hornhaut einen Wellenlängenbereich umfasst, der Aminosäuren der Kollagenfasern, insbesondere π -Elektronensystemen von Aminosäuren, durch Photoabsorption mindestens eines Photons, das eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Elektrons aufweist, *-anregt und
(ausschließlich) durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie des betreffenden Elektrons aufweisen, ionisiert. Besonders bevorzugt sind Ausgestaltungen, in denen zum Bestrahlen Laserlicht in einem Bereich zwischen 260 nm und 290 nm, insbesondere zwischen 275 nm und 285 nm, oder einem ganzzahligen Vielfachen davon, insbesondere ein
Einfaches, Doppeltes, Dreifaches oder ein Vierfaches, verwendet wird. Dadurch werden nahezu ausschließlich π -Elektronenbindungen von Aminosäuren 7t*-anregt und insbesondere ionisiert. In Verbindung mit der örtlichen Selektivität durch
Abtasten der Hornhaut kann die Behandlung äußerst gewebeschonend durchgeführt werden. Entsprechend vorteilhaft sind Vorrichtungen, bei denen der
Behandlungsstrahlengang derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass der
Laserstrahl auf der Hornhaut einen Wellenlängenbereich zwischen 260 nm und 290 nm, insbesondere zwischen 275 nm und 285 nm, oder ein ganzzahliges
Vielfaches davon, insbesondere ein Dreifaches oder ein Vierfaches, umfasst. Bei ganzzahligen Vielfachen der Photoabsorptionswellenlänge, also im Sichtbaren oder im nahen Infrarot, tritt Mehrphotonenabsorption ein. Die Bestrahlung mit sichtbarem oder Infrarotlicht bedeutet eine drastische geringere Schädigung der Hornhaut und des umgebenden Gewebes gegenüber der Bestrahlung. Entsprechend vorteilhaft sind Laservorrichtungen, bei denen der Laser ultraviolettes Licht, sichtbares Licht oder Infrarotstrahlung emittiert und der Behandlungsstrahlengang einen
Frequenzvervielfacher aufweist. Infrarotstrahlung ist zudem besonders vorteilhaft, weil sie eine hohe Eindringtiefe aufweist, so dass unmittelbare Quervernetzungen zwischen Kollagenfasern auch tief in der Hornhaut möglich sind.
Die Anregung und Ionisierung kann mit genau einem Wellenlängenbereich erreicht werden, beispielsweise durch die Frequenzvervierfachte (vierte Harmonische) eines Festkörperlasers (Nd:YAG; Nd:Glas, Ti:Sa, Nd:YLF). Der Generator (engl,„fourth harmonic generator"; FHG) kann beispielsweise eine Anordnung aus den
doppelbrechenden Kristallen BBO (ß-Barium-Borat), KDP
(Kaliumdihydrogenphosphat), KTP (Kaliumtitanylphosphat) oder Lithiumniobat sein. Alternativ ist die Bestrahlung mit zwei disjunkten Wellenlängenbereichen, die als bichromatische Anregung bezeichnet werden kann, vorteilhaft. Der
Wellenlängenbereich mit den kürzeren Wellenlängen kann dann zur Anregung aus dem Grundzustand dienen, während der Wellenlängenbereich mit den längeren Wellenlängen das angeregte Elektron bis über die lonisierungsgrenze des Moleküls anregt. Die bichromatische Anregung kann beispielsweise durch Kombination der vierten Harmonischen und der ersten oder zweiten Harmonischen eines Festkörperlasers erreicht werden. Vorteilhaft ist die simultane Applikation von Laserpulsen oder die zeitliche Verzögerung (ΔΤ=0...10 ps) der ersten
beziehungsweise zweiten Harmonischen durch eine Verzögerungsstrecke (engl, „delay line"). Die Verwendung von optisch-parametrischen Oszillatoren ist möglich.
Indem eine betreffende Stelle zeitlich versetzt mit zwei Pulsen disjunkter
Wellenlängenbereiche bestrahlt wird, wobei der später eintreffende Puls längere Wellenlängen aufweist als der frühere Puls, insbesondere mit einem zeitlichen Pulsabstand zwischen 0 ps und 10 ps, vorzugsweise zwischen 0 ps und 2 ps. Mit dem ersten Puls wird das betreffende Molekül vom Grundzustand in den ersten angeregten Singulettzustand gehoben, mit dem zweiten Puls wird das Molekül ionisiert. Vorteilhaft ist dabei eine verbesserte Gewebeschonung durch eine
Reduktion der schädlicheren kürzeren Wellenlängen sowie die Bevorzugung des Singulettkanals gegenüber dem Triplettkanal mit dem Vorteil eines größeren
Anregungsquerschnitts. Entsprechend vorteilhaft ist eine Laservorrichtung, bei der der Laser zwei disjunkte Wellenlängenbereiche pulsweise emittiert und der
Behandlungsstrahlengang eine Verzögerungsstrecke für einen längerwelligen der beiden Wellenlängenbereiche zur Erzeugung eines zeitlichen Versatzes zwischen den Pulsen auf der Hornhaut aufweist, insbesondere eines zeitlichen Pulsabstands zwischen 0 ps und 10 ps, vorzugsweise zwischen 0 ps und 2 ps.
Vorzugsweise wird bei der Bestrahlung mit dem zweiten Wellenlängenbereich eine Bestrahlungsleistung verwendet, die gegenüber einer Bestrahlungsleistung bei der ersten Wellenlänge einen Faktor zwischen eins und zehn beträgt. Dadurch werden die Hornhaut und das umgebende Gewebe bestmöglich geschont. Die mittlere Wellenlänge des zweiten Wellenlängenbereichs liegt vorzugsweise zwischen 340 nm und 700 nm.
Zweckmäßigerweise ist der Behandlungsstrahlengang (hinsichtlich auf die Hornhaut abgegebenem Wellenlängenbereich und Strahlungsleistung) so ausgebildet oder einstellbar, dass die Hornhaut während des Bestrahlens photodisruptionsfrei und ablationsfrei und insbesondere frei von laserinduzierter thermischer Wechselwirkung ist. Dadurch werden Gewebeschäden vermieden. Der Behandlungsstrahlengang kann, beispielsweise durch einen Strahlabschwächer, schaltbar oder permanent eine rein photochemisch wirkende, also Photodisruption oder Photoablation
ausschließende Strahlungsleistung auf die Hornhaut abgeben. Alternativ dazu kann der Laser auch ohne Strahlabschwächer einstellbar oder permanent auf eine entsprechende Strahlungsleistung geregelt sein. Bei umschaltbaren
Bestrahlungsleistungen, beispielsweise durch verschiedene Schaltstellungen eines Abschwächers, Leistungsmodulators oder des Lasers, kann die Laservorrichtung beispielsweise neben der photochemischen Quervernetzung von Kollagenfasern zur laserchirurgischen Schnittführung mittels Photoablation oder Photodisruption ausgebildet sein.
Die Erfindung umfasst auch ein vorteilhaftes Verfahren, bei dem eine Lage eines vorhandenen Schnitts in der Hornhaut eines Auges oder eine andere Läsion der Hornhaut auf bekannte Weise ermittelt und die Hornhaut im Bereich des Schnitts zur Quervernetzung bestrahlt wird. Dadurch können Schnitte aus früheren
Behandlungen verschlossen werden. Beispielsweise kann ein mittels eines
Femtosekunden-Lasers geschnittener Hornhautlappen (engl,„flap") oder ein Lentikel sinnbildlich wieder an die Hornhaut„angenäht" werden. Zu diesem Zweck werden aus den ermittelten Koordinaten des Schnitts Bestrahlungssteuerdaten für einen Quervernetzungsdurchgang ermittelt. Diese Verfahrensschritte können
beispielsweise von der Steuereinheit durchgeführt werden. Vorteilhaft ist dafür ein mit der Steuereinheit gekoppelter Detektor zum Vermessen des Schnittes. Der Detektor kann beispielsweise mittels eines Strahlteilers in den Behandlungsstrahlengang eingekoppelt sein. Der Laser kann während der Vermessung (durch einen
Abschwächer, Leistungsmodulator oder direkte Regelung) mit einer geringen
Beleuchtungsleistung betrieben werden. Insbesondere kann die Hornhaut konfokal auf den Detektor abgebildet und zur Vermessung mittels der Ablenkeinheit
abgetastet werden. Durch Auslösen eines Bedienelementes der Steuereinheit zur Quervernetzung kann der Bediener schließlich den Behandlungsvorgang mit photochemischer Bestrahlungsleistung auslösen.
Speziell umfasst die Erfindung die Verwendung eines gepulsten Femtosekunden- Lasers mit einer Strahlablenkeinheit zur ortsaufgelösten Quervernetzung einer Augenhornhaut, insbesondere bei einer ausschließlich photochemisch wirkenden Bestrahlungsleistung und Photonenenergien unterhalb einer lonisierungsenergie von Kollagenfasern der Augenhornhaut.
Die erfindungsgemäße Quervernetzung im photochemischen Leistungsbereich eines Lasers mit oder ohne vernetzende Agentien erlaubt die Quervernetzung der
Kollagenfasern zu therapeutischen Zwecken, beispielsweise zur Behandlung oder Prävention von Keratokonus, zur post-operativen Nachbehandlung von Schnitten in der Cornea zur Widerherstellung der präoperativen biomechanischen Stabilität. Dabei können besonders betroffene Hornhautareale basierend beispielsweise auf Topographie- und/oder Wellenfrontmessdaten gezielt quervernetzt werden (engl, „customized cross-linking"). Gegebenenfalls kann die Applikation der
Quervernetzungsagentien durch Augentropfen oder durch Injektion in eine korneale Tasche (engl,„pocket") erfolgen, wobei die Tasche unter anderem durch einen Femtosekunden-Laser geschnitten werden kann.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine ophthalmologische Laservorrichtung, geeignet zum chirurgischen
Schneiden am Auge und zum monochromatischen Stabilisieren von Augenhornhaut
Fig. 2 Jablonski-Termschemata von Aminosäuren,
Fig. 3 den Ablauf eines Verfahrens zum ortsaufgelösten Quervernetzen und
Fig. 4 eine ophthalmologische Laservorrichtung zum zeitversetzt bichromatischen Stabilisieren von Augenhornhaut.
In allen Zeichnungen tragen übereinstimmende Teile gleiche Bezugszeichen.
Fig. 1 zeigt eine beispielhafte ophthalmologische Laservorrichtung 1 , die zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeit sowohl zum laserchirurgischen
Schneiden als auch zum Stabilisieren von Hornhaut 2 eines Auges 3 bei Keratokonus geeignet ist. Darüber hinaus ist sie ausgebildet zum Identifizieren und Orten von vorhandenen Schnitten in der Hornhaut 2 hinsichtlich deren Form und Lage, um die Hornhaut 2 im Bereich derartiger Schnitte querzuvernetzen und so die Schnitte wenigstens teilweise wieder zu verschließen. Zu diesen Zwecken umfasst die Laservorrichtung 1 einen Laser 4, einen Polarisationsstrahlteiler 5, eine
Scanoptik 6, eine Ablenkeinheit 7 (auch als Scannereinheit bezeichnet) eine
Fokussieroptik 8 und ein Austrittsfenster 9, die zusammen mit einem schaltbaren Strahlabschwächer 15 und einem Leistungsmodulator 16 einen
Beleuchtungsstrahlengang B bilden, sowie einen Umlenkspiegel 10, eine konfokale Aperturblende 11 und einen Detektor 12, die einen ausgekoppelten
Detektionsstrahlengang D bilden. Daneben umfasst das Lasersystem 1 einen Verstärker 13 für den Detektor 12 und eine Steuereinheit 14. Zwischen dem
Lasersystem 1 und dem Auge 3 ist ein Kontaktglas 17 mit einer Fixiervorrichtung für das Auge 3 angeordnet, hinter dem der Behandlungsbereich Q liegt. Andere
Ausführungsformen zur Realisierung der erfindungsgemäßen Lösung sind möglich (nicht abgebildet).
Die Scannereinheit 7 umfasst beispielsweise eine Anzahl von galvanometrischen Spiegeln zur Ablenkung des Fokusvolumens der Laserstrahlung in x- und y-Richtung über die Cornea 2. Die Fokussierung der Laserstrahlung in z-Richtung entlang der optischen Achse gelingt beispielsweise durch eine bewegliche Linse oder
Linsengruppe innerhalb der Scanoptik 6 oder der Fokussieroptik 8 oder alternativ durch eine bewegliche Tubuslinse (nicht abgebildet). Der Detektor 12 ist
beispielsweise als Photovervielfacher (engl,„photomultiplier"; PMT) oder als
Lawinenphotodiode (engl,„avalanche photo diode"; APD) ausgebildet, da die aufzunehmenden Lichtintensitäten aufgrund der Transparenz der Hornhaut 2 niedrig sind. Der Verstärker 13 ist als Lock-In-Verstärker ausgebildet und sowohl mit dem Detektor 12 als auch mit dem Laser 4 verbunden.
Der Laser 4 ist beispielsweise ein gepulster TiSa-lnfrarot-Laser mit einer Pulslänge zwischen 100 fs und 1000 fs. Er emittiert Laserstrahlung bei einer zur chirurgischen Schnittführung geeigneten Strahlungsleistung. Die gepulste IR-Laserstrahlung tritt aus dem Laser 4 aus und durchläuft in der Schaltstellung„chirurgische Therapie- Strahlungsleistung" des Abschwächers 15 zunächst unverändert den Polarisationsstrahlteiler 5. Der Modulator 6 dient zur Feineinstellung der auf die Hornhaut 2 abgegebenen Strahlungsleistung. Der Laserstrahl wird anschließend über die Scanoptik 6, die Scannereinheit 7 und die Fokussieroptik 8 in ein
Zielvolumen in der Cornea 2 fokussiert. Das Zielvolumen kann mittels der
Scannereinheit 7 und einer beweglichen Linse oder Linsengruppe innerhalb der Scanoptik 6 oder der Fokussieroptik 8 in x-, y- und z-Richtung relativ zu Cornea 2 verschoben werden.
In der Schaltstellung„Beleuchtungs-Strahlungsleistung" begrenzt der
Abschwächer 15 die Strahlleistung so, dass eine Veränderung des Augengewebes durch die Laserstrahlung ausgeschlossen ist. An den Grenzflächen und im Inneren der Cornea 2 kommt es dann zur Streuung/Reflexion der IR-Strahlung, wobei die Strahlung teilweise depolarisiert wird. Rückgestreutes/reflektiertes Licht fällt auch in den Beleuchtungsstrahlengang B und läuft dort den Weg zurück bis zum
Polarisationsstrahlteiler 5. Die Strahlungsanteile mit unverändertem
Polarisationszustand fallen durch den Polarisationsstrahlteiler 5 hindurch auf den Laser 4. Dies betrifft insbesondere Reflexe, die von der Scanoptik 6 oder der
Fokussieroptik 8 stammen. Solche Strahlungsanteile, die durch Depolarisation im Auge 3 in der Cornea 2 einen veränderten Polarisationszustand aufweisen, werden von dem Polarisationsstrahlteiler 5 als Detektionslicht in den
Detektionsstrahlengang D zum Detektor 12 abgelenkt. Das Detektionslicht fällt über einen Umlenkspiegel 10 durch die konfokale Lochblende 11 auf den Detektor 12. Der Umlenkspiegel 10 kann in einer alternativen Ausführungsform (nicht abgebildet) entfallen oder durch andere Strahlführungseinheiten ersetzt werden. Die
Konfokalblende 11 wirkt als Diskriminator in z-Richtung, so dass ortsaufgelöst nur rückgestreutes Licht aus einem kleinen Fokusvolumen detektiert wird. Die
Steuereinheit 14 kann durch Ablenken des Beleuchtungslichts in x- und y-Richtung mittels der Ablenkeinheit 7 und Veränderung der Fokussierung in z-Richtung mittels der Fokussieroptik 8 beliebige Abtastpunkte innerhalb der Cornea 2 mit
Beleuchtungslicht bestrahlen und über die Intensität des zugehörigen
Detektionslichtes die Stärke der Rückstreuung an diese Punkten ermitteln.
Da die am Detektor 12 registrierten Signale eine sehr geringe Intensität aufweisen, ist der elektronische Verstärker für ein optimiertes Signal-Rausch-Verhältnis angepasst. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform ist der Lock-In-Verstärker, der zeitlich mit der Pulsgenerierung beziehungsweise mit der Folgefrequenz des Lasers 2 synchronisiert ist. Andere Ausführungsformen verwenden beispielsweise sogenannte„Boxcar"-Techniken oder Abtasttechniken (engl,„sampling") mit
Aufsummierung oder Mittelung zur Rauschunterdrückung. Vorteilhafterweise weist das gesamte Verstärkersystem des Detektorsignals eine nichtlineare Kennlinie auf. Es kann auch ein Spitzen-Detektor (engl,„peak detector") und/oder eine Abtast- Halte-Schaltung (engl,„sample and hold") verwendet werden, um eine
Signalverbesserung zu erreichen.
In der Schaltstellung„photochemische Strahlungsleistung" des Abschwächers 15 gelangt maximal eine chemische Reaktionen auslösende optische Leistung zur Hornhaut 2, so dass ausschließlich photochemische Wechselwirkungen mit dem Gewebe auftreten, nämlich insbesondere Mehrphotonenabsorptionen in UV- absorbierenden π-Elektronenbindungen von Aminosäuren der Kollagenfasern der Hornhaut 2 und in der Folge, unter zwischenzeitlicher Anregung eines unterhalb der lonisierungsenergie liegenden Anregungsniveaus, die Ionisierung von
Kollagenfasern und Quervernetzung der resultierenden Radikale miteinander.
In anderen Ausführungsformen (nicht abgebildet) kann die Laservorrichtung ausschließlich zum Stabilisieren der Hornhaut ausgebildet sein, so dass der Laser 4 und/oder der Abschwächer 15 beispielsweise permanent für eine photochemische Strahlungsleistung ausgebildet sind. Der Detektionsstrahlengang D kann dann entfallen. Es sind aber auch Ausführungsformen (nicht abgebildet) möglich, in denen nur die Detektion von Schnitten oder anderen Läsionen der Hornhaut mit der
Stabilisierung der Hornhaut kombiniert ist und die Schneidefähigkeit entfällt.
In Fig. 2 sind die Anregungsniveaus von Aminosäuren der Kollagenfasern, die zur Quervernetzung genutzt werden können, in Jablonski-Termschemata dargestellt (nicht maßstäblich). In Teilfigur 2A ist die monochromatische Anregung durch
Einzelphotonenabsorption dargestellt, in Teilfigur 2B die bichromatische Anregung. Teilfigur 2C zeigt die monochromatische Anregung mit Mehrphotonenabsorption über ein virtuelles Zwischenniveau V, Teilfigur 2D die bichromatische Anregung mit Mehrphotonenabsorption aus dem Grundzustand
Figure imgf000015_0001
über ein virtuelles Zwischenniveau. Stets weist das eingestrahlte Laserlicht eine Photonenenergie auf, die kleiner als die lonisierungsenergie IG ist.
Der/die auf die Hornhaut gestrahlte(n) Wellenlängenbereich(e) wird/werden vorzugsweise passend für Aminosäuren wie Tryptophan, Tyrosin, Phenylalanin, Prolin oder Hydroxylprolin eingestellt. Für den ersten Schritt, die resonante Anregung S0- Si , ist eine Wellenlänge λι zwischen 260-290 nm (vorzugsweise zwischen 275 nm und 285 nm um DNS-Schäden zu minimieren) notwendig. Für den zweiten Schritt Si- SN muss ein Photon mit einer Energie eingestrahlt werden, welche die Ionisierung der Aminosäure ausgehend vom angeregten Niveau bewirkt. Folgende Bedingung muss erfüllt sein:
E(h■ v2 ) > E10NISIERUNG— h · υι
Zur Erfüllung dieser Bedingung ist die Verwendung von UV-Photonen möglich, ausreichend sind aber auch Wellenlängen im sichtbaren Bereich.
Bei der bichromatischen Quervernetzung wird die UV-Strahlung vorzugsweise nur für die Anregung
Figure imgf000016_0001
verwendet. Dadurch ist es möglich, relativ geringe UV- Strahlungsleistungen zu verwenden. Zudem wird durch die anschließende
Applikation eines zweiten Laserpulses im sichtbaren Bereich der Singulett-Weg stark begünstigt, wodurch die Schädigungsrate im Gewebe extrem reduziert wird
Es bestehen verschiedene Möglichkeiten zur Quervernetzung durch Ionisierung von Kollagenfasern über reale Zwischenniveaus:
Figure imgf000016_0002
Es ist möglich, sowohl über den Singulett-Weg als auch den Triplett-Weg eine Quervernetzung zu erzeugen, wobei die Singulett-Anregung bedingt durch das quantenmechanisch unwahrscheinlichere Übergänge ISC zwischen Singulett- und Triplettsystemen bei Verwendung von Femtosekunden-Pulsen effizienter ist.
Nach der Ionisation erfolgt -unter geeigneten Lage der Sekundär-, Tertiär- und Quartärstrukturen der Kollagenfasern- die Umwandlung von schwachen über Wasserstoffbrücken vermittelten Bindungen zu festen kovalenten Bindungen. Folgende Bedingungen müssen dazu die auf die Hornhaut 2 gestrahlten
Anregungswellenlängen erfüllen: =—Γ^ \ (1)
AE(S, - S0 )
mit
λ! Wellenlänge [nm]
h Plancksche Wirkungsquantum (6.625*10'^Js)
AE(Si-So) Energie des Photons für die Anregung von So- Si [J] und
^Ionisierung ^ l
mit
λ2 Wellenlänge [nm]
Eionisierung-E(Si ) Energie des Photons für die Anregung von Si -»SN [J].
Für den monochromatischen Fall gilt λι= λ2 und Gleichung (1).
Figure imgf000017_0001
Zur Quervernetzung durch Mehrphotonenanregung über ein oder mehrere virtuelle Niveaus müssen die auf die Hornhaut 2 gestrahlten Anregungswellenlängen folgende Bedingungen erfüllen:
Figure imgf000017_0002
mit
n Ganze Zahl [1 , 2, 3....] und
Figure imgf000017_0003
Für den monochromatischen Fall gilt λι= λ2 und Gleichung (3). Durch infrarote Femtosekunden-Laserstrahlung, wie in Fig. 1 beispielhaft dargestellt, werden Mehrphotonenprozesse in den Molekülen der Kollagenfasern induziert, welche schließlich über mindestens ein reales Zwischenanregungsniveau zur Ionisierung des Moleküls führen. Die Strahlungsleistung muss hoch genug sein, um Mehrphotonenabsorptionen auslösen zu können, es darf aber keine Photodisruption (optischer Durchbruch) oder Ablation induziert werden.
Die Steuereinheit 14 führt beispielsweise das in Fig. 3 dargestellte Betriebsverfahren durch, wobei der unterbrochen umrandete Schritt S1 typischerweise manuell vom Bediener und nur dann durchgeführt wird, wenn überhaupt ein vernetzendes Agens verwendet werden soll. Der Laser 4 wird dabei sowohl für die Beleuchtung während der Detektionsphase als auch für die Quervernetzung von Kollagenfasern der Cornea 2 während der sich unmittelbar anschließenden Behandlungsphase verwendet. Falls ausschließlich eine Behandlung vorgenommen werden soll, werden die unterbrochen umrandeten Schritte S2 und S3 sowie der unterbrochen umrandete Teilschritt von Schritt S5 nicht durchgeführt.
Zunächst wird das Patientenauge 3 fixiert, beispielsweise mittels Unterdruck an eine Kontaktglasvorrichtung angesaugt (Schritt S2). Zusätzlich kann der Kopf des
Patienten fixiert sein. Der Blick des Patienten kann durch ein geeignetes Ziel möglichst konstant gehalten werden.
Entlang einer einstellbaren kontinuierlichen, dreidimensionalen Abtastkurve oder Abtaststruktur wird das Beleuchtungslicht bei Beleuchtungs-Laserleistung mit einer variablen Pulsfrequenz über die Cornea 2 geführt und Detektionslicht aufgenommen (Schritt S3). Die Pulsfrequenz wird dabei in Abhängigkeit der Geschwindigkeit der Abtastbewegung so eingestellt, dass bei langsamer Abtastbewegung eine niedrigere Pulsfrequenz resultiert als bei schneller Abtastbewegung. Einzelnen Punkten der Abtastkurve wird das rückgestreute Detektionslicht abschnitts- oder punktweise zugeordnet. Durch die Stetigkeit der Abtastkurve unterscheiden sich
aufeinanderfolgende Abtastpunkte in allen Raumkoordinaten. Von den detektierten Signalwerten werden vorteilhafterweise jeweilige Dunkelfeldwerte abgezogen werden, die in einem separaten Kalibrierdurchgang ermittelt werden. Aus den den Abtastpunkten zugeordneten Intensitäten werden vorhandene Schnitte identifiziert und deren Form und Lage rekonstruiert (Schritt S4). Zu diesem Zweck werden beispielsweise Abtastpunkte, deren Intensität einen vorgegebenen oder vom Operateur vorgebbaren Intensitätsschwellwert überschreitet, als Stützstellen des Schnitts bestimmt. In einer Ausgleichsrechnung wird ein angenommenes oder aus einer früheren Behandlung bekanntes Modell des Schnittes an die dreidimensionalen Koordinaten der ermittelten Stützstellen des Altschnittes angepasst, um sämtliche Koordinaten des Altschnittes als Basis für die Quervernetzung des Schnittes verfügbar zu machen.
Anschließend werden Bestrahlungssteuerdaten bestimmt (Schritt S5). Die
Bestrahlungssteuerdaten umfassen beispielsweise Ansteuersignale für die Achsen der Scannereinheit 7 beziehungsweise für die interne z-Fokussierung und für die Laserstrahlquelle und den Leistungsmodulator 16. Die Bestrahlungssteuerdaten werden beispielsweise aus Vorgaben ermittelt, die über eine Software-Schnittstelle aus einer Datenbank oder über eine graphische Benutzerschnittstelle beim Bediener abgefragt werden. Insbesondere können bei der Ermittlung der
Bestrahlungssteuerdaten topographische Daten, Wellenfront-Daten, Daten einer Ultraschallmessung oder OCT-Messwerte von der zu behandelnden Hornhaut 2, die räumliche Informationen über einen Keratokonus, vorhandene Schnitte und/oder andere querzuvernetzende Areale enthalten, berücksichtigt werden. Sofern vorhandene Schnitte identifiziert werden, können die dabei gewonnenen Daten ebenfalls bei der Ermittlung der Bestrahlungssteuerdaten verwendet werden, um die Stellen, an denen eine Quervernetzung durchzuführen ist, zu ermitteln.
Beispielsweise können die zu bestrahlenden Stellen längs des Schnittes berechnet werden.
Unmittelbar anschließend wird die Bestrahlung bei einer ausschließlich
photochemisch wirkenden Laserleistung anhand der Bestrahlungssteuerdaten durchgeführt (Schritt S6). Die Steuereinheit 14 steuert dabei den
Strahlabschwächer 15 in die Schaltstellung für maximal photochemisch wirksame Strahlungsleistung und bewegt die Ablenkeinheiten 7 und 8 gemäß den
Bestrahlungsdaten. An jeder zu bestrahlenden Stelle steuert sie den
Leistungsmodulator 16 gemäß den Bestrahlungssteuerdaten so, um die ermittelte Strahlungsenergie in die Hornhaut 2 einzutragen. Aufgrund der Infrarotstrahlung des Lasers 4 erfolgen beispielsweise monochromatische Quervernetzungen durch Mehrphotonenabsorption entsprechend Fig. 2C. Schließlich wird die Fixierung des Auges 3 gelöst (Schritt S7).
Durch den Einsatz angepasster Abtastkurven (engl,„scanning pattern"),
beispielsweise in Form von räumlich erstreckten Lissajous-Figuren, also zwei überlagerten, insbesondere harmonischen Schwingungen, wie räumlich versetzten Achten, ist die Vermessung vorhandener Schnitte in kurzer Zeit möglich,
beispielsweise innerhalb von maximal 30 Sekunden, was einerseits
Bewegungsungenauigkeiten reduziert und andererseits zu einer höheren Akzeptanz beim Patienten führt. Andere beispielhafte Formen der Abtastung beziehungsweise Abrasterung können sein (nicht abgebildet): zwei gekreuzte Rechtecke im Raum; zwei Zylinderoberflächen; ein zylindrischer Körper mit Querschnitt in Form einer acht oder vier; mehrere Abtastungen längs eindimensionaler Linien. Möglich ist auch das Abrastern des Volumens eines Zylinders oder eines Würfels. Die Volumina beziehungsweise Oberflächen können kontinuierlich oder auch lediglich teilweise, also mit Zwischenräumen zwischen den einzelnen Abtastpunkten, abgerastert werden. So können zwischen einzelnen Zeilen größere Abstände auftreten.
Eine Anpassung an die Gegebenheiten des Patientenauges 3, beispielsweise die Stellen, die querzuvernetzen sind oder die benötigte Quervernetzungseffizienz etc., kann unter anderem durch Anpassung der Abtastkurven, eine Variation der Abstände zwischen den Stellen (engl,„spots"), der Pulsenergie und der Pulsfrequenz erfolgen.
In Fig. 4 ist eine weitere Laservorrichtung 1 zur bichromatischen Quervernetzung schematisch dargestellt. Der infrarote Strahl (1. Harmonische H^ des gepulsten Femtosekunden-Festkörperlasers 1 wird in einem Frequenzvervielfacher 18, beispielsweise einem Vervierfacher (FHG), örtlich und spektral in zwei Strahlen aufgespaltet, einerseits in die zweite oder dritte Harmonische H2/3 in einem grünen beziehungsweise blauen Wellenlängenbereich und andererseits in die vierte
Harmonische H4 im ultravioletten Wellenlängenbereich. Der Strahl H2/3 mit dem langwelligeren Wellenlängenbereich grün/blau wird über eine
Verzögerungsstrecke 19 geführt und an einem Strahlvereiniger 20 wieder mit dem anderen Strahl H4 vereinigt. Beide Strahlen werden dann gemeinsam in dasselbe Fokusvolumen in der Hornhaut 2 geführt. Die Verzögerungsstrecke 18 ist
beispielsweise durch längs der optischen Achse verschiebliche Spiegel auf unterschiedliche Verzögerungen zwischen 0 ps und 10 ps einstellbar. Die grünen beziehungsweise blauen Pulse erreichen die Hornhaut 2 um diese Zeit später als die ultravioletten Pulse. Anstelle einer Verzögerungsstrecke 19 kann ein koaxial- dispersives Element eingesetzt werden.
In allen Ausführungsformen kann eine Vorrichtung zur Bewegungsverfolgung des Auges (engl,„eye tracker") eingesetzt werden, um Korrekturen an den
Bestrahlungssteuerdaten vorzunehmen.
Anstelle von Lichtpulsen von Femtosekunden-Lasern können beispielsweise
Nanosekunden- oder Picosekunden-Pulse verwendet werden. Sofern vernetzende Agentien verwendet werden, sind auch andere Lichtquellen und insbesondere eine Bestrahlung mit kontinuierlichen Wellenzügen (engl,„continuous wave"; cw) während des Abtastens verschiedener Stellen der Hornhaut 2 möglich.
Bezugszeichenliste
1 Laservorrichtung
2 Hornhaut
3 Auge
4 Laser
5 Polarisationsstrahlteiler
6 Scanoptik
7 Ablenkeinheit
8 Fokussieroptik
9 Austrittsfenster
10 Umlenkspiegel
11 Aperturblende
12 Detektor
13 Verstärker
14 Steuereinheit
15 Strahlabschwächer
16 Leistungsmodulator
17 Kontaktelement
18 Frequenzvervielfacher
19 Verzögerungsstrecke
20 Strahlvereiniger
B Behandlungsstrahlengang
D Detektionsstrahlengang
Q Behandlungsbereich
S Singulettzustand
T Triplettzustand
IG lonisierungsenergie
V Virtuelles Zwischenniveau
ISC Intersystem-Übergang x, y, z Koordinaten
Hi Erste Harmonische
H2/3 Zweite/dritte Harmonische
H4 Vierte Harmonische

Claims

Patentansprüche
1. Ophthalmologische Laservorrichtung (1), insbesondere zur Stabilisierung einer Augenhornhaut (2), mit einem Laser (4), dessen Strahl längs eines
Behandlungsstrahlengangs (B) in einem Behandlungsbereich (Q) fokussierbar ist, und einer Steuereinheit (14) zur Steuerung des Lasers (4), dadurch
gekennzeichnet, dass der Behandlungsstrahlengang (B) eine variabel
einstellbare Ablenkeinheit (7, 8) zum Abtasten des Behandlungsbereichs (Q) aufweist und dass die Steuereinheit (14) eingerichtet ist zum Vernetzen von Kollagenfasern einer Hornhaut (2) eines im Behandlungsbereich (Q)
angeordneten Auges (3) durch sukzessives Bestrahlen der Hornhaut (2) an verschiedenen Stellen mittels der Ablenkeinheit (7, 8).
2. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 , wobei der Behandlungsstrahlengang (B) derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass der Laserstrahl beim Bestrahlen der
Hornhaut (2) eine Kollagenfaser (ausschließlich) durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Moleküls aufweisen, ionisiert.
3. Vorrichtung (1) nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Behandlungsstrahlengang (B) derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass der Laserstrahl auf der Hornhaut (2) einen Wellenlängenbereich umfasst, der Aminosäuren der Kollagenfasern, insbesondere π -Elektronensysteme von Aminosäuren, durch Photoabsorption mindestens eines Photons, das eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Moleküls aufweist, 7i*-anregt und (ausschließlich) durch Photoabsorption mehrerer Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie des betreffenden Moleküls aufweisen, ionisiert.
4. Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der
Behandlungsstrahlengang (B) derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass der Laserstrahl auf der Hornhaut (2) einen Wellenlängenbereich zwischen 260 nm und 290 nm, insbesondere zwischen 275 nm und 285 nm, oder ein ganzzahliges Vielfaches davon, insbesondere ein Einfaches, ein Doppeltes, ein Dreifaches oder ein Vierfaches, umfasst.
5. Vorrichtung (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei der Laser (4) ultraviolettes Licht, sichtbares Licht oder Infrarotstrahlung emittiert und der Behandlungsstrahlengang (B) einen Frequenzvervielfacher (18) aufweist.
6. Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Laser (4) zwei disjunkte Wellenlängenbereiche pulsweise emittiert und der
Behandlungsstrahlengang (B) eine Verzögerungsstrecke (19) für einen
längerwelligen der beiden Wellenlängenbereiche zur Erzeugung eines zeitlichen Versatzes zwischen den Pulsen auf der Hornhaut (2) aufweist, insbesondere eines zeitlichen Pulsabstands zwischen 0 ps und 10 ps, vorzugsweise
zwischen 0 ps und 2 ps.
7. Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der
Behandlungsstrahlengang (B) (hinsichtlich auf die Hornhaut abgegebenem
Wellenlängenbereich und Strahlungsleistung) so ausgebildet oder einstellbar ist, dass die Hornhaut (2) während des Bestrahlens photodisruptionsfrei und ablationsfrei und insbesondere frei von laserinduzierter thermischer
Wechselwirkung ist.
8. Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Laser (4) zur pulsweisen Emission ausgebildet ist und insbesondere Femtosekunden- Pulse, Picosekunden-Pulse oder Nanosekunden-Pulse emittiert.
9. Verfahren zur Stabilisierung einer Hornhaut (2) eines Auges (3), wobei die
Hornhaut (2) mit Laserlicht bestrahlt wird, um Kollagenfasern der Hornhaut (2) miteinander zu vernetzen, dadurch gekennzeichnet, dass die Hornhaut (2) sukzessiv an verschiedenen Stellen lokal derart bestrahlt wird, dass an den bestrahlten Stellen Kollagenfasern miteinander vernetzt werden.
10. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei die Stellen derart bestrahlt werden, dass die Kollagenfasern jeweils durch Photoabsorption mehrerer
Photonen, die jeweils eine Energie unterhalb einer lonisierungsenergie eines betreffenden Moleküls aufweisen, ionisiert werden und daraufhin eine unmittelbare kovalente Bindung zwischen den Kollagenfasern entsteht.
1 1.Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei Bestrahlung derart erfolgt, dass die Ionisierung und die kovalente Bindung im Bereich einer Aminosäure einer betreffenden Kollagenfaser auftreten.
12. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei die Bestrahlung derart erfolgt, dass die betreffende Aminosäure im Bereich eines π-Elektronensystems ionisiert wird, insbesondere durch n*-Anregung des betreffenden π - Elektronensystems.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Verfahrensansprüche, wobei zum
Bestrahlen Laserlicht in einem Bereich zwischen 260 nm und 290 nm,
insbesondere zwischen 275 nm und 285 nm, oder einem ganzzahligen Vielfachen davon, insbesondere ein Einfaches, ein Doppeltes, ein Dreifaches oder ein Vierfaches, verwendet wird.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Verfahrensansprüche, wobei eine betreffende Stelle zeitlich versetzt mit zwei Pulsen disjunkter
Wellenlängenbereiche bestrahlt wird, wobei der später eintreffende Puls eine niedrigere mittlere Wellenlänge aufweist als der frühere Puls, insbesondere mit einem zeitlichen Pulsabstand zwischen 0 ps und 10 ps, vorzugsweise
zwischen 0 ps und 2 ps.
15. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei bei der Bestrahlung mit der zweiten Wellenlänge eine Bestrahlungsleistung verwendet wird, die
gegenüber einer Bestrahlungsleistung bei der ersten Wellenlänge einen Faktor zwischen eins und zehn beträgt.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Verfahrensansprüche, wobei zum
Bestrahlen gepulstes Laserlicht, insbesondere mit einer Pulsdauer von
Femtosekunden, Pikosekunden oder Nanosekunden, verwendet wird.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Verfahrensansprüche, wobei die Hornhaut (2) während der Bestrahlung frei von lichtinduziert vernetzenden
Hilfsstoffen ist, insbesondere, indem vor der Bestrahlung kein lichtinduziert vernetzender Hilfsstoffen auf die Hornhaut (2) aufgebracht wird.
18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Verfahrensansprüche, wobei eine Lage eines vorhandenen Schnitts in der Hornhaut (2) eines Auges (3) oder eine andere Läsion der Hornhaut (2) ermittelt wird und die Hornhaut (2) im Bereich des Schnitts zur Quervernetzung bestrahlt wird.
19. Verwendung eines gepulsten Femtosekunden-Lasers (4) mit einer
Strahlablenkeinheit (7, 8) zur ortsaufgelösten Quervernetzung einer
Augenhornhaut (2), insbesondere bei einer ausschließlich photochemisch wirkenden Bestrahlungsleistung und Photonenenergien unterhalb einer
lonisierungsenergie (IG) von Kollagenfasern der Augenhornhaut (2).
20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei der
Behandlungsstrahlengang (B) derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass die Kollagenfaser, insbesondere eine Aminosäure der Kollagenfaser, insbesondere ein π-Elektronensystem einer Aminosäure der Kollagenfaser, die Photonen resonant absorbiert.
21.Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 8 oder 20, wobei der
Behandlungsstrahlengang (B) derart ausgebildet oder einstellbar ist, dass die Kollagenfaser, insbesondere eine Aminosäure der Kollagenfaser, insbesondere ein π-Elektronensystem einer Aminosäure der Kollagenfaser, im Grundzustand mehrere Photonen resonant absorbiert.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 18, wobei die Stellen derart bestrahlt werden, dass die Kollagenfasern, insbesondere Aminosäuren der Kollagenfasern, insbesondere π-Elektronensysteme von Aminosäuren der Kollagenfasern, die Photonen resonant absorbieren.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 18 oder 22, wobei die Stellen derart bestrahlt werden, dass die Kollagenfasern, insbesondere Aminosäuren der Kollagenfasern, insbesondere π-Elektronensysteme von Aminosäuren der Kollagenfasern, im Grundzustand mehrere Photonen resonant absorbieren.
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