WO2011135259A1 - Dérivés de pyrido[3,2-d]pyrimidine, leurs procédés de préparation et leurs utilisations thérapeutiques - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to novel pyrido [3,2-d] pyrimidine derivatives and processes for their preparation. It also relates to the therapeutic uses of said novel derivatives in particular as inhibitors of kinases.
- Protein kinases catalyze the phosphorylation of serine, threonine and tyrosine residues using ⁇ or GTP as a phosphate donor.
- Kinases are currently among the most studied biological targets because they are involved in many biological processes. Selective enzymatic inhibition is a preferred strategy for the development of new chemotherapies.
- Protein kinases are among the most popular biological targets in the pharmaceutical industry. The very high number of kinases made it difficult to determine the precise role of each of them. They are involved in various processes such as cell growth and differentiation, as well as tumor promotion, cell cycle orchestration, or neuronal cell function. Under- or over-expression of these enzymes has been reported in a wide range of neoplastic and pre-neoplastic tissues. In overexpression, potent kinase inhibitors may be useful as antiproliferative agents.
- CDKs cyclin-dependent kinases
- CDKs 1, 2, 4, 5 and 6 are more frequently overactivated or abnormally regulated in tumors. Inhibitors of CDKs then prove to be powerful antiproliferative agents that stop cells in G1 or G2 / M.
- Inhibitors of CDKs can also be involved in the apoptotic process. Cyclins A, B, D and E and CDKsI and 2 can play a pro-apoptotic role. Inhibitors of CDKs can then be used in cancer chemotherapy to potentiate the action of cytotoxic drugs, while ensuring protection of healthy cells.
- CDK5 is directly involved in many neurodegenerative processes such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, head trauma or stroke. Inhibitors of CDK5 then act as neuroprotective agents.
- CDKs appear to be implicated in polycystic kidney disease, and inflammatory processes. Inhibitors of CDKs have very positive effects on animal models of these pathologies.
- Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) is a serine / threonine kinase originally identified for its role in the regulation of glycogen metabolism. In addition to being involved in the indirect transduction of insulin and IGF-1 signals, it is highly present in the brain and a large body of evidence has accumulated to link GSK-3 to induced neurotoxicity. This suggests that dysregulation of GSK-3 may play a key role in the pathogenesis of Alzheimer's disease and, therefore, GSK-3Beta has emerged as a promising therapeutic target for Alzheimer's disease and other neurodegenerations. . On the chemical side, heterocyclic thiadiazolidinones (TDZDs) were the only molecules proposed as new drugs for the effective treatment of neurodegenerative disorders where phosphorylation of tau plays a key role as in the case of Alzheimer's disease.
- TTZDs heterocyclic thiadiazolidinones
- the enzyme DYRK1 A is a member of a particular kinase family (dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase). It catalyzes its autophosphorylation on serine / threonine and tyrosine residues. It plays an important role in signaling pathways regulating proliferation and is involved in brain development. It appears as a target of choice to treat Alzheimer's disease but also trisomy 21.
- the present invention aims to provide novel inhibitors of CDKs, GSK-3 and DYRK1 A.
- the present invention aims to provide novel inhibitors of CDKs directly and selectively targeting said kinases.
- the present invention aims to provide specific inhibitors of CDK1, CDK5, GSK3 and DYRK1 A kinases.
- the present invention relates to compounds of general formula (I) below:
- Ri is chosen from the group consisting of:
- R a and R b are independently selected from the group consisting of hydrogen atom, alkyl groups comprising 1 to 10 carbon atoms, aryl groups comprising from 5 to 30 carbon atoms. carbon and arylalkyl groups comprising from 6 to 30 carbon atoms, said alkyl, aryl and arylalkyl groups being optionally substituted,
- R 2 is chosen from the group consisting of:
- R ' a and R' b being independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, aryl groups comprising from to 30 carbon atoms and arylalkyl groups comprising from 6 to 30 carbon atoms, said alkyl, aryl and arylalkyl groups being optionally substituted,
- R 3 is chosen from the group consisting of:
- halogen atoms . (hetero) aryls comprising from 5 to 30 carbon atoms, optionally substituted,
- R " a R” b , R " a and R” b are independently selected from the group consisting of hydrogen atom, alkyl groups comprising 1 to 10 carbon atoms, aryl or heteroaryl groups comprising from 5 to 30 carbon atoms and arylalkyl groups comprising from 6 to 30 carbon atoms, said alkyl, aryl and arylalkyl groups being optionally substituted, and
- R " a and R” b are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl groups of 1 to 10 carbon atoms, aryl groups; or heteroaryls comprising from 5 to 30 carbon atoms and arylalkyl groups comprising from 6 to 30 carbon atoms, said alkyl, aryl and arylalkyl groups being optionally substituted, or R " a and R” b forming with the atom of nitrogen carrying R " a and CO group a heterocycle comprising from 5 to 10 atoms, and preferably 6 atoms (including in particular 1 or 2 heteroatoms, and more particularly 1 or 2 nitrogen atoms), and -N groups (R “ a ) CON (R” b ), R “ a and R” b being as defined above,
- the compounds of the invention are different from the compound 1 - (2,4-diaminopyrido [3,2-d] pyrimidin-7-yl) -3,6,6-trimethyl-6,7- dihydro-1H-indol-4 (5H) -one, cited in WO 2008/024977:
- the "alkyl” radicals represent straight or branched chain saturated hydrocarbon radicals comprising from 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms (they can typically be represented by the formula C n H 2 n + i, where n is the number of carbon atoms). Mention may in particular be made, when they are linear, the methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl and decyl radicals.
- alkyl radicals When they are branched or substituted by one or more alkyl radicals, mention may in particular be made of isopropyl, tert-butyl, 2-ethylhexyl, 2-methylbutyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl and 3-methylheptyl radicals.
- cycloalkyl radical is a saturated or partially unsaturated, non-aromatic, mono-, bi- or tri-cyclic hydrocarbon radical comprising from 3 to 20 carbon atoms, and preferably from 3 to 10 carbon atoms, such as in particular cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or adamantyl, as well as the corresponding rings containing one or more unsaturations.
- cycloalkyl also encompasses “heterocycloalkyl” radicals denoting mono or bicyclic systems, saturated or partially unsaturated, nonaromatic, of 3 to 8 carbon atoms, comprising one or more heteroatoms selected from N, O or S.
- aryl refers to a mono- or bicyclic hydrocarbon aromatic system comprising from 6 to 30, preferably from 6 to 10, carbon atoms.
- aryl radicals there may be mentioned the phenyl or naphthyl radical, more particularly substituted by at least one halogen atom.
- heteroaryl refers to an aromatic system comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, mono or bicyclic, comprising from 5 to 30, and preferably from 5 to 10, carbon atoms .
- heteroaryl radicals mention may be made of pyrazinyl, thienyl, oxazolyl, furazanyl, pyrrolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, naphthyridinyl, pyridazinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and imidazo [1].
- alkyl may be substituted by one or more substituents.
- substituents there may be mentioned the following groups: CHO, amino, amine, hydroxy, thio, halogen, carboxyl, alkyl (substituted or unsubstituted), alkaryl, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyl, aminocarbonyl, alkylcarboxyl, alkylamino, aryloxy, arylalkoxy, cyano, trifluoromethyl, alkylsulfonyl carboxy or carboxyalkyl.
- the groups R a and R b are chosen such that the group -NR a R b is not a heterocyclic group comprising the nitrogen atom to which the groups R a and R b are linked.
- aryl or heteroaryl groups substituted or unsubstituted, there may be mentioned more particularly the following groups:
- R d , R e , R f , R g , R h , R 1 and R k being chosen, independently of each other, from the group consisting of the following substituents:
- halogen atom in particular Br, Cl or F
- alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, and preferably being a methyl group
- alkyl group being optionally substituted in particular with one or more substituents selected from the group consisting of the following substituents:
- alkenyl or alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms
- (hetero) aryl groups having 5 to 30 carbon atoms COR ' a , COOR' a , SR ' a , OR' a or NR ' to R p , R' a and R p are independently of one another a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to to 10 carbon atoms, or a (hetero) aryl group comprising from 5 to 30 carbon atoms,
- R' a being as defined above, and preferably representing an alkyl group, and n representing an integer from 1 to 10, preferably equal to 1, especially a group -OCH 2 OCH 3 ,
- R' a being as defined above, in particular a group -COCH 3 ,
- R ' a being as defined above, especially a group -OH, -OCH 3 , -SH, -SCH 3 , -O-CH (CH 3 ) 2 , -0-CH 2 -CH 2 -CH 3 ,
- R ' a being as defined above
- the group R being a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms.
- alkenyl radicals represent hydrocarbon radicals, in straight or linear chain, and comprise one or more ethylenic unsaturations. When they comprise a single double bond, they can typically be represented by the formula C n H 2n , where n represents the number of carbon atoms.
- alkenyl radicals mention may especially be made of allyl or vinyl radicals.
- alkynyl radicals represent hydrocarbon radicals, in straight or linear chain, and comprise one or more acetylenic unsaturations. When they comprise a single triple bond they can typically be represented by the formula C n H 2n 2 , where n is the number of carbon atoms.
- alkynyl radicals there may be mentioned acetylene.
- aryl groups mention may be made of:
- R d being as defined above, and preferably being selected from the group consisting of: OCH 2 OCH 3 , OH, NO 2 and NR ' a R p , R'c and R p being as defined above .
- R d, R e, R f, R g and R h are independently selected from each other from the group consisting of the following substituents: a hydrogen atom, a halogen atom, especially Br, Cl or F, and an alkyl group comprising 1 to 10 carbon atoms, and preferably being a methyl group.
- heteroaryl groups mention may also be made of:
- R d , R e and R f being independently selected from the group consisting of the following substituents: a hydrogen atom, an atom halogen, in particular Br, Cl or F, and an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, and preferably being a methyl group.
- alkoxy radicals according to the present invention are radicals of formula -O-alkyl, the alkyl group being as defined previously.
- alkylthio refers to -S-alkyl, the alkyl group being as defined above.
- alkylamino refers to -NH-alkyl, the alkyl group being as defined above.
- alkylcarbonyl refers to a -CO-alkyl group, the alkyl group being as defined above.
- alkylcarboxyl refers to a -COO-alkyl group, the alkyl group being as defined above.
- alkylsulfonyl refers to a -SO 2 -alkyl group, the alkyl group being as defined above.
- halogen atoms mention is made more particularly of fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
- aryloxy refers to a -O-aryl group, the aryl group being as defined above.
- arylalkoxy refers to an aryl-alkoxy group, the aryl and alkoxy groups being as defined above.
- carboxyalkyl refers to a HOOC-alkyl- group, the alkyl group being as defined above.
- carboxyalkyl groups there may be mentioned in particular carboxymethyl or carboxyethyl.
- arylalkyl When an alkyl radical is substituted with an aryl group, the term “arylalkyl” or “aralkyl” radical is used.
- the "arylalkyl” or “aralkyl” radicals are aryl-alkyl radicals, the aryl and alkyl groups being as defined above.
- arylalkyl radicals mention may especially be made of the benzyl or phenethyl radical.
- These arylalkyl groups may be substituted by one or more substituents.
- substituents there may be mentioned the following groups: amino, hydroxy, thio, halogen, carboxyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyl, alkylcarboxyl, alkylamino, aryloxy, arylalkoxy, cyano, trifluoromethyl, alkylsulfonyl carboxy or carboxyalkyl.
- pharmaceutically acceptable salts refers to the relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts, and base addition salts, of the compounds of the present invention. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds.
- the acid addition salts can be prepared by separately reacting the purified compound in its purified form with an organic or inorganic acid and isolating the salt thus formed.
- acid addition salts are hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulphate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate salts, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, methylenebis-b-hydroxynaphthoates, gentisic acid, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p -toluenesulfonates, cyclohexylsulfamates and quinatesl
- the acid addition salts may also be prepared by separately reacting the purified compound in its acid form with an organic or inorganic base and isolating the salt thus formed.
- Acidic addition salts include amine and metal salts. Suitable metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium and aluminum salts. Sodium and potassium salts are preferred.
- Suitable basic inorganic addition salts are prepared from metal bases which include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide .
- Suitable base amino acid addition salts are prepared from amines which have sufficient alkalinity to form a stable salt, and preferably include those amines which are often used in medicinal chemistry because of their low toxicity and acceptability.
- ammonia ethylenediamine, N-methylglucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl ) -aminomethane, tetramethylammonium hydroxide, triethylamine, dibenzylamine, ephenamine, dehydroabietylamine, N- ethylpiperidine, benzylamine, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethyl
- the invention also relates to tautomeric forms, enantiomers, diastereoisomers, epimers and organic or inorganic salts of the compounds of general formula (I).
- the present invention also relates to compounds of general formula (I) in which:
- Ri is chosen from the group consisting of:
- -NR a R b , R a and R b are independently selected from the group consisting of hydrogen atom, alkyl groups comprising 1 to 10 carbon atoms, aryl groups comprising from 5 to 30 carbon atoms. carbon and arylalkyl groups comprising from 6 to 30 carbon atoms, said alkyl, aryl and arylalkyl groups being optionally substituted, it being understood that the group -NR a R b does not represent a group -NH 2 .
- the present invention also relates to compounds of general formula (I) in which:
- Ri is chosen from the group consisting of:
- (hetero) aryls comprising from 5 to 30 carbon atoms, optionally substituted.
- the present invention relates to compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 represents a phenyl group, optionally substituted.
- the present invention relates to compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 represents an unsubstituted phenyl group.
- the present invention relates to compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 represents a phenyl group substituted with a substituent selected from the group consisting of OCH 2 OCH 3 , OH, NO 2 and NR ' a Rp, R' a and R p being as defined above.
- R 2 represents an optionally substituted phenyl group, preferably an OR "group, where R" is H or an alkyl group of 1 to 10 carbon atoms.
- R 2 is a substituted phenyl group, it may then comprise one or more substituents located indifferently in the ortho, meta or para position, in particular OH or alkoxy.
- a family according to the present invention consists of compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 and R 2 represent an optionally substituted phenyl group and R 3 represents a halogen atom.
- a family according to the present invention therefore consists of compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 is a phenyl group and R 2 represents an optionally substituted phenyl group, preferably by a group OR a , R a being as defined above.
- R 3 being as defined above for the formula (I).
- the compounds of formula (Ia) are compounds of formula (I) wherein R 1 is phenyl and R 2 is phenyl substituted either ortho, meta or para with methoxy.
- R 1 is phenyl
- R 2 is phenyl substituted either ortho, meta or para with methoxy.
- the compounds of the invention mention may in particular be made of the compounds of formula (1-1)
- R 3 being as defined above for the formula (I).
- the compounds of formula (I-1) are compounds of formula (I) wherein R 1 is phenyl and R 2 is phenyl substituted in the meta position by methoxy.
- R 3 is chosen from the group consisting of:
- phenyl optionally substituted, preferably in the para position, in particular with a group OR “, COR” or SO 2 R “, R “ representing H or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, preferably methyl,
- naphthyl preferably 2-naphthyl
- furanyl preferably 2-furanyl
- thiophenyl preferably 2-thiophenyl
- pyridyl preferably 3-pyridyl
- the present invention relates to the following compounds:
- the present invention relates to compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 represents H.
- a family according to the present invention therefore consists of compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 is H and R 2 represents an optionally substituted phenyl group, preferably with a group OR a , R a being such as defined above.
- R 2 is a substituted phenyl group, it may then comprise one or more substituents located indifferently in the ortho, meta or para position, in particular OH or alkoxy.
- R 3 represents a halogen atom, in particular Cl, or a phenyl group, optionally substituted, preferably by a Cl or OR "group, R. Representing H or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms.
- R 3 represents a halogen atom, in particular Cl, or a phenyl group, where appropriate substituted, preferably by a Cl or OR a , R a representing H or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms.
- the compounds of formula (I-2) are compounds of formula (I) in which R 1 is H, R 2 represents a phenyl group substituted, indifferently in the ortho, meta or para position, with an OH group, and R 3 represents a halogen atom, in particular Cl, or a phenyl group, optionally substituted, preferably with a Cl or OR "group, where R" represents H or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms.
- the compounds of formula (1-2-1) are compounds of formula (I) in which R 1 is H, R 2 represents a substituted phenyl group, indifferently in the ortho, meta or para position, with an OH group, and R 3 represents a substituted phenyl group, indifferently in the ortho, meta or para position, by Cl.
- the present invention relates to the following particular compounds:
- the compounds of formula (I-2-2) are compounds of formula (I) in which R 1 is H, R 2 represents a substituted phenyl group, indifferently in the ortho, meta or para position, by OH, and R 3 represents a substituted phenyl group, indifferently in the ortho, meta or para position, by OH.
- the present invention relates to the following particular compounds:
- R c is selected from the group consisting of CF 3 , CN, CH 2 OH, CHO, SO 2 R " and SR", R "is H or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
- the compounds of formula (I-2-3) are compounds of formula (I) in which R 1 is H, R 2 represents a substituted phenyl group, indifferently in the ortho, meta or para position, by OH, and R 3 represents a phenyl group substituted, indifferently in the ortho, meta or para position, with a group R c as defined above.
- the present invention relates to the following particular compounds:
- R 3 being as defined above in formula (I).
- the compounds of formula (I-3) are compounds of formula (I) in which R 1 is H and R 2 represents a phenyl group substituted, indifferently in the ortho, meta or para position, with an OH group.
- R 3 is selected from the group consisting of the following groups:
- furanyl especially 2- or 3-furanyl
- thiophenyl in particular 2- or 3-thiophenyl, optionally substituted by one or more substituents, in particular CH 2 OH or COOH,
- pyridyl in particular 3- or 4-pyridyl, optionally substituted by one or more substituents in particular OR ", R" representing H or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms,
- phenyl optionally substituted with one or more substituents chosen in particular from CN or OR a , R a being as defined above,
- phenyl optionally substituted with one or more substituents chosen in particular from CN, CF 3 , SO 2 R “, SR” or OR “, R” being as defined above,
- pyridyl especially 2-, 3- or 4-pyridyl, optionally substituted with one or more substituents, in particular with an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms,
- pyrimidinyl especially 2-pyrimidinyl
- thiazolyl especially 2-thiazolyl, optionally substituted with one or more substituents, in particular with an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, and
- isoxazolyl especially 3-isoxazolyl.
- a class of compounds according to the present invention consists of compounds of formula (1-2-3) described above, wherein R c represents a heteroaryl group.
- R c is a heteroaryl group selected from the group consisting of furanyl groups, in particular 2- or 3-furanyl, thiophenyl, in particular 2- or 3-thiophenyl, optionally substituted with one or more substituents, in particular CH 2 OH or COOH, and pyridyl, in particular 3- or 4-pyridyl, optionally substituted by one or more substituents in particular OR a , R a representing H or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms.
- the present invention relates to the following particular compounds:
- a class of compounds according to the present invention consists of compounds of formula (1-3) described above, wherein R 3 represents a group -NHR “ b , R" b being as defined above.
- R " b is a (hetero) aryl group.
- a class of compounds according to the present invention consists of
- R " b representing a (hetero) aryl group, preferably selected from the following groups:
- R 3 being as defined above and
- R 4 being selected from the group consisting of OH, alkoxy and amine groups.
- R 3 is a halogen atom, preferably Cl, or a phenyl group substituted with an OH group (indifferently in the ortho, meta or para position).
- a family of compounds according to the invention consists of compounds of formula (Ic) in which R 4 is OH.
- the present invention relates to the following particular compounds:
- a family of compounds according to the invention consists of compounds of formula (lc-1)
- R '"and R p being as defined above and preferably representing a methyl group.
- a family of compounds according to the invention consists of compounds of formula (Id) below
- R " a and R” b being as defined above, and R 5 representing H or a group - (CH 2 ) n -O-R ' a , R'a and n being as defined above, and preferably, R 5 is H or -CH 2 OCH 3 .
- N (R “ a ) COR" b form a heterocycle of 5 or 6 atoms chosen from:
- a family of compounds according to the invention consists of compounds of formula (1-e) below:
- R 6 being selected from the group consisting of: alkyl, especially methyl, aralkyl, especially benzyl, -CH 2 -HetAr, especially -CH 2 - (3- or 4-pyridine), alkylcarbonyl, especially COCH 3 , -CO-HetAr , especially -CO- (2-pyridine), -N (R " a ) CON (R" b ), R " a and R" b being as defined above, c ⁇ -j and H 3 CI / ⁇ j.
- the present invention relates to compounds of formula (I) as defined above, in which R 1 represents NHBn, Bn representing a benzyl group (-CH 2 Ph).
- the compounds of the invention are compounds of formula (I) in which R 2 represents a group -NH- (CH 2 ) 2 -OH.
- R 2 represents a group -NH- (CH 2 ) 2 -OH.
- R 3 being as defined above for the formula (I).
- the compounds of formula (1-4) are compounds of formula (I) wherein R 1 is NHBn and R 2 is -NH- (CH 2 ) 2 -OH.
- R 3 is a halogen atom, in particular Cl, or a group -NHR " b , R" b being an aryl or heteroaryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, optionally substituted.
- R 3 is a group -NHR " b , R" b representing a phenyl group, where appropriate substituted with one or more substituents, either in the ortho, meta or para position, selected from the group consisting of OR “or COR” groups, R "representing H or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms.
- Another family of compounds according to the invention consists of compounds of formula (I-4) as defined above, in which R 3 is a group -NHR a , R a representing a heteroaryl group selected from the group consisting of following rulings:
- the present invention relates to the following particular compounds:
- the present invention also relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined above, or any compound as mentioned above, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle.
- the present invention therefore relates to a compound as defined above of formula (I) for use as a medicament.
- compositions according to the invention may be presented in forms intended for parenteral, oral, rectal, permucous or percutaneous administration.
- compositions including these compounds of general formula (I) will therefore be presented in the form of solutes or injectable suspensions or multi-dose vials, in the form of bare or coated tablets, dragees, capsules, capsules, pills, cachets, powders, suppositories or rectal capsules, solutions or suspensions, for percutaneous use in a polar solvent, for permselective use.
- Suitable excipients for such administrations are derivatives of cellulose or microcrystalline cellulose, alkaline earth carbonates, magnesium phosphate, starches, modified starches, lactose for solid forms.
- cocoa butter or polyethylene glycol stearates are the preferred excipients.
- water, aqueous solutes, physiological saline, isotonic solutes are the most conveniently used vehicles.
- the dosage may vary within the important limits (0.5 mg to 1000 mg) depending on the therapeutic indication and the route of administration, as well as the age and weight of the subject.
- the present invention also relates to a compound as defined above of formula (I), or any compound as mentioned above, for its use as an inhibitor of CDK1, CDK5, GSK3 and / or DYRK1 A kinases.
- the present invention also relates to a compound as defined above of formula (I), or any compound as mentioned above, for its use in the treatment or prevention of diseases related to deregulation of CDK1 kinases , CDK5, GSK3 and / or DYRK1 A.
- said diseases are selected from the group consisting of cancer, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, head trauma, stroke, polycystic kidney disease, amyotrophic lateral sclerosis, viral infections. , autoimmune diseases, neurodegenerative disorders, psoriasis, asthma, atopic dermatitis, trisomy 21 and glomerulonephritis.
- the present invention also relates to the use of the compounds of the invention as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases related to deregulation of CDK1, CDK5, GSK3 and / or or DYRK1 A, and more particularly to the treatment and prevention of the aforementioned diseases.
- the present invention also relates to a process for the preparation of a synthetic intermediate compound of formula 2) below:
- said method comprising a trichlorination step, especially in the presence of POCI 3 / PCI 5 , under microwave irradiation of the compound (1) of the following formula:
- the aforementioned trichlorination step is preferably carried out at 160 ° C for about 2 hours.
- the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (1-1-1 below:
- R 2 being an aryl group as defined above, and in particular a phenyl group, substituted or unsubstituted,
- said method comprising the following steps:
- the aforementioned step a) is carried out in the presence of K 2 CO 3 . It is also carried out in the presence of a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , in a solvent such as toluene, at 100 ° C for 2 hours.
- the above-mentioned step b) is carried out in the presence of Na 2 CO 3 . It is also carried out in the presence of a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , in a solvent such as a toluene / ethanol mixture, at ⁇ ⁇ ' ⁇ .
- the present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula (1-1-2) sui
- R 2 being an aryl group as defined above, and R 3 being an aryl or heteroaryl group as defined above,
- said method comprising the following steps:
- the aforementioned step a) is carried out in the presence of K 2 CO 3 . It is also carried out in the presence of a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , in a solvent such as a toluene / ethanol mixture, at ⁇ ⁇ ' ⁇ .
- This step is preferably carried out under microwave irradiation for 5 to 15 minutes.
- the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (1-3-1) below:
- R 2 being an aryl group, optionally substituted, as defined above, and R 3 being Cl or an aryl group as defined above for R 2 ,
- said method comprising the following steps:
- Step a) is preferably carried out in the presence of the catalyst Pd (PPh 3 ) 4 , in a solvent such as toluene, at 100 ° C for about 10 minutes.
- Step b) is preferably carried out in the presence of the catalyst Pd (PPh 3 ) 4 , in a solvent such as a toluene / ethanol mixture.
- step b) When step b) is carried out in the presence of Na 2 CO 3 and at ⁇ ⁇ ' ⁇ , a compound of the above-mentioned formula (1-3-1) in which R 3 is Cl is obtained.
- step b) When step b) is carried out in the presence of K 2 CO 3 and at 150 ° under microwave irradiation, a compound of the above-mentioned formula (1-3-1) in which R 3 is an aryl group, substituted or no, identical to R 2 .
- the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (I-3) as defined above, comprising a reaction step of a compound of formula (I-3-2) below:
- R 3 B (OH) 2 R 3 being as defined above, and preferably being a phenyl group as defined above,
- this step possibly being followed by a step of isolating the compound (I-3) mentioned above.
- the reaction step of the compound (I-3-2) with the compound R 3 B (OH) 2 is carried out in the presence of K 2 CO 3 and a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , in a solvent such as a toluene / ethanol mixture, at 150 ° C.
- This step is preferably carried out under microwave irradiation for 5 to 15 minutes.
- the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (I-5) as defined above, comprising a step of amination of the abovementioned compound (17) with a compound R " b NH 2 , R" b being as defined above.
- This amination step is preferably carried out in the presence of K 2 CO 3 and the catalyst Pd (OAc) 2 and xantphos in 1,4-dioxane under microwave irradiation at 140 ° C.
- the present invention also relates to a process for preparing the compound (59) as defined above, comprising a step of amination of the compound (16) mentioned above with the amine (p-OH) C 4 H 6 -NH 2 .
- This amination step is preferably carried out in 1,4-dioxane under reflux for 24 hours.
- the present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula (Ic) as defined above, comprising the reaction of compound (59) with a compound R 3 B (OH) 2 , R 3 being as defined above, and preferably being a phenyl group as defined above.
- This reaction step is preferably carried out in the presence of K 2 CO 3 and a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , in a solvent such as a toluene / ethanol mixture, at 150 ° C.
- This step is preferably carried out under microwave irradiation for 5 to 15 minutes.
- the present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula (Id) as defined above, in which R 5 is H, comprising a step of amination of the abovementioned compound (17) with a compound HN (R). " a ) COR” b, R " a and R” b being as defined above.
- the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (ld) as defined above, in which R 5 is - (CH 2 ) n -O-R'c R'a and n being such that defined above, comprising reacting the compound (17) with a compound of the formula Cl- (CH 2 ) n -O-R ' a , preferably in the presence of K 2 CO 3 and in acetone. This reaction is carried out at 0 ° C. at room temperature for 16 hours.
- the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (I-4) as defined above, comprising an amination step with a compound R 3 NH 2 , where R 3 is preferably aryl or heteroaryl of the compound of formula
- this amination step being optionally followed by a step of isolating the compound (I-4) mentioned above.
- the aforementioned amination step is preferably carried out in the presence of K 2 CO 3 and the catalyst Pd (OAc) 2 and xantphos in 1,4-dioxane under microwave irradiation at 140 ° C.
- the present invention also relates to a process as defined above, in which the compound (82) is obtained according to the process comprising the following steps:
- Step a) is especially carried out in the presence of triethylamine in tetrahydrofuran (THF) at room temperature for 4 hours.
- Step b) is especially carried out in the presence of triethylamine in 1,4-dioxane under reflux for 12 hours.
- the present invention also relates to a process for preparing a compound of formula (I-4) as defined above, R 3 preferably representing an amino, aryl or heteroaryl group, where appropriate substituted, comprising the following steps carried out in sequential or in one pot ':
- Step a) is especially carried out in the presence of triethylamine in 1,4-dioxane at room temperature for 5 minutes.
- Step b) is in particular carried out under microwave irradiation at 140 ° C. for 1 hour.
- Step c) is preferably carried out in the presence of K 2 CO 3 and Pd (OAc) 2 catalyst and xantphos under microwave irradiation at 140 ° C.
- Product 8 is synthesized starting from 6 according to general procedure B after purification on chromatographic column of silica gel (CH 2 Cl 2 / petroleum ether, 2/8) as a yellow solid with a yield of 97% MP: 131 ° -132 ° C.
- the product 27 is synthesized from 17 by following the general procedure B for 15 min and then isolated after purification on a chromatographic column of silica gel (MeOH / CH 2 Cl 2 , O 2/98) in the form of a yellow solid with a yield of 70%.
- MP 222-223 ⁇ C;
- 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cf 6 ) ⁇ : 6.87 (d, 2H, J 8.7 Hz, Arom H), 7.58-7.62 (m, 4H, Arom H), 7.67-7.69 (m, 2H, H 8).
- the product 46 is obtained in the form of a brown solid, with a yield of 24%.
- IR (ATR, Diamond, cm-1) ⁇ 3033, 1656, 1584, 1519, 1380, 1228, 1174, 950, 834, 725, 665;
- the product 50 is synthesized from 17 following the general procedure C for 70 min and then isolated after purification after purification on a chromatographic column of silica gel (CH 2 Cl 2 / NH 3 99/1, CH 2 Cl 2 / MeOH, 98/2) as a yellow solid with a yield of 95%.
- the product 51 is synthesized from 17 by following the general procedure C for 70 min and then isolated after purification after purification on a chromatographic column of silica gel (CH 2 Cl 2 / NH 3 99/1, CH 2 Cl 2 / MeOH, 98/2) as a red solid with a yield of 57%.
- the product 52 is synthesized from 17 following the general procedure C for 70 min and then isolated after purification after purification on a chromatographic column of silica gel (CH 2 Cl 2 / NH 3 99/1, CH 2 Cl 2 / MeOH, 98/2) as a red solid with a yield of 81%.
- 60-62 R 2-OH, 3-OH, 4-OH
- the product 61 is synthesized from 59 following the general procedure B for 10 min and then isolated after purification on a chromatographic column of silica gel (CH 2 Cl 2 / NH 3 99/1, CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2 ) as an orange solid with a yield of 60%.
- the product 62 is synthesized from 59 following the general procedure B for 10 min and then isolated after purification on a chromatographic column of silica gel (CH 2 Cl 2 / NH 3 99/1, CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2 ) as an orange solid with a yield of 80%.
- Product 64 can be obtained from 16 according to general procedure A using 1. or from 17 according to the following procedure: in a flask, a mixture consisting of 343 mg (1.33 mmol, 1 eq.) of 17.368 mg (1.66 mmol, 2.0 eq.) of K 2 C0 3 and 15 mL of acetone is stirred vigorously at ⁇ ' ⁇ Then 152 ⁇ (1.99 mmol, 1.5 eq.) Of chloromethylmethyl ether are added dropwise, the whole is left stirring at room temperature.
- N - [2- (4-Hydroxy-phenyl) -pyrido [3,2-d] pyrimidin-7-yl] -nicotinamide (68).
- the product 68 is synthesized from 17 following the general procedure C for 60 min and then isolated after purification on a chromatographic column of silica gel (CH 2 Cl 2 / NH 3 99/1, CH 2 Cl 2 / MeOH, 95 / 5) as a pinkish solid with a yield of 80%. It can also be obtained from 65 by treatment with 10% aqueous hydrochloric acid in MeOH in quantitative yield.
- the 5-formyl-3-thiophene boronic acid (100mg, 0.64mmol, 1 equiv) is dissolved in 3ml of DME, then the appropriate amine is added followed by a drop of acetic acid. The resulting mixture is stirred for 5 minutes at room temperature and then sodium triacetoxyborohydride is added. The solution is then brought to 60 ° C for 5H. The solvent and the excess of the amine are evaporated under reduced pressure. The residue thus obtained is employed without purification in a Suzuki coupling with 7-chloro-2- (4-hydroxyphenyl) pyrido [2,3-c] pyrimidine (17), according to the general procedure B.
- Buffer A 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 25 mM Tris-HCl pH 7.5 and 50 ⁇ g heparin / ml.
- Buffer C 60 mM ⁇ -glycerophosphate, 15 mM p-nitrophenyl phosphate, 25 mM Mops (pH 7.2), 5 mM EGTA, 15 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 1 mM sodium vanadate and 1 mM phenyl phosphate.
- the kinase activities are assayed in buffers A or C at 30 ° C at a final concentration of ATP of 15 ⁇ .
- the values of the blanks have been subtracted and the activities are expressed in% of the maximum activity, that is to say in the absence of inhibitors.
- the controls were carried out with appropriate dilutions of DMSO.
- CDK5 human, recombinant
- Indirubins inhibits glycogen synthase kinase-33 and CDK5 / p25, both kinases involved in abnormal tau phosphorylation in Alzheimer's disease - A common property to most CDK inhibitors? J.
- GSK-3aB (native pig brain) was assayed using a GSK-3 specific substrate (GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE) (Sp represents a phosphorylated serine) (Primot, A., Baratte, B., Gompel, M., Borgne, A., Liabeuf, S., Romette, JL, Costantini, F. and Meijer, L. 2000. Purification of GSK-3 by affinity chromatography on immobilized axin Protein Expr. & Purif. ), 394-404). GS-1 was synthesized by Millegen (Labège, France).
- DYRK1 A human, recombinant, expressed in E. coli as a GST fusion protein was purified by affinity chymatography on glutathione-agarose beads and measured in buffer A (+ 0.5 mg bovine serum albumin / mL ) with the Woodtide substrate (1 ⁇ g / assay).
- Cytotoxicity This method is based on automated imaging analysis. 4.10 3 cells were cultured on 96-well plates and left for 24 hours to bind, spread and proliferate.
Abstract
La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante : (I) dans laquelle : - R1 est notamment H, un atome d'halogène, ou un groupe aryle, - R2 est notamment un atome d'halogène ou un groupe aryle, - R3 est notamment un atome d'halogène ou un groupe aryle ou hétéroaryle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates ou ses structures cristallines polymorphiques, ses racémates, diastéréoisomères ou énantiomères, à l'exception du composé 1 -(2,4-diaminopyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,6,6-triméthyl- 6,7-dihydro-1 H-indol-4(5H)-one.
Description
DÉRIVÉS DE PYRIDO[3,2-d]PYRIMIDINE, LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de type pyrido[3,2- d]pyrimidine et leurs procédés de préparation. Elle a également pour objet les utilisations thérapeutiques desdits nouveaux dérivés notamment en tant qu'inhibiteurs de kinases.
Les protéines kinases catalysent la phosphorylation de résidus de type sérine, thréonine et tyrosine en utilisant ΓΑΤΡ ou le GTP comme donneur de phosphate. Les kinases font actuellement partie des cibles biologiques les plus étudiées car elles sont impliquées dans de nombreux processus biologiques. L'inhibition enzymatique sélective constitue une stratégie privilégiée pour la mise au point de nouvelles chimiothérapies. Les protéines kinases sont parmi les cibles biologiques les plus prisées par l'industrie pharmaceutique. Le nombre très élevé de kinases a rendu difficile la détermination du rôle précis de chacune d'entre elles. Elles sont impliquées dans des processus variés comme la croissance et la différenciation cellulaire, ainsi que la promotion tumorale, l'orchestration du cycle cellulaire ou le fonctionnement des cellules neuronales. Une sous- ou sur- expression de ces enzymes a été rapportée dans une grande gamme de tissus néoplasiques et pré- néoplasiques. Lors d'une surexpression, des inhibiteurs puissants de kinases peuvent être utiles comme agents antiprolifératifs.
Considérant l'importance de ces réactions dans les processus physiologiques et cellulaires, il n'est donc pas surprenant que des dysfonctionnements de ces systèmes de régulations deviennent la cause ou la conséquence d'affections humaines. A cet égard, un grand nombre de pathologies résulte de la mutation des kinases et phosphatases. Ainsi, il est couramment accepté que des phosphorylations anormales sont responsables de la majeure partie des pathologies comme les cancers, le diabète, l'arthrite rhumatoïde, la maladie d'Alzheimer, etc. Actuellement l'erlotinib (tarceva®) et l'imatinib (gleevec®) ont été lancés sur le marché comme inhibiteurs de kinases.
En raison du rôle-clé joué par les kinases cycline-dépendantes (CDKs) pour l'entrée et la progression dans le cycle cellulaire, développer des inhibiteurs pharmacologiques de ces enzymes constitue donc une voie thérapeutique potentielle majeure de lutte contre le cancer. De très nombreux dysfonctionnements des CDKs et de leurs régulateurs ont été décrits dans les tumeurs humaines. Des
inhibiteurs de l'activité enzymatique des CDKs peuvent agir indépendamment ou conjointement avec d'autres traitements pour limiter la prolifération tumorale :
Les CDKs 1 , 2, 4, 5 et 6 sont plus fréquemment suractivées ou anormalement régulées dans les tumeurs. Les inhibiteurs de CDKs s'avèrent alors de puissants agents antiprolifératifs stoppant les cellules en G1 ou G2/M.
Les inhibiteurs de CDKs peuvent également intervenir dans le processus apoptotique. Les cyclines A, B, D et E et les CDKsI et 2 peuvent jouer un rôle pro- apoptotique. Les inhibiteurs de CDKs peuvent alors servir en chimiothérapie anticancéreuse pour potentialiser l'action de médicaments cytotoxiques, tout en assurant une protection des cellules saines.
La CDK5 est impliquée directement dans de nombreux processus de neurodégénérescence tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les traumatismes crâniens ou les accidents vasculaires cérébraux. Les inhibiteurs de CDK5 agissent alors comme neuroprotecteurs.
Enfin, les CDKs semblent impliquées dans la polykystose rénale, et les processus d'inflammation. Les inhibiteurs de CDKs ont des effets très positifs sur des modèles animaux de ces pathologies.
La glycogène synthase kinase 3 (GSK-3) est une sérine/thréonine kinase identifiée à l'origine pour son rôle dans la régulation du métabolisme du glycogène. Outre qu'elle est impliquée dans la transduction indirecte de signaux d'insuline et d'IGF-1 , elle est très présente dans le cerveau et un faisceau important de preuves s'est accumulé pour relier le GSK-3 à la neurotoxicité induite. Cela suggère que la dérégulation du GSK-3 pourrait jouer un rôle clé dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer et, par conséquent, la GSK-3Beta est apparue comme une cible thérapeutique prometteuse pour la maladie d'Alzheimer et d'autres neurodégénérescences. Sur le plan chimique, les thiadiazolidinones (TDZD) hétérocycliques ont été les seules molécules proposées comme nouveaux médicaments pour le traitement efficace des troubles neurodégénératifs où la phosphorylation de la protéine tau joue un rôle clé comme dans le cas de la maladie d'Alzheimer.
L'enzyme DYRK1 A est un membre d'une famille particulière de kinases (dual- specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase). Elle catalyse son autophosphorylation sur des résidus sérine/thréonine et tyrosine. Elle joue un rôle important dans les voies de signalisation régulant la prolifération et est impliquée dans le développement du cerveau. Elle apparaît comme une cible de choix pour traiter la maladie d'Alzheimer mais aussi la trisomie 21 .
La présente invention a pour but de fournir de nouveaux inhibiteurs des CDKs, de la GSK-3 et de DYRK1 A.
La présente invention a pour but de fournir de nouveaux inhibiteurs des CDKs ciblant directement et sélectivement lesdites kinases.
Plus particulièrement, la présente invention a pour but de fournir des inhibiteurs spécifiques des kinases CDK1 , CDK5, GSK3 et DYRK1 A.
La présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
- Ri est choisi dans le groupe constitué :
. de l'atome d'hydrogène,
. des atomes d'halogène,
. des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,
. des groupes -NRaRb, Ra et Rb étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués,
- R2 est choisi dans le groupe constitué :
. des atomes d'halogène,
. des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,
. des groupes -NR'aR'b, R'a et R'b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués,
- R3 est choisi dans le groupe constitué :
. des atomes d'halogène,
. des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,
. des groupes -NR"aR"b, R"a et R"b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles ou hétéroaryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués, et
. des groupes -N(R"a)COR"b, R"a et R"b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles ou hétéroaryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués, ou R"a et R"b formant avec l'atome d'azote portant R"a et le groupe CO un hétérocycle comprenant de 5 à 10 atomes, et de préférence 6 atomes (dont notamment 1 ou 2 hétéroatomes, et plus particulièrement 1 ou 2 atomes d'azote), et . des groupes -N(R"a)CON(R"b), R"a et R"b étant tels que définis ci- dessus,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates ou ses structures cristallines polymorphiques, ses racémates, diastéréoisomères ou énantiomères.
Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention sont différents du composé 1 -(2,4-diaminopyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,6,6-triméthyl-6,7-dihydro-1 H- indol-4(5H)-one, cité dans WO 2008/024977 :
Selon la présente invention, les radicaux "alkyle" représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone (ils peuvent typiquement être représentés par la formule CnH2n+i , n représentant le nombre d'atomes de carbone). On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle et décyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, les
radicaux isopropyle, tert-butyle, 2-éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1 - méthylpentyle et 3-méthylheptyle.
Le radical "cycloalkyle" est un radical hydrocarboné mono-, bi- ou tri- cyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, comprenant de 3 à 20 atomes de carbone, et de préférence de 3 à 10 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations.
Ainsi, dans le cadre de la présente invention, le terme "cycloalkyle" englobe également les radicaux "hétérocycloalkyles" désignant les systèmes mono ou bicycliques, saturés ou partiellement insaturés, non aromatiques, de 3 à 8 atomes de carbone, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S.
Le terme "aryle" désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique comprenant de 6 à 30, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone. Parmi les radicaux aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par au moins un atome d'halogène.
Lorsque le radical aryle comprend au moins un hétéroatome, on parle de radical "hétéroaryle". Ainsi, le terme "hétéroaryle" désigne un système aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, comprenant de 5 à 30, et de préférence de 5 à 10, atomes de carbone. Parmi les radicaux hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1 ,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1 ,2- a]pyridine, l'imidazo[2,1 -b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1 ,2,4- triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1 ,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, le thiophényle, le benzothiophényle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle.
Les radicaux "alkyle", "aryle", "hétéroaryle" et "cycloalkyle" susmentionnés peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : CHO, amino, aminé, hydroxy, thio, halogène, carboxyle, alkyle (substitué ou non), alkaryle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle,
aminocarbonyle, alkylcarboxyle, alkylamino, aryloxy, arylalkoxy, cyano, trifluorométhyle, alkylsulfonyle carboxy ou carboxyalkyle.
Selon la présente invention, les groupes Ra et Rb sont choisis tels que le groupe -NRaRb n'est pas un groupe hétérocyclique comprenant l'atome d'azote auxquels les groupes Ra et Rb sont liés.
Parmi les groupes aryles ou hétéroaryles, substitués ou non, on peut plus particulièrement citer les groupes suivants :
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène, notamment Br, Cl ou F,
- un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle,
ledit groupe alkyle étant éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué des substituants suivants :
. atomes d'halogène,
. groupes alcényles ou alcynyles comprenant de 2 à 1 0 atomes de carbone,
. groupes (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, . groupes COR'a, COOR'a, SR'a, OR'a ou NR'aRp, R'a et Rp représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 1 0 atomes de carbone, ou un groupe (hétéro)aryle comprenant de 5 à 30 atomes de carbone,
- un groupe -CHO,
- un groupe -CN,
- un groupe -N02,
- un groupe -CF3,
- un groupe phényle,
- un groupe -S02R'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe -S02CH3,
- un groupe -0-(CH2)n-0-R'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, et représentant de préférence un groupe alkyle, et n représentant un nombre entier compris de 1 à 10, de préférence égal à 1 , notamment un groupe -OCH2OCH3,
- un groupe -C02R'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe -C02H,
- un groupe -COR'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe -COCH3,
- un groupe -SR'a ou OR'a, R'a étant tel que défini ci-dessus, notamment un groupe -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -0-CH(CH3)2, -0-CH2-CH2-CH3,
- un groupe -NR'aRp, R'a et Rp étant tels que définis ci-dessus, notamment un groupe NH2,
- un groupe -CONR'aRp, R'a et Rp étant tels que définis ci-dessus, notamment -CONH2,
- un groupe -NHCORO, R'a étant tel que défini ci-dessus, et
- un groupe 2-pyridinyle.
l'un des atomes parmi Ai, A2 et A3 représentant N, et les deux autres atomes parmi Ai , A2 et A3 représentant CH,
le groupe R, étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
Les radicaux "alcényles" représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Lorsqu'ils comprennent une seule double liaison ils peuvent typiquement être représentés par la formule CnH2n, n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux alcényles, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle.
Les radicaux "alcynyles" représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Lorsqu'ils comprennent une seule triple liaison ils peuvent typiquement être représentés par la formule CnH2n_2, n représentant le nombre d'atomes de carbone. Parmi les radicaux alcynyles, on peut notamment citer l'acétylène.
Parmi les groupes aryles, on peut citer :
Rd étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence choisi dans le groupe constitué de : OCH2OCH3, OH, N02 et NR'aRp, R'c et Rp étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les groupes aryles, on peut également citer :
que défini ci-dessus, et étant de préférence choisi upe constitué de : CHO, SH, CN, OH, CF3, CH2OH
Parmi les roupes hétéroar les, on peut citer :
Rd, Re, Rf, Rg et Rh étant choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué des substituants suivants : un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, notamment Br, Cl ou F, et un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle.
Parmi ceux-ci on peut notamment citer les roupes suivants :
Parmi les groupes hétéroaryles, on peut également citer :
D'autres groupes hétéro
Rd, Re et Rf étant choisis, indépendamment les uns des autres, dans le groupe constitué des substituants suivants : un atome d'hydrogène, un atome
d'halogène, notamment Br, Cl ou F, et un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthy
Parmi ceux-ci, on peut notamment citer le groupe suivant :
Comme groupe aryle, on peut notamment citer le groupe répondant à la formule suivante :
Les radicaux "alkoxy" selon la présente invention sont des radicaux de formule -O-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini précédemment.
Le terme "alkylthio" désigne un groupe -S-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus.
Le terme "alkylamino" désigne un groupe -NH-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus.
Le terme "alkylcarbonyle" désigne un groupe -CO-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus.
Le terme "alkylcarboxyle" désigne un groupe -COO-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus.
Le terme "alkylsulfonyle" désigne un groupe -S02-alkyle, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus.
Parmi les atomes d'halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
Le terme "aryloxy" désigne un groupe -O-aryle, le groupe aryle étant tel que défini ci-dessus.
Le terme "arylalkoxy" désigne un groupe aryl-alkoxy-, les groupes aryles et alkoxy étant tels que définis ci-dessus.
Le terme "carboxyalkyle" désigne un groupe HOOC-alkyle-, le groupe alkyle étant tel que défini ci-dessus. Comme exemple de groupes carboxyalkyles, on peut citer notamment le carboxyméthyle ou le carboxyéthyle.
Lorsqu'un radical alkyle est substitué par un groupe aryle, on parle de radical "arylalkyle" ou "aralkyle". Les radicaux « arylalkyles » ou « aralkyles » sont des radicaux aryl-alkyl-, les groupes aryles et alkyles étant tels que définis ci-dessus. Parmi les radicaux arylalkyles, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénéthyle. Ces groupes arylalkyles peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants. Parmi ces substituants, on peut citer les groupes suivants : amino,
hydroxy, thio, halogène, carboxyle, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylcarbonyle, alkylcarboxyle, alkylamino, aryloxy, arylalkoxy, cyano, trifluorométhyle, alkylsulfonyle carboxy ou carboxyalkyle.
L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide, on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzènesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues (Voir par exemple S. M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66: p.1 -19 (1977)). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les aminés qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical : ammoniaque, éthylènediamine, N-méthyl- glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthyl- ammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabiétylamine, N-
éthylpipéridine, benzylamine, tétra-méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthyl-amine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues.
L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I).
La présente invention concerne aussi des composés de formule générale (I) dans laquelle :
- Ri est choisi dans le groupe constitué :
. de l'atome d'hydrogène,
. des atomes d'halogène,
. des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,
. des groupes -NRaRb, Ra et Rb étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués, étant entendu que le groupe -NRaRb ne représente pas un groupe -NH2.
La présente invention concerne aussi des composés de formule générale (I) dans laquelle :
- Ri est choisi dans le groupe constitué :
. de l'atome d'hydrogène,
. des atomes d'halogène,
. des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ri représente un groupe phényle, le cas échéant substitué.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ri représente un groupe phényle non substitué.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ri représente un
groupe phényle substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué de OCH2OCH3, OH, N02 et NR'aRp, R'a et Rp étant tels que définis ci-dessus.
De préférence, dans la formule (I), R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence par un groupe OR„, R„ représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 1 0 atomes de carbone.
Lorsque R2 est un groupe phényle substitué, il peut alors comprendre un ou plusieurs substituants situés indifféremment en position ortho, méta ou para, notamment OH ou alcoxy.
Une famille selon la présente invention est constituée de composés de formule (I) telle que défini ci-dessus, dans laquelle Ri et R2 représentent un groupe phényle éventuellement substitué et R3 représente un atome d'halogène.
Ainsi, un composé de l'invention ré ond à la formule suivante :
Une famille selon la présente invention est donc constituée de composés de formule (I) telle que défini ci-dessus, dans laquelle Ri est un groupe phényle et R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence par un groupe ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus.
Parmi les composés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (l-a) suivante :
R3 étant tel que défini ci-dessus pour la formule (I).
Les composés de formule (l-a) sont des composés de formule (I) dans laquelle Ri est un groupe phényle et R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe méthoxy.
Parmi les composés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (1-1 )
R3 étant tel que défini ci-dessus pour la formule (I).
Les composés de formule (1-1 ) sont des composés de formule (I) dans laquelle Ri est un groupe phényle et R2 représente un groupe phényle substitué en position méta par un groupe méthoxy.
De préférence, pour les composés de formule (1-1 ) et (l-a), R3 est choisi dans le groupe constitué de :
- Cl,
- phényle, éventuellement substitué, de préférence en position para, notamment par un groupe OR„, COR„ ou S02R«, R« représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence méthyle,
- naphtyle, de préférence 2-naphtyle,
- furanyle, de préférence 2-furanyle,
- thiophényle, de préférence 2-thiophényle,
- pyridyle, de préférence 3-pyridyle, et
- benzo[b]thiophényle, de préférence 3-benzo[b]thiophényle.
Ainsi, la présente invention concerne les composés suivants :
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ri représente H.
Une famille selon la présente invention est donc constituée de composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ri est H et R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence par un groupe ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus.
Lorsque R2 est un groupe phényle substitué, il peut alors comprendre un ou plusieurs substituants situés indifféremment en position ortho, méta ou para, notamment OH ou alcoxy.
Dans la famille susmentionnée, on peut également citer une sous-famille de composés dans laquelle R3 représente un atome d'halogène, notamment Cl, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, de préférence par un groupe Cl ou OR„, R„ représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
Parmi les composés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (I-2) suivante :
R3 représentant un atome d'halogène, notamment Cl, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, de préférence par un groupe Cl ou ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
Les composés de formule (I-2) sont des composés de formule (I) dans laquelle Ri est H, R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe OH, et R3 représente un atome d'halogène, notamment Cl, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, de préférence par un groupe Cl ou OR„, R„ représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
Parmi ces composés de formule (I-2), on peut aussi citer les composés de formule (1-2-1 ) suivante
Les composés de formule (1-2-1 ) sont des composés de formule (I) dans laquelle Ri est H, R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe OH, et R3 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par Cl.
Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants :
Les composés de formule (I-2-2) sont des composés de formule (I) dans laquelle Ri est H, R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par OH, et R3 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par OH.
Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants :
Rc étant choisi dans le groupe constitué de CF3, CN, CH2OH, CHO, S02R« et SR„, R„ représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
Les composés de formule (I-2-3) sont des composés de formule (I) dans laquelle Ri est H, R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par OH, et R3 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe Rc tel que défini ci- dessus.
Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants :
R3 étant tel que défini ci-dessus dans la formule (I).
Les composés de formule (I-3) sont des composés de formule (I) dans laquelle Ri est H et R2 représente un groupe phényle substitué, indifféremment en position ortho, méta ou para, par un groupe OH.
De préférence, dans la formule (I-3), R3 est choisi dans le groupe constitué des groupements suivants :
- halogène, notamment Cl,
- furanyle, notamment 2- ou 3-furanyle,
- thiophényle, notamment 2- ou 3-thiophényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, notamment CH2OH ou COOH,
- pyridyle, notamment 3- ou 4-pyridyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants notamment OR„, R„ représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
- phényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi CN ou ORa, Ra étant tel que défini ci-dessus,
- benzothiazolyle, notamment 2-benzothiazolyle, et
- un groupe -NHR"b, R"b étant choisi dans le groupe constitué des groupes suivants :
. phényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi CN, CF3, S02R«, SR„ ou OR„, R„ étant tel que défini ci-dessus,
. pyridyle, notamment 2-, 3- ou 4-pyridyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, notamment par un groupe alkyle comprenant de 1 à 1 0 atomes de carbone,
. pyrimidinyle, notamment 2-pyrimidinyle,
. thiazolyle, notamment 2-thiazolyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, notamment par un groupe alkyle comprenant de 1 à 1 0 atomes de carbone, et
. isoxazolyle, notamment 3-isoxazolyle.
Une classe de composés selon la présente invention est constituée de composés de formule (1-2-3) décrite ci-dessus, dans laquelle Rc représente un groupe hétéroaryle.
De préférence, Rc est un groupe hétéroaryle choisi dans le groupe constitué des groupes furanyle, notamment 2- ou 3-furanyle, thiophényle, notamment 2- ou 3- thiophényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, notamment CH2OH ou COOH, et pyridyle, notamment 3- ou 4-pyridyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants notamment ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants :
Une classe de composés selon la présente invention est constituée de composés de formule (1-3) décrite ci-dessus, dans laquelle R3 représente un groupe -NHR"b, R"b étant tel que défini ci-dessus. De préférence, R"b est un groupe (hétéro)aryle.
Une classe de composés selon la présente invention est constituée de composés de
R"b représentant un groupe (hétéro)aryle, de préférence choisis parmi les groupes suivants :
Parmi les composés de l'invention, on peut notamment citer les composés de formule (l-c) suivante
R3 étant tel que défini ci-dessus et
R4 étant choisi dans le groupe constitué des groupes OH, alkoxy et aminé.
De préférence, dans la formule (l-c), R3 est un atome d'halogène, de préférence Cl, ou un groupe phényle substitué par un groupe OH (indifféremment en position ortho, méta ou para).
Une famille de composés selon l'invention est constituée de composés de formule (l-c) dans laquelle R4 est OH.
Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants :
Une famille de composés selon l'invention est constituée de composés de formule (l-c-1 ) suivan
R'„ et Rp étant tels que définis ci-dessus et représentant de préférence un groupe méthyle.
Une famille de composés selon l'invention est constituée de composés de formule (l-d) suivante
R"a et R"b étant tels que définis ci-dessus, et R5 représentant H ou un groupe -(CH2)n-0-R'a, R'a et n étant tels que définis ci-dessus, et de préférence R5 représentant H ou un groupe -CH2OCH3.
Selon un mode de réalisation particulier, N(R"a)COR"b forment un hétérocycle de 5 ou 6 atomes choisi parmi :
Ainsi, la présente invention con
cerne les
Une famille de composés selon l'invention est constituée de composés de formule (1-e) suivante :
R6 étant choisi dans le groupe constitué de : alkyle, notamment méthyle, aralkyle, notamment benzyle, -CH2-HetAr, notamment -CH2-(3- ou 4-pyridine), alkylcarbonyle, notamment COCH3, -CO-HetAr, notamment -CO-(2-pyridine), -N(R"a)CON(R"b), R"a et R"b étant tels que définis ci-dessus, c ^-j et H3C-I/ ^-j.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Ri représente NHBn, Bn représentant un groupe benzyle (-CH2Ph).
De préférence, les composés de l'invention sont des composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -NH-(CH2)2-OH.
Parmi les composés de l'invention on peut notamment citer les composés de formule (1-4) suivante :
R3 étant tel que défini ci-dessus pour la formule (I).
Les composés de formule (1-4) sont des composés de formule (I) dans laquelle Ri représente NHBn et R2 représente un groupe -NH-(CH2)2-OH.
De préférence, dans la formule (I-4), R3 est un atome d'halogène, notamment Cl, ou un groupe -NHR"b, R"b étant un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitué.
Une autre famille de composés de l'invention est constituée de composés de formule (I-4) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R3 est un groupe -NHR"b, R"b représentant un groupe phényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, indifféremment en position ortho, méta ou para, choisis dans le groupe constitué des groupes OR„ ou COR„, R„ représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
Une autre famille de composés selon l'invention est constituée de composés de formule (I-4) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R3 est un groupe -NHRa, Ra représentant un groupe hétéroaryle choisi dans le groupe constitué des roupements suivants :
ces groupes pouvant être le cas échéant substitués par un ou plusieurs substituants comme défini ci-dessus.
Ainsi, la présente invention concerne les composés particuliers suivants :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne donc un composé tel que défini ci-dessus de formule (I) pour son utilisation comme médicament.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.
Les compositions pharmaceutiques incluant ces composés de formule générale (I) seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalinoterreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides.
Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés.
Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés.
La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1 000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci- dessus de formule (I), ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, pour son utilisation en tant qu'inhibiteur des kinases CDK1 , CDK5, GSK3 et/ou DYRK1 A.
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci- dessus de formule (I), ou tout composé tel que mentionné ci-dessus, pour son utilisation dans le cadre du traitement ou de la prévention de maladies liées à une dérégulation des kinases CDK1 , CDK5, GSK3 et/ou DYRK1 A.
Plus particulièrement, lesdites maladies sont choisies dans le groupe constitué des cancers, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, des traumatismes crâniens, des accidents vasculaires cérébraux, de la polykystose rénale, de la sclérose amyotrophique latérale, des infections virales, des maladies autoimmunes, des désordres neurodégénératifs, du psoriasis, de l'asthme, des dermatites atopiques, de la trisomie 21 et des glomérulonéphrites.
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de l'invention tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies liées à une dérégulation des kinases CDK1 , CDK5, GSK3 et/ou DYRK1 A, et plus particulièrement au traitement et à la prévention des maladies susmentionnées.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé intermédiaire de synthèse de formule 2) suivante :
et éventuellement une
L'étape de trichloration susmentionnée est effectuée de préférence à 160°C pendant environ 2 heures.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (1-1 -1 suivante :
R2 étant un groupe aryle tel que défini ci-dessus, et notamment un groupe phényle, substitué ou non,
ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
a) une étape de couplage de Suzuki (régiosélectif en position 4) du composé de formule (2) telle que définie ci-dessus,
en présence du composé PhB(OH)2, pour obtenir le composé intermédiaire
c) éventuellement une étape d'isolement du composé (1-1 -1 ).
De préférence, l'étape a) susmentionnée est effectuée en présence de K2C03. Elle est également effectuée en présence d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel que le toluène, à 100 °C pendant 2 heures.
De préférence, l'étape b) susmentionnée est effectuée en présence de Na2C03. Elle est également effectuée en présence d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol, à Ι ΟΟ 'Ό.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (1-1 -2) sui
R2 étant un groupe aryle tel que défini ci-dessus, et R3 étant un groupe aryle ou hétéroaryle tel que défini ci-dessus,
ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
a) une étape de couplage de Suzuki du composé de formule (1-1 -1 ) telle que définie ci-dessus, en présence du composé R3B(OH)2, R3 étant tel que défini ci- dessus, pour obtenir le composé (1-1 -2) susmentionné,
b) et éventuellement une étape d'isolement du composé (1-1 -2).
De préférence, l'étape a) susmentionnée est effectuée en présence de K2C03. Elle est également effectuée en présence d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol, à Ι δΟ'Ό. Cette étape est de préférence effectuée sous irradiation micro-ondes pendant 5 à 15 minutes.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (1-3-1 ) suivante :
R2 étant un groupe aryle, le cas échéant substitué, tel que défini ci-dessus, et R3 étant Cl ou un groupe aryle tel que défini ci-dessus pour R2,
ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
a) une étape de réaction du composé (2) telle que définie ci-dessus en présence de Bu3SnH et de Pd(PPh3)4, pour obtenir le composé de formule (16) suivante :
(16)
b) une étape de réaction du composé (16) susmentionné avec un composé de formule R2B(OH)2, R2 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé (1-3-1 ) susmentionné,
c) et éventuellement une étape d'isolement du composé (1-3-1 ).
L'étape a) est de préférence effectuée en présence du catalyseur Pd(PPh3)4, dans un solvant tel que le toluène, à 100 °C pendant environ 10 minutes.
L'étape b) est de préférence effectuée en présence du catalyseur Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol.
Lorsque l'étape b) est effectuée en présence de Na2C03 et à Ι ΟΟ 'Ό, on obtient un composé de formule (1-3-1 ) susmentionnée dans laquelle R3 est Cl.
Lorsque l'étape b) est effectuée en présence de K2C03 et à 150 ^ sous irradiation micro-ondes, on obtient un composé de formule (1-3-1 ) susmentionnée dans laquelle R3 est un groupe aryle, substitué ou non, identique à R2.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I-3) telle que définie ci-dessus, comprenant une étape de réaction d'un composé de formule (I-3-2) suivante :
avec un composé R3B(OH)2, R3 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un groupe phényle tel que défini ci-dessus,
cette étape étant éventuellement suivie d'une étape d'isolement du composé (I-3) susmentionné.
De préférence, l'étape de réaction du composé (I-3-2) avec le composé R3B(OH)2 est effectuée en présence de K2C03 et d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol, à 150 ^. Cette étape est de préférence effectuée sous irradiation micro-ondes pendant 5 à 15 minutes.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I-5) telle que définie ci-dessus, comprenant une étape d'amination du composé (17) susmentionné avec un composé R"bNH2, R"b étant tel que défini ci-dessus.
Cette étape d'amination est effectuée de préférence en présence de K2C03 et du catalyseur Pd(OAc)2 et de xantphos dans le 1 ,4-dioxane sous irradiation microondes à 140°C.
La présente invention concerne également un procédé de préparation du composé (59) tel que défini ci-dessus, comprenant une étape d'amination du composé (16) susmentionné avec l'aminé (p-OH)C4H6-NH2.
Cette étape d'amination est effectuée de préférence dans le 1 ,4-dioxane à reflux pendant 24 heures.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (l-c) telle que définie ci-dessus, comprenant la réaction du composé (59) avec un composé R3B(OH)2, R3 étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un groupe phényle tel que défini ci-dessus.
Cette étape de réaction est effectuée de préférence en présence de K2C03 et d'un catalyseur tel que Pd(PPh3)4, dans un solvant tel qu'un mélange toluène/éthanol, à 150°C. Cette étape est de préférence effectuée sous irradiation micro-ondes pendant 5 à 15 minutes.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (l-d) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R5 est H, comprenant une étape d'amination du composé (17) susmentionné avec un composé HN(R"a)COR"b, R"a et R"b étant tels que définis ci-dessus.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (l-d) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R5 est -(CH2)n-0- R'c R'a et n étant tels que définis ci-dessus, comprenant la réaction du composé (17) avec un composé de formule CI-(CH2)n-0-R'a, de préférence en présence de K2C03 et dans de l'acétone. Cette réaction est notamment effectuée à 0 °C à température ambiante pendant 16 heures.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I-4) telle que définie ci-dessus, comprenant une étape d'amination avec un composé R3NH2, où R3 est de préférence aryle ou hétéroaryle, du composé de formule
cette étape d'amination étant éventuellement suivie d'une étape d'isolement du composé (I-4) susmentionné.
L'étape d'amination susmentionnée est effectuée de préférence en présence de K2C03 et du catalyseur Pd(OAc)2 et de xantphos dans le 1 ,4-dioxane sous irradiation micro-ondes à 140°C.
La présente invention concerne également un procédé tel que défini ci- dessus, dans lequel le composé (82) est obtenu selon le procédé comprenant les étapes suivantes :
a) une étape de triamination du composé (2) tel que défini ci-dessus avec le composé BnNH2 pour obtenir un composé de formule (81 ) suivante :
b) une étape d'amination du composé (81 ) susmentionné avec le composé H2NC2H4OH pour obtenir le composé (82),
c) et éventuellement une étape d'isolement du composé (82).
L'étape a) est notamment effectuée en présence de triéthylamine dans le tétrahydrofurane (THF) à température ambiante pendant 4 heures.
L'étape b) est notamment effectuée en présence de triéthylamine dans le 1 ,4- dioxane à reflux pendant 12 heures.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I-4) telle que définie ci-dessus, R3 représentant de préférence un groupe amino, aryle ou hétéroaryle, le cas échéant substitué, comprenant les étapes suivantes effectuées en séquentiel ou en One pot' :
a) une étape de triamination du composé (2) tel que défini ci-dessus avec le composé BnNH2 pour obtenir un composé de formule (81 ) telle que définie ci- dessus ;
b) une étape d'amination du composé (81 ) susmentionné avec le composé H2NC2H4OH pour obtenir le composé (82) telle que définie ci-dessus ;
c) et une étape d'amination avec un composé R3NH2 du composé (82) susmentionné, cette étape d'amination étant éventuellement suivie d'une étape d'isolement du composé (I-4) susmentionné.
L'étape a) est notamment effectuée en présence de triéthylamine dans le 1 ,4- dioxane à température ambiante pendant 5 minutes.
L'étape b) est notamment effectuée sous irradiation micro-ondes à 140°C pendant 1 heure.
L'étape c) est effectuée de préférence en présence de K2C03 et du catalyseur Pd(OAc)2 et de xantphos sous irradiation micro-ondes à 140°C.
PARTIE EXPERIMENTALE
1. PRÉPARATION DES COMPOSÉS DE L'INVENTION
Préparation de l'intermédiaire de synthèse (2) :
2. 62%
2,4,7-Trichloropyrido[3,2-cflpyrimidine (2). Dans un vial de 20 mL, 1 .0 g
(6,13 mmol, 1 éq.) de 1 H,3H-pyrido[3,2-<¾pyrimidine-2,4-dione 1 est en suspension dans 10 mL d'oxychlorure de phosphore et 7.65 g (36,7 mmol , 6.0 éq.) de pentachlorure de phosphore (PCI5). L'ensemble est chauffé sous irradiations microondes à Ι ΘΟ 'Ό. Après 2 heures de réaction, l'excès de POCI3 est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est amené à 0°C au moyen d'un bain de glace puis solubilisé dans le dichlorométhane, le mélange est versé dans un mélange eau/glace sans aucune basification. Après retour à température ambiante, la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice (ether de pétrole/CH2CI2, 40/60) pour donner un solide blanc avec un rendement de 62%. MP : 165-166 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v : 3048, 2167, 1579, 1531 , 1430, 1324, 1253, 1 136, 1001 , 872 ; RMN H (400 MHz, CDCI3) δ: 8.31 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H8), 9.03 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H6) ; RMN 3C (100 MHz, CDCI3) δ : 134.2 (CH), 135.1 (Cq), 138.5 (Cq), 148.8 (Cq), 152.7 (CH), 157.0 (Cq), 166.0 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C7H2 35CI3N3, calculée m/z 232.9314, trouvée m/z 232.9323.
1.1. Couplage de Suzuki en position 4 du composé 2
7-Chloro-2,4-diphényl-pyrido[3,2-cQpyrimidine (4). Le produit 4 est obtenu en sous-produit de la synthèse de 3 avec un rendement de 2% sous forme d'un solide jaune. MP : 120-121 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) : v3027, 1594, 1533, 1439, 1384, 1327, 1 159, 1021 , 980, 890 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 7.54-7.63 (m, 6H, HPh), 8.38 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H8), 8.44-8.48 (m, 2H, HPh), 8.68-8.72 (m, 2H, HPh), 8.90 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 128.4 (2CH), 128.8 (2CH), 129.1 (2CH), 131 .1 (CH), 131 .4 (CH), 131 .8 (2CH), 135.2 (CH), 135.5 (Cq), 136.0 (Cq), 136.2 (Cq), 137.4 (Cq), 148.5 (Cq), 150.2 (CH), 161 .8 (Cq), 166.6 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C19H12 35CIN3, calculée m/z 318.0798 (M+1 ), trouvée m/z 318.0798 (M+1 ).
1.2. Arylations en position 2 du composé 3
7-Chloro-2-(4-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-cflpyrimidine (5). Le produit 5 est synthétisé à partir de 3 selon la procédure générale A. Après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt/petroleum ether, 5/95) sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 83% MP : 193-194 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3053, 2167, 1604, 1538, 1443, 1317, 1249, 1 164, 1027, 846 ; RMN H (400 MHz, CDCI3) δ : 3.90 (s, 3H, OCH3), 7.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HArom), 7.57-7.59 (m, 3H, HPh), 8.32 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H8), 8.41 -8.44 (m, 2H, HPh), 8.64 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAram), 8.84 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H6) ; RMN 3C (100 MHz, CDCI3) δ : 55.6 (CH3), 1 14.1 (2CH), 128.3 (2CH), 130.1 (Cq), 130.9 (2CH), 131 .0 (CH), 131 .8 (2CH), 134.9 (CH), 135.4 (Cq), 135.8 (Cq), 136.3 (Cq), 148.6 (Cq),
149.6 (CH), 161 .6 (Cq), 162.5 (Cq), 166.5 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C20H14 35CIN3O, calculée m/z 348.0904 (M+1 ), trouvée m/z 348.0908 (M+1 ).
7-Chloro-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-cflpyrimidine (6). Le produit 6 est synthétisé à partir de 3 selon la procédure générale A. Après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt/petroleum ether, 2/98) sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 81 %. MP : 1 12-1 13°C ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 3053, 2828, 1589, 1536, 1456, 1334, 1248, 1 179, 1047, 836 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.92 (s, 3H, OCH3), 7.06 (ddd, 1 H, J = 0.8 Hz, J = 2.6 Hz, J = 8.2 Hz, HArom), 7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.55-7.58 (m, 3H, HPh), 8.20 (dd, 1 H, J = 1 .6 Hz, J = 2.6 Hz, HArom), 8.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.32 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H8), 8.40-8.44 (m, 2H, HPh), 8.85 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 55.5 (CH3), 1 13.8 (CH), 1 17.5 (CH), 121 .6 (CH), 128.3 (2CH),
129.7 (CH), 131 .1 (CH), 131 .8 (2CH), 135.1 (CH), 135.4 (Cq), 135.9 (Cq), 136.1 (Cq), 138.7 (Cq), 148.3 (Cq), 150.1 (CH), 160.0 (Cq), 161 .5 (Cq), 166.4 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C20H14 35CIN3O, calculée m/z 348.0904 (M+1 ), trouvée m/z 348.0905 (M+1 ).
7-Chloro-2-(2-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-c(]pyrimidine (7). Le produit 7 est synthétisé à partir de 3 selon la procédure générale A. Après
purification sur colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt/petroleum ether, 05/95) sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 84%. MP : 116-117<Ό ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3068, 2267, 1584, 1538, 1445, 1379, 1292, 1113, 1077, 887 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.93 (s, 3H, OCH3), 7.07-7.15 (m, 2H, HArom), 7.44-7.51 (m, 1H, HArom), 7.54-7.58 (m, 3H, HPh), 7.93 (dd, 1H, J = 1.7, 7.5 Hz, HArom), 8.36-8.40 (m, 2H, HPh), 8.43 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H8), 8.95 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 56.2 (CH3), 112.4 (CH), 120.9 (CH), 128.3 (2CH), 128.4 (Cq), 131.0 (CH), 131.5 (CH), 131.8 (2CH), 132.2 (CH), 135.2 (CH), 135.4 (Cq), 135.5 (Cq), 136.1 (Cq), 148.1 (Cq), 150.5 (CH), 158.2 (Cq), 163.5 (Cq), 166.7 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C20H14 35CIN3O, calculée m/z 348.0904 (M+1), trouvée m/z 348.0900 (M+1).
1.3. Obtention des composés tris(het)arylés en 2, 4 et 7
Procédure générale B
2-(3-Méthoxyphényl)-7-(4-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-cG pyrimidine (8). Le produit 8 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/petroleum ether, 15/55) sous forme de solide jaune avec un rendement de 94%. MP : 147-148 ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3002, 2828, 1604, 1543, 1451 , 1333, 1230, 1 169, 1021 , 836 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.92-6.98 (m, 3H, HAram), 7.34 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HAram), 7.46- 7.50 (m, 3H, HPh), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HArom), 8.16-8.18 (m, 1 H, HAram), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.32 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H8), 8.38-8.42 (m, 2H, HPh), 9.1 1 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 55.50 (CH3), 55.53 (CH3), 1 13.7 (CH), 1 14.9 (2CH), 1 17.1 (CH), 121 .5 (CH), 128.2 (2CH), 128.6 (Cq), 128.8 (2CH), 129.7 (CH), 130.7 (CH), 131 .8 (2CH), 132.2 (CH), 136.4 (Cq), 136.6 (Cq), 139.3 (Cq), 139.8 (Cq), 148.3 (Cq), 150.2 (CH), 160.0 (Cq), 160.7 (Cq), 160.9 (Cq), 165.9 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C27H21N302,calculée m/z 420.1712 (M+1 ), trouvée m/z 420.1717 (M+1 ).
7-(4-Acétylphényl)-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (9). Le produit 9 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/petroleum ether, 15/55) sous forme de solide jaune avec un rendement de 97%. MP : 133- 134<C ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 2935, 1681 , 1604, 1536, 1454, 1340, 1265, 1047, 908, 830 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 2.61 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 7.03 (ddd, 1 H, J = 0.9, 2.7, 8.2 Hz, HArom), 7.40 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.52-7.55 (m, 3H, HPh), 7.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HArom), 8.08 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HArom), 8.21 -8.23 (m, 1 H, HArom), 8.27 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.43-8.47 (m, 2H, HPh), 8.52 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H8), 9.21 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 26.7 (CH3), 55.4 (CH3), 1 13.7 (CH), 1 17.1 (CH), 121 .4 (CH), 127.7 (2CH), 128.2 (2CH), 129.3 (2CH), 129.6 (CH), 130.9 (CH), 131 .8 (2CH), 133.9 (CH), 136.3 (Cq), 137.0 (Cq), 137.2 (Cq), 138.7 (Cq), 138.9 (Cq), 140.5 (Cq), 147.8 (Cq), 149.6 (CH), 159.9 (Cq), 160.9 (Cq), 165.8 (Cq), 197.3 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C28H21N302, calculée m/z 432.1712 (M+1 ), trouvée m/z 432.1709 (M+1 ).
7-(4-Méthanesulfonyl)-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-c(] pyrimidine (10). Le produit 10 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (AcOEt/petroleum ether, 20/80) sous forme de solide jaune avec un rendement de 97%. MP : 215-216<C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 2920, 1594, 1535, 1460, 1301 , 1225, 1 148, 1034, 956, 852 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.33 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 7.14 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.1 Hz, HArom), 7.49 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.60-7.64 (m, 3H, HPh), 8.09-8.13 (m, 3H, HArom), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz, HArom), 8.43-8.47 (m, 2H, HPh), 8.78 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H8), 9.46 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 43.4 (CH3), 55.2 (CH3),
1 13.3 (CH), 1 16.9 (CH), 120.8 (CH), 127.8 (2CH), 128.1 (2CH), 128.8 (2CH), 129.9 (CH), 130.8 (CH), 131 .6 (2CH), 134.0 (CH), 135.9 (Cq), 136.6 (Cq), 138.0 (Cq),
138.4 (Cq), 140.4 (Cq), 141 .3 (Cq), 147.4 (Cq), 150.6 (CH), 159.7 (Cq), 159.8 (Cq),
165.5 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C27H21 N3O3S, calculée m/z 468.1382 (M+1 ), trouvée m/z 468.1384 (M+1 ).
2-(3-Méthoxyphényl)-7-(naphtyl)-4-phényl-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (11). Le produit 11 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/petroleum ether, 2/8) sous forme de solide jaune avec un rendement de 98%. MP : 166-167<C ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 3063, 2833, 1584, 1532, 1445, 1338, 1276, 1220, 1046, 826 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.6, 8.1 Hz, HArom), 7.33 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.40-7.43 (m, 2H, HNaph), 7.47-7.50 (m, 3H, HPh), 7.68-7.86 (m, 4H, HNaph), 8.06 (s, 1 H, HNaph), 8.16-8.17 (m, 1 H, HArom), 8.22 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.40-8.45 (m, 3H, HPh et H8), 9.23 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 55.5 (CH3), 1 13.7 (CH), 1 17.2 (CH), 121 .6 (CH), 124.8 (CH), 126.9 (CH), 127.1 (CH), 127.2 (CH), 127.8 (CH), 128.2 (2CH), 128.6 (CH), 129.4 (CH), 129.7 (CH), 130.8 (CH), 131 .9 (2CH), 133.4 (Cq), 133.5 (CH),
133.6 (Cq), 136.6 (Cq), 136.8 (Cq), 139.2 (Cq), 140.1 (Cq), 148.2 (Cq), 150.4 (CH), 160.0 (2Cq), 160.9 (Cq), 166.0 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C3oH21 N30,calculée m/z 440.1763 (M+1 ), trouvée m/z 440.1766 (M+1 ).
7-(2-Furyl)-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (12). Le produit 8 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/petroleum ether, 2/8) sous forme de solide jaune avec un rendement de 97%. MP : 131 -132 °C ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 2956, 1599, 1531 , 1451 , 1340, 1229, 1 176, 1034, 897,
826 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ: 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.48 (dd, 1H, J= 1.8, 3.4 Hz, ΗΗ«), 6.90 (d, 1H, J= 3.4 Hz, ΗΗ«), 6.97 (dd, 1H, J= 1.9, 8.1 Hz, HArom), 7.34 (t, 1H, J= 8.0 Hz, HArom), 7.47-7.52 (m, 4H, HPhet ΗΗ«), 8.15-8.17 (m, 1H, HArom), 8.21 (d, 1H, J= 7.8 Hz, HArom), 8.35-8.40 (m, 3H, HPh et H8), 9.16 (d, 1H, J= 2.2 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ: 55.6 (CH3), 109.7 (CH), 112.5 (CH), 113.7 (CH),
117.2 (CH), 121.6 (CH), 128.2 (2CH), 128.9 (CH), 129.7 (CH), 130.1 (Cq), 130.8 (CH), 131.8 (2CH), 136.4 (Cq), 136.5 (Cq), 139.2 (Cq), 144.7 (CH), 147.4 (CH),
148.3 (Cq), 150.2 (Cq), 160.0 (Cq), 161.1 (Cq), 165.9 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C24H17N302, calculée m/z 380.1399 (M+1), trouvée m/z 380.1416 (M+1).
2-(3-Méthoxyphényl)-4-phényl-7-(3-pyridyl)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (13). Le produit 13 est synthétisé en partant de 6 selon la procédure générale B après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 99.5/0.5) sous forme de solide jaune avec un rendement de 88%. MP : 134-135^ ; IR (ATR, Diamond, cm1) v 3048, 2162, 1589, 1533, 1453, 1394, 1341, 1230, 1026, 841 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.92 (s, 3H, OCH3), 7.05 (ddd, 1H, J= 0.9 Hz, J = 2.6 Hz, J= 8.2 Hz, HArom), 7.39-7.48 (m, 2H, HAromet HPyr ), 7.57-7.60 (m, 3H, HPh), 8.02 (d, 1H, J = 7.9 Hz, HPyr), 8.22-8.24 (m, 1H, HArom), 8.28 (d, 1H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.47-8.52 (m, 3H, HPh et H8), 8.75 (si, 1H, HPyr), 9.04 (si, 1H, HPyr), 9.18 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ: 55.5 (CH3), 113.7 (CH), 117.3 (CH), 121.5 (CH), 128.3 (2CH), 129.7 (CH), 130.9 (CH), 131.8 (2CH), 134.0 (CH), 134.8 (CH), 136.3 (Cq), 137.1 (Cq), 137.2 (Cq), 138.9 (Cq), 147.9 (Cq), 148.5 (CH), 149.5 (2CH), 150.3 (CH), 160.0 (2Cq), 161.1 (Cq), 166.2 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C25H18N40, calculée m/z 391.1559 (M+1), trouvée m/z 391.1565 (M+1).
7-(3-Benzothiényl)-2-(3-méthoxyphényl)-4-phényl-pyrido[3,2-d]pyrimidine (14). Le produit 14 est isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/petroleum ether, 3/7) sous forme de solide jaune avec un rendement de 96%. MP : 112-113°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 2920, 1599, 1538, 1505, 1448, 1334, 1226, 1039, 908, 831 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.96 (s, 3H, OCH3), 7.09 (ddd, 1H, J= 0.9 Hz, J= 2.6 Hz, J= 8.2 Hz, HArom), 7.43-7.51 (m, 3H, HArom et HHôt ), 7.61-7.64 (m, 3H, HPh), 7.70 (s, 1H, HHét), 7.95-7.99 (m, 1H, HHét), 8.04-8.08 (m, 1H, HHét), 8.30-8.32 (m, 1H, HArom), 8.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.54-8.58 (m, 3H, HPh et H8), 9.24 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 55.5 (CH3), 113.7 (CH), 117.2 (CH), 121.6 (CH), 122.4 (CH), 123.3 (CH), 125.2 (2CH), 126.8 (CH), 128.3 (2CH), 129.7 (CH), 130.9 (CH), 131.9 (2CH), 133.2 (Cq), 134.8 (CH), 135.7 (Cq), 136.5 (Cq), 136.9 (Cq), 137.0 (Cq), 139.2 (Cq), 140.9
(Cq), 148.2 (Cq), 151 .2 (CH), 160.0 (Cq), 161 .0 (Cq), 166.2 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C28H19N3OS! calculée m/z 446.1327 (M+1 ), trouvée m/z 446.1329 (M+1 ).
2-(3-Méthoxyphényl)-4-phényl-7-(2-thiényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (15).
Le produit 15 est isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/petroleum ether, 2/8) sous forme de solide jaune avec un rendement de 67%. MP : 140-141 <C ; IR (ATR, Diamond, cm 1) v 3073, 2203, 1599, 1537, 1452, 1335, 1274, 1218, 1042, 894 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.98 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, J = 8.2 Hz, HArom), 7.09 (dd, 1 H, J = 3.7 Hz, J = 5.0 Hz, HHét), 7.32-7.39 (m, 2H, HArom et HHét), 7.46-7.52 (m, 4H, HPh et HHôt), 8.15-8.17 (m, 1 H, HArom), 8.21 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HArom), 8.35 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H8), 8.37-8.41 (m, 2H, HPh), 9.17 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 55.6 (CH3), 1 13.7 (CH), 1 17.3 (CH), 121 .6 (CH), 126.3 (CH), 128.1 (CH), 128.3 (2CH), 128.9 (CH), 129.7 (CH), 130.8 (CH), 130.9 (CH), 131 .8 (2CH), 133.9 (Cq), 136.5 (Cq), 136.7 (Cq), 139.2 (Cq), 139.3 (Cq), 148.3 (Cq), 148.8 (CH), 160.1 (Cq), 161 .2 (Cq), 165.9 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C24H17N3OS, calculée m/z 396.1 171 (M+1 ), trouvée m/z 396.1 181 (M+1 ).
1.4. Synthèse de la 2,7-dichloropyridor3,2-cnpyrimidine (16)
2,7-Dichloropyrido[3,2- Qpyrimidine (16). Sous atmosphère d'argon, 1 .165 g, (5.0 mmol, 1 .0 éq.) de 2 sont dissous dans 60 mL de toluène anhydre puis 1 .6 g (5.50 mmol, 1 ,1 éq.) d'hydrure de tributylétain sont ajoutées goutte à goutte suivi de 288 mg (0,25 mmol, 0,05 éq.) de tétrakis(triphénylphosphino)palladium(0). L'ensemble est porté à 100 ^ pendant 1 heure. Ensuite, le toluène est évaporé puis le résidu obtenu est solubilisé dans le dichlorométhane et est hydrolysée avec une solution saturée de fluorure de potassium. L'ensemble est agité vigoureusement pendant 30 minutes puis filtré sur célite en rinçant au dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/petroleum ether 5/95) pour donner un solide jaune avec un rendement de 90%. MP : 177-178 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3043, 2167, 1594, 1538, 1433, 1353, 1215, 1 1 17, 1072, 910 ; RMN H (250 MHz,
DMSO-cf6) δ : 8.68 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H8), 9.17 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H6), 9.68 (s, 1 H, H4) ; RMN 3C (62.5 MHz, DMSO-cf6) δ : 133.7 (CH), 136.5 (Cq), 137.1 (Cq), 148.0 (Cq), 152.7 (CH), 157.5 (Cq), 164.9 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C7H3 35CI2N3, calculée m/z 198.9704, trouvée m/z 198.9715.
1.5. Obtention des composés 2-aryl-7chloro et bis (het)arylés en positions C-2 et C-7
si R = R' Procédure générale B, 2.2eq. d'acide boronique
7-Chloro-2-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cflpyrimidine (17). Le produit 17 est synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale A puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 99/1 ) sous forme de solide jaune avec un rendement de 63%. MP : 231 -232°C ; pmIR (ATR, Diamond, cm 1) v 3058, 2044, 1587, 1527, 1445, 1353, 1220, 1 160, 1077, 893 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAram), 8.38 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HArom), 8.53 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H8), 8.99 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H6), 9.63 (s, 1 H, H4), 10.15 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 15.6 (2CH), 127.3 (Cq), 130.4 (2CH), 134.0 (CH), 135.2 (Cq), 136.6 (Cq), 146.4 (Cq), 150.5 (CH),
160.7 (Cq), 161.2 (Cq), 161.4 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C13H8 35CIN30, calculée m/z 258.0434 (M+1), trouvée m/z 258.0439 (M+1).
7-Chloro-2-(3-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cflpyrimidine (18). Le produit 18 est synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale A puis est isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 99.5/0.5) sous forme de solide jaune avec un rendement de 70%. MP : 252-253 °C ; IR (ATR, Diamond, cm-1) v 3217, 2362, 1599, 1543, 1440, 1379, 1317, 1261, 1041, 882 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.95-6.97 (m, 1H, HArom), 7.33-7.37 (m, 1H, HArom), 7.94-7.96 (m, 2H, HAram), 8.58 (d, 1H, J= 1.5 Hz, H8), 9.04 (d, 1H, J= 1.5 Hz, H6), 9.69 (s, 1H, H4), 9.72 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 115.1 (CH), 118.6 (CH), 119.4 (CH), 129.8 (CH), 134.4 (CH), 135.4 (Cq), 137.0 (Cq), 137.7 (Cq), 146.3 (Cq), 151.4 (CH), 157.8 (Cq), 161.1 (Cq), 161.6 (CH) ; HRMS (EI- MS) : C13H8 35CIN30, calculée m/z 258.0434 (M+1), trouvée m/z 258.0447 (M+1).
7-Chloro-2-(2-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cQpyrimidine (19). Le produit 19 est synthétisé en suivant la procédure générale A puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 66%. MP : 211 -212 <C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3043, 2259, 1593, 1452, 1362, 1246, 1164, 1080, 952, 827 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 6.99-7.09 (m, 2H, HAram), 7.45 (dt, 1H, J= 1.5 Hz, J= 8.4 Hz, HArom), 8.30 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H8), 8.64 (dd, 1H, J= 1.5 Hz, J= 8.0 Hz, HArom), 8.92 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H6), 9.66 (s, 1H, H4), 12.98 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, CDCI3) δ: 118.3 (CH), 118.6 (Cq), 119.6 (CH), 130.4 (CH), 133.3 (CH), 134.4 (CH), 136.7 (Cq), 137.2 (Cq), 145.2 (Cq), 151.6 (CH), 161.1 (Cq), 161.5 (CH), 163.3 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C13H8 35CIN30, calculée m/z 258.0434 (M+1), trouvée m/z 258.0427 (M+1).
2,7-Di-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cQpyrimidine (20). Le produit 20 est synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale B avec 2.2 éq. de l'acide 4-hydroxyphenyl boronique pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2) sous forme de solide rouge avec un rendement de 73%. MP : 307-308 <C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3039, 2085, 1575, 1513, 1453, 1337, 1220, 1167, 1015, 841 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ: 6.93- 6.98 (m, 4H, HArom), 7.87 (d, 2H, J= 13.9 Hz, HArom), 8.41-8.46 (m, 3H, HArom et H8), 9.34 (d, 1H, J= 3.4 Hz, H6), 9.60 (s, 1H, H4), 9.98 (si, 1H, OH), 10.10 (si, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 115.6 (2CH), 116.3 (2CH), 126.1 (Cq), 127.8 (Cq), 129.1 (2CH), 129.9 (CH), 130.3 (2CH), 136.8 (Cq), 140.4 (Cq), 146.7 (Cq),
150.6 (CH), 159.0 (Cq), 160.6 (Cq), 160.8 (Cq), 161 .0 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C19H13N302! calculée m/z 316.1086 (M+1 ), trouvée m/z 316.1085 (M+1 ).
2,7-Di-(3-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cflpyrimidine (21 ). Le produit 21 est synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale B avec 2.2 éq. de l'acide 3-hydroxyphenyl boronique pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 79%. MP : 264-265 <Ό ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3345, 2920, 2280, 1580, 1553, 1455, 1394, 1246, 1 179, 1026, 872 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 7.00-7.08 (m, 4H, HArom), 7.33-7.37 (m, 1 H, HArom), 7.45-7.49 (m, 1 H, HArom), 7.61 (dd, 1 H, J = 1 .2 Hz, J = 7.6 Hz, HArom), 7.59 (dd, 1 H, J = 1 .5 Hz, J = 8.1 Hz, HArom), 8.65 (d, 1 H, J = 1 .6 Hz, H8), 9.35 (d, 1 H, J = 1 .6 Hz, H6), 9.79 (s, 1 H, H4), 10.21 (s, 1 H, OH), 13.34 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 16.4 (CH), 1 17.8 (CH), 1 18.5 (Cq), 1 19.2 (CH), 120.0 (CH), 122.7 (Cq), 129.6 (CH), 131 .0 (CH), 131 .1 (CH), 132.9 (CH), 133.7 (CH), 136.4 (Cq), 140.5 (Cq), 144.6 (Cq), 153.8 (CH), 155.0 (Cq), 160.2 (Cq), 161 .2 (Cq), 161 .5 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C19H13N302, calculée m/z 316.1086 (M+1 ), trouvée m/z 316.1096 (M+1 ).
2,7-Di-(2-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cQpyrimidine (22). Le produit 22 est synthétisé à partir de 16 en suivant la procédure générale B avec 2.2 éq. de l'acide 2-hydroxyphenyl boronique pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 62%. MP : 239-240°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3043, 2925, 2029, 1589, 1538, 1445, 1369, 1253, 1026, 954, 826. RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.93-6.98 (m, 2H, HArom), 7.32 (s, 1 H, HArom), 7.36-7.40 (m, 3H, HArom), 8.02-8.04 (m, 2H, HArom), 8.54 (d, 1 H, J = 1 .5 Hz, H8), 9.36 (d, 1 H, J = 1 .5 Hz, H6), 9.71 (s, 1 H, OH), 9.72 (s, 1 H, H4), 9.79 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 14.5 (CH), 1 15.1 (CH), 1 16.4 (CH), 1 18.3 (CH), 1 18.6 (CH), 1 19.3 (CH), 129.8 (CH),
130.5 (CH), 131 .9 (CH), 137.0 (Cq), 137.8 (Cq), 138.2 (Cq), 140.7 (Cq), 146.4 (Cq),
151 .6 (CH), 157.8 (Cq), 158.2 (Cq), 160.7 (Cq), 161 .4 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C19H13N302, calculée m/z 316.1086 (M+1 ), trouvée m/z 316.1098 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cGpyrimidine (23). Le produit 23 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (MeOH/CH2CI2, 02/98) sous forme de solide jaune avec un rendement de 82%. MP : 256-257<Ό ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3085, 1582, 1550, 1451 , 1398, 1373, 1246, 1 162, 944, 836 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.93-6.98 (m, 3H, HArom), 7.32 (s,
1 H, HArom), 7.40 (d, 2H, J = 7.9 Hz, HArom), 8.46 (d, 2H, J = 13.9 Hz, HArom), 8.49 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, H8), 9.31 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, H6), 9.66 (s, 1 H, H4), 9.80 (s, 1 H, OH), 10.1 1 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 14.4 (CH), 1 15.6 (2CH),
1 16.4 (CH), 1 18.5 (CH), 127.8 (Cq), 130.3 (2CH), 130.5 (CH), 131 .7 (CH), 137.1 (Cq), 137.5 (Cq), 140.6 (Cq), 146.4 (Cq), 150.8 (CH), 158.2 (Cq), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq), 161 .3 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C^H^NaC^, calculée m/z 316.1086 (M+1 ), trouvée m/z 316.1079 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cdpyrimidine (24). Le produit 24 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (Acétone/CH2CI2, 05/95) sous forme de solide jaune avec un rendement de 66%. MP : 278-279°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3109, 2177, 1595, 1548, 1454, 1383, 1280, 1 162, 959, 821 ; RMN H (250 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.95 (d, 2H, J = 14.0 Hz, HArom), 6.97-7.08 (m, 2H, HArom), 7.30-7.37 (m, 1 H, HArom), 7.57-7.60 (m, 1 H, HArom), 8.43-8.46 (m, 2H, HArom et H8), 9.24 (d, 1 H, J = 3.2 Hz, H6), 9.64 (s, 1 H, H4), 10.10 (si, 2H, OH) ; RMN 3C (62.5 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 15.6 (2CH), 1 16.4 (CH), 120.0 (CH), 123.0 (Cq), 127.9 (Cq), 130.3 (2CH), 130.7 (CH), 130.9 (CH), 133.9 (CH), 136.8 (Cq), 139.6 (Cq), 146.4 (Cq), 152.8 (CH), 155.0 (Cq), 160.5 (Cq), 160.6 (Cq), 161 .1 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C^H^NaOs, calculée m/z 316.1086 (M+1 ), trouvée m/z 316.1078 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-trifluorométhylphényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (25). Le produit 24 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (acétone/petroleum ether, 10/90) sous forme de solide jaune avec un rendement de 76%. MP : 203-204 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3606, 3037, 1604, 1573, 1461 , 1399, 1321 , 1 109, 1066, 838 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HArom), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz, HArom), 8.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz, HArom), 8.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HArom), 8.69 (d, 1 H, J = 2.1 Hz, H8), 9.40 (d, 1 H, J = 2.1 Hz, H6), 9.68 (s, 1 H, H4), 10.1 1 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 15.3 (CH), 126.0 (Cq, JC-F = 253 Hz), 126.4 (CH, JC-F = 3.8 Hz), 128.5 (Cq), 129.1 (CH), 130.1 (Cq, JC-F = 29 Hz), 130.9 (CH), 132.5 (CH), 137.6 (Cq), 138.6 (Cq),
139.5 (Cq), 145.9 (Cq), 150.0 (CH), 160.2 (2Cq), 160.9 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C2oH12F3N30, calculée m/z 368.101 1 (M+1 ), trouvée m/z 368.1009 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-méthanesulfonylphényl)-pyrido[3,2- Qpyrimidine (26). Le produit 24 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne
chromatographique de gel de silice (acétone/petroleum ether, 10/90) sous forme de solide jaune avec un rendement de 89%. MP : 306-307<C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) V 3365, 3022, 1604, 1584, 1456, 1394, 1271 , 1 143, 1087, 949, 841 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 3.32 (s, 3H, CH3), 6.95 (d, 2H, J = 14.0 Hz, HArom), 8.12 (d, 2H, J = 13.5 Hz, HArom), 8.30 (d, 2H, J = 13.5 Hz, HArom), 8.45 (d, 2H, J = 14.0 Hz, HArom), 8.74 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H8), 9.43 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H6), 9.71 (s, 1 H, H4), 10.13 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 43.4 (CH3), 1 15.7 (2CH), 127.7 (Cq), 127.8 (2CH), 128.9 (2CH), 130.4 (2CH), 133.3 (CH), 137.9 (Cq), 138.8 (Cq), 140.7 (Cq), 141 .2 (Cq), 146.2 (Cq), 150.7 (CH), 160.7 (Cq), 161 .0 (Cq), 161 .5 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C2oH15N303S, calculée m/z 378.0912 (M+1 ), trouvée m/z 378.0919 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-mercaptophényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (27).
Le produit 27 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (MeOH/CH2CI2, 02/98) sous forme de solide jaune avec un rendement de 70%. MP : 222-223<C ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 31 14, 2254, 1578, 1538, 1449, 1368, 1269, 1 160, 1072, 954, 841 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.87 (d, 2H, J = 8.7 Hz, HArom), 7.58-7.62 (m, 4H, HArom), 7.67-7.69 (m, 2H, H8 et SH), 8.33 (d, 2H, J = 8.7 Hz, HArom), 8.82 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H6), 9.53 (s, 1 H, H4), 10.08 (si, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 15.6 (2CH), 127.6 (Cq), 129.1 (Cq), 130.1 (CH),
130.2 (CH), 130.4 (2CH), 130.5 (2CH), 134.4 (2CH), 136.2 (Cq), 142.1 (Cq), 146.3 (Cq), 149.9 (CH), 160.6 (2Cq), 161 .0 (CH), 161 .1 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C19H13N3OS, calculée m/z 332.0858 (M+1 ), trouvée m/z 332.0864 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-cyanophényl)-pyrido[3,2-cGpyrimidine (28). Le produit 28 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (MeOH/CH2CI2, 5/95) sous forme de solide jaune avec un rendement de 83%. MP : 313-314<C ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 3386, 2234, 1604, 1548, 1461 , 1399, 1236, 1 159, 959, 837 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.95 (d, 2H, J = 13.4 Hz, HArom), 8.05 (d, 2H, J = 12.8 Hz, HArom), 8.22 (d, 2H, J = 12.8 Hz, HArom), 8.43 (d, 2H, J = 13.4 Hz, HArom), 8.71 (si, 1 H, H8), 9.40 (si, 1 H, H6), 9.68 (s, 1 H, H4), 10.12 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 1 1 .9 (Cq), 1 15.7 (2CH), 1 18.6 (Cq), 127.7 (Cq), 128.8 (2CH), 130.4 (2CH), 133.1 (2CH), 133.2 (CH), 137.9 (Cq), 138.6 (Cq),
140.3 (Cq), 146.2 (Cq), 150.6 (CH), 160.7 (Cq), 161 .0 (Cq), 161 .5 (CH) ; HRMS (EI- MS) : C20H12N4O, calculée m/z 325.1089 (M+1 ), trouvée m/z 325.1094 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-cyanophényl)-pyrido[3,2-cflpyrimidine (29). Le produit 29 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification par recristallisation dans le méthanol sous forme de solide vert avec un rendement de 77%. MP : >268 qC ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 31 16, 2230, 1580, 1462, 1370, 1244, 1 161 , 805 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz, HArom), 7.78 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HArom), 7.98 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, HArom), 8.35 (d, 1 H, J = 7.9 Hz, HArom), 8.42 (d, 2H, J = 8.6 Hz, HArom), 8.54 (s, 1 H, HArom), 8.73 (d, 1 H, J = 1 .5 Hz, H8), 9.41 (d, 1 H, J = 1 .9 Hz, H6), 9.68 (s, 1 H, H4), 10.19 (large, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 12.4 (Cq), 1 15.6 (2CH),
1 18.4 (Cq), 127.4 (Cq), 130.2 (2CH), 130.3 (CH), 131 .4 (CH), 132.5 (CH), 132.6 (CH), 132.7 (CH), 136.8 (Cq), 137.7 (Cq), 138.2 (Cq), 146.1 (Cq), 150.4 (CH), 160.8 (Cq), 160.9 (Cq), 161 .3 (CH) ; HRMS (EI-MS) : C2oH12N40, calculée m/z 325.1089 (M+1 ), trouvée m/z 325.1084 (M+1 ).
2-(3-Hydroxyphényl)-7-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cGpyrimidine (30). Le produit 30 est synthétisé à partir de 18 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , CH2CI2/MeOH, 99/1 ) sous forme de solide brun avec un rendement de 67 %. MP :>268 <C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3344, 1577, 1549, 1459, 1363, 1236, 1236, 1 173, 955, 828 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.96 (m, 3H), 7.37 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.02 (d, 2H, J = 4.0 Hz, HArom), 8.51 (s, 1 H, H8), 9.40 (s, 1 H, H6), 9.66 (s, 1 H, H4), 9.83 (large, 2H, OH) ; RMN 3C (400 MHz, DMSO-cf6) δ: 1 15.0 (CH), 1 16.3 (2CH), 1 18.2 (CH), 1 19.2 (CH), 126.1 (Cq), 129.2 (2CH), 129.8 (CH), 130.0 (CH), 137.2 (Cq), 138.3 (Cq),
140.5 (Cq), 146.6 (Cq), 151 .4 (CH), 157.8 (Cq), 159.0 (Cq), 160.6 (Cq), 161 .1 (CH). HRMS (EI-MS) : C19H13N302, calculée m/z 316.1086 (M+1 ), trouvée m/z 316.1 101 (M+1 ).
2-(2-Hydroxyphényl)-7-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-cGpyrimidine (31 ). Le produit 31 est synthétisé à partir de 19 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , CH2CI2/MeOH, 99.5/0.5) sous forme de solide marron avec un rendement de 65%. MP : >268 <C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3262, 2923, 1589, 1548, 1468, 1371 , 1227, 1 176, 826, 761 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.97- 7.08 (m, 4H, HArom), 7.47-7.51 (m, 1 H, HArom), 7.93-7.97 (d, 2H, J = 16.0 Hz, HArom), 8.58-8.62 (dd, 1 H, J = 4.0 Hz, J = 16.0 Hz, HArom), 8.75 (d, 1 H, J = 4.0 Hz, H8), 9.47 (s, 1 H, H6), 9.78 (s, 1 H, H4), 10.03 (s, 1 H, OH), 13.41 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (400
MHz, DMSO-cf6) δ: 116.2 (2CH), 117.7 (CH), 118.4 (Cq), 119.0 (CH), 125.7 (Cq), 129.3 (2CH), 129.5 (CH), 131.4 (CH), 131.5 (CH), 132.0 (Cq), 136.4 (Cq), 141.0 (Cq), 144.8 (Cq), 151.4 (CH), 159.2 (Cq), 160.2 (Cq), 161.3 (CH). C19H13N302! calculée m/z 316.1086 (M+1), trouvée m/z 316.1103 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(6-méthoxy)-pyridinyl)-pyrido[3,2-cGpyrimidine (32). Le produit 32 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 82%.de rendement un 98/2) sous forme de solide verdâtre avec MP : 246-248 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3420, 1572, 1461, 1397, 1273, 1156, 828, 699 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ: 3.93 (s, 3H, CH3), 6.92 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H3), 6.98 (d, 1H, J= 8.7 Hz, HPyr5), 8.33 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, J = 8.7 Hz, HPyr4), 8.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H2), 8.59 (d, 1 H, J = 1.4 Hz, H8), 8.81 (d, 1H, J= 2.5 Hz, HPyr2), 9.36 (d, 1H, J= 1.9 Hz, H6), 9.62 (s, 1H, H4), 10.10 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 53.4 (CH3), 111.0 (CH), 115.0 (2CH), 125.0 (Cq), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 131.0 (CH), 137.2 (Cq), 137.5 (Cq), 138.3 (CH), 146.2 (CH), 146.3 (Cq), 150.3 (CH), 160.5 (Cq), 160.8 (Cq), 161.9 (CH), 164.1 (Cq). Ci9H14N402> calculée m/z 331.1195 (M+1), trouvée m/z 331.1184 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-pyridinyl)-pyrido[3,2-cGpyrimidine (33). Le produit 33 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 88%. MP : >268<C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 2919, 1580, 1458, 1339, 1247, 1160, 811 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3), 7.57 (dd, 1H, J= 4.7 Hz, J= 7.9 Hz, HPyr4), 8.40-8.44 (m, 3H, HAram), 8.69-8.73 (m, 2H, HPy2 HPyr6), 9.19 (d, 1H, J=1.9 Hz, H8), 9.39 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H6), 9.66 (s, 1H, H4),10.11 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 115.5 (2CH), 124.0 (CH), 127.6 (Cq), 130.2 (2CH), 131.4 (Cq), 132.5 (CH), 135.2 (CH), 137.5 (Cq), 137.6 (Cq), 146.16 (Cq), 148.5 (CH), 150.0 (CH), 150.5 (CH), 160.5 (Cq), 160.8 (Cq), 161.3 (CH). C18H12N40, calculée m/z 301.1089 (M+1 ), trouvée m/z 301.1075 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-pyridinyl)-pyrido[3,2-cGpyrimidine (34). Le produit 34 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1, CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 77%. MP : >268°C ; IR (ATR,
Diamond, cm"1) v 2917, 1570, 1457, 1368, 1251, 1156, 809, 721 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.94 (d, 2H, J= 8.8 Hz, H3), 8.04 (d, 2H, J= 5.8 Hz, HPyr3), 8.42 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H2), 8.78 (d, 3H, J= 1.4 Hz, HAram), 9.44 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H6), 9.70 (s, 1H, H4), 10.15 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 115.6 (2CH),
122.0 (2CH), 127.5 (Cq), 130.3 (2CH), 133.2 (CH), 137.5 (Cq), 138.1 (Cq), 142.8 (Cq), 146.1 (Cq), 150.2 (CH), 150.4 (2CH), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq), 161.5 (CH). C18H12N40, calculée m/z 301.1089 (M+1), trouvée m/z 301.1075 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-furyl)-pyrido[3,2-cflpyrimidine (35). Le produit 35 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH399/1, CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide marron clair avec un rendement de 70%. MP : 261 -263 <C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3012, 1581, 1378, 1234, 1167, 805, 759 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.78 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J= 3.4 Hz, HFur4), 6.93 (d, 2H, J= 8.7, H3<), 7.57 (d, 1H, J= 3.4 Hz, HFur5), 8.01 (d, 1H, J= 1.1, HFur3), 8.41 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H2), 8.46 (d, 1H, J= 1.5 Hz, H8), 9.41 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H6), 9.58 (s, 1H, H4), 10.10 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 111.2 (CH), 112.8 (CH), 115.5 (2CH), 126.6 (CH), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 130.3 (Cq), 137.0 (Cq), 145.5 (CH), 146.4 (Cq), 147.8 (CH), 149.3 (Cq), 160.5 (Cq), 160.8 (CH), 161.9 (Cq).
calculée m/z 290.0930 (M+1), trouvée m/z 290.0928 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-furyl)-pyrido[3,2-cGpyrimidine (36). Le produit 36 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 95/5) sous forme de solide jaune avec un rendement de 70%. MP : >268<C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3061, 1590, 1440, 1272, 1161, 823, 696 ; RMN H (400 MHz, DMSO-d6) δ : 6.92 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H3), 7.37 (d, 1H, J = 1.1 Hz, HFur4), 7.89 (d, 1H, J= 1.5, HFur5), 8.39 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H2), 8.56 (d, 1H, J = 1.4 Hz, H8), 8.68 (s, 1H, HFur2), 9.36 (d, 1H, J= 2.0 Hz, H6), 9.58 (s, 1H, H4), 10.09 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (400 MHz, DMSO-d6) δ : 108.6 (CH), 115.54 (2CH), 122.2 (Cq), 127.8 (Cq), 129.3 (CH), 130.1 (2CH), 133.1 (Cq), 137.1 (Cq), 142.3 (CH),
145.1 (CH), 146.7 (Cq), 150.0 (CH), 160.4 (Cq), 160.7 (Cq), 160.9 (CH). Οΐ7ΗιιΝ302> calculée m/z 290.0930 (M+1), trouvée m/z 290.0919 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-thiophyl)-pyrido[3,2-cGpyrimidine (37). Le produit 37 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1, CH2CI2/MeOH, 98/2) sous
forme de solide jaune avec un rendement de 65%. MP : 248-250 °C ; IR (ATR, Diamond, cm1) v 3386, 2234, 1604, 1548, 1461, 1399, 1236, 1159, 959, 837 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.94 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H3), 7.80 (d, 1H, J= 2.7 Hz, H,hiop4), 7.94 (d, 1H, J= 5.0 Hz, HThiop5), 8.41 (d, 2H, J= 8.62 Hz, H2>), 8.48 (d, 1H, J = 1.3 Hz, HThiop2), 8.65 (s, 1H, H8), 9.48 (s, 1H, H6), 9.59 (s, 1H, H4), 10.12 (s, 1H, OH).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-thiophyl)-pyrido[3,2-cflpyrimidine (38). Le produit 38 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1, CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 63%. MP : 240 - 242<Ό ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3066, 1584, 1460, 1371, 1161, 847, 693 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3), 7.31 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, J = 4.7 Hz, HThioP4), 7.87 (d, 1H, J= 5.2 Hz, HThiop3), 8.08 (d, 1H, J= 3.7 Hz,
8.44 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H2), 8.52 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H8), 9.42 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H6), 9.63 (s, 1H, H4), 10.12 (s, 1H, OH).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(4-formyl)thiophyl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (39). Le produit 39 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 8 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 68%. MP : 240 - 242<Ό ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3066, 1584, 1460, 1371, 1161, 847, 693 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.93 (d, 2H, J= 12.0 Hz, HArom), 8.09 (d, 1H, J= 4.0 Hz, Hihiop), 8.41 (m, 3H, HArom + HThiop), 8.83 (s, 1H, H8), 9.06 (s, 1H, H6), 9.65 (s, 1H, H4), 9.99 (s, 1H, CHO), 10.1 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (400 MHz, DMSO- d6) δ : 115.6 (2CH), 127.7 (Cq), 130.2 (CH), 130.3 (2CH), 134.0 (CH), 135.8 (Cq), 136.2 (Cq), 137.2 (Cq), 139.0 (Cq), 142.4 (CH), 146.0 (Cq), 152.3 (CH), 160.5 (Cq), 160.7 (Cq), 161.2 (CH), 186.0 (CH). dsHuNaO^, calculée m/z 334.0650 (M+1), trouvée m/z 334.0666 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(5-formyl)thiophyl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (40). Le produit 40 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide brun avec un rendement de 69%. MP : >268qC ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3262, 2923, 1589, 1548, 1468, 1371, 1227, 1176, 826, 761 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ: 6.92 (d, 2H, J= 8.0 Hz, HArom), 7.54 (m, 1H, HThiop5), 8.38 (d, 2H, J= 8.0 Hz, HArom),
8.67 (s, 1 H, H8), 8.80 (s, 1 H, H6), 8.95 (s, 1 H, HJhiop2), 9.43 (d, 1 H, J = 4.0 Hz, H4), 9.57 (s, 1 H, CHO), 10.00 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 15.6 (2CH), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 130.8 (CH), 134.0 (Cq), 134.1 (CH), 136.4 (CH), 137.4 (Cq), 138.1 (Cq), 144.4 (Cq), 146.4 (Cq), 149.9 (CH), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq), 161 .1 (CH), 184.1 (CH). C18H11N302S, calculée m/z 334.0650 (M+1 ), trouvée m/z 334.0640 (M+1 ).
40
40a
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(5-hydroxymethyl)thiophyl)-pyrido[3,2- Qpyrimidine (40a). Dans un ballon de 25 ml (203 mg, 0,60 mmol, 1 équiv) du 2-(4- Hydroxyphényl)-7-(3-(5-formyl)thiophyl)-pyrido[3,2-c ]pyrimidine (40) sont dissouts dans 10 ml d'un mélange de solvant MeOH/DMF 1 /1 . Après quelques minutes d'agitation à température ambiante, le mélange est refroidie à -Ι Ο 'Ό. A cette température on ajoute (1 1 .51 mg, 0.3 mmol, 0.5 équiv) du borohydrure de sodium. Le tout est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Ensuite les solvants sont évaporés et le résidu ainsi obtenu est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice (DCM/MeOH, de 10/0 à 9/1 ). Le produit X6 est obtenu sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 54%. Il peut être également obtenu à partir de 40a par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP>268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3353, 3077, 1595, 1452, 1236, 1 148, 999, 840, 739 ; RMN H (400 MHz, DMSO- de) δ : 4.73 (s, 2H, CH2), 5.65 (s, 1 H, OH), 6.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAram), 7.76 (s, 1 H, Hihiops), 8.36 (s, 1 H, H™op2), 8.41 (d, 2H, J = 12.0 Hz, HArom), 8.58 (s, 1 H, H8), 9.44 (s, 1 H, H6), 9.59 (s, 1 H, H4), 10.1 1 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 58.3 (CH2), 1 15.6 (2CH), 122.9 (CH), 124.5 (CH), 127.8 (Cq), 129.8 (CH), 130.2 (2CH), 135.5 (Cq), 136.2 (Cq), 137.2 (Cq), 146.8 (Cq), 148.6 (Cq), 150.3 (CH), 160.5 (Cq), 160.8 (Cq), 161 .0 (CH). C18H13N302S, calculée m/z 336.0804 (M+1 ), trouvée 336.0801 (M+1 ).
40a 40b
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(5-methoxymethyl)thiophyl)-pyrido[3,2-cGpyrimidi (40b). Dans un ballon de 25 ml (100 mg, 0,29 mmol, 1 équiv) du 2-(4- Hydroxyphényl)-7-(3-(5-hydoxymethyl)thiophyl)-pyrido[3,2-c |pyrimidine (40a) sont dissouts dans 12 ml de THF. A ce mélange on ajoute (186 μΙ, 2.98 mmol, 10.0 équiv) d'oxyde argenteux et (277 mg, 1 .19 mmol, 4.0 équiv) d'iodométhane. Le tout est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24H. Ensuite les solvants sont évaporés et le résidu ainsi obtenu est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice (DCM/MeOH, 98/02). Le produit 40b est obtenu sous la forme d'un solide jaune, avec un rendement de 71 %. MP : 251 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3274, 1935, 1677, 1593, 1440, 1247, 1 164, 1020, 841 , 659 ; RMN H (400 MHz, CDCI3) δ : 1 .41 (s, 1 H, OH), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.92 (d, 2H, J = 4.0 Hz, CH2), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.47 (s, 1 H, Hthiop), 7.74 (s, 1 H, Hthiop), 8.38 (s, 1 H, H8), 8.56 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 9.20 (s, 1 H, H6), 9.58 (s, 1 H, H4) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 55.3 (OCH3), 58.3 (CH2), 1 14.4 (2CH), 122.8 (CH), 124.4 (CH),
129.3 (Cq), 129.7 (CH), 130.0 (2CH), 135.4 (Cq), 136.2 (Cq), 137.1 (Cq), 146.7 (Cq), 148.5 (Cq), 150.5 (CH), 160.4 (Cq), 160.9 (CH), 161 .7 (Cq). C19H15N302S, calculée m/z 350.0960 (M+1 ), trouvée 350.0957 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-hydrohyméthyl)-pyrido[3,2-cdpyrimidine (41). Le produit 41 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/Acétone, 95/05) sous forme de solide brun avec un rendement de 75%. MP : 262-264 °C ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 3087, 2363, 1671 , 1571 , 1438, 1362, 1275, 1 160, 827, 737 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 4.60 (d, 2H, J = 4.0 Hz, CH2), 5.34 (t, 1 H, J = 4.0 Hz, OH), 6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.52 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.96 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.43 (m, 2H, HArom), 8.57 (s, 1 H, H8), 9.37 (s, 1 H, H6), 9.65 (s, 1 H, H4), 10.1 1 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 62.4 (CH2), 1 15.6 (2CH), 127.2 (2CH), 127.5 (2CH), 127.8 (Cq), 130.3 (2CH),
131 .4 (CH), 134.0 (Cq), 137.4 (Cq), 140.3 (Cq), 144.0 (Cq), 146.5 (Cq), 150.7 (CH),
160.5 (Cq), 160.8 (Cq), 161 .2 (CH). C2oH15N302, calculée m/z 330.1243 (M+1 ), trouvée m/z 330.1251 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-formylphényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (42). Le produit 42 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 8 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/01 , CH2CI2/Méthanol 99/01 ) sous forme de solide jaune avec un rendement de 66%. MP : >268 <C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3374, 2985, 2196, 1656, 1569, 1441 , 1253, 1 105, 845, 797, 697 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ :
6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.08 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.42 (d, 2H, J = 12.0 Hz, HArom), 8.70 (s, 1 H, H8), 9.42 (s, 1 H, H6), 9.68 (s, 1 H, H4), 10.12 (m, 2H, OH + CHO) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 15.6 (2CH), 127.7 (Cq), 128.6 (2CH), 130.2 (2CH), 130.3 (2CH), 133.0 (CH), 136.2 (Cq), 137.8 (Cq), 139.1 (Cq), 141 .2 (Cq), 146.2 (Cq), 150.6 (CH), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq), 161 .4 (CH), 192.8 (CH). C2oH13N302, calculée m/z 328.1086 (M+1 ), trouvée m/z 328.1078 (M+1 ).
2-(4-hydroxyphényl)-7-(2-methoxy-4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2- Qpyrimidine (43). Le produit 43 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 15 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/Méthanol 98/02) sous forme de solide jaune avec un rendement de 55%. MP : 207-208<C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 30100, 2925, 1706, 1574, 1453, 1366, 1 161 , 847, 691 ; RMN H (400 MHz, DMSO- d6) δ : 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.93-6.97 (m, 3H, HArom), 7.45 (d, 1 H, J = 8 Hz, HArom), 7.56 (s, 1 H, HArom), 8.42 (d, 2H, J = 8 Hz, HArom), 8.53 (s, 1 H, H8), 9.37 (s, 1 H, H6), 9.59 (s, 1 H, H4), 9.82 (s, large, 2H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 55.8 (OCH3), 1 1 1 .5 (CH), 1 15.6 (2CH), 1 16.1 (CH), 120.7 (CH), 126.6 (Cq), 127.9 (Cq), 130.1 (CH), 130.2 (2CH), 136.9 (Cq), 140.5 (Cq), 146.7 (Cq), 148.2 (Cq), 148.4 (Cq), 150.8 (CH), 160.4 (Cq), 160.7 (Cq), 160.9 (CH). C2oH15N303, calculée m/z 346.1 190 (M+1 ), trouvée m/z 346.1 186 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-formylphenyl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (44). Le produit 44 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2Cl2/Et3N 99/01 , CH2CI2/Méthanol 99.5/0.5) sous forme de solide jaune avec un rendement de 80%. MP : 266<C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3292, 3029, 1683, 1583, 1458, 1399, 1275, 1 158, 81 1 , 733, 692 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ :
6.95 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.82 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.04 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.36 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.57 (s, 1 H, HArom), 8.73 (s, 1 H, H8), 9.46 (s, 1 H, H6), 9.70 (s, 1 H, H4), 10.1 1 (s, 1 H, OH), 10.16
(s, 1 H, CHO). ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 15.6 (2CH), 127.7 (Cq), 129.2 (CH), 129.7 (CH), 130.2 (CH), 130.3 (2CH), 132.5 (CH), 133.6 (CH), 136.6 (Cq), 137.0 (Cq), 137.7 (Cq), 139.2 (Cq), 146.3 (Cq), 150.6 (CH), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq), 161 .4 (CH), 192.9 (CH). C2oH13N302, calculée m/z 328.1082 (M+1 ), trouvée m/z 328.1080 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-hydroxymethylphényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (45). Le produit 45 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/Méthanol 98/02) sous forme de solide jaunâtre avec un rendement de 88%. MP : 232 <Ό ; IR (ATR, Diamond, cm 1) v 3393, 3028, 1589, 1454, 1398, 1226, 1004, 898, 804, 741 , 698 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 4.64 (s, 2H, CH2), 5.33 (s, 1 H, OH), 6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAram), 7.49-7.57 (m, 2H, HArom), 7.86 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, H Arom ), 7.92 (s, 1 H, H Arom ), 8.43 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H Arorr j
8.56 (s, 1 H, H8), 9.36 (s, 1 H, H6), 9.66 (s, 1 H, H4), 10.13 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 62.7 (CH2), 1 15.6 (2CH), 125.7 (CH), 126.0 (CH), 127.4 (CH), 127.7(Cq), 129.1 (CH), 130.3 (2CH), 131 .7 (CH), 135.4 (Cq), 137.4 (Cq), 140.5 (Cq), 143.8 (Cq) , 146.4 (Cq), 150.7 (CH), 160.6 (Cq), 160.8 (Cq), 161 .2 (CH). C2oH15N302, calculée m/z 330.1236 (M+1 ), trouvée 330.1237 (M+1 ).
2-(3-(5-formyl)thiophyl)-7-(4-Hydroxyphényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (46).
Sous atmosphère d'argon, (200 mg, 0.99 mmol, 1 .0 équiv) de la 2,7-dichloro- pyrido[3,2-c ]pyrimidine 16 est dissoute dans du toluène anhydre et de l'éthanol pour analyse (2/1 ), puis (154.41 mg, 0.99 mmol, 1 .0 équiv) de l'acide 5-formyl-3- thiophene boronique, (209.86 mg, 1 .98 mmol, 2.0 équiv) de carbonate de sodium et (57.77mg, 0.05 mmol, 0.05 équiv) de tétrakis(triphénylphosphino)palladium(0) sont additionnés. Après 6 heures de chauffage à Ι ΟΟ 'Ό, le mélange est laissé sous agitation jusqu'à retour à température ambiante, puis (163.86 mg, 1 .18 mmol, 1 .2équiv) de l'acide 4-hydroxyphenyl boronique et (1 .15 g, 0.05 mmol, 0.01 équiv) de tétrakis(triphénylphosphino)palladium(0) sont ajoutés. Le mélange est purgé à l'argon pendant 5 minutes, ensuite le chauffage est remis à Ι ΟΟ 'Ό pendant 1 h. Les solvants sont évaporés et le résidu ainsi obtenu est purifié sur colonne
chromatographique de gel de silice (DCM/Et3N 99/1 , DCM/MeOH 98/02). Le produit 46 est obtenu sous la forme d'un solide brun, avec un rendement de 24%. MP>268°C ; IR (ATR, Diamond, cm-1 ) v 3033, 1656, 1584, 1519, 1380, 1228, 1 174, 950, 834, 725, 665 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.95 (d, 2H, J = 12.0 Hz, HArom), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.49 (s, 1 H, Hthiop), 8.77 (s, 1 H, Hthiop), 9.00 (s, 1 H, H8), 9.41 (s, 1 H, H6), 9.65 (s, 1 H, H4), 9.97 (s, 1 H, OH), 10.07 (s, 1 H, CHO) ; RMN 3C DEPT (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 16.9 (2CH), 129.6 (2CH), 130.3 (CH), 137.0 (CH), 137.8 (CH), 151 .9 (CH), 161 .8 (CH), 184.8 (CH). C18H12N302S, calculée m/z 334.0643 (M+1 ), trouvée 334.0644 (M+1 ).
1.6. Pyridor3.2-cnpyrimidines aryles en position C-2 et amino (hét)arylés en position C-7.
Procédure Générale C : Sous atmosphère d'argon, dans un vial de 5 mL, 0.38 mmol (1 éq.) de 7-chloro-pyrido[3,2-c |pyrimidine est dissous dans 2.5 ml de
dioxane. Sous agitations sont alors successivement ajoutés 0.47 mmol (1 .2 éq.) d'amine correspondante ainsi que 0.76 mmol (2.0 éq.) de carbonate de potassium, 0.03 mmol (0.1 éq.) d'acétate de palladium et 0.07 mmol (0.2 éq.) de Xantphos. Le mélange réactionnel est porte à 140 °C sous irradiations micro-ondes pendant le temps approprié. Le solvant est ensuite évaporé et le composé final est obtenu par purification sur colonne chromatographique de gel de silice ou par recristallisation.
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-benzothiazolamino)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (47). Le produit 47 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide vert avec un rendement de 87%. MP : > 268 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3274, 2987, 1522, 1443, 1221 .7, 1 159, 751 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3 ), 7.26 (t, 1 H, J = 7.5 Hz, HBenzot), 7.42 (t, 1 H, J = 7.5 Hz, Heenzot), 7.81 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, HBenzot), 7.89 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, HBenzot), 8.40 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H2 ), 8.87 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H8), 9.07 (d, 1 H, J = 1 .7 Hz, H6), 9.40 (s, 1 H, H4), 10.05 (s, 1 H, OH), 1 1 .46 (s, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 15.4 (2CH), 1 16.4 (CH), 120.1 (CH), 121 .3 (CH), 123.3 (CH), 126.1 (CH), 128.0 (Cq), 130.2 (2CH), 130.3 (Cq), 133.7 (Cq), 140.5 (Cq), 144.8 (CH), 147.8 (Cq), 151 .4 (Cq), 159.6 (CH), 160.3 (Cq), 160.6 (Cq), 160.9 (Cq). C2oH13N50S, calculée m/z 372.0919 (M+1 ), trouvée m/z 372.0907 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-isoxazolamino)-pyrido[3,2-cflpyrimidine (48). Le produit 48 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 62%. MP : > 268^ ; IR (ATR, Diamond, cm"1) 3319., 3086, 1560, 1459, 1378, 1 159, 740 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ: 6.43 (s, 1 H, Hlsox4), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H3<), 8.39 (m, 3H, HAram, H? ,Hlsox5), 8.80 (s, 1 H, H8), 8.83 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H6), 9.39 (s, 1 H, H4), 10.01 (s, 1 H, OH), 10.41 (s, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 98.3 (CH), 1 14.3 (CH), 1 15.4 (2CH), 128.0 (Cq), 130.1 (2CH), 132.9 (Cq), 141 .3 (Cq), 144.8 (CH), 148.0 (Cq), 159.2 (CH), 159.3 (Cq), 159.4 (CH), 160.2 (Cq), 160.8 (Cq). CieHu NgOz, calculée m/z 306.0991 (M+1 ), trouvée m/z 306.0982 (M+1 ).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-thiazolamino)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (49). Le produit 49 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , CH2CI2/MeOH, 98/2) sous
forme de solide jaune avec un rendement de 84%. MP : > 268 °C C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3280, 2922, 1566, 1443, 1372, 1247, 1155, 840, 697 ; RMN H (400 MHz, DMSO-de) δ : 6.90 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H3), 7.17 (d, 1H, J= 3.6 Hz, H™), 7.49 (d, 1H, J= 3.6 Hz, HThiazoi), 8.38 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H?), 8.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H8), 8.91 (d, 1H, J= 1.7 Hz, H6), 9.73 (s, 1H, H4), 10.04 (s, 1H, OH), 11.35 (s, 1H, NH) ; RMN 3(400C MHz, DMSO-d6) δ : 111.3 (CH), 114.5 (CH), 115.4 (2CH), 128.1 (Cq), 130.11 (2CH), 133.3 (Cq), 139.14 (CH), 141.04 (Cq), 144.71 (CH), 148.07 (Cq), 159.33 (CH), 160.23 (Cq), 160.84 (Cq), 162.27 (Cq). deHuNgOS, calculée m/z 322.0763 (M+1), trouvée m/z 322.0773 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-(4-méthyl)thiazolamino)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine
(50) . Le produit 50 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1, CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 95%. MP : > 268^ ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3274, 3078, 1568, 1384, 1281, 116, 806, 700 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 2.36 (s, 3H, CH3), 6.73 (s, 1H, HThiazoi), 6.90 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H3), 8.38 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H2), 8.80 (d, 1H, J= 1.8 Hz, H8), 8.86 (d, 1H, J= 2.0 Hz, H6), 9.37 (s, 1H, H4), 10.01 (s, 1H, OH), 11.16 (s, 1H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 17.9 (CH3), 105.7 (CH), 114.8 (CH), 115.9 (2CH), 128.6 (Cq), 130.6 (2CH), 133.8 (Cq), 141.5 (Cq), 145.2 (CH), 148.6 (Cq), 149.0 (Cq), 159.8 (CH), 160.7 (Cq), 161.4 (Cq), 161.8 (Cq). C17H13N5OS, calculée m/z 336.0932 (M+1), trouvée m/z 336.0924 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-méthoxyphenylamino)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine
(51) . Le produit 51 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1, CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide rouge avec un rendement de 57%. MP : 134-136^ ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3298, 2991, 1573, 1449, 1373, 1233, 1159, 830 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 3.78 (s, 3H, CH3), 6.86 (d, 2H, J= 8.2 Hz, H3), 7.01 (d, 2H, J = 8.3 Hz, H2 ), 7.22 (s, 1H, H8), 7.28 (d, 2H, J= 8.4 Hz, H3 ), 8.32 (d, 2H, J= 8.2 Hz, H2), 8.64 (s, 1H, H6), 9.18 (s, 1H, H4), 9.21 (s, 1H, OH), 9.97 (s, 1H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 55.2 (CH3), 106.5 (CH), 114.8 (2CH), 115.3 (2CH), 123.2 (2CH), 128.3 (Cq), 129.9 (2CH), 132.1 (Cq), 132.3 (Cq), 145.3 (CH), 146.0 (Cq), 148.5 (Cq), 156.0 (Cq), 158.5 (CH), 160.0 (Cq), 160.6 (Cq). C20H16N4O2, calculée m/z 345.1352 (M+1), trouvée m/z 345.1360 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-pyrimidinylamino)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (52).
Le produit 52 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1, CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide rouge avec un rendement de 81%. MP : > 268 °C ; IR (ATR, Diamond, cm1) v 3305, 3109, 1574, 1376, 1157, 803, 701 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.90 (d, 2H, J= 8.5 Hz, H3), 7.08 (t, 1H, J = 4.6 Hz, HPyrim5), 8.38 (d, 2H, J= 8.3 Hz, H2<), 8.68 (d, 2H, J = 4.6 Hz, HPyrim4 et HPyrim6), 8.96 (s, 1H, H8), 9.09 (s, 1H, H6), 9.38 (s, 1H, H4), 10.01 (s, 1H, OH), 10.64 (s, 1H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 114.4 (CH), 115.4 (2CH), 116.5 (CH), 128.1 (Cq), 130.0 (2CH), 133.4 (Cq), 140.9 (Cq), 145.9 (CH), 147.7 (Cq), 158.2 (2CH), 159.4 (Cq), 159.4 (CH), 160.1 (Cq), 160.7 (Cq). C17H12N60, calculée m/z 317.1151 (M+1), trouvée m/z 317.1142 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(2-méthyl)-pyridinylamino)-pyrido[3,2-c(l pyrimidine (53). Le produit 53 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH399/1, CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide marron avec un rendement de 97%. MP : 186-188 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3404, 2974, 1577, 1459, 1376, 1247, 1156, 786 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 2.38 (s, 3H, CH3), 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3), 6.95 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz, J = 7.2 Hz, HPyr5), 7.59 (d, 1 H, J = 7.0 Hz, HPyr4), 8.23 (d, 1 H, J = 3.8 Hz, HPyr6), 8.38 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H2), 8.82 (s,1H, H8), 8.85 (d, 1H, J= 1.9 Hz, H6), 9.16 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H4), 9.34 (s, 1H, OH), 10.00 (s, 1H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 17.1 (CH3), 115.4 (2CH), 115.5 (CH), 117.3 (CH), 120.9 (Cq), 128.2 (Cq), 130.0 (2CH), 133.1 (Cq), 138.7 (CH), 142.2 (Cq), 144.5 (CH), 146.9 (CH), 147.9 (Cq), 152.5 (Cq), 195.1 (CH), 160.1 (Cq), 160.6 (Cq). C19H15N50, calculée m/z 330.1355 (M+1), trouvée m/z 330.1347 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-(5-cyano)pyridinylamino)-pyrido[3,2-cG pyrimidine (54). Le produit 54 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 95/5) sous forme de solide rouge avec un rendement de 80%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3311, 3113, 2224, 1573, 1433, 1374, 1153, 828 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ: 6.89 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H3), 7.07 (d, 1H, J= 8.7 Hz, HPyr5), 8.03 (dd, 1H, J= 2.1 Hz, J= 8.7 Hz, HPyr6), 8.35 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H2), 8.77 (d, 1H, J= 1.8 Hz, HPyr3), 8.86
(d, 1H, J= 2.1 Hz, H8), 8.92 (d, 1H, J= 1.5 Hz, H6), 9.34 (s, 1H, H4), 10.01 (s, 1H, OH), 10.59 (s, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 100.0 (Cq), 112.3 (CH), 115.4 (2CH), 117.2 (CH), 117.8 (Cq), 128.0 (Cq), 130.1 (2CH), 133.6 (Cq), 140.0 (CH), 140.3 (Cq), 145.7 (CH), 147.5 (Cq), 152.2 (CH), 156.6 (Cq), 159.4 (CH), 160.2 (Cq), 160.8 (Cq). C19H12N60, calculée m/z 341.1151 (M+1), trouvée m/z 341.1154 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-pyridinylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidine (55). Le produit 55 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après recristallisation dans le méthanol sous forme de solide brun avec un rendement de 72%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3014, 1572, 1453, 1290, 1165, 810 ; RMN H (400 MHz, DMSO- de) δ: 6.89 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3 ), 7.29 (d, 2H, J = 6.2 Hz, HPyr3), 7.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, H8), 7.94 (d, 1H, J= 4.9 Hz, H6), 8.38 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H2), 8.43 (d, 2H, J = 6.1 Hz, HPyr2), 8.80 (d, 1H, J= 2.5 Hz, H4), 9.39 (s, 1H, OH), 9.84 (large, 1H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 111.8 (2CH), 113.6 (CH), 115.5 (2CH), 127.7 (Cq), 130.1 (2CH), 133.4 (Cq), 141.9 (Cq), 146.2 (CH), 147.4 (Cq), 147.8 (Cq), 149.3 (Cq), 150.6 (2CH), 159.4 (CH), 160.9 (Cq). C18H13N50, calculée m/z 316.1198 (M+1), trouvée m/z 316.1199 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-pyridinylamino)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (56). Le produit 56 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 puis CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune avec un rendement de 71%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3256, 2913, 1556, 1451, 1243, 1158, 696 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.87 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H3), 7.42 (dd, 1H, J = 4.6 Hz, J = 8.1 Hz, HPyr5), 7.51 (s, 1H, HPyr6), 7.84 (d, 1H, J= 8.2 Hz, HPyr4), 8.34 (m, 3H, HArom, H2 et HPyr2), 8.59 (s, 1H, H8), 8.73 (d, 1H, J= 2.1 Hz, H6), 9.29 (s, 1H, H4), 9.55 (s, 1H, OH), 10.00 (s, 1H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 109.1 (CH), 115.3 (2CH), 124.1 (CH), 126.6 (CH), 128.1 (Cq), 130.0 (2CH), 132.7 (CH), 136.8 (Cq), 142.1 (CH), 144.0 (CH), 144.1 (Cq), 145.5 (CH), 148.1 (Cq), 158.9 (CH), 160.1 (Cq), 160.7 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C18H13N50, calculée m/z 316.1198 (M+1), trouvée m/z 316.1189 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(2-pyridinylamino)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (57). Le produit 57 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 puis CH2CI2/MeOH, 98/2)
sous forme de solide rouge avec un rendement de 90%. MP : > 268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3352, 3011, 1576, 1382, 1280, 1166, 775 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3), 6.96 (dd, 1H, J = 5.3 Hz, J = 6.5 Hz, HPyr5), 7.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz, HPyr4), 7.71 (m, 1H, HPyr6), 8.38 (3H, HArom, H? et HPyr3), 8.90 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H8), 9.04 (d, 1H, J= 1.7 Hz, H6), 9.33 (s, 1H, H4), 9.99 (s, 1H, OH), 10.13 (s, 1H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 112.4 (CH), 114.5 (CH), 115.3 (2CH), 116.6 (CH), 128.2 (Cq), 130.0 (CH), 132.9 (Cq), 137.8 (CH), 141.8 (Cq), 145.8 (CH), 147.3 (CH), 148.1 (Cq), 154.6 (Cq), 159.1 (CH), 160.1 (Cq), 160.7 (Cq). C18H13N50, calculée m/z 316.1198 (M+1), trouvée m/z 316.1210 (M+1).
2-(4-Hydroxyphényl)-7-(4-hydroxyphenylamino)-pyrido[3,2-dlpyrimicline (58). Le produit 58 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 70 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 puis CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide blanc cassé avec un rendement de 80%. MP : 168-170 °C ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 3386, 2234, 1604, 1548, 1461, 1399, 1236, 1159, 959, 837 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.85-6.89 (m, 4H, H 7.15-7.19 (m, 3H, HArom), 8.32 (d, 2H, J= 12.0 Hz, HArom + H8), 8.62 (d, 1 H, J = 4.0 Hz, H6), 9.07 (s, 1 H, H4), 9.20 (s, 1H, OH), 9.45 (s, 1H, OH), 9.95 (s, 1H, NH) ; RMN 3C (400 MHz, DMSO-cf6) δ: 106.2 (CH), 115.3 (2CH), 116.1 (2CH), 123.9 (2CH), 128.4 (Cq), 130.0 (2CH), 130.7 (Cq), 132.0 (Cq), 145.3 (CH), 146.5 (Cq), 148.7 (Cq), 154.4 (Cq), 158.5 (CH), 160.0 (Cq), 160.7 (Cq). C19H14N402, calculée m/z 331.1195 (M+1), trou vée m/z 331.1183 (M+ 1 ) .
1.7. Composés amino aryles en position C-2 et aryles en position C-7
60-62 R = 2-OH, 3-OH, 4-OH
7-Chloro-2-(4-hydroxyphénylamino)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (59). Dans un ballon de 50 ml, sont introduits 200 mg (0.99 mmol, 1 éq.) de 2,7-dichloropyrido[3,2- Gflpyrimidine 16, ainsi que 131 mg (1.19 mmol, 1.2 éq.) de 4-hydroxyaniline et 7 ml de dioxane. Ensuite le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 24h. Le solvant est évaporé puis le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1, CH2CI2/MeOH, 98/2) pour donner le composé 59sous forme de solide orange avec un rendement de 60%. MP : 232-234 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3274, 1607, 1445, 1338, 1198, 1072, 820, 714 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.72 (d, 2H, J = 8.7 Hz, H3), 7.67 (d, 2H, J= 8.3 Hz, H2), 8.13 (d, 1H, J= 1.2 Hz, H8), 8.63 (d, 1H, J= 1.9 Hz, H6), 9.17 (s, 1H, H4), 9.26 (s, 1H, NH), 9.96 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 114.9 (2CH), 121.2 (CH), 131.2 (Cq), 131.5 (2CH), 134.7 (Cq), 134.9 (Cq), 145.6 (CH), 147.5 (Cq), 152.9 (Cq), 157.3 (Cq), 162.4 (CH). C13H9CIN40, calculée m/z 273.0543 (M+1), trouvée m/z 273.0539 (M+1).
2-(4-Hydroxyphénylamino)-7-(2-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-d]pyrirnidine (60). Le produit 60 est synthétisé à partir de 59 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH399/1 , CH2CI2/MeOH 98/2) sous forme de solide orange avec un rendement de 66%. MP : 262 - 264^ ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3233, 3032, 1602, 1546, 1434, 1366, 1213, 826, 725 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.73 (d, 2H, J= 8.7 Hz, H3), 6.94-7.04 (m, 2H, H4 et H6 ), 7.29 (t, 1H, J= 7.4 Hz, H5■■), 7.48 (d, 1H, J= 7.0 Hz, H3 ■■), 7.71 (d, 2H, J= 8.5 Hz, H2), 8.05 (s, 1H, H8), 8.87 (d, 1H, J = 1.3 Hz, H6), 9.11 (s, 1H, H4), 9.24 (s, 1H, NH), 9.77 (s, 1H, OH), 10.00 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 114.9 (2CH), 116.2 (CH), 119.7 (CH), 120.9 (CH), 123.4 (Cq), 130.2 (CH), 130.6 (CH), 131.7 (2CH), 131.7 (Cq), 134.7 (Cq), 139.1 (Cq), 147.1 (Cq), 148.1 (CH), 152.6 (Cq), 154.7 (Cq), 157.1 (Cq), 162.0 (CH). C19H14N402, calculée m/z 331.1195 (M+1), trouvée m/z 331.1211 (M+1).
2-(4-Hydroxyphénylamino)-7-(3-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine
(61) . Le produit 61 est synthétisé à partir de 59 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH399/1 , CH2CI2/MeOH 98/2) sous forme de solide orange avec un rendement de 60%. MP : >268qC ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3276, 2923, 2601, 1595, 1508, 1399, 1219, 794 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H3), 6.87-6.91 (m, 1H, H6 ), 7.23 (s, 1H, H2■■), 7.30-7.35 (m, 2H, H4 et H5■■), 7.72 (d, 2H, J= 8.6 Hz, H2), 8.08 (d, 1H, J= 1.0 Hz, H8), 8.93 (d, 1H, J= 1.8 Hz, H6), 9.11 (s, 1 H, H4), 9.25 (s, 1 H, NH), 9.70 (s, 1 H, OH), 9.82 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 114.1 (CH), 114.9 (2CH), 116.0 (CH), 118.2 (CH), 120.9 (CH), 129.4 (CH), 130.3 (2CH), 131.7 (Cq), 135.5 (Cq), 137.4 (Cq), 140.1 (Cq), 146.0 (CH), 147.2 (Cq), 152.6 (Cq), 157.2 (Cq), 158.0 (Cq), 162.2 (CH). C19H14N402, calculée m/z 331.1195 (M+1), trouvée m/z 331.1200 (M+1).
2-(4-Hydroxyphénylamino)-7-(4-hydroxyphényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine
(62) . Le produit 62 est synthétisé à partir de 59 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH399/1 , CH2CI2/MeOH 98/2) sous forme de solide orange avec un rendement de 80%. MP : >268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3253, 2923, 1599, 1512, 1359, 1210, 1171,819 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.74 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H3 ■■), 6.91 (d, 2H, J= 8.3, H3) 7.69-7.80 (m, 4H, HAram, H2 et H2 ■■), 8.06 (s, 1H, H8), 8.97 (s, 1H, H6), 9.11 (s, 1H, H4), 9.21 (s, 1H, NH), 9.76 (s, 1H, OH), 9.87 (s, 1H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ: 114.9 (2CH), 116.0 (2CH), 120.9 (2CH), 126.5 (Cq), 127.8 (CH), 128.8 (2CH), 131.7 (Cq), 134.9 (Cq), 140.0 (Cq), 145.9 (CH), 147.4 (Cq), 152.6 (Cq), 157.2 (Cq), 158.5 (Cq), 161.9 (CH). C19H14N402, calculée m/z 331.1195 (M+1), trouvée m/z 331.1190 (M+1).
1.8. Amidification en position C-7 à partir de 17
A/-[2-(4-Méthoxyméthoxy-phényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidin-7-yl]- nicotinamide (65). Le produit 65 est synthétisé à partir de 64 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , éluant : CH2CI2/MeOH, 95/5) sous forme de solide rosâtre avec un rendement de 80%. MP : 232^ ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 3335, 2361 , 1687, 1559, 1457, 1375, 1247, 1 155, 995, 701 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 3.42 (s, 3H, CH3), 5.30 (s, 2H, CH2), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAT), 7.62 (m, 1 H, Hlsonic), 8.37 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Hlsonic), 8.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAT), 8.82 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Hlsonic), 8.89 (s, 1 H, H8), 9.21 (s, 1 H, Hlsonic), 9.22 (d, 1 H, J = 4.0 Hz, H6), 9.54 (s, 1 H, H4), 1 1 .21 (s, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO- d6) δ : 56.2 (CH3), 94.2 (CH2), 1 16.5 (2CH), 121 .4 (CH), 124.1 (CH), 130.2 (Cq), 130.4 (2CH), 130.8 (Cq), 135.4 (Cq), 136.2 (CH), 139.9 (Cq), 146.8 (CH), 147.5 (Cq), 149.3 (CH), 153.2 (CH), 159.8 (Cq), 160.8 (CH), 160.9 (Cq), 165.9 (CO). C21 H17N503, calculée m/z 388.1410 (M+1 ), trouvée m/z 388.1400 (M+1 ).
1-[2-(4-Méthoxyméthoxy-phényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidin-7-yl]-piperidin-2- one (66). Le produit 66 est synthétisé à partir de 64 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne
chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , éluant : CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide rosâtre avec un rendement de 88%. MP : 202-204°C ; IR (ATR, Diamond, cm 1) v 3335, 2359, 2148, 1647, 1596, 1454, 1325, 1 146, 979, 805, 700 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 .90 (m, 4H, HPiper), 2.54 (m, 2H, HPiper), 3.42 (s, 3H, CH3), 3.88 (m, 2H, HPiper), 5.30 (s, 2H, CH2), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.26 (d, 1 H, J = 4.0 Hz, H8), 8.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 9.08 (s, 1 H, H4), 9.61 (s, 1 H, H6) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 20.8 (CH2), 22.7 (CH2), 32.7 (CH2), 49.8 (CH2), 55.7 (CH3), 93.7 (CH2), 1 16.1 (2CH), 127.2 (CH), 129.9 (2CH), 130.3 (Cq), 135.4 Cq), 144.4 (Cq), 146.9 (Cq), 151 .2 (CH), 159.3 (Cq), 160.2 (Cq), 160.6 (CH), 170.2 (CO). C2oH2oN403Na, calculée m/z 387.1433 (M+1 ), trouvée m/z 387.1422 (M+1 ).
1-[2-(4-Méthoxyméthoxy-phényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidin-7-yl]-piperazin-2- one (67). Le produit 67 est synthétisé à partir de 64 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , éluant : CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaune pale avec un rendement de 78%. MP : 200-202°C ; IR (ATR, Diamond, cm 1) v 3334, 2958, 2148, 1647, 1448, 1256, 1 104, 971 , 799 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 3.1 1 (s, 2H, HPiper), 3.42 (s, 3H, CH3), 3.53 (s, 2H, HPiper), 3.90 (t, 2H, J = 4 Hz, HPiper), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.20 (d, 2H, J = 8 Hz, HAr), 8.33 (s, 1 H, H8), 8.50 (d, 2H, J = 8 Hz, HAr), 9.17 (s, 1 H, H6), 9.63 (s, 1 H, H4) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 42.5 (CH2), 49.9 (CH2), 50.6 (CH2), 55.7 (CH3), 93.7 (CH2), 1 16.7 (2CH), 126.8 (CH), 130.0 (2CH), 130.2 (Cq), 135.5 (Cq), 143.5 (Cq), 146.9 (Cq), 150.4 (CH), 159.4 (Cq), 160.3 (Cq), 160.7 (CH), 168.9 (CO). Ci9H19N503, calculée m/z 366.1566 (M+1 ), trouvée m/z 366.1549 (M+1 ).
A/-[2-(4-Hydroxy-phényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-nicotinarnide (68). Le produit 68 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , CH2CI2/MeOH, 95/5) sous forme de solide rosâtre avec un rendement de 80%. Il peut également obtenu à partir de 65 par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP : 226-228°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 2361 , 1687, 1559, 1457, 1375, 1247, 1 155, 995, 701 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.63-7.66 (m, 1 H, HArom), 8.42 (d, 3H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.83 (d, 1 H, J = 4.0 Hz, HArom), 8.88 (d, 1 H, J = 4.0 Hz, H8), 9.23 (m, 1 H, HArom), 9.26 (d, 1 H, J = 4.0 Hz, H6), 9.52 (s, 1 H, H4), 10.1 1 (s, 1 H, OH), 1 1 .31 (s, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-
de) δ : 1 15.5 (2CH), 121 .0 (CH), 123.6 (CH), 127.8 (Cq), 129.7 (Cq), 130.28 (2CH), 134.9 (Cq), 135.9 (CH), 139.4 (Cq), 146.0 (CH), 147.1 (Cq), 148.9 (CH), 152.6 (CH),
160.2 (CH), 160.5 (Cq), 160.9 (Cq), 165.4 (Cq).C19H13N502, calculée m/z 344.1 147 (M+1 ), trouvée m/z 344.1 146 (M+1 ).
1-[2-(4-Hydroxy-phényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidin-7-yl]-piperidin-2-one (69). Le produit 69 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaunâtre avec un rendement de 79%. Il être peut également obtenu à partir de 66 par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP : 268- 270<C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 2938, 1600, 1491 , 1452, 1326, 1264, 1 157, 807, 700 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 .90 - 1 .96 (m, 4H, HPiper), 2.53 - 2.55 (m, 2H, Hpiper), 3.87 - 3.90 (m, 2H, Hpiper), 6.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.22 (s, 1 H, H8), 8.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAram), 9.04 (d, 2H, J = 4.0 Hz, H6), 9.57 (s, 1 H, H4), 10.08 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 20.8 (CH2), 22.7 (CH2), 32.7 (CH2), 49.8 (CH2), 1 15.6 (2CH), 127.3 (CH), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 135.3 (Cq),
144.3 (Cq), 146.9 (Cq), 150.8 (CH), 160.51 (Cq), 160.56 (Cq), 160.6 (CH), 170.1 (Cq). C18H16N402Na, calculée m/z 343.1 171 (M+1 ), trouvée m/z 343.1 170 (M+1 ).
1-[2-(4-Hydroxy-phényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidin-7-yl]-piperazin-2-one (70). Le produit 70 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide jaunâtre avec un rendement de 79%. Il peut également obtenu à partir de 67 par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP : >268 <C ; IR (ATR, Diamond, cm ) v 3295, 2490, 2157, 1639, 1566, 1448, 1371 , 1261 , 1 164, 847 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 3.1 1 (s, 2H, HPiper), 3.52 (s, 2H, HPiper), 3.89 (s, 2H, HPiper), 6.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.28 (s, 1 H, H8), 8.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 9.13 (s, 1 H, H6), 9.58 (s, 1 H, H4), 10.12 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 42.5 (CH2), 50.0 (CH2), 50.6 (CH2), 1 15.64 (2CH), 126.8 (CH), 127.7 (Cq), 130.2 (2CH), 135.4 (Cq), 143.4 (Cq), 146.9 (Cq), 150.1 (CH), 160.5 (Cq), 160.6 (CH), 160.7 (Cq), 168.8 (CO). C17H15N502, calculée m/z 322.1304 (M+1 ), trouvée m/z 322.1306 (M+1 ).
A/-[2-(4-Hydroxy-phényl)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl]-isonicotinarnide (71). Le produit 71 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/NH3 99/1 , CH2CI2/MeOH, 95/5) sous forme de solide jaunâtre avec
un rendement de 89%. MP : 230-232 <C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3214, 2957, 1672,1553, 1448, 1374, 1230, 1 157, 807, 670 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 6.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.95 (d, 2H, J = 4.0 Hz, HArom), 8.42 (d, 2H, J = 4.0 Hz, HArom), 8.86 (s, 3H, HArom+H8), 9.22 (s, 1 H, H6), 9.54 (s, 1 H, H4), 10.08 (s, 1 H, OH), 1 1 .26 (s, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 15.6 (2CH), 121 .3 (CH), 121 .6 (2CH), 127.6 (CH), 130.3 (2CH), 135.0 (Cq), 139.1 (Cq), 140.9 (Cq), 146.0 (CH), 147.0 (Cq), 150.4 (2CH), 160.3(CH), 160.5 (Cq), 160.9(Cq), 165.4 (Cq). C19H13N502, calculée m/z 344.1 147 (M+1 ), trouvée m/z 344.1 146 (M+1 ).
1-[2-(4-Hydroxy-phényl)-pyrido[3,2-c(lpyrimidin-7-yl]-pyrrolodin-2-one (72). Le produit 72 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale C pendant 60 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 99/01 ) sous forme de solide rosâtre avec un rendement de 93%. MP>268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3213, 1665, 1517, 1460, 1343, 1260, 1098, 806, 734; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 2.1 1 -2.19 (m, 2H, Hpy4), 2.61 (t, 2H, J = 8.0 Hz, Hpy3), 4.03 (t, 2H, J = 8.0 Hz, Hpy5), 6.92 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.30 (s, 1 H, H8), 8.38 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 9.50 (s, 2H, H6 et H4) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 17.0 (CH2), 31 .61 (CH2), 47.29 (CH2), 1 15.2 (2CH), 120.0 (CH), 127.73 (CH), 129.8 (2CH), 134.7 (Cq), 139.6 (Cq), 144.3 (Cq), 146.4 (Cq), 159.8 (CH), 160.1 (Cq), 160.7 (Cq), 174.8(CO) ; C17H14N402, calculée m/z 307,1 190 (M+1 ), trouvée m/z 307,1 189 (M+1 ).
2-(4-méthoxyméthoxy-phényl)-7-(3-(5-formyl)thiophyl)-pyrido[3,2- Qpyrimidine (73). Le produit 73 est synthétisé à partir de 64 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 98/2) sous forme de solide brun avec un rendement de 89%. MP : >268 ¾ ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3082, 1678, 1588, 1393, 1237, 1 152, 1076, 1003, 916, 850, 790, 701 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 3.43 (s, 3H, CH3), 5.31 (s, 2H, CH2), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.52 (d, 2H, J = 12.0 Hz, HArom), 8.81 (s, 1 H, Hthio5), 8.89 (s,
1 H, Hthio2), 9.03 (s, 1 H, H8), 9.54 (s, 1 H, H6), 9.68 (s, 1 H, H4), 10.03 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 55.7 (CH3), 93.7 (CH2), 1 16.1 (2CH), 130.0 (2CH), 130.2 (Cq), 131 .0 (CH), 134.26 (CH), 134.29 (Cq), 136.5 (CH), 137.6 (Cq), 138.1 (Cq), 144.5 (Cq), 146.5 (Cq), 150.4 (CH), 159.4 (Cq), 160.5 (Cq), 161 .3 (CH), 184.1 (CHO) ; C2oH15N303S, calculée m/z 378,0908, trouvée 378,0906.
73 74
2-(4-méthoxyméthoxy-phényl)-7-(3-(5-hydroxymethyl)thiophyl)- pyrido[3,2-cQpyrimidine (74). Dans un ballon de 25 ml (202 mg, 0,53 mmol, 1 équiv) du 2-(4-Hydroxyphényl)-7-(3-(5-formyl)thiophyl)-pyrido[3,2-c |pyrimidine (73) sont dissouts dans 10 ml de MeOH. Après quelques minutes d'agitation à température ambiante, le mélange est refroidie à -Ι Ο'Ό. A cette température on ajoute (10.12 mg, 0.3 mmol, 0.5 équiv) du borohydrure de sodium. Le tout est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Ensuite le solvant est évaporé et le résidu ainsi obtenu est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice (DCM/Et3N 99/01 , DCM/THF 9/1 ). Le produit 74 est obtenu sous la forme d'un solide gris, avec un rendement de 71 %. MP>268°C ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 3.43 (s, 3H, CH3), 4.72 (d, 2H, J = 4Hz, CH2), 5.31 (s, 2H, CH2), 5.64 (t, 1 H, J = 4 Hz, Hthiop), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.77 (s, 1 H, Hthiop), 8.38 (s, 1 H, H8), 8.50 (d, 2H, J = 12.0 Hz, HAram), 8.62 (s, 1 H, H6), 9.47 (s, 1 H, H4), 9.63 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 55.79 (CH3), 58.3 (CH2), 93.7 (CH2), 1 16.1 (2CH), 122.9 (CH), 124.6 (CH), 129.8 (CH), 129.9 (2CH), 130.3 (Cq), 135.5 (Cq), 136.2 (Cq), 137.2 (Cq), 146.8 (Cq), 148.6 (Cq), 150.7 (CH), 159.3 (Cq), 160.4 (Cq), 161 .1 (CH). C20H17N3O3S, calculée m/z 380.1061 (M+1 ), trouvée 380.1063 (M+1 ).
73 75-76-77
Procédure générale F
Dans un ballon, le composé 73 est dissous dans un excès d'amine (5.0 éq.) et d'un mélange CH2CI2/DMF (4/1 ) en présence de NaBH(OAc)3 (2.0 eq.). Après 12 h d'agitation à 60 °C de l'acide acétique est ajouté gouttes à gouttes pour neutraliser la mixture. Après extraction à l'acétate d'éthyle et évaporation, le brut réactionnel est soumis à purification.
2-(4-Methoxymethoxy-phenyl)-7-(5-piperidin-1-ylmethyl-thiophen-3- yl)pyrido[2,3-cQpyrimidine (75). Le produit 75 est synthétisé à partir de 73 en suivant la procédure générale F puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOI-l 98/02) sous forme de solide jaunâtre avec un rendement de 37%. MP : >268qC ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 2918, 1671 , 1449, 1391 , 1235, 1 150, 1079, 1002, 852, 701 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 .39 (s, 2H, Hpip4), 1 .51 (s, 4H, Hpip3 et Hpip5), 2.41 (s, 4H, Hpip2 et Hpip6), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.69 (s, 2H, NCH2), 5.30 (s, 2H, OCH20), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.75 (s, 1 H, Hthiop5), 8.36 (s, 1 H, Hthio2), 8.49 (d, 2H, J = 12.0 Hz, HArom), 8.61 (s, 1 H, H8), 9.45 (s, 1 H, H6), 9.61 (s, 1 H, H4) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 23.8 (CH2), 25.5 (2CH2), 53.7 (2CH2), 55.7 (CH3), 57.1 (CH2), 93.7 (CH2), 1 16.1 (2CH), 124.6 (CH), 125.0 (CH), 129.7 (CH), 129.9 (2CH), 130.8 (Cq), 135.5 (Cq), 136.0 (Cq), 137.2 (Cq), 144.9 (Cq), 146.8 (Cq), 150.7 (CH), 159.3 (Cq), 160.3 (Cq), 161 .0 (CH). C25H27N402S, calculée m/z 447,1851 (M+1 ), trouvée 447,1849 (M+1 ).
2-(4-Methoxymethoxy-phenyl)-7-(5-morpholin-4-ylmethyl-thiophen-3-yl)- pyrido[2,3-cQpyrimidine (76). Le produit 76 est synthétisé à partir de 73 en suivant la procédure générale F puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH 98/02) sous forme de solide jaune avec un rendement de 34%. MP>268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 2949, 1671 , 1586, 1451 , 1392, 1237, 1 149, 1078, 990, 848, 741 , 655 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 2.45 (s, 4H, Hmorph2 et Hmorp6), 3.42 (s, 3H, CH3), 3.60 (t, 4H, J = 4.0
Hz, HArom), 3.73 (s, 2H, CH2), 5.29 (s, 2H, CH2), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.76 (s, 1 H, Hthiop5), 8.36 (s, 1 H, Hthio2), 8.47 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.58 (s, 1 H, H8), 9.43 (s, 1 H, H6), 9.58 (s, 1 H, H4) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 53.4 (2CH2), 56.2 (CH3), 57.1 (NCH2), 66.6 (2CH2), 94.1 (CH2), 1 16.5 (2CH), 125.5 (CH), 125.7 (CH), 130.2 (CH), 130.4 (2CH), 130.8 (Cq), 135.8 (Cq), 136.5 (Cq), 137.6 (Cq),
144.1 (Cq), 147.2 (Cq), 151 .1 (CH), 159.7 (Cq), 160.8 (Cq), 161 .4 (CH) ; C24H24N403S, calculée m/z 449.1642 (M+1 ), trouvée 449,1641 (M+1 ).
2-(4-Methoxymethoxy-phenyl)-7-[5-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)- thiophen-3-yl]-pyrido[2,3-cQpyrimidine (77). Le produit 77 est synthétisé à partir de 73 en suivant la procédure générale F puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/Et3N 99/01 , CH2CI2/THF 9/1 ) sous forme de solide jaune avec un rendement de 36%. MP>268 qC ; IR (ATR, Diamond, cm 1) v 2939, 1668, 1586, 1448, 1234, 1 149, 1079, 1004, 843, 657 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 2.17 (s, 3H, NCH3), 2.36 (s, 8H,
3.43 (s, 3H, CH3), 3.73 (s, 2H, NCH2), 5.30 (s, 2H, CH2), 7.19 (d, 2H, J = 8 Hz, HArom), 7.78 (s, 1 H, Hthi0P5), 8.37 (s, 1 H, Hthiop2), 8.49 (d, 2H, J = 8 Hz, HArom), 8.61 (s, 1 H, H8), 9.45 (s, 1 H, H6), 9.61 (s, 1 H, H4) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 45.5 (CH3) , 52.3 (2CH2), 54.5 (2CH2), 55.7 (CH3), 56.3 (CH2), 93.7 (CH2), 1 16.1 (2CH), 124.9 (CH),
125.2 (CH), 129.8 (Cq), 129.9 (CH), 130.3 (2CH), 135.4 (Cq), 136.0 (Cq), 137.2 (Cq), 144.3 (Cq), 146.7 (Cq), 150.7 (CH), 159.3 (Cq), 160.3 (Cq), 161 .0 (CH) ; C25H27N502S, calculée m/z 462.1960 (M+1 ), trouvée 462.1958 (M+1 ).
78-79-80
78 79
\
N— \
80
Préparation des acides boroniques. (non isolés)
L'acide 5-formyl-3-thiophene boronique (100mg, 0.64mmol, l équiv) est dissout dans 3ml de DME, puis l'aminé adéquate est ajoutée suivie d'une goutte de l'acide acétique. Le mélange résultant est agité 5 minutes à température ambiante puis du sodium triacétoxyborohydride est additionné. La solution est ensuite portée à 60 °C pour 5H. Le solvant et l'excès de l'aminé sont évaporés sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est engagé sans purification dans un couplage de type Suzuki avec la 7-chloro-2-(4-hydroxyphenyl)pyrido[2,3-c ]pyrimidines (17), suivant la procédure générale B.
4-[7-(5-Piperidin-1-ylmethyl-thiophen-3-yl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]- phenol (78). Le produit 78 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/Et3N 9/1 , CH2CI2/THF 9/1 ) sous forme de solide jaunâtre avec un rendement de 47%. Il peut être également obtenu à partir de 75 par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP>268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3089, 2948, 2545, 1577, 1451 , 1 158, 939, 847, 810, 657 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 1 .39 (s, 2H, Hpip4), 1 .51 (s, 4H, Hpip3 et Hpip5), 2.43 (s, 4H, Hpip2 et Hpip6), 3.71 (s, 2H, NCH2), 6.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.75 (s, 1 H, Hthiop5), 8.35 (s, 1 H, Hthio2), 8.40 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 8.57 (s, 1 H, H8), 9.42 (s, 1 H, H6), 9.58 (s, 1 H, H4), 10.13 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 23.8 (CH2), 25.5 (2CH2), 53.7 (2CH2), 57.0 (CH2), 1 15.6 (2CH), 124.8 (CH), 125.1 (CH), 127.9 (Cq), 129.8 (CH), 130.3 (2CH), 135.5 (Cq), 136.2 (Cq), 137.2 (Cq), 144.6 (Cq), 146.8 (Cq), 150.4 (CH), 160.5 (Cq), 160.9 (Cq), 161 .0 (CH) ; C23H22N4OS, calculée m/z 403,1589 (M+1 ), trouvée 403,1587 (M+1 ).
4-[7-(5-Morpholin-4-ylmethyl-thiophen-3-yl)-pyrido[2,3-c(lpyrimidin-2-yl]- phenol (79). Le produit 79 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne
chromatographique de gel de silice (CH2CI2/Et3N 9/1 , CH2CI2/THF 9/1 ) sous forme de solide brun avec un rendement de 30%. Il peut être également obtenu à partir de 76 par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP>268°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3096, 2943, 2674, 1664, 1571 , 1443, 1390, 1260, 1 153, 1098, 849, 803, 706 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 2.46 (s, 4H, Hmorph2 et Hmorph6), 3.58 (s, 4H, Hmorph3 et Hmorph5), 3.74 (s, 2H, CH2), 6.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HArom), 7.75 (s, 1 H, Hthiop5), 8.36 - 8.43 (m, 3H, HArom et Hthio2), 8.57 (s, 1 H, H8), 9.42 (s, 1 H, H6), 9.57 (s, 1 H, H4), 10.08 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 52.9 (2CH2), 56.7 (CH2), 66.1 (2CH2), 1 15.6 (2CH), 125.1 (CH), 125.2 (CH), 127.8 (Cq), 129.7 (CH), 130.2 (2CH), 135.3 (Cq), 136.1 (Cq), 137.1 (Cq), 143.7 (Cq), 146.7 (Cq), 150.3 (CH), 160.4 (Cq), 160.8 (Cq), 160.9 (CH) ; C22H20N4O2S, calculée m/z 405,1383 (M+1 ), trouvée 405,1379 (M+1 ).
4-{7[4-(4-Methyl-piperazin-1 -ylmethyl-thiophen-3-yl]-pyrido[2,3- Qpyrimidin-2-yl]-phenol (80). Le produit 80 est synthétisé à partir de 17 en suivant la procédure générale B pendant 10 min puis isolé après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (EtOAc/Et3N 9/1 , EtOAc/MeOH 95/05) sous forme de solide jaune avec un rendement de 29%. Il peut être également obtenu à partir de 77 par traitement à l'acide chlorhydrique 10% aqueux dans le MeOH avec un rendement quantitatif. MP>268 qC ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 2939, 1660, 1571 , 1462, 1378, 1244, 1 152, 1001 , 844, 799, 658 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ : 2.18 (s, 3H, NCH3), 2.37 (s, 8H, Hpiperazine), 3.74 (s, 2H, NCH2), 6.94 (d, 2H, J = 8 MHz, HArom), 7.79 (s, 1 H, Hthiop5), 8.38 (s, 1 H, Hthiop2), 8.41 (d, 2H, J = 12 MHz, HArom), 8.59 (s, 1 H, H8), 9.44 (s, 1 H, H6), 9.59 (s, 1 H, H4), 10.1 (s, 1 H, OH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 46.0 (CH3), 52.7 (2CH2), 55.0 (2CH2), 56.8 (CH2), 1 16.1 (2CH), 125.4 (CH), 125.6 (CH), 128.3 (Cq), 130.2 (CH), 130.7 (2CH), 135.8 (Cq), 136.6 (Cq), 137.6 (Cq), 144.8 (Cq), 147.2 (Cq), 150.8 (CH), 160.9 (Cq), 161 .3 (Cq), 161 .4 (CH). C23H23N5OS, calculée m/z 418.1699 (M+1 ), trouvée 418.1696 (M+1 ).
1.9. Aminations en positions C-2 puis en C-4 à partir de 2
4-Benzylamino-7-chloro-2-(2-hydroxyethylamino)-pyrido[3,2-c(lpyrimidine (82). Dans un ballon de 100 mL, 1 .5 g (4.91 mmol, 1 .0 éq.) de 4-benzylamino-2,7- dichloro-pyrido[3,2-c|pyrimidine 81 sont dissous dans 60 mL du 1 ,4-dioxane pour analyse puis 360 mg (5.90 mmol, 1 .2 éq.) d'éthanolamine et 994 mg (9.83 mmol, 2.0 éq.) de triéthylamine sont ajoutés respectivement. Le tout est porté au reflux pendant 12 heures. Ensuite, le 1 ,4-dioxane est évaporé puis le résidu obtenu est repris avec de l'eau (20 mL) et extrait au dichlorométhane (2x20 mL). La phase organique est séchée sur MgS04 puis concentrée sous pression réduite. Le composé 82 est obtenu, après purification sur colonne chromatographique de gel de silice (CH2CI2/MeOH, 95/5) sous forme de solide jaune avec un rendement de 92%. MP : 106-107°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3406, 2843, 1609, 1568, 1515, 1445, 1312, 1 159, 1067, 893 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.57-3.63 (m, 2H, CH2), 3.81 - 3.84 (m, 2H, CH2), 4.58 (si, 1 H, OH), 4.71 (d, 1 H, J = 5.9 Hz, CH2Ph), 5.74 (si, 1 H, NH), 7.26-7.35 (m, 6H, HPh et NH), 7.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H8), 8.16 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, CDCI3) δ : 44.6 (CH2), 44.9 (CH2), 63.7 (CH2), 127.3 (Cq), 127.7 (2CH), 127.8 (2CH), 128.8 (CH), 130.6 (CH), 135.5 (Cq), 137.9 (Cq), 142.3 (CH), 146.5 (Cq), 159.6 (Cq), 160.9 (Cq) ; HRMS (EI-MS) : C16H16 35CIN50, calculée m/z 330.1 122 (M+1 ), trouvée m/z 330.1 107 (M+1 ).
1.10. Aminations du squelette en positions C-2, C-4 et en C-7
Procédure générale D : Sous atmosphère d'argon, dans un vial, la 4- benzylamino-7-chloro-2-(2-hydroxyéthylamino)-pyrido[3,2-c ]pyrimidine 82 est dissoute dans du dioxane pour analyse puis 1 .2 éq. d'amine, 2.0 éq. de carbonate de potassium, 0.1 éq. d'acétate de palladium et 0.2 éq. de Xantphos sont ajoutées. Le tout est porté sous irradiation micro-ondes à 140°C pendant 50 minutes. Le dioxane est évaporé puis le résidu obtenu est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice.
Procédure générale E : Sous atmosphère d'argon, dans un Vial la 2,4,7- trichloropyrido[3,2-c ]pyrimidine 2 est dissoute dans 2 mL de dioxane pour analyse, 1 éq. de benzylamine, 3.0 éq. de triéthylamine sont ajoutées respectivement. Après 5 minutes à température ambiante, 5.0 éq. d'éthanolamine sont introduits et le mélange est porté à 140°C sous irradiation micro-ondes pendant une heure. Enfin, 1 ,2 éq. De l'aminé hétéroaromatique souhaitée en position 7, 2.0 éq. de cabonate de potassium, 0.1 éq. d'acétate de palladium et 0.2 éq.) de Xanphos sont ajoutés. Le tout est maintenu à 140 °C sous irradiation micro-ondes pendant une heure. Le
dioxane est évaporé puis le résidu obtenu est purifié sur colonne chromatographique de gel de silice.
4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(4-méthoxyphénylamino)- pyrido[3,2-cQpyrimidine (83). Le produit 83 est synthétisé à partir de 82 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 72% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 64% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 95/5) sous forme de solide orange. MP : 126-127<C ; IR (ATR, Diamond, cm 1) v 2926, 1564, 1503, 1454, 1414, 1326, 1237, 1 175, 1028, 816 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.57-3.61 (m, 2H, CH2), 3.80-3.83 (m, 5H, CH2 et OCH3), 4.73 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2Ph), 5.48 (si, 1 H, OH), 5.84 (si, 1 H, NH), 6.88-6.94 (m, 3H, HAram et H8), 7.06 (si, 1 H, NH), 7.14 (d, 2H, J = 8.9 Hz, HArom), 7.29-7.37 (m, 5H, HPh), 7.93 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H6) ; RMN 3C (100 MHz, CDCI3) δ : 43.0 (CH2), 43.5 (CH2), 55.1 (CH3), 60.4 (CH2), 107.8 (CH), 1 14.6 (2CH), 120.6 (Cq), 122.4 (2CH), 126.3 (CH), 127.1 (2CH), 127.8 (2CH), 133.7 (Cq), 134.6 (CH), 139.5 (Cq), 145.4 (Cq), 146.8 (Cq), 155.2 (Cq), 158.8 (Cq), 159.1 (Cq). (Expérience à 80 °C) ; HRMS (EI-MS) : C23H24N602, calculée m/z 417.2039 (M+1 ), trouvée m/z 417.2033 (M+1 ).
4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(3-méthoxyphénylamino)- pyrido[3,2-cQpyrimidine (84). Le produit 84 est synthétisé à partir de 82 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 76% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 75% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 95/05) sous forme de solide jaune. MP : 1 10-1 1 1 °C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3252, 2930, 2290, 1568, 1490, 1320, 1230, 1 152, 1048, 846 ; RMN H (250 MHz, DMSO-cf6) δ : 3.33-3.37 (m, 2H, CH2), 3.47-3.52 (m, 2H, CH2), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.65 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH2Ph), 6.50 (t, 1 H, J = 6.3 Hz, NH), 6.58 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, 8.1 Hz, HAram), 6.71 -6.73 (m, 1 H, HArom), 6.80 (d, 1 H, J = 8.1 Hz, HArom), 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HArom), 7.18-7.39 (m, 6H, HPh et H8), 8.09 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H6), 8.27 (si, 1 H, NH), 8.75 (s, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 42.9 (CH2), 43.5 (CH2), 54.7 (CH3), 60.4 (CH2), 104.8 (CH), 107.2 (CH), 1 10.9 (CH), 1 1 1 .1 (CH), 121 .6 (Cq), 126.2 (CH), 127.1 (2CH), 127.7 (2CH), 129.7 (CH), 135.1 (CH), 139.5 (Cq), 142.6 (Cq), 143.5 (Cq), 147.4 (Cq), 158.8 (Cq), 159.6 (Cq), 160.1 (Cq). (Expérience à 80<C) ; HRMS (EI- MS) : C23H24N602, calculée m/z 417.2039 (M+1 ), trouvée m/z 439.2039 (M+1 ).
4-Benzylamino-7-(3,4-diméthoxyphénylamino)-2-(2-hydroxyéthylamino)- pyrido[3,2-cQpyrimidine (85). Le produit 85 est synthétisé à partir de 82 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 71 % ou à partir de 2 en suivant la
procédure générale E avec un rendement de 68% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 99,5/0,5) sous forme de solide jaune. MP : 149-150 «C ; IR (ATR, Diamond, cm 1) v 3837, 1585, 1504, 1504, 1449, 1235, 1 172, 1058, 800, 733 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.56 (si, 2H, CH2), 3.77- 3.82 (m, 5H, CH2 et OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.69 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2Ph), 5.58 (si, 1 H, NH), 6.30 (si, 1 H, NH), 6.69-6.81 (m, 3H, HPh et HArom), 6.97 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H8), 7.06 (t, 1 H, J = 5.9 Hz, NH), 7.29-7.34 (m, 5H, HPh et HArom), 7.92 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H6) ; RMN 3C (62.5 MHz, DMSO-cf6) δ : 44.5 (CH2), 45.3 (CH2), 56.1 (CH3), 56.3 (CH3), 64.8 (CH2), 107.1 (CH), 1 10.3 (CH), 1 12.1 (CH), 1 14.6 (CH), 121 .9 (Cq), 127.5 (CH), 127.8 (2CH), 128.8 (2CH), 133.3 (Cq), 135.2 (CH), 138.5 (Cq), 145.7 (Cq), 146.3 (Cq), 146.9 (Cq), 149.8 (Cq), 159.5 (Cq), 160.9 (Cq). (Expérience à 80<C) ; HRMS (EI-MS) : C24H26N603, calculée m/z 447.2145 (M+1 ), trouvée m/z 447.2146 (M+1 ).
4-Benzylamino-7-(4-acetylphénylamino)-2-(2-hydroxyéthylamino)- pyrido[3,2-cQpyrimidine (86). Le produit 86 est synthétisé à partir de 82 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 78% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 70% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (CH2CI2/MeOH, 95/5) sous forme de solide jaune. MP : 125-126°C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 1645, 1570, 151 1 , 1467, 1342, 1287, 1 180, 1062, 829, 726 ; RMN H (250 MHz, DMSO-cf6) δ : 2.50 (s, 3H, CH3), 3.33- 3.39 (m, 2H, CH2), 3.48-3.50 (m, 2H, CH2), 4.66 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH2Ph), 4.93 (si, 1 H, OH), 6.59 (t, 1 H, J = 6.3 Hz, NH), 7.19-7.40 (m, 8H, HPh, HAram et H8), 7.92 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, HArom) , 8.17 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, H6), 8.36 (si, 1 H, NH), 9.26 (s, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 25.6 (CH3), 43.1 (CH2), 43.5 (CH2), 60.2 (CH2), 1 16.0 (CH), 126.3 (CH), 127.2 (CH), 127.8 (CH), 129.6 (Cq), 129.7 (CH), 136.1 (CH), 139.2 (Cq), 141 .9 (Cq), 145.9 (Cq), 146.2 (Cq), 158.7 (2Cq), 158.9 (Cq), 195.3 (Cq). (Expérience à 80<C) ; HRMS (EI-MS) : C24H24N602, calculée m/z 429.2039 (M+1 ), trouvée m/z 429.2047 (M+1 ).
4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(2-pyrimidinylamino)- pyrido[3,2-cf]pyrimidine (87).Le produit 87 est synthétisé à partir de 82 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 73% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 71 % puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 90/10) sous forme de solide jaune. MP : 141 -142<C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3247, 2935, 2290, 1566, 1517, 1407, 1343, 1200, 1051 , 882 ; RMN H (250 MHz, CDCI3) δ : 3.62-3.63 (m, 2H, CH2), 3.84-
3.88 (m, 2H, CH2), 4.54 (si, 1H, OH), 4.70 (d, 2H, J= 5.9 Hz, CH2Ph), 5.86 (si, 1H, NH), 6.75 (t, 1H, J= 4.8 Hz, Hhét), 7.23 (si, 1H, NH), 7.27-7.34 (m, 5H, HPh), 8.21 (si, 1H, NH), 8.31 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H8), 8.34 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H6), 8.42 (d, 2H, J = 4.8 Hz, Hhét) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 43.0 (CH2), 43.5 (CH2), 60.4 (CH2), 113.1 (CH), 116.3 (CH), 122.8 (Cq), 126.3 (CH), 127.1 (2CH), 127.8 (2CH), 136.1 (CH), 139.4 (Cq), 140.0 (Cq), 146.6 (Cq), 157.6 (2CH), 158.9 (Cq), 159.4 (Cq), 159.5 (Cq). (Expérience à 80<C) ; HRMS (EI-MS) : C20H20N8O, calculée m/z 389.1838 (M+1), trouvée m/z 389.1841 (M+1).
4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(1,3,5-triazinylamino)-pyrido
[3,2-cQpyrimidine (88). Le produit 88 est synthétisé à partir de 82 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 81% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 67% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 90/10) sous forme de solide jaune. MP : 202-203<C. IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3416, 2904, 2280, 1619, 1573, 1430, 1307, 1205, 1067, 811 ; RMN H (250 MHz, DMSO-cf6) δ : 3.37-3.41 (m, 2H, CH2), 3.50-3.52 (m, 2H, CH2), 4.68 (d, 2H, J= 5.9 Hz, CH2Ph), 6.71 (si, 1H, NH), 7.21- 7.40 (m, 5H, HPh), 8.22 (si, 1H, H8), 8.45 (si, 1H, NH), 8.56 (d, 1H, J= 2.3 Hz, H6), 8.87 (s, 2H, l- ), 10.70 (si, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cf6) δ : 43.0 (CH2), 43.5 (CH2), 60.2 (CH2), 119.5 (CH), 124.1 (Cq), 126.2 (CH), 127.1 (2CH), 127.7 (2CH), 136.3 (CH), 138.1 (Cq), 139.2 (Cq), 146.6 (Cq), 158.8 (Cq), 159.6 (Cq), 163.0 (Cq), 165.8 (2CH). (Expérience à 80°C) ; HRMS (EI-MS) : C19H19N90, calculée m/z 390.1791 (M+1), trouvée m/z 390.1807 (M+1).
4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(3-quinolinamino)-pyrido[3,2- Qpyrimidine (89). Le produit 89 est synthétisé à partir de 82 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 64% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 72% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH, 99.5/0.5) sous forme de solide jaune. MP : 154-155<C ; IR (ATR, Diamond, cm"1) v 3242, 2924, 1645, 1565, 1452, 1345, 1234, 1123, 1046, 826 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cf6) δ: 3.60-3.64 (m, 2H, CH2), 3.83-3.85 (m, 2H, CH2), 4.75 (d, 2H, J= 5.9 Hz, CH2Ph), 5.49 (si, 1H, OH), 6.42 (si, 1H, NH), 7.11 (t, 1H, J= 5.9 Hz, NH), 7.28-7.32 (m, 2H, HPh), 7.34-7.40 (m, 4H, HPh et HArom), 7.52 (t, 1H, J= 7.0 Hz, HArom), 7.60 (dt, 1H, J= 1.4 Hz, J= 7.0 Hz, HArom), 7.72 (d, 1H, J= 8.0 Hz, HArom), 7.93 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H8), 8.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz, HArom), 8.13 (d, 1H, J= 2.4 Hz, H6), 8.75 (d, 1H, J= 2.6 Hz, HArom) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cfe) δ : 43.1 (CH2), 43.5 (CH2), 60.1 (CH2), 118.8 (CH), 121.4 (Cq), 126.3 (CH), 126.51 (CH), 126.54 (2CH), 126.58 (CH), 127.2 (2CH), 127.8 (2CH),
127.9 (Cq), 128.2 (CH), 135.0 (Cq), 135.5 (CH), 139.1 (Cq), 143.2 (Cq), 143.3 (Cq), 145.4 (CH), 158.2 (Cq), 158.7 (2Cq). (Expérience à 80<C) ; HRMS (EI-MS) : C25H23N70, calculée m/z 438.2042 (M+1 ), trouvée m/z 438.2044 (M+1 ).
4-Benzylamino-2-(2-hydroxyéthylamino)-7-(6-quinolinamino)-pyrido[3,2- Qpyrimidine (90). Le produit 90 est synthétisé à partir de 82 en suivant la procédure générale D avec un rendement de 77% ou à partir de 2 en suivant la procédure générale E avec un rendement de 69% puis purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (AcOEt/MeOH/Et3N, 94/5/1 ) sous forme de solide jaune. MP : 203-204 °C. IR (ATR, Diamond, cm 1) v 3427, 2915, 2172, 1614, 1565, 1503, 1382, 1243, 1026, 846 ; RMN H (400 MHz, DMSO-cfe) δ : 3.35-3.40 (m, 2H, CH2), 3.51 (si, 2H, CH2), 4.67 (d, 2H, J = 6.3 Hz, CH2Ph), 6.67 (si, 1 H, NH), 7.23 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, HQuino), 7.29-7.33 (m, 3H, HPh), 7.38-7.40 (m, 2H, HPh), 7.45 (dd, 1 H, J = 4.2, 8.3 Hz, HQuino), 7.62 (dd, 1 H, J = 2.3, 9.0 Hz, HQuino), 7.70 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H8), 7.98 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HQuino), 8.24 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H6), 8.27 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HQuino), 8.31 (si, 1 H, NH), 8.72 (dd, 1 H, J = 1 .4 Hz , 4.2 Hz, HQuino), 9.19 (si, 1 H, NH) ; RMN 3C (100 MHz, DMSO-cfe) δ : 43.0 (CH2), 43.5 (CH2), 60.3 (CH2), 1 1 1 .2 (CH), 1 1 1 .8 (CH), 121 .2 (CH), 121 .9 (Cq), 123.6 (CH), 126.3 (CH), 127.1 (2CH), 127.8 (2CH), 128.7 (Cq), 129.9 (CH), 134.1 (CH), 135.5 (CH), 139.3 (Cq), 139.5 (Cq), 143.1 (Cq), 144.0 (Cq), 146.6 (Cq), 147.7 (CH), 158.8 (Cq), 159.1 (Cq). (Expérience à 80 °C) ; HRMS (EI-MS) : C25H23N70, calculée m/z 438.2042 (M+1 ), trouvée m/z 438.2047 (M+1 ).
2. RÉSULTATS BIOLOGIQUES
2.1. Méthodes de dosages
Les activités d'inhibition des protéines kinases des composés de l'invention sont testées selon le protocole général suivant :
Solutions tampons
Tampon A : 10 mM MgCI2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT, 25 mM Tris-HCI pH 7.5 et 50 μg héparine/ml.
Tampon C : 60 mM β-glycérophosphate, 15 mM p-nitrophényl-phosphate, 25 mM Mops (pH 7.2), 5 mM EGTA, 15 mM MgCI2, 1 mM DTT, 1 mM vanadate de sodium et 1 mM phénylphosphate.
Préparations des kinases et dosages
Les activités kinases sont dosées dans les tampons A ou C, à 30 °C, à une concentration finale d'ATP de 15 μΜ. Les valeurs des blancs ont été soustraites et les activités sont exprimées en % de l'activité maximale, c'est-à-dire en l'absence d'inhibiteurs. Les contrôles ont été effectués avec des dilutions appropriées de DMSO.
La CDK5 (humain, recombinant) a été préparée comme décrit précédemment (Leclerc, S.; Garnier, M.; Hoessel, R.; Marko, D.; Bibb, J.A.; Snyder, G.L.; Greengard, P.; Biernat, J.; Mandelkow, E.-M.; Eisenbrand, G.; Meijer, L. Indirubins inhibit glycogen synthase kinase-33 and CDK5/p25, two kinases involved in abnormal tau phosphorylation in Alzheimer's disease - A property common to most CDK inhibitors? J. Biol. Chem. 2001 , 276, 251 -260 ; Bach S, Knockaert M, Reinhardt J, Lozach O, Schmitt S, Baratte B et al. (2005). Roscovitine targets, protein kinases and pyridoxal kinase. J Biol Chem 280: 31208-31219). Son activité kinase a été analysée dans le tampon C, avec 1 mg d'histone H1 /ml, en présence de 15 μΜ de [γ-33Ρ] ATP (3,000 Ci/mmol; 10 mCi/ml) dans un volume final de 30 μΙ. Après 30 min d'incubation à 30 °C, 25 μΙ d'aliquots de surnageant ont été déposés sur des morceaux de 2,5 x 3 cm de papier de phosphocellulose Whatman P81 , et, 20 secondes après, les filtres ont été lavés cinq fois (pendant au moins 5 minutes à chaque fois) dans une solution de 10 ml d'acide phosphorique / litre d'eau. Les filtres mouillés ont été comptés en présence d'1 ml de fluide de scintillation ACS (Amersham).
La GSK-3aB (cerveau de porc, native) a été dosée en utilisant un substrat spécifique de GSK-3 (GS-1 : YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE)(Sp représente une sérine phosphorylée)(Primot, A., Baratte, B., Gompel, M., Borgne, A., Liabeuf, S., Romette, J.L., Costantini, F. and Meijer, L., 2000. Purification of GSK-3 by affinity chromatography on immobilised axin. Protein Expr. & Purif. 20 (3), 394-404). GS-1 a été synthétisé par Millegen (Labège, France). Son activité kinase a été analysée dans le tampon A, avec 1 mg d'histone H1/ml, en présence de 15 μΜ de [γ-33Ρ] ATP (3,000 Ci/mmol; 10 mCi/ml) dans un volume final de 30 μΙ. Après 30 min d'incubation à 30°C, 25 μΙ d'aliquots de surnageant ont été déposés sur des morceaux de 2,5 x 3 cm de papier de phosphocellulose Whatman P81 , et, 20 secondes après, les filtres ont été lavés cinq fois (pendant au moins 5 minutes à chaque fois) dans une solution de 10 ml d'acide phosphorique / litre d'eau. Les
filtres mouillés ont été comptés en présence d'1 ml de fluide de scintillation ACS (Amersham).
La DYRK1 A (humaine, recombinante, exprimée chez E. coli comme protéine de fusion GST) a été purifiée par chormatographie d'affinité sur billes de glutathion- agarose et mesurée dans le tampon A (+ 0,5 mg sérum albumine bovine/mL) avec le substrat Woodtide (1 ^g/dosage).
Dosages in vivo sur les cellules humaines (Huh7, Caco, MDA-MB 231 , HCT 1 16, PC3, NCI, fibroblaste)
Cytotoxicité : Cette méthode est basée sur une analyse d'imagerie automatisée. 4.103 cellules ont été mises en culture sur des plaques à 96 puits et laissées ainsi pendant 24h pour qu'elles se lient, se répandent et se prolifèrent.
Ces cellules ont ensuite été exposées pendant 24h et 48h à des concentrations croissantes des composés de l'invention, de 0,1 à 25 μΜ dans un volume final de 80 μΐ de milieu de culture. Les cellules ont ensuite été fixées avec une solution de paraformaldéhyde 4% et les noyaux ont été teintés avec Hoechst 3342 et comptées selon une quantification d'imagrie automatisée.
Toutes les lignées cellulaires ont été cultivées dans un milieu DMEM ou RPMI (Invitrogen). Tous ces milieux ont été complétés avec des antibiotiques (pénicilline- streptomycine)(Lonza) et 10% en volume de sérum de veau fœtal (Invitrogen). Les cellules ont été cultivées à 37 <C avec 5% C02. Les traitements avec les molécules à tester ont été effectués avec des concentrations croissantes. Les expériences témoins ont également été effectuées en utilisant des dilutions appropriées de DMSO (maximum 1 % DMSO). La viabilité cellulaire a été déterminée en mesurant la réduction de MTS comme décrit dans l'article Ribas J, Boix J. (2004). Cell differentiation caspase inhibition and macromolecular synthesis blockage but not BCL-2 or BCL-XL proteins protect SH-SY5Y cells from apoptosis triggered by two CDK inhibitory drugs. Exp. Cell Res., 295: 9-24.
2.2. Résultats
Les résultats obtenus sont indiqués dans les tableaux ci-après.
Claims
1. Composé de formule générale (I) suivante :
dans laquelle : 
- Ri est choisi dans le groupe constitué :
. de l'atome d'hydrogène,
. des atomes d'halogène,
. des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,
. des groupes -NRaRb, Ra et Rb étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués,
- R2 est choisi dans le groupe constitué :
. des atomes d'halogène,
. des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,
. des groupes -NR'aR'b, R'a et R'b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués,
- R3 est choisi dans le groupe constitué :
. des atomes d'halogène,
. des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués,
. des groupes -NR"aR"b, R"a et R"b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles ou hétéroaryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués,
. des groupes -N(R"a)COR"b, R"a et R"b étant indépendamment choisis dans le groupe constitué de l'atome d'hydrogène, des groupes alkyles comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, des groupes aryles ou hétéroaryles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone et des groupes arylalkyles comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyles, aryles et arylalkyles étant le cas échéant substitués, ou R"a et R"b formant avec l'atome d'azote portant R"a et le groupe CO un hétérocycle comprenant de 6 à 10 atomes, et
. des groupes -N(R"a)CON(R"b), R"a et R"b étant tels que définis ci- dessus,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates ou ses structures cristallines polymorphiques, ses racémates, diastéréoisomères ou énantiomères, à l'exception du composé 1 -(2,4-diaminopyrido[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-3,6,6-triméthyl- 6,7-dihydro-1 H-indol-4(5H)-one.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , dans laquelle Ri est choisi dans le groupe constitué :
. de l'atome d'hydrogène,
. des atomes d'halogène, et
. des (hétéro)aryles comprenant de 5 à 30 atomes de carbone, éventuellement substitués.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou
2, dans laquelle Ri représente un groupe phényle, le cas échéant substitué.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à
3, dans laquelle R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence par un groupe OR„, R„ représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans laquelle Ri représente H, et de préférence R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, de préférence par un groupe OR„, R„ représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et, de préférence, R3 représente un atome d'halogène, notamment Cl, ou un groupe phényle, le cas échéant substitué, de préférence par un groupe ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
6. Composé selon l'une uelconque des revendications 1 ou 2, de formule
R3 étant tel que défini dans la revendication 1 ,
R3 étant de préférence choisi dans le groupe constitué des groupements suivants :
- halogène, notamment Cl,
- furanyle, notamment 2- ou 3-furanyle,
- thiophényle, notamment 2- ou 3-thiophényle,
- pyridyle, notamment 3- ou 4-pyridyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants notamment ORa, Ra représentant H ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
- phényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi CN ou OR„, R„ étant tel que défini ci-dessus,
- benzothiazolyle, notamment 2-benzothiazolyle, et
- un groupe -NHR"b, R"b étant choisi dans le groupe constitué des groupes suivants :
. phényle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi CN, CF3, S02R«, SR„ ou OR„, R„ étant tel que défini ci-dessus,
. pyridyle, notamment 2-, 3- ou 4-pyridyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, notamment par un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
. pyrimidinyle, notamment 2-pyrimidinyle,
. thiazolyle, notamment 2-thiazolyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs substituants, notamment par un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et
. isoxazolyle, notamment 3-isoxazolyle.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , dans laquelle Ri représente NHBn.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , dans laquelle R2 représente un groupe -NH-(CH2)2-OH.
9. Composé selon la
R3 étant tel que défini dans la revendication 1 .
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation comme médicament.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation en tant qu'inhibiteur des kinases CDK1 , CDK5, GSK3 et/ou DYRK1 A.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans le cadre du traitement ou de la prévention de maladies liées à une dérégulation des kinases CDK1 , CDK5, GSK3 et/ou DYRK1 A.
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