WO2011132966A2 - 경피 흡수 제제 - Google Patents

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김정주
김성수
이정식
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to transdermal absorption preparations.
  • the present invention relates to a transdermal absorption preparation for treating neurological disorders containing ropinillol or a salt thereof, wherein the percutaneous absorption formulation has excellent skin permeation performance of ropinillol or its salt without any side effects caused by an initial increase in blood concentration. .
  • Ropinirol is a dopamine receptor agonist that is selective for the D2 dopamine receptor and has a high affinity for the D3 dopamine receptor.
  • Ropinirol is a dopamine receptor agonist that facilitates dopamine delivery.
  • a drug delivery system for ropinirole is used as a transdermal absorption agent to continuously deliver a certain amount of drug to reduce side effects due to an initial increase in blood concentration.
  • Transdermal administration systems do not pass the liver first, unlike conventional oral or injectable forms, which prevents the drug from turning into inactive metabolites by the liver and does not pass through the digestive system, thus preventing There is no problem of minimizing and affecting drug absorption by conditions in the digestive tract.
  • the blood concentration of the drug can be kept constant for a long time, and unlike oral or injectable drugs, side effects due to high blood concentration can be prevented. There is an advantage that can be facilitated.
  • transdermal administration has the advantage that the medication is convenient for patients who can not swallow the drug.
  • the skin acts as a barrier to the influx of foreign substances, and thus, the skin itself acts as a speed limiting process in the permeation process of the drug, thereby limiting the permeability of the drug. Therefore, there are a limited number of drugs that can deliver the drug to the body using the skin.
  • the drug in the form of a hydrophilic drug or salt has a problem that it is difficult to be absorbed through the skin compared to the general drug because of its large polarity.
  • Representative examples include a method of increasing drug concentration in a transdermal administration system to increase the partition from the transdermal administration system to the skin, and a method of smoothing drug delivery to the skin using ultrasound or electric current. Can be.
  • percutaneous absorption preparations are administered through the skin and thus require some properties, unlike those used in general oral or inhalation, suppositories, and ointments.
  • the bases used in transdermal absorbent preparations must have sufficient adhesiveness to adhere the preparation to the skin for extended periods of time at room temperature, have no skin irritation, and have no residue on the skin when removing the preparation from the skin. It is true.
  • the present invention is easy to absorb the drug through the skin, it is attached to the skin
  • the present invention seeks to provide a novel transdermal absorbent preparation that has sufficient adhesive properties to the skin and is not irritating to the skin and leaves no residue on the skin when removing the preparation from the skin.
  • the present invention provides a transdermal absorbent preparation comprising a drug-containing adhesive layer, a drug protective layer, and a release layer, wherein the drug-containing adhesive layer is ropinirole or salts thereof, rubber, tackifying resin, and antioxidant. And a transdermal absorption accelerator.
  • the present invention also provides a transdermal absorption preparation comprising a drug-containing adhesive layer, a drug protective layer, and a release layer, wherein the drug-containing adhesive layer includes ropinillol or a salt thereof, an acrylic adhesive, an anti-crystallization agent, and a transdermal absorption accelerator.
  • a transdermal absorption preparation comprising a drug-containing adhesive layer, a drug protective layer, and a release layer, wherein the drug-containing adhesive layer includes ropinillol or a salt thereof, an acrylic adhesive, an anti-crystallization agent, and a transdermal absorption accelerator.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention is used for the treatment of neurological disorders such as Parkinson's disease or restless leg syndrome, there is an advantage in that the skin permeation performance of the drug is excellent without the side effects caused by the initial blood concentration rise.
  • transdermal absorbent preparations of the present invention have sufficient adhesive properties to adhere to the skin when used and are not irritating to the skin and leave no residue on the skin when the preparation is removed from the skin.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing a transdermal absorbent preparation according to an embodiment of the present invention, in Figure 1 1 is a drug-containing adhesive layer, 2 is a drug protective layer, 3 means a release layer.
  • Figure 2 is a cross-sectional view showing a transdermal absorbent preparation according to another embodiment of the present invention
  • 1 is a drug-containing adhesive layer
  • 2 is a drug protective layer
  • 3 is a release layer
  • 4 means an adhesive support layer.
  • the present invention provides novel transdermal absorption preparations.
  • transdermal absorbent preparation of the present invention is a transdermal absorbent preparation comprising a drug-containing adhesive layer, a drug protective layer, and a release layer, wherein the drug-containing adhesive layer is ropinirole or a salt thereof, rubber, tackifying resin, A transdermal absorption preparation comprising an antioxidant and a transdermal absorption accelerator.
  • the drug-containing adhesive layer contains lopinirol or a salt thereof and is in direct contact with the skin to adjust the drug release rate.
  • the drug-containing adhesive layer is a matrix-like monolayer containing lopinirol or a salt thereof as a drug, and the peeling layer is peeled off and then directly contacted with the skin by a pressure-sensitive adhesive system.
  • the drug-containing adhesive layer has a thickness of 30 to 120 ⁇ m, preferably 50 to 80 ⁇ m. If less than 30 ⁇ m drug concentration is too high, the drug is crystallized in the formulation, and the adhesion is too low, the adhesion is low. If it exceeds 120 ⁇ m low concentration of the drug is difficult to achieve proper skin penetration.
  • Ropinirole [4- (2-di-n-propylaminoethyl) -2- (3H) -indolone] is an indole derivative that is selective for the D2 dopamine receptor and has a high affinity for the D3 dopamine receptor. It is an agent.
  • Ropinirol is a dopamine receptor agonist having the structure of Formula 1 and having a molecular weight of 260.38 to facilitate dopamine delivery.
  • the salt of the ropinirole is an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic monocarboxylic acid, aliphatic dicarboxylic acid, alkanoic acid substituted with phenyl group, It may be, but is not limited to, a salt obtained from the group consisting of non-toxic organic acids such as hydroxy alkanoic acid and hydroxy alkanedioic acid, aromatic acids, aliphatic sulfonic acids and aromatic sulfonic acids.
  • the ropinirole or salt thereof may be included in an amount of 5 to 30% by weight, preferably 10 to 20% by weight, based on the total weight of the drug-containing adhesive layer.
  • the ropinirole or salt thereof may be included in less than 5% by weight there is a problem that does not reach the appropriate level of skin permeability, when contained in excess of 30% by weight has a high drug concentration, there is a problem such as crystal formation and adhesion decrease of the drug.
  • the rubber has a low glass transition temperature (Tg), is thermoplastic, and is used to serve as an adhesive due to excellent mechanical properties.
  • Tg glass transition temperature
  • the rubber alone may have a low adhesive force, and thus, a desired adhesive property may be secured by adding a tackifying resin or the like.
  • the rubber is a styrene-ethylene-isoprene-styrene copolymer, a styrene-butadiene-styrene copolymer, a styrene-butadiene copolymer, a styrene- 1 or 2 or more selected from the group consisting of styrene-isoprene copolymer, styrene-isoprene-styrene copolymer, silicone rubber, and polyisobutylene, Any biocompatible rubber can be used without limitation.
  • the rubber may be included in 10 to 50% by weight based on the total weight of the drug-containing adhesive layer.
  • the rubber When used in less than 10% by weight, there is a problem that the role of the pressure-sensitive adhesive is insignificant, so that the mechanical properties are weak, and when used in excess of 50% by weight, the viscosity is high and the adhesive strength is lowered.
  • the tackifying resin is used to obtain the desired adhesive strength in an appropriate amount when the rubber alone is difficult to obtain the desired adhesive strength.
  • the tackifying resin is rosin glycerin ester Resin, hydrogenated rosinglycerin ester resin, rosin pentaerythritol ester resin, hydrogenated rosinpentaerythritol ester resin, alphamethylstyrene resin, alicyclic saturated hydrocarbon resin having 5 to 9 carbon atoms, aliphatic hydrocarbon resin having 5 to 9 carbon atoms, aromatic hydrocarbon
  • One, two or more selected from the group consisting of a resin, a hydrogenated dicyclopentadiene resin, a terpene resin, a coumarone indene resin, and a terpene phenol resin may be used, but is not limited thereto.
  • the tackifying resin may be included in 5 to 70% by weight based on the total weight of the drug-containing adhesive layer. When used in less than 5% by weight, there is a problem that the effect of improving the adhesive strength of the formulation by the formulation of the tackifying resin is insufficient, and when used in excess of 70% by weight there is a problem in that the skin irritation property when peeling the formulation.
  • the antioxidant is used to prevent the polymer material used in the adhesive layer from reacting with light or oxygen, thereby causing the molecules to be cut or crosslinked, thereby changing the molecular structure, molecular weight, and the like.
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • Iganox® 565 manufactured by Ciba-Geigy Co., Ltd.
  • Iganox 1010 manufactured by Ciba-Geigi Co., Ltd.
  • Iganox 1076 Ciba-Geigi Co., Ltd.
  • Antioxidant can be used more than 0% by weight or less than 2% by weight based on the total weight of the drug-containing adhesive layer, preferably 0.1 to 1% by weight. Antioxidants can suppress the generation of radicals that can be produced by light or oxygen in polymer materials, so that a small amount of the antioxidant can achieve the desired purpose.
  • the percutaneous absorption enhancer is used to increase the efficiency of delivery to the skin of lopinirol or its salts.
  • the percutaneous absorption accelerator may be included in 5 to 20% by weight based on the total weight of the drug-containing adhesive layer. When used in less than 5% by weight can not sufficiently achieve the desired skin permeation promoting effect, when used in excess of 20% by weight there is a problem that the adhesive property deteriorates.
  • a cohesive enhancer such as silica dimethyl silylate may be further used in an amount of 0.1 to 10% by weight based on the total weight of the drug-containing adhesive layer.
  • a cohesive strengthening effect When included in less than 0.1% by weight is a cohesive strengthening effect is weak and when included in excess of 10% by weight there is a problem such as a decrease in adhesion.
  • the drug protective layer is used to prevent the back penetration of the drug contained in the drug-containing adhesive layer.
  • the thickness of the drug protective layer is not particularly limited, but it is preferable to use it at 5 to 500 ⁇ m in view of ease of application and ease of manufacture.
  • the drug protective layer is a film in which a polyester film, a polypropylene film, a polyethylene film, a polyester film, a polyacrylonitrile film, a metal film-deposited polyester film is used alone, or multiple films selected from two or more of them are deposited. (multilayered film) may be used, or a polyester film laminated with a nonwoven fabric may be used.
  • the release layer is used to separate and immediately remove the drug-containing adhesive layer to the skin immediately before use. It is preferable to use the thickness of a peeling layer at 15-500 micrometers from a viewpoint which considered ease of peeling and manufacturing ease.
  • a silicone resin or a fluorine resin is coated on a polymer film selected from the group consisting of polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polyethylene terephthalate and copolymers thereof.
  • a release paper coated with a silicone resin or a fluorine resin may be used on the quality paper or glassine paper in which polyolefin is laminated as the release layer.
  • the transdermal absorbent preparation may further comprise an adhesive support layer to prevent skin dropout of the preparation due to the release of excessive moisture or sweat and to maintain skin adhesion to increase the reliability of the preparation.
  • the thickness of the adhesive support layer is preferably 5 to 500 ⁇ m in view of ease of adhesion and ease of manufacture.
  • the pressure-sensitive adhesive support layer is a polyurethane film, a porous film, a perforated film, a fabric, a non-woven fabric and a foam (foam) is selected from the acrylic pressure-sensitive adhesive, rubber pressure-sensitive adhesive, silicone pressure-sensitive adhesive and ethylene vinyl acetate (EVA) pressure-sensitive adhesive is applied Can be used.
  • transdermal absorbent preparation of the present invention is a transdermal absorbent preparation comprising a drug-containing adhesive layer, a drug protective layer, and a release layer, wherein the drug-containing adhesive layer is ropinillol or a salt thereof, an acrylic adhesive , An anti-crystallization agent, and a transdermal absorption accelerator.
  • the lopinirol or a salt thereof is as described above, it may be included in 5 to 30% by weight, preferably 10 to 20% by weight relative to the total weight of the drug-containing adhesive layer.
  • the drug concentration is high, there is a problem such as crystal formation of the drug or lowering the adhesion.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive may be a functional group or one containing one or two or more functional groups selected from the group consisting of -COOH, -OH and -NH 2 , but is not limited thereto. Specific examples include acrylic acid, 2-ethylhexyl acrylate, butyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, methyl methacrylate, methyl acrylate, glycidyl methacrylate, vinyl acetate, N-vinyl-2-pi
  • the polyacrylate block copolymer containing 1 or more types chosen from the group which consists of a rollidone, diacetone acrylamide, t-octyl acrylamide, 2- (dimethyl aminoethyl) methacrylate, etc. are mentioned.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive may be included in 30 to 90% by weight, preferably 50 to 90% by weight relative to the total weight of the drug-containing adhesive layer. When included in less than 30% by weight it is difficult to obtain the desired adhesive strength, when included in excess of 90% by weight there is a problem that the concentration of the drug and other transdermal absorption accelerators or excipients is relatively low.
  • the anti-crystallization agent is preferably included in 0.1 to 20% by weight based on the total weight of the drug-containing adhesive layer.
  • the anti-crystallization agent is preferably included in 0.1 to 20% by weight based on the total weight of the drug-containing adhesive layer.
  • cellulose systems such as polyvinylpyrrolidone and hydroxy propyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose, and ethyl cellulose may be used, and polyvinyl pyrrolidone is preferable. They may also act as excipients.
  • the percutaneous absorption accelerator is preferably included 5 to 20% by weight based on the total weight of the drug-containing adhesive layer. When used in less than 5% by weight can not sufficiently achieve the desired skin permeation promoting effect, when used in excess of 20% by weight there is a problem that the adhesive property deteriorates.
  • the drug protective layer is used to prevent the back penetration of the drug contained in the drug-containing adhesive layer.
  • the thickness of the drug protective layer is not particularly limited, but it is preferable to use it at 5 to 500 ⁇ m in view of ease of application and ease of manufacture.
  • the drug protective layer includes a polyester film, a polypropylene film, a polyethylene film, a polyacrylonitrile film, a metal film deposited polyester film, a nonwoven fabric laminated polyester film and multiple films selected from two or more thereof. Any one selected from the group consisting of multilayered films can be used.
  • the release layer is used to separate and immediately remove the drug-containing adhesive layer to the skin immediately before use. It is preferable to use the thickness of a peeling layer at 15-500 micrometers from a viewpoint which considered ease of peeling and manufacturing ease.
  • a polymer film selected from the group consisting of polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polyethylene terephthalate and copolymers thereof may be used.
  • a release paper coated with a silicone resin or a fluorine resin may be used on the quality paper or glassine paper in which polyolefin is laminated as the release layer.
  • the transdermal absorbent preparation may further comprise an adhesive support layer to prevent skin dropout of the preparation due to the release of excessive moisture or sweat and to maintain skin adhesion to increase the reliability of the preparation.
  • the thickness of the adhesive support layer is preferably 5 to 500 ⁇ m in view of ease of adhesion and ease of manufacture.
  • the pressure-sensitive adhesive support layer is a polyurethane film, a porous film, a perforated film, a fabric, a non-woven fabric and a foam (foam) is selected from the acrylic pressure-sensitive adhesive, rubber pressure-sensitive adhesive, silicone pressure-sensitive adhesive and ethyl vinyl acetate (EVA) pressure-sensitive adhesive selected from Can be used.
  • foam is selected from the acrylic pressure-sensitive adhesive, rubber pressure-sensitive adhesive, silicone pressure-sensitive adhesive and ethyl vinyl acetate (EVA) pressure-sensitive adhesive selected from Can be used.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention is designed to enable constant sustained drug release for 1 to 7 days, and the content of the drug may be differently prepared according to the area by designing the area of the preparation to 2.5 to 70 cm 2 according to the amount of drug required. Can be.
  • the dissolved solution is coated on a polyester film (thickness: 75 ⁇ m) coated with a silicone resin and dried to form a drug-containing adhesive layer having a thickness of 110 ⁇ m, and then laminated on the polyester film (thickness: 12 ⁇ m) to patch.
  • a polyester film thickness: 75 ⁇ m coated with a silicone resin and dried to form a drug-containing adhesive layer having a thickness of 110 ⁇ m, and then laminated on the polyester film (thickness: 12 ⁇ m) to patch.
  • the dissolved solution is coated on a polyester film (thickness: 75 ⁇ m) coated with a silicone resin and dried to form a drug-containing adhesive layer having a thickness of 110 ⁇ m, and then laminated on the polyester film (thickness: 12 ⁇ m) to patch.
  • a polyester film thickness: 75 ⁇ m coated with a silicone resin and dried to form a drug-containing adhesive layer having a thickness of 110 ⁇ m, and then laminated on the polyester film (thickness: 12 ⁇ m) to patch.
  • the dissolved liquid was dried on a polyester film (thickness: 75 ⁇ m) coated with a silicone resin, and then coated to dry to a thickness of 110 ⁇ m.
  • the patch was prepared by laminating to the following polyester film (thickness: 12 ⁇ m).
  • the aqueous phase was first filled in a Franz Diffusion cell and kept at 32 ⁇ 0.5 ° C.
  • the sample was then cut into rounds (area 0.64 cm 2 ) and affixed to the center of the prepared human cadaver skin epidermis, and the sampled skin was attached to Franz Diffusion. After placing the cell on the upper part of the cell, the donor part was covered and clamped, and then a permeation experiment was performed.
  • the skin was used by purchasing a human cadaver skin epidermis layer, stored at -70 °C after purchase and thawed at 40 °C when used.
  • the analysis was performed using HPLC, and the mobile phase was a 25:75 (volume ratio) mixture of 70 mM ammonium formate (pH 3.8) containing acetonitrile, 0.3% EDTA, and 0.005% sodium octyl sulfate.
  • the injection volume was 20 ⁇ l
  • the flow rate was 0.8 ml / min
  • the detection wavelength was 250 nm
  • the column was a C18 reversed phase column.
  • Duro-tak® 387-2287, Duro-tak®87-2852 and Duro-tak®87-4098 used as the pressure-sensitive adhesive components were manufactured by National Starch Chemical (Bridgewater, NJ, USA), and SK-Dyne®.
  • IC-01N (AM) was manufactured by Soken Chemical & Engineering Co., Ltd. (Takada, Toshima-ku, Tokyo, Japan).
  • Comparative Examples 3 to 6 and Examples 15 to 22 were subjected to a skin permeation test in the same manner as in Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 and 2, and the results are shown in Table 6 below.
  • the transdermal absorbent preparation of the present invention is superior to the skin penetration effect than the comparative example.

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Abstract

본 발명은 경피 흡수 제제에 관한 것이다. 본 발명은 약물 함유 점착층, 약물 보호층 및 박리층을 포함하여 이루어지는 경피 흡수 제제로서, 상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염, 고무, 점착 부여 수지, 산화방지제, 및 경피 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제를 제공한다. 또한 본 발명은 약물 함유 점착층, 약물 보호층 및 박리층을 포함하여 이루어지는 경피 흡수 제제로서, 상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염, 아크릴계 점착제, 결정화 방지제, 및 경피 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제를 제공한다. 본 발명의 경피 흡수 제제를 파킨슨 병 또는 하지 불안 증후군 치료용으로 사용할 경우, 초기 혈중 농도 상승에 따른 부작용이 없으면서도 약물의 피부 투과 성능이 우수하다는 장점이 있다.

Description

경피 흡수 제제
본 발명은 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
보다 상세하게는 로피니롤 또는 이의 염을 함유하는 신경학적 장애 치료용 경피 흡수 제제로서, 초기 혈중 농도 상승에 따른 부작용이 없으면서도 로피니롤 또는 이의 염의 피부 투과 성능이 우수한 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
로피니롤은 D2도파민 수용체에 선택적이며 D3 도파민 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 도파민 수용체 작용제이다. 로피니롤은 도파민 수용체 작용제로서 도파민 전달을 용이하게 해준다.
상기 로피니롤에 대한 약물 전달체계로서 경구 투여로 이루어질 경우 이에 따른 많은 부작용과 불편을 초래하고 있었다. 대표적인 부작용으로는 실신, 기면증, 두통, 구역, 피로감, 소화불량 등을 예로 들 수 있으며 이는 경구 투여시 초기에 높은 혈중 농도에 기인하는 것으로 판단된다.
상기 문제점을 해결하기 위한 방법으로서 로피니롤에 대한 약물 전달체계를 경피 흡수 제제로 하여 지속적으로 일정한 양의 약물이 전달되도록 하여 초기 혈중 농도 상승에 의한 부작용을 경감시키는 방안이 제시되고 있다.
경피 투여 시스템은 기존의 경구 투여나 주사제 형태의 경우와 달리 간(liver) 초회 통과를 하지 않으므로 약물이 간에 의해 비활성 대사체로 바뀌는 것을 방지할 수 있으며, 소화기관을 통과하지 않으므로 약물의 소화기관 장애를 최소화 하고 소화관 내 조건에 의해 약물 흡수도가 영향을 받는 문제점이 발생하지 않는다. 또한, 경피 투여의 경우에는 약물의 혈중 농도를 일정하게 장시간 유지할 수 있으며 경구제나 주사제와 달리 높은 혈중농도로 인한 부작용을 예방할 수 있고 투여 횟수가 빈번한 약물의 투여횟수 감소와 부작용 발생 시 제제의 적용 중단을 용이하게 할 수 있다는 장점이 있다. 또한, 경피 투여는 약제를 삼킬 수 없는 환자에게 복약이 편리하다는 장점이 있다.
그러나 이러한 장점에도 불구하고 피부는 외부물질의 체내유입에 대한 장벽으로 작용을 하므로, 약물의 투과 과정에 있어서 피부 자체가 속도 제한 과정으로 작용하여 약물의 투과성이 제한된다는 문제점이 있다. 따라서 피부를 이용하여 약물을 체내로 전달시키는 것이 가능한 약물의 종류는 제한적이다. 더욱이 친수성 약물이나 염의 형태로 된 약물은 자체의 극성이 커서 일반적인 약물에 비해 피부를 통해 흡수되기가 곤란하다는 문제점이 있다.
상기 문제점을 해결하기 위해 여러 가지 다양한 방법들이 고안되었다. 대표적으로는, 경피 투여 시스템 내에서 약물농도를 증가시켜 경피 투여 시스템으로부터 피부로의 분배(Partition)를 증가시키는 방법 및 초음파나 전류 등을 이용하여 피부로 약물 전달을 원활하게 하는 방법 등을 예시할 수 있다.
또한 경피 흡수 제제는 피부를 통해 약물을 투여하므로 일반적인 경구제나 흡입제, 좌제, 연고제 등에 사용되는 기제들과 달리 몇 가지의 특성이 요구된다. 경피 흡수 제제에 사용되는 기제들은 상온에서 제제를 장시간 동안 피부에 부착하기에 충분한 점착물성을 가지고 있어야 하고 피부에 자극이 없어야하며 피부로부터 제제를 제거할 때 피부에 잔류물이 남지 않아야 한다는 제약이 있는 실정이다.
따라서, 본 발명은 약물을 피부를 통해 흡수하기가 용이하며, 피부에 부착하
기에 충분한 점착 물성을 가지고 피부에 자극이 없으며 피부로부터 제제를 제거할 때 피부에 잔류물이 남지 않는 신규한 경피 흡수 제제를 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위해 본 발명은 약물 함유 점착층, 약물 보호층 및 박리층을 포함하여 이루어지는 경피 흡수 제제로서, 상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염, 고무, 점착 부여 수지, 산화방지제, 및 경피 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 약물 함유 점착층, 약물 보호층 및 박리층을 포함하여 이루어지는 경피 흡수 제제로서, 상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염, 아크릴계 점착제, 결정화 방지제, 및 경피 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제를 제공한다.
본 발명의 경피 흡수 제제를 파킨슨 병 또는 하지 불안 증후군 등 신경학적 장애 치료용으로 사용할 경우, 초기 혈중 농도 상승에 따른 부작용이 없으면서도 약물의 피부 투과 성능이 우수하다는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 경피 흡수 제제는 사용시 피부에 부착하기에 충분한 점착 물성을 가지고 피부에 자극이 없으며 피부로부터 제제를 제거할 때 피부에 잔류물이 남지 않는다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 경피 흡수 제제를 도시한 단면도이며, 상기 도 1에서 1은 약물함유점착층, 2는 약물보호층, 3은 박리층을 의미한다.
도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 경피 흡수 제제를 도시한 단면도이며, 상기 도 2에서 1은 약물함유점착층, 2는 약물보호층, 3은 박리층, 4는 점착지지층을 의미한다.
본 발명은 신규한 경피 흡수 제제를 제공한다.
본 발명의 경피 흡수 제제의 일 실시예는 약물 함유 점착층, 약물 보호층 및 박리층을 포함하여 이루어지는 경피 흡수 제제로서, 상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염, 고무, 점착 부여 수지, 산화방지제, 및 경피 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이다.
상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염을 함유하고 피부와 직접 접촉하여 약물방출 속도를 조절하게 된다. 상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염을 약물로 함유하는 매트릭스 형태의 단일층으로서 박리층을 벗겨낸 후 압력 감응형 점착 시스템으로 직접 피부에 접촉하게 된다.
약물 함유 점착층은 두께가 30~120㎛, 바람직하게는 50~80㎛이다. 30㎛미만일 경우 약물농도가 너무 높아지게 되어 약물이 제제내에서 결정화가 이루어지며, 또한 점착력이 너무 낮아 부착력이 떨어진다. 120㎛를 초과할 경우에는 약물의 농도가 낮아 적절한 피부투과가 이루어지기 힘들다.
로피니롤[ropinirole, 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolone]은 인돌론 유도체의 일종으로서 D2도파민 수용체에 선택적이며 D3 도파민 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 도파민 수용체 작용제이다. 로피니롤은 하기 화학식1의 구조를 가지며 분자량이 260.38인 도파민 수용체 작용제로서 도파민 전달을 용이하게 해준다.
화학식 1
Figure PCTKR2011002887-appb-C000001
상기 로피니롤의 염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노카르복실산, 지방족 디카르복실산, 페닐기가 치환된 알카노익 산, 하이드록시 알카노익 산 및 하이드록시 알칸디오익 산, 방향족 산류, 지방족 설폰산류 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로부터 얻어지는 염일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 로피니롤 또는 그의 염은 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 5 ~ 30 중량%, 바람직하게는 10~20중량%로 포함될 수 있다. 5중량% 미만으로 포함될 경우 적정수준의 피부투과도에 도달하지 못하는 문제점이 있으며, 30중량%를 초과하여 포함될 경우 약물 농도가 높아 약물의 결정생성이나 점착력 저하 등의 문제점이 있다.
상기 고무는 유리전이온도(Tg)가 낮고 열가소성이며 기계적 물성이 우수하여 점착기제의 역할을 하기 위해 사용된다. 바람직하기로는 상기 고무만으로는 점착력이 낮을 수 있어 점착 부여 수지 등을 첨가하여 원하는 점착물성을 확보할 수 있다.
상기 고무는 스티렌-에틸렌-이소프렌-스티렌(styrene-ethylene-isoprene-styrene) 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌(styrene-butadiene-styrene) 공중합체, 스티렌-부타디엔(styrene-butadiene)공중합체, 스티렌-이소프렌(styrene-isoprene) 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌(styrene-isoprene- styrene) 공중합체, 실리콘 고무, 및 폴리이소부틸렌(polyisobutylene)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상 사용 가능하나, 그 밖에 생체 적합성 고무라면 제한되지 않고 사용 가능하다.
상기 고무는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 10~50 중량%로 포함될 수 있다. 10 중량% 미만으로 사용될 경우 점착기제의 역할이 미미해 기계적 물성이 약해지는 문제점이 있으며, 50 중량%를 초과하여 사용될 경우 배합시 점도가 높고 점착력이 낮아지는 문제점이 있다.
상기 점착 부여 수지는 고무만으로는 원하는 점착력을 얻기 어려울 경우 적당한 양으로 원하는 점착력을 얻기 위해 사용된다.
상기 점착 부여 수지는 로진글리세린 에스테르 수지, 수소 첨가 로진글리세린 에스테르 수지, 로진펜타에리스리톨 에스테르 수지, 수소 첨가 로진펜타에리스리톨 에스테르 수지, 알파메틸스티렌 수지, 탄소수 5~9인 지환족 포화 탄화수소수지, 탄소수 5~9인 지방족 탄화수소 수지, 방향족 탄화수소수지, 수소 첨가 디사이클로펜타디엔 수지, 테르펜 수지, 쿠마론 인덴 수지, 테르펜 페놀 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 점착 부여 수지는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 5 ~ 70 중량%로 포함될 수 있다. 5 중량% 미만으로 사용될 경우 점착 부여 수지의 배합에 의한 제제의 점착력 향상효과가 불충분해지는 문제점이 있으며, 70 중량%를 초과하여 사용될 경우 제제를 박리할 때의 피부자극성이 증가되는 문제점이 있다.
상기 산화방지제는 점착층에 사용되는 고분자 재료가 빛이나 산소와 반응하여 분자가 절단되거나 가교가 일어나 분자구조, 분자량 등이 변하는 것을 방지 하기 위해 사용되며, 그 구체적인 예로는 장애 페놀계 산화방지제인 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT)이나 이가녹스(Irganox®)565(시바-가이기사 제조), 이가녹스 1010(시바-가이기사 제조) 및 이가녹스 1076(시바-가이기사 제조)을 들 수 있다. 이들은 유리 라디칼 소거제로서 작용하며 단독으로 또는 포스파이트계 산화방지제와 혼합하여 사용될 수 있는 일차 산화방지제이다. 그 밖의 다수의 산화방지제가 단독으로 또는 상기와 같이 다른 산화방지제와 혼합되어 사용될 수 있다.
산화방지제는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 0중량%초과 2중량%이하로 사용가능하며, 바람직하게는 0.1~1중량%로 사용가능하다. 산화방지제는 고분자 재료가 빛이나 산소로 인해 생성될 수 있는 라디칼의 생성을 억제해주므로 소량 사용하여도 소기의 목적을 달성할 수 있다.
상기 경피흡수 촉진제는 로피니롤 또는 그의 염의 피부로 전달되는 효율을 높이기 위해 사용된다.
상기 경피흡수 촉진제로는 폴리옥시에틸렌모노올레이트, 폴리글리세릴디이소스테아레이트, N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone), 라우릴알콜, 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene monooleate), 올레오일 마크로골 글리세라이드(oleoyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로골 글리세라이드(lauroyl macrogolglyceride), 리놀레오일 마크로골 글리세라이드(linoleoyl macrogolglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트(Propylene glycol caprylate, 프로필렌글리콜 카프레이트(Propylene glycol caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate monooleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 글리세롤 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propyleneglycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propyleneglycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 소르비탄 모노올레이트, 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭 트리글리세라이드 (caprylic triglyceride), 카프릭 트리글리세라이드(capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스테르, 옥수수유 PEG-6 에스테르 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 화합물을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 경피흡수 촉진제는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 5 ~ 20 중량%로 포함될 수 있다. 5중량% 미만으로 사용될 경우 소기의 피부 투과 촉진 효과를 충분히 얻을 수 없으며, 20중량%를 초과하여 사용될 경우 점착물성이 나빠지는 문제점이 있다.
약물 함유 점착층에는 추가적으로 실리카디메틸실릴레이트 등의 응집력 강화제를 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 0.1~10 중량%로 더 사용할 수도 있다. 0.1중량% 미만으로 포함될 경우 응집력 강화 효과가 미약하며 10중량%를 초과하여 포함될 경우 점착력 저하 등의 문제점이 있다.
약물 보호층은 약물 함유 점착층에 포함된 약물의 배면 침투를 막기 위해 사용된다. 약물 보호층의 두께는 특별히 제한 되지는 않으나 5~500㎛ 로 사용하는 것이 첩부시 용이성이나 제조 용이성을 고려한 측면에서 바람직하다.
약물 보호층은 폴리에스테르 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리에스테르 필름, 폴리아크릴로니트릴필름, 금속이 증착된 폴리에스테르 필름이 단독으로 사용되거나 이들 중 2종 이상 선택된 다중의 필름이 증착된 필름(multilayered film)이 사용될 수도 있으며, 부직포가 합지된 폴리에스테르 필름을 사용할 수도 있다.
상기 박리층은 사용 직전에 분리 제거되어 약물 함유 점착층이 피부에 부착되도록 하기 위해 사용된다. 박리층의 두께는 15 ~ 500㎛ 으로 사용하는 것이 박리용이성이나 제조용이성을 고려한 측면에서 바람직하다.
상기 박리층으로 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 고분자 필름 상에 실리콘 수지 또는 불소 수지가 코팅된 것을 사용할 수 있다. 또한, 상기 박리층으로 폴리올레핀이 적층된 상질지 또는 글라신지 상에 실리콘 수지 또는 불소 수지가 코팅된 박리지를 사용할 수도 있다.
상기 경피 흡수 제제는 과도한 수분이나 땀의 방출로 인한 제제의 피부 탈락을 방지하고 피부 부착을 유지시켜 제제의 신뢰성을 높이기 위해 점착 지지층을 더 포함하여 이루어질 수 있다. 점착 지지층의 두께는 5 ~ 500㎛ 으로 사용하는 것이 첩부시 용이성이나 제조용이성을 고려한 측면에서 바람직하다.
상기 점착 지지층은 폴리우레탄 필름, 다공성 필름, 천공 필름, 직물, 부직포 및 폼(foam) 중에서 선택되는 것에 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제 및 에틸렌비닐아세테이트(EVA)계 점착제 중에서 선택되는 점착제가 도포된 것을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 경피 흡수 제제의 또 다른 일 실시예는 약물 함유 점착층, 약물 보호층 및 박리층을 포함하여 이루어지는 경피 흡수 제제로서, 상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염, 아크릴계 점착제, 결정화 방지제, 및 경피 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이다.
상기 로피니롤 또는 그의 염은 앞서 설명한 바와 같으며, 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 5 ~ 30 중량%, 바람직하게는 10~20 중량%로 포함될 수 있다. 5 중량% 미만으로 포함될 경우 원하는 피부투과도에 도달하지 못하는 문제점이 있으며, 30중량%를 초과하여 포함될 경우 약물 농도가 높아 약물의 결정생성이나 점착력 저하 등의 문제점이 있다.
상기 아크릴계 점착제는 관능기가 없거나 -COOH, -OH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 관능기를 포함하는 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 구체적인 예로는 아크릴산, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, N-비닐-2-피롤리돈, 디아세톤아크릴아마이드, t-옥틸 아크릴아마이드, 2-(디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상을 함유하는 폴리아크릴레이트 블록공중합체를 들 수 있다.
상기 아크릴계 점착제는 약물 함유 점착층 총중량에 대해 30 ~ 90 중량%, 바람직하게는 50~90 중량%로 포함될 수 있다. 30 중량% 미만으로 포함될 경우 원하는 점착력을 얻기 힘들며, 90 중량%를 초과하여 포함될 경우 상대적으로 약물과 기타 경피 흡수 촉진제나 부형제의 농도가 적어지는 문제점이 있다.
상기 결정화 방지제는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 0.1 ~ 20 중량%로 포함하는 것이 바람직하다. 0.1 중량% 미만으로 사용될 경우 결정화 방지효과가 미미해지는 문제점이 있으며, 20 중량%를 초과하여 사용될 경우 배합용액의 점도가 너무 높고, 제제의 점착력이 낮아지는 문제점이 있다.
상기 결정화 방지제로는 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 계통이 사용될 수 있으며 그 중 폴리비닐피롤리돈이 바람직하다. 이들은 부형제의 역할을 하기도 한다.
상기 경피흡수 촉진제로는 폴리옥시에틸렌모노올레이트, 폴리글리세릴디이소스테아레이트, N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone), 라우릴알콜, 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene monooleate), 올레오일 마크로골 글리세라이드(oleoyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로골 글리세라이드(lauroyl macrogolglyceride), 리놀레오일 마크로골 글리세라이드(linoleoyl macrogolglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트(Propylene glycol caprylate, 프로필렌글리콜 카프레이트(Propylene glycol caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate monooleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 글리세롤 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propyleneglycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propyleneglycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 소르비탄 모노올레이트, 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭 트리글리세라이드 (caprylic triglyceride), 카프릭 트리글리세라이드(capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스테르, 옥수수유 PEG-6 에스테르 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 화합물을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 경피흡수 촉진제는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 5 ~ 20 중량%로 포함하는 것이 바람직하다. 5중량% 미만으로 사용될 경우 소기의 피부 투과 촉진 효과를 충분히 얻을 수 없으며, 20중량%를 초과하여 사용될 경우 점착물성이 나빠지는 문제점이 있다.
약물 보호층은 약물 함유 점착층에 포함된 약물의 배면 침투를 막기 위해 사용된다. 약물 보호층의 두께는 특별히 제한 되지는 않으나 5~500㎛ 로 사용하는 것이 첩부시 용이성이나 제조 용이성을 고려한 측면에서 바람직하다.
약물 보호층으로는 폴리에스테르 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리아크릴로니트릴 필름, 금속이 증착된 폴리에스테르 필름, 부직포가 합지된 폴리에스테르 필름 및 이들 중 2종 이상 선택된 다중의 필름이 증착된 필름(multilayered film)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
상기 박리층은 사용 직전에 분리 제거되어 약물 함유 점착층이 피부에 부착되도록 하기 위해 사용된다. 박리층의 두께는 15 ~ 500㎛ 으로 사용하는 것이 박리용이성이나 제조용이성을 고려한 측면에서 바람직하다.
상기 박리층으로 필름상의 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 고분자 필름을 사용할 수 있다. 또한, 상기 박리층으로 폴리올레핀이 적층된 상질지 또는 글라신지 상에 실리콘 수지 또는 불소 수지가 코팅된 박리지를 사용할 수도 있다.
상기 경피 흡수 제제는 과도한 수분이나 땀의 방출로 인한 제제의 피부 탈락을 방지하고 피부 부착을 유지시켜 제제의 신뢰성을 높이기 위해 점착 지지층을 더 포함하여 이루어질 수 있다. 점착 지지층의 두께는 5 ~ 500㎛ 으로 사용하는 것이 첩부시 용이성이나 제조용이성을 고려한 측면에서 바람직하다.
상기 점착 지지층은 폴리우레탄 필름, 다공성 필름, 천공 필름, 직물, 부직포 및 폼(foam) 중에서 선택되는 것에 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제 및 에틸비닐아세테이트(EVA)계 점착제 중에서 선택되는 점착제가 도포된 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 1~7일 동안 일정하게 지속적인 약물 방출을 가능하게 고안되었으며, 필요한 약물의 양에 따라 제제의 면적을 2.5~70cm2로 설계하여 면적에 따라 약물의 함량을 다르게 제조할 수 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하게 설명하나, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 의해 예시된 범위로 제한 해석되지 않는다.
고무계 실시예
<비교예 1>
로피니롤 10 중량%, 스티렌/에틸렌/이소프렌/스티렌 코폴리머 12 중량%, 스티렌/이소프렌 코폴리머 12 중량%, C5계 수소첨가 지환족 탄화수소 수지 50.5 중량%, 알파메틸스티렌 수지 15 중량%, 부틸레이티드하이드록시톨루엔 0.5 중량%를 정확하게 달아 톨루엔 175g에 넣고 완전히 녹인다.
용해된 액을 실리콘 수지가 코팅된 폴리에스테르 필름(두께: 75㎛) 상에 코팅하고 건조시켜 두께가 110㎛인 약물 함유 점착층을 형성시킨 후 폴리에스테르 필름(두께: 12㎛)에 합지하여 패취를 제조하였다.
<비교예 2>
로피니롤 10 중량%, 폴리이소부틸렌 55 중량%, 수소첨가 로진펜타에리스리톨에스테르 34.5 중량%, 부틸레이티드하이드록시톨루엔 0.5 중량%를 정확하게 달아 톨루엔 175g에 넣고 완전히 녹인다.
용해된 액을 실리콘 수지가 코팅된 폴리에스테르 필름(두께: 75㎛) 상에 코팅하고 건조시켜 두께가 110㎛인 약물 함유 점착층을 형성시킨 후 폴리에스테르 필름(두께: 12㎛)에 합지하여 패취를 제조 하였다.
<실시예 1~7>
표 1의 실시예 1~7과 같이 성분들을 톨루엔 175g에 완전히 녹인 후 용해된 액을 실리콘 수지가 코팅된 폴리에스테르 필름(두께: 75㎛) 상에 건조 후 두께가 110㎛가 되도록 코팅하여 건조시킨 다음 폴리에스테르 필름(두께: 12㎛)에 합지하여 패취를 제조 하였다.
<실시예 8~14>
표 1 및 표 2의 실시예 8~14와 같이 성분들을 톨루엔 175g에 완전히 녹인 후 용해된 액을 실리콘 수지가 코팅된 폴리에스테르 필름(두께: 75㎛) 상에 건조 후 두께가 73㎛가 되도록 코팅하여 건조시킨 다음 폴리에스테르 필름(두께: 12㎛)에 합지하여 패취를 제조 하였다.
표 1
Figure PCTKR2011002887-appb-T000001
표 2
Figure PCTKR2011002887-appb-T000002
<실험예(피부투과시험)>
상기 실시예 1~14 및 비교예 1~2에서 제조된 패취에 대해 프란츠 디퓨젼 셀(Franz diffusion cell, 유효면적: 0.64cm2, 수용상의 부피: 5.2㎖)을 사용하여 싱크 조건(sink condition)하에서 피부 투과 시험을 실시하였다. 수용상은 pH 7.4의 인산 완충 식염수(Phosphate buffered saline,PBS)을 사용하였다.
먼저 수용상을 프란츠 디퓨젼 셀에 채우고 32±0.5℃로 유지시킨 다음, 시료를 원형(면적 0.64cm2)으로 잘라 준비된 피부(human cadaver skin epidermis) 중앙부에 붙이고 시료가 부착된 피부를 프란츠 디퓨젼 셀의 수용부 상부에 올려놓은 후, 도너(Doner)부를 덮어 클램프로 고정시킨 뒤, 투과 실험을 실시하였다.
피부는 실험용 사체 표피(human cadaver skin epidermis)층을 구매 하여 사용하였고, 구매 후 -70℃에서 보관하였으며 사용시에 40℃에서 해동하여 사용하였다. 분석은 HPLC를 사용하였으며 분석조건으로 이동상은 아세토니트릴과 0.3% EDTA, 0.005% 소듐 옥틸 설페이트(sodium octyl sulfate)를 함유하는70mM 암모늄 포메이트(ammonium formate, pH 3.8)의 25:75(부피비) 혼합액을 사용하였고, 주입량은 20㎕, 유속은 0.8㎖/분, 검출 파장은 250nm, 컬럼은 C18 역상 컬럼을 사용하였다
24시간 동안의 측정 결과를 하기 표 3 에 나타내었으며 실시예 9 및 10에 대해서는 48시간 측정하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
표 3
Figure PCTKR2011002887-appb-T000003
표 4
Figure PCTKR2011002887-appb-T000004
아크릴계 실시예
<비교예 3~6 및 실시예 15~22>
표 5의 비교예 3~6에서 로피니롤과 폴리비닐피롤리돈을 이소프로필알콜 10g 및 톨루엔 57.4g에 완전히 용해시킨 다음 그 외 성분(점착제로 사용되는 Duro-tak®387-2287, Duro-tak®87-2852, Duro-tak®87-4098 및 SK-Dyne®IC-01N(AM)는 고형분이 에틸아세테이트 등에 녹아 있는 용액상이며 하기 표 5의 함량은 고형분 기준 함량임)들을 하기 표 5의 함량으로 혼합하여 균질한 용액을 얻은 후 그 액을 실리콘 수지가 코팅된 폴리에스테르 필름(두께: 75㎛) 상에 건조 후 두께가 66㎛가 되도록 코팅하여 건조시킨 다음 폴리에스테르 필름(두께: 12㎛)에 합지하여 패취를 제조하였다.
표 5
Figure PCTKR2011002887-appb-T000005
상기 점착제 성분으로 사용된Duro-tak®387-2287, Duro-tak®87-2852 및 Duro-tak®87-4098는 National Starch Chemical사(Bridgewater, N.J.,USA) 제품을 사용하였고, SK-Dyne®IC-01N(AM)은 Soken Chemical & Engineering 사(Takada, Toshima-ku, Tokyo, Japan) 제품을 사용하였다.
비교예 3~6 및 실시예 15~22에 대해 상기 실시예 1~14 및 비교예 1~2와 동일한 방법으로 피부투과시험을 실시하였고 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
표 6
Figure PCTKR2011002887-appb-T000006
상기 표 3 및 표 6을 참고하면, 결과적으로 본 발명의 경피 흡수 제제는 피부 투과 효과가 비교예 보다 우수함을 알 수 있다.
본 발명의 단순한 변형이나 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해서 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (26)

  1. 약물 함유 점착층, 약물 보호층 및 박리층을 포함하여 이루어지는 경피 흡수 제제로서,
    상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염, 고무, 점착 부여 수지, 산화방지제 및 경피 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  2. 약물 함유 점착층, 약물 보호층 및 박리층을 포함하여 이루어지는 경피 흡수 제제로서,
    상기 약물 함유 점착층은 로피니롤 또는 그의 염, 아크릴계 점착제, 결정화 방지제 및 경피 흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피 흡수 제제가 점착 지지층을 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 로피니롤 또는 그의 염은 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 5 ~ 30 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  5. 제1 항에 있어서, 상기 고무는 스티렌-에틸렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌(styrene-butadiene-styrene) 공중합체, 스티렌-부타디엔(styrene-butadiene)공중합체, 스티렌-이소프렌(styrene-isoprene) 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌(styrene-isoprene-styrene) 공중합체, 실리콘 고무, 및 폴리이소부틸렌(polyisobutylene)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  6. 제1항 에 있어서, 상기 고무는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 10 ~ 50 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 점착 부여 수지는 로진글리세린 에스테르 수지, 수소 첨가 로진글리세린 에스테르 수지, 로진펜타에리스리톨 에스테르 수지, 수소 첨가 로진펜타에리스리톨 에스테르 수지, 알파메틸스티렌 수지, 탄소수 5~9인 지환족 포화 탄화수소수지, 탄소수 5~9인 지방족 탄화수소 수지, 방향족 탄화수소수지, 수소 첨가 디사이클로펜타디엔 수지, 테르펜 수지, 쿠마론 인덴 수지, 테르펜 페놀 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 점착 부여 수지는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해5 ~ 70 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  9. 제1항 에 있어서, 상기 산화방지제는 부틸레이티드하이드록시톨루엔(BHT), 이가녹스565, 이가녹스 1010, 이가녹스 1076, 포스파이트계 산화방지제 및 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  10. 제1항 에 있어서, 상기 산화방지제는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 0중량% 초과 2중량% 이하로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피흡수 촉진제는 폴리옥시에틸렌모노올레이트, 폴리글리세릴디이소스테아레이트, N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone), 라우릴알콜, 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene monooleate), 올레오일 마크로골 글리세라이드(oleoyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로골 글리세라이드(lauroyl macrogolglyceride), 리놀레오일 마크로골 글리세라이드(linoleoyl macrogolglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트(Propylene glycol caprylate, 프로필렌글리콜 카프레이트(Propylene glycol caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate monooleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 글리세롤 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트(propyleneglycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propyleneglycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 소르비탄 모노올레이트, 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭 트리글리세라이드 (caprylic triglyceride), 카프릭 트리글리세라이드(capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스테르, 옥수수유 PEG-6 에스테르 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경피 흡수 촉진제는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 5 ~ 20 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  13. 제2항에 있어서, 상기 아크릴계 점착제는 관능기가 없거나 -COOH, -OH 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 관능기를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  14. 제2항 에 있어서, 상기 아크릴계 점착제는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 30~90중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  15. 제2항 에 있어서, 상기 결정화 방지제는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  16. 제2항 에 있어서, 상기 결정화 방지제는 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 0.1~20중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물 보호층은 폴리에스테르 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리아크릴로니트릴 필름, 금속이 증착된 폴리에스테르 필름, 부직포가 합지된 폴리에스테르 필름 및 이들 중 2종 이상 선택된 다중의 필름이 증착된 필름(multilayered film)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 박리층은 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 고분자 필름 상에 실리콘 수지 또는 불소 수지가 코팅된 것이거나 폴리올레핀이 적층된 상질지 또는 글라신지 상에 실리콘 수지 또는 불소 수지가 코팅된 박리지인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  19. 제3 항에 있어서, 상기 점착 지지층은 폴리우레탄 필름, 다공성 필름, 천공 필름, 직물, 부직포 및 폼(foam) 중에서 선택되는 것에 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제 및 에틸렌비닐아세테이트(EVA)계 점착제 중에서 선택되는 점착제가 도포된 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  20. 제1항에 있어서, 상기 약물 함유 점착층은 약물 함유 점착층 총 중량에 대해 0.1~10중량%로 응집력 강화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 응집력 강화제는 실리카디메틸실릴레이트인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물 함유 점착층은 두께가 30~120㎛인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물 보호층은 두께가 5~500㎛인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 박리층은 두께가 15~500㎛인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  25. 제3항에 있어서, 상기 점착 지지층은 두께가 5~500㎛인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로피니롤 또는 그의 염을 1~7일 동안 일정한 속도로 피부를 통해 흡수시키고, 상기 로피니롤 또는 그의 염의 피부 투과 속도가 3내지 200 μg/cm2/hr인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
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