WO2011090255A2 - 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물 - Google Patents

고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물 Download PDF

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WO2011090255A2
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calcium
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ion
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김승수
권순용
김용식
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한국화학연구원
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    • C04B2111/00836—Uses not provided for elsewhere in C04B2111/00 for medical or dental applications

Definitions

  • the present invention relates to a high injection calcium-based bone cement composition.
  • Calcium-based bone cement is a type of biomedical material used in orthopedic, dental, and plastic surgery as bone bonding, bone filler, and bone tissue growth promoting agent.It can be injected into the affected area using a syringe to minimize incisions (non-invasive theraphy). This is possible and has been widely practiced recently. Clinically, it is mainly used for bone filling and splicing when fractures or bone defects occur in the vicinity of joints such as wrist and knee, skull, lumbar spine, etc. The bone cement injected into the affected area is slowly biodegraded and disappeared, and the living bone tissue grows and is replaced in place, and the bone tissue is treated. Such calcium-based bone cement should be excellent injectability on paste and not lost in the body for minimal incision.
  • the calcium-based bone cement is mainly composed of a powder form such as calcium phosphate compound or gypsum and a liquid phase containing a curing accelerator.
  • a powder form such as calcium phosphate compound or gypsum
  • a liquid phase containing a curing accelerator When the calcium-based bone cement is clinically applied, when the powder and liquid are mixed with each other and injected into the affected part, the calcium-based bone cement is cured at room temperature to have a bone bonding or bone filling effect.
  • the calcium phosphate bone cement which is mainly composed of calcium phosphate, was first developed in 1983 by mixing phosphate solution with TTCP, DCP and the like by Brown and Chow (WE Brown and LC Chow, “A new calcium phosphate water setting cement, "in Cements Research Progress, American Ceramic Society, Westerville, Ohio, 1986, pp. 352-379).
  • the calcium phosphate cement is mainly composed of an aqueous solution containing calcium phosphate powder and a curing accelerator.
  • the calcium phosphate partially ionizes in water and slowly dissolves, and then precipitates with calcium-based compounds such as hydroxy apatite (HA), causing particles to aggregate and harden. happenss.
  • Plasma-based bone cements which are made of gypsum, are mainly composed of plaster of Paris (US Patent No. 448885, US Patent No. 179533, US Patent No. 872564).
  • the gypsum is prepared by heating gypsum at about 150 ° C. to evaporate water as follows:
  • the reaction proceeds in the opposite direction to the chemical reaction and the crystals of the particles are combined to cause hardening. Therefore, when the gypsum-based cement cement is injected into the affected part, it acts as a bone filler.
  • Calcium-based bone cement is generally used inorganic particles having a particle size of about 1 to 20 ⁇ m. Such small particles have a high surface area but absorb a lot of water because they have a large surface area. Therefore, when a liquid phase containing mostly powder and water is mixed, it becomes difficult to obtain a uniform paste due to a poor kneading. This has a disadvantage of poor injection properties. In addition, during injection, the initial fluidity decreases over time, making injection difficult.
  • HPMC can prevent the filter-pressing phenomenon, but since the material is too high viscosity, it may play a role of lowering the injectability by the following Hagen-Poiseuille formula.
  • Q f is the flow rate
  • ⁇ P n is the injection pressure
  • D n is the needle inner diameter
  • ⁇ f is the viscosity of the cement paste
  • L n is the needle length.
  • the inventors of the present invention while studying to develop bone cement with improved implantability, bone cement because the calcium-based bone cement composition mixed with anionic polyamino acid not only shows excellent biodegradability, but also shows excellent dynamic viscosity and implantability.
  • the present invention was found to be useful as it was completed.
  • An object of the present invention is to provide a high injection calcium-based bone cement composition with improved implantability.
  • the present invention provides a high injection calcium-based bone cement composition in which anionic polyamino acid is mixed with bone cement composed of powder and liquid phase.
  • the high-injectability calcium-based bone cement composition in which the anionic polyamino acid is mixed according to the present invention not only shows excellent biodegradability, but also shows excellent dynamic viscosity and injectability, and thus can be usefully used as bone cement.
  • 1 is an actual image showing a method of measuring the implantability of bone cement according to the present invention
  • Example 2 is a graph showing the results of the implantability measurement of Example 1 and Example 2 according to the present invention.
  • Example 3 is a graph showing the results of the implantability measurement of Example 3 and Example 4 according to the present invention.
  • Example 4 is a graph showing the results of the implantability measurement of Example 5 according to the present invention.
  • Example 8 is a graph showing the results of the implantability measurement of Example 9 according to the present invention.
  • Example 9 is a graph showing the measurement results of the initial curing time of Example 9 according to the present invention.
  • Example 10 is a graph showing the measurement results of the compressive strength of Example 9 according to the present invention.
  • Figure 11 is a graph showing the cell affinity measurement results of Example 9 according to the present invention.
  • the present invention provides a high injection calcium-based bone cement composition in which anionic polyamino acid is mixed with bone cement composed of powder and liquid phase.
  • the calcium-based bone cement powder according to the present invention is amorphous calcium phosphate (Amorphous caclium phosphate), dicalcium phosphate (Dicalcium phosphate anhydrous, DCPA), tetracalcium phosphate (Tetracalcium phosphate, TTCP), ⁇ -type tricalcium phosphate ( It is preferably at least one powdered calcium compound selected from the group consisting of ⁇ -Tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP), ⁇ -Tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) and calcium sulfate (gypsum, calcium sulfate).
  • ⁇ -TCP ⁇ -Tricalcium phosphate
  • ⁇ -TCP ⁇ -Tricalcium phosphate
  • ⁇ -TCP calcium sulfate
  • the liquid phase of the calcium-based bone cement according to the present invention preferably comprises a curing accelerator for promoting the precipitation reaction of ionized calcium and phosphate ions to promote the production of hydroxyapatite, the curing accelerator NaH 2 PO 4 , K 2 It is preferably at least one phosphoric acid compound and sulfate compound selected from the group consisting of HPO 4 , NH 4 H 2 PO 4 and Na 2 SO 4 or at least one organic acid selected from the group consisting of citric acid, maleic acid and propionic acid.
  • the anionic polyamino acid mixed in the calcium-based bone cement composition according to the present invention is poly-gamma-glutarmic acid ( ⁇ -PGA) or salts thereof, polyaspartate, polyalkyl aspartic acid salt and It is preferable that it is at least 1 type selected from the group which consists of an aspartic acid-alkyl aspartic acid copolymer.
  • the polygamma glutamic acid may be prepared by fermenting soybean with Bacillus subtilis bacteria.
  • the polyaspartic acid salt may be prepared by the following method (US Patent No. 5543490, Republic of Korea Patent No. 764933):
  • M is lithium ion (Li + ), beryllium ion (Be 2+ ), sodium ion (Na + ), potassium ion (K + ), ammonia ion (NH 4 + ), magnesium ions (Mg 2+ ), calcium ions (Ca 2+ ), and the like, n is an integer of 20 to 100).
  • the polyalkyl aspartic acid salt is preferably a compound represented by the following general formula (1):
  • R is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, etc.
  • M is lithium ion (Li + ), beryllium ion (Be 2 + ), sodium ion (Na + ), potassium ion (K + ), ammonia ion (NH 4 + ), magnesium ions (Mg 2+ ), calcium ions (Ca 2+ ), and the like
  • n is an integer of 20 to 100).
  • the aspartic acid-alkyl aspartic acid copolymer is preferably a compound represented by the following formula (2):
  • R is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, and the like
  • M is a lithium ion (Li + ), Beryllium Ion (Be 2+ ), Sodium ion (Na + ), Potassium ion (K + ), Ammonia ion (NH 4 + ), Magnesium ions (Mg 2+ ), Calcium ion (Ca 2+ ), x is an integer from 10 to 100, y is an integer from 10 to 100).
  • Building cement uses a water reducing agent such as lignin sulfonate, naphthalene sulfonate, melamine sulfonate, and polycarboxylic acid to reduce cohesion and improve fluidity.
  • the water reducing agent has an anionic functional group and has a chemical structure that is smoothly adsorbed onto the cement particles.
  • the water sensitizer adsorbs to the cement particles, thereby generating a negatively charged electric double layer on the surface of the particles, thereby causing electrostatic repulsion between adjacent particles to disperse the cement particles and prevent reaggregation.
  • the sensitizer is expected to increase the fluidity of the calcium-based bone cement because it improves the dispersibility of the particles, but they are highly toxic and there is a risk that the biodegradation does not occur well in the body and remain in the body. Since the anionic polyamino acid according to the present invention has an anionic functional group to not only increase the dispersibility of the particles, but also biodegrade in the body and do not exhibit toxicity, it can effectively perform the role of a reducing agent used in building cement. .
  • the electrostatic repulsion force is generated by an anionic side chain to increase the interparticle spacing, thereby reducing the cohesion force of the bone cement powder particles, thereby mixing even in a small amount of liquid phase. It exhibits excellent sensitivity (fluid reducing the amount of the appropriate liquid phase required for mixing) or fluidity. That is, by adding a small amount of the anionic polyamino acid according to the present invention, a good homogeneous paste can be obtained in a small liquid phase without clumping.
  • the sensitivity or fluidity of the bone cement can be improved.
  • an appropriate amount of anionic polyamino acid when used, it exhibits a viscosity enough to prevent loss of bone cement in the body, and has the advantage of not using an additional thickener in the bone cement.
  • the viscosity of the bone cement becomes too high, rather, it may lower the implantability.
  • the anionic polyamino acid according to the present invention can be used by mixing either or both of the powder or liquid phase of the bone cement.
  • the anionic polyamino acid is preferably used in an amount of 0.01 to 10 parts by weight, and more preferably 0.01 to 5 parts by weight, based on 100 parts by weight of the powdered calcium compound. If the anionic polyamino acid is used in less than 0.01 parts by weight, the water sensitization effect may not appear properly, and when it is used in excess of 10 parts by weight, the viscosity of the bone cement is too high, so that the implantability may be lowered or the hardening may be inhibited. Can be.
  • the liquid phase of the calcium-based bone cement according to the present invention is preferably used in an amount of 20 to 50 parts by weight, and more preferably in an amount of 30 to 45 parts by weight, based on 100 parts by weight of powder.
  • the liquid phase is used in less than 20 parts by weight, the implantability of bone cement may be lowered.
  • the liquid phase is used in excess of 50 parts by weight, the strength of bone cement may be lowered and the viscosity may be lowered. Can be.
  • ⁇ -tricalcium phosphate As a powdered calcium compound of bone cement, ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -Tricalcium phosphate, ⁇ -TCP) was used, and 0.5, 1, and 2 mass% of polygamma glutamic acid was added thereto as an anionic polyamino acid. The ball mill was used to mix uniformly. As a liquid phase of the bone cement, an aqueous solution of 2.5% by mass disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) was used. The weight ratio of the powdered phase and the liquid phase of the bone cement was 10: 3.5 and hand-mixed for 1 minute.
  • Example 1 was carried out in the same manner as in Example 1, except that 3, 5, 7, and 10% by mass of polyaspartic acid sodium salt were used instead of polygammaglutamic acid.
  • ⁇ -tricalcium phosphate As a powdered calcium compound of bone cement, ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -Tricalcium phosphate, ⁇ -TCP) was used.
  • the liquid liquid of bone cement was prepared by dissolving polyaspartic acid-methyl aspartic acid salt (60:40) in an aqueous solution of 2.5% by mass disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ).
  • the amount of the anionic polyamino acid introduced was 1, 2, 3, 5 mass%, respectively, relative to the aqueous solution.
  • the weight ratio of the powdered phase and liquid phase of the bone cement was 10: 4.5, which was prepared by direct mixing (hand-mixing) for 1 minute.
  • Example 3 was carried out in the same manner as in Example 3, except that polygammaglutamic acid was used instead of polyaspartic acid-methylaspartic acid salt.
  • ⁇ -TCP ⁇ -tricalcium phosphate
  • TTCP tetracalcium phosphate
  • DCPA dicalcium phosphate
  • calcined gypsum As a calcium compound of bone cement powder, calcined gypsum was used, and 0.01 mass% of polyaspartic acid powder was added thereto, and it prepared by mixing enough using a ball mill. A 2 mass% sodium sulfate aqueous solution was used as a bone cement liquid phase. The weight ratio of the powdered phase and the liquid phase of the cement cement was 10: 4, which was prepared by direct mixing for 1 minute.
  • Example 6 was carried out in the same manner as in Example 6, except that methyl aspartic acid salt was used instead of polyaspartic acid salt.
  • Example 6 was carried out in the same manner as in Example 6, except that polygammaglutamic acid was used instead of the polyaspartic acid salt.
  • ⁇ -tricalcium phosphate ⁇ -TCP
  • calcium carbonate ⁇ -tricalcium phosphate monohydrate
  • MCPM phosphate monocalcium phosphate monohydrate
  • the liquid phase of the bone cement was prepared by adding polygamma glutamic acid in an aqueous solution of 2.5 mass% disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) at 0.1, 0.5, and 1.0 mass%, respectively.
  • the weight ratio of the powdered phase and liquid phase of the bone cement was 10: 4.5, which was prepared by direct mixing (hand-mixing) for 1 minute.
  • a calcium-based bone cement composition was prepared in the same manner as in Example 1, except that the anionic polyamino acid was not added in Example 1.
  • a calcium-based bone cement composition was prepared in the same manner as in Example 3, except that the anionic polyamino acid was not added in Example 3.
  • Plasma gypsum was used as the powdered calcium compound of bone cement, and 2 mass% sodium sulfate aqueous solution was used as the liquid liquid of bone cement.
  • the weight ratio of the powdered phase and the liquid phase of the cement cement was 10: 4, which was prepared by direct mixing for 1 minute.
  • ⁇ -tricalcium phosphate As a powdered calcium compound of bone cement, ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -Tricalcium phosphate, ⁇ -TCP) was used.
  • the liquid phase of bone cement was prepared by dissolving chondroitin sulfate, which is widely used as a thickener, in an aqueous solution of 2.5% by mass disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ).
  • the amount of chondroitin sulfate introduced was 0, 1, 2, 3, 5% by mass relative to the aqueous solution, respectively.
  • the weight ratio of the powdered phase and liquid phase of the bone cement was 10: 4.5, which was prepared by direct mixing (hand-mixing) for 1 minute.
  • ⁇ -tricalcium phosphate As a powdered calcium compound of bone cement, ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -Tricalcium phosphate, ⁇ -TCP) was used, and 1 mass% of chondroitin sulfate was added thereto, and the mixture was uniformly mixed using a ball mill.
  • ⁇ -Tricalcium phosphate As a liquid phase of the bone cement, an aqueous 2.5 mass% disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) solution was used.
  • the weight ratio of the powdered phase and liquid phase of the bone cement was 10: 4.5, which was prepared by direct mixing (hand-mixing) for 1 minute.
  • Comparative Example 5 Except for using alginate instead of sulfateduritin sulfate in Comparative Example 5 was carried out in the same manner as in Comparative Example 5.
  • Comparative Example 5 was carried out in the same manner as in Comparative Example 5 except for using HPMC instead of chondroitin sulfate.
  • ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) is used as the powdered calcium compound in bone cement, and 2.5 mass% disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) aqueous solution is used as the liquid phase of bone cement. It was. The weight ratio of the powdered phase and liquid phase of the bone cement was 10: 4.5, which was prepared by direct mixing (hand-mixing) for 1 minute.
  • M 1 filled syringe volume.
  • Example 1 The results are shown in Table 1 and FIGS. 2 to 5. More specifically, the implantability measurement results of Examples 1 and 2 according to the present invention are shown in Figure 2, and the implantability measurement results of Examples 3 to 4 are shown in Figure 3, the main of Example 5 The particle size measurement results are shown in FIG. 4, and the injection property measurement results of Comparative Example 4 are shown in FIG. 5.
  • Example 1 and Example 2 according to the present invention can be improved in the injection.
  • Example 1 exhibits about 97% or more of injectability when 0.5 mass% of polygamma glutamic acid is mixed on the powder of the bone cement composition
  • Example 2 shows 7 mass of polyaspartic acid sodium salt on the powder of the bone cement composition. It can be seen that the injection ratio is about 96% or more when mixed with%. Therefore, it can be seen that the implantability of the bone cement composition in which the anionic polyamino acid is mixed on the powder according to the present invention is improved.
  • Example 3 shows the injection properties of 67% when 5% by mass of polyaspartic acid-methyl aspartic acid is mixed in the liquid phase of the bone cement composition
  • Example 4 shows 5% polygamma glutamic acid in the liquid phase of the bone cement composition. It can be seen that when the mass% is mixed, the injection property is about 94%. Therefore, it can be seen that the implantability of the bone cement composition in which the anionic polyamino acid is mixed in the liquid phase is improved.
  • Example 5 according to the present invention shows that when the mixing ratio of the fourth calcium phosphate / dicalcium phosphate 1: 1 mixed powder is 30% by mass or less, the injection property is 90% or more. Able to know. Therefore, it can be seen that the bone cement composition using the mixed calcium compound in the powder form according to the present invention exhibits excellent injectability.
  • the implantability of Example 6 according to the present invention is about 50%
  • the implantability of Example 7 is about 67%
  • the implantability of Example 8 is about 86%
  • the implantability of Comparative Example 3 It can be seen that it represents about 35%. Therefore, it can be seen that the implantability of the bone cement composition in which the anionic polyamino acid is mixed on the powder according to the present invention is improved.
  • Example 9 the injectability of Example 9 according to the present invention is expressed as about 83% when about 0.1% by mass of polygamma glutamic acid, about 88% when about 0.5% by mass, and 1.0. Since the mass% is about 90%, it can be seen that the injection property is improved as the amount of polygamma glutamic acid increases.
  • Comparative Example 4 is chondroitin sulfate used as a thickener It can be seen that as the amount of is increased, the injectability decreases. In addition, while the implantability of Comparative Example 5 is about 49%, the implantability of Comparative Example 6 is about 18%, the implantability of Comparative Example 7 is about 12%, and the implantability of Comparative Example 8 is about 57%, whereas the injection of Comparative Example 9 It can be seen that the sex is about 55%. Therefore, it can be seen that the chondroitin sulfate and the polymer material used as the thickener do not improve the implantability compared to the anionic polyamino acid according to the present invention.
  • the calcium-based bone cement composition according to the present invention can be usefully used as bone cement because it shows excellent injectability by mixing anionic polyamino acid in powder or liquid phase.
  • microorganisms (10 6 CFU / mL or more) extracted from the sludge of the biodegradable change of the polyaspartic acid-methyl aspartic acid salt (60:40) used in Example 2 and the polyaspartic acid salt used in Example 6 according to the present invention was measured for 28 days at 25 °C by the OECD 301C method, the results are shown in FIG.
  • both the biodegradability of the polyaspartic acid-methyl aspartic acid salt and the polyaspartic acid salt according to the present invention increases with time.
  • the biodegradability of polyaspartic acid-methylaspartic acid salt (60:40) was about 73%, and the biodegradability of polyaspartic acid salt was about 85%, resulting in the introduction of a hydrophobic functional methyl group. It can be seen that the biodegradability decreases accordingly.
  • the anionic polyamino acid of the bone cement composition according to the present invention can be safely used as bone cement because it does not remain in the body by showing excellent biodegradability.
  • Example 3 After mixing the powder phase and liquid phase of Example 3 (5% by mass of anionic polyamino acid relative to aqueous solution) and 4 (5% by mass of anionic polyamino acid relative to aqueous solution) at room temperature for 1 minute, paste 5 g was taken and measured using a rheometric dynamic spectrometer (Rheometric RDA-III, Rheometric scientific TM ). At this time, the measurement conditions were measured by setting the frequency 10 Hz, 5% constant strain (constant strain). In addition, in order to meet the clinical application temperature, the measurement temperature was measured while maintaining the same 37 °C. As a control, the calcium-based bone cement composition of Comparative Example 9, in which anionic polyamino acid was not mixed, was used. The results are shown in FIG.
  • Examples 3 and 4 according to the present invention has a high dynamic viscosity compared to Comparative Example 9.
  • Examples 3 and 4 according to the present invention has a faster viscosity increase than Comparative Example 9.
  • the bone cement composition according to the present invention can be usefully used as bone cement is not lost in the body by showing an excellent dynamic viscosity.
  • Initial curing time was measured according to Gilmore method. After mixing the powder phase and the liquid phase of the cement for about 1 minute, the 24-well plate (cell culture vessel) was filled with 5 wells per sample and measured using a glass syringe. The weight of the syringe was adjusted to 100 g and the time taken for the needle to stick to the cement surface by less than 1 mm was measured.
  • the initial curing time was about 28 minutes when the concentration of polygamma glutamic acid was 0 mass%, about 24 minutes when the concentration of polygamma glutamic acid was 0.1 mass% in Example 9 according to the present invention. It takes about 23 minutes at 0.5% by mass, and about 21 minutes at 1.0% by mass. It can be seen that the initial curing time decreases as the amount of polygamma glutamic acid increases.
  • the compressive strength was about 12 MPa when the concentration of polygamma glutamic acid was 0 mass%, and the concentration of poly gamma glutamic acid was 0.1 mass% and 0.5 mass in Example 9 according to the present invention. In%, about 13.5 MPa, and in 1.0 mass%, about 19 MPa, it can be seen that the strength is improved as the amount of polygamma glutamic acid increases.
  • the cell number was about 6 ⁇ 10 4 cells after 48 hours of culture at 0% by mass of polygamma glutamic acid, and about 0.1% by mass of polygamma glutamic acid in Example 9 according to the present invention. It is 10.1 ⁇ 10 4 , about 14.5 ⁇ 10 4 at 0.5% by mass, and about 17.5 ⁇ 10 4 at 1.0% by mass, so that the number of attached cells increases as the amount of polygammaglutamic acid increases. It can be seen that cell affinity improves with the introduction of polygamma glutamic acid.
  • the highly injectable calcium-based bone cement composition mixed with anionic polyamino acid according to the present invention not only shows excellent biodegradability, but also shows excellent dynamic viscosity and injectability, so that it can be usefully used as bone cement.

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Abstract

본 발명은 폴리감마글루탐산(Poly-gamma-glutarmic acid, γ-PGA) 또는 이의 염, 폴리아스파틱산염(Polyaspartate), 폴리알킬아스파틱산염 및 아스파틱산-알킬아스파틱산 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 음이온성 폴리아미노산을 골시멘트의 분말상 또는 액상 중 어느 한쪽, 또는 양쪽에 모두 혼합한 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물은 우수한 생분해성을 나타낼 뿐만 아니라, 우수한 동적점도 및 주입성을 나타내므로 골시멘트로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물
본 발명은 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물에 관한 것이다.
칼슘계 골시멘트는 정형외과, 치과, 성형외과 등에서 골접합, 골충진재, 골조직 성장촉진제 등으로 사용되는 생체의료용 소재의 일종으로 주사기를 사용하여 환부에 주입할 수 있어 최소절개술(non-invasive theraphy)이 가능하여 최근 널리 시술되고 있다. 임상적으로는 손목 및 무릎 등의 관절 부근, 두개골, 요추 등에서 골절이나 골결손이 일어났을 때 골충진 및 접합 목적으로 주로 사용되고 있다. 환부에 주입된 골시멘트는 서서히 생분해되어 없어지고 그 자리에 생체 골조직이 생장되어 대체되며 골조직이 치료가 된다. 이러한 칼슘계 골시멘트는 최소절개술을 위해 페이스트 상에서 주입성이 우수하고 체내에서 유실되지 않아야 한다.
칼슘계 골시멘트는 인산칼슘 화합물이나 석고 등의 분말상과 경화촉진제 등이 들어 있는 액상으로 주로 구성되어 있다. 상기 칼슘계 골시멘트는 임상 적용시, 분말상과 액상을 서로 혼합하여 환부에 주입하면 상온에서 경화되어 골접합이나 골충진 작용을 하게 된다.
상기 칼슘계 골시멘트 중 인산칼슘을 주원료로 하는 인산칼슘계 골시멘트는 1983년 Brown 및 Chow에 의해 TTCP, DCP 등과 인산염 수용액을 혼합하여 처음으로 개발되었다(W. E. Brown and L. C. Chow, "A new calcium phosphate water setting cement," in Cements Research Progress, American Ceramic Society, Westerville, Ohio, 1986, pp. 352-379). 상기 인산칼슘 시멘트는 인산칼슘 분말과 경화촉진제를 포함하는 수용액으로 주로 구성되어 있다. 임상 적용시, 인산칼슘과 수용액을 혼합하면 부분적으로 인산칼슘이 물에 이온화되어 서서히 용해되었다가 다시 하이드록시아파타이트(hydroxy apatite, HA) 등과 같은 칼슘계 화합물로 침전되면서 입자들끼리 응집되어 경화반응이 일어난다. 경화촉진제는 침전반응을 촉진하는 화합물과 인산칼슘의 이온화를 촉진하는 화합물 등이 사용되고 있다. 그 후, 물성이 개량된 시멘트들이 개발되었는데, 이를 살펴보면 다음과 같다. 미국등록특허 제4880610호에서는 α형 TCP, 모노칼슘 인산염 모노수화물(monocalcium phosphate monohydrate, MCPM), 탄산칼슘(calcium carbonate, CC) 등을 물과 혼합하여 시멘트를 제조하였다. 미국등록특허 제5338356호에서는 α형 TCP, TTCP, DCPA, HA 등을 물과 혼합하여 시멘트를 제조하였다. 미국등록특허 제4619655호에서는 황산칼슘 반수염(calcium sulphate hemihydrate, CSH)을 시멘트에 도입하였다. 국제공개특허 제04-00374호에서는 황산칼슘 이수화물(calcium sulphate dihydrate, CSD)을 시멘트에 도입하였다. 대한민국등록특허 제0371559호에서는 폴리인산(polyphosphate)을 시멘트에 도입하였다.
칼슘계 골시멘트 중 석고를 주원료로 하는 석고계 골시멘트는 소석고 (Plaster of Paris)를 주원료로 하고 있다(미국등록특허 제448885호, 미국등록특허 제179533, 미국등록특허 제872564호). 상기 소석고는 석고를 약 150 ℃에서 가열하여 다음과 같이 물을 증발시켜 제조한다:
2 CaSO4·2 H20 → 2 CaSO4·0.5 H20 + 3 H20.
상기 소석고에 물을 가하면 상기 화학반응의 반대 방향으로 반응이 진행되며 입자의 결정들이 결합되어 경화가 일어난다. 따라서 석고계 골시멘트를 환부에 주입하게 되면 골충진재의 역할을 하게 된다.
칼슘계 골시멘트는 일반적으로 입경이 약 1 내지 20 ㎛ 크기의 무기입자들이 사용되고 있다. 이와 같이 작은 입자상은 강도를 높이는 역할을 하나 표면적이 넓어 물을 많이 흡수하므로 분말상과 물이 대부분인 액상을 혼합하면 반죽이 잘 되지 않아 덩어리가 지는 상태가 되어 균일한 페이스트를 얻기 어렵거나 점도가 높고 유동성이 낮아 주입성이 좋지 않은 단점이 있다. 또한 주입시, 시간의 경과에 따라 초기의 유동성이 감소하여 주입이 어려워지는 단점이 있다.
한편, 유동성 향상을 위해 액상의 양을 증가시키면 페이스트의 점도가 현저히 감소하여 환부에 주입했을 때 골시멘트가 정착되지 않고 소실되고 경화가 되지 않는 문제점이 있다. 즉, 체액에 의하여 골시멘트가 유실(washout)된다. 또한 필터 프레싱(filter-pressing) 현상이 일어나 액상과 고체상 사이에 층분리 현상이 발생하여 오히려 주입이 잘 되지 않는 문제점이 종종 발생한다. 한편 액상의 양을 많이 사용하게 되면 시멘트 내에 다공성이 증가되어 강도가 현저히 감소하는 문제점이 있다.
이에 따라 실제 임상에서 칼슘계 골시멘트를 사용할 때 혼합, 주사기에 이송, 주입 등의 단계를 거치게 되는데 모든 과정이 신속히 진행되지 않으면 골시멘트를 환부에 완전하게 이식할 수 없는 문제점이 있어 매우 불편함을 느끼고 있다.
상기와 같은 문제점들을 해결하기 위해, 구연산 나트륨(sodium citrate)을 골시멘트에 도입하여 주입성을 향상시키는 연구가 수행되었다(Uwe Gbureck, Jake E. Barralet, Kerstin Spatz, Liam M. Grover, Roger Thull, Ionic modification of calcium phosphate cement viscosity. Part I: hypodermic injection and strength improvement of apatite cement, Biomaterials, 25, 2187-2195, 2004; J.E. Barralet, L.M. Grover, U. Gbureck, Ionic modification of calcium phosphate cement viscosity. Part II: hypodermic injection and strength improvement of brushite cement, 25, 2197-2203, 2004; Xiaopeng Qi, Jiandong Ye, Ying Wang, Improved injectability and in vitro degradation of a calcium phosphate cement containing poly(lactide-co-glycolide) microspheres, Acta Biomaterialia, 4, 1837-1845, 2008). 또한, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC)를 골시멘트의 액상에 도입하여 주입성을 향상시키는 연구가 수행되었다(E.F. Burguera, Hockin H.K. Xu, M.D. Weir, Injectable and rapid setting calcium phosphate bone cement with dicalcium phosphate dihydrate, J. Biomed. Mater. Res. Part B: Appl. Biomater., 77B, 126-134, 2006). 약 15%의 구연산나트륨을 액상에 녹여 사용하는 경우, 골시멘트의 주입성이 약 96 내지 97%인 것으로 발표되었으나, 이와 같이 많은 양의 구연산나트륨이 사용되면 수산화아파타이트의 생성을 방해하여 강도를 저하시키는 단점이 발생한다. 또한 구연산나트륨은 골시멘트의 점도를 증가시키지 않아 골시멘트의 유실을 방지하는 기능은 없다. 한편, HPMC는 셀룰로오스계 고분자로서 인체에는 이를 분해할 수 있는 효소가 없어 생분해가 거의 되지 않는 것으로 알려져 있다. 따라서 이를 인체에 이식하면 간장에서 분해가 되지 않고 분자량이 커 신장을 통해 배설되기가 힘들어 신장 등에 축적되어 부작용을 일으킬 수 있다. 또한 HPMC는 필터프레싱(filter-pressing) 현상은 방지할 수 있으나 점도가 너무 높은 물질이므로 다음의 하겐-포아슐레(Hagen-Poiseuille) 식에 의해 주입성을 오히려 저하시키는 역할을 할 수 있다.
Qf = -△PnπDn 4 / 128μfLn
이때, Qf는 유속, △Pn은 주입압력, Dn은 주사침 내경, μf는 시멘트 페이스트의 점도, Ln은 주사침 길이를 나타낸다. 즉, 시멘트 페이스트의 점도가 너무 커지면 유속이 감소되어 오히려 주입성이 저하되는 현상이 일어나게 된다.
이에 본 발명자들은 주입성이 향상된 골시멘트를 개발하기 위해 연구하던 중, 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 칼슘계 골시멘트 조성물이 우수한 생분해성을 나타낼 뿐만 아니라, 우수한 동적점도 및 주입성을 나타내므로 골시멘트로 유용하게 사용될 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 주입성이 향상된 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 분말상과 액상으로 구성되는 골시멘트에 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물은 우수한 생분해성을 나타낼 뿐만 아니라, 우수한 동적점도 및 주입성을 나타내므로 골시멘트로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 골시멘트의 주입성을 측정하는 방법을 나타낸 실제 이미지이고;
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1 및 실시예 2의 주입성 측정결과를 나타낸 그래프이고;
도 3은 본 발명에 따른 실시예 3 및 실시예 4의 주입성 측정결과를 나타낸 그래프이고;
도 4는 본 발명에 따른 실시예 5의 주입성 측정결과를 나타낸 그래프이고;
도 5는 본 발명에 따른 비교예 4의 주입성 측정결과를 나타낸 그래프이고;
도 6은 본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산의 생분해도 변화를 나타낸 그래프이고;
도 7은 본 발명에 따른 골시멘트의 동적점도 측정결과를 나타낸 그래프이고;
도 8은 본 발명에 따른 실시예 9의 주입성 측정결과를 나타낸 그래프이고;
도 9는 본 발명에 따른 실시예 9의 초기경화시간 측정결과를 나타낸 그래프이고;
도 10은 본 발명에 따른 실시예 9의 압축강도 측정결과를 나타낸 그래프이고; 및
도 11은 본 발명에 따른 실시예 9의 세포친화성 측정결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 분말상과 액상으로 구성되는 골시멘트에 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 칼슘계 골시멘트의 분말상은 비정형 인산칼슘(Amorphous caclium phosphate), 제2인산칼슘(Dicalcium phosphate anhydrous, DCPA), 제4인산칼슘(Tetracalcium phosphate, TTCP), α형 제3인산칼슘(α-Tricalcium phosphate, α-TCP), β형 3인산칼슘(β-Tricalcium phosphate, β-TCP) 및 황산칼슘(석고, calcium sulfate)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 분말형 칼슘 화합물인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 칼슘계 골시멘트의 액상은 이온화된 칼슘 및 인산 이온들의 침전반응을 촉진하여 하이드록시아파타이트 생성을 촉진하는 경화촉진제를 포함하는 것이 바람직하며, 상기 경화촉진제는 NaH2PO4, K2HPO4, NH4H2PO4 및 Na2SO4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 인산 화합물 및 황산염 화합물 또는 구연산, 말레인산 및 프로피온산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기산인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 칼슘계 골시멘트 조성물에 혼합되는 음이온성 폴리아미노산은 폴리감마글루탐산(Poly-gamma-glutarmic acid, γ-PGA) 또는 이의 염, 폴리아스파틱산염(Polyaspartate), 폴리알킬아스파틱산염 및 아스파틱산-알킬아스파틱산 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 폴리감마글루탐산은 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 균으로 콩을 발효시켜 제조할 수 있다. 상기 폴리아스파틱산염은 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다(미국등록특허 제5543490호, 대한민국등록특허 제764933호):
Figure PCTKR2010007157-appb-I000001
(이때, 상기 R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 등이고, M은 리튬 이온(Li+), 베릴륨 이온(Be2+), 나트륨 이온(Na+), 칼륨 이온(K+), 암모니아 이온(NH4 +), 마그네슘 이온(Mg2+), 칼슘 이온(Ca2+) 등이고, n은 20 내지 100의 정수이다).
상기 폴리알킬아스파틱산염은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다:
화학식 1
Figure PCTKR2010007157-appb-C000001
(상기 화학식 1에서, R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 등이고, M은 리튬 이온(Li+), 베릴륨 이온(Be2+), 나트륨 이온(Na+), 칼륨 이온(K+), 암모니아 이온(NH4 +), 마그네슘 이온(Mg2+), 칼슘 이온(Ca2+) 등이고, n은 20 내지 100의 정수이다).
상기 아스파틱산-알킬아스파틱산 공중합체는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다:
화학식 2
Figure PCTKR2010007157-appb-C000002
(상기 화학식 2에서, R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 등이고, M은 리튬 이온(Li+), 베릴륨 이온(Be2+), 나트륨 이온(Na+), 칼륨 이온(K+), 암모니아 이온(NH4 +), 마그네슘 이온(Mg2+), 칼슘 이온(Ca2+) 등이고, x는 10 내지 100의 정수이고, y는 10 내지 100의 정수이다).
건축용 시멘트는 응집력을 저하시키고 유동성을 향상시키기 위해 리그닌술폰산염계, 나프탈렌 술폰산염계, 멜라민 술폰산염계, 폴리카르본산계 등의 감수제를 사용한다. 상기 감수제는 음이온성 관능기를 가지며, 시멘트 입자에 원활하게 흡착되는 화학적 구조를 가진다. 상기 감수제는 시멘트 입자에 흡착하여, 입자 표면에 음전하의 전기 이중층을 발생시킴으로써 인접하는 입자 상호간에 정전기적 반발력이 작용하여 시멘트 입자가 분산되고 재응집이 방지된다. 상기 감수제는 입자의 분산력을 향상시키므로 칼슘계 골시멘트의 유동성을 증가시킬 수 있을 것으로 추정되나, 이들은 독성이 높고 생체 내에서 생분해가 잘 일어나지 않아 체내에 잔존할 수 있는 위험이 있다. 본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산은 음이온성 관능기를 가지고 있어 입자의 분산력을 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 체내에서 생분해되고, 독성을 나타내지 않으므로, 건축용 시멘트에서 사용하는 감수제의 역할을 효과적으로 수행할 수 있다.
상기 음이온성 폴리아미노산이 골시멘트 분말 입자에 흡착하게 되면 음이온성인 곁사슬(side chain)에 의해 정전기적 반발력이 생성되어 입자간 간격을 크게 하여 골시멘트 분말 입자의 응집력을 감소시킴으로써 적은 양의 액상에서도 혼합성이 우수한 감수성(혼합에 필요한 적정 액상의 양을 감소시키는 성질) 또는 유동화성을 나타낸다. 즉, 본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산을 소량 첨가하면 덩어리가 지지 않고 적은 액상으로 양호한 균질의 페이스트를 얻을 수 있다.
골시멘트에 혼합하는 음이온성 폴리아미노산의 양을 증가시킴으로써 골시멘트의 감수성 또는 유동화성을 향상시킬 수 있다. 또한, 적정량의 음이온성 폴리아미노산을 사용하는 경우에는 체내에서의 골시멘트 유실을 방지할 수 있을 정도의 점도를 나타내어, 골시멘트에 추가적인 증점제를 사용하지 않을 수 있는 장점을 갖는다. 그러나, 너무 많은 양의 음이온성 폴리아미노산을 사용하는 경우에는 골시멘트의 점도가 너무 높아져 오히려 주입성을 저하시킬 수 있다.
본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산은 골시멘트의 분말상 또는 액상 중 어느 한쪽, 또는 양쪽에 모두 혼합하여 사용할 수 있다.
이때, 상기 음이온성 폴리아미노산은 분말상의 칼슘 화합물 100 중량부에 대하여 0.01 내지 10 중량부로 사용하는 것이 바람직하며, 0.01 내지 5 중량부로 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 음이온성 폴리아미노산을 0.01 중량부 미만으로 사용하는 경우에는 감수효과가 적절하게 나타나지 않을 수 있고, 10 중량부를 초과하여 사용하는 경우에는 골시멘트의 점도가 너무 높아져 주입성이 저하되거나 경화를 저해할 수 있다.
본 발명에 따른 칼슘계 골시멘트의 액상은 분말상 100 중량부에 대하여 20 내지 50 중량부로 사용하는 것이 바람직하며, 30 내지 45 중량부로 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 액상을 20 중량부 미만으로 사용하는 경우에는 골시멘트의 주입성이 저하될 수 있고, 50 중량부를 초과하여 사용하는 경우에는 골시멘트의 강도가 저하되고, 점도가 낮아 체내에서 유실되는 문제점이 발생할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 1
골시멘트의 분말상의 칼슘 화합물로는 α형 제3인산칼슘(α-Tricalcium phosphate, α-TCP)을 사용하고, 여기에 음이온성 폴리아미노산으로 폴리감마글루탐산을 각각 0.5, 1, 2 질량%를 가하고 볼밀을 사용하여 균일하게 혼합하였다. 골시멘트의 액상으로는 2.5 질량% 인산수소이나트륨(Na2HPO4) 수용액을 사용하였다. 골시멘트의 분말상과 액상의 무게비율을 10 : 3.5로 하여 1분간 직접 혼합(hand-mixing)하였다.
<실시예 2> 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 2
상기 실시예 1에서 폴리감마글루탐산 대신에 폴리아스파틱산 소듐염을 각각 3, 5, 7, 10 질량%를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
<실시예 3> 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 3
골시멘트의 분말상의 칼슘 화합물로는 α형 제3인산칼슘(α-Tricalcium phosphate, α-TCP)을 사용하였다. 골시멘트의 액상으로는 2.5 질량% 인산수소이나트륨(Na2HPO4) 수용액에 폴리아스파틱산-메틸아스파틱산염(60:40)을 녹여 제조하였다. 도입된 음이온성 폴리아미노산의 양은 수용액 대비 각각 1, 2, 3, 5 질량%이었다. 골시멘트의 분말상과 액상의 무게비율을 10 : 4.5로 하여 1분간 직접 혼합(hand-mixing)하여 제조하였다.
<실시예 4> 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 4
상기 실시예 3에서 폴리아스파틱산-메틸아스파틱산염 대신에 폴리감마글루탐산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일하게 수행하였다.
<실시예 5> 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 5
골시멘트의 분말상의 칼슘 화합물로는 α형 제3인산칼슘(α-Tricalcium phosphate, α-TCP)을 사용하고, 여기에 제4인산칼슘(Tetracalcium phosphate, TTCP)/제2인산칼슘(Dicalcium phosphate anhydrous, DCPA) 1:1 혼합분말을 도입하였다. 골시멘트 액상으로는 2.5 질량% 인산수소이나트륨 수용액에 폴리감마글루탐산을 각각 10, 20, 30, 50, 100 질량%로 녹여 사용하였다. 골시멘트의 분말상과 액상의 무게비율을 10 : 4.5로 하여 1분간 직접 혼합하여 제조하였다.
<실시예 6> 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 6
골시멘트의 분말상의 칼슘 화합물로는 소석고를 사용하고, 여기에 폴리아스파틱산염 분말을 0.01 질량% 가하고 볼밀을 사용하여 충분히 혼합하여 제조하였다. 골시멘트 액상으로는 2 질량% 황산나트륨 수용액을 사용하였다. 골시멘트의 분말상과 액상의 무게비율을 10 : 4로 하여 1분간 직접 혼합하여 제조하였다.
<실시예 7> 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 7
상기 실시예 6에서 폴리아스파틱산염 대신에 메틸아스파틱산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일하게 수행하였다.
<실시예 8> 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 8
상기 실시예 6에서 폴리아스파틱산염 대신에 폴리감마글루탐산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 6과 동일하게 수행하였다.
<실시예 9> 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 9
골시멘트의 분말상의 칼슘 화합물로는 α형 제3인산칼슘(α-Tricalcium phosphate, α-TCP), 탄산칼슘 및 인산염 모노칼슘 인산염 모노수화물(MCPM)을 볼밀로 균일하게 혼합하였다. 골시멘트의 액상으로는 2.5 질량% 인산수소이나트륨(Na2HPO4) 수용액에 폴리감마글루탐산을 각각 0.1, 0.5, 1.0 질량%로 첨가하여 제조하였다. 골시멘트의 분말상과 액상의 무게비율을 10 : 4.5로 하여 1분간 직접 혼합(hand-mixing)하여 제조하였다.
<비교예 1> 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 1
상기 실시예 1에서 음이온성 폴리아미노산을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 칼슘계 골시멘트 조성물을 제조하였다.
<비교예 2> 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 2
상기 실시예 3에서 음이온성 폴리아미노산을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 칼슘계 골시멘트 조성물을 제조하였다.
<비교예 3> 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조 3
골시멘트의 분말상의 칼슘 화합물로는 소석고를 사용하고, 골시멘트 액상으로는 2 질량% 황산나트륨 수용액을 사용하였다. 골시멘트의 분말상과 액상의 무게비율을 10 : 4로 하여 1분간 직접 혼합하여 제조하였다.
<비교예 4> 고분자를 포함하는 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조
골시멘트의 분말상의 칼슘 화합물로는 α형 제3인산칼슘(α-Tricalcium phosphate, α-TCP)을 사용하였다. 골시멘트의 액상은 2.5 질량% 인산수소이나트륨(Na2HPO4) 수용액에 증점제로 널리 사용되고 있는 황산 콘드로이틴을 녹여 제조하였다. 도입된 황산 콘드로이틴의 양은 수용액 대비 각각 0, 1, 2, 3, 5 질량%이었다. 골시멘트의 분말상과 액상의 무게비율을 10 : 4.5로 하여 1분간 직접 혼합(hand-mixing)하여 제조하였다.
<비교예 5> 고분자를 포함하는 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조
골시멘트의 분말상의 칼슘 화합물로는 α형 제3인산칼슘(α-Tricalcium phosphate, α-TCP)을 사용하고, 여기에 황산 콘드로이틴 1 질량%를 가하고 볼밀을 사용하여 균일하게 혼합하였다. 골시멘트의 액상으로는 2.5 질량% 인산수소이나트륨 (Na2HPO4) 수용액을 사용하였다. 골시멘트의 분말상과 액상의 무게비율을 10 : 4.5로 하여 1분간 직접 혼합(hand-mixing)하여 제조하였다.
<비교예 6> 고분자를 포함하는 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조
상기 비교예 5에서 황산 콘드리이틴 대신에 알긴산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기 비교예 5와 동일하게 수행하였다.
<비교예 7> 고분자를 포함하는 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조
상기 비교예 5에서 황산 콘드리이틴 대신에 히알루론산을 사용하는 것을 제외하고는 상기 비교예 5와 동일하게 수행하였다.
<비교예 8> 고분자를 포함하는 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조
상기 비교예 5에서 황산 콘드리이틴 대신에 HPMC을 사용하는 것을 제외하고는 상기 비교예 5와 동일하게 수행하였다.
<비교예 9> 칼슘계 골시멘트 조성물의 제조
골시멘트의 분말상의 칼슘 화합물로는 α형 제3인산칼슘(α-Tricalcium phosphate, α-TCP)을 사용하고, 골시멘트의 액상으로는 2.5 질량% 인산수소이나트륨 (Na2HPO4) 수용액을 사용하였다. 골시멘트의 분말상과 액상의 무게비율을 10 : 4.5로 하여 1분간 직접 혼합(hand-mixing)하여 제조하였다.
<실험예 1> 주입성 측정
본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 칼슘계 골시멘트 조성물의 주입성을 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 9의 주입성을 만능시험기(Universal testing machine, Instron 4482)를 사용하여 도 1에 나타난 바와 같이 측정하였다. 이때, 변형속도(crosshead speed)는 20 ㎜/분이었고, 최대 하중(load)은 300 N으로 하였으며, 주사기는 13G needle을 사용하였다. 주입성 (injectability)는 하기 수학식 1에 의해 계산하였다.
수학식 1
Figure PCTKR2010007157-appb-M000001
M0 = 빈 실린지 부피
M1 = 채워진 실린지 부피.
M2 = 주입 후의 실리지 부피
그 결과를 하기 표 1 및 도 2 내지 5에 나타내었다. 보다 상세하게는, 본 발명에 따른 실시예 1 및 실시예 2의 주입성 측정 결과를 도 2에 나타내었고, 실시예 3 내지 4의 주입성 측정결과를 도 3에 나타내었고, 실시예 5의 주입성 측정결과를 도 4에 나타내었으며, 비교예 4의 주입성 측정결과를 도 5에 나타내었다.
표 1
폴리아미노산 농도(질량%) 주입성(%)
실시예 1 0.5 59
1 97
2 96
실시예 2 3 69
5 85
7 96
10 96
실시예 3 1 58
2 60.5
3 62
5 67
실시예 4 1 64.5
2 74
3 80.5
5 94
실시예 5 10* 96
20* 92.5
30* 90.5
50* 77.5
100* 69.5
실시예 6 0.01 50
실시예 7 0.01 67
실시예 8 0.01 86
실시예 9 0.1 83
0.5 88
1.0 90
비교예 1 0 37
비교예 2 0 55
비교예 3 0 35
비교예 4 0** 55
1** 49
2** 49.5
3** 47
5** 46
비교예 5 1** 49
비교예 6 1** 48
비교예 7 1** 12
비교예 8 1** 57
비교예 9 0 55
*: α-TCP에 대한 DCPA 혼합분말의 %농도**: 고분자의 %농도
상기 표1 및 도 2를 참조하면, 본 발명에 따른 실시예 1 및 실시예 2는 모두 주입성이 향상되는 것을 할 수 있다. 특히, 실시예 1은 골시멘트 조성물의 분말상에 폴리감마글루탐산을 0.5 질량% 혼합한 경우에 약 97% 이상의 주입성을 나타내고, 실시예 2는 골시멘트 조성물의 분말상에 폴리아스파틱산 소듐염을 7 질량% 혼합한 경우에 약 96% 이상의 주입성을 나타내는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 분말상에 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 골시멘트 조성물은 주입성이 향상되는 것을 알 수 있다.
상기 표 1 및 도 3을 참조하면, 본 발명에 따른 실시예 3 및 실시예 4는 모두 주입성이 향상되는 것을 알 수 있다. 특히, 실시예 3은 골시멘트 조성물의 액상에 폴리아스파틱산-메틸아스파틱산염을 5 질량% 혼합한 경우에 67%의 주입성을 나타내고, 실시예 4는 골시멘트의 액상에 폴리감마글루탐산을 5 질량% 혼합한 경우에 약 94%의 주입성을 나타내는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 액상에 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 골시멘트 조성물은 주입성이 향상되는 것을 알 수 있다.
상기 표 1 및 도 4를 참조하면, 본 발명에 따른 실시예 5는 제4인산칼슘/제2인산칼슘 1:1 혼합분말의 혼합비율이 30 질량% 이하인 경우에 90% 이상의 주입성을 나타내는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 분말상으로 혼합 칼슘 화합물을 사용한 골시멘트 조성물은 우수한 주입성을 나타내는 것을 알 수 있다.
상기 표 1을 참조하면, 본 발명에 따른 실시예 6의 주입성은 약 50%, 실시예 7의 주입성은 약 67%, 실시예 8의 주입성은 약 86%인 반면에, 비교예 3의 주입성은 약 35%를 나타내는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 분말상에 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 골시멘트 조성물 주입성이 향상되는 것을 알 수 있다.
상기 표 1 및 도 8을 참조하면, 본 발명에 따른 실시예 9의 주입성은 폴리감마글루탐산이 0.1 질량%인 경우 주입성이 약 83%로 나타나고, 0.5 질량%인 경우 약 88%로 나타나며, 1.0 질량%인 경우 약 90%로 나타나므로, 폴리감마글루탐산의 양이 증가할수록 주입성이 향상되는 것을 알 수 있다.
상기 표 1 및 도 5를 참조하면, 비교예 1 및 비교예 2의 주입성은 음이온성 폴리아미노산이 첨가되지 않아 주입성이 각각 약 37%, 55%이며, 비교예 4는 증점제로 사용되는 황산 콘드로이틴의 양이 증가함에 따라 주입성이 감소하는 것을 알 수 있다. 또한, 비교예 5의 주입성은 약 49%, 비교예 6의 주입성은 약 18%, 비교예 7의 주입성은 약 12%, 비교예 8의 주입성은 약 57%인 반면에, 비교예 9의 주입성은 약 55%인 것을 알 수 있다. 따라서, 증점제로 사용되고 있는 황산 콘드라이틴 및 고분자물질은 본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산에 비해 주입성을 향상시키지 못하는 것을 알 수 있다.
이로부터 본 발명에 따른 칼슘계 골시멘트 조성물은 분말상 또는 액상에 음이온성 폴리아미노산을 혼합함으로써 우수한 주입성을 나타내므로 골시멘트로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> 생분해성 측정
본 발명에 사용한 음이온성 폴리아미노산의 생분해성을 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 2에서 사용한 폴리아스파틱산-메틸아스파틱산염(60:40) 및 실시예 6에서 사용한 폴리아스파틱산염의 생분해도 변화를 오니에서 추출한 미생물(106 CFU/ ㎖ 이상)을 사용하여 OECD 301C 방법에 의해 25 ℃에서 28일 동안 측정하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 폴리아스파틱산-메틸아스파틱산염 및 폴리아스파틱산염의 생분해도는 모두 시간이 지남에 따라 증가하는 것을 알 수 있다. 특히, 28일이 지난 후에 폴리아스파틱산-메틸아스파틱산염(60:40)의 생분해도는 약 73%, 폴리아스파틱산염의 생분해도는 약 85%를 나타냄으로써 소수성의 관능기인 메틸기가 도입됨에 따라 생분해도가 감소하는 것을 알 수 있다.
이로부터 본 발명에 따른 골시멘트 조성물의 음이온성 폴리아미노산은 우수한 생분해성을 나타냄으로써 체내에 잔존하지 않아 골시멘트로 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 3> 동적점도 측정
본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 칼슘계 골시멘트 조성물의 동적점도를 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
본 발명에 따른 실시예 3(수용액 대비 5 질량%의 음이온성 폴리아미노산) 및 4(수용액 대비 5 질량%의 음이온성 폴리아미노산)의 분말상과 액상을 상온에서 1분 동안 혼합한 후, 페이스트 5 g을 취하여 동적점도계(rheometric dynamic spectrometer, Rheometric RDA-III, Rheometric scientificTM)를 사용하여 측정하였다. 이때, 측정조건은 진동수 10 Hz, 5% 일정 변형력(constant strain)으로 설정하여 측정하였다. 또한 임상적용 온도에 맞추기 위하여 측정온도는 체내와 같은 37 ℃를 유지하며 측정하였다. 대조군으로는 음이온성 폴리아미노산을 혼합하지 않은 비교예 9의 칼슘계 골시멘트 조성물을 사용하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다
도 7에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 3 및 4는 비교예 9 비교하여 동적점도가 높은 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 실시예 3 및 4는 비교예 9와 비교하여 점도 상승이 빠른 것을 알 수 있다.
이로부터 본 발명에 따른 골시멘트 조성물은 우수한 동적점도를 나타냄으로써 체내에서 유실되지 않아 골시멘트로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 4> 초기경화시간 및 압축강도 측정
본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 칼슘계 골시멘트 조성물의 초기경화시간 및 압축강도를 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
초기경화시간은 Gilmore method에 의거하여 측정하였다. 시멘트의 분말상과 액상을 약 1분간 혼합한 후 24-well plate(세포배양용기)에 한 시료 당 5 well씩 채우고 유리 주사기를 사용하여 측정하였다. 주사기의 무게는 100 g으로 맞춰 사용하였으며 바늘이 시멘트 표면에 1 ㎜ 이하로 찔리는 시간을 측정하였다.
또한, 시멘트의 기계적인 물성을 알아보기 위해 압축 실험을 수행하였다. 모든 시료는 1분 동안 분말상과 액상을 손으로 혼합한 후 시편은 ASTM F451-86 규격에 의하여 직경 8 ㎜, 높이 16 ㎜의 원통형 몰드에 넣어 제조하였다. 제조된 시편은 상대습도 100%의 37에서 하루 동안 보관 후 몰드를 완전히 제거하고 인산완충용액(pH 7.4, PBS)에 넣어 2주일 동안 경화시킨 후 만능시험기를 이용하여 측정하였다. 만능시험기의 cross-head speed는 1.0 ㎜/min으로 설정하여 사용하였으며 한 시료 당 5개 이상의 시편을 측정하여 강도의 평균값과 편차를 구하였다.
도 9에 나타난 바와 같이, 폴리감마글루탐산의 농도가 0 질량%에서는 초기경화시간이 약 28분 정도 소요되었으며, 본 발명에 따른 실시예 9에서 폴리감마글루탐산의 농도가 0.1 질량%에서는 약 24분, 0.5 질량%에서는 약 23분, 1.0 질량%에서는 약 21분이 소요되어 폴리감마글루탐산의 양이 증가할수록 초기경화시간이 감소하는 것을 알 수 있으며, 이는 경화가 촉진되어 나타나는 현상이다.
또한, 도 10에 나타난 바와 같이, 폴리감마글루탐산의 농도가 0 질량%에서는 압축강도가 약 12 MPa로 나타났으며, 본 발명에 따른 실시예 9에서 폴리감마글루탐산의 농도가 0.1 질량%와 0.5 질량%에서는 약 13.5 MPa, 1.0 질량%에서는 약 19 MPa로 나타나 폴리감마글루탐산의 양이 증가할수록 강도가 향상되는 것을 알 수 있다.
<실험예 5> 세포친화성 측정
본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 칼슘계 골시멘트 조성물의 세포친화성을 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
유사 골아세포인 Saos-2 세포를 사용하여 세포배양실험을 수행하였다. 이때, 세포의 농도는 1×105 cells/㎖로 하였고, 48시간 배양한 후 시료에 부착되어 있는 세포수를 조사하고, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에 나타난 바와 같이, 폴리감마글루탐산의 농도가 0 질량%에서는 48 시간 배양후 세포수는 약 6×104 개이고, 본 발명에 따른 실시예 9에서 폴리감마글루탐산의 농도가 0.1 질량%에서는 약 10.1×104개이며, 0.5 질량%에서는 약 14.5×104개이고, 1.0 질량%에서는 약 17.5×104개이므로, 폴리감마글루탐산의 양이 증가할수록 부착된 세포의 수가 증가하는 것을 알 수 있고, 폴리감마글루탐산의 도입에 따라 세포친화성이 향상되는 것을 알 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물은 우수한 생분해성을 나타낼 뿐만 아니라, 우수한 동적점도 및 주입성을 나타내므로 골시멘트로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 분말상과 액상으로 구성되는 골시멘트에 음이온성 폴리아미노산을 혼합한 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분말상은 비정형 인산칼슘(Amorphous caclium phosphate), 제2인산칼슘(Dicalcium phosphate anhydrous, DCPA), 제4인산칼슘(Tetracalcium phosphate, TTCP), α형 제3인산칼슘(α-Tricalcium phosphate, α-TCP), β형 3인산칼슘(β-Tricalcium phosphate, β-TCP) 및 황산칼슘(석고, calcium sulfate)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 분말형 칼슘 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 액상은 이온화된 칼슘 및 인산 이온들의 침전반응을 촉진하여 하이드록시아파타이트 생성을 촉진하는 경화촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 경화촉진제는 NaH2PO4, K2HPO4, NH4H2PO4 및 Na2SO4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 인산 화합물 및 황산염 화합물 또는 구연산, 말레인산 및 프로피온산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기산을 포함하는 것을 특징으로 하는 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 폴리아미노산은 폴리감마글루탐산(Poly-gamma-glutarmic acid, γ-PGA) 또는 이의 염, 폴리아스파틱산염(Polyaspartate), 폴리알킬아스파틱산염 및 아스파틱산-알킬아스파틱산 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리알킬아스파틱산염은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2010007157-appb-I000002
    (상기 화학식 1에서,
    R은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
    M은 리튬 이온(Li+), 베릴륨 이온(Be2+), 나트륨 이온(Na+), 칼륨 이온(K+), 암모니아 이온(NH4 +), 마그네슘 이온(Mg2+) 또는 칼슘 이온(Ca2+)이고,
    n은 20 내지 50의 정수이다).
  7. 제5항에 있어서, 상기 아스파틱산-알킬아스파틱산 공중합체는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2010007157-appb-I000003
    (상기 화학식 2에서,
    R은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
    M은 리튬 이온(Li+), 베릴륨 이온(Be2+), 나트륨 이온(Na+), 칼륨 이온(K+), 암모니아 이온(NH4 +), 마그네슘 이온(Mg2+) 또는 칼슘 이온(Ca2+)이고,
    x는 10 내지 100의 정수이고,
    y는 10 내지 100의 정수이다).
  8. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 폴리아미노산은 골시멘트의 분말상 또는 액상 중 어느 한쪽, 또는 양쪽에 모두 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 폴리아미노산은 분말상의 칼슘 화합물 100 중량부에 대하여 0.01 내지 5 중량부로 사용하는 것을 특징으로 하는 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 골시멘트의 액상은 분말상 100 중량부에 대하여 30 내지 45 중량부로 사용하는 것을 특징으로 하는 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물.
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