WO2011081173A1

WO2011081173A1 - Tetracyclic compound

Info

Publication number: WO2011081173A1
Application number: PCT/JP2010/073681
Authority: WO
Inventors: 賢司内田; 公宏江良; 宜資中里
Original assignee: 協和発酵キリン株式会社
Priority date: 2009-12-29
Filing date: 2010-12-28
Publication date: 2011-07-07

Abstract

A tetracyclic compound represented by formula (I) (wherein Q represents -O- or the like; X represents CH or the like; R¹ represents a lower alkyl group or the like; R² and R³ independently represent a hydrogen atom or the like; and R⁴ and R⁵ independently represent a lower alkyl group which may have a substituent, or the like) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a glucocorticoid receptor regulation activity and the like; and others.

Description

四環系化合物Tetracyclic compounds

　本発明は、グルココルチコイド受容体に対する調節作用等を有する四環系化合物またはその薬学的に許容される塩等に関する。 The present invention relates to a tetracyclic compound having a regulatory action on a glucocorticoid receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　核内受容体ファミリーに属するグルココルチコイド受容体は、内在性コルチゾール等のリガンドの結合に応じて活性化もしくは不活性化するリガンド依存性転写因子である。グルココルチコイド受容体は、通常、熱ショックタンパク質90(Hsp90)と結合した形で細胞質内に存在しているが、リガンドが結合するとHsp90と乖離し、核内に移行する。核内移行後は、遺伝子発現を仲介する共役因子と複合体を形成し、染色体上のグルココルチコイド応答部位(GRE)に結合することにより遺伝子発現を制御する。また、上記の遺伝子発現制御機構以外にも、他の転写因子に必要な共役因子を捕捉することにより遺伝子発現を制御する作用が報告されている。 The glucocorticoid receptor belonging to the nuclear receptor family is a ligand-dependent transcription factor that is activated or inactivated in response to binding of a ligand such as endogenous cortisol. The glucocorticoid receptor is usually present in the cytoplasm in a form bound to heat shock protein 90 (Hsp90). However, when the ligand is bound, it dissociates from Hsp90 and moves into the nucleus. After translocation into the nucleus, it forms a complex with a coupling factor that mediates gene expression, and regulates gene expression by binding to a glucocorticoid response site (GRE) on the chromosome. In addition to the above-described gene expression control mechanism, an effect of controlling gene expression by capturing a coupling factor necessary for other transcription factors has been reported.

　このような遺伝子発現の制御は、アミノ酸代謝、脂質代謝、骨・カルシウム代謝、水・電解質代謝、糖新生作用、抗炎症作用、免疫抑制作用、中枢神経系の活性化等多様な生理作用に関与する。特にグルココルチコイド受容体リガンドによる免疫抑制作用・抗炎症作用は、急性および慢性疾病の治療に幅広く利用されている。例えば、グルココルチコイドが有する強力な抗炎症作用は、多くの炎症性疾患の治療に有用であることが示されている。しかしながら、グルココルチコイドは、高血糖、高血圧、高脂血症、骨粗鬆症、副腎萎縮、緑内障、白内障、筋力低下、易感染性、満月様顔貌、皮膚萎縮、色素沈着、多毛、不眠、月経異常等の副作用により、使用量が制限される場合があり、臨床応用上の問題となっている。 Such regulation of gene expression is involved in various physiological functions such as amino acid metabolism, lipid metabolism, bone / calcium metabolism, water / electrolyte metabolism, gluconeogenesis, anti-inflammatory, immunosuppressive, and central nervous system activation. To do. In particular, the immunosuppressive action / anti-inflammatory action by the glucocorticoid receptor ligand is widely used for the treatment of acute and chronic diseases. For example, the strong anti-inflammatory effect of glucocorticoids has been shown to be useful in the treatment of many inflammatory diseases. However, glucocorticoids have high blood sugar, hypertension, hyperlipidemia, osteoporosis, adrenal atrophy, glaucoma, cataract, muscle weakness, infectivity, full moon-like facial appearance, skin atrophy, pigmentation, hyperplasia, insomnia, menstrual abnormalities, etc. The amount used may be limited due to side effects, which is a problem in clinical application.

　グルココルチコイド受容体が関与する疾患としては、可逆性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、遅発性喘息および気道過敏性、気管支炎、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺浮腫、中毒性肺浮腫、拘束性肺疾患、アレルギー性肺胞炎、肺線維症、肺気腫、成人呼吸促迫症候群(ARDS)、リウマチ性疾患、反応性関節炎、炎症性柔組織疾患、変形関節炎、膠原病、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、結節性多発性動脈炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、顕微鏡的多発血管炎、Wegener肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫性血管炎、過敏性血管炎、ベーチェット病、コーガン症候群、RS3PE (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、毛孔性紅色粃糠疹、各種病毒により現れる紅斑性疾患（光線、化学物質、火傷等）、水疱性皮膚疾患、円形苔癬様疾患、そう痒症、脂漏性湿疹、バラ疹、尋常性天疱瘡、多形浸出性紅斑、亀頭炎、外陰炎、円形脱毛症等の脱毛、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ざ瘡、強皮症、皮膚好酸球増多症、男性型脱毛症、老人性脱毛、尋常性白斑、光アレルギー性過敏、炎症性および高増殖性皮膚疾患、多形紅斑性皮膚炎、膿皮症、角結膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、角膜炎、眼球炎、視神経炎、脈絡膜炎、交換性眼炎、円錐角膜、角膜白斑、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、白内障、緑内障、鉄沈着症、色素性網膜炎、老年斑点性変性、鼻炎、副鼻腔炎、枯草病、鼻茸、外耳炎、中耳炎、脳浮腫、多発性硬化症、急性脳脊髄炎、髄膜炎、各種形状の痙攣性疾患(BNS-痙攣等)、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単発性神経炎、神経根症、アレルギー性脳脊髄炎、脳梗塞、炎症性腸疾患、局所性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎、虚血性腸疾患、壊死性腸炎、腹腔疾患、逆流性食道炎、その他の原因による胃腸炎(好酸球性胃腸炎、地域性シュプルー等)、肛門湿疹、肛門裂症、痔、突発性直腸炎、肥満細胞症、偽膜性大腸炎、急性肝細胞崩壊、急性肝炎、慢性進行性肝炎、慢性間歇性肝炎、自己免疫肝炎、B型ウイルス肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症肝不全、遅発性肝不全、肝線維症、ネフローゼ症候群、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血***候群、糖尿病性腎炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎等の感染後自己免疫疾患、腎線維症、後天性溶血性貧血、突発性血小板減少症、赤血球無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨大赤芽球性貧血、赤血球形成不全、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽種、リンパ肉腫、広範囲転移（特に***癌、気管支癌、前立腺癌等）、内分泌性眼疾患、甲状腺中毒症状、カーベーン甲状腺炎、橋本病、バセドー氏病、甲状腺機能亢進、脂肪過多症、アジソン氏病、血管浮腫、脈管炎、虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷、血管炎、心筋梗塞症、心筋症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、閉塞性動脈硬化症、動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、結節性多発動脈炎、虚血-再灌流障害、多発性筋炎、好酸球増加症性筋膜炎、筋ジストロフィー、I型およびII型糖尿病、骨粗鬆症、敗血症、歯肉・歯周組織・歯槽骨・歯のセメント質の病変、移植に対する拒絶反応、移植片対宿主病、内毒素ショック、歯肉炎、歯周炎、膵炎等が挙げられる。また、全ての適用についてはHatz、HJ、グルココルチコイド:免疫学的基礎、薬理学と治療指針、ビッセンシャフトリッヒ出版、シュツットガルト(Glucocoriticoid:Immunologische, Pharmakologie und Therapie richtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998）中に詳細に記されている。 Diseases involving glucocorticoid receptors include reversible obstructive airway disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchial asthma, intrinsic asthma, extrinsic asthma, dusty asthma, delayed asthma and airway hyperresponsiveness , Bronchitis, interstitial pneumonia, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary edema, toxic pulmonary edema, restrictive lung disease, allergic alveolitis, pulmonary fibrosis, emphysema, adult respiratory distress syndrome (ARDS), rheumatism Disease, reactive arthritis, inflammatory soft tissue disease, osteoarthritis, collagen disease, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, dermatomyositis, polymyositis, nodular polyarteritis, mixed connective tissue disease, Sjogren's syndrome , Microscopic polyangiitis, Wegener granulomatosis, allergic granulomatous vasculitis, hypersensitivity vasculitis, Behcet's disease, Corgan syndrome, RS3PE3 (remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema), Hashimoto's thyroid Adenitis, myasthenia gravis, atopic dermatitis, psoriasis, erythematous erythematosus, erythematous disease (light, chemicals, burns, etc.) caused by various diseases, bullous skin disease, round lichenoid disease, Pruritus, seborrheic eczema, rose rash, pemphigus vulgaris, polymorphic exudative erythema, balditis, vulvitis, alopecia areata, etc., cutaneous T-cell lymphoma, acne, scleroderma, skin Eosinophilia, androgenetic alopecia, senile alopecia, vulgaris vulgaris, photoallergic hypersensitivity, inflammatory and hyperproliferative skin diseases, polymorphic erythematous dermatitis, pyoderma, keratoconjunctivitis, conjunctivitis, Uveitis, keratitis, ophthalmitis, optic neuritis, choroiditis, exchangeable ophthalmitis, keratoconus, corneal vitiligo, Mohren's ulcer, scleritis, Graves' eye disease, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, sarcoidosis, cataract, glaucoma , Iron deposition, retinitis pigmentosa, senile degeneration, rhinitis, sinus , Hay fever, nasal polyposis, otitis externa, otitis media, cerebral edema, multiple sclerosis, acute encephalomyelitis, meningitis, various forms of convulsive diseases (such as BNS-convulsions), Guillain-Barre syndrome, Meniere's disease, multiple Neuritis, solitary neuritis, radiculopathy, allergic encephalomyelitis, cerebral infarction, inflammatory bowel disease, focal enteritis (Crohn's disease), ulcerative colitis, ischemic bowel disease, necrotizing enterocolitis, peritoneal disease , Reflux esophagitis, gastroenteritis due to other causes (eosinophilic gastroenteritis, regional spruce, etc.), anal eczema, anal fissure, sputum, idiopathic proctitis, mastocytosis, pseudomembranous colitis, acute Hepatocyte disruption, acute hepatitis, chronic progressive hepatitis, chronic intermittent hepatitis, autoimmune hepatitis, viral hepatitis B, cirrhosis, alcoholic cirrhosis, liver failure, fulminant liver failure, late liver failure, liver fibrosis, Nephrotic syndrome, ischemic acute renal failure, chronic renal failure, interstitial nephritis, loop Post-infection autoimmune diseases such as nephritis, Goodpasture's syndrome, hemolytic uremic syndrome, diabetic nephritis, glomerulonephritis, rheumatic fever and post-infection glomerulonephritis, renal fibrosis, acquired hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia , Erythropoiesis, aplastic anemia, hypoplastic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, agranulocytosis, pernicious anemia, giant erythroblastic anemia, erythropoiesis, Acute lymphocytic leukemia, malignant lymphoma, lymphoma granuloma, lymphosarcoma, widespread metastasis (especially breast cancer, bronchial cancer, prostate cancer, etc.), endocrine eye disease, thyroid poisoning symptoms, carbine thyroiditis, Hashimoto's disease, Basedo's disease, Hyperthyroidism, adiposity, Addison's disease, angioedema, vasculitis, vascular injury caused by ischemic disease and thrombosis, vasculitis, myocardial infarction, cardiomyopathy, edema disease, varicose vein, solution Aortic aneurysm, angina pectoris, atherosclerosis, aortitis syndrome, obstructive arteriosclerosis, arteriosclerosis, occlusive thromboangiitis, nodular polyarteritis, ischemia-reperfusion injury, polymyositis, Eosinophilic fasciitis, muscular dystrophy, type I and type II diabetes, osteoporosis, sepsis, gingiva, periodontal tissue, alveolar bone, dental cementum, transplant rejection, graft-versus-host disease, Examples include endotoxin shock, gingivitis, periodontitis, pancreatitis and the like. For all applications, Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Basics, Pharmacology and Treatment Guidelines, Bissenschaftrich Publishing, Stuttgart (Glucocoriticoid: Immunologische, Pharmakologie und Therapie richtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesells It is described in detail inside.

　よって、グルココルチコイド受容体に対する調節作用を有する化合物はこれら疾患の治療および／または予防ができると考えられている。
　一方、三環系構造を有するグルココルチコイド受容体調節剤（特許文献1～5）が知られている。 Therefore, it is considered that a compound having a regulatory action on the glucocorticoid receptor can treat and / or prevent these diseases.
On the other hand, glucocorticoid receptor modulators having a tricyclic structure (Patent Documents 1 to 5) are known.

国際公開第2004/052847号パンフレットInternational Publication No. 2004/052847 Pamphlet 国際公開第2005/066153号パンフレットInternational Publication No. 2005/066153 Pamphlet 国際公開第2005/066161号パンフレットInternational Publication No. 2005/066161 Pamphlet 国際公開第2008/008882号パンフレットInternational Publication No. 2008/008882 Pamphlet 国際公開第2008/021926号パンフレットInternational Publication No. 2008/021926 Pamphlet

　本発明の目的は、グルココルチコイド受容体に対する調節作用等を有する四環系化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a tetracyclic compound having a regulating action on a glucocorticoid receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　本発明は以下の(1)～(11)に関する。
(1) 式(I) The present invention relates to the following (1) to (11).
(1) Formula (I)

{式中、Qは、-O-または-NR⁶-(式中、R⁶は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)を表し、
　XはCR⁰[式中、R⁰は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または-C(=O)NR²⁰R²¹(式中、R²⁰およびR²¹は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表す]または窒素原子を表し、
　R²およびR³は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または-C(=O)NR³⁰R³¹(式中、R³⁰およびR³¹は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、
(a) Qが-O-で、かつ
　(a-1) R²およびR³の少なくとも一方が水素原子以外であるとき、またはXがCR⁰(式中、R⁰は前記と同義である)であり、R⁰が、水素原子以外であるとき、
　R¹は、低級アルキル、-C(=O)R⁷[式中、R⁷は-OR¹⁰(式中、R¹⁰は、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、または-NR¹¹R¹²(式中、R¹¹およびR¹²は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR¹¹とR¹²が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す)を表す]で置換された低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい二環性基を表し、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)を表し、
　(a-2) XがCHであり、R²およびR³が水素原子であるとき、
　R¹は、低級アルキル、-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、3位に置換基を有するフェニル、または置換基を有していてもよい二環性基を表し、
　 (a-2-1) R¹が-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、3位に置換基を有するフェニル、または置換基を有していてもよい二環性基であるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)を表し、
(a-2-2) R¹が低級アルキルであるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)、または式(II) {Wherein Q is -O- or -NR ^6- (wherein R ⁶ is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl Or a lower alkanoyl optionally having a substituent)
X is CR ⁰ [wherein R ⁰ may have a hydrogen atom, hydroxy, amino, formyl, cyano, carboxy, halogen, nitro, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted] Lower alkoxycarbonyl, optionally substituted lower alkoxy, or —C (═O) NR ²⁰ R ²¹ (wherein R ²⁰ and R ²¹ are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituent. Represents a lower alkyl optionally present)] or a nitrogen atom,
R ² and R ³ may be the same or different and each may have a hydrogen atom, hydroxy, amino, formyl, cyano, carboxy, halogen, nitro, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted. Lower alkoxycarbonyl, optionally substituted lower alkoxy, or -C (= O) NR ³⁰ R ³¹ (wherein R ³⁰ and R ³¹ are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituent. Represents a lower alkyl optionally present),
(a) Q is -O-, and (a-1) when at least one of R ² and R ³ is other than a hydrogen atom, or X is CR ⁰ (wherein R ⁰ is as defined above). And when R ⁰ is other than a hydrogen atom,
R ¹ is lower alkyl, —C (═O) R ^{7 wherein} R ⁷ is —OR ¹⁰ (wherein R ¹⁰ represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl. ), Or -NR ¹¹ R ¹² (wherein R ¹¹ and R ¹² are the same or different and each represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, or R ¹¹ and R ¹² are Represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom)], substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, substituent An aromatic heterocyclic group that may have, an aliphatic heterocyclic group that may have a substituent, or a bicyclic group that may have a substituent,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and may be a lower alkyl optionally having substituent, an aryl optionally having substituent, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted aromatic heterocyclic group),
(a-2) When X is CH and R ² and R ³ are hydrogen atoms,
R ¹ is lower alkyl, lower alkyl substituted with —C (═O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), phenyl having a substituent at the 3-position, or having a substituent. Represents an optionally bicyclic group,
(a-2-1) R ¹ is substituted with -C (= O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), phenyl having a substituent at the 3-position, or substituent When it is a bicyclic group optionally having
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are each as defined above,
(a-2-2) When R ¹ is lower alkyl,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and may be substituted lower alkyl, -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above, respectively). Or formula (II)

(式中、R⁴⁴は、低級アルキルを表し、R⁴⁵は、ハロゲンを表す)を表し、
　(a-3) Xが窒素原子であり、R²およびR³が水素原子であるとき、
　R¹は、低級アルキル、-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、3位に置換基を有するフェニル、4-フルオロフェニル、または置換基を有していてもよい二環性基を表し、
　 (a-3-1) R¹が、3位に置換基を有するフェニル（ただし、該3位の置換基がシアノ、メトキシ、カルボキシ、N,N-ジメチルカルバモイル、またはエトキシカルボニルであるものを除く）、または置環基を有していてもよい二環性基であるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である）を表し、
　　 (a-3-2) R¹が、-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、または3位にシアノ、メトキシ、カルボキシ、N,N-ジメチルカルバモイル、またはエトキシカルボニルで置換されたフェニルであるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)、または式(II) (Wherein R ⁴⁴ represents lower alkyl, R ⁴⁵ represents halogen),
(a-3) When X is a nitrogen atom and R ² and R ³ are hydrogen atoms,
R ¹ is lower alkyl, lower alkyl substituted with —C (═O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), phenyl having a substituent at the 3-position, 4-fluorophenyl, or Represents a bicyclic group which may have a substituent,
(a-3-1) R ¹ is phenyl having a substituent at the 3-position (except that the 3-position substituent is cyano, methoxy, carboxy, N, N-dimethylcarbamoyl, or ethoxycarbonyl) ), Or a bicyclic group that may have a substituent ring group,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above, and
(a-3-2) R ¹ is lower alkyl substituted with -C (= O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), or cyano, methoxy, carboxy, N at the 3-position , N-dimethylcarbamoyl, or phenyl substituted with ethoxycarbonyl,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and may be substituted lower alkyl, -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above, respectively). Or formula (II)

（式中、R⁴⁴およびR⁴⁵は、それぞれ前記と同義である）を表し、
　　 (a-3-3) R¹が、低級アルキルであるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、または-C(=O)NR^42bR^43b(式中、R^42bおよびR^43bは、同一または異なって、水素原子、または低級アルコキシカルボニルで置換された芳香族複素環基を表すか、または、R^42bおよびR^43bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す)を表し、
　　 (a-3-4) R¹が、4-フルオロフェニルであるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、低級アルキル、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)を表し、
(b) Qが-NR⁶-のとき、
　R¹は、低級アルキル、-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい二環性基を表し、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)を表す}で表される四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(2) Qが-NR⁶-(式中、R⁶は、前記と同義である)である(1)記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(3) Qが-O-である(1)記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(4) XがCHである(1)～(3)のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(5) Xが窒素原子である(1)～(3)のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(6) R⁴が低級アルキルであり、R⁵が置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)である(1)～(5)のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
(7) (1)～(6)のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
(8) (1)～(6)のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤。
(9) (1)～(6)のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むグルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。
(10) グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための(1)～(6)のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩。
(11) グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための(1)～(6)のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩の使用。 (Wherein R ⁴⁴ and R ⁴⁵ are as defined above),
(a-3-3) When R ¹ is lower alkyl,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different, and optionally substituted lower alkyl, or -C (= O) NR ^42b R ^43b (wherein R ^42b and R ^43b are the same or different Represents an aromatic heterocyclic group substituted with a hydrogen atom or lower alkoxycarbonyl, or R ^42b and R ^43b together with the adjacent nitrogen atom may have a substituent. Represents a cyclic group)
(a-3-4) When R ¹ is 4-fluorophenyl,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and represent lower alkyl, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above),
(b) When Q is -NR ^6-
R ¹ is lower alkyl, lower alkyl substituted with -C (= O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), optionally substituted aryl, and substituted. An aromatic heterocyclic group which may be substituted, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, or a bicyclic group which may have a substituent;
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and may be a lower alkyl optionally having substituent, an aryl optionally having substituent, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein Wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) The tetracyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1), wherein Q is —NR ⁶ — (wherein R ⁶ is as defined above).
(3) The tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1), wherein Q is —O—.
(4) The tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3), wherein X is CH.
(5) The tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3), wherein X is a nitrogen atom.
(6) R ⁴ is lower alkyl and R ⁵ is optionally substituted aryl, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above, respectively) The tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5), which has the same meaning.
(7) A medicament comprising as an active ingredient the tetracyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of (1) to (6).
(8) A therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving a glucocorticoid receptor comprising the tetracyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6) as an active ingredient .
(9) Treatment of a disease involving a glucocorticoid receptor comprising the step of administering an effective amount of the tetracyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6) and / or Or prevention methods.
(10) The tetracyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of (1) to (6) for use in the treatment and / or prevention of a disease involving a glucocorticoid receptor.
(11) Use of the tetracyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of (1) to (6) for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving a glucocorticoid receptor .

　本発明により、例えばグルココルチコイド受容体に対する調節作用等を有し、グルココルチコイド受容体が関与する疾患(例えば、炎症性疾患、慢性気管支喘息、リウマチ性疾患、膠原病、全身性エリテマトーデス等)の治療等に有用な四環系化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。 According to the present invention, for example, treatment of a disease (for example, inflammatory disease, chronic bronchial asthma, rheumatic disease, collagen disease, systemic lupus erythematosus, etc.) having a regulating action on the glucocorticoid receptor and the like and involving the glucocorticoid receptor And the like are useful tetracyclic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.

　以下、式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
　式(I)の各基の定義において、
(i) 低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルカノイル、および低級アルコキシカルボニルにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数1～10のアルキルがあげられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
(ii) アリールとしては、例えば炭素数6～14のアリールがあげられる。具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等があげられる。
(iii) 脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル等があげられる。
(iv) 芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等があげられる。
(v) 隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3～8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等があげられる。
(vi) 二環性基としては、例えば、ベンゼン環、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3～8員の単環性脂肪族複素環、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3～8員の単環性芳香族複素環、および炭素数3～8のシクロアルキル等から選ばれる2つの環がオルト縮合した基があげられ、より具体的には、ナフチル、アズレニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、トリアゾロピリミジル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等があげられる。
(vii) ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
(viii) 置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、および置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、C_1-10アルキルスルファニル、-NR^XR^Y(式中、R^XおよびR^Yは、同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、またはC_7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す）、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル等があげられる。
(ix) 置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、3位に置換基を有するフェニル、および置換基を有していてもよい二環性基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基Aから選ばれる1～3個の置換基が置換していてもよいC_1-10アルキル、トリフルオロメチル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、置換基Ｂから選ばれる1～3個の置換基が置換していてもよい脂肪族複素環基、脂肪族複素環カルボニル、置換基Cから選ばれる1～3個の置換基が置換していてもよい芳香族複素環基、1～3個のハロゲンが置換していてもよいC_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、C_7-16アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、C_1-10アルキルスルファニル、C_1-10アルキルスルホニル、-NR^XR^Y(式中、R^XおよびR^Yは同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルキルスルホニル、C_1-10アルコキシカルボニル、またはC_7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す)、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル等があげられる。
ここで、置換基Aは、C_1-10アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノを表し、置換基Bは、C_1-10アルキルおよびオキソを表し、置換基Cは、C_1-10アルキルおよびヒドロキシを表す。
(x) 置換基を有していてもよい脂肪族複素環、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C_1-10アルキル、トリフルオロメチル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C_1-10アルコキシ、C_3-8シクロアルコキシ、C_6-14アリールオキシ、Ｃ_７－１６アラルキルオキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_7-15アロイルオキシ、C_1-10アルキルスルファニル、-NR^XR^Y(式中、R^XおよびR^Yは同一または異なって、水素原子、C_1-10アルキル、C_3-8シクロアルキル、C_6-14アリール、芳香族複素環基、C_7-16アラルキル、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、またはC_7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す）、C_2-11アルカノイル、C_7-15アロイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_6-14アリールオキシカルボニル、C_1-10アルキルカルバモイル、ジC_1-10アルキルカルバモイル等があげられる。 Hereinafter, the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to the compounds of other formula numbers.
In the definition of each group of formula (I):
(i) Examples of the lower alkyl in lower alkyl and lower alkoxy, lower alkanoyl, and lower alkoxycarbonyl include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
(ii) Examples of aryl include aryl having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples include phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.
(iii) As the aliphatic heterocyclic group, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Examples include condensed bicyclic or tricyclic condensed ring aliphatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, aziridinyl and azetidinyl. , Pyrrolidinyl, piperidino, piperidinyl, azepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrazolinyl, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-2H-pyranyl , Oxazolidinyl, morpholino, morpholinyl, thioxazolidinyl, thiomorpholinyl, 2H-oxazolyl, dihy Looxadiazolyl, 2H-thioxazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolidinyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxazolyl, benzodioxolyl, tetrahydroquinolyl, Examples include tetrahydroisoquinolyl, dihydro-2H-chromanyl, dihydro-1H-chromanyl, dihydro-2H-thiochromanyl, dihydro-1H-thiochromanyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroquinazolinyl, dihydrobenzodioxinyl and the like.
(iv) Examples of the aromatic heterocyclic group include a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Examples thereof include fused or aromatic tricyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically furyl and thienyl. , Pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indolyl, indolyl Indazolyl, benzimidazolyl Benzotriazolyl, oxazolopyridyl pyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, and the like.
(v) As the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group) The ring group may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring and containing at least one nitrogen atom. Ring group (the condensed ring heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolyl. , Imidazolidinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazolidinyl, 2H-oxazolyl, thioxazolidinyl, 2H-thioxazolyl, morpholino, thiomo Ruphorinyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indolyl, isoindolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxazolyl, benzoimidazolidinyl, benzoimidazolyl, dihydroindazolyl, indazolyl Benzotriazolyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, purinyl and the like.
(vi) Examples of the bicyclic group include a 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocyclic ring containing at least one atom selected from a benzene ring, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, nitrogen atom, oxygen Examples include groups in which two or more rings selected from a 3 to 8 membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing at least one atom selected from an atom and a sulfur atom, and a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms are ortho-fused More specifically, naphthyl, azulenyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolidinyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxazolyl, benzodioxolyl, tetrahydro Quinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydro-2H-chromanyl, dihydro-1H-chromanyl, dihydro-2H-thiochromanyl, dihydro-1H-thiochromani , Tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroquinazolinyl, dihydrobenzodioxinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl, benzooxadiazolyl, oxa Zolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, triazolopyrimidyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxazinyl, quinoxazinyl, quinoxalinyl, etc.
(vii) Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
(viii) The substituents in lower alkyl optionally having substituents, lower alkoxy optionally having substituents, and lower alkoxycarbonyl optionally having substituents may be the same or different. For example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, C _{1- 10} alkoxy, C _3-8 cycloalkoxy, C _6-14 aryloxy, C _7-16 aralkyloxy, C _2-11 alkanoyloxy, C _7-15 aroyloxy, C _1-10 alkylsulfanyl, -NR ^X R ^Y ( In the formula, R ^X and R ^Y are the same or different and are a hydrogen atom, C _1-10 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, an aromatic heterocyclic group, C _7-16 aralkyl, C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 A Job aryloxycarbonyl or an C _7-16 aralkyloxycarbonyl such as), C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl, C _6-14 aryloxycarbonyl, C _1-10 alkylcarbamoyl, And di-C _1-10 alkylcarbamoyl.
(ix) aryl which may have a substituent, aromatic heterocyclic group which may have a substituent, phenyl which has a substituent at the 3-position, and bicyclic which may have a substituent The substituents in the functional group are the same or different, for example, 1 to 3 substituents having 1 to 3 substituents selected from halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl and substituent A are substituted. 1 to 3 substituents selected from C _1-10 alkyl, trifluoromethyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, and substituent B which may be optionally substituted 1 to 3 substituents selected from a heterocyclic group, an aliphatic heterocyclic carbonyl, and a substituent C may be substituted, an aromatic heterocyclic group may be substituted, and 1 to 3 halogens may be substituted C _1-10 alkoxy, C _3-8 cycloalkoxy, C _6-14 aryloxy, C _7-16 ara Alkyloxy, C _2-11 alkanoyloxy, C _7-15 aroyloxy, C _1-10 alkylsulfanyl, C _1-10 alkylsulfonyl, —NR ^X R ^Y (wherein R ^X and R ^Y are the same or different and represent hydrogen Atom, C _1-10 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, aromatic heterocyclic group, C _7-16 aralkyl, C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 alkyl Sulfonyl, C _1-10 alkoxycarbonyl, or C _7-16 aralkyloxycarbonyl, etc.), C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl, C _6-14 aryloxycarbonyl, C _Examples thereof include _1-10 alkylcarbamoyl, di-C _1-10 alkylcarbamoyl and the like.
Here, the substituent A represents C _1-10 alkoxy, hydroxy and amino, the substituent B represents C _1-10 alkyl and oxo, and the substituent C represents C _1-10 alkyl and hydroxy.
(x) an aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent formed together with an adjacent nitrogen atom; Examples of the substituent in the nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted are the same or different, for example, oxo, halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C _1-10 alkyl, trialkyl having 1 to 3 substituents. Fluoromethyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, C _1-10 alkoxy, C _3-8 cycloalkoxy, C _6-14 aryloxy, C _{7 -16} aralkyloxy, C _2-11 alkanoyloxy, C _7-15 aroyloxy, C _1-10 alkylsulfanyl, —NR ^X R ^Y (wherein R ^X and R ^Y are the same or different and represent a hydrogen atom, C _{1 -10} alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _6-14 aryl , Aromatic heterocyclic group, C _7-16 aralkyl, represents a C _2-11 alkanoyl, C _7-15 aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl, or C _7-16 aralkyloxycarbonyl such as,), C _2-11 alkanoyl C _7-15 aroyl, C _1-10 alkoxycarbonyl, C _6-14 aryloxycarbonyl, C _1-10 alkylcarbamoyl, di-C _1-10 alkylcarbamoyl and the like.

　ここで示したC_1-10アルキルならびにC_1-10アルコキシ、C_2-11アルカノイルオキシ、C_1-10アルキルスルファニル、C_2-11アルカノイル、C_1-10アルコキシカルボニル、C_1-10アルキルスルホニル、C_1-10アルキルカルバモイルおよびジC_1-10アルキルカルバモイルのC_1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジC_1-10アルキルカルバモイルにおける2つのC_1-10アルキルは同一でも異なっていてもよい。 C _1-10 alkyl as shown here, C _1-10 alkoxy, C _2-11 alkanoyloxy, C _1-10 alkylsulfanyl, C _2-11 alkanoyl, C _1-10 alkoxycarbonyl, C _1-10 alkylsulfonyl, the C _1-10 alkyl moiety of the C _1-10 alkylcarbamoyl, and di-C _1-10 alkylcarbamoyl, for example, the groups listed illustrative of the lower alkyl are exemplified. The two C _1-10 alkyls in the diC _1-10 alkylcarbamoyl may be the same or different.

　C_3-8シクロアルキルおよびC_3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数3～8の環状アルキル等があげられる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が例示される。
　C_6-14アリールならびにC_6-14アリールオキシ、C_7-15アロイル、C_7-15アロイルオキシおよびC_6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。 C _3-8 The cycloalkyl moiety of the cycloalkyl and C _3-8 cycloalkoxy, e.g. cyclic alkyl such as having 3 to 8 carbon atoms can be mentioned. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
Examples of the aryl moiety of C _6-14 aryl and C _6-14 aryloxy, C _7-15 aroyl, C _7-15 aroyloxy and C _6-14 aryloxycarbonyl include the groups exemplified in the above aryl examples. The

　C_7-16アラルキルオキシ、C_7-16アラルキルおよびC_7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキル部分としては、例えばC_1-10のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキルで例示であげた基から水素原子を1つ除いた基があげられる。
　脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環基部分としては、例えば、前記脂肪族複素環基の例示であげた基が例示される。 Examples of the aryl moiety of C _7-16 aralkyloxy, C _7-16 aralkyl and C _7-16 aralkyloxycarbonyl include the groups exemplified in the above aryl examples. Examples of the alkyl moiety include C _1-10 Examples thereof include alkylene, and more specifically, a group in which one hydrogen atom has been removed from the groups exemplified as the lower alkyl.
Examples of the aliphatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group portion of the aliphatic heterocyclic carbonyl include the groups exemplified in the above-mentioned aliphatic heterocyclic group.

　芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ、例えば、前記芳香族複素環基および前記ハロゲンの例示であげた基が例示される。
　化合物(I)の薬学的に許容される塩としては、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
　化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。 Examples of the aromatic heterocyclic group and the halogen include the groups exemplified in the aromatic heterocyclic group and the halogen, respectively.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, and citrate. And organic acid salts such as methanesulfonate, and pharmaceutically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, Examples of the pharmaceutically acceptable ammonium salt include salts such as ammonium and tetramethylammonium. Examples of the pharmaceutically acceptable organic amine addition salt include morpholine. And addition salts such as piperidine, and pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include, for example, addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.

　グルココルチコイド受容体が関与する疾患としては、例えば、炎症性疾患、慢性気管支喘息、リウマチ性疾患、膠原病、全身性エリテマトーデス等があげられる。
　次に化合物(I)の製造法について説明する。
　なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版 (Protective Groups in Organic Synthesis, forth edition)、グリーン (T. W. Greene) 著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
　化合物(I)のうち、R⁵が、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールである化合物(I-A)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。 Examples of diseases involving glucocorticoid receptors include inflammatory diseases, chronic bronchial asthma, rheumatic diseases, collagen diseases, systemic lupus erythematosus and the like.
Next, a method for producing compound (I) will be described.
In the production method shown below, when the defined group changes under the conditions of the production method or is inappropriate for carrying out the production method, introduction of a protective group commonly used in organic synthetic chemistry and Removal methods [e.g., Protective Groups in Organic Synthesis, forth edition, written by TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. The method can be used to produce the target compound. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.
Production method 1
Among the compounds (I), the compound (IA) in which R ⁵ is lower alkyl optionally having substituent (s) or aryl optionally having substituent (s) should be produced, for example, according to the following steps. Can do.

（式中、X、Q、R¹、R²、R³およびR⁴は、それぞれ前記と同義であり、R^5'はR⁵の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表し、Mはスズ原子、ホウ素原子、またはケイ素原子を表し、Phはフェニルを表し、R^Aはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、アリールまたはアリールオキシを表し、pは0～3の整数を表し、Y¹は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、Y²は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す）
工程1
　化合物(I-A'')は、化合物(II')を溶媒中、1～30当量の塩基存在下、1～30当量の式(III)で表されるウィテッヒ試薬と-90℃と200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。 Wherein X, Q, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above, and R ^{5 ′} is a lower alkyl which may have a substituent in the definition of R ⁵ , Or aryl optionally having a substituent, M represents a tin atom, a boron atom, or a silicon atom, Ph represents phenyl, R ^A represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Represents hydroxy, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, aryl or aryloxy, p represents an integer of 0 to 3, Y ¹ represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, Y ² represents Represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom)
Process 1
Compound (I-A ″) is obtained by mixing 1 to 30 equivalents of the Wittig reagent represented by formula (III) with −90 ° C. and 200 ° C. in the presence of 1 to 30 equivalents of base in a solvent. By reacting at a temperature between 5 minutes and 100 hours.

　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　塩基としては、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデカ-7-エン(DBU)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N -Methylpyrrolidone (NMP), water etc. are mentioned, These can be used individually or in mixture.
Examples of the base include n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, lithium diisopropylamide, sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, pyridine, triethylamine, Examples thereof include dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo- [5.4.0] -undec-7-ene (DBU), N, N-diisopropylethylamine, and these are used alone or in combination. be able to.

　化合物(II')は、参考例記載の方法、または公知の方法 [例えば、ケミカル・アンド・ファーマスーティカル・ブリティン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、39巻、p.2429(1991年)]に準じて得ることができる。
　化合物(III)は、市販品として、または公知の方法[例えば、第4版実験化学講座24、p.252、丸善(2000年)]に準じて得ることができる。
工程2
　化合物(I-A')は、化合物(I-A'')と1～5当量のハロゲン化試薬を溶媒中、-50℃と200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。 Compound (II ′) is prepared according to the method described in Reference Examples or a known method [for example, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 39, p. 2429 (1991)]. Obtainable.
Compound (III) can be obtained as a commercially available product or according to a known method [for example, Fourth Edition Experimental Chemistry Course 24, p.252, Maruzen (2000)].
Process 2
Compound (I-A ′) is obtained by reacting Compound (I-A ″) with 1 to 5 equivalents of a halogenating reagent in a solvent at a temperature between −50 ° C. and 200 ° C. for 5 minutes to 100 hours. Can be manufactured. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive can be added to promote the reaction.

　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、これらを単独または混合して用いることができる。
　ハロゲン化試薬としては、例えば、塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、臭素、よう素、N-塩化コハク酸イミド(NCS)、N-臭化コハク酸イミド(NBS)、N-よう化コハク酸イミド(NIS)、一塩化よう素、ピリジニウムブロミドペルブロミド、４-ジメチルアミノピリジニウムブロミドペルブロミド等が挙げられる。添加物としては、例えば、硫酸銀、酢酸銅、炭酸カルシウム、塩化亜鉛等が挙げられる。
工程3
　化合物(I-A)は、化合物(I-A')と1～30当量の化合物(VII)を、溶媒中、0.001～1当量の遷移金属触媒存在下、-50℃と200℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like, and these are used alone or in combination. be able to.
Examples of the halogenating reagent include chlorine, hydrogen chloride gas, concentrated hydrochloric acid, hydrobromic acid, tetra-n-butylammonium tribromide, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide (NCS), N-bromide. Examples include succinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), iodine monochloride, pyridinium bromide perbromide, 4-dimethylaminopyridinium bromide perbromide. Examples of the additive include silver sulfate, copper acetate, calcium carbonate, and zinc chloride.
Process 3
Compound (IA) comprises compound (I-A ′) and 1 to 30 equivalents of compound (VII) in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst in a solvent at a temperature between −50 ° C. and 200 ° C. It can be produced by reacting for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.

　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体(1:1)等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the transition metal catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, bis (triphenylphosphine) palladium chloride, dichlorobis (acetonitrile) palladium, and [1,1′-bis (diphenylphosphine). Fino) ferrocene] palladium (II) dichloride / dichloromethane complexes (1: 1) and other palladium catalysts, nickel catalysts such as nickel chloride, nickel acetylacetonate, bis (1,5-cyclooctadiene) nickel, nickel bromide, etc. Is mentioned.

　添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ(o-トリル)ホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 Examples of the additive include triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane, 2,2′-bis ( Diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride, triethylamine, diethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include sodium carbonate and tripotassium phosphate, and these can be used alone or in combination.

　化合物(VII)は、市販品として、または公知の方法［例えば、第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI　金属を用いる有機合成、p.97、丸善(2005年)］に準じて得ることができる。
製造法2
　化合物(I)のうち、R⁵が、置換基を有していてもよい低級アルキル、または、置換基を有していてもよいアリールである化合物(I-A)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。 Compound (VII) can be obtained as a commercially available product or according to a known method [for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 18, Synthesis of Organic Compounds VI Organic Synthesis Using Metals, p.97, Maruzen (2005)]. Can do.
Production method 2
Of compound (I), compound (IA) wherein R ⁵ is optionally substituted lower alkyl or optionally substituted aryl is produced according to the following steps, for example. You can also.

［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R^5'、Q、X、M、R^Aおよびpは、それぞれ前記と同義であり、X¹⁰は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、またはp-トルエンスルホニルオキシを表し、Y^AおよびY^Cは、それぞれ塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、Y^Bはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはヒドロキシを表し、Y^B'は、-NHR⁶(式中、R⁶は、前記と同義である)を表す]
工程1
　化合物(II'')は、公知の方法[例えば、Org. Synth., Coll. Vol., 5, 450 (1973),またはSynth. Commun., 27, 1199 (1997)]に準じて得ることができる。 [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ^{5 ′} , Q, X, M, R ^A and p are as defined above, and X ¹⁰ is a chlorine atom, a bromine atom, iodine Represents an atom, methanesulfonyloxy, or p-toluenesulfonyloxy, Y ^A and Y ^C each represent a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and Y ^B represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, Or represents hydroxy and Y ^{B ′} represents —NHR ⁶ (wherein R ⁶ has the same meaning as defined above)
Process 1
Compound (II '') can be obtained according to a known method [eg, Org. Synth., Coll. Vol., 5, 450 (1973), or Synth. Commun., 27, 1199 (1997)]. it can.

　化合物(IV)は、化合物(II'')と化合物(III')を、園頭反応[例えば、第5版実験化学講座13　有機化合物の合成I　炭化水素・ハロゲン化物、p.298、丸善(2005年)]に付すことにより製造することができる。
　化合物(III')は、市販品として、または公知の方法[例えば、第5版実験化学講座13　有機化合物の合成I　炭化水素・ハロゲン化物、p.283、丸善(2005年)]に準じて得ることができる。
工程2
　化合物(VI)のうち、Qが-O-である化合物は、化合物(IV)と化合物(V)を、例えば、Williamsonのエーテル化反応、または光延反応［例えば、第5版実験化学講座14　有機化合物の合成II　アルコール・アミン、p.239、丸善(2005年)]に付すことにより製造することができる。 Compound (IV) is a compound of compound (II '') and compound (III '), which is a Sonogashira reaction (for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 13, Synthesis of Organic Compounds I Hydrocarbons / halides, p.298, Maruzen ( 2005)].
Compound (III ′) is obtained as a commercially available product or according to a known method [eg, 5th edition, Experimental Chemistry Lecture 13, Synthesis of Organic Compounds I Hydrocarbons / halides, p.283, Maruzen (2005)]. be able to.
Process 2
Among the compounds (VI), when Q is —O—, compound (IV) and compound (V) are converted into, for example, Williamson's etherification reaction or Mitsunobu reaction [for example, Experimental Chemistry Course 5th Edition, 14 Organic Compound II: Alcohol / amine, p.239, Maruzen (2005)].

　化合物(IV)は、市販品として、または公知の方法［例えば、第5版実験化学講座13　有機化合物の合成I　炭化水素・ハロゲン化物、p.341、丸善(2005年)]に準じて得ることができる。
　化合物(VI)のうち、Qが-NR⁶-(式中、R⁶は前記と同義である）である化合物は、化合物(IV)を一旦、化合物(IV-a)に変換した後、化合物(V')を作用させることにより、製造することができる。
工程2A
　化合物(IV-a)は、化合物(IV)と1～30当量のハロゲン化剤、メタンスルホニル化剤、またはp-トルエンスルホニル化剤を、溶媒中、0 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。 Compound (IV) is obtained as a commercially available product or according to a known method [for example, 5th edition, Experimental Chemistry Lecture 13, Synthesis of Organic Compounds I Hydrocarbons / halides, p.341, Maruzen (2005)]. Can do.
Among compounds (VI), a compound in which Q is —NR ⁶ — (wherein R ⁶ has the same meaning as described above) is obtained by converting compound (IV) into compound (IV-a) once, It can be produced by acting (V ′).
Process 2A
Compound (IV-a) is obtained by mixing 1 to 30 equivalents of a halogenating agent, methanesulfonylating agent, or p-toluenesulfonylating agent with Compound (IV) in a solvent at a temperature between 0 ° C. and 200 ° C. It can be produced by reacting for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.

　溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、チオニルクロリド、スルフリルクロリド、ホスゲン、トリホスゲン、塩化シアヌル、トリクロロイソシアヌル酸、NCS、NBS、NIS、チオニルブロミド等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 Examples of the solvent include dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the halogenating agent include chlorine, bromine, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, thionyl chloride. , Sulfuryl chloride, phosgene, triphosgene, cyanuric chloride, trichloroisocyanuric acid, NCS, NBS, NIS, thionyl bromide and the like, and these can be used alone or in combination.

　メタンスルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　p-トルエンスルホニル化剤としては、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホン酸無水物等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 Examples of the methanesulfonylating agent include methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the p-toluenesulfonylating agent include p-toluenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonic anhydride and the like, and these can be used alone or in combination.

　添加物としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の金属ハロゲン化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、1,8-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン(DBN)等のアミン等が挙げられる。
工程2B
　化合物(VI)は、化合物(IV-a)に対し、1～30当量の化合物(V')を、溶媒中、1～30当量の塩基存在下、0 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。 Examples of the additive include lithium chloride, lithium bromide, sodium chloride, sodium bromide, potassium chloride, potassium bromide, sodium iodide, potassium iodide and other metal halides, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 1, And amines such as 8-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene (DBN).
Process 2B
Compound (VI) is obtained by adding 1-30 equivalents of Compound (V ′) to Compound (IV-a) in the presence of 1-30 equivalents of a base in a solvent at a temperature between 0 ° C. and 200 ° C. It can be produced by reacting for 5 minutes to 100 hours.

　溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、カリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN等のアミン等が挙げられる。
工程3
　化合物(I-A)は、化合物(VI)と1～30当量の化合物(VII)を、溶媒中、0.001～1当量の遷移金属触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。 Examples of the solvent include dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, DBU and DBN.
Process 3
Compound (IA) comprises 1 to 30 equivalents of compound (VI) and 1 to 30 equivalents of compound (VII) in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst at a temperature between −50 ° C. and 200 ° C. for 5 minutes. For 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.

　化合物(VII)は、市販品として、または公知の方法［例えば、第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI　金属を用いる有機合成」、p.97、丸善(2005年)]に準じて得ることができる。
製造法3
　化合物(I)のうち、R⁴が、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールである化合物(I-Ac)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。 Compound (VII) is obtained as a commercial product or according to a known method [for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 18, Synthesis of Organic Compounds VI Organic Synthesis Using Metals], p.97, Maruzen (2005)] be able to.
Production method 3
Among the compounds (I), a compound (I-Ac) in which R ⁴ is optionally substituted lower alkyl or optionally substituted aryl is prepared according to the following steps, for example. You can also

{式中、M、X、Z、R^A、R¹、R²、R³、R⁵、pおよびQはそれぞれ前記と同義であり、Y³およびY⁴は、それぞれ塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、Zはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表しR^4'はR⁴の定義のうちの、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表し、Q'は、ヒドロキシまたは-NHR⁶[式中、R⁶は、前記(1)と同義である]を表す}
工程1
　化合物(XIX)は、化合物(XII)と化合物(XVIII)から、製造法2の工程1と同様な方法で製造することができる。 {In the formula, M, X, Z, R ^A , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ , p and Q are the same as defined above; Y ³ and Y ⁴ are a chlorine atom, a bromine atom, Represents an iodine atom, Z represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and R ^{4 ′} represents a lower alkyl which may have a substituent in the definition of R ⁴ or a substituent. Q ′ represents hydroxy or —NHR ⁶ [wherein R ⁶ has the same meaning as the above (1)]
Process 1
Compound (XIX) can be produced from compound (XII) and compound (XVIII) in the same manner as in production method 2, step 1.

　化合物(XII)は、市販品として、または公知の方法[例えば、第5版実験化学講座13 有機化合物の合成I　炭化水素・ハロゲン化物、p.341、丸善(2005年)]に準じて得ることができる。
　化合物(XVIII)は、市販品として、または公知の方法[例えば、第5版実験化学講座13 有機化合物の合成I　炭化水素・ハロゲン化物、p.283、丸善(2005年)]に準じて得ることができる。
工程2
　化合物(XX)は、化合物(XIX)と化合物(IX)から、製造法2の工程2、または、工程2Aおよび工程2Bと同様な方法で製造することができる。 Compound (XII) can be obtained as a commercial product or according to a known method [for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 13, Synthesis of Organic Compounds I Hydrocarbons / halides, p.341, Maruzen (2005)]. Can do.
Compound (XVIII) can be obtained as a commercial product or according to a known method [for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 13, Synthesis of Organic Compounds I Hydrocarbons / halides, p.283, Maruzen (2005)]. Can do.
Process 2
Compound (XX) can be produced from compound (XIX) and compound (IX) in the same manner as in step 2 of production method 2, or step 2A and step 2B.

　化合物(IX)は、公知の方法[例えば、Org. Synth., Coll. Vol., 5, 450 (1973), Synth. Commun., 27, 1199 (1997)等]に準じて得ることができる。
工程3
　化合物(I-Ac)は、化合物(XX)と化合物(XXI)から、製造法2の工程3と同様な方法で製造することができる。 Compound (IX) can be obtained according to a known method [for example, Org. Synth., Coll. Vol., 5, 450 (1973), Synth. Commun., 27, 1199 (1997), etc.].
Process 3
Compound (I-Ac) can be produced from compound (XX) and compound (XXI) by the same method as in Step 3 of Production Method 2.

　化合物(XXI)は、市販品として、または公知の方法[例えば、第5版実験化学講座18　有機化合物の合成VI　金属を用いる有機合成、p.97、丸善(2005年)]に準じて得ることができる。
製造法4
　化合物(I)のうち、R⁵が、置換基を有していてもよいアルキル、または、置換基を有していてもよいアリールである化合物(I-Ae)は、例えば、以下の工程に従い製造することもできる。 Compound (XXI) can be obtained as a commercial product or according to a known method [for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 18, Synthesis of Organic Compounds VI Organic Synthesis Using Metals, p.97, Maruzen (2005)]. Can do.
Production method 4
Among the compounds (I), R ⁵ is an optionally substituted alkyl or an optionally substituted aryl (I-Ae), for example, according to the following steps: It can also be manufactured.

(式中、Q、X、Y^C、R¹、R²、R³およびR⁴は、それぞれ前記と同義であり、Y¹⁰は、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表し、R^5''はR⁵の定義のうちの、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表し、Meはメチルを表す)
工程１
　化合物(XXV)は、化合物(VI)と1～30当量のビス(ピナコラト)ジボロンを、溶媒中、0.001～1当量の遷移金属触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。 (Wherein, Q, X, Y ^C , R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above, Y ¹⁰ represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, R ^{5 ′ (In} the definition of R ⁵ , ^' represents an optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted aryl, Me represents methyl)
Process 1
Compound (XXV) is prepared by mixing 1 to 30 equivalents of bis (pinacolato) diboron with Compound (VI) in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst at a temperature between −50 ° C. and 200 ° C. It can be produced by reacting for from 100 minutes to 100 minutes.

　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　遷移金属触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)白金、ビス(1,5-シクロオクタジエン)白金、塩化(1,5-シクロオクタジエン)白金等の白金触媒等が挙げられる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the transition metal catalyst include platinum catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) platinum, bis (1,5-cyclooctadiene) platinum, and (1,5-cyclooctadiene) platinum.

　化合物(VI)は、製造法2の工程2、工程2Aまたは工程2Bと同様な方法で製造することができる。
製造法5
　化合物(I)のうち、R⁵が、-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)である化合物(I-B)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。 Compound (VI) can be produced by the same method as in step 2, step 2A or step 2B of production method 2.
Production method 5
Among the compounds (I), R ⁵ is -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above), It can also be produced according to the process.

(式中、Q、X、Y^C、R¹、R²、R³、R⁴、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義であり、R⁸は、C_1-6アルキルを表す)
工程１
　化合物(I-B)は、化合物(VI)と1当量～大過剰の化合物(VIII)を、一酸化炭素雰囲気下、無溶媒で、または溶媒中で、0.001～1当量の遷移金属触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。 (In the formula, Q, X, Y ^C , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁴⁰ and R ⁴¹ are each as defined above, and R ⁸ represents C _1-6 alkyl)
Process 1
Compound (IB) is compound (VI) and 1 equivalent to a large excess of compound (VIII) in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst in a carbon monoxide atmosphere, without solvent, or in a solvent, It can be produced by reacting at a temperature between 50 ° C. and 200 ° C. for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.

　溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス (トリフェニルホスフィン) パラジウム、ジクロロビス (アセトニトリル) パラジウム、[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ) フェロセン] パラジウム (II) ジクロリド・ジクロロメタン錯体 (1:1) 等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス (1,5-シクロオクタジエン) ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。 Examples of the solvent include dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of transition metal catalysts include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, bis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, [1,1'-bis (diphenylphosphine). Fino) ferrocene] palladium catalysts such as palladium (II) dichloride / dichloromethane complexes (1: 1), nickel catalysts such as nickel chloride, nickel acetylacetonate, bis (1,5-cyclooctadiene) nickel, nickel bromide, etc. Is mentioned.

　添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ (o-トリル) ホスフィン、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ) フェロセン、1,2-ビス (ジフェニルホスフィノ) プロパン、2,2'-ビス (ジフェニルホスフィノ) -1,1'-ビナフチル、1,2-ビス (ジフェニルホスフィノ) エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 Examples of additives include triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane, 2,2'-bis ( Diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride, triethylamine, diethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include sodium carbonate and tripotassium phosphate, and these can be used alone or in combination.

　化合物(VI)は、以下の工程A、工程B、または工程Cに従い製造することもできる。
工程A
　化合物(VI)のうち、R¹が、低級アルキル、または-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキルである(VI-a)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。 Compound (VI) can also be produced according to the following step A, step B, or step C.
Process A
Among the compounds (VI), R ¹ is lower alkyl or lower alkyl substituted with -C (= O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above) (VI-a) is For example, it can manufacture according to the following processes.

[式中、R^1a'は、R¹の定義のうちの、低級アルキル、または-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキルを表し、Q、X、R²、R³、R⁴およびY⁴は、それぞれ前記と同義であり、Y⁵は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ-トルエンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す]
　化合物(VI-a)は、化合物(VI-c)と1～30当量の化合物(IX)を、無溶媒で、または溶媒中で、1～30当量の塩基存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。 [Wherein, R ^{1a ′} represents lower alkyl in the definition of R ¹ or lower alkyl substituted with —C (═O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above). , Q, X, R ² , R ³ , R ⁴ and Y ⁴ are as defined above, and Y ⁵ is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, or trifluoro. Represents lomethanesulfonyloxy]
Compound (VI-a) is obtained by mixing compound (VI-c) with 1 to 30 equivalents of compound (IX) without solvent or in a solvent in the presence of 1 to 30 equivalents of a base at −50 ° C. and 200 ° C. By reacting at a temperature between 5 minutes and 100 hours.

　溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 Examples of the solvent include toluene, acetonitrile, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and the like, and these can be used alone or in combination.

　化合物(VI-c)は、製造法2の工程2ならびに工程2Aおよび2Bと同様な方法で得ることができる。
　化合物(IX)は、例えば市販品として得ることができる。
工程B
　化合物(VI)のうち、R¹が、3位に置換基を有するフェニル、4-フルオロフェニル、または置換基を有していてもよい二環性基であって、R¹のsp²炭素原子が、インダゾール環1位の窒素原子と結合している化合物(VI-b)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。 Compound (VI-c) can be obtained in the same manner as in production method 2, step 2 and steps 2A and 2B.
Compound (IX) can be obtained, for example, as a commercial product.
Process B
Among the compounds (VI), R ¹ is phenyl having a substituent at the 3-position, 4-fluorophenyl, or an optionally substituted bicyclic group, and the sp ² carbon atom of R ¹ However, the compound (VI-b) bonded to the nitrogen atom at the 1-position of the indazole ring can be produced, for example, according to the following steps.

［式中、R^1b'は、3位に置換基を有するフェニル、4-フルオロフェニル、または置換基を有していてもよい二環性基であって、sp²炭素原子が結合手である基を表し、Q、X、Y^C、R²、R³およびR⁴はそれぞれ前記と同義であり、Y⁶は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す］
　化合物(VI-b)は、化合物(VI-c)と1～30当量の化合物(X)を、溶媒中、0.001～1当量の銅触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。 [Wherein R ^{1b ′} is phenyl having a substituent at the 3-position, 4-fluorophenyl, or a bicyclic group which may have a substituent, and the sp ² carbon atom is a bond. Q, X, Y ^C , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above, and Y ⁶ represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or trifluoromethanesulfonyloxy]
Compound (VI-b) comprises compound (VI-c) and 1 to 30 equivalents of compound (X) in the presence of 0.001 to 1 equivalents of copper catalyst in a solvent at a temperature between −50 ° C. and 200 ° C. It can be produced by reacting for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.

　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　銅触媒としては、例えば銅(0)、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、酢酸銅(II)、酸化銅(II)、塩化銅(I)等が挙げられる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the copper catalyst include copper (0), copper (I) iodide, copper (II) iodide, copper (II) acetate, copper (II) oxide, and copper (I) chloride.

　添加物としては、例えば、エチレンジアミン、トランス-1,2-シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 Examples of additives include ethylenediamine, trans-1,2-cyclohexanediamine, phenanthroline, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium chloride, potassium chloride, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, triethylamine, potassium acetate, sodium ethoxide. Sodium carbonate, sodium hydroxide, tripotassium phosphate and the like, and these can be used alone or in combination.

　化合物(X)は、例えば市販品として得ることができる。
　化合物(VI-c)は、製造法2の工程2、または工程2Aおよび工程2Bと同様な方法で得ることができる。
　また、化合物(VI-b)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
工程C Compound (X) can be obtained, for example, as a commercial product.
Compound (VI-c) can be obtained in the same manner as in step 2 of production method 2, or step 2A and step 2B.
Compound (VI-b) can also be produced, for example, according to the following steps.
Process C

[式中、R^1b'、Q、X、Y^C、R²、R³およびR⁴は、それぞれ前記と同義であり、M¹はスズ原子、ホウ素原子、またはケイ素原子を表し、R^A1はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、アリールまたはアリールオキシを表し、p1は0～3の整数を表わす]
　化合物(VI-b)は、化合物(VI-c)と1～30当量の化合物(XI)を、溶媒中、0.001～1当量の銅触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。 [Wherein, R ^{1b ′} , Q, X, Y ^C , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above, M ¹ represents a tin atom, a boron atom or a silicon atom, and R ^A1 represents Represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, hydroxy, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, aryl or aryloxy, and p1 represents an integer of 0 to 3]
Compound (VI-b) comprises compound (VI-c) and 1 to 30 equivalents of compound (XI) in the presence of 0.001 to 1 equivalents of a copper catalyst in a solvent at a temperature between −50 ° C. and 200 ° C. It can be produced by reacting for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.

　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、ピリジン、DMF、NMP、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　銅触媒としては、例えば銅(0)、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)、酢酸銅(I)、酢酸銅(II)、酸化銅(I)、酸化銅(II)、塩化銅(I)等が挙げられる。 Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, dichloroethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, pyridine, DMF, NMP, water, etc., and these can be used alone or in combination. Can do.
Examples of the copper catalyst include copper (0), copper iodide (I), copper iodide (II), copper acetate (I), copper acetate (II), copper oxide (I), copper oxide (II), chloride Examples thereof include copper (I).

　化合物(XI)は、市販品として、または、公知の方法[例えば、第5版実験化学講座18　有機化合物の合成VI　金属を用いる有機合成、p.97、丸善(2005年)]に準じて得ることができる。
　化合物(VI-c)は、製造法2の工程2、または工程2Aおよび工程2Bと同様な方法で得ることができる。
工程2
　化合物(I-B')は、化合物(VI)と1当量～大過剰の化合物(VIII')を、一酸化炭素雰囲気下、無溶媒で、または溶媒中で、0.001～1当量の遷移金属触媒存在下、-50 ℃と200 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。 Compound (XI) can be obtained as a commercial product or according to a known method [for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 18, Synthesis of Organic Compounds VI Organic Synthesis Using Metals, p.97, Maruzen (2005)] be able to.
Compound (VI-c) can be obtained in the same manner as in step 2 of production method 2, or step 2A and step 2B.
Process 2
Compound (I-B ′) is obtained by converting 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst from compound (VI) and 1 equivalent to a large excess of compound (VIII ′) in a carbon monoxide atmosphere without a solvent or in a solvent. It can be produced by reacting in the presence at a temperature between −50 ° C. and 200 ° C. for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.

　溶媒としては、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMSO、NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス (トリフェニルホスフィン) パラジウム、ジクロロビス (アセトニトリル) パラジウム、[1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ) フェロセン] パラジウム (II) ジクロリド・ジクロロメタン錯体 (1:1) 等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、ビス (1,5-シクロオクタジエン) ニッケル、臭化ニッケル等のニッケル触媒等が挙げられる。 Examples of the solvent include dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMSO, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of transition metal catalysts include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, bis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, [1,1'-bis (diphenylphosphine). Fino) ferrocene] palladium catalysts such as palladium (II) dichloride / dichloromethane complexes (1: 1), nickel catalysts such as nickel chloride, nickel acetylacetonate, bis (1,5-cyclooctadiene) nickel, nickel bromide, etc. Is mentioned.

　添加物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ (o-トリル) ホスフィン、1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ) フェロセン、1,2-ビス (ジフェニルホスフィノ) プロパン、2,2'-ビス (ジフェニルホスフィノ) -1,1'-ビナフチル、1,2-ビス (ジフェニルホスフィノ) エタン、酸化銀、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程3
　化合物(I-B)は、化合物(I-B')から、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版(Protective Groups in Organic Synthesis, forth edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、製造することができる。 Examples of additives include triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane, 2,2'-bis ( Diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride, triethylamine, diethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Examples thereof include sodium carbonate and tripotassium phosphate, and these can be used alone or in combination.
Process 3
Compound (IB) can be obtained from Compound (I-B ′) by methods for introducing and removing protecting groups commonly used in organic synthetic chemistry (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition). Synthesis, forth edition), the method described in TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.] can be used.

　上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体および互変異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物をも包含する。 The intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to. The intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
Some compounds (I) may have stereoisomers such as geometric isomers, optical isomers and tautomers, but the present invention includes all possible isomers and Also included are mixtures thereof.

　化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
　また、化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。 When it is desired to obtain a salt of compound (I), it may be purified as it is when compound (I) is obtained in a salt form, and when it is obtained in a free form, compound (I) is used in an appropriate solvent. It may be dissolved or suspended and isolated and purified by adding an acid or a base.
Compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also encompassed in the present invention.

　本発明によって得られる化合物(I)の具体例を表1～表5に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
　表中、Meはメチルを表し、Etはエチルを表し、Oi-Prはイソプロポキシを表し、OMeはメトキシを表し、OEtはエトキシを表し、c-Propylはシクロプロピルを表し、Acはアセチルを表し、Bocはtert-ブトキシカルボニルを表す。 Specific examples of the compound (I) obtained by the present invention are shown in Tables 1 to 5. However, the compound of the present invention is not limited to these.
In the table, Me represents methyl, Et represents ethyl, Oi-Pr represents isopropoxy, OMe represents methoxy, OEt represents ethoxy, c-Propyl represents cyclopropyl, and Ac represents acetyl. , Boc represents tert-butoxycarbonyl.

　次に、代表的な化合物(I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1：ヒトグルココルチコイド受容体アッセイ
　上記のアッセイには偏光蛍光を利用した測定キット(Panvera/Invitrogen社、品番：P2893)を用いた。本測定キットで用いる組換えヒトグルココルチコイド受容体（品番：P2812）、Fluoromone^TM標識デキサメタゾン(GS Green, 品番：P2813)、安定化ペプチド溶液(品番：P2815)および基本緩衝液(品番：P2814)は、いずれも使用時まで-80℃にて保存した。アッセイ用緩衝液は、基本緩衝液を1/10倍量、安定化ペプチド溶液を1/10倍量および1 mol/L DTT(ジチオトレイトール)を終濃度1 mmol/Lとなるように1/1000倍量添加することにより調製した。 Next, the pharmacological action of a representative compound (I) will be specifically described with reference to test examples.
Test Example 1: Human Glucocorticoid Receptor Assay A measurement kit (Panvera / Invitrogen, product number: P2893) using polarized fluorescence was used in the above assay. Recombinant human glucocorticoid receptor (part number: P2812), Fluoromone ^TM labeled dexamethasone (GS Green, part number: P2813), stabilized peptide solution (part number: P2815) and basic buffer (part number: P2814) used in this measurement kit All were stored at −80 ° C. until use. The assay buffer is 1/10 times the basic buffer, 1/10 times the stabilized peptide solution, and 1 mol / L DTT (dithiothreitol) at a final concentration of 1 mmol / L. It was prepared by adding 1000 times the amount.

　アッセイ方法は次のように行った。被験化合物を目的の2倍濃度までアッセイ用緩衝液で希釈した後、1ウェルにつき16μＬ添加した。次に、Fluoromone^TM標識デキサメタゾンを4 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。さらに、組換えヒトグルココルチコイド受容体を16 nmol/Lになるようにアッセイ用緩衝液で希釈し、1ウェルにつき8μＬ添加した。攪拌後、遮光および室温下にて2時間以上インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光度は、プレートリーダー（パーキンエルマー社、Fusion もしくはEnvision）を用いて測定した。陰性対照群には化合物を添加せず、また、陽性対照群には終濃度1μmol/Lとなるようにデキサメタゾンを添加した。Fluoromone^TM標識デキサメタゾンとグルココルチコイド受容体との結合の、本化合物による結合阻害率 (%) は以下の式により算出した。 The assay method was performed as follows. The test compound was diluted with the assay buffer to the desired double concentration, and 16 μL was added per well. Next, Fluoromone ^™ -labeled dexamethasone was diluted with an assay buffer to 4 nmol / L, and 8 μL was added per well. Further, the recombinant human glucocorticoid receptor was diluted with an assay buffer so as to be 16 nmol / L, and 8 μL was added per well. After stirring, the mixture was incubated for 2 hours or more in the dark and at room temperature. The fluorescence polarization degree of each well was measured using a plate reader (Perkin Elmer, Fusion or Envision). No compound was added to the negative control group, and dexamethasone was added to the positive control group to a final concentration of 1 μmol / L. The binding inhibition rate (%) by this compound for the binding between Fluoromone ^™ -labeled dexamethasone and the glucocorticoid receptor was calculated by the following formula.

　本試験において、化合物13、19、37、44、47、49、59、66、81および94～98は100 nmol/Lで、80%以上の結合阻害率を示した。すなわち、化合物(I)は、グルココルチコイド受容体への結合活性を有することが分かった。
試験例2：IL-1β誘発IL-6産生抑制アッセイ
　10％ウシ血清を含有するF-12培地下にて3-5日間培養したA549細胞を96ウェルプレートに移し(50000細胞/ウェル）、一晩培養した。次に、用いた培地をウシ血清を含まないF-12培地に交換し、8-12時間培養した。培地を吸引除去した後、各ウェルに60μLのウシ血清を含まないF-12培地を添加し、さらに目的とする濃度の5倍濃い濃度までウシ血清を含まないF-12培地で希釈した被験化合物もしくは5μmol/Lのデキサメタゾンを20μL添加した。なお、被験化合物およびデキサメタゾンはジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解したものをウシ血清を含まないF-12培地で希釈することにより調製し、DMSOの終濃度は0.1% v/v以下となるようにした。37℃、5% CO₂下にて30分間インキュベートした後、ウシ血清を含まないF-12培地で希釈した5 nmol/LのIL-1βを20μL添加し、その後、37℃、5% CO₂下にて12-18時間インキュベートした。96ウェルプレートを300xg、5分、4℃で遠心した後、培養上清を回収し、IL-6測定用のサンプルとした。培養上清中に産生されたIL-6はELISA法 (R&Dシステム社、品番DY206、DouSet ELISA Development System Human IL-6) にて定量し、以下に示す計算式より産生抑制率を算出した。 In this test, compounds 13, 19, 37, 44, 47, 49, 59, 66, 81, and 94-98 showed a binding inhibition rate of 80% or more at 100 nmol / L. That is, it was found that compound (I) has a binding activity to the glucocorticoid receptor.
Test Example 2: IL-1β-induced IL-6 production inhibition assay A549 cells cultured for 3-5 days in F-12 medium containing 10% bovine serum were transferred to a 96-well plate (50000 cells / well). Cultured overnight. Next, the medium used was replaced with F-12 medium not containing bovine serum and cultured for 8-12 hours. After removing the medium by aspiration, 60 μL of F-12 medium without bovine serum is added to each well, and further diluted with F-12 medium without bovine serum to a concentration 5 times higher than the target concentration Alternatively, 20 μL of 5 μmol / L dexamethasone was added. Test compounds and dexamethasone were prepared by diluting dimethyl sulfoxide (DMSO) in F-12 medium without bovine serum, so that the final concentration of DMSO was 0.1% v / v or less. . After incubating at 37 ° C. under 5% CO _{2 for} 30 minutes, 20 μL of 5 nmol / L IL-1β diluted in F-12 medium without bovine serum was added, and then 37 ° C., 5% CO ₂ Incubate under for 12-18 hours. The 96-well plate was centrifuged at 300 × g for 5 minutes at 4 ° C., and the culture supernatant was collected and used as a sample for measuring IL-6. IL-6 produced in the culture supernatant was quantified by ELISA (R & D System, product number DY206, DouSet ELISA Development System Human IL-6), and the production inhibition rate was calculated from the following formula.

　本試験において化合物13、19、37、44、47、59、66、81、94および96～98は、100 nmol/Lで、80%以上のIL-6産生抑制を示した。
　グルココルチコイド受容体作動薬が、IL-6産生抑制作用を有することが報告されている。[モレキュラー　セルエンドクリノロジー (Mol.Cell Endocrinol.) 2007年、275巻、1-2号、109-117頁]
　従って、化合物(I)はIL-6産生抑制作用を有し、試験例1の結果も考慮すると、グルココルチコイド受容体作動活性を有すると考えられた。 In this test, compounds 13, 19, 37, 44, 47, 59, 66, 81, 94 and 96-98 showed suppression of IL-6 production of 80% or more at 100 nmol / L.
It has been reported that a glucocorticoid receptor agonist has an IL-6 production inhibitory effect. [Mole. Cell Endocrinol. 2007, 275, 1-2, 109-117]
Therefore, Compound (I) has an IL-6 production inhibitory action, and considering the results of Test Example 1, it was considered to have glucocorticoid receptor agonist activity.

　グルココルチコイド受容体作動活性を有する化合物やIL-6産生抑制作用を有する化合物は、例えば、抗炎症作用を有することが知られている。従って、化合物(I)は、例えば、炎症性疾患等の治療に有効であると考えられた。
試験例3：マウス乳ガンウイルス(MMTV)ルシフェラーゼアッセイ
　ルシフェラーゼ遺伝子の5'末端側にクローン化されたMMTV-LTR(転写開始部位に対して-200～+100)の断片を含有するpGL4.14プラスミド(プロメガ社、品番 AY864928)をA549細胞に導入し、選択抗生物質ハイグロマイシンBに対し構成的に抵抗性を示す細胞株(A549/MMTV-LTR)を作成して評価に用いた。A549/MMTV-LTR細胞を96ウェルプレートに移し(25000細胞/ウェル)、10％ウシ血清を含有するF-12培地下にて一晩培養した後、用いた培地を1ウェルにつきウシ血清を含まない80μLのF-12培地と交換した。次に、目的とする濃度の5倍濃い濃度までウシ血清を含まないF-12培地で希釈した被験化合物もしくは5μmol/Lのデキサメタゾンを20μL添加し、37℃、5% CO₂下にて6時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性は、発光試薬（プロメガ社、品番 E2550もしくはE2650）を各ウェルに50μL添加した後、撹拌操作により細胞を溶解させ、プレートリーダー(パーキンエルマー社、トップカウント)を用いて測定した。グルココルチコイド受容体を介した転写促進活性を示すMMTV活性は、ルシフェラーゼによる発光量を以下に示す計算式に挿入し、算出した。 It is known that compounds having glucocorticoid receptor agonist activity and compounds having IL-6 production inhibitory activity have, for example, anti-inflammatory activity. Therefore, Compound (I) was considered effective for the treatment of inflammatory diseases, for example.
Test Example 3: Mouse Breast Cancer Virus (MMTV) Luciferase Assay pGL4.14 plasmid containing a fragment of MMTV-LTR (-200 to +100 relative to the transcription start site) cloned on the 5 ′ end side of the luciferase gene ( Promega Corporation, product number AY864928) was introduced into A549 cells, and a cell line (A549 / MMTV-LTR) showing constitutive resistance to the selected antibiotic hygromycin B was prepared and used for evaluation. A549 / MMTV-LTR cells were transferred to a 96-well plate (25000 cells / well) and cultured overnight under F-12 medium containing 10% bovine serum, and the medium used contained bovine serum per well. Not replaced with 80 μL of F-12 medium. Next, add 20 μL of the test compound or 5 μmol / L dexamethasone diluted with F-12 medium without bovine serum to a concentration 5 times higher than the target concentration, and at 37 ° C., 5% CO _{2 for} 6 hours. Incubated. Luciferase activity was measured using a plate reader (Perkin Elmer, Topcount) after adding 50 μL of a luminescent reagent (Promega, product number E2550 or E2650) to each well, lysing the cells by stirring. The MMTV activity indicating the transcription promoting activity via the glucocorticoid receptor was calculated by inserting the amount of luminescence by luciferase into the calculation formula shown below.

　本試験において、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンは、300 nmol/Lで、それぞれ100％以上、80％以上のMMTV活性を示した。また、化合物47、49、81、94、95および96は、薬物濃度300 nmol/Lでそれぞれ16%、17%、12%、42%、51%および51%のMMTV活性を示した。
　以上の結果から、化合物47、49、81、94、95および96はデキサメタゾンやプレドニゾロンに比べてグルココルチコイド受容体を介した転写促進活性が弱いことが分かった。 In this study, dexamethasone and prednisolone showed MMTV activity of 100% or more and 80% or more at 300 nmol / L, respectively. In addition, compounds 47, 49, 81, 94, 95 and 96 showed MMTV activity of 16%, 17%, 12%, 42%, 51% and 51%, respectively, at a drug concentration of 300 nmol / L.
From the above results, it was found that compounds 47, 49, 81, 94, 95 and 96 have weaker transcription promoting activity via glucocorticoid receptor than dexamethasone and prednisolone.

　よって、これら化合物には、糖代謝異常等の副作用の低減が期待できる。
　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
　本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それらの医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。 Therefore, these compounds can be expected to reduce side effects such as abnormal sugar metabolism.
Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
The pharmaceutical preparation according to the present invention may contain compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment. In addition, these pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.

　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
　投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
　経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。 As the administration route, it is desirable to use one that is most effective in the treatment, and examples thereof include oral administration and parenteral administration such as intravenous administration.
Examples of the dosage form include tablets and injections.
For example, tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.

　非経口投与に適当な、例えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合液等を用いて製造できる。
　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、経口の場合、成人1人当たり0.01 mg～1 g、好ましくは0.05～100 mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人1人当たり0.001～100 mg、好ましくは0.01～10 mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。 For example, an injection suitable for parenteral administration can be produced using a salt solution, a glucose solution, a mixed solution of a salt solution and a glucose solution, or the like.
The dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc. In addition, 0.01 mg to 1 g, preferably 0.05 to 100 mg per adult is administered once to several times a day. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 10 mg per adult is administered once to several times a day. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.

　以下に、本発明の態様を実施例および参考例で説明する。特に記載のない場合、用いた原料および試薬は市販品であるか、または既知の方法に準じて得ることができる。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to examples and reference examples. Unless otherwise specified, the raw materials and reagents used are commercially available products or can be obtained according to known methods.

工程1
(Z)-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C1）
　参考例1の工程9で得られた化合物A9（1.29 g, 2.50 mmol）、3-(メタンスルホンアミド)フェニルボロン酸（645 mg, 3.00 mmol）および炭酸ナトリウム（794 mg, 7.49 mmol）をジオキサン（20 mL）および水（5.0 mL）の混合溶媒に懸濁し、室温にて酢酸パラジウム(II)（112 mg, 0.500 mmol）を加え、80℃にて80分間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物C1（223 mg, 16%）を得た。
ESI-MS: m/z 560 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-カルボキシメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物1）
　工程1で得られた化合物C1（223 mg, 2.50 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸（3.0 mL）を加えて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物1（134 mg, 16%）を得た。
ESI-MS: m/z 504 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1-tert-butoxycarbonylmethyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound C1)
Compound A9 (1.29 g, 2.50 mmol), 3- (methanesulfonamido) phenylboronic acid (645 mg, 3.00 mmol) and sodium carbonate (794 mg, 7.49 mmol) obtained in Step 9 of Reference Example 1 were mixed with dioxane ( 20 mL) and water (5.0 mL), suspended in a mixed solvent, palladium (II) acetate (112 mg, 0.500 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 80 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give compound C1 (223 mg, 16%). It was.
ESI-MS: m / z 560 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1-Carboxymethyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound 1)
Compound C1 (223 mg, 2.50 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), trifluoroacetic acid (3.0 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 1 (134 mg , 16%).
ESI-MS: m / z 504 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-カルバモイルメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物2）
　実施例1の工程2で得られた化合物1（7.3 mg, 0.0145 mmol）をテトラヒドロフラン（1.0 mL）に溶解し、室温にて28%アンモニア水（0.1 mL）、トリエチルアミン（10.0μL, 0.0723 mmol）およびヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（9.0 mg, 0.0174 mmol）を加えて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して、ろ液を減圧濃縮後、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、化合物2（5.8 mg, 80%）を得た。
ESI-MS: m/z 503 [M+H]⁺. (Z) -1-carbamoylmethyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound 2)
Compound 1 (7.3 mg, 0.0145 mmol) obtained in Step 2 of Example 1 was dissolved in tetrahydrofuran (1.0 mL), 28% aqueous ammonia (0.1 mL), triethylamine (10.0 μL, 0.0723 mmol) and room temperature at room temperature. Hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium (9.0 mg, 0.0174 mmol) was added and stirred for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography to give compound 2 (5.8 mg, 80%) Got.
ESI-MS: m / z 503 [M + H] ⁺ .

(Z)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-1-メチルカルバモイルメチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物3）
　実施例1の工程2で得られた化合物1（10.1 mg, 0.0200 mmol）およびメチルアミン塩酸塩（6.8 mg, 0.100 mmol）を用い、実施例2と同様の方法により、化合物3（10.8 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS: m/z 517 [M+H]⁺. (Z) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -1-methylcarbamoylmethyl-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin ( Compound 3)
Using compound 1 (10.1 mg, 0.0200 mmol) and methylamine hydrochloride (6.8 mg, 0.100 mmol) obtained in Step 2 of Example 1, compound 3 (10.8 mg, quantitative) was obtained in the same manner as in Example 2. Yield).
ESI-MS: m / z 517 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-ジメチルカルバモイルメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物4）
　実施例1の工程2で得られた化合物1（47.2 mg, 0.0937 mmol）およびジメチルアミン塩酸塩（15.2 mg, 0.187 mmol）を用い、実施例2と同様の方法にて化合物4（40.4 mg, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 531 [M+H]⁺. (Z) -1-dimethylcarbamoylmethyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin ( Compound 4)
Using compound 1 (47.2 mg, 0.0937 mmol) and dimethylamine hydrochloride (15.2 mg, 0.187 mmol) obtained in step 2 of Example 1, compound 4 (40.4 mg, 81) was obtained in the same manner as in Example 2. %).
ESI-MS: m / z 531 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-モルホリノカルボニルメチル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物5）
　実施例1の工程2で得られた化合物1（9.2 mg, 0.0183 mmol）およびモルホリン（4.8 μL, 0.0549 mmol）を用い、実施例2と同様の方法にて化合物5（11.2 mg, 88%）を得た。
ESI-MS: m/z 573 [M+H]⁺. (Z) -1-morpholinocarbonylmethyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin ( Compound 5)
Using compound 1 (9.2 mg, 0.0183 mmol) and morpholine (4.8 μL, 0.0549 mmol) obtained in step 2 of Example 1, compound 5 (11.2 mg, 88%) was prepared in the same manner as in Example 2. Obtained.
ESI-MS: m / z 573 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-メチルフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物6)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例2で得られた化合物A11 (142 mg, 0.288 mmol) を用い、化合物6 (71.5 mg, 収率46%) を薄茶色固体として得た。
ESI-MS: m/z 537 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-Methylphenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2 , 3-b] oxepin (Compound 6)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 6 (71.5 mg, 46% yield) was obtained as a light brown solid using Compound A11 (142 mg, 0.288 mmol) obtained in Reference Example 2.
ESI-MS: m / z 537 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-ニトロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物7)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例3で得られた化合物A12 (65 mg, 0.124 mmol) を用い、化合物7 (36.9 mg, 収率51%) を微黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 568 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-Nitrophenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2 , 3-b] oxepin (Compound 7)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 7 (36.9 mg, 51% yield) was obtained as a slightly yellow solid using Compound A12 (65 mg, 0.124 mmol) obtained in Reference Example 3.
ESI-MS: m / z 568 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-アセチルフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物8)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例4で得られた化合物A13 (95 mg, 0.182 mmol) を用い、化合物8 (44.5 mg, 収率42%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 565 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-Acetylphenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2 , 3-b] oxepin (Compound 8)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 8 (44.5 mg, yield 42%) was obtained as a pale yellow solid using Compound A13 (95 mg, 0.182 mmol) obtained in Reference Example 4.
ESI-MS: m / z 565 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物9)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例5で得られた化合物A14 (95 mg, 0.187 mmol) を用い、化合物9 (50.5 mg, 収率46%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 553 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] Pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 9)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 9 (50.5 mg, 46% yield) was obtained as a pale yellow solid using Compound A14 (95 mg, 0.187 mmol) obtained in Reference Example 5.
ESI-MS: m / z 553 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物10)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例6で得られた化合物A15 (51 mg, 0.091 mmol) を用い、化合物10 (14.1 mg, 収率25%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 605 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5 , 11-Dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 10)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 10 (14.1 mg, 25% yield) was obtained as a pale yellow solid using Compound A15 (51 mg, 0.091 mmol) obtained in Reference Example 6.
ESI-MS: m / z 605 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(ジメチルヒドロキシメチル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物11)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例7で得られた化合物A16 (112 mg, 0.208 mmol) を用い、化合物11 (44.2 mg, 収率37%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 581 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (Dimethylhydroxymethyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e ] Pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 11)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 11 (44.2 mg, 37% yield) was obtained as a white solid using Compound A16 (112 mg, 0.208 mmol) obtained in Reference Example 7.
ESI-MS: m / z 581 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物12)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例8で得られた化合物A17 (114 mg, 0.208 mmol) を用い、化合物12 (52.7 mg, 収率43%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 591 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e ] Pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 12)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 12 (52.7 mg, 43% yield) was obtained as a light yellow solid using Compound A17 (114 mg, 0.208 mmol) obtained in Reference Example 8.
ESI-MS: m / z 591 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物13)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例9で得られた化合物A18 (62 mg, 0.110 mmol) を用い、化合物13 (21.8 mg, 収率32%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 605 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5 , 11-Dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 13)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 13 (21.8 mg, Yield 32%) was obtained as a white solid using Compound A18 (62 mg, 0.110 mmol) obtained in Reference Example 9.
ESI-MS: m / z 605 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物14)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例10で得られた化合物A19 (28 mg, 0.054 mmol) を用い、化合物14 (13.3 mg, 収率42%) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 565 [M+H]⁺. (Z) -1- (2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (compound 14)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 14 (13.3 mg, 42% yield) was obtained as a yellow solid using Compound A19 (28 mg, 0.054 mmol) obtained in Reference Example 10.
ESI-MS: m / z 565 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物15)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例11で得られた化合物A20 (79 mg, 0.152 mmol) を用い、化合物15 (45.0 mg, 収率51%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 565 [M+H]⁺. (Z) -1- (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6 -e] pyrido [2,3-b] oxepin (compound 15)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 15 (45.0 mg, 51% yield) was obtained as a pale yellow solid using Compound A20 (79 mg, 0.152 mmol) obtained in Reference Example 11.
ESI-MS: m / z 565 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物16)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例12で得られた化合物A21 (96.5 mg, 0.181 mmol) を用い、化合物16 (48.7 mg, 収率46%) を微オレンジ固体として得た。
ESI-MS: m/z 577 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methylbenzofuran-5-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e ] Pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 16)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 16 (48.7 mg, 46% yield) was obtained as a slightly orange solid using Compound A21 (96.5 mg, 0.181 mmol) obtained in Reference Example 12.
ESI-MS: m / z 577 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物17)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例13で得られた化合物A22 (59 mg, 0.107 mmol) を用い、化合物17 (26.6 mg, 収率 42%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 594 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methylbenzo [d] thiazol-5-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (compound 17)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 17 (26.6 mg, 42% yield) was obtained as a white solid using Compound A22 (59 mg, 0.107 mmol) obtained in Reference Example 13.
ESI-MS: m / z 594 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物18)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例14で得られた化合物A24 (100 mg, 0.187 mmol) を用い、化合物18 (38.0 mg, 収率 31%) を薄茶色固体として得た。
ESI-MS: m/z 578 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methylbenzo [d] oxazol-6-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (compound 18)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 18 (38.0 mg, 31% yield) was obtained as a light brown solid using Compound A24 (100 mg, 0.187 mmol) obtained in Reference Example 14.
ESI-MS: m / z 578 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物19)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例15で得られた化合物A25 (138 mg, 0.258 mmol) を用い、化合物19 (59.1 mg, 収率 36%) を薄ピンク色固体として得た。
ESI-MS: m/z 578 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methylbenzo [d] oxazol-5-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 19)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 19 (59.1 mg, 36% yield) was obtained as a light pink solid using Compound A25 (138 mg, 0.258 mmol) obtained in Reference Example 15. .
ESI-MS: m / z 578 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物20)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例16で得られた化合物A26 (126 mg, 0.236 mmol) を用い、化合物20 (43.9 mg, 収率 30%) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 577 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methylimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H -Indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 20)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 20 (43.9 mg, 30% yield) was obtained as a yellow solid using Compound A26 (126 mg, 0.236 mmol) obtained in Reference Example 16.
ESI-MS: m / z 577 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物21)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例17で得られた化合物A27 (65 mg, 0.122 mmol) を用い、化合物21 (7.9 mg, 収率 11%) をクリーム色固体として得た。
ESI-MS: m/z 577 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methylimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H -Indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 21)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 21 (7.9 mg, 11% yield) was obtained as a cream solid using Compound A27 (65 mg, 0.122 mmol) obtained in Reference Example 17.
ESI-MS: m / z 577 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物22)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例18で得られた化合物A28 (158 mg, 0.296 mmol) を用い、化合物22 (94.7 mg, 収率 51%) をクリーム色固体として得た。
ESI-MS: m/z 578 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-6-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-Dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 22)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 22 (94.7 mg, 51% yield) was obtained as a cream solid using Compound A28 (158 mg, 0.296 mmol) obtained in Reference Example 18.
ESI-MS: m / z 578 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(ヒドロキシメチル)-4-フルオロフェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物23)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例19で得られた化合物A29 (145 mg, 0.275 mmol) を用い、化合物23 (59.2 mg, 収率 38%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 571 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (hydroxymethyl) -4-fluorophenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 23)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 23 (59.2 mg, 38% yield) was obtained as a white solid using Compound A29 (145 mg, 0.275 mmol) obtained in Reference Example 19.
ESI-MS: m / z 571 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物24)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例20で得られた化合物A30 (75 mg, 0.144 mmol) を用い、化合物24 (36.9 mg, 収率43%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 566 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (N, N-dimethylamino) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 24)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 24 (36.9 mg, 43% yield) was obtained as a pale yellow solid using Compound A30 (75 mg, 0.144 mmol) obtained in Reference Example 20.
ESI-MS: m / z 566 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物25)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例21で得られた化合物A31 (137 mg, 0.243 mmol) を用い、化合物25 (72.2 mg, 収率48%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 607 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-trifluoromethoxyphenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 25)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 25 (72.2 mg, 48% yield) was obtained as a pale yellow solid using Compound A31 (137 mg, 0.243 mmol) obtained in Reference Example 21.
ESI-MS: m / z 607 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-フルオロフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物26)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例22で得られた化合物A32 (126 mg, 0.253 mmol) を用い、化合物26 (57.6 mg, 収率41%) を薄オレンジ固体として得た。
ESI-MS: m/z 541 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-Fluorophenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2 , 3-b] oxepin (Compound 26)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 26 (57.6 mg, 41% yield) was obtained as a light orange solid using Compound A32 (126 mg, 0.253 mmol) obtained in Reference Example 22.
ESI-MS: m / z 541 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(メタンスルホニル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物27)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例23で得られた化合物A33 (143 mg, 0.257 mmol) を用い、化合物27 (67.4 mg, 収率42%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 601 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (Methanesulfonyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] Pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 27)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A33 (143 mg, 0.257 mmol) obtained in Reference Example 23, Compound 27 (67.4 mg, 42% yield) was obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 601 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物28)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例24で得られた化合物A34 (98 mg, 0.187 mmol) を用い、化合物28 (52.0 mg, 収率48%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 567 [M+H]⁺. (Z) -1- (Benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 28)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 28 (52.0 mg, 48% yield) was obtained as a white solid using Compound A34 (98 mg, 0.187 mmol) obtained in Reference Example 24.
ESI-MS: m / z 567 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物29)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例25で得られた化合物A35 (122 mg, 0.227 mmol) を用い、化合物29 (67.2 mg, 収率47%) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 581 [M+H]⁺. (Z) -1- (2,3-Dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11- Dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 29)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A35 (122 mg, 0.227 mmol) obtained in Reference Example 25, Compound 29 (67.2 mg, 47% yield) was obtained as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 581 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-(3-エトキシカルボニルフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物C2)
　実施例１の工程１と同様の方法で、参考例26で得られた化合物A36 (120 mg, 0.218 mmol) を用い、化合物C2 (41 mg, 収率31%) を微オレンジ固体として得た。
ESI-MS: m/z 595 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-[3-(カルボキシ)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物C3)
　上記工程1で得られた化合物C2 (32.0 mg, 0.0538 mmol) をエタノール (0.5 mL) に溶解し、室温にて2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加えて1時間攪拌した。反応液に2 mol/L塩酸、および水を加えてpHを7に調整し、析出した固体を濾取して、乾燥した後、酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合溶媒にてスラリー精製し、化合物C3（26.5 mg, 収率 87%）を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 567 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-(3-カルバモイルフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物30)
　上記工程2で得られた化合物C3 (50 mg, 0.088 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.077 mL, 0.441 mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (55.1 mg, 0.106 mmol)、およびアンモニア／メタノール溶液 (7 mol/L, 0.1 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 100/0 - 88/12) で精製し、化合物30 (38.7 mg, 収率74%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 566 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1- (3-Ethoxycarbonylphenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [ 2,3-b] oxepin (Compound C2)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A36 (120 mg, 0.218 mmol) obtained in Reference Example 26, Compound C2 (41 mg, 31% yield) was obtained as a slightly orange solid.
ESI-MS: m / z 595 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1- [3- (carboxy) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound C3)
Compound C2 (32.0 mg, 0.0538 mmol) obtained in Step 1 above was dissolved in ethanol (0.5 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hr. 2 mol / L hydrochloric acid and water were added to the reaction solution to adjust the pH to 7, and the precipitated solid was collected by filtration, dried, and then slurry-purified with a mixed solvent of ethyl acetate and diethyl ether, compound C3 (26.5 mg, 87% yield) was obtained as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 567 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1- (3-carbamoylphenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2 , 3-b] oxepin (Compound 30)
Compound C3 (50 mg, 0.088 mmol) obtained in Step 2 above was dissolved in N, N-dimethylformamide (1 mL), and N, N-diisopropylethylamine (0.077 mL, 0.441 mmol), (benzotriazole-1 -Iyloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (55.1 mg, 0.106 mmol) and ammonia / methanol solution (7 mol / L, 0.1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100 / 0-88 / 12) to obtain compound 30 (38.7 mg, yield 74%) as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 566 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(N-メチルカルバモイル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物31)
　実施例30の工程3と同様の方法で、化合物C3 (50 mg, 0.088 mmol)、およびメチルアミン／メタノール溶液(9.8 mol/L, 0.1 mL) を用い、化合物31 (41.8 mg, 収率78%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 580 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (N-methylcarbamoyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6- e] Pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 31)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound C3 (50 mg, 0.088 mmol) and methylamine / methanol solution (9.8 mol / L, 0.1 mL), Compound 31 (41.8 mg, Yield 78%) ) Was obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 580 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(N-エチル-N-メチルカルバモイル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物32)
　実施例30の工程3と同様の方法で、化合物C3 (50 mg, 0.088 mmol)、およびN-エチルメチルアミン (0.076 mL, 0.882 mmol) を用い、化合物32 (36.5 mg, 収率65%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 608 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (N-ethyl-N-methylcarbamoyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [ 5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 32)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound C3 (50 mg, 0.088 mmol) and N-ethylmethylamine (0.076 mL, 0.882 mmol), Compound 32 (36.5 mg, Yield 65%) was obtained. Obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 608 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(モルホリノカルボニル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物33)
　実施例30の工程3と同様の方法で、化合物C3 (50 mg, 0.088 mmol)、およびモルホリン (0.077 mL, 0.882 mmol) を用い、化合物33 (43.1 mg, 収率71%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 636 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (morpholinocarbonyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] Pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 33)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound C3 (50 mg, 0.088 mmol) and morpholine (0.077 mL, 0.882 mmol), Compound 33 (43.1 mg, 71% yield) was obtained as a pale yellow solid. Obtained.
ESI-MS: m / z 636 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-[3-(ヒドラジノカルボニル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物C4)
　化合物C3 (50 mg, 0.088 mmol) をテトラヒドロフラン (1 mL) に溶解させ、カルボニルジイミダゾール (15.7 mg, 0.097 mmol)、およびヒドラジン一水和物 (0.013 mL, 0.265 mmol) を加え、室温で3.5時間撹拌した。その後反応混合物にカルボニルジイミダゾール (42.9 mg, 0.265 mmol)、およびヒドラジン一水和物 (0.111 mL, 3.53 mmol)を加え終夜撹拌した。反応混合物に (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (55.1 mg, 0.106 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.077 mL, 0.441 mmol) を加え、室温でさらに1時間50分撹拌した。反応液に水を加えた後、水層をクロロホルム/イソプロパノール= 4/1で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去することで粗生成物C4を得た。
ESI-MS: m/z 581 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-{3-[1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン-5-イル]フェニル}-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物34)
　粗生成物C4をテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解させ、カルボニルジイミダゾール (15.7 mg, 0.097 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、水層をクロロホルム/2-プロパノール = 4/1の溶媒系で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール =　10/1) で精製し、化合物34 (17.4 mg, 2工程収率31%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 607 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1- [3- (hydrazinocarbonyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e ] Pyrido [2,3-b] oxepin (Compound C4)
Compound C3 (50 mg, 0.088 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (1 mL), carbonyldiimidazole (15.7 mg, 0.097 mmol) and hydrazine monohydrate (0.013 mL, 0.265 mmol) are added, and the mixture is stirred at room temperature for 3.5 hours. Stir. Thereafter, carbonyldiimidazole (42.9 mg, 0.265 mmol) and hydrazine monohydrate (0.111 mL, 3.53 mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred overnight. To the reaction mixture was added (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (55.1 mg, 0.106 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.077 mL, 0.441 mmol), and an additional 1 hour 50 minutes at room temperature. Stir. After adding water to the reaction solution, the aqueous layer is extracted with chloroform / isopropanol = 4/1, the organic layer is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. This gave a crude product C4.
ESI-MS: m / z 581 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1- {3- [1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one-5-yl] phenyl} -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene } -5,11-Dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 34)
The crude product C4 was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL), carbonyldiimidazole (15.7 mg, 0.097 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After adding water to the reaction solution, the aqueous layer was extracted with a solvent system of chloroform / 2-propanol = 4/1, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was reduced in pressure. Distilled off below. The obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to obtain Compound 34 (17.4 mg, yield of 2 steps 31%) as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 607 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-[3-(2-アジドプロパン-2-イル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物C5)
　実施例11で得られた化合物11 (165 mg, 0.284 mmol) をジクロロメタン (2.8 mL) に溶解させ、トリメチルシリルアジド (0.045 mL, 0.341 mmol) を加え、0℃まで冷却した。反応溶液に三フッ化ホウ素／エチルエーテル錯体 (0.043 mL, 0.341 mmol) を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物にトリメチルシリルアジド (0.030 mL, 0.227 mmol)、および三フッ化ホウ素／エチルエーテル錯体 (0.029 mL, 0.227 mmol) を加え、0℃でさらに1時間、室温で4時間撹拌した。反応混合物にトリメチルシリルアジド (0.038 mL, 0.284 mmol)、および三フッ化ホウ素／エチルエーテル錯体 (0.036 mL, 0.284 mmol) を加え、室温で攪拌した。反応終了後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール = 100/0 - 96/4) で精製し、化合物C5 (97.3 mg, 収率57%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 606 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-[3-(2-アミノプロパン-2-イル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物35)
　上記工程1で得られた化合物C5 (95 mg, 0.157 mmol) をエタノール (3 mL) に溶解させ、10 %パラジウム-炭素 (19 mg) を加え、水素雰囲気下、終夜撹拌した。系内をアルゴンで置換した後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をセミ分取高速液体クロマトグラフィー (メタノール / 0.05 % トリフルオロ酢酸水溶液 = 50/50 - 10/90) にて精製し、化合物35 (15.7 mg, 収率16 %) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 580 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1- [3- (2-Azidopropan-2-yl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [ 5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound C5)
Compound 11 (165 mg, 0.284 mmol) obtained in Example 11 was dissolved in dichloromethane (2.8 mL), trimethylsilyl azide (0.045 mL, 0.341 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. Boron trifluoride / ethyl ether complex (0.043 mL, 0.341 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Trimethylsilyl azide (0.030 mL, 0.227 mmol) and boron trifluoride / ethyl ether complex (0.029 mL, 0.227 mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 4 hours. Trimethylsilyl azide (0.038 mL, 0.284 mmol) and boron trifluoride / ethyl ether complex (0.036 mL, 0.284 mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction, water was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100 / 0-96 / 4) to obtain compound C5 (97.3 mg, yield 57%) as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 606 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1- [3- (2-Aminopropan-2-yl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [ 5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 35)
Compound C5 (95 mg, 0.157 mmol) obtained in the above step 1 was dissolved in ethanol (3 mL), 10% palladium-carbon (19 mg) was added, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The system was replaced with argon and filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by semi-preparative high performance liquid chromatography (methanol / 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution = 50/50-10/90) to obtain compound 35 (15.7 mg, 16% yield) as a white solid. Obtained.
ESI-MS: m / z 580 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物36)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例27で得られた化合物A38 (108 mg, 0.196 mmol) を用い、化合物36 (66.3 mg, 収率54 %) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 594 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (Ethoxycarbonyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 36)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 36 (66.3 mg, 54% yield) was obtained as a yellow solid using Compound A38 (108 mg, 0.196 mmol) obtained in Reference Example 27.
ESI-MS: m / z 594 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-アセチルフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物37)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例28で得られた化合物A40 (325 mg, 0.625 mmol) を用い、化合物37 (124 mg, 収率34 %) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 564 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-acetylphenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound 37)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 37 (124 mg, 34% yield) was obtained as a yellow solid using Compound A40 (325 mg, 0.625 mmol) obtained in Reference Example 28.
ESI-MS: m / z 564 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物38)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例29で得られた化合物A42 (310 mg, 0.582 mmol) を用い、化合物38 (120 mg, 収率34 %) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 576 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methylbenzofuran-5-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e ] Benzo [b] oxepin (Compound 38)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, compound A42 (310 mg, 0.582 mmol) obtained in Reference Example 29 was used, and compound 38 (120 mg, yield 34%) was obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 576 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物39)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例30で得られた化合物A44 (150 mg, 0.281 mmol) を用い、化合物39 (76.0 mg, 収率 47 %) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 577 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methylbenzo [d] oxazol-5-yl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 39)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, Compound 39 (76.0 mg, 47% yield) was obtained as a yellow solid using Compound A44 (150 mg, 0.281 mmol) obtained in Reference Example 30.
ESI-MS: m / z 577 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(カルボキシ)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物40)
　実施例36で得られた化合物36 (630 mg, 1.06 mmol) をエタノール (12.6 mL) に懸濁させ、2 mol/L水酸化カリウム水溶液 (6.3 mL) を加え、室温で1時間20分撹拌した。エタノールを減圧下で留去した後、1 mol/L塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取し、化合物40 (577 mg, 収率 96%) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 566 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (carboxy) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound 40)
Compound 36 (630 mg, 1.06 mmol) obtained in Example 36 was suspended in ethanol (12.6 mL), 2 mol / L aqueous potassium hydroxide solution (6.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr 20 min. . Ethanol was distilled off under reduced pressure, 1 mol / L aqueous hydrochloric acid solution was added, and the precipitated solid was collected by filtration to give compound 40 (577 mg, yield 96%) as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 566 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-カルバモイルフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物41)
　実施例30の工程3と同様の方法で、化合物40 (100 mg, 0.177 mmol)、およびアンモニア／メタノール溶液 (7 mol/L, 0.253 m) を用い、化合物41 (56.7 mg, 収率57 %) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 565 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-carbamoylphenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound 41)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound 40 (100 mg, 0.177 mmol) and ammonia / methanol solution (7 mol / L, 0.253 m), Compound 41 (56.7 mg, 57% yield) Was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 565 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(N-メチルカルバモイル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物42)
　実施例30の工程3と同様の方法で、化合物40 (100 mg, 0.177 mmol)、およびメチルアミン／メタノール溶液 (9.8 mol/L, 0.180 mL) を用い、化合物42 (61.2 mg, 収率59 %) を微黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 579 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (N-methylcarbamoyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6- e] Benzo [b] oxepin (Compound 42)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using compound 40 (100 mg, 0.177 mmol) and methylamine / methanol solution (9.8 mol / L, 0.180 mL), compound 42 (61.2 mg, yield 59%) ) Was obtained as a slightly yellow solid.
ESI-MS: m / z 579 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物43)
　実施例30の工程3と同様の方法で、化合物40 (100 mg, 0.177 mmol)、およびジメチルアミン／メタノール溶液 (2.0 mol/L, 0.884 mmol) を用い、化合物43 (71.3 mg, 収率65 %) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 593 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (N, N-dimethylcarbamoyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 43)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound 40 (100 mg, 0.177 mmol) and a dimethylamine / methanol solution (2.0 mol / L, 0.884 mmol), Compound 43 (71.3 mg, yield 65% ) Was obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 593 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物44)
　実施例36で得られた化合物36 (200 mg, 0.337 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解させ、-78℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウム (0.99 mol/L, 1.02 mL) を加え、-78℃で50分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 100/0 - 96/4) にて精製することで化合物44 (65.8 mg, 収率 35%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 552 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 44)
Compound 36 (200 mg, 0.337 mmol) obtained in Example 36 was dissolved in dichloromethane (4 mL), cooled to -78 ° C, diisobutylaluminum hydride (0.99 mol / L, 1.02 mL) was added, Stir at -78 ° C for 50 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100 / 0-96 / 4) to give compound 44 (65.8 mg, yield 35%) as a white solid.
ESI-MS: m / z 552 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C6)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例31で得られた化合物A47 (300 mg, 0.675 mmol)、および2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (216 mg, 0.810 mmol) を用いて化合物C6 (167 mg, 収率54％) を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 458 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-アミノ-4-(フルオロ)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C7)
　化合物C6 (167 mg, 0.365 mmol)、塩化アンモニウム (39.1 mg, 0.730 mmol)、および還元鉄 (61.2 mg, 1.10 mmol) をエタノール (3 mL)、および水 (1 mL) に懸濁させ、90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム (19.5 mg, 0.365 mmol)、および還元鉄 (40.8 mg, 0.730 mmol) を加え、90℃でさらに1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いてろ過し、水を加えた後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 90/10 - 60/40) で精製することで化合物C7 (97.5 mg, 収率63%) を無色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 428 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[4-フルオロ-3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物45)
　化合物C7 (95 mg, 0.222 mmol) をジクロロメタン (2 mL) に溶解させ、ピリジン (0.054 mL, 0.667 mmol) を加えた。氷冷下メタンスルホニルクロリド(0.042 mL, 0.533 mmol) を加え、その後室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 100/0-60/40) で精製することで化合物45 (80.4 mg, 収率 72 %) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 506 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1-Isopropyl-5- [1- (4-fluoro-3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound C6 )
In the same manner as in Step 1 of Example 1, compound A47 (300 mg, 0.675 mmol) obtained in Reference Example 31 and 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) -4,4,5,5 Compound C6 (167 mg, 54% yield) was obtained as a yellow paste using -tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (216 mg, 0.810 mmol).
ESI-MS: m / z 458 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3-amino-4- (fluoro) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin ( Compound C7)
Compound C6 (167 mg, 0.365 mmol), ammonium chloride (39.1 mg, 0.730 mmol), and reduced iron (61.2 mg, 1.10 mmol) were suspended in ethanol (3 mL) and water (1 mL) at 90 ° C. For 1.5 hours. Ammonium chloride (19.5 mg, 0.365 mmol) and reduced iron (40.8 mg, 0.730 mmol) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 90 ° C. for 1 hr. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered using celite, water was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 90 / 10-60 / 40) to give compound C7 (97.5 mg, yield 63%) as a colorless paste.
ESI-MS: m / z 428 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1-Isopropyl-5- {1- [4-fluoro-3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 45)
Compound C7 (95 mg, 0.222 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL), and pyridine (0.054 mL, 0.667 mmol) was added. Methanesulfonyl chloride (0.042 mL, 0.533 mmol) was added under ice cooling, and then the mixture was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100 / 0-60 / 40) to give compound 45 (80.4 mg, yield 72%) as a white solid.
ESI-MS: m / z 506 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C8)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例31で得られた化合物A47 (300 mg, 0.675 mmol)、およびJ. Med. Chem. 2006, 49, 35-38.に記載の方法で調製した2-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (216 mg, 0.810 mmol) を用いて化合物C8 (105 mg, 収率34％) を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 458 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-アミノ-5-(フルオロ)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C9)
　実施例45の工程2と同様の方法で、化合物C8 (103 mg, 0.225 mmol) を用い、化合物C9 (77.0 mg, 収率80％) を無色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 428 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-フルオロ-5-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物46)
　実施例45の工程3と同様の方法で、化合物C9 (75 mg, 0.175 mmol)を用い、化合物46 (63.2 mg, 収率 70 %) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 507 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1-Isopropyl-5- [1- (3-fluoro-5-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound C8 )
In the same manner as in Step 1 of Example 1, compound A47 (300 mg, 0.675 mmol) obtained in Reference Example 31 and the method described in J. Med. Chem. 2006, 49, 35-38. 2- (3-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (216 mg, 0.810 mmol) was used to obtain compound C8 (105 mg, yield) 34%) as a yellow paste.
ESI-MS: m / z 458 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3-amino-5- (fluoro) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin ( Compound C9)
In the same manner as in Step 2 of Example 45, Compound C8 (103 mg, 0.225 mmol) was used, and Compound C9 (77.0 mg, yield 80%) was obtained as a colorless paste.
ESI-MS: m / z 428 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3-fluoro-5- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 46)
In the same manner as in Step 3 of Example 45, Compound C9 (75 mg, 0.175 mmol) was used, and Compound 46 (63.2 mg, yield 70%) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 507 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C10)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例31で得られた化合物A47 (300 mg, 0.675 mmol)、および2-(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (216 mg, 0.810 mmol) を用いて化合物C10 (113 mg, 収率37％) を無色固体として得た。
ESI-MS: m/z 458 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[5-アミノ-2-(フルオロ)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C11)
　実施例45の工程2と同様の方法で、化合物C10 (111 mg, 0.243 mmol) を用い、化合物C11 (69.8 mg, 収率67％) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 428 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[2-フルオロ-5-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物47)
　実施例45の工程3と同様の方法で、化合物C11 (68 mg, 0.159 mmol) を用い、化合物47 (61.6 mg, 収率 75%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 506 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1-Isopropyl-5- [1- (2-fluoro-5-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound C10 )
In the same manner as in Step 1 of Example 1, compound A47 (300 mg, 0.675 mmol) obtained in Reference Example 31 and 2- (2-fluoro-5-nitrophenyl) -4,4,5,5 Using -tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (216 mg, 0.810 mmol), compound C10 (113 mg, yield 37%) was obtained as a colorless solid.
ESI-MS: m / z 458 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1-isopropyl-5- {1- [5-amino-2- (fluoro) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin ( Compound C11)
In the same manner as in Step 2 of Example 45, Compound C11 (69.8 mg, Yield 67%) was obtained as a pale yellow solid using Compound C10 (111 mg, 0.243 mmol).
ESI-MS: m / z 428 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1-Isopropyl-5- {1- [2-fluoro-5- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 47)
In the same manner as in Step 3 of Example 45, Compound C11 (68 mg, 0.159 mmol) was used, and Compound 47 (61.6 mg, yield 75%) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 506 [M + H] ⁺ .

(Z)-10-tert-ブトキシカルボニル-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物48）
　参考例32の工程2で得られた化合物A49（46.8 mg, 0.0861 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物48（10.3 mg, 20%）を得た。
ESI-MS: m/z 587 [M+H]⁺. (Z) -10-tert-butoxycarbonyl-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] azepine (Compound 48)
Compound 48 (10.3 mg, 20%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A49 (46.8 mg, 0.0861 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 32.
ESI-MS: m / z 587 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物49）
　実施例48で得られた化合物48（10.3 mg, 0.0176 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様の方法にて化合物49（5.2 mg, 61%）を得た。
ESI-MS: m/z 487 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] azepine (Compound 49 )
Compound 49 (5.2 mg, 61%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1, using Compound 48 (10.3 mg, 0.0176 mmol) obtained in Example 48.
ESI-MS: m / z 487 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-10-tert-ブトキシカルボニル-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物C12）
　参考例32の工程2で得られた化合物A49（740 mg, 1.36 mmol）および3-ニトロフェニルボロン酸（227 mg, 1.36 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物C12（140 mg, 19%）を得た。
ESI-MS: m/z 539 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物C13）
　工程1で得られた化合物C12（140 mg, 0.260 mmol）を用い、実施例1の工程2と同様の方法にて化合物C13（88.3 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 439 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-イソプロピル-10-メチル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物C14）
　工程2で得られた化合物C13（57.0 mg, 0.130 mmol）およびヨードメタン（16.2 μL, 0.260 mmol）を用い、参考例1の工程7と同様の方法にて化合物C14（15.1 mg, 26%）を得た。
ESI-MS: m/z 453 [M+H]⁺.
工程4
(Z)-5-[1-(3-アミノフェニル)プロピリデン]-1-イソプロピル-10-メチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物C15）
　工程3で得られた化合物C14（15.1 mg, 0.0334 mmol）を用い、実施例45の工程2と同様の方法にて化合物C15（13.1 mg, 93%）を得た。
ESI-MS: m/z 423 [M+H]⁺.
工程5
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-10-メチル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物50）
　工程4で得られた化合物C15（13.1 mg, 0.0310 mmol）を用い、実施例45の工程3と同様の方法にて化合物50（7.8 mg, 50%）を得た。
ESI-MS: m/z 501 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -10-tert-butoxycarbonyl-1-isopropyl-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] azepine (Compound C12)
Compound C12 was prepared in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A49 (740 mg, 1.36 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 32 and 3-nitrophenylboronic acid (227 mg, 1.36 mmol). (140 mg, 19%) was obtained.
ESI-MS: m / z 539 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1-Isopropyl-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] azepine (Compound C13)
Compound C13 (88.3 mg, 77%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1, using Compound C12 (140 mg, 0.260 mmol) obtained in Step 1.
ESI-MS: m / z 439 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1-Isopropyl-10-methyl-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] azepine (compound C14 )
Using compound C13 (57.0 mg, 0.130 mmol) obtained in step 2 and iodomethane (16.2 μL, 0.260 mmol), compound C14 (15.1 mg, 26%) was obtained in the same manner as in step 7 of Reference Example 1. It was.
ESI-MS: m / z 453 [M + H] ⁺ .
Process 4
(Z) -5- [1- (3-Aminophenyl) propylidene] -1-isopropyl-10-methyl-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] azepine (Compound C15 )
Compound C15 (13.1 mg, 93%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 45, using Compound C14 (15.1 mg, 0.0334 mmol) obtained in Step 3.
ESI-MS: m / z 423 [M + H] ⁺ .
Process 5
(Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -10-methyl-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Azepine (Compound 50)
Compound 50 (7.8 mg, 50%) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 45, using Compound C15 (13.1 mg, 0.0310 mmol) obtained in Step 4.
ESI-MS: m / z 501 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-10-アセチル-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物C16）
　実施例50の工程2で得られた化合物C13（41.4 mg, 0.0944 mmol）およびアセチルクロリド（10.1 μL, 0.142 mmol）を用い、参考例1の工程7と同様の方法にて化合物C16（39.4 mg, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 481 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-10-アセチル-5-[1-(3-アミノフェニル)プロピリデン]-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物C17）
　工程1で得られた化合物C16（39.4 mg, 0.0820 mmol）を用い、実施例45の工程2と同様の方法にて化合物C17（35.9 mg, 97%）を得た。
ESI-MS: m/z 451 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-10-アセチル-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]アゼピン（化合物51）
　工程2で得られた化合物C17（35.9 mg, 0.0797 mmol）を用い、実施例45の工程3と同様の方法にて化合物51（24.1 mg, 57%）を得た。
ESI-MS: m/z 529 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -10-acetyl-1-isopropyl-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] azepine (compound C16 )
Using compound C13 (41.4 mg, 0.0944 mmol) and acetyl chloride (10.1 μL, 0.142 mmol) obtained in Step 2 of Example 50, compound C16 (39.4 mg, 87%).
ESI-MS: m / z 481 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -10-acetyl-5- [1- (3-aminophenyl) propylidene] -dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] azepine (Compound C17)
Using compound C16 (39.4 mg, 0.0820 mmol) obtained in step 1, compound C17 (35.9 mg, 97%) was obtained in the same manner as in step 2 of Example 45.
ESI-MS: m / z 451 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -10-acetyl-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Azepine (Compound 51)
Compound 51 (24.1 mg, 57%) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 45, using Compound C17 (35.9 mg, 0.0797 mmol) obtained in Step 2.
ESI-MS: m / z 529 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(モルホリノカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物52)
　実施例30の工程3と同様の方法で、参考例33で得られた化合物A52 (50 mg, 0.125 mmol)、およびモルホリン (0.016 mL, 0.19 mmol) を用い、化合物52 (39.0 mg, 収率72%) をオレンジ色固体として得た。
ESI-MS: m/z 433 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- [1- (morpholinocarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 52)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound A52 (50 mg, 0.125 mmol) obtained in Reference Example 33 and morpholine (0.016 mL, 0.19 mmol), Compound 52 (39.0 mg, Yield 72 %) As an orange solid.
ESI-MS: m / z 433 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-[1-((5-エトキシカルボニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物53)
　実施例30の工程3と同様の方法で、参考例33で得られた化合物A52 (50 mg, 0.125 mmol)、および、エチル 5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート (32.5 mg, 0.188 mmol) を用い、化合物53 (21.7 mg, 収率33%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 519 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- [1-((5-ethoxycarbonyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) aminocarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 53)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, compound A52 (50 mg, 0.125 mmol) obtained in Reference Example 33 and ethyl 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate (32.5 mg, 0.188 mmol) was used to obtain Compound 53 (21.7 mg, 33% yield) as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 519 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノメチル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物54)
　参考例34で得られた化合物A54 (20 mg, 0.058 mmol) を1,2-ジクロロエタン (1 mL) に溶解させ、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (7.6 mg, 0.075 mmol)、チタニウム(IV)イソプロポキシド (0.04 mL, 0.138 mmol) を加え、85℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム (2.2 mg, 0.058 mmol)、およびメタノール (1 mL) を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止させた後、溶液を減圧下留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 25/1 - 30/1) を用いて精製し、化合物54 (11.0 mg, 収率41%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 433 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl) aminomethyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 54)
Compound A54 (20 mg, 0.058 mmol) obtained in Reference Example 34 was dissolved in 1,2-dichloroethane (1 mL), and 2-amino-1,3,4-thiadiazole (7.6 mg, 0.075 mmol), titanium was dissolved. (IV) Isopropoxide (0.04 mL, 0.138 mmol) was added and stirred at 85 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, sodium borohydride (2.2 mg, 0.058 mmol) and methanol (1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture to stop the reaction, and the solution was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 25 / 1-30 / 1) to obtain Compound 54 (11.0 mg, yield 41%) as a white solid.
ESI-MS: m / z 433 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物55)
　実施例30の工程3と同様の方法で、参考例35で得られた化合物A57 (200 mg, 0.481 mmol)、および2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (73.0 mg, 0.722 mmol) を用い、化合物55 (136 mg, 収率56%) を茶色固体として得た。
ESI-MS: m/z 499 [M+H]⁺. (Z) -1- (4-Fluorophenyl) -5- {1-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl) aminocarbonyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 55)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound A57 (200 mg, 0.481 mmol) obtained in Reference Example 35 and 2-amino-1,3,4-thiadiazole (73.0 mg, 0.722 mmol) Compound 55 (136 mg, yield 56%) was obtained as a brown solid.
ESI-MS: m / z 499 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-アセチルフェニル)-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物56)
　実施例30の工程3と同様の方法で、参考例36で得られた化合物A59 (105 mg, 0. 221 mmol)、および2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (33.5 mg, 0.331 mmol) を用い、化合物56 (35.5 mg, 収率30%) を薄ピンク固体として得た。
ESI-MS: m/z 523 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-acetylphenyl) -5- {1-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl) aminocarbonyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 56)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, compound A59 (105 mg, 0.221 mmol) obtained in Reference Example 36, and 2-amino-1,3,4-thiadiazole (33.5 mg, 0.331 mmol) To give Compound 56 (35.5 mg, 30% yield) as a light pink solid.
ESI-MS: m / z 523 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物57)
　実施例30の工程3と同様の方法で、参考例37で得られた化合物A63 (334 mg, 0.720 mmol)、および2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (109 mg, 1.08 mmol) を用い、化合物57 (84.6 mg, 収率 23%) をクリーム色固体として得た。
ESI-MS: m/z 511 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -5- {1-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl) aminocarbonyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound 57)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound A63 (334 mg, 0.720 mmol) obtained in Reference Example 37 and 2-amino-1,3,4-thiadiazole (109 mg, 1.08 mmol). Compound 57 (84.6 mg, 23% yield) was obtained as a cream solid.
ESI-MS: m / z 511 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物58)
　実施例30の工程3と同様の方法で、参考例38で得られた化合物A65 (200 mg, 0.552 mmol)、および2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (84.0 mg, 0.828 mmol) を用い、化合物58 (150 mg, 収率60%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 446 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl) aminocarbonyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound 58)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound A65 (200 mg, 0.552 mmol) obtained in Reference Example 38 and 2-amino-1,3,4-thiadiazole (84.0 mg, 0.828 mmol). Compound 58 (150 mg, 60% yield) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 446 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-アセチルフェニル)-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物59)
　実施例30の工程3と同様の方法で、参考例39で得られた化合物A67 (360 mg, 0.821 mmol)、および2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (125 mg, 1.23 mmol) を用い、化合物59 (47.1 mg, 収率11%) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 522 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-acetylphenyl) -5- {1-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl) aminocarbonyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 59)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound A67 (360 mg, 0.821 mmol) obtained in Reference Example 39 and 2-amino-1,3,4-thiadiazole (125 mg, 1.23 mmol). Compound 59 (47.1 mg, 11% yield) was obtained as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 522 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物60)
　実施例30の工程3と同様の方法で、参考例40で得られた化合物A71 (493 mg, 1.156 mmol)、および2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (175 mg, 1.73 mmol) を用い、化合物60 (172 mg, 収率29%) をクリーム色固体として得た。
ESI-MS: m/z 510 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -5- {1-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl) aminocarbonyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound 60)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound A71 (493 mg, 1.156 mmol) obtained in Reference Example 40 and 2-amino-1,3,4-thiadiazole (175 mg, 1.73 mmol). Compound 60 (172 mg, 29% yield) was obtained as a cream solid.
ESI-MS: m / z 510 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-5-{1-[(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物61)
　実施例30の工程3と同様の方法で、参考例41で得られた化合物A73 (370 mg, 0.820 mmol)、および2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール (124 mg, 1.23 mmol) を用い、化合物61 (160 mg, 収率36%) を薄オレンジ色固体として得た。
ESI-MS: m/z 534 [M+H]⁺. (Z) -1- (2-Methylbenzofuran-5-yl) -5- {1-[(1,3,4-thiadiazol-2-yl) aminocarbonyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H- Indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound 61)
In the same manner as in Step 3 of Example 30, using Compound A73 (370 mg, 0.820 mmol) obtained in Reference Example 41 and 2-amino-1,3,4-thiadiazole (124 mg, 1.23 mmol). Compound 61 (160 mg, 36% yield) was obtained as a light orange solid.
ESI-MS: m / z 534 [M + H] ⁺ .

(Z)-6-フルオロ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物62）
　参考例42で得られた化合物A74（80.3 mg, 0.174 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物62（21.2 mg, 24%）を得た。
ESI-MS: m/z 506 [M+H]⁺. (Z) -6-Fluoro-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 62)
Compound 62 (21.2 mg, 24%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound A74 (80.3 mg, 0.174 mmol) obtained in Reference Example 42.
ESI-MS: m / z 506 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-フルオロ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物63）
　参考例43で得られた化合物A75（270 mg, 0.584 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物63（105 mg, 36%）を得た。
ESI-MS: m/z 506 [M+H]⁺. (Z) -7-Fluoro-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 63)
Compound 63 (105 mg, 36%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound A75 (270 mg, 0.584 mmol) obtained in Reference Example 43.
ESI-MS: m / z 506 [M + H] ⁺ .

(Z)-8-フルオロ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物64）
　参考例44で得られた化合物A76（153 mg, 0.331 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物64（78.0 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 506 [M+H]⁺. (Z) -8-Fluoro-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 64)
Compound 64 (78.0 mg, 47%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A76 (153 mg, 0.331 mmol) obtained in Reference Example 44.
ESI-MS: m / z 506 [M + H] ⁺ .

(Z)-9-フルオロ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物65）
　参考例45で得られた化合物A77（240 mg, 0.519 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物65（82.0 mg, 31%）を得た。
ESI-MS: m/z 506 [M+H]⁺. (Z) -9-Fluoro-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 65)
Compound 65 (82.0 mg, 31%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A77 (240 mg, 0.519 mmol) obtained in Reference Example 45.
ESI-MS: m / z 506 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-7-メトキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物66）
　参考例46で得られた化合物A78（176 mg, 0.371 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物66（75.6 mg, 39%）を得た。
ESI-MS: m/z 518 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -7-methoxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 66)
Compound 66 (75.6 mg, 39%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A78 (176 mg, 0.371 mmol) obtained in Reference Example 46.
ESI-MS: m / z 518 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-8-メトキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物67）
　参考例47で得られた化合物A79（160 mg, 0.337 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物67（33.8 mg, 19%）を得た。
ESI-MS: m/z 518 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -8-methoxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 67)
Compound 67 (33.8 mg, 19%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound A79 (160 mg, 0.337 mmol) obtained in Reference Example 47.
ESI-MS: m / z 518 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-9-メトキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物68）
　参考例48で得られた化合物A80（204 mg, 0.430 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物68（51.1 mg, 23%）を得た。
ESI-MS: m/z 518 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -9-methoxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 68)
Compound 68 (51.1 mg, 23%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A80 (204 mg, 0.430 mmol) obtained in Reference Example 48.
ESI-MS: m / z 518 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-ホルミル-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-9-メトキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物69）
　参考例49で得られた化合物A81（189 mg, 0.376 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物69（143 mg, 69%）を得た。
ESI-MS: m/z 546 [M+H]⁺. (Z) -7-Formyl-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -9-methoxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 69)
Compound 69 (143 mg, 69%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A81 (189 mg, 0.376 mmol) obtained in Reference Example 49.
ESI-MS: m / z 546 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-クロロ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物70）
　参考例50で得られた化合物A82（275 mg, 0.581 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物70（91.9 mg, 30%）を得た。
ESI-MS: m/z 522 [M+H]⁺. (Z) -7-Chloro-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 70)
Compound 70 (91.9 mg, 30%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A82 (275 mg, 0.581 mmol) obtained in Reference Example 50.
ESI-MS: m / z 522 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-7-ニトロ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物71）
　参考例51で得られた化合物A83（345 mg, 0.705 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物71（265 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 533 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -7-nitro-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 71)
Compound 71 (265 mg, 71%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A83 (345 mg, 0.705 mmol) obtained in Reference Example 51.
ESI-MS: m / z 533 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-8-ニトロ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物72）
　参考例52で得られた化合物A84（190 mg, 0.388 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物72（147 mg, 71%）を得た。
ESI-MS: m/z 533 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -8-nitro-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 72)
Compound 72 (147 mg, 71%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 using Compound A84 (190 mg, 0.388 mmol) obtained in Reference Example 52.
ESI-MS: m / z 533 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-7-メトキシカルボニル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物73）
　参考例53で得られた化合物A85（60.5 mg, 0.120 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物73（40.5 mg, 62%）を得た。
ESI-MS: m/z 546 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -7-methoxycarbonyl-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound 73)
Compound 73 (40.5 mg, 62%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A85 (60.5 mg, 0.120 mmol) obtained in Reference Example 53.
ESI-MS: m / z 546 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-8-メトキシカルボニル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物74）
　参考例54で得られた化合物A86（515 mg）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物74（262 mg, 2工程収率47%）を得た。
ESI-MS: m/z 546 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -8-methoxycarbonyl-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound 74)
Using the compound A86 (515 mg) obtained in Reference Example 54, compound 74 (262 mg, two-step yield 47%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1.
ESI-MS: m / z 546 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-ホルミル-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物75）
　参考例55の工程2で得られた化合物A88（80.0 mg）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物75（61.3 mg, 70%）を得た。 (Z) -7-formyl-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 75)
Compound 75 (61.3 mg, 70%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A88 (80.0 mg) obtained in Step 2 of Reference Example 55.

(Z)-7-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物76）
　実施例73で得られた化合物73（100 mg, 0.183 mmol）をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶解し、0℃にて3.0 mol/L塩化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液（305 μL, 0.916 mmol）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に1 N塩酸を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過を行い、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物76（89.5 mg, 90%）を得た。
ESI-MS: m/z 546 [M+H]⁺. (Z) -7- (2-Hydroxypropan-2-yl) -1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5 , 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 76)
Compound 73 (100 mg, 0.183 mmol) obtained in Example 73 was dissolved in tetrahydrofuran (4.0 mL), and a 3.0 mol / L methylmagnesium chloride / tetrahydrofuran solution (305 μL, 0.916 mmol) was added at 0 ° C., Stir at room temperature for 2 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 76 (89.5 mg, 90%). Obtained.
ESI-MS: m / z 546 [M + H] ⁺ .

(Z)-8-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物77）
　実施例74で得られた化合物74（48.4 mg, 0.0887 mmol）を用い、実施例76と同様の方法にて化合物77（42.9 mg, 89%）を得た。
ESI-MS: m/z 546 [M+H]⁺. (Z) -8- (2-Hydroxypropan-2-yl) -1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5 , 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 77)
Compound 77 (42.9 mg, 89%) was obtained in the same manner as in Example 76, using Compound 74 (48.4 mg, 0.0887 mmol) obtained in Example 74.
ESI-MS: m / z 546 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-7-(2-アジドプロパン-2-イル)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C18）
　実施例76で得られた化合物76（78.7 mg, 0.144 mmol）を用い、実施例35の工程1と同様の方法にて化合物C18（56.6 mg, 69%）を得た。
ESI-MS: m/z 571 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-7-(2-アミノプロパン-2-イル)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物78）
　工程1で得られた化合物C18（11.4 mg, 0.0200 mmol）を用い、実施例35の工程2と同様の方法にて化合物78（8.5 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 545 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -7- (2-Azidopropan-2-yl) -1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5 , 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound C18)
Compound C18 (56.6 mg, 69%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 35, using Compound 76 (78.7 mg, 0.144 mmol) obtained in Example 76.
ESI-MS: m / z 571 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -7- (2-Aminopropan-2-yl) -1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5 , 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 78)
Compound 78 (8.5 mg, 78%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 35, using Compound C18 (11.4 mg, 0.0200 mmol) obtained in Step 1.
ESI-MS: m / z 545 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-8-(2-アジドプロパン-2-イル)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C19）
　実施例77で得られた化合物77（35.0 mg, 0.0641 mmol）を用い、実施例35の工程1と同様の方法にて化合物C19（34.5 mg, 94%）を得た。
ESI-MS: m/z 571 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-8-(2-アミノプロパン-2-イル)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物79）
　工程1で得られた化合物C19（34.1 mg, 0.0598 mmol）を用い、実施例35の工程2と同様の方法にて化合物79（21.1 mg, 65%）を得た。
ESI-MS: m/z 545 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -8- (2-Azidopropan-2-yl) -1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5 , 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound C19)
Compound C19 (34.5 mg, 94%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 35 using Compound 77 (35.0 mg, 0.0641 mmol) obtained in Example 77.
ESI-MS: m / z 571 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -8- (2-Aminopropan-2-yl) -1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5 , 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 79)
Compound 79 (21.1 mg, 65%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 35, using Compound C19 (34.1 mg, 0.0598 mmol) obtained in Step 1.
ESI-MS: m / z 545 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物80）
　実施例73で得られた化合物73（15.0 mg, 0.0275 mmol）を用い、実施例44と同様の方法にて化合物80（10.9 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 518 [M+H]⁺. (Z) -7-hydroxymethyl-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound 80)
Compound 80 (10.9 mg, 77%) was obtained in the same manner as in Example 44 using Compound 73 (15.0 mg, 0.0275 mmol) obtained in Example 73.
ESI-MS: m / z 518 [M + H] ⁺ .

(Z)-8-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物81）
　実施例74で得られた化合物74（17.3 mg, 0.0317 mmol）を用い、実施例44と同様の方法にて化合物81（9.1 mg, 55%）を得た。
ESI-MS: m/z 518 [M+H]⁺. (Z) -8-hydroxymethyl-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound 81)
Compound 81 (9.1 mg, 55%) was obtained in the same manner as in Example 44, using Compound 74 (17.3 mg, 0.0317 mmol) obtained in Example 74.
ESI-MS: m / z 518 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-カルボキシ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物82）
　実施例73で得られた化合物73（264 mg, 0.484 mmol）を用い、実施例40と同様の方法にて化合物82（251 mg, 98%）を得た。
ESI-MS: m/z 532 [M+H]⁺. (Z) -7-carboxy-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 82)
Compound 82 (251 mg, 98%) was obtained in the same manner as in Example 40, using Compound 73 (264 mg, 0.484 mmol) obtained in Example 73.
ESI-MS: m / z 532 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-カルバモイル-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物83）
　実施例82で得られた化合物82（140 mg, 0.263 mmol）を用い、実施例2と同様の方法にて化合物83（130 mg, 93%）を得た。
ESI-MS: m/z 531 [M+H]⁺. (Z) -7-carbamoyl-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 83)
Compound 83 (130 mg, 93%) was obtained in the same manner as in Example 2 using Compound 82 (140 mg, 0.263 mmol) obtained in Example 82.
ESI-MS: m / z 531 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-ジメチルカルバモイル-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物84）
　実施例82で得られた化合物82（7.7 mg, 0.0145 mmol）およびジメチルアミン塩酸塩（5.9 mg, 0.0724 mmol）を用い、実施例2と同様の方法にて化合物84（4.5 mg, 56%）を得た。
ESI-MS: m/z 559 [M+H]⁺. (Z) -7-Dimethylcarbamoyl-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound 84)
Using compound 82 (7.7 mg, 0.0145 mmol) obtained in Example 82 and dimethylamine hydrochloride (5.9 mg, 0.0724 mmol), compound 84 (4.5 mg, 56%) was prepared in the same manner as in Example 2. Obtained.
ESI-MS: m / z 559 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-シアノ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物85）
　実施例83で得られた化合物83（124 mg, 0.234 mmol）をテトラヒドロフラン（3.0 mL）に溶解し、0℃にてトリエチルアミン（97.7μL, 0.701 mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物（49.5μL, 0.351 mmol）を加え、室温にて45分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過を行い、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物85（41.3 mg, 34%）を得た。
ESI-MS: m/z 513 [M+H]⁺. (Z) -7-cyano-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 85)
Compound 83 (124 mg, 0.234 mmol) obtained in Example 83 was dissolved in tetrahydrofuran (3.0 mL), triethylamine (97.7 μL, 0.701 mmol) and trifluoroacetic anhydride (49.5 μL, 0.351 mmol) at 0 ° C. ) And stirred at room temperature for 45 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 85 (41.3 mg, 34%). It was.
ESI-MS: m / z 513 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-アミノ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物86）
　実施例72で得られた化合物72（137 mg, 0.257 mmol）を用い、実施例35の工程2と同様の方法にて水素添加反応を行い、化合物86（100 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 503 [M+H]⁺. (Z) -7-amino-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 86)
The compound 72 (137 mg, 0.257 mmol) obtained in Example 72 was used to carry out a hydrogenation reaction in the same manner as in Step 2 of Example 35 to obtain Compound 86 (100 mg, 77%).
ESI-MS: m / z 503 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-イソプロピル-7-メトキシ-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C20）
　参考例46で得られた化合物A78（422 mg, 0.900 mmol）および3-ニトロフェニルボロン酸（178 mg, 1.07 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物C20（2.01 g, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 456 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C21）
　工程1で得られた化合物C20（2.38 g, 5.07 mmol）をジクロロメタン（50 mL）に溶解し、室温にて1.0 mol/L三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液（15.2 mL, 15.2 mmol）を加えて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物C21（2.01 g, 87%）を得た。
ESI-MS: m/z 456 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-7-エトキシ-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C22）
　工程2で得られた化合物C21（32.4 mg, 0.0711）およびヨードエタン（11.2 μL, 0.142 mmol）を用い、参考例1の工程7と同様の方法にて化合物C22（17.2 mg, 50%）を得た。
ESI-MS: m/z 484 [M+H]⁺.
工程4
(Z)-5-[1-(3-アミノ)プロピリデン]-7-エトキシ-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C23）
　工程3で得られた化合物C22（17.2 mg, 0.0356 mmol）を用い、実施例45の工程2と同様の方法にて化合物C23（16.0 mg, 99%）を得た。
ESI-MS: m/z 454 [M+H]⁺.
工程5
(Z)-7-エトキシ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物87）
　工程4で得られた化合物C23（16.0 mg, 0.0353 mmol）を用い、実施例45の工程3と同様の方法にて化合物87（18.9 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS: m/z 532 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1-Isopropyl-7-methoxy-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound C20 )
Using compound A78 (422 mg, 0.900 mmol) and 3-nitrophenylboronic acid (178 mg, 1.07 mmol) obtained in Reference Example 46, compound C20 (2.01 g) was prepared in the same manner as in Step 1 of Example 1. , 87%).
ESI-MS: m / z 456 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -7-hydroxy-1-isopropyl-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound C21 )
Compound C20 (2.38 g, 5.07 mmol) obtained in step 1 was dissolved in dichloromethane (50 mL), and 1.0 mol / L boron tribromide / dichloromethane solution (15.2 mL, 15.2 mmol) was added at room temperature to add 2 Stir for hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound C21 (2.01 g, 87%).
ESI-MS: m / z 456 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -7-Ethoxy-1-isopropyl-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound C22 )
Compound C22 (17.2 mg, 50%) was obtained in the same manner as in Step 7 of Reference Example 1, using Compound C21 (32.4 mg, 0.0711) and iodoethane (11.2 μL, 0.142 mmol) obtained in Step 2. .
ESI-MS: m / z 484 [M + H] ⁺ .
Process 4
(Z) -5- [1- (3-Amino) propylidene] -7-ethoxy-1-isopropyl-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound C23)
Compound C23 (16.0 mg, 99%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 45, using Compound C22 (17.2 mg, 0.0356 mmol) obtained in Step 3.
ESI-MS: m / z 454 [M + H] ⁺ .
Process 5
(Z) -7-Ethoxy-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 87)
Compound 87 (18.9 mg, quantitative yield) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 45 using Compound C23 (16.0 mg, 0.0353 mmol) obtained in Step 4.
ESI-MS: m / z 532 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-7-イソプロポキシ-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C24）
　実施例87の工程2で得られた化合物C21（63.8 mg, 0.140 mmol）および2-ヨードプロパン（140 μL, 1.40 mmol）を用い、参考例1の工程7と同様の方法にて化合物C24（42.9 mg, 62%）を得た。
ESI-MS: m/z 498 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-5-[1-(3-アミノ)プロピリデン]-7-イソプロポキシ-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C25）
　工程1で得られた化合物C24（42.9 mg, 0.0862 mmol）を用い、実施例45の工程2と同様の方法にて化合物C25（40.4 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS: m/z 468 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-7-イソプロポキシ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物88）
　工程2で得られた化合物C25（40.4 mg, 0.0864 mmol）を用い、実施例45の工程3と同様の方法にて化合物88（25.7 mg, 55%）を得た。
ESI-MS: m/z 546 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -7-Isopropoxy-1-isopropyl-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound C24)
Using compound C21 (63.8 mg, 0.140 mmol) obtained in Step 2 of Example 87 and 2-iodopropane (140 μL, 1.40 mmol), compound C24 (42.9 mg, 62%).
ESI-MS: m / z 498 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -5- [1- (3-Amino) propylidene] -7-isopropoxy-1-isopropyl-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound C25 )
Compound C25 (40.4 mg, quantitative yield) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 45, using Compound C24 (42.9 mg, 0.0862 mmol) obtained in Step 1.
ESI-MS: m / z 468 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -7-Isopropoxy-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound 88)
Compound 88 (25.7 mg, 55%) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 45, using Compound C25 (40.4 mg, 0.0864 mmol) obtained in Step 2.
ESI-MS: m / z 546 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-7-シクロプロピルメチルオキシ-1-イソプロピル-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C26）
　実施例87の工程2で得られた化合物C21（100 mg, 0.220 mmol）および（ブロモメチル）シクロプロパン（31.9 μL, 0.329 mmol）を用い、参考例1の工程7と同様の方法にて化合物C26（57.4 mg, 51%）を得た。
ESI-MS: m/z 510 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-5-[1-(3-アミノ)プロピリデン]-7-シクロプロピルメチルオキシ-1-イソプロピル-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C27）
　工程1で得られた化合物C26（56.5 mg, 0.111 mmol）を用い、実施例45の工程2と同様の方法にて化合物C27（37.1 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 468 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-7-シクロプロピルメチルオキシ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物89）
　工程2で得られた化合物C27（36.8 mg, 0.0767 mmol）を用い、実施例45の工程3と同様の方法にて化合物89（39.1 mg, 91%）を得た。
ESI-MS: m/z 558 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -7-cyclopropylmethyloxy-1-isopropyl-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound C26)
Compound C26 (100 mg, 0.220 mmol) and (bromomethyl) cyclopropane (31.9 μL, 0.329 mmol) obtained in Step 2 of Example 87 were used in the same manner as in Step 7 of Reference Example 1 to obtain compound C26 ( 57.4 mg, 51%) was obtained.
ESI-MS: m / z 510 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -5- [1- (3-Amino) propylidene] -7-cyclopropylmethyloxy-1-isopropyl-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin ( Compound C27)
Compound C27 (37.1 mg, 77%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 45 using Compound C26 (56.5 mg, 0.111 mmol) obtained in Step 1.
ESI-MS: m / z 468 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -7-cyclopropylmethyloxy-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 89)
Compound 89 (39.1 mg, 91%) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 45, using Compound C27 (36.8 mg, 0.0767 mmol) obtained in Step 2.
ESI-MS: m / z 558 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-イソプロピル-7-メトキシカルボニルメチルオキシ-5-[1-(3-ニトロフェニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C28）
　実施例87の工程2で得られた化合物C21（200 mg, 0.439 mmol）およびブロモ酢酸メチル（124 μL, 1.32 mmol）を用い、参考例1の工程7と同様の方法にて化合物C28（135 mg, 58%）を得た。
ESI-MS: m/z 528 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-5-[1-(3-アミノ)プロピリデン]-1-イソプロピル-7-メトキシカルボニルメチルオキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C29）
　工程1で得られた化合物C28（135 mg, 0.256 mmol）を用い、実施例45の工程2と同様の方法にて化合物C29（99.2 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 498 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-7-メトキシカルボニルメチルオキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物90）
　工程2で得られた化合物C29（99.0 mg, 0.199 mmol）を用い、実施例45の工程3と同様の方法にて化合物90（110 mg, 96%）を得た。
ESI-MS: m/z 576 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1-Isopropyl-7-methoxycarbonylmethyloxy-5- [1- (3-nitrophenyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound C28)
Using compound C21 (200 mg, 0.439 mmol) obtained in Step 2 of Example 87 and methyl bromoacetate (124 μL, 1.32 mmol), compound C28 (135 mg) was prepared in the same manner as in Step 7 of Reference Example 1. , 58%).
ESI-MS: m / z 528 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -5- [1- (3-amino) propylidene] -1-isopropyl-7-methoxycarbonylmethyloxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin ( Compound C29)
Using compound C28 (135 mg, 0.256 mmol) obtained in step 1, compound C29 (99.2 mg, 78%) was obtained in the same manner as in step 2 of Example 45.
ESI-MS: m / z 498 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1-Isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -7-methoxycarbonylmethyloxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] Oxepin (Compound 90)
Compound 90 (110 mg, 96%) was obtained in the same manner as in Step 3 of Example 45, using Compound C29 (99.0 mg, 0.199 mmol) obtained in Step 2.
ESI-MS: m / z 576 [M + H] ⁺ .

(Z)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物91）
　実施例90で得られた化合物90（30.1 mg, 0.0523 mmol）を用い、実施例44と同様の方法にて化合物91（22.7 mg, 79%）を得た。
ESI-MS: m/z 548 [M+H]⁺. (Z) -7- (2-hydroxyethoxy) -1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e ] Benzo [b] oxepin (Compound 91)
Compound 91 (22.7 mg, 79%) was obtained in the same manner as in Example 44 using Compound 90 (30.1 mg, 0.0523 mmol) obtained in Example 90.
ESI-MS: m / z 548 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-(3-tert-ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-7-メトキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C30）
　参考例56で得られた化合物A89（75.0 mg, 0.115 mmol）を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物C30（14.7 mg, 18%）を得た。
ESI-MS: m/z 696 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-(3-ヒドロキシメチル)フェニル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-7-メトキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物92）
　工程1で得られた化合物C30（14.5 mg, 0.0208 mmol）を用い、参考例1の工程8と同様の方法にて化合物92（11.8 mg, 98%）を得た。
ESI-MS: m/z 582 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1- (3-tert-butyldimethylsiloxymethyl) phenyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -7-methoxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [ 5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound C30)
Compound C30 (14.7 mg, 18%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A89 (75.0 mg, 0.115 mmol) obtained in Reference Example 56.
ESI-MS: m / z 696 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1- (3-Hydroxymethyl) phenyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -7-methoxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6- e] Benzo [b] oxepin (Compound 92)
Compound 92 (11.8 mg, 98%) was obtained in the same manner as in Step 8 of Reference Example 1 using Compound C30 (14.5 mg, 0.0208 mmol) obtained in Step 1.
ESI-MS: m / z 582 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-イソプロピル-7-メトキシ-5-{1-[(1,3,4-チアゾール-2-イル)アミノカルボニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物93）
　参考例57の工程2で得られた不純物を含む化合物A91（208 mg）および2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール（74.4 mg, 0.735 mmol）を用い、実施例2と同様の方法にて化合物93（86.7 mg, 2工程収率37%）を得た。
ESI-MS: m/z 476 [M+H]⁺. (Z) -1-Isopropyl-7-methoxy-5- {1-[(1,3,4-thiazol-2-yl) aminocarbonyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6 -e] benzo [b] oxepin (compound 93)
In the same manner as in Example 2, using Compound A91 containing the impurity obtained in Step 2 of Reference Example 57 (208 mg) and 2-amino-1,3,4-thiadiazole (74.4 mg, 0.735 mmol) Compound 93 (86.7 mg, 2 step yield 37%) was obtained.
ESI-MS: m / z 476 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-[3-(メトキシメチル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物94)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例58の工程3で得られた化合物A94 (300 mg, 0.574 mmol)を用い、化合物94 (95.9 mg, 収率29%)を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 566 [M+H]⁺. (Z) -1- [3- (methoxymethyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 94)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A94 (300 mg, 0.574 mmol) obtained in Step 3 of Reference Example 58, Compound 94 (95.9 mg, 29% yield) was obtained as a pale yellow solid. Obtained.
ESI-MS: m / z 566 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-{3-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]フェニル}-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C31)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例59の工程4で得られた化合物A98 (518 mg, 0.814 mmol)を用い、化合物C31 (181 mg, 収率33%)を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 681 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物95)
　参考例1の工程8と同様の方法で、工程1で得られた化合物C31 (178 mg, 0.262 mmol)を用い、化合物95 (97.6 mg, 収率66%)を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 567 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1- {3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] phenyl} -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H -Indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound C31)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A98 (518 mg, 0.814 mmol) obtained in Step 4 of Reference Example 59, Compound C31 (181 mg, 33% yield) was obtained as a yellow paste. It was.
ESI-MS: m / z 681 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1- [3- (2-hydroxyethyl) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6- e] Benzo [b] oxepin (Compound 95)
In the same manner as in Step 8 of Reference Example 1, Compound 95 (97.6 mg, 66% yield) was obtained as a white solid using Compound C31 (178 mg, 0.262 mmol) obtained in Step 1.
ESI-MS: m / z 567 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-1-[(3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-フルオロ)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物C32)
　実施例1の工程1と同様の方法で、参考例60の工程4で得られた化合物A102 (285 mg, 0.445 mmol)を用い、化合物C32 (168 mg, 収率55%)を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 685 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-[(3-ヒドロキシメチル-4-フルオロ)フェニル]-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物96)
　参考例1の工程8と同様の方法で、化合物C32 (166 mg, 0.243 mmol)を用い、化合物96 (85.7 mg, 収率62%)を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 570 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -1-[(3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-4-fluoro) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H -Indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound C32)
In the same manner as in Step 1 of Example 1, using Compound A102 (285 mg, 0.445 mmol) obtained in Step 4 of Reference Example 60, Compound C32 (168 mg, 55% yield) was obtained as a yellow paste. It was.
ESI-MS: m / z 685 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1-[(3-hydroxymethyl-4-fluoro) phenyl] -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5, 6-e] Benzo [b] oxepin (Compound 96)
In the same manner as in Step 8 of Reference Example 1, compound C32 (166 mg, 0.243 mmol) was used, and compound 96 (85.7 mg, yield 62%) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 570 [M + H] ⁺ .

工程1
(Z)-7-カルボキシメトキシ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物C33）
　実施例90で得られた化合物90 (65.4 mg)を用い、実施例40と同様の方法にて化合物C33（64.8 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS: m/z 562 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-7-カルバモイルメトキシ-1-イソプロピル-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物97）
　工程1で得られた化合物C33 (19.8 mg, 0.0353 mmol) を用い、実施例41と同様の方法にて化合物97（16.2 mg, 収率83%）を得た。
ESI-MS: m/z 561 [M+H]⁺. Process 1
(Z) -7-carboxymethoxy-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound C33)
Compound C33 (64.8 mg, quantitative yield) was obtained in the same manner as in Example 40 using Compound 90 (65.4 mg) obtained in Example 90.
ESI-MS: m / z 562 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -7-carbamoylmethoxy-1-isopropyl-5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound 97)
Compound 97 (16.2 mg, 83% yield) was obtained in the same manner as in Example 41, using Compound C33 (19.8 mg, 0.0353 mmol) obtained in Step 1.
ESI-MS: m / z 561 [M + H] ⁺ .

(Z)-1-(3-アセチルフェニル)-5-{1-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]プロピリデン}-7-メトキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物98）
　参考例61で得られた不純物を含む化合物A103 (190 mg)を用い、実施例1の工程1と同様の方法にて化合物98（30.4 mg, 2工程収率10%）を得た。
ESI-MS: m/z 594 [M+H]⁺.
参考例1
工程1
(5-アミノ-2-ヨード-4-メチルフェニル)メタノール（化合物A1）
　(3-アミノ-4-メチルフェニル)メタノール（8.60 g, 62.7 mmol）、および炭酸水素ナトリウム（10.3 g, 125 mmol）をジクロロメタン（84 mL）およびメタノール（84 mL）に溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨージド（25.5 g, 75.2 mmol）を加え、室温で40分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、化合物A1を不純物との混合物として得た。
ESI-MS: m/z 263 [M+H]⁺.
工程2
5-アセトアミド-2-ヨード-4-メチルベンジルアセテート（化合物A2）
　工程1で得られた化合物A1をプロピオニトリル（170 mL）に溶解し、無水酢酸（30 mL）を加えて80℃で1.5時間攪拌した。反応液に水、およびジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、化合物A2（14.1 g, 2工程収率67%）を得た。
ESI-MS: m/z 348 [M+H]⁺.
工程3
6-アセトキシメチル-1-アセチル-5-ヨード-1H-インダゾール（化合物A3）
　工程2で得られた化合物A2（14.1 g, 40.6 mmol）をクロロホルム（130 mL）に懸濁させ、無水酢酸（18.8 mL, 203 mmol）、酢酸カリウム（8.00 g, 81.5 mmol）、18-クラウン 6-エーテル（540 mg, 2.04 mmol）およびイソアミルニトラート（12.0 mL, 89.3 mmol）を室温で加え、65℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をヘキサンでスラリー精製し、化合物A3（13.4 g, 92%）を得た。
ESI-MS: m/z 253 [M+H]⁺.
工程4
6-ヒドロキシメチル-5-ヨード-1H-インダゾール（化合物A4）
　工程3で得られた化合物A3（13.4 g, 37.4 mmol）をメタノール（250 mL）に溶解し、炭酸カリウム（15.5 g, 112 mmol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した結晶をろ取し、化合物A4（10.0 g, 収率 98%）を得た。
ESI-MS: m/z 275 [M+H]⁺.
工程5
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール（化合物A5）
　工程4で得られた化合物A4（10.0 g, 36.5 mmol）をジメチルホルムアミド（180 mL）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（25.4 mL, 182 mmol）を加え、1-ブチンガスを適量吹き込んだ後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（2.56 g, 3.65 mmol）およびヨウ化銅(I)（695 mg, 3.65 mmol）を加えて40℃にて7時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過および減圧濃縮を行い、得られた残渣をヘキサンおよびクロロホルムの混合溶媒にて結晶化し、化合物A5（3.56 g, 収率 49%）を得た。
ESI-MS: m/z 201 [M+H]⁺.
工程6
5-(1-ブチニル)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-1H-インダゾール（化合物A6）
　工程5で得られた化合物A5（1.16 g, 5.79 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解し、室温にてイミダゾール（789 mg, 11.6 mmol）およびtert-ブチルクロロジメチルシラン（1.05 g, 6.95 mmol）を加えて50分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行い、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A6（1.35 g, 74%）を得た。
ESI-MS: m/z 315 [M+H]⁺.
工程7
1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-(1-ブチニル)-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-1H-インダゾール（化合物A7）
　工程6で得られた化合物A6（1.35 g, 4.29 mmol）をジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解し、室温にて60%水素化ナトリウム（258 mg, 6.44 mmol）およびブロモ酢酸tert-ブチル（951μL, 6.44 mmol）を加えて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過を行い、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A7（1.41 g, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 429 [M+H]⁺.
工程8
1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール（化合物A8）
　工程7で得られた化合物A7（1.41 g, 3.37 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、室温にて1.0 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（5.05 mg, 5.05 mmol）を加えて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行い、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A8（860 mg, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 315 [M+H]⁺.
工程9
1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-(1-ブチニル)-6-(2-ヨードフェノキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A9）
　工程8で得られた化合物A8（855 mg, 2.72 mmol）、2-ヨードフェノール（778 mg, 3.54 mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.43 g, 5.44 mmol）をトルエン（20 mL）に溶解し、室温にて2.2 mol/Lジエチルアゾジカルボキシレート/トルエン溶液（1.85 mL, 4.08 mmol）を加え、50℃にて20分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A9（1.29 mg, 92%）を得た。
ESI-MS: m/z 517 [M+H]⁺.
参考例2
工程1
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1H-インダゾール(化合物A10)
　化合物A5 (5.63 g, 28.1 mmol)、および2-クロロ-3-ヨードピリジン (8.08 g, 33.7 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (113 mL)に溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム(60%, 2.70 g, 67.5 mmol) を加え、40℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液、および水を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / 酢酸エチル = 100/0 - 85/15) で精製することで化合物A10 (5.80 g, 収率51%)を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 404 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール (化合物A11)
　化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol) をジメチルアセトアミド (4 mL) に溶解させ、3-ヨードトルエン (0.127 mL, 0.992 mmol)、リン酸三カリウム (421 mg, 1.98 mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.213 mL, 1.98 mmol)、およびヨウ化銅(I) (18.9 mg, 0.099 mmol) を加え90℃で2時間撹拌した。反応液に3-ヨードトルエン (0.255 mL, 1.98 mmol) を加え、90℃でさらに30分撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加えた。有機層を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 100/0 - 88/12) で精製することで化合物A11 (144 mg, 収率59%) を黄色オイルとして得た。
ESI-MS: m/z 494 [M+H]⁺.
参考例3
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(3-ニトロフェニル)-1H-インダゾール (化合物A12)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および3-ヨードニトロベンゼン (247 mg, 0.992 mmol) を用い、化合物A12 (67.9 mg, 収率26%) をオレンジ色固体として得た。
ESI-MS: m/z 525 [M+H]⁺.
参考例4
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール (化合物A13)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および3-ヨードアセトフェノン (0.138 mL, 0.992 mmol) を用い、化合物A13 (96.3 mg, 収率37%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 522 [M+H]⁺.
参考例5
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A14)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および3-ヨードベンジルアルコール (0.126 mL, 0.992 mmol) を用い、化合物A14 (95.8 mg, 収率38%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 510 [M+H]⁺.
参考例6
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-[3-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A15)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、およびWO96/38150の方法で調製した5-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール (284 mg, 0.992 mmol) を用い、化合物A15 (52.3 mg, 収率19%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 562 [M+H]⁺.
参考例7
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-[3-(ジメチルヒドロキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A16)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、およびWO2005/061497の方法で調製した2-(3-ヨードフェニル)プロパン-2-オール (260 mg, 0.992 mmol) を用い、化合物A16 (115 mg, 収率43%) を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 538 [M+H]⁺.
参考例8
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-インダゾール (化合物A17)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および3-ヨードベンゾトリフルオリド (0.144 mL, 0.992 mmol) を用い、化合物A17 (116 mg, 収率43%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 548 [M+H]⁺.
参考例9
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-[3-(2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A18)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、およびWO2009/021696に記載の方法で調製した2-(3-ヨードフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール (218 mg, 0.762 mmol) を用い、化合物A18 (63.8 mg, 収率22%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 562 [M+H]⁺.
参考例10
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A19)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol) 、および5-ブロモ-2,1,3-ベンゾオキサジアゾール (197 mg, 0.992 mmol) を用い、化合物A19 (30.6 mg, 収率12%) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 522 [M+H]⁺.
参考例11
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A20)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および5-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾフラン (244 mg, 0.992 mmol)を用い、化合物A20 (81.3 mg, 収率31%)を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 522 [M+H]⁺.
参考例12
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A21)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および5-ヨード-2-メチルベンゾフラン (256 mg, 0.992 mmol) を用い、化合物A21 (99.3 mg, 収率38%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 534 [M+H]⁺.
参考例13
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A22)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (275 mg, 0.682 mmol)、および5-ブロモ-2-メチルベンゾチアゾール (311 mg, 1.36 mmol)を用い、化合物A22 (61.0 mg, 収率16%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 551 [M+H]⁺.
参考例14
工程1
6-ヨード-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール (化合物A23)
　Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13, 4960-4971の方法で調製した2-アミノ-5-ヨードフェノール (365 mg, 1.55 mmol) を1,4-ジオキサン (7.3 mL) に溶解させ、トリエチルオルトアセテート (0.429 mL, 2.33 mmol)、および4 mol/L塩化水素／ジオキサン溶液 (0.039 mL, 0.155 mmol) を加え、100℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 100/0 - 80/20) で精製することで化合物A23 (166 mg, 収率41%) をピンク色固体として得た。
ESI-MS: m/z 260 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-1H-インダゾール (化合物A24)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (171 mg, 0.425 mmol)、および6-ヨード-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール (165 mg, 0.637 mmol) を用い、化合物A24 (101 mg, 収率45%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 535 [M+H]⁺.
参考例15
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A25)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (300 mg, 0.744 mmol)、および5-ヨード-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール (289 mg, 1.12 mmol) を用い、化合物A25 (140 mg, 収率35%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 535 [M+H]⁺.
参考例16
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1H-インダゾール (化合物A26)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (300 mg, 0.744 mmol)、および6-ヨード-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (288 mg, 1.12 mmol) を用い、化合物A26 (127 mg, 収率32%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 534 [M+H]⁺.
参考例17
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-1H-インダゾール (化合物A27)
　参考例2と同様の方法で、化合物A10 (400 mg, 0.992 mmol)、および7-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (314 mg, 1.49 mmol) を用い、化合物A27 (70.0 mg, 収率13%) を微黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 534 [M+H]⁺.
参考例18
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-インダゾール (化合物A28)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (300 mg, 0.744 mmol)、および6-ヨード-2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン (289 mg, 1.12 mmol) を用い、化合物A28 (160 mg, 収率40%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 535 [M+H]⁺.
参考例19
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-[3-(ヒドロキシメチル)-4-フルオロフェニル]-1H-インダゾール (化合物A29)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (300 mg, 0.744 mmol)、および(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)メタノール (281 mg, 1.12 mmol) を用い、化合物A29 (147 mg, 収率37%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 528 [M+H]⁺.
参考例20
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-[3-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A30)
　化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、3-(N,N-ジメチルアミノ)フェニルボロン酸 (164 mg, 0.992 mmol)、粉末状モレキュラーシーブス4A (400 mg)、および酢酸銅(II) (135 mg, 0.744 mmol) をジクロロメタン (6 mL) に懸濁させ、さらにピリジン (0.080 mL, 0.992 mmol)を加え終夜室温で撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル = 100/0-88/12）で精製することで化合物A30 (77.7 mg, 収率30%) を黄色オイルとして得た。
ESI-MS: m/z 523 [M+H]⁺.
参考例21
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インダゾール (化合物A31)
　参考例20と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸 (204 mg, 0.992 mmol) を用い、化合物A31 (140 mg, 収率50%) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 564 [M+H]⁺.
参考例22
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール (化合物A32)
　参考例20と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および3-フルオロフェニルボロン酸 (139 mg, 0.992 mmol) を用い、化合物A32 (127 mg, 収率51%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 498 [M+H]⁺.
参考例23
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A33)
　参考例20と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および3-メチルスルホニルフェニルボロン酸 (198 mg, 0.992 mmol)を用い、化合物A33 (147 mg, 収率53%) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 558 [M+H]⁺.
参考例24
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A34)
　参考例20と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および3,4-(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸 (165 mg, 0.992 mmol)を用い、化合物A34 (100 mg, 収率39%) を微黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 524 [M+H]⁺.
参考例25
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1H-インダゾール (化合物A35)
　参考例20と同様の方法で、化合物A10 (200 mg, 0.496 mmol)、および1,4-ベンゾジオキサン-6-ボロン酸 (179 mg, 0.992 mmol)を用い、化合物A35 (127 mg, 収率48%) を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 538 [M+H]⁺.
参考例26
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(3-エトキシカルボニルフェニル)-1H-インダゾール (化合物A36)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10（300 mg, 0.744 mmol）およびエチル 3-ヨードベンゾエート (0.247 mL, 1.49 mmol)を用い、化合物A36（189 mg, 収率46%）を白色固体として得た。
参考例27
工程1
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A37)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A5 (100 mg, 0.499 mmol)、およびエチル 3-ヨードベンゾエート (0.166 mL, 0.999 mmol) を用い、化合物A37 (86.2 mg, 収率50%) を薄黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 349 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨードフェニルオキシ)メチル]-1-[3-(エトキシカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A38)
　参考例1の工程9と同様の方法で、化合物A37 (84 mg, 0.241 mmol) を用い、化合物A38 (110 mg, 収率83%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 551 [M+H]⁺.
参考例28
工程1
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール (化合物A39)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A5 (300 mg, 1.50 mmol)、および3-ヨードアセトフェノン (0.417 mL, 3.00 mmol) を用い、化合物A39 (347 mg, 収率73%) を茶色固体として得た。
ESI-MS: m/z 319 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨードフェニルオキシ)メチル]-1-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール (化合物A40)
　参考例1の工程9と同様の方法で、化合物A39 (342 mg, 1.07 mmol) を用い、化合物A40 (329 mg, 収率59%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 521 [M+H]⁺.
参考例29
工程1
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A41)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A5 (300 mg, 1.50 mmol)、および5-ヨード-2-メチルベンゾフラン (677 mg, 2.62 mmol) を用い、化合物A41 (326 mg, 収率66%)を薄黄色アモルファスとして得た。
ESI-MS: m/z 331 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨードフェニルオキシ)メチル]-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A42)
　参考例1の工程9と同様の方法で、化合物A41 (323 mg, 0.978 mmol) を用い、化合物A42 (312 mg, 収率60%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 533 [M+H]⁺.
参考例30
工程1
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A43)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A5 (642 mg, 3.21 mmol)、および5-ヨード-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール (1.25 g, 4.81 mmol) を用い、化合物A43 (682 mg, 収率64%) をオレンジアモルファスとして得た。
ESI-MS: m/z 332 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨードフェニルオキシ)メチル]-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-インダゾール (化合物A44)
　参考例1の工程9と同様の方法で、化合物A43 (680 mg, 2.05 mmol) を用い、化合物A44 (698 mg, 収率64%) を微黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 534 [M+H]⁺.
参考例31
工程1
5-(1-ブチニル)-1-イソプロピル-6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル-1H-インダゾール (化合物A45)
　参考例1の工程7と同様の方法で、化合物A6 (13.3 g, 42.3 mmol)、および2-ヨードプロパン (5.07 mL, 50.7 mmol) を用い、化合物A45 (8.30 g, 収率55％) をオレンジオイルとして得た。
ESI-MS: m/z 357 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-1-イソプロピル-6-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール (化合物A46)
　参考例1の工程8と同様の方法で、化合物A45 (8.30 g, 23.3 mmol) を用い、化合物A46 (5.69 g, 定量的収率) を淡黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 243 [M+H]⁺.
工程3
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨードフェニルオキシ)メチル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール (化合物A47)
　参考例1の工程9と同様の方法で、化合物A46 (1.5 g, 6.19 mmol)を用い、化合物A47 (1.83 g,収率67％)を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 445 [M+H]⁺.
参考例32
工程1
[5-(1-ブチニル)-1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イル]メチルメタンスルホナート（化合物A48）
　参考例31の工程2で得られた化合物A46（1.94 g, 8.01 mmol）をジクロロメタンに溶解し、0℃にてトリエチルアミン（1.67 mL, 12.0 mmol）およびメタンスルホニルクロリド（744 μL, 9.60 mmol）を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った後、減圧濃縮して、化合物A48を不純物との混合物として得た。
ESI-MS: m/z 321 [M+H]⁺.
工程2
6-[tert-ブトキシカルボニル(2-ヨードフェニル)アミノ]メチル-5-(1-ブチニル)-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A49）
　工程1で得られた化合物A48およびN-Boc-2-ヨードアニリン（2.59 g, 8.12 mmol）をジメチルホルムアミド（40 mL）に溶解し、室温にて60%水素化ナトリウム（258 mg, 6.44 mmol）を加え、50℃にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物A49（3.70 g, 2工程収率85%）を得た。
ESI-MS: m/z 544 [M+H]⁺.
参考例33
工程1
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール (化合物A50)
　参考例2の工程1と同様の方法で、化合物A46 (3.24 g, 13.4 mmol) を用い、化合物A50 (3.54 g, 収率60%)を黄色オイルとして得た。
ESI-MS: m/z 446 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(n-プロポキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物A51)
　5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-イソプロピル-1H-インダゾール (550 mg, 1.24 mmol) をジメチルホルムアミド (27.5 mL)、およびn-プロパノール (27.5 mL) に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.863 mL, 4.94 mmol)、および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1:1) (101 mg, 0.124 mmol) を加え、一酸化炭素雰囲気下100℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル = 95/5-30/70) で精製することで、化合物A51 (293 mg, 収率58%) を薄黄色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 406 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(カルボキシ)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン塩酸塩 (化合物A52)
　化合物A51 (370 mg, 0.912 mmol) をエタノール (3.7 mL)、ジメチルスルホキシド (1.85 mL)、および水酸化カリウム水溶液 (2 mol/L, 3.7 mL) に溶解させ、100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物の溶媒を減圧下で、ある程度留去した。1 mol/L 塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取することで、化合物A52 (308 mg, 収率84%) を茶色固体として得た。
ESI-MS: m/z 364 [M+H]⁺.
参考例34
工程1
(Z)-1-イソプロピル-5-(1-ヒドロキシ-2-ブチリデン)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物A53)
　化合物A52 (50 mg, 0.125 mmol) をテトラヒドロフラン (1 mL) に溶解させ、ボラン-ジメチルスルフィド錯体／テトラヒドロフラン溶液 (2 mol/L, 0.188 mL) を加えて室温で4.5時間、次いで50℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物にエタノールを加え、その後溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール = 100/0 - 93/7) で精製し、化合物A53 (41.2 mg, 収率94%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 350 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-イソプロピル-5-(1-ホルミルプロピリデン)-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物A54)
　化合物A53 (40 mg, 0.114 mmol) をジクロロメタン (2 mL)に溶解させ、氷冷下デスマーチンペルヨージナン (72.8 mg, 0.172 mmol) を加え室温で45分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 80/20 - 30/70) で精製し、化合物A54 (29.7 mg, 収率75%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 348 [M+H]⁺.
参考例35
工程1
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール (化合物A55)
　参考例2の工程2と同様の方法で、化合物A10 (3.08 g, 7.65 mmol)、および1-フルオロ-4-ヨードベンゼン (4.02 g, 18.1 mmol) を用い、化合物A55 (764 mg, 収率20%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 498 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-[1-(n-プロポキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物A56)
　化合物A55 (760 mg, 1.53 mmol) をジメチルホルムアミド (38 mL)、および1-プロパノール (38 mL) に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.07 mL, 6.11 mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物 (125 mg, 0.153 mmol) を加え、一酸化炭素雰囲気下、100℃で4.5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 95/5 - 60/40) で精製することで化合物A56 (401 mg, 収率57%) をオレンジペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 458 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-(4-フルオロフェニル)-5-[1-(カルボキシ)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物A57)
　化合物A56 (400 mg, 0.874 mmol) をエタノール (4 mL)、およびジメチルスルホキシド (2 mL) に溶解させ、2 mol/L水酸化カリウム水溶液 (4 mL) を加えて100℃で3.8時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で、ある程度留去した。1 mol/L塩酸水溶液を加えてpH 7とし、析出した固体をろ取することで化合物A57 (350 mg, 収率96%) を灰色固体として得た。
ESI-MS: m/z 416 [M+H]⁺.
参考例36
工程1
(Z)-1-(3-アセチルフェニル)-5-[1-(n-プロポキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物A58)
　参考例35の工程2と同様の方法で、参考例4で得られた化合物A13 (380 mg, 0.729 mmol) を用い、化合物A58 (155 mg, 収率44%) をオレンジペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 482 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-(3-アセチルフェニル)-5-[1-(カルボキシ)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン塩酸塩 (化合物A59)
　参考例35の工程3と同様の方法で、化合物A58 (153 mg, 0.318 mmol)を用い、化合物A59 (107 mg, 収率71%) を赤黒色固体として得た。
ESI-MS: m/z 440 [M+H]⁺.
参考例37
工程1
tert-ブチル(3-ヨードベンジルオキシ)ジメチルシラン (化合物A60)
　参考例1の工程1と同様の方法で、3-ヨードベンジルアルコール (2.15 g, 9.19 mmol) を用い、化合物A60 (3.57 g, 定量的収率) を無色オイルとして得た。
ESI-MS: m/z 349 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-6-[(3-ヨードピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A61)
　参考例2と同様の方法で、化合物A10 (2.47 g, 6.13 mmol)、および化合物A60 (3.20 g, 9.19 mmol) を用い、化合物A61 (1.27 g, 収率33%) を薄黄色オイルとして得た。
ESI-MS: m/z 624 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル]-5-[1-(n-プロポキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン (化合物A62)
　参考例35の工程2と同様の方法で、化合物A61 (1.27 g, 2.04 mmol)を用い、化合物A62 (536 mg, 収率45%) をオレンジアモルファスとして得た。
ESI-MS: m/z 584 [M+H]⁺.
工程4
(Z)-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-[1-(カルボキシ)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ピリド[2,3-b]オキセピン塩酸塩 (化合物A63)
　参考例35の工程3と同様の方法で、化合物A62 (535 mg, 0.916 mmol) を用い、化合物A63 (335 mg, 収率79%) を茶色固体として得た。
ESI-MS: m/z 428 [M+H]⁺.
参考例38
工程1
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(n-プロポキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A64)
　参考例35の工程2と同様の方法で、参考例31の工程3で得られた化合物A47 (1.73 g, 3.90 mmol) を用い、化合物A64 (912 mg, 収率58%) をオレンジペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 405 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-イソプロピル-5-[1-(カルボキシ)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A65)
　参考例35の工程3と同様の方法で、化合物A64 (910 mg, 2.25 mmol) を用い、化合物A65 (779 mg, 収率96%) をクリーム固体として得た。
ESI-MS: m/z 363 [M+H]⁺.
参考例39
工程1
(Z)-1-(3-アセチルフェニル)-5-[1-(n-プロポキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A66)
　参考例35の工程2と同様の方法で、参考例28の工程2で得られた化合物A40 (600 mg, 1.15 mmol) を用い、化合物A66 (334 mg, 収率60%)をオレンジアモルファスとして得た。
ESI-MS: m/z 481 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-(3-アセチルフェニル)-5-[1-(カルボキシ)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A67)
　参考例35の工程3と同様の方法で、化合物A66 (332 mg, 0.691 mmol) を用い、化合物A67 (362 mg, 定量的収率) を茶色固体として得た。
ESI-MS: m/z 439 [M+H]⁺.
参考例40
工程1
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A68)
　参考例2と同様の方法で、化合物A5 (667 mg, 3.33 mmol)、およびtert-ブチル(3-ヨードベンジルオキシ)ジメチルシラン (1.74 g, 5.00 mmol) を用い、化合物A68 (797 mg, 収率57%)を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 421 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨードフェニルオキシ)メチル]-1-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A69)
　参考例1の工程9と同様の方法で、化合物A68 (795 mg, 1.89 mmol) を用い、化合物A69 (913 mg, 収率78%) を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 623 [M+H]⁺.
工程3
(Z)-1-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニル]-5-[1-(n-プロポキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A70)
　参考例35の工程2と同様の方法で、化合物A69 (910 mg, 1.46 mmol) を用い、化合物A70 (603 mg, 収率71%) をオレンジアモルファスとして得た。
ESI-MS: m/z 583 [M+H]⁺.
工程4
(Z)-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-[1-(カルボキシ)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A71)
　参考例35の工程3と同様の方法で、化合物A70 (600 mg, 1.03 mmol) を用い、化合物A71 (495 mg, 定量的収率) を茶色固体として得た。
ESI-MS: m/z 427 [M+H]⁺.
参考例41
工程1
(Z)-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-5-[1-(n-プロポキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A72)
　参考例35の工程2と同様の方法で、参考例29の工程2で得られた化合物A42 (555 mg, 1.04 mmol) を用い、化合物A72 (337 mg, 収率66%) をオレンジアモルファスとして得た。
ESI-MS: m/z 493 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-1-(2-メチルベンゾフラン-5-イル)-5-[1-(カルボキシ)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン (化合物A73)
　参考例35の工程3と同様の方法で、化合物A72 (335 mg, 0.680 mmol) を用い、化合物A73 (370 mg, 定量的収率) を褐色固体として得た。
ESI-MS: m/z 451 [M+H]⁺.
参考例42
5-(1-ブチニル)-6-(3-フルオロ-2-ヨードフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A74）
　参考例31の工程2で得られた化合物A46（200 mg, 0.825 mmol）および3-フルオロ-2-ヨードフェノール（120 mg, 0.553 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A74（80.5 mg, 31%）を得た。
ESI-MS: m/z 463 [M+H]⁺.
参考例43
5-(1-ブチニル)-6-(4-フルオロ-2-ヨードフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A75）
　参考例31の工程2で得られたA46（182 mg, 0.752 mmol）およびSynlett, 2007,2227-2231.の方法に従って合成した4-フルオロ-2-ヨードフェノール（179 mg, 0.752 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A75（272 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 463 [M+H]⁺.
参考例44
5-(1-ブチニル)-6-(5-フルオロ-2-ヨードフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A76）
　参考例31の工程2で得られたA46（126 mg, 0.521 mmol）およびTetrahedron Letters, 2001, 42, 6499-6502.の方法に従って合成した5-フルオロ-2-ヨードフェノール（124 mg, 0.521 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A76（157 mg, 65%）を得た。
ESI-MS: m/z 463 [M+H]⁺.
参考例45
5-(1-ブチニル)-6-(2-フルオロ-6-ヨードフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A77）
　参考例31の工程2で得られたA46（127 mg, 0.525 mmol）および5-フルオロ-2-ヨードフェノール（150 mg, 0.630 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A77（243 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS: m/z 463 [M+H]⁺.
参考例46
5-(1-ブチニル)-6-(2-ヨード-4-メトキシフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A78）
　参考例31の工程2で得られたA46（120 mg, 0.495 mmol）およびTetrahedron Letters, 2006, 48 81-83.の方法に従って合成した2-ヨード-4-メトキシフェノール（136 mg, 0.545 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A78（180 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 475 [M+H]⁺.
参考例47
5-(1-ブチニル)-6-(2-ヨード-5-メトキシフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A79）
　参考例31の工程2で得られたA46（109 mg, 0.451 mmol）およびTetrahedron Letters, 2006, 48 81-83.の方法に従って合成した2-ヨード-5-メトキシフェノール（124 mg, 0.496 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A79（164 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 475 [M+H]⁺.
参考例48
5-(1-ブチニル)-6-(2-ヨード-6-メトキシフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A80）
　参考例31の工程2で得られたA46（100 mg, 0.413 mmol）および2-ヨード-6-メトキシフェノール（113 mg, 0.454 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A80（206 mg, 定量的収率）を得た。
ESI-MS: m/z 475 [M+H]⁺.
参考例49
5-(1-ブチニル)-6-(4-ホルミル-2-ヨード-6-メトキシフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A81）
　参考例31の工程2で得られたA46（200 mg, 0.825 mmol）および5-ヨードバニリン（229 mg, 0.825 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A81（193 mg, 47%）を得た。
ESI-MS: m/z 503 [M+H]⁺.
参考例50
5-(1-ブチニル)-6-(4-クロロ-2-ヨードフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A82）
　参考例31の工程2で得られたA46（150 mg, 0.619 mmol）および4-クロロ-2-ヨードフェノール（173 mg, 0.681 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A82（276 mg, 93%）を得た。
ESI-MS: m/z 479 [M+H]⁺.
参考例51
5-(1-ブチニル)-6-(2-ヨード-4-ニトロフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A83）
　参考例31の工程2で得られたA46（212 mg, 0.875 mmol）および2-ヨード-4-ニトロフェノール（255 mg, 0.962 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A83（347 mg, 81%）を得た。
ESI-MS: m/z 490 [M+H]⁺.
参考例52
5-(1-ブチニル)-6-(2-ヨード-5-ニトロフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A84）
　参考例31の工程2で得られたA46（123 mg, 0.509 mmol）および2-ヨード-5-ニトロフェノール（135 mg, 0.509 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A84（193 mg, 77%）を得た。
ESI-MS: m/z 490 [M+H]⁺.
参考例53
5-(1-ブチニル)-6-(2-ヨード-4-メトキシカルボニルフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A85）
　参考例31の工程2で得られたA46（103 mg, 0.425 mmol）および4-ヒドロキシ-3-ヨード安息香酸メチル（142 mg, 0.510 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A85（72.5 mg, 34%）を得た。
ESI-MS: m/z 503 [M+H]⁺.
参考例54
5-(1-ブチニル)-6-(2-ヨード-5-メトキシカルボニルフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A86）
　参考例31の工程2で得られたA46（221 mg, 0.914 mmol）および3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル（254 mg, 0.914 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A86を不純物との混合物（515 mg）として得た。
ESI-MS: m/z 503 [M+H]⁺.
参考例55
工程1
5-(1-ブチニル)-6-(4-ヒドロキシメチル-2-ヨードフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A87）
　参考例53で得られたA85（108 mg, 0.215 mmol）を用い、実施例44と同様の方法にて化合物A87（94.2 mg, 92%）を得た。
ESI-MS: m/z 475 [M+H]⁺.
工程2
5-(1-ブチニル)-6-(4-ホルミル-2-ヨードフェノキシ)メチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール（化合物A88）
　工程1で得られた化合物A87（94.2 mg, 0.182 mmol）を用い、参考例34の工程2と同様の方法にて化合物A88（81.0 mg, 86%）を得た。
ESI-MS: m/z 473 [M+H]⁺.
参考例56
(Z)-1-(3-tert-ブチルジメチルシロキシメチル)フェニル-5-(1-ブチニル)-6-(2-ヨード-4-メトキシフェノキシ)メチル-1H-インダゾール（化合物A89）
　参考例40の工程1で得られた化合物A68（212 mg, 0.499 mmol）およびTetrahedron Letters, 2006, 48 81-83.の方法に従って合成した2-ヨード-4-メトキシフェノール（137 mg, 0.549 mmol）を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A89（226 mg, 69%）を得た。
ESI-MS: m/z 653 [M+H]⁺.
参考例57
工程1
(Z)-1-イソプロピル-7-メトキシ-5-[1-(3-プロピルオキシカルボニル)プロピリデン]-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物A90）
　参考例46で得られた化合物A78（300 mg, 0.632 mmol）を用い、参考例35の工程2と同様の方法にて化合物A90（213 mg, 78%）を得た。
ESI-MS: m/z 435 [M+H]⁺.
工程2
(Z)-5-[1-(カルボキシ)プロピリデン]-1-イソプロピル-7-メトキシ-5,11-ジヒドロ-1H-インダゾロ[5,6-e]ベンゾ[b]オキセピン（化合物A91）
　工程1で得られた化合物A90（213 mg, 0.490 mmol）を用い、参考例35の工程3と同様の方法にて化合物A91を不純物との混合物（208 mg）として得た。
ESI-MS: m/z 393 [M+H]⁺.
参考例58
工程1
1-ヨード-3-(メトキシメチル)ベンゼン (化合物A92)
　(3-ヨードフェニル)メタノール (1.36 g, 5.81 mmol)をTHF (27 mL)に溶解させ、0℃で水素化ナトリウム (60%, 279 mg, 6.97 mmol)を加え、0℃で10分間撹拌し、反応混合物に、メチルp-トルエンスルホナート (1.75 mL, 11.6 mmol)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物にDMF (13.5 mL)を加え、室温でさらに30分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過をした後、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン / 酢酸エチル = 100/0-85/15)で精製することで化合物A92 (1.11 g, 収率77%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.39 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H).
工程2
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A93)
　参考例2と同様の方法で、参考例1の工程5で得られた化合物A5 (596 mg, 2.98 mmol)および工程1で得られた化合物A92 (1.11 g, 4.47 mmol)を用い、化合物A93 (691 mg, 収率72%)を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 321 [M+H]⁺.
工程3
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨードフェニルオキシ)メチル]-1-[3-(メトキシメチル)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A94)
　参考例1の工程9と同様の方法で、工程2で得られた化合物A93 (690 mg, 2.15 mmol)を用い、化合物A94 (982 mg, 収率87%)を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 523 [M+H]⁺.
参考例59
工程1
2-(3-ヨードフェニル)エタノール (化合物A95)
　2-(3-ヨードフェニル)酢酸 (837 mg, 3.19 mmol)をTHF (17 mL)に溶解させ、ボランジメチルスルフィド錯体 (2.0 mol/L, 4.79 mL, 9.58 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、0.3 mol/Lリン酸緩衝液、および30％の過酸化水素水 (1.63 mL, 16.0 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、化合物A95の粗精製物をオレンジオイルとして得た。
工程2
tert-ブチル[2-(3-ヨードフェニル)エチルオキシ]ジメチルシラン (化合物A96)
　参考例1の工程6と同様の方法で、工程1で得られた化合物A95の粗精製物を用い、化合物A96 (1.10 g, 2工程収率95%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: -0.03 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.53 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.5 Hz, 1H).
工程3
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1-{3-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]フェニル}-1H-インダゾール (化合物A97)
　参考例2と同様の方法で、参考例1の工程5で得られた化合物A5 (405 mg, 2.02 mmol)、および工程2で得られた化合物A96 (1.10 g, 3.04 mmol)を用い、化合物A97 (508 mg, 収率58%)を黄色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 436 [M+H]⁺.
工程4
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨードフェニルオキシ)メチル]-1-{3-[2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]フェニル}-1H-インダゾール (化合物A98)
　参考例1の工程9と同様の方法で、工程3で得られた化合物A97 (506 mg, 1.16 mmol)を用い、化合物A98 (519 mg, 収率70%)を無色ペーストとして得た。
ESI-MS: m/z 637 [M+H]⁺.
参考例60
工程1
(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)メタノール (化合物A99)
　参考例59の工程1と同様の方法で、2-フルオロ-5-ヨード安息香酸 (1.07 g, 4.02 mmol)を用い、化合物A99の粗精製物を薄黄色オイルとして得た。
工程2
tert-ブチル-(2-フルオロ-5-ヨードベンジルオキシ)ジメチルシラン (化合物A100)
　参考例1の工程6と同様の方法で、工程1で得られた化合物A99の粗精製物を用い、化合物A100 (1.33 g, 2工程収率91%)を無色オイルとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 4.74 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H).
工程3
5-(1-ブチニル)-6-ヒドロキシメチル-1-[(3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-フルオロ)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A101)
　参考例2と同様の方法で、参考例1の工程5で得られた化合物A5 (485 mg, 2.42 mmol)、および工程2で得られた化合物A100 (1.33 g, 3.63 mmol)を用い、化合物A101 (304 mg, 収率29%)を黄色固体として得た。
ESI-MS: m/z 440 [M+H]⁺.
工程4
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨードフェニルオキシ)メチル]-1-[(3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-フルオロ)フェニル]-1H-インダゾール (化合物A102)
　参考例1の工程9と同様の方法で、工程3で得られた化合物A101 (301 mg, 0.686 mmol)を用い、化合物A102 (287 mg, 収率65%)を白色固体として得た。
ESI-MS: m/z 641 [M+H]⁺.
参考例61
5-(1-ブチニル)-6-[(2-ヨード-4-メトキシフェニルオキシ)メチル]-1-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール（化合物A103）
　参考例28の工程1で得られた化合物A39 (158 mg, 0.496 mmol)を用い、参考例1の工程9と同様の方法にて化合物A103 (190 mg) を不純物との混合物として得た。
ESI-MS: m/z 551 [M+H]⁺. (Z) -1- (3-Acetylphenyl) -5- {1- [3- (methanesulfonamido) phenyl] propylidene} -7-methoxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e ] Benzo [b] oxepin (Compound 98)
Using Compound A103 (190 mg) containing the impurity obtained in Reference Example 61, Compound 98 (30.4 mg, 2 step yield: 10%) was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1.
ESI-MS: m / z 594 [M + H] ⁺ .
Reference example 1
Process 1
(5-Amino-2-iodo-4-methylphenyl) methanol (Compound A1)
(3-Amino-4-methylphenyl) methanol (8.60 g, 62.7 mmol) and sodium bicarbonate (10.3 g, 125 mmol) were dissolved in dichloromethane (84 mL) and methanol (84 mL), and benzyltrimethylammonium dichloro Iodide (25.5 g, 75.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain Compound A1 as a mixture with impurities.
ESI-MS: m / z 263 [M + H] ⁺ .
Process 2
5-acetamido-2-iodo-4-methylbenzyl acetate (Compound A2)
Compound A1 obtained in step 1 was dissolved in propionitrile (170 mL), acetic anhydride (30 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr. Water and diisopropyl ether were added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain Compound A2 (14.1 g, yield of two steps: 67%).
ESI-MS: m / z 348 [M + H] ⁺ .
Process 3
6-Acetoxymethyl-1-acetyl-5-iodo-1H-indazole (Compound A3)
Compound A2 (14.1 g, 40.6 mmol) obtained in Step 2 was suspended in chloroform (130 mL), acetic anhydride (18.8 mL, 203 mmol), potassium acetate (8.00 g, 81.5 mmol), 18-crown 6 -Ether (540 mg, 2.04 mmol) and isoamyl nitrate (12.0 mL, 89.3 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by slurry with hexane to obtain Compound A3 (13.4 g, 92%).
ESI-MS: m / z 253 [M + H] ⁺ .
Process 4
6-Hydroxymethyl-5-iodo-1H-indazole (Compound A4)
Compound A3 (13.4 g, 37.4 mmol) obtained in step 3 was dissolved in methanol (250 mL), potassium carbonate (15.5 g, 112 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration to give compound A4 (10.0 g, yield 98%).
ESI-MS: m / z 275 [M + H] ⁺ .
Process 5
5- (1-Butynyl) -6-hydroxymethyl-1H-indazole (Compound A5)
Compound A4 (10.0 g, 36.5 mmol) obtained in Step 4 was dissolved in dimethylformamide (180 mL), triethylamine (25.4 mL, 182 mmol) was added at room temperature, 1-butyne gas was blown in, and dichlorobisbis (Triphenylphosphine) palladium (II) (2.56 g, 3.65 mmol) and copper (I) iodide (695 mg, 3.65 mmol) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 7 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from a mixed solvent of hexane and chloroform to give compound A5 (3.56 g, yield 49% )
ESI-MS: m / z 201 [M + H] ⁺ .
Process 6
5- (1-Butynyl) -6- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -1H-indazole (Compound A6)
Compound A5 (1.16 g, 5.79 mmol) obtained in step 5 was dissolved in dichloromethane (30 mL), and imidazole (789 mg, 11.6 mmol) and tert-butylchlorodimethylsilane (1.05 g, 6.95 mmol) were obtained at room temperature. And stirred for 50 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give compound A6 (1.35 g, 74%).
ESI-MS: m / z 315 [M + H] ⁺ .
Process 7
1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5- (1-butynyl) -6- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) -1H-indazole (Compound A7)
Compound A6 (1.35 g, 4.29 mmol) obtained in Step 6 was dissolved in dimethylformamide (20 mL), and 60% sodium hydride (258 mg, 6.44 mmol) and tert-butyl bromoacetate (951 μL, 6.44 mmol) was added and stirred for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound A7 (1.41 g, 77%).
ESI-MS: m / z 429 [M + H] ⁺ .
Process 8
1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5- (1-butynyl) -6-hydroxymethyl-1H-indazole (Compound A8)
Compound A7 (1.41 g, 3.37 mmol) obtained in step 7 was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), and 1.0 mol / L tetrabutylammonium fluoride / tetrahydrofuran solution (5.05 mg, 5.05 mmol) was added at room temperature. Stir for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound A8 (860 mg, 81%).
ESI-MS: m / z 315 [M + H] ⁺ .
Step 9
1-tert-Butoxycarbonylmethyl-5- (1-butynyl) -6- (2-iodophenoxy) methyl-1H-indazole (Compound A9)
Compound A8 obtained in step 8 (855 mg, 2.72 mmol), 2-iodophenol (778 mg, 3.54 mmol) and triphenylphosphine (1.43 g, 5.44 mmol) were dissolved in toluene (20 mL) and brought to room temperature. 2.2 mol / L diethyl azodicarboxylate / toluene solution (1.85 mL, 4.08 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound A9 (1.29 mg, 92%).
ESI-MS: m / z 517 [M + H] ⁺ .
Reference example 2
Process 1
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1H-indazole (Compound A10)
Compound A5 (5.63 g, 28.1 mmol) and 2-chloro-3-iodopyridine (8.08 g, 33.7 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (113 mL), and sodium hydride (60% , 2.70 g, 67.5 mmol), and stirred at 40 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 100 / 0-85 / 15) to give compound A10 (5.80 g, yield 51%) as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 404 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (3-methylphenyl) -1H-indazole (Compound A11)
Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) is dissolved in dimethylacetamide (4 mL), 3-iodotoluene (0.127 mL, 0.992 mmol), tripotassium phosphate (421 mg, 1.98 mmol), N, N'-dimethyl Ethylenediamine (0.213 mL, 1.98 mmol) and copper (I) iodide (18.9 mg, 0.099 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. 3-Iodotoluene (0.255 mL, 1.98 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at 90 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered using celite, and water was added to the filtrate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100 / 0-88 / 12) to give compound A11 (144 mg, yield 59%) as a yellow oil.
ESI-MS: m / z 494 [M + H] ⁺ .
Reference example 3
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (3-nitrophenyl) -1H-indazole (Compound A12)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 3-iodonitrobenzene (247 mg, 0.992 mmol), Compound A12 (67.9 mg, 26% yield) was converted to orange. Obtained as a colored solid.
ESI-MS: m / z 525 [M + H] ⁺ .
Reference example 4
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (3-acetylphenyl) -1H-indazole (Compound A13)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, compound A13 (96.3 mg, yield 37%) was diluted with compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 3-iodoacetophenone (0.138 mL, 0.992 mmol). Obtained as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 522 [M + H] ⁺ .
Reference Example 5
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A14)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 3-iodobenzyl alcohol (0.126 mL, 0.992 mmol), Compound A14 (95.8 mg, 38% yield) was prepared. Obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 510 [M + H] ⁺ .
Reference Example 6
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- [3- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) phenyl] -1H-indazole (Compound A15)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 5- (3-iodophenyl) -3-methyl-1,2,4- prepared by the method of WO96 / 38150 Using oxadiazole (284 mg, 0.992 mmol), Compound A15 (52.3 mg, 19% yield) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 562 [M + H] ⁺ .
Reference Example 7
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- [3- (dimethylhydroxymethyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A16)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 2- (3-iodophenyl) propan-2-ol (260 mg, 0.992 mmol) prepared by the method of WO2005 / 061497 ) To give Compound A16 (115 mg, 43% yield) as a yellow paste.
ESI-MS: m / z 538 [M + H] ⁺ .
Reference Example 8
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (3-trifluoromethylphenyl) -1H-indazole (Compound A17)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 3-iodobenzotrifluoride (0.144 mL, 0.992 mmol), Compound A17 (116 mg, 43% yield) Was obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 548 [M + H] ⁺ .
Reference Example 9
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- [3- (2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl) phenyl] -1H-indazole (Compound A18)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 2- (3-iodophenyl) -5-methyl-1,3, prepared by the method described in WO2009 / 021696, Using 4-oxadiazole (218 mg, 0.762 mmol), Compound A18 (63.8 mg, 22% yield) was obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 562 [M + H] ⁺ .
Reference Example 10
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2,1,3-benzooxadiazol-5-yl) -1H-indazole (Compound A19)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 5-bromo-2,1,3-benzoxadiazole (197 mg, 0.992 mmol), Compound A19 ( 30.6 mg, 12% yield) was obtained as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 522 [M + H] ⁺ .
Reference Example 11
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -1H-indazole (Compound A20)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 5-iodo-2,3-dihydrobenzofuran (244 mg, 0.992 mmol), Compound A20 (81.3 mg, yield) 31%) was obtained as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 522 [M + H] ⁺ .
Reference Example 12
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2-methylbenzofuran-5-yl) -1H-indazole (Compound A21)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 5-iodo-2-methylbenzofuran (256 mg, 0.992 mmol), Compound A21 (99.3 mg, yield 38) %) As a white solid.
ESI-MS: m / z 534 [M + H] ⁺ .
Reference Example 13
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2-methylbenzo [d] thiazol-5-yl) -1H-indazole (Compound A22)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (275 mg, 0.682 mmol) and 5-bromo-2-methylbenzothiazole (311 mg, 1.36 mmol), Compound A22 (61.0 mg, yield) 16%) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 551 [M + H] ⁺ .
Reference Example 14
Process 1
6-Iodo-2-methylbenzo [d] oxazole (Compound A23)
2-Amino-5-iodophenol (365 mg, 1.55 mmol) prepared by the method of Bioorganic & Medicinal Chemistry 2005, 13, 4960-4971 was dissolved in 1,4-dioxane (7.3 mL) and triethylorthoacetate (0.429 mL, 2.33 mmol) and 4 mol / L hydrogen chloride / dioxane solution (0.039 mL, 0.155 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hr. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100 / 0-80 / 20) to give compound A23 (166 mg, yield 41%) as a pink solid.
ESI-MS: m / z 260 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2-methylbenzo [d] oxazol-6-yl) -1H-indazole (Compound A24)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (171 mg, 0.425 mmol) and 6-iodo-2-methylbenzo [d] oxazole (165 mg, 0.637 mmol), Compound A24 (101 mg, (45% yield) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 535 [M + H] ⁺ .
Reference Example 15
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2-methylbenzo [d] oxazol-5-yl) -1H-indazole (Compound A25)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (300 mg, 0.744 mmol) and 5-iodo-2-methylbenzo [d] oxazole (289 mg, 1.12 mmol), Compound A25 (140 mg, (35% yield) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 535 [M + H] ⁺ .
Reference Example 16
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl) -1H-indazole (compound A26)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (300 mg, 0.744 mmol) and 6-iodo-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (288 mg, 1.12 mmol), compound A26 (127 mg, 32% yield) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 534 [M + H] ⁺ .
Reference Example 17
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2-methylimidazo [1,2-a] pyridin-7-yl) -1H-indazole (compound A27)
In the same manner as in Reference Example 2, compound A10 (400 mg, 0.992 mmol) and 7-bromo-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine (314 mg, 1.49 mmol) were used, and compound A27 (70.0 mg, yield 13%) was obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 534 [M + H] ⁺ .
Reference Example 18
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2-methyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine-6- Yl) -1H-indazole (Compound A28)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, compound A10 (300 mg, 0.744 mmol) and 6-iodo-2-methyl- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (289 mg , 1.12 mmol) to give compound A28 (160 mg, 40% yield) as a white solid.
ESI-MS: m / z 535 [M + H] ⁺ .
Reference Example 19
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- [3- (hydroxymethyl) -4-fluorophenyl] -1H-indazole (Compound A29)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (300 mg, 0.744 mmol) and (2-fluoro-5-iodophenyl) methanol (281 mg, 1.12 mmol), Compound A29 (147 mg, (37% yield) was obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 528 [M + H] ⁺ .
Reference Example 20
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- [3- (N, N-dimethylamino) phenyl] -1H-indazole (Compound A30)
Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol), 3- (N, N-dimethylamino) phenylboronic acid (164 mg, 0.992 mmol), powdered molecular sieve 4A (400 mg), and copper (II) acetate (135 mg , 0.744 mmol) was suspended in dichloromethane (6 mL), pyridine (0.080 mL, 0.992 mmol) was further added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered using celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100 / 0-88 / 12) to give compound A30 (77.7 mg, yield 30%) as a yellow oil.
ESI-MS: m / z 523 [M + H] ⁺ .
Reference Example 21
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (3-trifluoromethoxyphenyl) -1H-indazole (Compound A31)
In the same manner as in Reference Example 20, using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 3- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid (204 mg, 0.992 mmol), Compound A31 (140 mg, 50% yield) ) Was obtained as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 564 [M + H] ⁺ .
Reference Example 22
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (3-fluorophenyl) -1H-indazole (Compound A32)
In the same manner as in Reference Example 20, using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 3-fluorophenylboronic acid (139 mg, 0.992 mmol), Compound A32 (127 mg, 51% yield) was converted to a white solid. Got as.
ESI-MS: m / z 498 [M + H] ⁺ .
Reference Example 23
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A33)
In the same manner as in Reference Example 20, Compound A33 (147 mg, 53% yield) was converted to yellow using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 3-methylsulfonylphenylboronic acid (198 mg, 0.992 mmol). Obtained as a solid.
ESI-MS: m / z 558 [M + H] ⁺ .
Reference Example 24
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -1H-indazole (Compound A34)
In the same manner as in Reference Example 20, using Compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 3,4- (methylenedioxy) phenylboronic acid (165 mg, 0.992 mmol), Compound A34 (100 mg, yield) 39%) as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 524 [M + H] ⁺ .
Reference Example 25
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -1H- Indazole (Compound A35)
In the same manner as in Reference Example 20, compound A35 (127 mg, yield 48) was obtained using compound A10 (200 mg, 0.496 mmol) and 1,4-benzodioxan-6-boronic acid (179 mg, 0.992 mmol). %) As a yellow solid.
ESI-MS: m / z 538 [M + H] ⁺ .
Reference Example 26
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (3-ethoxycarbonylphenyl) -1H-indazole (Compound A36)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (300 mg, 0.744 mmol) and ethyl 3-iodobenzoate (0.247 mL, 1.49 mmol), Compound A36 (189 mg, 46% yield) was white. Obtained as a solid.
Reference Example 27
Process 1
5- (1-Butynyl) -6-hydroxymethyl-1- [3- (ethoxycarbonyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A37)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A5 (100 mg, 0.499 mmol) and ethyl 3-iodobenzoate (0.166 mL, 0.999 mmol), Compound A37 (86.2 mg, 50% yield) was prepared. Obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 349 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-butynyl) -6-[(2-iodophenyloxy) methyl] -1- [3- (ethoxycarbonyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A38)
Compound A38 (110 mg, yield 83%) was obtained as a white solid using Compound A37 (84 mg, 0.241 mmol) in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1.
ESI-MS: m / z 551 [M + H] ⁺ .
Reference Example 28
Process 1
5- (1-butynyl) -6-hydroxymethyl-1- (3-acetylphenyl) -1H-indazole (Compound A39)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A5 (300 mg, 1.50 mmol) and 3-iodoacetophenone (0.417 mL, 3.00 mmol), Compound A39 (347 mg, 73% yield) was browned. Obtained as a solid.
ESI-MS: m / z 319 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-Butynyl) -6-[(2-iodophenyloxy) methyl] -1- (3-acetylphenyl) -1H-indazole (Compound A40)
In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A39 (342 mg, 1.07 mmol) was used, and compound A40 (329 mg, yield 59%) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 521 [M + H] ⁺ .
Reference Example 29
Process 1
5- (1-butynyl) -6-hydroxymethyl-1- (2-methylbenzofuran-5-yl) -1H-indazole (Compound A41)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A5 (300 mg, 1.50 mmol) and 5-iodo-2-methylbenzofuran (677 mg, 2.62 mmol), Compound A41 (326 mg, yield 66 %) Was obtained as a pale yellow amorphous.
ESI-MS: m / z 331 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-butynyl) -6-[(2-iodophenyloxy) methyl] -1- (2-methylbenzofuran-5-yl) -1H-indazole (Compound A42)
In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A41 (323 mg, 0.978 mmol) was used, and compound A42 (312 mg, yield 60%) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 533 [M + H] ⁺ .
Reference Example 30
Process 1
5- (1-Butynyl) -6-hydroxymethyl-1- (2-methylbenzo [d] oxazol-5-yl) -1H-indazole (Compound A43)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A5 (642 mg, 3.21 mmol) and 5-iodo-2-methylbenzo [d] oxazole (1.25 g, 4.81 mmol), Compound A43 (682 mg, (Yield 64%) was obtained as an orange amorphous.
ESI-MS: m / z 332 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-butynyl) -6-[(2-iodophenyloxy) methyl] -1- (2-methylbenzo [d] oxazol-5-yl) -1H-indazole (Compound A44)
In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A43 (680 mg, 2.05 mmol) was used, and compound A44 (698 mg, yield 64%) was obtained as a slightly yellow solid.
ESI-MS: m / z 534 [M + H] ⁺ .
Reference Example 31
Process 1
5- (1-butynyl) -1-isopropyl-6- (tert-butyldimethylsilyloxy) methyl-1H-indazole (Compound A45)
In the same manner as in Step 7 of Reference Example 1, using Compound A6 (13.3 g, 42.3 mmol) and 2-iodopropane (5.07 mL, 50.7 mmol), Compound A45 (8.30 g, 55% yield) was converted to orange. Obtained as an oil.
ESI-MS: m / z 357 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-butynyl) -1-isopropyl-6-hydroxymethyl-1H-indazole (Compound A46)
In the same manner as in Step 8 of Reference Example 1, Compound A45 (8.30 g, 23.3 mmol) was used, and Compound A46 (5.69 g, quantitative yield) was obtained as a pale yellow solid.
ESI-MS: m / z 243 [M + H] ⁺ .
Process 3
5- (1-Butynyl) -6-[(2-iodophenyloxy) methyl] -1-isopropyl-1H-indazole (Compound A47)
In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A46 (1.5 g, 6.19 mmol) was used, and compound A47 (1.83 g, yield 67%) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 445 [M + H] ⁺ .
Reference Example 32
Process 1
[5- (1-Butynyl) -1-isopropyl-1H-indazol-6-yl] methyl methanesulfonate (Compound A48)
Compound A46 (1.94 g, 8.01 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31 was dissolved in dichloromethane, and triethylamine (1.67 mL, 12.0 mmol) and methanesulfonyl chloride (744 μL, 9.60 mmol) were added at 0 ° C. And stirred for 30 minutes at room temperature. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain compound A48 as a mixture with impurities.
ESI-MS: m / z 321 [M + H] ⁺ .
Process 2
6- [tert-Butoxycarbonyl (2-iodophenyl) amino] methyl-5- (1-butynyl) -1-isopropyl-1H-indazole (Compound A49)
Compound A48 obtained in Step 1 and N-Boc-2-iodoaniline (2.59 g, 8.12 mmol) are dissolved in dimethylformamide (40 mL) and 60% sodium hydride (258 mg, 6.44 mmol) at room temperature. And stirred at 50 ° C. for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give compound A49 (3.70 g, 2 step yield: 85%) Got.
ESI-MS: m / z 544 [M + H] ⁺ .
Reference Example 33
Process 1
5- (1-Butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1-isopropyl-1H-indazole (Compound A50)
In the same manner as in Step 1 of Reference Example 2, compound A46 (3.24 g, 13.4 mmol) was used, and compound A50 (3.54 g, yield 60%) was obtained as a yellow oil.
ESI-MS: m / z 446 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1-Isopropyl-5- [1- (n-propoxycarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound A51 )
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1-isopropyl-1H-indazole (550 mg, 1.24 mmol) in dimethylformamide (27.5 mL) and n-propanol (27.5 mL), N, N-diisopropylethylamine (0.863 mL, 4.94 mmol), and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane complex (1: 1) ( 101 mg, 0.124 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours in a carbon monoxide atmosphere. After cooling to room temperature, water was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95 / 5-30 / 70) to give Compound A51 (293 mg, yield 58%) as a pale yellow paste.
ESI-MS: m / z 406 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1-Isopropyl-5- [1- (carboxy) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin hydrochloride (Compound A52)
Compound A51 (370 mg, 0.912 mmol) was dissolved in ethanol (3.7 mL), dimethyl sulfoxide (1.85 mL), and aqueous potassium hydroxide (2 mol / L, 3.7 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hr. After cooling to room temperature, the solvent of the reaction mixture was distilled off to some extent under reduced pressure. A 1 mol / L aqueous hydrochloric acid solution was added, and the resulting solid was collected by filtration to give compound A52 (308 mg, yield 84%) as a brown solid.
ESI-MS: m / z 364 [M + H] ⁺ .
Reference Example 34
Process 1
(Z) -1-Isopropyl-5- (1-hydroxy-2-butylidene) -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound A53)
Compound A52 (50 mg, 0.125 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (1 mL), borane-dimethyl sulfide complex / tetrahydrofuran solution (2 mol / L, 0.188 mL) is added, and it is 4.5 hours at room temperature, then 3 hours at 50 ° C. Stir. After cooling to room temperature, ethanol was added to the reaction mixture, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100 / 0-93 / 7) to obtain compound A53 (41.2 mg, yield 94%) as a white solid.
ESI-MS: m / z 350 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1-Isopropyl-5- (1-formylpropylidene) -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin (Compound A54)
Compound A53 (40 mg, 0.114 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL), desmartin periodinane (72.8 mg, 0.172 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium thiosulfate solution were added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80 / 20-30 / 70) to obtain Compound A54 (29.7 mg, yield 75%) as a white solid.
ESI-MS: m / z 348 [M + H] ⁺ .
Reference Example 35
Process 1
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- (4-fluorophenyl) -1H-indazole (Compound A55)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 2, using Compound A10 (3.08 g, 7.65 mmol) and 1-fluoro-4-iodobenzene (4.02 g, 18.1 mmol), Compound A55 (764 mg, yield 20) %) As a white solid.
ESI-MS: m / z 498 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1- (4-Fluorophenyl) -5- [1- (n-propoxycarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b ] Oxepin (Compound A56)
Compound A55 (760 mg, 1.53 mmol) was dissolved in dimethylformamide (38 mL) and 1-propanol (38 mL), and N, N-diisopropylethylamine (1.07 mL, 6.11 mmol) and [1,1'- Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (125 mg, 0.153 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4.5 hours in a carbon monoxide atmosphere. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95 / 5-60 / 40) to give compound A56 (401 mg, yield 57%) as an orange paste.
ESI-MS: m / z 458 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1- (4-Fluorophenyl) -5- [1- (carboxy) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin ( Compound A57)
Compound A56 (400 mg, 0.874 mmol) was dissolved in ethanol (4 mL) and dimethyl sulfoxide (2 mL), 2 mol / L aqueous potassium hydroxide solution (4 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3.8 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off to some extent under reduced pressure. A 1 mol / L aqueous hydrochloric acid solution was added to adjust the pH to 7, and the precipitated solid was collected by filtration to give Compound A57 (350 mg, yield 96%) as a gray solid.
ESI-MS: m / z 416 [M + H] ⁺ .
Reference Example 36
Process 1
(Z) -1- (3-acetylphenyl) -5- [1- (n-propoxycarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b ] Oxepin (Compound A58)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 35, Compound A58 (155 mg, 44% yield) was obtained as an orange paste using Compound A13 (380 mg, 0.729 mmol) obtained in Reference Example 4.
ESI-MS: m / z 482 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1- (3-acetylphenyl) -5- [1- (carboxy) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b] oxepin hydrochloride Salt (Compound A59)
In the same manner as in Step 3 of Reference Example 35, Compound A58 (153 mg, 0.318 mmol) was used, and Compound A59 (107 mg, 71% yield) was obtained as a red-black solid.
ESI-MS: m / z 440 [M + H] ⁺ .
Reference Example 37
Process 1
tert-Butyl (3-iodobenzyloxy) dimethylsilane (Compound A60)
In the same manner as in Step 1 of Reference Example 1, 3-iodobenzyl alcohol (2.15 g, 9.19 mmol) was used to obtain Compound A60 (3.57 g, quantitative yield) as a colorless oil.
ESI-MS: m / z 349 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-butynyl) -6-[(3-iodopyridin-2-yloxy) methyl] -1- [3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A61)
In the same manner as in Reference Example 2, Compound A61 (1.27 g, 33% yield) was obtained as a pale yellow oil using Compound A10 (2.47 g, 6.13 mmol) and Compound A60 (3.20 g, 9.19 mmol). .
ESI-MS: m / z 624 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1- [3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) phenyl] -5- [1- (n-propoxycarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e ] Pyrido [2,3-b] oxepin (Compound A62)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 35, Compound A61 (1.27 g, 2.04 mmol) was used, and Compound A62 (536 mg, yield 45%) was obtained as an orange amorphous.
ESI-MS: m / z 584 [M + H] ⁺ .
Process 4
(Z) -1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -5- [1- (carboxy) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] pyrido [2,3-b ] Oxepin hydrochloride (Compound A63)
In the same manner as in Step 3 of Reference Example 35, compound A62 (535 mg, 0.916 mmol) was used, and compound A63 (335 mg, yield 79%) was obtained as a brown solid.
ESI-MS: m / z 428 [M + H] ⁺ .
Reference Example 38
Process 1
(Z) -1-Isopropyl-5- [1- (n-propoxycarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound A64)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 35, Compound A64 (912 mg, 58% yield) was obtained as an orange paste using Compound A47 (1.73 g, 3.90 mmol) obtained in Step 3 of Reference Example 31. It was.
ESI-MS: m / z 405 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1-Isopropyl-5- [1- (carboxy) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound A65)
In the same manner as in Step 3 of Reference Example 35, compound A64 (910 mg, 2.25 mmol) was used, and compound A65 (779 mg, yield 96%) was obtained as a cream solid.
ESI-MS: m / z 363 [M + H] ⁺ .
Reference Example 39
Process 1
(Z) -1- (3-Acetylphenyl) -5- [1- (n-propoxycarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound A66)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 35, Compound A66 (334 mg, 60% yield) was obtained as an orange amorphous form using Compound A40 (600 mg, 1.15 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 28. It was.
ESI-MS: m / z 481 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1- (3-Acetylphenyl) -5- [1- (carboxy) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound A67)
In the same manner as in Step 3 of Reference Example 35, Compound A66 (332 mg, 0.691 mmol) was used, and Compound A67 (362 mg, quantitative yield) was obtained as a brown solid.
ESI-MS: m / z 439 [M + H] ⁺ .
Reference Example 40
Process 1
5- (1-Butynyl) -6-hydroxymethyl-1- [3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A68)
In the same manner as in Reference Example 2, using Compound A5 (667 mg, 3.33 mmol) and tert-butyl (3-iodobenzyloxy) dimethylsilane (1.74 g, 5.00 mmol), Compound A68 (797 mg, yield) 57%) was obtained as a yellow paste.
ESI-MS: m / z 421 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-butynyl) -6-[(2-iodophenyloxy) methyl] -1- [3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A69)
In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A68 (795 mg, 1.89 mmol) was used, and compound A69 (913 mg, yield 78%) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 623 [M + H] ⁺ .
Process 3
(Z) -1- [3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) phenyl] -5- [1- (n-propoxycarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e ] Benzo [b] oxepin (Compound A70)
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 35, Compound A69 (910 mg, 1.46 mmol) was used, and Compound A70 (603 mg, 71% yield) was obtained as an orange amorphous.
ESI-MS: m / z 583 [M + H] ⁺ .
Process 4
(Z) -1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -5- [1- (carboxy) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound A71)
Compound A71 (495 mg, quantitative yield) was obtained as a brown solid using Compound A70 (600 mg, 1.03 mmol) in the same manner as in Step 3 of Reference Example 35.
ESI-MS: m / z 427 [M + H] ⁺ .
Reference Example 41
Process 1
(Z) -1- (2-Methylbenzofuran-5-yl) -5- [1- (n-propoxycarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b ] Oxepin (Compound A72)
Compound A72 (337 mg, 66% yield) was obtained as an orange amorphous compound A42 (555 mg, 1.04 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 29 in the same manner as in Step 2 of Reference Example 35. It was.
ESI-MS: m / z 493 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -1- (2-Methylbenzofuran-5-yl) -5- [1- (carboxy) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin ( Compound A73)
In the same manner as in Step 3 of Reference Example 35, compound A72 (335 mg, 0.680 mmol) was used, and compound A73 (370 mg, quantitative yield) was obtained as a brown solid.
ESI-MS: m / z 451 [M + H] ⁺ .
Reference Example 42
5- (1-Butynyl) -6- (3-fluoro-2-iodophenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A74)
In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, using Compound A46 (200 mg, 0.825 mmol) and 3-fluoro-2-iodophenol (120 mg, 0.553 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31 Compound A74 (80.5 mg, 31%) was obtained.
ESI-MS: m / z 463 [M + H] ⁺ .
Reference Example 43
5- (1-Butynyl) -6- (4-fluoro-2-iodophenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A75)
Using A46 (182 mg, 0.752 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31 and 4-fluoro-2-iodophenol (179 mg, 0.752 mmol) synthesized according to the method of Synlett, 2007, 2227-2231. Compound A75 (272 mg, 78%) was obtained in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1.
ESI-MS: m / z 463 [M + H] ⁺ .
Reference Example 44
5- (1-Butynyl) -6- (5-fluoro-2-iodophenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A76)
A46 (126 mg, 0.521 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31 and 5-fluoro-2-iodophenol (124 mg, 0.521 mmol) synthesized according to the method of Tetrahedron Letters, 2001, 42, 6499-6502. In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A76 (157 mg, 65%) was obtained.
ESI-MS: m / z 463 [M + H] ⁺ .
Reference Example 45
5- (1-butynyl) -6- (2-fluoro-6-iodophenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A77)
Using A46 (127 mg, 0.525 mmol) and 5-fluoro-2-iodophenol (150 mg, 0.630 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31, the compound was prepared in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1. A77 (243 mg, quantitative yield) was obtained.
ESI-MS: m / z 463 [M + H] ⁺ .
Reference Example 46
5- (1-butynyl) -6- (2-iodo-4-methoxyphenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A78)
A46 (120 mg, 0.495 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31 and 2-iodo-4-methoxyphenol (136 mg, 0.545 mmol) synthesized according to the method of Tetrahedron Letters, 2006, 48 81-83. In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A78 (180 mg, 77%) was obtained.
ESI-MS: m / z 475 [M + H] ⁺ .
Reference Example 47
5- (1-Butynyl) -6- (2-iodo-5-methoxyphenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A79)
A46 (109 mg, 0.451 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31 and 2-iodo-5-methoxyphenol (124 mg, 0.496 mmol) synthesized according to the method of Tetrahedron Letters, 2006, 48 81-83. In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A79 (164 mg, 77%) was obtained.
ESI-MS: m / z 475 [M + H] ⁺ .
Reference Example 48
5- (1-Butynyl) -6- (2-iodo-6-methoxyphenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A80)
Using A46 (100 mg, 0.413 mmol) and 2-iodo-6-methoxyphenol (113 mg, 0.454 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31, the compound was prepared in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1. A80 (206 mg, quantitative yield) was obtained.
ESI-MS: m / z 475 [M + H] ⁺ .
Reference Example 49
5- (1-Butynyl) -6- (4-formyl-2-iodo-6-methoxyphenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A81)
Compound A81 (193 mg) was prepared in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, using A46 (200 mg, 0.825 mmol) and 5-iodovanillin (229 mg, 0.825 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31. , 47%).
ESI-MS: m / z 503 [M + H] ⁺ .
Reference Example 50
5- (1-butynyl) -6- (4-chloro-2-iodophenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A82)
Using A46 (150 mg, 0.619 mmol) and 4-chloro-2-iodophenol (173 mg, 0.681 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31, the compound was prepared in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1. A82 (276 mg, 93%) was obtained.
ESI-MS: m / z 479 [M + H] ⁺ .
Reference Example 51
5- (1-Butynyl) -6- (2-iodo-4-nitrophenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A83)
Using A46 (212 mg, 0.875 mmol) and 2-iodo-4-nitrophenol (255 mg, 0.962 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31, the compound was prepared in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1. A83 (347 mg, 81%) was obtained.
ESI-MS: m / z 490 [M + H] ⁺ .
Reference Example 52
5- (1-Butynyl) -6- (2-iodo-5-nitrophenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A84)
Using A46 (123 mg, 0.509 mmol) and 2-iodo-5-nitrophenol (135 mg, 0.509 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31, the compound was prepared in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1. A84 (193 mg, 77%) was obtained.
ESI-MS: m / z 490 [M + H] ⁺ .
Reference Example 53
5- (1-Butynyl) -6- (2-iodo-4-methoxycarbonylphenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A85)
A46 (103 mg, 0.425 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31 and methyl 4-hydroxy-3-iodobenzoate (142 mg, 0.510 mmol) were used in the same manner as Step 9 of Reference Example 1. Compound A85 (72.5 mg, 34%) was obtained.
ESI-MS: m / z 503 [M + H] ⁺ .
Reference Example 54
5- (1-Butynyl) -6- (2-iodo-5-methoxycarbonylphenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A86)
Using A46 (221 mg, 0.914 mmol) obtained in Step 2 of Reference Example 31 and methyl 3-hydroxy-4-iodobenzoate (254 mg, 0.914 mmol), the same method as in Step 9 of Reference Example 1 was used. Compound A86 was obtained as a mixture (515 mg) with impurities.
ESI-MS: m / z 503 [M + H] ⁺ .
Reference Example 55
Process 1
5- (1-butynyl) -6- (4-hydroxymethyl-2-iodophenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A87)
Compound A87 (94.2 mg, 92%) was obtained in the same manner as in Example 44 using A85 (108 mg, 0.215 mmol) obtained in Reference Example 53.
ESI-MS: m / z 475 [M + H] ⁺ .
Process 2
5- (1-butynyl) -6- (4-formyl-2-iodophenoxy) methyl-1-isopropyl-1H-indazole (Compound A88)
Using compound A87 (94.2 mg, 0.182 mmol) obtained in step 1, compound A88 (81.0 mg, 86%) was obtained in the same manner as in step 2 of Reference Example 34.
ESI-MS: m / z 473 [M + H] ⁺ .
Reference Example 56
(Z) -1- (3-tert-butyldimethylsiloxymethyl) phenyl-5- (1-butynyl) -6- (2-iodo-4-methoxyphenoxy) methyl-1H-indazole (Compound A89)
Compound A68 (212 mg, 0.499 mmol) obtained in Step 1 of Reference Example 40 and 2-iodo-4-methoxyphenol (137 mg, 0.549 mmol) synthesized according to the method of Tetrahedron Letters, 2006, 48 81-83. In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A89 (226 mg, 69%) was obtained.
ESI-MS: m / z 653 [M + H] ⁺ .
Reference Example 57
Process 1
(Z) -1-Isopropyl-7-methoxy-5- [1- (3-propyloxycarbonyl) propylidene] -5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (compound A90)
Compound A90 (213 mg, 78%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Reference Example 35, using Compound A78 (300 mg, 0.632 mmol) obtained in Reference Example 46.
ESI-MS: m / z 435 [M + H] ⁺ .
Process 2
(Z) -5- [1- (carboxy) propylidene] -1-isopropyl-7-methoxy-5,11-dihydro-1H-indazolo [5,6-e] benzo [b] oxepin (Compound A91)
Compound A91 was obtained as a mixture (208 mg) with impurities in the same manner as in Step 3 of Reference Example 35, using Compound A90 (213 mg, 0.490 mmol) obtained in Step 1.
ESI-MS: m / z 393 [M + H] ⁺ .
Reference Example 58
Process 1
1-Iodo-3- (methoxymethyl) benzene (Compound A92)
(3-Iodophenyl) methanol (1.36 g, 5.81 mmol) was dissolved in THF (27 mL), sodium hydride (60%, 279 mg, 6.97 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 10 min. After adding methyl p-toluenesulfonate (1.75 mL, 11.6 mmol) to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. DMF (13.5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. did. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100 / 0-85 / 15) to give compound A92 (1.11 g, yield 77%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 3.39 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H).
Process 2
5- (1-Butynyl) -6-hydroxymethyl-1- [3- (methoxymethyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A93)
In the same manner as in Reference Example 2, using Compound A5 (596 mg, 2.98 mmol) obtained in Step 5 of Reference Example 1 and Compound A92 (1.11 g, 4.47 mmol) obtained in Step 1, Compound A93 ( 691 mg, yield 72%) was obtained as a yellow paste.
ESI-MS: m / z 321 [M + H] ⁺ .
Process 3
5- (1-butynyl) -6-[(2-iodophenyloxy) methyl] -1- [3- (methoxymethyl) phenyl] -1H-indazole (Compound A94)
In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, using Compound A93 (690 mg, 2.15 mmol) obtained in Step 2, Compound A94 (982 mg, yield 87%) was obtained as a white solid.
ESI-MS: m / z 523 [M + H] ⁺ .
Reference Example 59
Process 1
2- (3-Iodophenyl) ethanol (Compound A95)
2- (3-iodophenyl) acetic acid (837 mg, 3.19 mmol) is dissolved in THF (17 mL), borane dimethyl sulfide complex (2.0 mol / L, 4.79 mL, 9.58 mmol) is added, and the mixture is stirred at 50 ° C for 2 hours. Stir. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 0.3 mol / L phosphate buffer and 30% aqueous hydrogen peroxide (1.63 mL, 16.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and a crude product of compound A95 was obtained. Obtained as an orange oil.
Process 2
tert-Butyl [2- (3-iodophenyl) ethyloxy] dimethylsilane (Compound A96)
In the same manner as in Step 6 of Reference Example 1, using the crude product of Compound A95 obtained in Step 1, Compound A96 (1.10 g, yield of two steps: 95%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: -0.03 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.53 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.5 Hz, 1H).
Process 3
5- (1-butynyl) -6-hydroxymethyl-1- {3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] phenyl} -1H-indazole (Compound A97)
In the same manner as in Reference Example 2, using Compound A5 (405 mg, 2.02 mmol) obtained in Step 5 of Reference Example 1 and Compound A96 (1.10 g, 3.04 mmol) obtained in Step 2, Compound A97 (508 mg, 58% yield) was obtained as a yellow paste.
ESI-MS: m / z 436 [M + H] ⁺ .
Process 4
5- (1-butynyl) -6-[(2-iodophenyloxy) methyl] -1- {3- [2- (tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl] phenyl} -1H-indazole (Compound A98)
In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, Compound A98 (519 mg, yield 70%) was obtained as a colorless paste using Compound A97 (506 mg, 1.16 mmol) obtained in Step 3.
ESI-MS: m / z 637 [M + H] ⁺ .
Reference Example 60
Process 1
(2-Fluoro-5-iodophenyl) methanol (Compound A99)
In the same manner as in Step 1 of Reference Example 59, using 2-fluoro-5-iodobenzoic acid (1.07 g, 4.02 mmol), a crude product of Compound A99 was obtained as a pale yellow oil.
Process 2
tert-Butyl- (2-fluoro-5-iodobenzyloxy) dimethylsilane (Compound A100)
In the same manner as in Step 6 of Reference Example 1, using the crude product of Compound A99 obtained in Step 1, Compound A100 (1.33 g, 2-step yield 91%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) δ: 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 4.74 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H).
Process 3
5- (1-butynyl) -6-hydroxymethyl-1-[(3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-4-fluoro) phenyl] -1H-indazole (Compound A101)
In the same manner as in Reference Example 2, using Compound A5 (485 mg, 2.42 mmol) obtained in Step 5 of Reference Example 1 and Compound A100 (1.33 g, 3.63 mmol) obtained in Step 2, Compound A101 (304 mg, 29% yield) was obtained as a yellow solid.
ESI-MS: m / z 440 [M + H] ⁺ .
Process 4
5- (1-butynyl) -6-[(2-iodophenyloxy) methyl] -1-[(3-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-4-fluoro) phenyl] -1H-indazole (Compound A102)
In the same manner as in Step 9 of Reference Example 1, compound A102 (287 mg, yield 65%) was obtained as a white solid using compound A101 (301 mg, 0.686 mmol) obtained in step 3.
ESI-MS: m / z 641 [M + H] ⁺ .
Reference Example 61
5- (1-Butynyl) -6-[(2-iodo-4-methoxyphenyloxy) methyl] -1- (3-acetylphenyl) -1H-indazole (Compound A103)
Using Compound A39 (158 mg, 0.496 mmol) obtained in Step 1 of Reference Example 28, Compound A103 (190 mg) was obtained as a mixture with impurities in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1.
ESI-MS: m / z 551 [M + H] ⁺ .

Claims

式（I）

{式中、Qは、-O-または-NR⁶-(式中、R⁶は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、または置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)を表し、
　XはCR⁰[式中、R⁰は、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または-C(=O)NR²⁰R²¹(式中、R²⁰およびR²¹は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表す]または窒素原子を表し、
　R²およびR³は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ニトロ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、または-C(=O)NR³⁰R³¹(式中、R³⁰およびR³¹は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、
(1) Qが-O-で、かつ
   (1-1) R²およびR³の少なくとも一方が水素原子以外であるとき、またはXがCR⁰(式中、R⁰は前記と同義である)であり、R⁰が、水素原子以外であるとき、
　R¹は、低級アルキル、-C(=O)R⁷[式中、R⁷は-OR¹⁰(式中、R¹⁰は、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、または-NR¹¹R¹²(式中、R¹¹およびR¹²は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはR¹¹とR¹²が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す)を表す]で置換された低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい二環性基を表し、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す)を表し、
   (1-2) XがCHであり、R²およびR³が水素原子であるとき、
　R¹は、低級アルキル、-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、3位に置換基を有するフェニル、または置換基を有していてもよい二環性基を表し、
     (1-2-1) R¹が-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、3位に置換基を有するフェニル、または置換基を有していてもよい二環性基であるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)を表し、
     (1-2-2) R¹が低級アルキルであるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である）、または式(II)

(式中、R⁴⁴は、低級アルキルを表し、R⁴⁵は、ハロゲンを表す)を表し、
   (1-3) Xが窒素原子であり、R²およびR³が水素原子であるとき、
　R¹は、低級アルキル、-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、3位に置換基を有するフェニル、4-フルオロフェニル、または置換基を有していてもよい二環性基を表し、
     (1-3-1) R¹が、3位に置換基を有するフェニル(ただし、該3位の置換基がシアノ、メトキシ、カルボキシ、N,N-ジメチルカルバモイル、またはエトキシカルボニルであるものを除く)、または置環基を有していてもよい二環性基であるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)を表し、
     (1-3-2) R¹が、-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、または3位がシアノ、メトキシ、カルボキシ、N,N-ジメチルカルバモイル、またはエトキシカルボニルで置換されたフェニルであるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)、または式(II)

(式中、R⁴⁴およびR⁴⁵は、それぞれ前記と同義である)を表し、
     (1-3-3) R¹が、低級アルキルであるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、または-C(=O)NR^42bR^43b(式中、R^42bおよびR^43bは、同一または異なって、水素原子、または低級アルコキシカルボニルで置換された芳香族複素環基を表すか、または、R^42bおよびR^43bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す)を表し、
     (1-3-4) R¹が、4-フルオロフェニルであるとき、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、低級アルキル、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)を表し、
(2) Qが-NR⁶-のとき、
　R¹は、低級アルキル、-C(=O)R⁷(式中、R⁷は前記と同義である)で置換された低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい二環性基を表し、
　R⁴およびR⁵は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)を表す}で表される四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 Formula (I)

{Wherein Q is -O- or -NR ^6- (wherein R ⁶ is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl Or a lower alkanoyl optionally having a substituent)
X is CR ⁰ [wherein R ⁰ may have a hydrogen atom, hydroxy, amino, formyl, cyano, carboxy, halogen, nitro, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted] Lower alkoxycarbonyl, optionally substituted lower alkoxy, or —C (═O) NR ²⁰ R ²¹ (wherein R ²⁰ and R ²¹ are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituent. Represents a lower alkyl optionally present)] or a nitrogen atom,
R ² and R ³ may be the same or different and each may have a hydrogen atom, hydroxy, amino, formyl, cyano, carboxy, halogen, nitro, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted. Lower alkoxycarbonyl, optionally substituted lower alkoxy, or -C (= O) NR ³⁰ R ³¹ (wherein R ³⁰ and R ³¹ are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituent. Represents a lower alkyl optionally present),
(1) Q is -O-, and (1-1) when at least one of R ² and R ³ is other than a hydrogen atom, or X is CR ⁰ (wherein R ⁰ is as defined above). And when R ⁰ is other than a hydrogen atom,
R ¹ is lower alkyl, —C (═O) R ^{7 wherein} R ⁷ is —OR ¹⁰ (wherein R ¹⁰ represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl. ), Or —NR ¹¹ R ¹² (wherein R ¹¹ and R ¹² are the same or different and each represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl, or R ¹¹ and R ¹² are Represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent together with the adjacent nitrogen atom)], substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, substituent An aromatic heterocyclic group that may have, an aliphatic heterocyclic group that may have a substituent, or a bicyclic group that may have a substituent,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and may be a lower alkyl optionally having substituent, an aryl optionally having substituent, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted aromatic heterocyclic group),
(1-2) When X is CH and R ² and R ³ are hydrogen atoms,
R ¹ is lower alkyl, lower alkyl substituted with —C (═O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), phenyl having a substituent at the 3-position, or having a substituent. Represents an optionally bicyclic group,
(1-2-1) Lower alkyl substituted with R ¹ -C (= O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), phenyl having a substituent at the 3-position, or substituent When it is a bicyclic group optionally having
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are each as defined above,
(1-2-2) When R ¹ is lower alkyl,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different, and optionally substituted lower alkyl, -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above, respectively). Or formula (II)

(Wherein R ⁴⁴ represents lower alkyl, R ⁴⁵ represents halogen),
(1-3) When X is a nitrogen atom and R ² and R ³ are hydrogen atoms,
R ¹ is lower alkyl, lower alkyl substituted with —C (═O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), phenyl having a substituent at the 3-position, 4-fluorophenyl, or Represents a bicyclic group which may have a substituent,
(1-3-1) R ¹ is phenyl having a substituent at the 3-position (except that the 3-position substituent is cyano, methoxy, carboxy, N, N-dimethylcarbamoyl, or ethoxycarbonyl) ), Or a bicyclic group that may have a substituent ring group,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are each as defined above,
(1-3-2) R ¹ is lower alkyl substituted with -C (= O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), or the 3-position is cyano, methoxy, carboxy, N , N-dimethylcarbamoyl, or phenyl substituted with ethoxycarbonyl,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and may be substituted lower alkyl, -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above, respectively). Or formula (II)

(Wherein R ⁴⁴ and R ⁴⁵ are as defined above),
(1-3-3) When R ¹ is lower alkyl,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different, and optionally substituted lower alkyl, or -C (= O) NR ^42b R ^43b (wherein R ^42b and R ^43b are the same or different Represents an aromatic heterocyclic group substituted with a hydrogen atom or lower alkoxycarbonyl, or R ^42b and R ^43b together with the adjacent nitrogen atom may have a substituent. Represents a cyclic group)
(1-3-4) When R ¹ is 4-fluorophenyl,
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and represent lower alkyl, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above),
(2) When Q is -NR ^6-
R ¹ is lower alkyl, lower alkyl substituted with -C (= O) R ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), optionally substituted aryl, and substituted. An aromatic heterocyclic group which may be substituted, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, or a bicyclic group which may have a substituent;
R ⁴ and R ⁵ are the same or different and may be a lower alkyl optionally having substituent, an aryl optionally having substituent, or -C (= O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein Wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Qが-NR⁶-(式中、R⁶は、前記と同義である)である請求項1記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 2. The tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein Q is —NR ⁶ — (wherein R ⁶ is as defined above).
Qが-O-である請求項1記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 2. The tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein Q is —O—.
XがCHである請求項1～3のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 The tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein X is CH.
Xが窒素原子である請求項1～3のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 The tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein X is a nitrogen atom.
R⁴が低級アルキルであり、R⁵が置換基を有していてもよいアリール、または-C(=O)NR⁴⁰R⁴¹(式中、R⁴⁰およびR⁴¹は、それぞれ前記と同義である)である請求項1～5のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩。 R ⁴ is lower alkyl and R ⁵ is aryl optionally having substituent (s), or —C (═O) NR ⁴⁰ R ⁴¹ (wherein R ⁴⁰ and R ⁴¹ are as defined above, respectively) 6. The tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5.
請求項1～6のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。 A medicament comprising the tetracyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 6 as an active ingredient.
請求項1～6のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤。 A therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving a glucocorticoid receptor comprising the tetracyclic compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
請求項1～6のいずれかに記載の四環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むグルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防方法。 A method for treating and / or preventing a disease involving a glucocorticoid receptor, comprising a step of administering an effective amount of the tetracyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6.
グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防に使用するための請求項1～6のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩。 The tetracyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 6, for use in the treatment and / or prevention of a disease involving a glucocorticoid receptor.
グルココルチコイド受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求項1～6のいずれかに記載の四環系化合物または薬学的に許容される塩の使用。 Use of the tetracyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 6 for the manufacture of a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease involving a glucocorticoid receptor.