WO2011070152A2 - Novel antiviral compounds, which are aryl 3-deazauridine analogues at c3 position - Google Patents

Novel antiviral compounds, which are aryl 3-deazauridine analogues at c3 position Download PDF

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WO2011070152A2
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François Xavier FELPIN
Nathalie Bourgougnon
Marion Zanese
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Universite De Bordeaux 1
Universite De Bretagne Sud
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Definitions

  • the present invention relates to novel antiviral compounds, 3-deazauridine analogs arylated in the C3 position, a method for synthesizing these compounds, as well as their antiviral applications.
  • the compounds are of general formula (I):
  • R1 represents a hydrogen atom or a C 2 -C 6 acyl
  • R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, alkoxy C 1 -C 6 , a halogen atom, a nitro group or a cyano group, with the proviso that at least one of R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 is not the hydrogen atom, as well as their pharmaceutically acceptable salts, their enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof.
  • Herpes virus infections are responsible for a wide variety of conditions in humans, including genital and labial herpes, which can affect the lives of pregnant women. newborns and immunodeficiency patients. In addition, the recurrence of infections under the action of various stimuli is very embarrassing for patients on a daily basis.
  • the standard antiviral arsenal for the treatment of HSV infections is mainly based on drugs with a nucleoside structure such as acyclovir 1, famcyclovir 2, and brivudine 3 (Scheme 1). These drugs were introduced more than 15 years ago and there is still a need for new pharmaceutical agents with better activities.
  • Acyclovir 1 Famcyclovir: 2 Brivudine: 3 3-Deazauridine: 4
  • 3-Deazauridine (3-DU) 4 (Scheme 1) has been shown to inhibit cytidine triphosphate synthetase, thereby reducing the intracellular levels of cytidine triphosphate and halting the synthesis of DNA and RNA. 3-DU was then initially proposed as an anti-tumor agent. However, when 3-DU 4 was used as the only therapeutic agent, clinical antitumor efficacy remained low, decreasing physicians' interest in clinical investigations.
  • the present invention therefore relates to a compound of general formula (I)
  • RI represents a hydrogen atom or a C 2 -C 6 acyl
  • R2, R3, R4, R5 and R6 are independently selected from hydrogen, alkyl Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6, a halogen atom, nitro group or cyano, under that at least one of R2, R3, R4, R5 and R6 is not hydrogen,
  • C 1 -C 6 alkyl is meant a linear or branched saturated hydrocarbon radical of the formula -QH 2i + i, where 1 ⁇ i ⁇ 6.
  • a C 1 -C 6 alkyl may be a C 1 (methyl) alkyl , C 2 (ethyl), C 3 (n-propyl, or isopropyl), C 4 (n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl), C 5 (eg n-pentyl, neopentyl, isopentyl, tert - pentyl) or C 6 (eg, n-hexyl, isohexyl, sec-hexyl, or 3,3-dimethylbutyl).
  • An advantageous alkyl radical in the present invention is the methyl radical.
  • C 1 -C 6 alkoxy is meant a radical of the formula -O (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the C 1 -C 6 alkyl is as previously defined.
  • the term especially includes methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, neopentyloxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, sec-hexyloxy, or 3,3-dimethylbutyloxy.
  • An alkoxy advantageous in the invention is the methoxy radical.
  • C 2 -C 6 acyl is meant a radical of formula -CO (C 1 -C 5 alkyl), in which the C 1 -C 5 alkyl is a saturated linear or branched hydrocarbon radical of formula - CiH 2 i + i, where 1 ⁇ i ⁇ 5.
  • this term especially includes the acetyl, n-propanoyl, isopropanoyl, n-butanoyl, isobutanoyl, sec-butanoyl, tert-butanoyl, n-pentanoyl, neopentanoyl, isopentanoyl, tert-pentanoyl, n-hexanoyl, isohexanoyl, sec- hexanoyl, or 3,3-dimethylbutanoyl.
  • An acyl advantageous in the invention is the acetyl radical.
  • Enantiomers and diastereoisomers are stereoisomers.
  • stereoisomers is meant isomers, that is to say compounds of the same formula, having the same developed formula but a different spatial arrangement.
  • Enantiomers are then stereoisomeric compounds which are imaged from each other in a plane but non-superimposable mirror, while “diastereoisomers” are stereosomers which are not enantiomers, that is to say which do not are not stereoisomeric images of each other in a plane mirror.
  • the scope of the invention extends to the different enantiomers and diastereoisomers of formula (I), as well as to their mixtures, in particular to a racemic mixture of stereoisomers.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acetyl group.
  • R4 and R5 are preferably independently selected from hydrogen, alkyl Ci-C 6 alkoxy and Ci-C 6. More preferably, R4 is alkyl-C 6 alkoxy or Ci-C 6 (preferably a methyl or methoxy group), and R5 represents a hydrogen atom or a C 6 -C alkoxy (preferably a hydrogen atom or a methoxy group). In a preferred embodiment, R2, R3 and R6 each represent a hydrogen atom, and R1, R4 and R5 have one of the previously defined structures.
  • a particularly advantageous embodiment is one in which R2, R3 and R6 each represent a hydrogen atom, and R 4 represents alkyl C -C 6 alkoxy or Ci-C 6 (preferably methyl or methoxy ), and R5 represents a hydrogen atom or an alkoxy-C 6 (preferably a hydrogen atom or a methoxy group).
  • R4 is alkyl-C 6 alkoxy or Ci-C 6 (preferably methyl or methoxy), and
  • R5 represents a hydrogen atom or an alkoxy-C 6 (preferably a hydrogen atom or a methoxy group),
  • Particularly preferred compounds are the compounds of formula (I) in which R 2, R 3 and R 6 each represent a hydrogen atom and R 4 represents a C 1 -C 6 alkoxy, preferably a methoxy radical.
  • R 2, R 3 and R 6 each represent a hydrogen atom and R 4 represents a C 1 -C 6 alkoxy, preferably a methoxy radical.
  • R5 is a hydrogen atom or a methoxy group
  • particularly advantageous compounds are chosen from the group consisting of compounds of formula:
  • R 2 R 3 and R 6 each represent a hydrogen atom and R 4 represents a C 1 -C 6 alkyl, preferably a methyl.
  • R5 is preferably a hydrogen atom.
  • the particularly advantageous compounds are chosen from the group consisting of compounds of formula:
  • Another subject of the present invention is a process for the synthesis of a compound of formula (I) as described above, comprising:
  • R2, R3, R4, R5 and R6 are as previously defined.
  • Step a) to obtain a compound of formula (IV) from 3-iodo-4-hydroxypyridone and a substituted boronic acid is a reaction of Suzuki-Miyaura catalyzed by Pd (0) / vs.
  • the complete conversion of the 3-iodopyridones of formula (II) into a coupling product of formula (IV) is conventionally obtained after 6 to 12 hours of stirring, even though 6 to 8 hours are generally sufficient.
  • the use of Pd (O) / C allows a separation of the palladium catalyst and the crude product by filtration, thus greatly simplifying the treatment of the reaction.
  • Steps b) and c) can in particular be carried out according to the following diagram 3:
  • step b) of hydrogenolysis the compounds of formula (IV) in solution in acetic acid in the presence of Pd (OH) 2 supported on 20% charcoal (10 mol%) are stirred under a hydrogen atmosphere for 48 hours at room temperature. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is taken up in diethyl ether and then filtered again to give a powder used without further purification in step c).
  • step c) of preparation of the acetylated nucleosides the following protocol may be followed: To a solution of compound of formula (VI) and compounds of formula (V) in acetonitrile is added N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide at room temperature.
  • step d which is optional and makes it possible to obtain the compounds in which a hydrogen atom can be produced according to the following Scheme 4:
  • Another object of the present invention is therefore a compound according to the invention as described above for its use as a medicament.
  • the invention relates to a compound according to the invention as described above for its use as an antiviral drug.
  • the invention also relates to the use of a compound according to the invention as described above for the preparation of an antiviral drug.
  • Such an antiviral drug is particularly intended for the treatment of enveloped virus infections, such as human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis viruses, rhinoviruses and herpesviruses (HSV-1 and VHS -2).
  • the antiviral drug is intended for the treatment of HSV-1-induced herpes (oral, ocular and cerebral herpes) and HSV-2 (genital herpes and infant herpes), preferably herpes induced by HSV-1 virus (oral, ocular and cerebral herpes).
  • the antiviral drug according to the present invention can be particularly used in the treatment of infections caused by virus strains resistant to acyclovir, the reference antiviral drug at present.
  • the antiviral drug according to the present invention can be used in combination with another antiviral drug such as acyclovir.
  • the drug according to the invention can also be used as an agent for preventing viral infections, and in particular the infections mentioned above.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention as described above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds described above can be used directly or as pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable salt is intended especially to include addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide and nitrate or of organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, methane sulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, oxalate and stearate.
  • bases such as sodium or potassium hydroxide.
  • An antiviral drug made from a compound previously described may comprise a pharmaceutically acceptable carrier known to those skilled in the art.
  • a drug may also contain any type of pharmaceutically acceptable excipient. These excipients may especially serve to improve the preservation of the compounds contained in the drug, their bioavailability, or to allow a prolonged release of the active ingredients in the body.
  • An antiviral drug made from a previously described compound can be used by different routes of administration, depending on the targeted viral pathology. Possible pathways typically include the oral, nasal, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, and topical routes. In case of treatment of a rhinovirus infection, a nasal spray is preferably used. Depending on the type of viral infection treated, the skilled person is able from his general knowledge to determine the best route of administration.
  • topical oral, ocular or vaginal administration may be particularly appropriate.
  • vaginal gel administration may be used.
  • the present invention also relates to a method for treating a viral infection in a patient, comprising administering to this patient an effective amount of a compound according to the invention as previously described.
  • the viral infection is in particular caused by an enveloped virus as described above.
  • the infection can be caused by the HSV-1 virus.
  • nucleosides 8a-f are then deprotected and then reacted with tetra-O-acetyl-D-Ribose to yield acetylated nucleosides 8a-f (Scheme 6).
  • the modest yield obtained for nucleoside 8c is partly explained by the partial instability methylenedioxy group in the presence of a strong Lewis acid such as TMSOTf. It is interesting to note that 4-hydroxy-2-pyridones 7a-f are isolated with excellent purity after the hydrogenolysis step and are therefore not purified due to their very great polarity.
  • the cells used in this study are Vero cells. These cells are green monkey kidney fibroblasts (Cercopithecus aethiops) in continuous culture (ATCC No.: CCL 81). It is an adherent line, guaranteed bacteriologically sterile. The cells are cultured in 30 ml of nutrient medium, and then incubated at 37 ° C. in an atmosphere containing 5% of C0 2 , in cell monolayer, in flasks of 80 cm 2 . C0 2 is not only involved in pH but also in cell proliferation. The atmosphere must be saturated with water vapor to prevent evaporation and increase the osmolarity of the medium.
  • the cells are multiplied twice a week when the carpet is confluent and distributed in two flasks of 80 cm 2 containing an average of 350,000 cells / ml.
  • the viral strain Herpes simplex hominis virus type 1 (HSV-1) wild strain 17 ACS S and PFA S was provided by Professor Billaudel, Institute of Virology of France.
  • HSV-1 Herpes simplex hominis virus type 1
  • ACS S and PFA S was provided by Professor Billaudel, Institute of Virology of France.
  • To obtain a viral stock suspension the Vero cells (350,000 cells / ml) cultured in an 80 cm 2 flask are inoculated with 500 ⁇ l of a viral suspension in 5 ml of MEM 8% FCS medium. After two hours of contact at 37 ° C. under air / CO 2 , the medium is removed and 30 ml of MEM 2% FCS are added.
  • the carpet is observed every day, when it is destroyed, usually after three or four cycles of multiplication (
  • the vial then undergoes two successive cycles of freezing and thawing to complete the bursting of the cells and release the intracellular virions and the supernatant is reintroduced into the vial.
  • Stock viral suspension is clarified 1 ⁇ 2 hour at 5,000 g / min., Then divided into aliquots and frozen at -80 ° C until use.
  • the determination of the infectious titre of a viral suspension consists in counting, per unit volume, the viral particles capable of infecting permissive cells. It was carried out using the limit dilution method, with the calculation of the point of infection at 50%, according to the method of REED & MUENCH (1938).
  • Reading of the plates by neutral red staining The principle is based on the staining of the cells with a vital dye, neutral red, then extracted with a citrate-ethanol buffer. The dye will diffuse homogeneously in the solvent and the optical density of the plate will be read spectrophotometer. This method is more reliable and more reproducible than a simple reading under the microscope. The results will be expressed in optical densities corresponding to the number of living cells (Langlois et al., 1986). 50 ⁇ l of neutral red (0.15 g of neutral red (Sigma) in 100 ml of physiological saline at pH 5.5) are then added to each well and the plates are placed for 45 minutes at 37 ° C.
  • the plates are emptied and washed by adding 100 ⁇ l of PBS (Phosphate Buffered Saline pH 7.2 Eurobio). Two washes are necessary because there must not remain neutral red on the wall of the wells. Elution of the neutral red is carried out by adding 100 ⁇ l of citrate-ethanol buffer to each well. After stirring for 20 minutes, the absorbances of each well are read on a Microplate Reader (Packard Spectra Count TM Bio-Rad) at 540 nm. The absorbances are directly related to the percentage of viable cells, which is inversely proportional to the ratio of the cytopathic effect.
  • PBS Phosphate Buffered Saline pH 7.2 Eurobio
  • the regression line is determined for each test and each plate on the basis of cellular controls (0% CPE) and viral controls (100% CPE) (Langlois et al., 1986).
  • the citrate-ethanol solution is prepared from a volume of absolute ethanol and a volume of Sorensen buffer.
  • This buffer is prepared from 60.8 ml of citric acid (21 g of citric acid diluted in 200 ml of 1N NaOH and brought to 1 liter with distilled water) and 39.2 ml of hydrochloric acid. 0.1N.
  • Cytotoxicity evaluation by cell viability Cytotoxicity by cell viability is evaluated after incubation of the cell suspension with solutions of decreasing concentrations of the test compound (200, 100 and 10 ⁇ g / ml, 4 wells per concentration) on a 96-well microplate for 72 hours at 37 ° C in 5% C0 2 atmosphere.
  • the CC50 is evaluated after neutral red staining of each well of the microplate and reading spectrophotometer.
  • the CC50 cytotoxic concentration at 50% of the product to be tested corresponds to the concentration of product capable of inhibiting 50%> cell growth. The results are expressed in% of cellular destruction:
  • - D.O. cells is the average of the optical density of the control cells
  • - D.O. cells + polysaccharide is the average of the optical density of cells in the presence of a given concentration of drugs.
  • the cell kill values are plotted on a semi-log scale and the CC 50 is calculated for 50% of cell destruction.
  • Evaluation of the antiviral activity of the compounds by cell viability ⁇ of the cell suspension (3.5 ⁇ 10 5 vero cells / ml) in the modified Minimal Essential Medium (MEM) of Eagle, supplemented with 8% fetal calf serum (MEM 8%> SVF) are distributed in the 96 wells using a Titertek multichannel pipette. Dilutions of decreasing concentrations of the test product (50 ⁇ l) are prepared in MEM 8% FCS medium and distributed in the wells of a 96-well microplate (Nunclon, Intermed). One series includes 3 concentrations of 200, 100 and 10 ⁇ g / ml.
  • Zovirax IV 25 mg / ml used as a reference drug was provided by Wellcome Laboratory Ltd. After incubation for 4 days at 37 ° C. in an atmosphere containing 5% CO 2 , the appearance of the cellular carpet is compared with that of the controls by optical density measurements.
  • the effective antiviral concentration 50% (EC 50 ) is expressed as the concentration which decreases by 50% the cytopathic effect of the virus (50%) of cellular protection). The percentage of protection is calculated according to the following formula:
  • VHS is the absorbance of the test (cells + virus + product).
  • ODc VHS is the absorbance of the control infected with the virus (cells + virus).
  • Table 1 Evaluation of anti-VSH-1 activity on Vero cells and cytotoxicity on Vero, HeLa and HL-60 cells.
  • EC50 concentration to obtain half of the maximum efficiency
  • CC50 concentration generating the death of
  • These compounds are useful as antiviral drugs, particularly for the treatment of genital or labial herpes.

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Abstract

The present invention relates to novel antiviral compounds, which are aryl 3-deazauridine analogues at the C3 position, to a method for synthesizing said compounds, as well as to the antiviral uses thereof. The compounds are of the general formula (I), where: R1 is a hydrogen atom or a C2-C6 acyl, R2, R3, R4, R5 and R6 are independently selected from a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl, a C1-C6 alkoxy, a halogen atom, a nitro grouping or a cyano grouping, provided that at least one of R2, R3, R4, R5 and R6 is not the hydrogen atom. The invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts thereof, to the enantiomers or diastereomers thereof, or to the mixtures thereof.

Description

NOUVEAUX COMPOSES ANTIVIRAUX, ANALOGUES DE LA 3- DEAZAURIDINE ARYLES EN POSITION C3  NOVEL ANTIVIRAL COMPOUNDS, ANALOGS OF THE ARYL 3-DEAZAURIDINE IN POSITION C3
DOMAINE DE L'INVENTION FIELD OF THE INVENTION
La présente invention concerne de nouveaux composés antiviraux, analogues de la 3-deazauridine arylés en position C3, un procédé de synthèse de ces composés, ainsi que leurs applications antivirales. Les composés sont de formule générale (I) : The present invention relates to novel antiviral compounds, 3-deazauridine analogs arylated in the C3 position, a method for synthesizing these compounds, as well as their antiviral applications. The compounds are of general formula (I):
Figure imgf000003_0001
, dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un acyle en C2-C6, R2, R3, R4, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6, un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène, un groupement nitro ou un groupement cyano, sous réserve qu'au moins un de R2, R3, R4, R5 et R6 n'est pas l'atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères ou diastéréoisomères ou des mélanges de ceux-ci.
Figure imgf000003_0001
wherein R1 represents a hydrogen atom or a C 2 -C 6 acyl, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, alkoxy C 1 -C 6 , a halogen atom, a nitro group or a cyano group, with the proviso that at least one of R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 is not the hydrogen atom, as well as their pharmaceutically acceptable salts, their enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof.
ART ANTERIEUR PRIOR ART
Les infections par le virus de l'Herpès (Virus Herpès Simplex, VHS) sont responsables d'une grande variété d'affections chez les humains parmi lesquelles on compte l'herpès génital et labiale qui peuvent mettre enjeu la vie des femmes enceintes, des nouveaux nés et des malades immunodéfïcitaires. De plus, la récurrence des infections sous l'action de divers stimuli est très gênante pour les patients au quotidien. L'arsenal antiviral standard pour le traitement des infections par VSH est principalement basé sur des médicaments à structure nucléosidique tels que l'acyclovir 1, les famcyclovir 2, et le brivudin 3 (Schéma 1). Ces médicaments ont été introduits il y a plus de 15 ans et il existe toujours un besoin pour de nouveaux agents pharmaceutiques possédant de meilleures activités. Herpes virus infections (Herpes Simplex Virus, HSV) are responsible for a wide variety of conditions in humans, including genital and labial herpes, which can affect the lives of pregnant women. newborns and immunodeficiency patients. In addition, the recurrence of infections under the action of various stimuli is very embarrassing for patients on a daily basis. The standard antiviral arsenal for the treatment of HSV infections is mainly based on drugs with a nucleoside structure such as acyclovir 1, famcyclovir 2, and brivudine 3 (Scheme 1). These drugs were introduced more than 15 years ago and there is still a need for new pharmaceutical agents with better activities.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
Acyclovir : 1 Famcyclovir : 2 Brivudin : 3 3-Deazauridine : 4  Acyclovir: 1 Famcyclovir: 2 Brivudine: 3 3-Deazauridine: 4
Schéma 1 II a été montré que la 3-déazauridine (3-DU) 4 (Schéma 1) inhibe la cytidine triphosphate synthétase, réduisant ainsi les teneurs intracellulaires de cytidine triphosphate et stoppant la synthèse de l'ADN et de l'ARN. La 3-DU a alors été proposée initialement comme agent anti-tumoral. Cependant, lorsque la 3-DU 4 a été utilisée comme unique agent thérapeutique, l'efficacité clinique antitumorale est restée faible, diminuant l'intérêt des médecins pour les investigations cliniques.  Scheme 1 3-Deazauridine (3-DU) 4 (Scheme 1) has been shown to inhibit cytidine triphosphate synthetase, thereby reducing the intracellular levels of cytidine triphosphate and halting the synthesis of DNA and RNA. 3-DU was then initially proposed as an anti-tumor agent. However, when 3-DU 4 was used as the only therapeutic agent, clinical antitumor efficacy remained low, decreasing physicians' interest in clinical investigations.
L'activité antivirale de la 3-DU ou de son dérivé acétylé a également été décrite (US 3,836,645). Néanmoins, ce composé présente une certaine toxicité et il serait donc souhaitable de disposer de composés présentant une activité antivirale au moins comparable et une plus faible toxicité. The antiviral activity of 3-DU or its acetylated derivative has also been described (US 3,836,645). Nevertheless, this compound has some toxicity and it would be desirable to have compounds having at least comparable antiviral activity and lower toxicity.
Plusieurs types de dérivés de la 3-DU ont été synthétisés (McNamara et al, Legraverend et al., Devadas et al., Bloch et al., et Hrdlicka et al.).  Several types of 3-DU derivatives have been synthesized (McNamara et al., Legraverend et al., Devadas et al., Bloch et al., And Hrdlicka et al.).
Toutefois, seuls certains de ces dérivés (McNamara et al, Legraverend et al.) ont été testés pour leur activité antivirale. McNamara et al. décrivent la synthèse de 3 dérivés portant un substituant Cl, Br, ou N02 en position C3 de la base. Leur activité antivirale a été testée sur un rhino virus. Les résultats montrent que seul le dérivé substitué par un groupement N02 en position C3 possède une activité antivirale, les dérivés ayant un substituant Cl ou Br n'ayant aucun effet. Legraverend et al. décrivent la synthèse de 3 dérivés de la 3-DU, qui possèdent des substituants alkyles en position C5 ou C6 de la base. Leur activité antivirale in vitro sur les virus VHS-1 et RV31 a été testée. Aucun de ces composés ne possède d'activité antivirale. However, only some of these derivatives (McNamara et al., Legraverend et al.) Have been tested for their antiviral activity. McNamara et al. describe the synthesis of 3 derivatives carrying a substituent Cl, Br, or N0 2 at the C3 position of the base. Their antiviral activity was tested on a rhino virus. The results show that only the C3 position-substituted N0 2 derivative possesses antiviral activity, the Cl- or Br-containing derivatives having no effect. Legraverend et al. describe the synthesis of 3 derivatives of 3-DU, which have alkyl substituents at the C5 or C6 position of the base. Their antiviral activity in vitro on HSV-1 and RV31 viruses was tested. None of these compounds has antiviral activity.
Ainsi, lorsque l'activité antivirale de dérivés de la 3-DU a été testée, les résultats obtenus montrent qu'aussi bien la position que le type de substituant ajouté au niveau de la base peuvent résulter en une perte de l'activité antivirale. Ces résultats démontrent donc l'imprédictibilité de l'effet que pourra avoir un substituant particulier sur l'activité antivirale du composé dérivé.  Thus, when the antiviral activity of 3-DU derivatives has been tested, the results obtained show that both the position and the type of substituent added at the base can result in a loss of antiviral activity. These results therefore demonstrate the unpredictability of the effect that a particular substituent may have on the antiviral activity of the derived compound.
De plus, McNamara et al. ont également testé la toxicité des composés en parallèle avec leur activité antivirale. Les résultats présentés dans le Tableau III de ce document montrent que le seul dérivé qui possède une activité antivirale (celui substitué par un groupe N02 en position C3) est aussi toxique que la 3-DU. Seuls les deux dérivés avec un substituant Cl ou Br en position C3 qui ne possèdent pas d'activité antivirale ont une toxicité réduite par rapport à la 3-DU. In addition, McNamara et al. also tested the toxicity of the compounds in parallel with their antiviral activity. The results presented in Table III of this document show that the only derivative which has antiviral activity (that substituted with a group N0 2 in position C3) is as toxic as 3-DU. Only the two derivatives with a Cl or Br substituent in the C3 position which do not possess antiviral activity have a reduced toxicity compared to 3-DU.
Ces résultats démontrent également qu'une substitution au niveau de la base peut affecter à la fois l'activité antivirale et la toxicité du composé, et qu'il est difficile de prédire quel effet aura une substitution particulière.  These results also demonstrate that base substitution can affect both the antiviral activity and the toxicity of the compound, and that it is difficult to predict what effect a particular substitution will have.
Pourtant, les inventeurs ont montré que certains dérivés particuliers de 3-DU avec certains substituants aryles en position C3 de la base possèdent une activité antivirale tout en ayant une toxicité réduite par rapport à la 3-DU. However, the inventors have shown that certain particular derivatives of 3-DU with certain C3 aryl substituents of the base possess antiviral activity while having reduced toxicity compared to 3-DU.
DESCRIPTION DE L'INVENTION DESCRIPTION OF THE INVENTION
La présente invention concerne donc un composé de formule générale (I) The present invention therefore relates to a compound of general formula (I)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
dans laquelle  in which
RI représente un atome d'hydrogène ou un acyle en C2-C6, RI represents a hydrogen atom or a C 2 -C 6 acyl,
R2, R3, R4, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6, un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène, un groupement nitro ou un groupement cyano, sous réserve qu'au moins un de R2, R3, R4, R5 et R6 n'est pas l'atome d'hydrogène,, R2, R3, R4, R5 and R6 are independently selected from hydrogen, alkyl Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6, a halogen atom, nitro group or cyano, under that at least one of R2, R3, R4, R5 and R6 is not hydrogen,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses énantiomères ou diastéréoisomères ou des mélanges de ceux-ci.  as well as its pharmaceutically acceptable salts, enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof.
Ces composés dérivés de la 3-DU par la présence d'un substituant aryle particulier en position 3 de la base ont pour avantage de présenter une activité antivirale tout en ayant une faible toxicité cellulaire. These compounds derived from 3-DU by the presence of a particular aryl substituent at the 3-position of the base have the advantage of having antiviral activity while having a low cellular toxicity.
Par « alkyle en Ci-C6 » on entend un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié de formule -QH2i+i, où 1 < i < 6. Notamment, un alkyle en Ci-C6 peut être un alkyle en Ci (méthyle), C2 (éthyle), C3 (n-propyle, ou isopropyle), C4 (n-butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle), C5 (ex : n-pentyle, néopentyle, isopentyle, tert- pentyle) ou C6 (ex : n-hexyle, isohexyle, sec-hexyle, ou 3,3-dimethylbutyle). Un radical alkyl avantageux dans la présente invention est le radical méthyle. By "C 1 -C 6 alkyl" is meant a linear or branched saturated hydrocarbon radical of the formula -QH 2i + i, where 1 <i <6. Notably, a C 1 -C 6 alkyl may be a C 1 (methyl) alkyl , C 2 (ethyl), C 3 (n-propyl, or isopropyl), C 4 (n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl), C 5 (eg n-pentyl, neopentyl, isopentyl, tert - pentyl) or C 6 (eg, n-hexyl, isohexyl, sec-hexyl, or 3,3-dimethylbutyl). An advantageous alkyl radical in the present invention is the methyl radical.
Par « alcoxy en Ci-C6 » on entend un radical de formule -0(alkyle en Ci-Ce), où l'alkyle en Ci-C6 est tel que définit précédemment. Ainsi, le terme comprend notamment les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, néopentyloxy, isopentyloxy, tert- pentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, sec-hexyloxy, ou 3,3-dimethylbutyloxy. Un alcoxy avantageux dans l'invention est le radical méthoxy. By "C 1 -C 6 alkoxy" is meant a radical of the formula -O (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein the C 1 -C 6 alkyl is as previously defined. Thus, the term especially includes methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, neopentyloxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, sec-hexyloxy, or 3,3-dimethylbutyloxy. An alkoxy advantageous in the invention is the methoxy radical.
Par « acyle en C2-C6 » on entend un radical de formule -CO(alkyle en C1-C5), où l'alkyle en C1-C5 est un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié de formule - CiH2i+i, où 1 < i <5. Ainsi, ce terme comprend notamment les radicaux acétyle, n- propanoyle, isopropanoyle, n-butanoyle, isobutanoyle, sec-butanoyle, tert-butanoyle, n- pentanoyle, néopentanoyle, isopentanoyle, tert-pentanoyle, n-hexanoyle, isohexanoyle, sec-hexanoyle, ou 3,3-dimethylbutanoyle. Un acyle avantageux dans l'invention est le radical acétyle. By "C 2 -C 6 acyl" is meant a radical of formula -CO (C 1 -C 5 alkyl), in which the C 1 -C 5 alkyl is a saturated linear or branched hydrocarbon radical of formula - CiH 2 i + i, where 1 <i <5. Thus, this term especially includes the acetyl, n-propanoyl, isopropanoyl, n-butanoyl, isobutanoyl, sec-butanoyl, tert-butanoyl, n-pentanoyl, neopentanoyl, isopentanoyl, tert-pentanoyl, n-hexanoyl, isohexanoyl, sec- hexanoyl, or 3,3-dimethylbutanoyl. An acyl advantageous in the invention is the acetyl radical.
Les énantiomères et les diastéréoisomères sont des stéréoisomères. Par « stéréoisomères », on entend des isomères, c'est-à-dire des composés de même formule brute, ayant la même formule développée mais une disposition spatiale différente. Des « énantiomères » sont alors des composés stéréoisomères images l'un de l'autre dans un miroir plan mais non superposables, tandis que des « diastéréoisomères » sont des stéréosiomères qui ne sont pas des énantiomères, c'est-à-dire qui ne sont pas stéréoisomères images l'un de l'autre dans un miroir plan. La portée de l'invention s'étend aux différents énantiomères et diastéréoisomères de formule (I), ainsi qu'à leurs mélanges, notamment à un mélange racémique de stéréoisomères.  Enantiomers and diastereoisomers are stereoisomers. By "stereoisomers" is meant isomers, that is to say compounds of the same formula, having the same developed formula but a different spatial arrangement. "Enantiomers" are then stereoisomeric compounds which are imaged from each other in a plane but non-superimposable mirror, while "diastereoisomers" are stereosomers which are not enantiomers, that is to say which do not are not stereoisomeric images of each other in a plane mirror. The scope of the invention extends to the different enantiomers and diastereoisomers of formula (I), as well as to their mixtures, in particular to a racemic mixture of stereoisomers.
De manière avantageuse, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyle. Advantageously, R 1 represents a hydrogen atom or an acetyl group.
Egalement, R4 et R5 sont avantageusement indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6, et un alcoxy en Ci-C6. Plus préférentiellement, R4 représente un alkyle en Ci-C6 ou un alcoxy en Ci-C6 (de préférence un groupement méthyle ou méthoxy), et R5 représente un atome d'hydrogène ou un alcoxy en Ci- C6 (de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy). Dans un mode de réalisation préféré, R2, R3 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, et RI, R4 et R5 ont l'une des structures définies précédemment. Also, R4 and R5 are preferably independently selected from hydrogen, alkyl Ci-C 6 alkoxy and Ci-C 6. More preferably, R4 is alkyl-C 6 alkoxy or Ci-C 6 (preferably a methyl or methoxy group), and R5 represents a hydrogen atom or a C 6 -C alkoxy (preferably a hydrogen atom or a methoxy group). In a preferred embodiment, R2, R3 and R6 each represent a hydrogen atom, and R1, R4 and R5 have one of the previously defined structures.
Notamment, un mode de réalisation particulièrement avantageux est celui où R2, R3 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R4 représente un alkyle en Ci- C6 ou un alcoxy en Ci-C6 (de préférence un groupement méthyle ou méthoxy), et R5 représente un atome d'hydrogène ou un alcoxy en Ci-C6 (de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy). In particular, a particularly advantageous embodiment is one in which R2, R3 and R6 each represent a hydrogen atom, and R 4 represents alkyl C -C 6 alkoxy or Ci-C 6 (preferably methyl or methoxy ), and R5 represents a hydrogen atom or an alkoxy-C 6 (preferably a hydrogen atom or a methoxy group).
Dans ce cas, les composés sont alors de formule (Ib) In this case, the compounds are then of formula (Ib)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
dans laquelle  in which
R4 représente un alkyle en Ci-C6 ou un alcoxy en Ci-C6 (de préférence un groupement méthyle ou méthoxy), et R4 is alkyl-C 6 alkoxy or Ci-C 6 (preferably methyl or methoxy), and
R5 représente un atome d'hydrogène ou un alcoxy en Ci-C6 (de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy), R5 represents a hydrogen atom or an alkoxy-C 6 (preferably a hydrogen atom or a methoxy group),
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères ou diastéréoisomères ou des mélanges de ceux-ci. Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule (I) dans laquelle R2, R3 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un alcoxy en Ci-C6, de préférence un radical méthoxy. Au sein de ces composés, ceux pour lesquels R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy sont particulièrement préférés, et plus encore ceux où R5 est un atome d'hydrogène. Ainsi, des composés particulièrement avantageux sont choisis dans le groupe constitué des composés de formule : as well as their pharmaceutically acceptable salts, their enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof. Particularly preferred compounds are the compounds of formula (I) in which R 2, R 3 and R 6 each represent a hydrogen atom and R 4 represents a C 1 -C 6 alkoxy, preferably a methoxy radical. Within these compounds, those for which R5 is a hydrogen atom or a methoxy group are particularly preferred, and more especially those in which R5 is a hydrogen atom. Thus, particularly advantageous compounds are chosen from the group consisting of compounds of formula:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères ou diastéréoisomères ou des mélanges de ceux-ci. Les composés 8b et 9b sont particulièrement avantageux. Dans les formules de la présente description, Me représente un groupement méthyle et Ac un groupement acétyle.
Figure imgf000009_0002
that their pharmaceutically acceptable salts, their enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof. Compounds 8b and 9b are particularly advantageous. In the formulas of the present description, Me represents a methyl group and Ac represents an acetyl group.
D'autres composés avantageux de formule (I) sont ceux où R2, R3 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un alkyle en Ci-C6, de préférence un méthyle. Au sein de ces composés, R5 est de préférence un atome d'hydrogène. Les composés particulièrement avantageux sont choisis dans le groupe constitué des composés de formule :
Figure imgf000010_0001
Other advantageous compounds of formula (I) are those in which R 2, R 3 and R 6 each represent a hydrogen atom and R 4 represents a C 1 -C 6 alkyl, preferably a methyl. Within these compounds, R5 is preferably a hydrogen atom. The particularly advantageous compounds are chosen from the group consisting of compounds of formula:
Figure imgf000010_0001
8e s et 9e S 8th and 9th
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères ou diastéréoisomères ou des mélanges de ceux-ci. as well as their pharmaceutically acceptable salts, their enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof.
Un autre objet de la présente invention est un procédé de synthèse d'un composé de formule (I) tel que décrit précédemment, comprenant : Another subject of the present invention is a process for the synthesis of a compound of formula (I) as described above, comprising:
a) la réaction d'un composé de formule (II)
Figure imgf000010_0002
avec un acide a) the reaction of a compound of formula (II)
Figure imgf000010_0002
with an acid
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0003
boronique de formule (III) en présence de Pd(0)/C  boronic compound of formula (III) in the presence of Pd (0) / C
pour obtenir un composé de formule (IV)
Figure imgf000010_0004
b) la déprotection du composé de formule (IV) pour obtenir un composé de to obtain a compound of formula (IV)
Figure imgf000010_0004
b) deprotection of the compound of formula (IV) to obtain a compound of
formule (V),
Figure imgf000011_0001
c) la réaction du composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) (a compose de formula (V),
Figure imgf000011_0001
c) reacting the compound of formula (V) with a compound of formula (VI) (composed of
for
Figure imgf000011_0002
mule (VII), et d) de manière optionnelle, la réaction du composé de formule (VII) avec du méthanol et du K2CO3 pour obtenir un composé de formule (VIII) for
Figure imgf000011_0002
mule (VII), and d) optionally, reacting the compound of formula (VII) with methanol and K 2 CO 3 to obtain a compound of formula (VIII)
Figure imgf000011_0003
où R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment.
Figure imgf000011_0003
where R2, R3, R4, R5 and R6 are as previously defined.
L'étape a) d'obtention d'un composé de formule (IV) à partir de la 3-iodo-4- hydroxypyridone et d'un acide boronique substitué est une réaction de Suzuki-Miyaura catalysée par du Pd(0)/C. La conversion complète de la 3-iodopyridones de formule (II) en produit de couplage de formule (IV) est classiquement obtenue après 6 à 12 heures d'agitation, même si 6 à 8 heures suffisent généralement. L'utilisation du Pd(0)/C permet une séparation du catalyseur palladié et du produit brut par fïltration, simplifiant ainsi grandement le traitement de la réaction. Lorsque, pour le même couplage croisé, le Pd(0)/C est remplacé par le traditionnel catalyseur homogène [Pd(PPh3)4], il n'est pas aisé d'obtenir les produits de formule (IV) sous forme pure, du fait de difficultés pour séparer les résidus palladiés issus du Pd(PPh3)4 et le produit de la réaction. Cette étape peut notamment être réalisée selon le Schéma 2 suivant : Step a) to obtain a compound of formula (IV) from 3-iodo-4-hydroxypyridone and a substituted boronic acid is a reaction of Suzuki-Miyaura catalyzed by Pd (0) / vs. The complete conversion of the 3-iodopyridones of formula (II) into a coupling product of formula (IV) is conventionally obtained after 6 to 12 hours of stirring, even though 6 to 8 hours are generally sufficient. The use of Pd (O) / C allows a separation of the palladium catalyst and the crude product by filtration, thus greatly simplifying the treatment of the reaction. When, for the same cross-coupling, the Pd (O) / C is replaced by the traditional homogeneous catalyst [Pd (PPh 3 ) 4 ], it is not easy to obtain the products of formula (IV) in pure form. , because of difficulties in separating the palladium residues resulting from Pd (PPh 3 ) 4 and the product of the reaction. This step can in particular be carried out according to the following Diagram 2:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(II) (IV)  (II) (IV)
Schéma 2 Figure 2
Les étapes b) et c) peuvent notamment être réalisées selon le Schéma 3 suivant : Steps b) and c) can in particular be carried out according to the following diagram 3:
N NOT
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
(VI I)  (VI I)
Schéma 3  Figure 3
Plus, précisément, pour l'étape b) d'hydrogénolyse, les composés de formule (IV) en solution dans de l'acide acétique en présence de Pd(OH)2 supporté sur du charbon à 20% (10 mol%>) sont agités sous atmosphère d'hydrogène pendant 48 heures à température ambiante. Après fïltration et évaporation du solvant, le résidu est repris dans de l'éther diéthylique puis filtré à nouveau pour donner une poudre utilisée sans purification supplémentaire dans l'étape c). Pour l'étape c) de préparation des nucléosides acétylés, on peut suivre le protocole suivant : A une solution de composé de formule (VI) et des composés de formule (V) dans de l'acétonitrile est ajouté du N,0-bis(trimethylsilyl)acetamide à température ambiante. Le mélange est agité pendant 2 heures puis du TMSOTf est additionné lentement. Après agitation pendant 18 heures à température ambiante, la solution est diluée avec du dichlorométhane, lavée avec de l'eau (lx), puis par une solution aqueuse saturée en NaHC03 (2x). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3x). Les extraits organiques collectés sont séchés (MgSC^), filtrés puis concentrés sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice conduit aux composés de formule (VII). More specifically, for step b) of hydrogenolysis, the compounds of formula (IV) in solution in acetic acid in the presence of Pd (OH) 2 supported on 20% charcoal (10 mol%) are stirred under a hydrogen atmosphere for 48 hours at room temperature. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is taken up in diethyl ether and then filtered again to give a powder used without further purification in step c). For the step c) of preparation of the acetylated nucleosides, the following protocol may be followed: To a solution of compound of formula (VI) and compounds of formula (V) in acetonitrile is added N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide at room temperature. The mixture is stirred for 2 hours and then TMSOTf is added slowly. After stirring for 18 hours at room temperature, the solution is diluted with dichloromethane, washed with water (1x) and then with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (2x). The aqueous phase is extracted with dichloromethane (3x). The collected organic extracts are dried (MgSO 4), filtered and then concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography leads to compounds of formula (VII).
Enfin, l'étape d), qui est optionnelle et permet d'obtenir les composés dans lesquels un atome d'hydrogène, peut être réalisée selon le Schéma 4 suivant : Finally, step d), which is optional and makes it possible to obtain the compounds in which a hydrogen atom can be produced according to the following Scheme 4:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
(VI I)  (VI I)
Schéma 4  Figure 4
Plus précisément, pour cette étape d) de déprotection des nucléosides acétylés, une solution de composés de formule (VII) dans du méthanol est agitée avec du K2C03 à température ambiante pendant 5 heures. Après évaporation du solvant, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire aux composés de formule (VIII). More precisely, for this step d) of deprotection of the acetylated nucleosides, a solution of compounds of formula (VII) in methanol is stirred with K 2 CO 3 at room temperature for 5 hours. After evaporation of the solvent, the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel to yield the compounds of formula (VIII).
Les inventeurs ont montré que les composés selon l'invention ont une faible toxicité cellulaire et ont une activité antivirale. Un autre objet de la présente invention est donc un composé selon l'invention tel que décrit précédemment pour son utilisation comme médicament. The inventors have shown that the compounds according to the invention have low cellular toxicity and have antiviral activity. Another object of the present invention is therefore a compound according to the invention as described above for its use as a medicament.
Plus particulièrement, l'invention concerne un composé selon l'invention tel que décrit précédemment pour son utilisation comme médicament antiviral.  More particularly, the invention relates to a compound according to the invention as described above for its use as an antiviral drug.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé selon l'invention tel que décrit précédemment pour la préparation d'un médicament antiviral.  The invention also relates to the use of a compound according to the invention as described above for the preparation of an antiviral drug.
Un tel médicament antiviral est particulièrement destiné au traitement des infections de virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les virus de l'hépatite, les rhinovirus et les virus de l'herpès (VHS-1 et VHS-2). Avantageusement, le médicament antiviral est destiné au traitement de l'herpès induit par les virus VHS-1 (herpès oral, oculaire et atteintes cérébrales) et VHS-2 (herpès génital et herpès du nourrisson), de préférence de l'herpès induit par le virus VHS-1 (herpès oral, oculaire et atteintes cérébrales). En outre, le médicament antiviral selon la présente invention peut être particulièrement utilisé dans le traitement d'infections causées par des souches de virus résistantes à l'acyclovir, médicament antiviral de référence à l'heure actuelle. Alternativement, le médicament antiviral selon la présente invention peut être utilisé en combinaison avec un autre médicament antiviral tel que l'acyclovir.  Such an antiviral drug is particularly intended for the treatment of enveloped virus infections, such as human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis viruses, rhinoviruses and herpesviruses (HSV-1 and VHS -2). Advantageously, the antiviral drug is intended for the treatment of HSV-1-induced herpes (oral, ocular and cerebral herpes) and HSV-2 (genital herpes and infant herpes), preferably herpes induced by HSV-1 virus (oral, ocular and cerebral herpes). In addition, the antiviral drug according to the present invention can be particularly used in the treatment of infections caused by virus strains resistant to acyclovir, the reference antiviral drug at present. Alternatively, the antiviral drug according to the present invention can be used in combination with another antiviral drug such as acyclovir.
Alternativement, le médicament selon l'invention peut également être utilisé en tant qu'agent de prévention des infections virales, et notamment des infections citées précédemment.  Alternatively, the drug according to the invention can also be used as an agent for preventing viral infections, and in particular the infections mentioned above.
L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention tel que décrit précédemment et un support pharmaceutiquement acceptable.  The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention as described above and a pharmaceutically acceptable carrier.
Les composés décrits précédemment peuvent être utilisés directement ou en tant que sels pharmaceutiquement acceptables. Par « sel pharmaceutiquement acceptable » on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p- toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. The compounds described above can be used directly or as pharmaceutically acceptable salts. The term "pharmaceutically acceptable salt" is intended especially to include addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide and nitrate or of organic acids such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, methane sulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate, oxalate and stearate. Also enter the field of the the present invention, when they are useful, salts formed from bases such as sodium or potassium hydroxide.
Un médicament antiviral fabriqué à partir d'un composé décrit précédemment peut comprendre un support pharmaceutiquement acceptable connu de l'homme du métier. Un tel médicament peut également contenir tout type d'excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces excipients peuvent notamment servir à améliorer la conservation des composés contenus dans le médicament, leur biodisponibilité, ou à permettre une libération prolongée des principes actifs dans l'organisme.  An antiviral drug made from a compound previously described may comprise a pharmaceutically acceptable carrier known to those skilled in the art. Such a drug may also contain any type of pharmaceutically acceptable excipient. These excipients may especially serve to improve the preservation of the compounds contained in the drug, their bioavailability, or to allow a prolonged release of the active ingredients in the body.
Un médicament antiviral fabriqué à partir d'un composé décrit précédemment peut être employé par différentes voies d'administration, en fonction de la pathologie virale visée. Les voies possibles incluent typiquement les voies orale, nasale, rectale, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, topique. En cas de traitement d'une infection à rhinovirus, un spray nasal est de préférence utilisé. En fonction du type d'infection virale traité, l'homme du métier est capable à partir de ses connaissances générales de déterminer la meilleure voie d'administration.  An antiviral drug made from a previously described compound can be used by different routes of administration, depending on the targeted viral pathology. Possible pathways typically include the oral, nasal, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, and topical routes. In case of treatment of a rhinovirus infection, a nasal spray is preferably used. Depending on the type of viral infection treated, the skilled person is able from his general knowledge to determine the best route of administration.
Par exemple, en cas de traitement de l'herpès oral, oculaire ou génital, une administration topique orale, oculaire ou vaginale peut être particulièrement appropriée. Pour la prévention de l'infection par le VIH, une administration sous forme de gel vaginal peut être utilisée.  For example, when treating oral, ocular or genital herpes, topical oral, ocular or vaginal administration may be particularly appropriate. For the prevention of HIV infection, vaginal gel administration may be used.
La présente invention concerne également une méthode de traitement d'une infection virale chez un patient, comprenant l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un composé selon l'invention tel que décrit précédemment. L'infection virale est en particulier causée par un virus enveloppé tel que décrit précédemment. Notamment, l'infection peut être causée par le virus VHS-1. The present invention also relates to a method for treating a viral infection in a patient, comprising administering to this patient an effective amount of a compound according to the invention as previously described. The viral infection is in particular caused by an enveloped virus as described above. Notably, the infection can be caused by the HSV-1 virus.
EXEMPLES EXAMPLES
EXEMPLE 1. Schémas généraux de synthèse des composés analysés EXAMPLE 1 General Synthetic Schemes of the Compounds Analyzed
La synthèse des 3-aryl-4-hydroxypyridones comme nucléobases utilise une réaction de Suzuki-Miyaura catalysée par du Pd(0)/C entre des 3-iodo-4- hydroxypyridones et des acides boroniques selon le Schéma 5 suivant : The synthesis of 3-aryl-4-hydroxypyridones as nucleobases utilizes a Pd (O) / C catalyzed Suzuki-Miyaura reaction between 3-iodo-4-hydroxypyridones and boronic acids according to Scheme 5 below:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
- Rdt = 87% 6b - Rdt = 94% 6c - Rdt =88%
Figure imgf000017_0002
- Yield = 87% 6b - Yield = 94% 6c - Yield = 88%
Figure imgf000017_0002
Schéma 5  Figure 5
Les nucléobases 6a-f sont ensuite déprotégées puis misent en réaction avec le tetra-O-acétyl-D-Ribose pour conduire aux nucléosides acétylés 8a-f (Schéma 6). Le rendement modeste obtenu pour le nucléoside 8c s'explique en partie par l'instabilité partielle groupement methylènedioxy en présence d'un acide de Lewis puissant tel que TMSOTf. Il est intéressant de noter que les 4-hydroxy-2-pyridones 7a-f sont isolées avec une excellente pureté après l'étape d'hydrogénolyse et ne sont, par conséquent, pas purifiées en raison de leur très grande polarité. Nucleobases 6a-f are then deprotected and then reacted with tetra-O-acetyl-D-Ribose to yield acetylated nucleosides 8a-f (Scheme 6). The modest yield obtained for nucleoside 8c is partly explained by the partial instability methylenedioxy group in the presence of a strong Lewis acid such as TMSOTf. It is interesting to note that 4-hydroxy-2-pyridones 7a-f are isolated with excellent purity after the hydrogenolysis step and are therefore not purified due to their very great polarity.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
8a - Rdt = 64%a 8b - Rdt = 65%a 8c - Rdt = 45%a 8a - Yield = 64% to 8b - Yield = 65% to 8c - Yield = 45% a
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
8d - Rdt = 60%a 8e - Rdt = 65 8f - Rdt = 54%a 8d - Yield = 60% to 8th - Yield = 65 8f - Yield = 54% a
Rendement calculé sur les deux étapes Yield calculated on both stages
Schéma 6 Figure 6
La fonction acétyle des composés 8a-f est ensuite clivée par méthanolyse pour conduire aux nucléosides 9a-f (Schéma 7).  The acetyl function of the compounds 8a-f is then cleaved by methanolysis to give the nucleosides 9a-f (Scheme 7).
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0003
8a-e 9a : Rdt = 80% 9d : Rdt =85%  8a-e 9a: Yield = 80% 9d: Yield = 85%
9b : Rdt =90% y 9e : Rdt =71 %  9b: Yield = 90% y 9th: Yield = 71%
9c : Rdt =82% y 9f : Rdt =77% Schéma 7 9c: Yield = 82% y 9f: Yield = 77% Figure 7
EXEMPLE 2. Synthèse précise des composés testés EXAMPLE 2. Accurate synthesis of the compounds tested
Généralités: Les déplacements chimiques des spectres de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) du proton et du carbone sont exprimés en ppm et calibrés par rapport aux signaux du CDC13 (7.26 ppm pour le 1H et 77.0 ppm pour le 13C) ou du DMSO deutéré (2.50 ppm pour le 1H ou 39.5 ppm pour le 13C). Les spectres infrarouges (IR) ont été enregistrés à partir d'un échantillon pur entre deux faces de NaCl pour les liquides ou à l'aide d'une pastille KBr pour les solides. Les rendements sont exprimés pour des échantillons purs par RMN et Chromatographie sur Couche Mince (CCM). General: The chemical shifts of proton and carbon nuclear magnetic resonance (NMR) spectra are expressed in ppm and calibrated against CDC1 3 signals (7.26 ppm for 1H and 77.0 ppm for 13 C) or deuterated DMSO (2.50 ppm for 1H or 39.5 ppm for 13 C). Infrared (IR) spectra were recorded from a pure sample between two NaCl faces for liquids or with a KBr pellet for solids. Yields are expressed for pure samples by NMR and Thin Layer Chromatography (TLC).
Figure imgf000019_0001
A une solution de 2,4-dihydroxypyridine (600 mg, 5.41 mmol) dans du diméthylformamide (20 mL) est ajouté du K2CO3 (3.73 g, 27.03 mmol) et du bromure de benzyle (2.52 mL, 21.62 mmol) à température ambiante. Après agitation du mélange pendant 24 heures de l'eau est ajoutée (60 mL). La poudre blanche obtenue est filtrée, lavée avec de l'éther diéthylique froid (3x). Le filtrat est concentré, dilué avec de l'éther diéthylique puis placé au congélateur (-20°C) pendant 5 heures pour donner un solide blanc. Les solides collectés sont séchés sous vide à 60°C pendant 12 heures pour donner le composé correspondant (1.05 g, 67%). mp 130 °C. IR (KBr) v 1603, 1659, 2974, 3032 cm 1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) 4.99 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H, J = 2.7, 7.6 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26-7.41 (m, 10H). 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) £ 51.0, 70.2, 98.4, 101.4, 127.7, 127.9, 128.0, 128.5, 128.7, 128.8, 135.3, 136.7, 137.1, 164.1, 167.0. HRMS (LSISM) calculé pour Ci9Hi8N02 (M +) 292.1332, trouvé 292.1341.
Figure imgf000020_0001
(5). Une solution de pyridone benzylée (500 mg, 1.72 mmol) dans du CH3CN (15 mL) est agitée en présence de N-iodosuccinimide (425 mg, 1.89 mmol) et de acide trifluoroacétique (40 μί, 0.52 mmol) à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange est dilué avec du dichlorométhane (50 mL) et lavé avec une solution aqueuse saturée en Na2S203 (50 mL). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3x). Les extraits organiques collectés sont séchés (MgS04), filtrés et concentrés sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice (50% acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 5 (659 mg, 92%) sous la forme d'un solide blanc, mp 127 °C. IR (KBr) v 1599, 1639, 1654, 1700, 3031 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £ 5.15 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.26-7.41 (m, 10H). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £ 53.0, 71.1 , 95.7, 126.7, 128.1 , 128.3, 128.4, 128.7, 128.9, 135.3, 136.0, 137.7, 161.1 , 166.4. HRMS (LSISM) calculé pour Ci9Hi7N02I (M +) 418.0298, trouvé 418.0312. Procédure générale pour le couplage de Suzuki-Miyaura. A une solution de la iodopyridone 5 (300 mg, 0.719 mmol) dans de l'isopropanol (2 mL) et de l'eau (2 mL) est ajouté du Na2C03 (229 mg, 2.16 mmol), l'acide boronique (1.08 mmol) et du Pd/C (38 mg, 5 mol%>). Le mélange est agité pendant 12 heures à 60°C puis filtré. Le catalyseur est lavé avec de l'eau (3 mL) et du dichlorométhane (5 mL). La phase aqueuse est extraite deux fois avec du dichlorométhane. Les extraits organiques collectés sont séchés (MgS04), filtrés et concentrés sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner les produits de couplage correspondants.
Figure imgf000019_0001
To a solution of 2,4-dihydroxypyridine (600 mg, 5.41 mmol) in dimethylformamide (20 mL) is added K 2 CO 3 (3.73 g, 27.03 mmol) and benzyl bromide (2.52 mL, 21.62 mmol). ambient temperature. After stirring the mixture for 24 hours, water was added (60 mL). The white powder obtained is filtered and washed with cold diethyl ether (3x). The filtrate is concentrated, diluted with diethyl ether and then placed in the freezer (-20 ° C) for 5 hours to give a white solid. The collected solids were dried under vacuum at 60 ° C for 12 hours to give the corresponding compound (1.05 g, 67%). mp 130 ° C. IR (KBr) v 1603, 1659, 2974, 3032 cm 1. 1H NMR (CDC1 3, 250 MHz) 4.99 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H, J = 2.7, 7.6 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.26-7.41 (m, 10H). 13 C NMR (CDCI 3 , 75 MHz) £ 51.0, 70.2, 98.4, 101.4, 127.7, 127.9, 128.0, 128.5, 128.7, 128.8, 135.3, 136.7, 137.1, 164.1, 167.0. HRMS (LSISM) calcd for Ci 9 Hi 8 N0 2 (M +) 292.1332, found 292.1341.
Figure imgf000020_0001
(5). A solution of benzylated pyridone (500 mg, 1.72 mmol) in CH 3 CN (15 mL) is stirred in the presence of N-iodosuccinimide (425 mg, 1.89 mmol) and trifluoroacetic acid (40 μM, 0.52 mmol) at room temperature. for 4 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (50 mL) and washed with saturated aqueous Na 2 S 2 O 3 solution (50 mL). The aqueous phase is extracted with dichloromethane (3x). The collected organic extracts are dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography (50% ethyl acetate-petroleum) gives 5 (659 mg, 92%) as a white solid, mp 127 ° C. IR (KBr) v 1599, 1639, 1654, 1700, 3031 cm "1. 1H NMR (CDC1 3, 250 MHz) £ 5.15 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.26-7.41 (m, 10H) 13 C NMR (CDCl 3 , 75 MHz) δ 53.0, 71.1, 95.7, 126.7, 128.1, 128.3, 128.4, 128.7, 128.9, 135.3, 136.0, 137.7, 161.1, 166.4 HRMS (LSISM) calculated for C 19 H 7 N O 2 I (M + ) 418.0298, found 418.0312 General procedure for coupling Suzuki-Miyaura To a solution of iodopyridone 5 (300 mg, 0.719 mmol) in isopropanol (2 mL) and water (2 mL) is added Na 2 CO 3 (229 mg, 2.16 mmol), boronic acid (1.08 mmol). ) and Pd / C (38 mg, 5 mol%) The mixture is stirred for 12 hours at 60 ° C. and then filtered The catalyst is washed with water (3 mL) and dichloromethane (5 mL) The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane The collected organic extracts are dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated under reduced pressure The crude is purified by chromatog silica gel to give the corresponding coupling products.
Figure imgf000020_0002
(6a). Une purification par chromatographie sur gel de silice (50%> acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 6a (87%) sous la forme d'un solide blanc. mp 161 °C. IR (KBr) v l593, 1643, 2920, 3021, 3062, 3085 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £ 5.09 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.29-7.43 (m, 13H), 7.51-7.55 (m, 2H). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 52.0, 70.3, 96.6, 115.7, 126.5, 127.0, 127.6, 127.9, 128.4, 128.5, 128.8, 130.8, 133.1 136.1, 136.6, 136.6, 162.3, 162.6. HRMS (LSISM) calculé pour C25H22NO2 (M +) 368.1645, trouvé 368.1658.
Figure imgf000020_0002
(6a). Purification by silica gel chromatography (50%> ethyl acetate-petroleum ether) gave 6a (87%) as a white solid. mp 161 ° C. IR (KBr) l593, 1643, 2920, 3021, 3062, 3085 cm "1. 1H NMR (CDC1 3, 250 MHz) £ 5.09 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.29-7.43 (m, 13H), 7.51-7.55 (m, 2H) 13 C NMR (CDCl 3 , 75 MHz) 52.0, 70.3, 96.6, 115.7, 126.5, 127.0, 127.6, 127.9, 128.4, 128.5, 128.8, 130.8, 133.1 136.1, 136.6, 136.6, 162.3, 162.6 HRMS (LSISM) calculated for C25H22NO2 (M + ) 368.1645, found 368.1658.
Figure imgf000021_0001
(6b). Une purification par chromatographie sur gel de silice
Figure imgf000021_0001
(6b). Purification by chromatography on silica gel
(50% acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 6b (94%>) sous la forme d'un solide blanc, mp 128 °C. IR (KBr) v 1591, 1645, 2922, 2946, 3028, 3060 cm"1. 1H NMR (CDC13, 200 MHz) £ 3.85 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (dm, 1H, J = 8.9 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.42 (m, 10H), 7.51 (dm, 1H, J = 8.9 Hz). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £ 52.0, 55.1, 70.3, 96.7, 113.1, 115.3, 125.3, 126.5, 127.8, 127.9, 128.3, 128.5, 128.7, 131.9, 136.2, 136.6, 158.4, 162.1, 162.8. HRMS (LSISM) calculé for C26H24N03 (M+H +) 398.1756, trouvé 398.1755. (50% ethyl acetate-petroleum ether) gave 6b (94%) as a white solid, mp 128 ° C. IR (KBr) v 1591, 1645, 2922, 2946, 3028, 3060 cm "1. 1H NMR (CDC1 3, 200 MHz) £ 3.85 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.16 (s, 2H) , 6.14 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (dm, 1H, J = 8.9 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.42 (m, 10H), 7.51 (dm, 1H, J = 8.9 Hz) 13 C NMR (CDCl 3 , 75 MHz) δ 52.0, 55.1, 70.3, 96.7, 113.1, 115.3, 125.3, 126.5, 127.8, 127.9, 128.3, 128.5, 128.7, 131.9, 136.2, 136.6 , 158.4, 162.1, 162.8. HRMS (LSISM) calcd for C26H 24 N0 3 (M + H +) 398.1756, found 398.1755.
Figure imgf000021_0002
(6c) Une purification par chromatographie sur gel de silice
Figure imgf000021_0002
(6c) Purification by silica gel chromatography
(50%o acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 6c (88%) sous la forme d'un solide blanc, mp 165 °C. IR (KBr) v 1591, 1646, 2923, 3028, 3063 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £5.09 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.10 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6 Hz), 7.00 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24-7.39 (m, 10H). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £ 52.1, 70.4, 96.6, 100.7, 107.8, 111.4, 115.4, 124.4, 126.5, 127.9, 128.0, 128.4, 128.6, 128.8, 136.1, 136.4, 136.6, 146.4, 147.0, 162.3, 162.7. HRMS (LSISM) calculé pour C26H22N04 (M +) 412.1543, trouvé 412.1558.
Figure imgf000022_0001
(6d) Une purification par chromatographie sur gel de silice (20% acétate d'éthyle-dichlorométhane) conduit à 6d (96%>) sous la forme d'un solide blanc, mp 60 °C. IR (KBr) v \64\, 2933, 3030 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £3.81 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.14 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24-7.37 (m, 10H). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £ 52.0, 55.7, 55.8, 70.5, 96.7, 110.7, 114.3, 115.4, 123.5, 125.5, 126.7, 127.9, 128.0, 128.4, 128.6, 128.8, 136.1, 136.3, 136.6, 148.0, 148.1, 162.2, 162.8. HRMS (LSISM) calculé pour C27H26NO4 (M +) 428.1856, trouvé 428.1860. (50% o-ethyl acetate-petroleum ether) gave 6c (88%) as a white solid, mp 165 ° C. IR (KBr) v 1591, 1646, 2923, 3028, 3063 cm "1. 1H NMR (CDC1 3, 250 MHz) £ 5.09 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.10 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6 Hz), 7.00 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24-7.39 (m, 10H) 13 C NMR (CDCl 3 , 75 MHz) δ 52.1, 70.4, 96.6, 100.7, 107.8, 111.4, 115.4, 124.4, 126.5, 127.9, 128.0, 128.4, 128.6, 128.8, 136.1, 136.4, 136.6, 146.4, 147.0, 162.3, 162.7. HRMS (LSISM) calcd for C 26 H 2 2N0 4 (M +) 412.1543, found 412.1558.
Figure imgf000022_0001
(6d) Purification by silica gel chromatography (20% ethyl acetate-dichloromethane) gives 6d (96%) as a white solid, mp 60 ° C. IR (KBr) ν max 64, 2933, 3030 cm -1 .1H NMR (CDCl 3 , 250 MHz) δ 3.81 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.15 (s). , 6.14 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24-7.37 (m, 10H) 13 C NMR (CDCl 3 , 75 MHz) δ 52.0, 55.7, 55.8, 70.5, 96.7, 110.7, 114.3, 115.4, 123.5, 125.5, 126.7, 127.9, 128.0, 128.4, 128.6, 128.8, 136.1, 136.3, 136.6, 148.0, 148.1, 162.2, 162.8, HRMS (LSISM) calculated for C27H26NO4 (M + ) 428.1856, found 428.1860.
Figure imgf000022_0002
(6e) Une purification par chromatographie sur gel de silice
Figure imgf000022_0002
(6e) Purification by silica gel chromatography
(40%o acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 6e (93%>) sous la forme d'un solide blanc, mp 168 °C. IR (KBr) v 1642, 2919, 3029, 3061, 3083 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £ 2.37 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23-7.44 (m, 14H). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £ 21.3, 51.9, 70.3, 96.6, 115.6, 126.5, 127.9, 128.4, 128.4, 128.5, 128.7, 130.0, 130.6, 136.2, 136.3, 136.5, 136.6, 162.1, 162.7. HRMS (LSISM) calculé pour C26H24NO2 (M +) 382.1801, trouvé 382.1815. (40% o-ethyl acetate-petroleum) gives 6e (93%) as a white solid, mp 168 ° C. IR (KBr) v 1642, 2919, 3029, 3061, 3083 cm "1. 1H NMR (CDC1 3, 250 MHz) £ 2.37 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23-7.44 (m, 14H). 13 C NMR (CDC1 3, 75 MHz) £ 21.3, 51.9, 70.3, 96.6 , 115.6, 126.5, 127.9, 128.4, 128.4, 128.5, 128.7, 130.0, 130.6, 136.2, 136.3, 136.5, 136.6, 162.1, 162.7, HRMS (LSISM) calculated for C26H24NO2 (M + ) 382.1801, found 382.1815.
Figure imgf000022_0003
(gf) Une purification par chromatographie sur gel de silice
Figure imgf000022_0003
(gf) Purification by silica gel chromatography
(40%o acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 6f (85%) sous la forme d'un solide blanc, mp 133 °C. IR (KBr) v 1593, 1640, 2942, 3026, 3053 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £ 5.16 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.11 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19-7.52 (m, 15H), 7.55 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 16.5 Hz). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £ 51.8, 70.7, 96.0, 111.6, 119.5, 126.5, 126.9, 127.0, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.7, 128.8, 131.8, 135.6, 135.8, 136.5, 139.2, 162.2, 162.8. HRMS (LSISM) calculé pour C27H24NO2 (M +) 394.1801, trouvé 394.1796. (40% ethyl acetate-petroleum ether) gave 6f (85%) as a white solid, mp 133 ° C. IR (KBr) v 1593, 1640, 2942, 3026, 3053 cm "1. 1H NMR (CDC1 3, 250 MHz) £ 5.16 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.11 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19-7.52 (m, 15H), 7.55 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 16.5 Hz). 13 C NMR (CDC1 3, 75 MHz) £ 51.8, 70.7, 96.0, 111.6, 119.5, 126.5, 126.9, 127.0, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.7, 128.8, 131.8, 135.6, 135.8, 136.5, 139.2, 162.2 , 162.8. HRMS (LSISM) calcd for C27H24NO2 (M + ) 394.1801, found 394.1796.
Procédure générale pour la réaction d'hydrogénolyse. Les composés 6a-f (0.6 mmol) en solution dans de l'acide acétique (6 mL) en présence de Pd(OH)2 supporté sur du charbon à 20% (10 mol%) sont agités sous atmosphère d'hydrogène pendant 48 heures à température ambiante. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est repris dans de l'éther diéthylique puis filtré à nouveau pour donner une poudre utilisée sans purification supplémentaire dans l'étape suivante. General procedure for the hydrogenolysis reaction. Compounds 6a-f (0.6 mmol) dissolved in acetic acid (6 ml) in the presence of Pd (OH) 2 supported on 20% char (10 mol%) are stirred under a hydrogen atmosphere for 48 hours. hours at room temperature. After filtration and evaporation of the solvent, the residue is taken up in diethyl ether and then filtered again to give a powder used without further purification in the next step.
Procédure générale pour la préparation des nucléosides acétylés. A une solution de l,2,3,5-tetra-O-acetyl- -D-ribofuranose (207 mg, 0.65 mmol) et des composés 7a-f (0.5 mmol) dans de l'acétonitrile (3 mL) est ajouté du Ν,Ο- bis(trimethylsilyl)acetamide (245 μί, 1 mmol) à température ambiante. Le mélange est agité pendant 2 heures puis du TMSOTf (181 μί, 1 mmol) est additionné lentement. Après agitation pendant 18 heures à température ambiante, la solution est diluée avec du dichlorométhane (10 mL), lavée avec de l'eau (lx), puis par une solution aqueuse saturée en NaHC03 (2x). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3x). Les extraits organiques collectés sont séchés (MgSC^), filtrés puis concentrés sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice conduit aux nucléosides 8a-f. General procedure for the preparation of acetylated nucleosides. To a solution of 1,2,3,5-tetra-O-acetyl-D-ribofuranose (207 mg, 0.65 mmol) and compounds 7a-f (0.5 mmol) in acetonitrile (3 mL) is added Ν, Ο-bis (trimethylsilyl) acetamide (245 μl, 1 mmol) at room temperature. The mixture is stirred for 2 hours and then TMSOTf (181 μl, 1 mmol) is added slowly. After stirring for 18 hours at room temperature, the solution is diluted with dichloromethane (10 mL), washed with water (1x), then with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (2x). The aqueous phase is extracted with dichloromethane (3x). The collected organic extracts are dried (MgSO 4), filtered and then concentrated under reduced pressure. Purification by chromatography on silica gel leads to nucleosides 8a-f.
Figure imgf000023_0001
(8a) Une purification par chromatographie sur gel de silice (70% acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 8a (64%>) sous la forme d'une mousse blanche. [a]25 D = +94.0 (c 1, CHC13). IR (KBr) v 1654, 1750, 3086 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.33-4.44 (m, 3H), 5.28-5.33 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H, J = 3.1, 5.5 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.96 (br s, 1H), 7.32-7.46 (m, 6H). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 20.3, 20.3, 20.7, 62.6, 69.3, 74.0, 78.9, 88.7, 101.3, 112.4, 127.8, 128.7, 130.5, 131.4, 131.4, 162.4, 162.4, 169.5, 169.5, 170.3. HRMS (LSISM) calculé pour C22H23N09Na (M+) 468.1265, trouvé 468.1252.
Figure imgf000023_0001
(8a) Purification by silica gel chromatography (70% ethyl acetate-petroleum) gives 8a (64%) as a white foam. [a] 25 D = +94.0 (c 1, CHC1 3). IR (KBr) v 1654, 1750, 3086 cm "1. 1H NMR (CDC1 3, 250 MHz) £ 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.33-4.44 (m , 3H), 5.28-5.33 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H, J = 3.1, 5.5 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.96 (br s, 1H), 7.32-7.46 (m, 6H). 13 C NMR (CDC1 3, 75 MHz) 20.3, 20.3, 20.7, 62.6, 69.3, 74.0, 78.9, 88.7, 101.3, 112.4, 127.8, 128.7, 130.5, 131.4, 131.4, 162.4, 162.4, 169.5, 169.5, 170.3. HRMS (LSISM) calcd for C 21 H 23 N0 9 Na (M + ) 468.1265, found 468.1252.
Figure imgf000024_0001
(8b) Une purification par chromatographie sur gel de silice (80% acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 8b (65%>) sous la forme d'une mousse blanche. [a]25 D = +85.0 (c 0.9, CHC13). IR (KBr) v 1654, 1750, 2998 cm" 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £2.06 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.33-4.45 (m, 3H), 5.29-5.36 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H, J = 3.1, 5.5 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.34 (br s, 1H), 6.99 (dm, 2H, J = 8.6 Hz), 7.30 (dm, 2H, J = 8.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £20.4, 20.7, 55.3, 62.7, 69.3, 74.1, 78.9, 89.0, 100.9, 112.2, 114.5, 123.0, 131.5, 131.7, 159.4, 161.8, 162.4, 169.5, 169.5, 170.3. HRMS (LSISM) calculé pour C23H25NOi0Na (M+) 498.1370, trouvé 498.1362.
Figure imgf000024_0001
(8b) Purification by silica gel chromatography (80% ethyl acetate-petroleum) gives 8b (65%) as a white foam. [a] 25 D = +85.0 (c 0.9, CHC1 3). IR (KBr) v 1654, 1750, 2998 cm "1 H NMR (CDC1 3, 250 MHz) £ 2.06 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.33-4.45 (m, 3H), 5.29-5.36 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H, J = 3.1, 5.5 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.34 (br s, 1H), 6.99 (dm, 2H, J = 8.6 Hz), 7.30 (dm, 2H, J = 8.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz). 13 C NMR (CDCI 3 , 75 MHz) £ 20.4, 20.7, 55.3, 62.7, 69.3, 74.1, 78.9, 89.0, 100.9, 112.2, 114.5, 123.0, 131.5, 131.7, 159.4, 161.8, 162.4, 169.5, 169.5, 170.3 HRMS (LSISM) calcd for C 23 H 25 N O 0 Na (M + ) 498.1370, found 498.1362.
Figure imgf000024_0002
(8c) Une purification par chromatographie sur gel de silice (80%> acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 8c (45%) sous la forme d'une mousse blanche. [a]25 D = +83.2 (c 0.98, CHC13). IR (KBr) v 1653, 1750, 3030 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.33-4.45 (m, 3H), 5.30-5.35 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H, J = 3.1, 5.5 Hz), 5.96 (s, 2H), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.51 (br s, 1H), 6.80 (dd, 1H, J = 1.5, 7.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.2), 7.46 (d, 1H, J = 7.6 Hz). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £ 20.4, 20.4, 20.8, 62.6, 69.3, 74.1, 78.9, 89.1, 100.7, 101.2, 108.9, 111.1, 112.2, 123.5, 124.2, 131.8, 147.6, 148.4, 161.8, 162.2, 169.5, 169.5, 170.3. HRMS (LSISM) calculé pour C23H23NOiiNa (M+) 512.1163, trouvé 512.1146.
Figure imgf000024_0002
(8c) Purification by silica gel chromatography (80%> ethyl acetate-petroleum ether) gave 8c (45%) as a white foam. [a] 25 D = +83.2 (c 0.98, CHC1 3). IR (KBr) v 1653, 1750, 3030 cm "1. 1H NMR (CDC1 3, 250 MHz) £ 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.33-4.45 (m , 3H), 5.30-5.35 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H, J = 3.1, 5.5 Hz), 5.96 (s, 2H), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.51 (br s, 1H), 6.80 (dd, 1H, J = 1.5, 7.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.2), 7.46 (d, 1H, J = 7.6 Hz). 13 C NMR (CDC1 3 , 75 MHz) £ 20.4, 20.4, 20.8, 62.6, 69.3, 74.1, 78.9, 89.1, 100.7, 101.2, 108.9, 111.1, 112.2, 123.5, 124.2, 131.8, 147.6, 148.4, 161.8, 162.2 , 169.5, 169.5, 170.3. HRMS (LSISM) calcd for C 23 NOiiNa 3H 2 (M +) 512.1163, found 512.1146.
Figure imgf000025_0001
(8d) Une purification par chromatographie sur gel de silice (90% acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 8d (60%>) sous la forme d'une mousse blanche. [a]25 D = +86.7 (c 1.09, CHC13). IR (KBr) v 1654, 1751, 3030 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) 2.05 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.33-4.44 (m, 3H), 5.28-5.34 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H, J = 3.4, 5.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.19 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.70 (br s, 1H), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £ 20.4, 20.4, 20.7, 55.9, 55.9, 62.6, 69.3, 74.1, 78.9, 89.1, 100.5, 111.8, 112.3, 113.6, 122.5, 123.1, 131.8, 149.0, 149.6, 161.6, 162.1, 169.4, 169.5, 170.2. HRMS (LSISM) calculé pour C24H27NOiiNa (M+) 528.1476, trouvé 528.1501.
Figure imgf000025_0001
(8d) Purification by silica gel chromatography (90% ethyl acetate-petroleum) gives 8d (60%) as a white foam. [a] 25 D = +86.7 (c 1.09, CHC1 3). IR (KBr) v 1654, 1751, 3030 cm "1. 1H NMR (CDC1 3, 250 MHz) 2.05 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H), 4.33-4.44 (m, 3H), 5.28-5.34 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H, J = 3.4, 5.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 7.9 Hz). ), 6.19 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.70 (br s, 1H), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz). 13 C NMR (CDC1 3, 75 MHz) £ 20.4, 20.4, 20.7, 55.9, 55.9, 62.6, 69.3, 74.1, 78.9, 89.1, 100.5, 111.8, 112.3, 113.6, 122.5, 123.1, 131.8, 149.0, 149.6, 161.6, 162.1, 169.4, 169.5, HRMS (LSISM) calcd for C 24 H 27 NO 11 Na (M + ) 528.1476, found 528.1501.
Figure imgf000025_0002
(8e) Une purification par chromatographie sur gel de silice (70%) acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 8e (65%>) sous la forme d'une mousse blanche. [a]25 D = +91.5 (c 0.94, CHC13). IR (KBr) v 1654, 1751, 3029 cm"1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) £ 2.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.33- 4.45 (m, 3H), 5.29-5.36 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H, J = 3.4, 5.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.30 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £ 20.4, 20.4, 20.8, 21.3, 62.7, 69.3, 74.1, 78.9, 89.1, 100.6, 112.5, 127.7, 129.9, 130.2, 131.8, 138.1, 161.5, 162.1, 169.5, 169.5, 170.3. HRMS (LSISM) calculé pour C23H25N09Na (M+) 482.1421, trouvé 482.1425.
Figure imgf000025_0002
(8e) Purification by silica gel chromatography (70%) ethyl acetate-petroleum) gives 8e (65%) as a white foam. [a] 25 D = +91.5 (c 0.94, CHC1 3). IR (KBr) ν 1654, 1751, 3029 cm -1 .1H NMR (CDCl 3 , 250 MHz) δ 2.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); ), 4.33-4.45 (m, 3H), 5.29-5.36 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H, J = 3.4, 5.8 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.18 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.30 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 7.9 Hz) 13 C NMR (CDCl 3 , 75 MHz) δ 20.4, 20.4, 20.8, 21.3, 62.7, 69.3 , 74.1, 78.9, 89.1, 100.6, 112.5, 127.7, 129.9, 130.2, 131.8, 138.1, 161.5, 162.1, 169.5, 169.5, 170.3. HRMS (LSISM) calcd for C 23 H 25 N0 9 Na (M + ) 482.1421, found 482.1425.
Figure imgf000026_0001
(8f) Une purification par chromatographie sur gel de silice (70% acétate d'éthyle-éther de pétrole) conduit à 8f (55%) sous la forme d'une mousse blanche. [a]25 D = +51.7 (c 0.87, CHC13). IR (KBr) v 1655, 1751, 2930, 3022, 3087 cm 1. 1H NMR (CDC13, 250 MHz) 2.06 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 4.35- 4.43 (m, 3H), 5.28 (app t, 1H, J = 6.1 Hz), 5.42 (dd, 1H, J = 3.4, 5.2 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.12-7.26 (m, 5H), 7.41 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 9.51 (br s, 1H). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) £20.4, 20.5, 20.7, 34.0, 62.6, 69.3, 74.1, 78.8, 88.3, 102.1, 111.8, 125.8, 128.3, 128.4, 129.9, 142.3, 163.7, 163.8, 169.5, 169.6, 170.4.
Figure imgf000026_0001
(8f) Purification by silica gel chromatography (70% ethyl acetate-petroleum) gives 8f (55%) as a white foam. [a] 25 D = +51.7 (c 0.87, CHC1 3). IR (KBr) ν 1655, 1751, 2930, 3022, 3087 cm -1 . 1 H NMR (CDCl 3 , 250 MHz) 2.06 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 4.35- 4.43 (m, 3H), 5.28 (app t, 1H, J = 6.1 Hz). ), 5.42 (dd, 1H, J = 3.4, 5.2 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.31 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.12-7.26 (m, 5H), 7.41 (d, 1H, J = 7.6Hz), 9.51 (brs, 1H). 13 C NMR (CDCI 3 , 75 MHz) £ 20.4, 20.5, 20.7, 34.0, 62.6, 69.3, 74.1, 78.8, 88.3, 102.1, 111.8, 125.8, 128.3, 128.4, 129.9, 142.3, 163.7, 163.8, 169.5, 169.6 , 170.4.
Procédure générale pour la déprotection des nucléosides acétylés. Une solution de 8a-f (0.2 mmol) dans du méthanol (7 mL) est agitée avec du K2C03 (27.6 mg, 0.2 mmol) à température ambiante pendant 5 heures. Après évaporation du solvant, le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice pour conduire aux nucléosides 9a-f. General procedure for the deprotection of acetylated nucleosides. A solution of 8a-f (0.2 mmol) in methanol (7 mL) was stirred with K 2 CO 3 (27.6 mg, 0.2 mmol) at room temperature for 5 hours. After evaporation of the solvent, the crude reaction product is purified by chromatography on silica gel to give nucleosides 9a-f.
Figure imgf000026_0002
(9a) Une purification par chromatographie sur gel de silice (20%) méthanol-dichlorométhane) conduit à 9a (90%>) sous la forme d'une mousse blanche. IR (KBr) v 1647, 2926, 3364 cm"1. 1H NMR (DMSO, 250 MHz) £ 3.55-3.74 (m, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.98 (m, 2H), 5.10 (br s, 2H), 5.37 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.17-7.37 (m, 5H), 7.84 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 10.61 (br s, 1H). 13C NMR (DMSO, 75 MHz) 60.5, 69.3, 74.6, 84.1, 88.8, 99.8, 110.5, 126.1, 127.2, 130.9, 133.3, 134.1, 162.1, 162.3.
Figure imgf000026_0002
(9 a) Purification by chromatography on silica gel (20%) methanol-dichloromethane) leads to 9a (90%>) as a white foam. IR (KBr) ν 1647, 2926, 3364 cm -1 ¹H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 3.55-3.74 (m, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.98 (m, 2H), 5.10 (br, s, 2H), 5.37 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.17-7.37 (m, 5H), 7.84 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 10.61 (br s, 1H). 13 C NMR (DMSO, 75 MHz) 60.5, 69.3, 74.6, 84.1, 88.8, 99.8, 110.5, 126.1, 127.2, 130.9, 133.3, 134.1, 162.1, 162.3.
Figure imgf000027_0001
(9b) Une purification par chromatographie sur gel de silice (20% méthanol-dichlorométhane) conduit à 9b (80%>) sous la forme d'une mousse blanche. IR (KBr) v 1636, 2929, 3198, 3405 cm"1. 1H NMR (DMSO, 250 MHz) £ 3.47-3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (br s, 1H), 3.93-4.06 (m, 2H), 5.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.0 Hz). 13C NMR (DMSO, 75 MHz) £ 54.8, 61.3, 70.1, 74.0, 84.2, 89.5, 106.6, 107.6, 111.8, 130.6, 131.2, 132.0, 155.8, 162.7.
Figure imgf000027_0001
(9b) Purification by chromatography on silica gel (20% methanol-dichloromethane) gives 9b (80%) as a white foam. IR (KBr) ν 1636, 2929, 3198, 3405 cm -1 .1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 3.47-3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.80 (brs, 1H), 3.93 -4.06 (m, 2H), 5.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.90 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 7.0 Hz) 13 C NMR (DMSO, 75 MHz) δ 54.8, 61.3, 70.1, 74.0, 84.2, 89.5, 106.6, 107.6, 111.8, 130.6, 131.2, 132.0, 155.8, 162.7.
Figure imgf000027_0002
(9C) Tjne purification par chromatographie sur gel de silice (20%> méthanol-dichlorométhane) conduit à 9c (82%) sous la forme d'une mousse blanche. IR (KBr) v 1647, 2925, 3356 cm"1. 1H NMR (DMSO, 250 MHz) £ 3.55-3.72 (m, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 5.03 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.80 (m, 3H), 7.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 10.50 (br s, 1H). 13C NMR (DMSO, 75 MHz) £60.5, 69.3, 74.6, 84.1, 88.8, 99.7, 100.5, 107.3, 110.1, 111.3, 124.2, 127.4, 133.0, 145.4, 146.2, 162.1, 162.1.
Figure imgf000028_0001
(9d) Une purification par chromatographie sur gel de silice (20% méthanol-dichlorométhane) conduit à 9d (85%) sous la forme d'une mousse blanche. IR (KBr) v 1648, 2931 , 3384 cm"1. 1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 3.56-3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 5.03 (br s, 1H), 5.1 1 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.89-6.95 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 10.43 (br s, 1H). 13C NMR (DMSO, 75 MHz) 55.4, 60.4, 69.2, 74.5, 84.0, 88.7, 99.7, 1 10.3, 1 10.9, 1 14.9, 123.3, 126.4, 132.8, 147.2, 147.6, 161.9, 162.1.
Figure imgf000027_0002
(9 C) Tj no purification by chromatography on silica gel (20%> methanol-dichloromethane) leads to 9c (82%) as a white foam. IR (KBr) ν 1647, 2925, 3356 cm -1 .1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 3.55-3.72 (m, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.97 (bs, 2H), 5.03 (b.p. brs, 1H), 5.09 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.80 (m, 3H), 7.80 ( d, 1H, J = 7.6 Hz), 10.50 (br s, 1H) 13 C NMR (DMSO, 75 MHz)? 60.5, 69.3, 74.6, 84.1, 88.8, 99.7, 100.5, 107.3, 110.1, 111.3, 124.2, 127.4, 133.0, 145.4, 146.2, 162.1, 162.1.
Figure imgf000028_0001
(9d) Purification by silica gel chromatography (20% methanol-dichloromethane) gives 9d (85%) as a white foam. IR (KBr) v 1648, 2931, 3384 cm -1 .1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 3.56-3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (brs) , 1H), 3.97 (br s, 2H), 5.03 (br s, 1H), 5.1 1 (br s, 1H), 5.36 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.89-6.95 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 10.43 (br s, 1H) 13 C NMR (DMSO, 75 MHz) 55.4 , 60.4, 69.2, 74.5, 84.0, 88.7, 99.7, 1 10.3, 1 10.9, 1 14.9, 123.3, 126.4, 132.8, 147.2, 147.6, 161.9, 162.1.
Figure imgf000028_0002
(9e) Une purification par chromatographie sur gel de silice (20%) méthanol-dichlorométhane) conduit à 9e (71%) sous la forme d'une mousse blanche. IR (KBr) v 1647, 2923, 3362 cm"1. 1H NMR (DMSO, 250 MHz) £ 2.30 (s, 3H), 3.56-3.73 (m, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.98 (br s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.1 1 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.1 1 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 10.44 (br s, 1H). 13C NMR (DMSO, 75 MHz) £20.9, 60.5, 69.3, 74.6, 84.1 , 88.8, 99.7, 1 10.4, 127.8, 130.7, 130.9, 133.0, 135.1 , 161.9, 162.1.
Figure imgf000029_0001
(9f) Une purification par chromatographie sur gel de silice (20% méthanol-dichlorométhane) conduit à 9f (77%) sous la forme d'une mousse blanche. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 2.65 (s, 4H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.86 (br s, 1H), 3.95 (br s, 2H), 5.01 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.02 (s, 1H), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.71 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 10.37 (br s, 1H). 13C NMR (DMSO, 75 MHz) £ 25.4, 33.6, 60.5, 69.3, 74.6, 84.0, 88.7, 99.5, 109.6, 125.6, 128.1, 128.2, 131.8, 142.5, 162.1, 162.9.
Figure imgf000028_0002
(9e) Purification by chromatography on silica gel (20% methanol-dichloromethane) gives 9e (71%) as a white foam. IR (KBr) v 1647, 2923, 3362 cm -1 .1H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 2.30 (s, 3H), 3.56-3.73 (m, 2H), 3.88 (brs, 1H), 3.98 (br. s, 2H), 5.02 (br s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.1 1 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.1 1 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 10.44 (br s, 1H). 13 NMR (DMSO, 75 MHz)? 20.9, 60.5, 69.3, 74.6, 84.1, 88.8, 99.7, 1 10.4, 127.8, 130.7, 130.9, 133.0, 135.1, 161.9, 162.1.
Figure imgf000029_0001
(9f) Purification by silica gel chromatography (20% methanol-dichloromethane) gives 9f (77%) as a white foam. 1H NMR (DMSO, 300 MHz) 2.65 (s, 4H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.86 (br s, 1H), 3.95 (br s, 2H), 5.01 (br s, 1H), 5.08 ( br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 6.01 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.02 (s, 1H), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.71 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 10.37 (brs, 1H). 13 C NMR (DMSO, 75 MHz) £ 25.4, 33.6, 60.5, 69.3, 74.6, 84.0, 88.7, 99.5, 109.6, 125.6, 128.1, 128.2, 131.8, 142.5, 162.1, 162.9.
EXEMPLE 3. Activité antivirale et toxicité des composés selon l'invention EXAMPLE 3. Antiviral activity and toxicity of the compounds according to the invention
Les composés 8a-f et 9a-f ont été criblés pour leur activité anti-VSH-1 sur la ligné cellulaire Vero (Tableau 1). Comme il est connu que la 3 -DU 4 induit l'apoptose des cellules HL-60, nous avons donc également vérifié que nos composés ne soient pas cytotoxiques sur les lignés cellulaire HeLa et HL-60. Compounds 8a-f and 9a-f were screened for their anti-VSH-1 activity on the Vero cell line (Table 1). Since it is known that 3 -DU 4 induces the apoptosis of HL-60 cells, we have also verified that our compounds are not cytotoxic on the HeLa and HL-60 cell lines.
3.1. Matériels et méthodes 3.1. Materials and methods
Les cellules : Les cellules utilisées au cours de cette étude sont des cellules Vero. Ces cellules sont des fïbroblastes de rein de singe vert {Cercopithecus aethiops), en culture continue (n°ATCC: CCL 81). Il s'agit d'une lignée adhérente, garantie bactériologiquement stérile. Les cellules sont cultivées dans 30 ml de milieu nutritif, puis incubées à 37°C en atmosphère contenant 5% de C02, en monocouche cellulaire, dans des flacons de 80 cm2. Le C02 n'intervient pas seulement au niveau du pH mais également sur la prolifération cellulaire. L'atmosphère doit être saturée en vapeur d'eau afin de prévenir l'évaporation et l'augmentation de l'osmolarité du milieu. Les cellules sont multipliées deux fois par semaine lorsque le tapis est confluent et distribuées dans deux flacons de 80 cm2 contenant en moyenne 350.000 cellules/ml. La souche virale : Le virus de Herpès simplex hominis de type 1 (VHS-1) souche 17 sauvage ACSS et PFAS a été fourni par le Professeur Billaudel, de l'Institut de Virologie de Nantes. Pour obtenir une suspension stock virale, les cellules Vero (350.000 cellules/ml) cultivées dans un flacon de 80 cm2 sont inoculées par 500 μΐ d'une suspension virale dans 5 ml de milieu MEM 8% SVF. Après deux heures de contact à 37°C sous air/C02, le milieu est éliminé et 30 ml de MEM 2% SVF sont ajoutés. Le tapis cellulaire est observé chaque jour, lorsque celui-ci est détruit, en général après trois ou quatre cycles de multiplication (deux à trois jours), le surnageant (virions extracellulaires) est prélevé et conservé au froid (4°C). Cells: The cells used in this study are Vero cells. These cells are green monkey kidney fibroblasts (Cercopithecus aethiops) in continuous culture (ATCC No.: CCL 81). It is an adherent line, guaranteed bacteriologically sterile. The cells are cultured in 30 ml of nutrient medium, and then incubated at 37 ° C. in an atmosphere containing 5% of C0 2 , in cell monolayer, in flasks of 80 cm 2 . C0 2 is not only involved in pH but also in cell proliferation. The atmosphere must be saturated with water vapor to prevent evaporation and increase the osmolarity of the medium. The cells are multiplied twice a week when the carpet is confluent and distributed in two flasks of 80 cm 2 containing an average of 350,000 cells / ml. The viral strain: Herpes simplex hominis virus type 1 (HSV-1) wild strain 17 ACS S and PFA S was provided by Professor Billaudel, Institute of Virology of Nantes. To obtain a viral stock suspension, the Vero cells (350,000 cells / ml) cultured in an 80 cm 2 flask are inoculated with 500 μl of a viral suspension in 5 ml of MEM 8% FCS medium. After two hours of contact at 37 ° C. under air / CO 2 , the medium is removed and 30 ml of MEM 2% FCS are added. The carpet is observed every day, when it is destroyed, usually after three or four cycles of multiplication (two to three days), the supernatant (extracellular virions) is removed and kept cold (4 ° C).
Le flacon subit alors deux cycles successifs de congélation et décongélation pour compléter l'éclatement des cellules et libérer les virions intracellulaires puis le surnageant est réintroduit dans le flacon. La suspension virale stock est clarifiée ½ heure à 5.000 g/min., puis répartie en aliquotes et congelée à -80°C jusqu'à utilisation. La détermination du titre infectieux d'une suspension virale consiste à dénombrer par unité de volume les particules virales, capables d'infecter des cellules permissives. Elle a été réalisée selon la méthode des dilutions limites, avec le calcul du point d'infection 50%, selon la méthode de REED & MUENCH (1938).  The vial then undergoes two successive cycles of freezing and thawing to complete the bursting of the cells and release the intracellular virions and the supernatant is reintroduced into the vial. Stock viral suspension is clarified ½ hour at 5,000 g / min., Then divided into aliquots and frozen at -80 ° C until use. The determination of the infectious titre of a viral suspension consists in counting, per unit volume, the viral particles capable of infecting permissive cells. It was carried out using the limit dilution method, with the calculation of the point of infection at 50%, according to the method of REED & MUENCH (1938).
Lecture des plaques par coloration au rouge neutre: Le principe repose sur la coloration des cellules par un colorant vital le rouge neutre, extrait ensuite par un tampon citrate-éthanol. Le colorant va diffuser de façon homogène dans le solvant et la densité optique de la plaque sera lue au spectrophotomètre. Cette méthode s'avère plus fiable et plus reproductible qu'une simple lecture au microscope. Les résultats seront exprimés en densités optiques correspondant au nombre de cellules vivantes (Langlois et al., 1986). On ajoute alors 50 μΐ de rouge neutre (0,15g de rouge neutre (Sigma) dans 100 ml de sérum physiologique à pH 5,5) dans chaque cupule et les plaques sont placées 45 minutes à 37°C. Les plaques sont vidées et lavées en ajoutant 100 μΐ de P.B.S (Phosphate Buffered Saline pH 7,2 Eurobio). Deux lavages sont nécessaires car il ne doit pas rester de rouge neutre sur la paroi des cupules. L'élution du rouge neutre est effectuée en ajoutant 100 μΐ de tampon citrate-éthanol dans chaque cupule. Après agitation pendant 20 minutes, les absorbances de chaque cupules sont lues sur lecteur de Microplaques (Packard Spectra Count™ Bio-Rad) à 540 nm. Les absorbances sont directement reliées au pourcentage de cellules viables, qui est inversement proportionnel au ratio de l'effet cytopathique. La droite de régression est déterminée pour chaque essai et chaque plaque sur la base de contrôles cellulaires (0% CPE) et de contrôles viraux (100% CPE) (Langlois et al., 1986). La solution citrate-éthanol est préparée à partir d'un volume d'éthanol absolu et d'un volume de tampon Sorensen. Reading of the plates by neutral red staining: The principle is based on the staining of the cells with a vital dye, neutral red, then extracted with a citrate-ethanol buffer. The dye will diffuse homogeneously in the solvent and the optical density of the plate will be read spectrophotometer. This method is more reliable and more reproducible than a simple reading under the microscope. The results will be expressed in optical densities corresponding to the number of living cells (Langlois et al., 1986). 50 μl of neutral red (0.15 g of neutral red (Sigma) in 100 ml of physiological saline at pH 5.5) are then added to each well and the plates are placed for 45 minutes at 37 ° C. The plates are emptied and washed by adding 100 μl of PBS (Phosphate Buffered Saline pH 7.2 Eurobio). Two washes are necessary because there must not remain neutral red on the wall of the wells. Elution of the neutral red is carried out by adding 100 μl of citrate-ethanol buffer to each well. After stirring for 20 minutes, the absorbances of each well are read on a Microplate Reader (Packard Spectra Count ™ Bio-Rad) at 540 nm. The absorbances are directly related to the percentage of viable cells, which is inversely proportional to the ratio of the cytopathic effect. The regression line is determined for each test and each plate on the basis of cellular controls (0% CPE) and viral controls (100% CPE) (Langlois et al., 1986). The citrate-ethanol solution is prepared from a volume of absolute ethanol and a volume of Sorensen buffer.
Ce tampon est préparé à partir de 60,8 ml d'acide citrique (21 g d'acide citrique dilué dans 200 ml de NaOH IN et amené à 1 litre avec de l'eau distillée) et 39,2 ml d'acide chlorhydrique 0,1N.  This buffer is prepared from 60.8 ml of citric acid (21 g of citric acid diluted in 200 ml of 1N NaOH and brought to 1 liter with distilled water) and 39.2 ml of hydrochloric acid. 0.1N.
Evaluation de la cytotoxicité par viabilité cellulaire : La cytotoxicité par viabilité cellulaire est évaluée après incubation de la suspension cellulaire avec les solutions de concentrations décroissantes du composé à tester (200, 100 and 10μg/ml; 4 puits par concentration) sur microplaque à 96 puits pendant 72 heures à 37°C en atmosphère 5% C02. La CC50 est évaluée après coloration par le rouge neutre de chaque cupule de la microplaque et lecture au spectrophotomètre. La CC50 concentration cytotoxique à 50% du produit à tester correspond à la concentration de produit capable d'inhiber 50%> la croissance cellulaire. Les résultats sont exprimés en % de destruction cellulaire: Cytotoxicity evaluation by cell viability: Cytotoxicity by cell viability is evaluated after incubation of the cell suspension with solutions of decreasing concentrations of the test compound (200, 100 and 10 μg / ml, 4 wells per concentration) on a 96-well microplate for 72 hours at 37 ° C in 5% C0 2 atmosphere. The CC50 is evaluated after neutral red staining of each well of the microplate and reading spectrophotometer. The CC50 cytotoxic concentration at 50% of the product to be tested corresponds to the concentration of product capable of inhibiting 50%> cell growth. The results are expressed in% of cellular destruction:
(D.O. cellules - D.O. cellules + polysaccharide /D.O. cellules) x 100  (D.O. cells - D.O. cells + polysaccharide / D.O. cells) x 100
- D.O. cellules correspond à la moyenne de la densité optique des cellules témoin - D.O. cells is the average of the optical density of the control cells
- D.O. cellules + polysaccharide correspond à la moyenne de la densité optique des cellules en présence d'une concentration donnée de drogues. - D.O. cells + polysaccharide is the average of the optical density of cells in the presence of a given concentration of drugs.
Les valeurs de destruction cellulaire sont reportées sur une échelle semi-log et la CC50 est calculée pour 50%> de destruction cellulaire. Evaluation de l'activité antivirale des composés par viabilité cellulaire: ΙΟΟμΙ de la suspension cellulaire (3,5 x 105 cellules vero/ml) dans le Minimal Essential Médium (MEM) de Eagle modifié, additionné de 8% de sérum de veau foetal (MEM 8%> SVF), sont distribués dans les 96 cupules à l'aide d'une pipette multicanaux Titertek. Les dilutions de concentrations décroissantes du produit à tester (50μ1) sont préparées dans le milieu MEM 8% SVF et distribuées dans les cupules d'une microplaque à 96 puits (Nunclon, Intermed). Une série inclut 3 concentrations 200, 100 and 10μg/ml. Chaque essai est effectué 4 fois. 50μ1 de la suspension virale possédant un titre infectieux de 2 x 108'5Dl5o/ml à une multiplicité d'infection de 0,001 DIso/cellules (MOI 0,01 DI50/cellules) est alors distribués dans les cupules. Des témoins de la croissance des cellules et du virus sont menés simultanément. The cell kill values are plotted on a semi-log scale and the CC 50 is calculated for 50% of cell destruction. Evaluation of the antiviral activity of the compounds by cell viability: ΙΟΟμΙ of the cell suspension (3.5 × 10 5 vero cells / ml) in the modified Minimal Essential Medium (MEM) of Eagle, supplemented with 8% fetal calf serum (MEM 8%> SVF) are distributed in the 96 wells using a Titertek multichannel pipette. Dilutions of decreasing concentrations of the test product (50 μl) are prepared in MEM 8% FCS medium and distributed in the wells of a 96-well microplate (Nunclon, Intermed). One series includes 3 concentrations of 200, 100 and 10μg / ml. Each test is performed 4 times. 50μ1 of the virus suspension having a Infectious titre of 2 x 10 8'5 Dl 5 o / ml at a multiplicity of infection of 0.001 DIso / cells (MOI 0.01 DI 50 / cells) is then distributed in the wells. Controls of cell and virus growth are conducted simultaneously.
Le Zovirax IV 25 mg/ml utilisé comme drogue de référence a été fourni par le Laboratoire Wellcome Ltd. Après incubation pendant 4 jours à 37°C en atmosphère contenant 5%C02, l'aspect du tapis cellulaire est comparé à celui des témoins par mesures de densité optique. La concentration effective antivirale 50% (CE50) est exprimée comme la concentration qui diminue de 50% l'effet cytopathique du virus (50%) de protection cellulaire). Le pourcentage de protection est calculé selon la formule suivante: Zovirax IV 25 mg / ml used as a reference drug was provided by Wellcome Laboratory Ltd. After incubation for 4 days at 37 ° C. in an atmosphere containing 5% CO 2 , the appearance of the cellular carpet is compared with that of the controls by optical density measurements. The effective antiviral concentration 50% (EC 50 ) is expressed as the concentration which decreases by 50% the cytopathic effect of the virus (50%) of cellular protection). The percentage of protection is calculated according to the following formula:
[(ODt)VHS - (ODc)VHS] / [(ODc)mock - (ODc)VHS] x 100% [(ODt) VHS - (ODc) VHS] / [(ODc) mock - (ODc) VHS] x 100%
(ODt)VHS correspond à l'absorbance de l'essai (cellules + virus + produit). (ODc)VHS correspond à l'absorbance du contrôle infecté par le virus (cellules + virus). (ODt) VHS is the absorbance of the test (cells + virus + product). (ODc) VHS is the absorbance of the control infected with the virus (cells + virus).
(Odc)mock correspond à l'absorbance du contrôle (cellules + produit).  (Odc) mock is the absorbance of the control (cells + product).
3.2. Résultats 3.2. Results
Les résultats en termes d'activité antivirale et de toxicité sont présentés dans le The results in terms of antiviral activity and toxicity are presented in the
Tableau 1 ci-dessous : Table 1 below:
Tableau 1 : Evaluation de l'activité anti-VSH-1 sur les Cellules Vero et de la cytotoxicité sur les cellules Vero, HeLa et HL-60. CE50 : concentration permettant d'obtenir moitié de l'efficacité maximale, CC50 : concentration générant la mort de Table 1: Evaluation of anti-VSH-1 activity on Vero cells and cytotoxicity on Vero, HeLa and HL-60 cells. EC50: concentration to obtain half of the maximum efficiency, CC50: concentration generating the death of
50% des cellules  50% of the cells
Composés Vero Vero HeLa HL-60 Vero Vero HeLa Compounds HL-60
CE5Q HM CC50 HM CC50 HM CC50 HM CE 5 Q HM DC 50 HM DC 50 HM DC 50 HM
4 >200 200 >100 31,6 4> 200 200> 100 31.6
Acyclovir 0,76 >400 ND ND Acyclovir 0.76> 400 ND ND
8a >450 >400 >100 >100  8a> 450> 400> 100> 100
8b 10,5 >400 >100 >100  8b 10.5> 400> 100> 100
8c 194,5 >400 >100 >100  8c 194.5> 400> 100> 100
8d 36,6 >400 >100 >100  8d 36.6> 400> 100> 100
8e 108,9 >400 >100 >100  8th 108.9> 400> 100> 100
8f 244 >400 >100 >100  8f 244> 400> 100> 100
9a 408,8 >400 >100 >100  9a 408.8> 400> 100> 100
9b 20 >400 >100 >100  9b 20> 400> 100> 100
9c >450 >400 >100 >100  9c> 450> 400> 100> 100
9d 166,2 >400 >100 >100  9d 166.2> 400> 100> 100
9e 189,1 >400 >100 >100  9th 189.1> 400> 100> 100
9f >450 >400 >100 >100  9f> 450> 400> 100> 100
Après 3 jours de traitement, une altération de la morphologie des cellules normales à été observée par microscopie et des essais de viabilité ont montré une destruction du tapis cellulaire. Aucun effet cytotoxique n'a été détecté sur les cellules Vero, HeLa et HL-60 dans le domaine de concentration utilisé lors des essais. Les composés 8a, 9c et 9f ne possèdent aucune activité anti-VSH-1. En revanche les nucléosides 8b et 9b possède une activité antiherpetique avec des CE50 = 5 μg/mL (10,5 μΜ) et CE50 = 7 μg/mL (20 μΜ) respectivement. Pour un MOI de 0.001 ID50/cellules, 85% de protection cellulaire a été obtenue avec 200 μg/mL de 8b, et 82% de protection cellulaire a été obtenue avec 200 μg/mL de 9b, 72 heures après infection. Pour 8d, 75% de protection cellulaire a été obtenue avec 200 μg/mL, 72 heures après infection. Les autres composés 8c, 8e, 8f, 9a, 9d, et 9e possède une activité anti-VSH-1 plus modeste avec une CE50 comprise entre 50 et 130 μg/mL. Il est intéressant de noter que la 3-DU, le composé de référence pour nos modifications, est faiblement toxique sur les lignées cellulaires Vero et HL-60 et ne possède aucune activité antiherpétique (CE50 > 200 μΜ) dans la gamme de concentrations testées. Cela met clairement en évidence l'intérêt des substituants aryliques en position C3, à la fois pour obtenir une activité anti-VSH-1 mais également pour diminuer la toxicité des composés. After 3 days of treatment, an alteration of the morphology of normal cells was observed by microscopy and viability tests showed destruction of the cell layer. No cytotoxic effect was detected on Vero, HeLa and HL-60 cells in the concentration range used in the trials. Compounds 8a, 9c and 9f have no anti-VSH-1 activity. On the other hand, nucleosides 8b and 9b have antiherheric activity with EC 50 = 5 μg / mL (10.5 μM) and EC 50 = 7 μg / mL (20 μM) respectively. For an MOI of 0.001 ID50 / cells, 85% cell protection was obtained with 200 μg / mL of 8b, and 82% cell protection was obtained with 200 μg / mL of 9b, 72 hours after infection. For 8d, 75% cell protection was obtained with 200 μg / ml, 72 hours after infection. The other compounds 8c, 8e, 8f, 9a, 9d, and 9e have a more modest anti-VSH-1 activity with an EC 50 between 50 and 130 μg / ml. It is interesting to note that 3-DU, the reference compound for our modifications, is weakly toxic to Vero and HL-60 cell lines and has no antiherpetic activity (EC 50 > 200 μΜ) in the range of tested concentrations. . This clearly demonstrates the interest of aryl substituents at the C3 position, both to obtain an anti-VSH-1 activity but also to reduce the toxicity of the compounds.
3.3. Conclusions 3.3. conclusions
Les résultats présentés ci-dessus confirment que, malgré l'imprédictibilité de l'effet de la nature et de la position d'un substituant sur l'activité antivirale et la toxicité cellulaire d'un dérivé de 3-DU, les inventeurs ont obtenus des composés arylés en position C3 de la base qui possèdent une activité antivirale et une faible toxicité.  The results presented above confirm that, despite the unpredictability of the effect of the nature and position of a substituent on the antiviral activity and cellular toxicity of a 3-DU derivative, the inventors obtained C3-aryl compounds of the base which possess antiviral activity and low toxicity.
Ces composés sont utiles en tant que médicaments antiviraux, en particulier pour le traitement de l'herpès génital ou labial.  These compounds are useful as antiviral drugs, particularly for the treatment of genital or labial herpes.
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Claims

REVENDICATIONS
Composé de formule générale (I) : Compound of general formula (I):
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
dans laquelle in which
RI représente un atome d'hydrogène ou un acyle en C2-C6, RI represents a hydrogen atom or a C 2 -C 6 acyl,
R2, R3, R4, R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6, un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène, un groupement nitro ou un groupement cyano, sous réserve qu'au moins un de R2, R3, R4, R5 et R6 n'est pas l'atome d'hydrogène, R2, R3, R4, R5 and R6 are independently selected from hydrogen, alkyl Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6, a halogen atom, nitro group or cyano, under that at least one of R2, R3, R4, R5 and R6 is not the hydrogen atom,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses énantiomères ou diastéréoisomères ou des mélanges de ceux-ci. as well as its pharmaceutically acceptable salts, enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof.
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R4 et R5 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en Ci-C6, et un alcoxy en Ci-C6. 2. A compound according to claim 1, characterized in that R4 and R5 are independently selected from hydrogen, alkyl Ci-C 6 alkoxy and Ci-C 6.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2, R3 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène. 3. Compound according to claim 2, characterized in that R2, R3 and R6 each represent a hydrogen atom.
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R4 représente un alkyle en Ci-C6 ou un alcoxy en Ci-C6, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un alcoxy en Ci-C6. 4. A compound according to claim 3, characterized in that R4 represents an alkyl Ci-C 6 alkoxy or Ci-C 6, and R5 represents a hydrogen atom or an alkoxy-C 6.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-4, caractérisé en ce que RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement acétyl. 5. Compound according to any one of claims 1-4, characterized in that RI represents a hydrogen atom or an acetyl group.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1-5, caractérisé en ce que R4 représente un alcoxy en Ci-C6, de préférence un radical méthoxy. A compound according to any one of claims 1-5, characterized in that R4 represents an alkoxy-C 6, preferably a methoxy radical.
7. Composé selon la revendication 6, choisi dans le groupe constitué des composés de formule : The compound of claim 6 selected from the group consisting of compounds of the formula:
Figure imgf000036_0001
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères ou diastéréoisomères ou des mélanges de ceux-ci.
Figure imgf000036_0001
as well as their pharmaceutically acceptable salts, their enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-5, caractérisé en ce que R4 représente un alkyle en Ci-C6, de préférence un méthyle. 8. A compound according to any one of claims 1-5, characterized in that R4 represents an alkyl-C 6, preferably methyl.
9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R5 est un atome d'hydrogène. 9. Compound according to claim 8, characterized in that R5 is a hydrogen atom.
Composé selon la revendication 9, choisi dans le groupe constitué des composés de formule : Compound according to claim 9, selected from the group consisting of compounds of formula:
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
8e s et 9e 8th is 9th
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères ou diastéréoisomères ou des mélanges de ceux-ci. as well as their pharmaceutically acceptable salts, their enantiomers or diastereoisomers or mixtures thereof.
Procédé de synthèse d'un composé selon l'une quelconque revendications 1-10, comprenant : A method of synthesizing a compound according to any one of claims 1-10, comprising:
i) la réaction d'un composé de formule (II)
Figure imgf000037_0002
i) the reaction of a compound of formula (II)
Figure imgf000037_0002
boronique de formule (III)
Figure imgf000037_0003
en présence de Pd(0)/C pour obtenir un composé de formule boronic compound of formula (III)
Figure imgf000037_0003
in the presence of Pd (0) / C to obtain a compound of formula
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
enzy e b) la déprotection du composé de formule (IV) pour obtenir un composé  (b) deprotecting the compound of formula (IV) to obtain a compound
de formule (V)
Figure imgf000038_0002
c) la réaction du composé de formule (V) avec un composé de formule of formula (V)
Figure imgf000038_0002
c) reacting the compound of formula (V) with a compound of formula
Figure imgf000038_0003
, .
Figure imgf000038_0003
,.
(VI) pour obtenir un comp mule (VII), (VI) to obtain a compound (VII),
(acyl (acyl
(a
Figure imgf000038_0004
et d) de manière optionnelle, la réaction du composé de formule (VII) avec du méthanol et du K2C03 pour obtenir un composé de formule (at
Figure imgf000038_0004
and d) optionally, reacting the compound of formula (VII) with methanol and K 2 CO 3 to obtain a compound of formula
(VIII)
Figure imgf000039_0001
(VIII)
Figure imgf000039_0001
, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1-10. , R3, R4, R5 and R6 are as defined in any one of claims 1-10.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-10 pour son utilisation comme médicament. 12. A compound according to any one of claims 1-10 for use as a medicament.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-10 pour son utilisation comme médicament antiviral, notamment destiné au traitement de l'herpès, de préférence de l'herpès oral, oculaire ou cérébral. 13. A compound according to any one of claims 1-10 for use as an antiviral drug, especially for the treatment of herpes, preferably oral, ocular or cerebral herpes.
14. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1-10 pour la préparation d'un médicament antiviral, notamment destiné au traitement de l'herpès, de préférence de l'herpès oral, oculaire ou cérébral. 14. Use of a compound according to any one of claims 1-10 for the preparation of an antiviral drug, especially for the treatment of herpes, preferably oral, ocular or cerebral herpes.
15. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1-10 et un support pharmaceutiquement acceptable. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-10 and a pharmaceutically acceptable carrier.
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