WO2011054185A1 - 芳烷哌嗪衍生物光学异构体、其制备方法及应用 - Google Patents

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optical isomer
preparation
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王丙林
刘长鹰
杨汉煜
马玉秀
于普
郭文敏
郭小丰
宋灵杰
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石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to optical isomers of N 1 -benzyl-N 4 -[l-(5,-chloro-6'-methoxy-2'-naphthoyl)pentyl]piperazine (Compound B) and a preparation method thereof, and using the optical isomer of the above compound B to prepare a 1-butyl-2-hydroxyarkanol piperazine derivative N 1 -benzyl-N 4 -[l-butyl-2-(5, A method of optical isomers of -chloro-6'-methoxy-2,-naphthyl)hydroxyethyl]piperazine (Compound A). Background technique
  • the applicant first disclosed the 1-butyl-2-hydroxyarkanol piperazine derivative N 1 -benzyl-N 4 -[l-butyl-2-(5'-chloro-) in Chinese patent application CN101712658A. 6'-Methoxy-2,-naphthyl)hydroxyethyl]piperazine (formula of formula A below, sometimes referred to hereinafter as compound of formula A) and optical isomers thereof, and discloses a compound of formula A Its optical isomers have strong antidepressant activity as selective triple reuptake inhibitors of serotonin (5-HT), norepinephrine (NA) and dopamine (DA).
  • 5-HT serotonin
  • NA norepinephrine
  • DA dopamine
  • Race or Compound Formula A Compound Racemic Reaction Scheme 1
  • the compound of formula A contains two chiral carbon atoms having (1S, 2S:), (1R, 2R), (1S, 2R) and (1R, 2S) Four optical isomers, therefore, only the threo or erythrocyclic compound of formula A can be obtained by the above preparation method.
  • Reaction Scheme 2 The reaction raw materials of the method are easily obtained, and the obtained product does not need to be chemically resolved, and the optical purity is high.
  • this method also has the following disadvantages: 1) long synthetic route, complicated process; 2) harsh reaction conditions, requiring no water operation; 3) high toxicity of the intermediate, such as compound 8 has cytotoxicity; 4) low total yield , less than 1%; 5) high product cost, the cost per kilogram of product reached about 150,000 yuan. Therefore, there is an urgent need for a process for producing an optical isomer of a compound of the formula A at low cost, in a simple, high yield, and high purity, thereby realizing industrial production of an optical isomer of the formula A compound. Summary of the invention
  • an object of the present invention to provide an intermediate which can produce an optical isomer of the compound of the formula A, which is an optical isomer of the compound of the formula B, which is inexpensive, simple, and high in yield and high purity.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above intermediates.
  • a further object of the present invention is to provide a process for producing an optical isomer of a compound of the formula A inexpensively, simply, and with high yield and high purity using the above intermediate.
  • the inventors of the present application conducted intensive studies and found that chirality is employed when using an optical isomer mixture or a racemate of a compound of formula B as a raw material.
  • the camphorsulfonic acid is used as a resolving agent to obtain an optical isomer of a compound of the formula B having high optical purity, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a process for producing an optical isomer of the compound of the above formula B, characterized in that the optical isomer of the compound of the formula B is used by using chiral camphorsulfonic acid as a resolving agent.
  • the mixture or racemate is chemically resolved.
  • the preparation method comprises the following steps (1) and (2):
  • the present invention also provides a process for producing an optical isomer of the compound represented by the above Structural Formula A, which comprises using the compound of the formula B in the S or R configuration obtained by the above production method as The raw material was subjected to a reaction as shown in the following Reaction Scheme 3.
  • the optical isomer of the compound of the formula B can be obtained simply and with high purity, and the optical isomer can be used in an inexpensive, simple, high-yield, high-purity manner.
  • An optical isomer of a compound of formula A having an antidepressant effect is prepared.
  • the optical isomer mixture or the racemic compound of the compound of the formula B is chemically resolved by using chiral camphorsulfonic acid as a resolving agent.
  • the preparation method comprises the following steps (1) and (2):
  • an optical isomer mixture or a racemate of the compound of the formula B is reacted with D- or L-camphorsulfonic acid in a solvent to form a diastereomeric salt S-form represented by the lower structural formula.
  • R-Form B Compound -L-camphorsulfonate
  • the compound of the formula B used in the above reaction can be produced by the method of CN101712658A.
  • an optical isomer mixture or a racemate of the D- or L-camphoric acid and the compound of the formula B may be used in any ratio.
  • the molar ratio of the optical isomer mixture or racemate of the D- or L-camphorsulfonic acid to the compound of the formula B is preferably from 10:1 to 0.5:1, more preferably from 5:1 to 1 from the viewpoint of cost. :1 , most preferably 2: 1.
  • the compound of the formula B has a certain solubility, and it is preferred that the compound of the formula B can be completely dissolved at room temperature or in a heated state.
  • the solubility of the optical isomer of the compound of formula B with the diastereomeric salt formed by D-camphorsulfonic acid or L-camphorsulfonic acid should be somewhat different.
  • the solvent is not particularly limited, and examples thereof include one or more selected from the group consisting of water, an alcohol, an ester, a ketone, a chlorinated hydrocarbon, an ether, a nitrile, an amide, and a sulfoxide.
  • acetone is more preferably selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, aqueous alcohol solution, ethyl acetate, and the like in terms of yield and product purity.
  • acetone further preferably methanol, ethanol, 1:1 methanol-isopropyl Alcohol, aqueous alcohol solution.
  • the reaction temperature as the above reaction is not particularly limited and may be, for example, o ° c to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time of the above reaction is not particularly limited, and may be, for example, 5 minutes to 72 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • a precipitate of the S-form B compound-D-camphorsulfonate or the R-form B compound-L-camphorsulfonate is formed, and the separation of the precipitate can be carried out by a method known in the art, for example, filtration. , centrifugation or decantation, etc., wherein the preferred method is filtration.
  • the obtained S-form B compound -D-camphorate or R-form B compound -L-camphorsulfonate precipitate can be further purified by a method such as recrystallization.
  • the solvent for recrystallization is not particularly limited, and one selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, acetone, dichloromethane, chloroform, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and THF can be used.
  • One kind or two or more kinds, and one or two or more of methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl acetate and acetone are preferable from the viewpoints of yield and product purity.
  • the S-form B compound-D-camphorsulfonate or the R-form B compound-L-camphorsulfonate obtained in the above step (1) is alkalized in a water-insoluble organic solvent.
  • a corresponding S-form B compound or R-form B compound represented by the following formula is obtained.
  • the base may be selected from the group consisting of metal hydroxides, oxides, carbonates, hydrogencarbonates and amides, of which metal hydroxides and carbonates, such as hydroxides, are preferred.
  • metal hydroxides and carbonates such as hydroxides
  • Sodium, sodium carbonate the base may be used in an amount of 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, more preferably 2 to 4 moles per mole of the camphorsulfonate.
  • the reaction temperature of the above reaction is not particularly limited and may be, for example, from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time of the above reaction is not particularly limited and may be, for example, 5 minutes.
  • another optical isomer can be obtained after the chiral resolving agent is changed to its enantiomer.
  • the optical isomer of the compound of the formula (A) can be obtained by reducing the optical isomer of the obtained S-form B compound or the R-form B compound as shown in the following Reaction Scheme 3 to obtain (1S, 2R), (1S, 2S) Mixture or (1R, 2R), (1R, 2S) a mixture of optical isomers of the compound of formula A, and then separate the mixture of isomers to obtain (1S, 2R), (1S, 2S) optics of the compound of formula A, respectively Isomer or (1R, 2R), (1R, 2S) optical isomer.
  • the reduction reaction can be carried out, for example, by using NaBH 4 as a reducing agent in methanol, preferably at room temperature for 0.5 to 1 hour; or aluminum isopropoxide can be used as a reducing agent in isopropanol. It is preferably reacted at 60 to 65 ° C for 24 to 48 hours; or other reduction methods which are considered suitable by those skilled in the art.
  • the separation can be carried out, for example, using a silica gel column in which 200:1 of dichloromethane:methanol can be used as an eluent, or other separation methods deemed suitable by those skilled in the art can be employed.
  • the present invention provides a new route for the preparation of optical isomers of the compound of formula A by inexpensive, simple, high yield and high purity by successfully separating the optical isomer mixture or racemate of the compound of formula B. It has opened up a new path for industrial production.
  • the R, S-form B compound racemate (prepared by the method described in CN101712658A) 10g (0.0215mol) was added to 300ml of methanol, heated to dissolve, and added D-camphorsulfonic acid 10g (0.043 lmol) at 65° C reacted for 3 h. After the reaction, stir at 20 ° C
  • the R, S-form B compound racemate (prepared by the method described in CN101712658A) 20g (0.043mol) was added to 500ml of absolute ethanol, heated to dissolve, and added L-camphorsulfonic acid 20g (0.0862mol), The reaction was carried out at 68 ° C for 2.5 h. After the reaction, at 10 Stir at °C for 2 h. The crystal was precipitated and suction filtered to obtain 12 g of the compound of formula R---camphorsulfonate. The optical purity was 91.0% as determined by chiral liquid chromatography.
  • camphorsulfonate was recrystallized from acetone to obtain 9 g of an R-form B compound -L-camphorsulfonate having an optical purity of more than 99%.
  • Example 2 Referring to the preparation method of Example 1, the S-form B compound-D-camphorsulfonate was prepared under different reaction solvents, and recrystallized and purified. The results of the experiment are shown in Table 2 below: Table 2 Examples 3 ⁇ 11 experimental results
  • the S-form B compound camphorsulfonate 4.6 g was obtained by the preparation method of Example 1, and the optical purity was 99.3% as measured by chiral HPLC.
  • the optical isomer of the compound of the formula B of the present invention can be used to obtain an optical isomer of the compound of the formula B in a simple and high-purity manner, and the optical isomer can be used at a low cost, in a simple manner, and in a high yield.
  • the optical isomer of the compound of the formula A having an antidepressant effect is prepared in a high-purity manner.

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Description

芳烷哌嗪衍生物光学异构体、 其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及 N1-苄基 -N4-[l-(5，-氯 -6'-甲氧基 -2'-萘甲酰基)戊基]哌 嗪（化合物 B ) 的光学异构体及其制备方法， 以及使用上述化合物 B 的光学异构体制备 1-丁基 -2-羟基芳烷醇哌嗪衍生物 N1-苄基 -N4-[l-丁 基 -2-(5，-氯 -6'-甲氧基 -2，-萘基)羟乙基]哌嗪（化合物 A ) 的光学异构体 的方法。 背景技术
申请人在中国专利申请 CN101712658A中首次批露了 1-丁基 -2-羟 基芳烷醇哌嗪衍生物 N1-苄基 -N4-[l-丁基 -2-(5'-氯 -6'-甲氧基 -2，-萘基) 羟乙基]哌嗪（其结构式如下式 A所示， 下文有时也称为式 A化合物） 及其光学异构体， 并且公开了式 A化合物及其光学异构体作为 5-羟色 胺 （5-HT ) 、 去甲腎上腺素 （NA ) 和多巴胺 （DA ) 选择性三重再摄 取抑制剂， 具有较强的抗抑郁活性。
Figure imgf000003_0001
(A) 在上述专利申请中， 关于式 A化合物的制备， 公开了如下述反应 流程 1 所述， 通过 N1-苄基 -Ν4-[1-(5'-氯 -6，-甲氧基 -2，-萘甲酰基)戊基] 哌嗪（其结构式如式 Β所示， 下文有时也称为式 Β化合物） 来制备苏 式（Threo, 1SR, 2SR )或赤式（Erythro, 1SR, 2RS )式 A化合物消 旋体的方法。
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
赤式或苏式的式 A化合物消旋体 反应流程 1 但是， 式 A化合物结构中含有两个手性碳原子， 具有（1S，2S：)、 (1R，2R)、 （1S,2R)和（1R,2S)四种光学异构体， 因此， 通过上述制备方法 仅能得到苏式或赤式的式 A化合物消旋体。 要想得到式 A化合物的单 一的光学异构体化合物， 还需要对苏式或赤式的式 A化合物消旋体进 一步进行拆分， 或者采用其它方法进行制备。
为了合成式 A化合物的单一光学异构体， 在上述专利申请中还公 开了采用前手性化合物和柱层析分离的方法来合成上述光学异构体。 具体而言， 如下述反应流程 2所述， 以手性正亮氨酸 1为原料， 氨基 经邻苯二甲酰基保护， 羧基经草酰氯酰化， 生成化合物 3 , 再与化合物 4通过傅 -克反应生成化合物 5,化合物 5经异丙醇铝还原、水解得到化 合物 7, 化合物 7与化合物 8缩合得到化合物 9, 再经柱层析分离得到 光学纯的目标产物 （IX ) 。
Figure imgf000005_0001
反应流程 2 该方法的反应原料容易获得， 所得产物不需进行化学拆分， 且光 学纯度高。 但是该方法也存在下述弊端： 1 )合成路线长， 工艺繁杂； 2 )反应条件苛刻， 需要无水操作； 3 ) 中间体毒性大， 如化合物 8 具 有细胞毒性； 4 )总收率比较低， 还不到 1%; 5 )产品成本高， 每公斤 产品成本达到约 15万元。 因此， 迫切需要一种能够廉价、 简便且高收 率、 高纯度地制备式 A化合物光学异构体的方法， 从而实现式 A化合 物光学异构体的工业化生产。 发明内容
鉴于上述现有技术的问题， 本发明的目的在于提供能够廉价、 简 便且高收率、 高纯度地制备式 A化合物光学异构体的中间体， 即式 B 化合物的光学异构体。
本发明的另一目的在于提供上述中间体的制备方法。
本发明的再一目的在于提供使用上述中间体， 廉价、 简便且高收 率、 高纯度地制备式 A化合物的光学异构体的方法。
为了实现上述目的， 本申请的发明人进行了悉心研究， 结果发现 在以式 B化合物的光学异构体混合物或外消旋体为原料时， 采用手性 樟脑磺酸作为拆分试剂， 能够得到高光学純度的式 B化合物的光学异 构体， 从而完成了本发明。
也就是说， 本发明提供上述结构式 B所示化合物的光学异构体的 制备方法， 其特征在于， 采用手性樟脑磺酸作为拆分试剂， 对上迷结 构式 B所示化合物的光学异构体混合物或外消旋体进行化学拆分。 具 体而言， 所述制备方法包括下述步驟 （1 )和步骤 （2 ) ：
( 1 )使结构式 B 所示化合物的光学异构体混合物或外消旋体与 D-或 L-樟脑磺酸在溶剂中进行反应， 分别生成 S-式 B化合物 -D-樟脑 磺酸盐或 R-式 B化合物 樟脑磺酸盐， 并使所得樟脑磺酸盐沉淀； ( 2 )对上述步驟 （ 1 ) 中得到的樟脑磺酸盐进行碱化处理， 由此 可以得到下式所示的 S或 R构型的式 B化合物。
Figure imgf000006_0001
S-式 B化合物 R-式 B化合物 另外， 本发明还提供上述结构式 A所示化合物的光学异构体的制 备方法， 其中包括使用通过上述制备方法得到的 S或 R构型的式 B化 合物作为原料， 进行如下述反应流程 3所示的反应。
Figure imgf000006_0002
R或 S构型的式 B化合物
Figure imgf000007_0001
式 A化合物的光学异构体
反应流程 3
采用本发明的式 B化合物光学异构体的制备方法， 能够简便、 高 纯度地获得式 B化合物的光学异构体， 使用该光学异构体， 能够廉价、 简便且高收率、 高纯度地制备具有抗抑郁效果的式 A化合物的光学异 构体。 具体实施方式
下面， 对本发明进行详细说明。 中间体式 B化合物光学异构体的制备
在本发明的式 B化合物的光学异构体的制备方法中， 采用手性樟 脑磺酸作为拆分试剂， 对式 B化合物的光学异构体混合物或外消旋体 进行化学拆分。 具体而言， 如下述反应流程 4 所示， 所述制备方法包 括下述步骤 ( 1 ) 和步骤 ( 2 ) ：
( 1 )使式 B化合物的光学异构体混合物或外消旋体与 D-或 L-樟 脑磺酸在溶剂中进行反应， 分别生成 S-式 B 化合物 樟脑磺酸盐或 R-式 B化合物 樟脑磺酸盐， 并使所得樟脑磺酸盐沉淀；
( 2 )对上迷步骤 （1 ) 中得到的樟脑磺酸盐进行碱化处理， 由此 得到相对应的 S或 R构型的式 B化合物。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
R-式 B化合物 -L-樟脑磺酸盐
Figure imgf000008_0003
S-式 B化合物 R-式 B化合物 反应流程 4
( 1 ) 步骤（ 1 )
在该步驟中，使式 B化合物的光学异构体混合物或外消旋体与 D- 或 L-樟脑磺酸在溶剂中进行反应， 生成下迷结构式所示的非对映体盐 S-式 B化合物 -D-樟脑磺酸盐或 R-式 B化合物 樟脑横酸盐。
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
R-式 B化合物 -L-樟脑磺酸盐 作为上述反应中使用的原料式 B化合物，可以参照 CN101712658A 所迷方法进行制备。
在该反应中，可以以任何比例使用所述 D-或 L-樟脑横酸与式 B化 合物的光学异构体混合物或外消旋体。 从成本的角度考虑， D-或 L-樟 脑磺酸与式 B化合物的光学异构体混合物或外消旋体的摩尔比优选为 10:1 ~ 0.5:1 , 更优选为 5: 1〜1 :1 , 最优选为 2: 1。
作为在该反应中使用的溶剂， 首先， 要对式 B化合物具有一定溶 解度， 优选在室温或加热状态下式 B化合物能够完全溶解。 其次， 正 如本领域技术人员所熟知的， 该溶剂对式 B化合物光学异构体与 D-樟 脑磺酸或 L-樟脑磺酸生成的非对映异构体盐的溶解度应有一定差异。 作为上述溶剂， 并没有特别限定， 例如可以列举选自水、 醇、 酯、 酮、 氯代烃、 醚、 腈、 酰胺和亚砜等中的一种或两种以上。 其中， 优选选 自水、 甲醇、 乙醇、 '异丙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 二氯甲烷、 氯仿、 乙 醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃 （THF ) 、 乙腈、 二曱基甲酰胺（DMF ) 和二甲基亚砜（DMSO )中的一种或两种以上， 从收率和产品纯度的角 度考虑， 更优选选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 含水醇溶液、 乙酸乙酯和 丙酮中的一种或两种以上， 进一步优选为甲醇、 乙醇、 1 : 1的甲醇 -异丙 醇， 含水醇溶液。
作为上迷反应的反应温度，并没有特别限定，例如可以为 o°c至溶 剂的回流温度。
作为上述反应的反应时间，并没有特别限定，例如可以为 5分钟 ~ 72小时， 优选 10分钟 ~ 24小时。
通过上述反应， 生成 S-式 B化合物 -D-樟脑磺酸盐或 R-式 B化合 物 -L-棹脑磺酸盐的沉淀， 所述沉淀的分离可以采用本领域公知的方法 进行， 例如过滤、 离心或倾析等， 其中优选的方法为过滤。
另外， 如果需要， 得到的 S-式 B化合物 -D-樟脑磧酸盐或 R-式 B 化合物 -L-樟脑磺酸盐沉淀可通过重结晶等方法进行进一步纯化。 作为 重结晶的溶剂， 并没有特别限定， 可以使用选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 二氯曱烷、 氯仿、 ***、 甲基叔丁基醚和 THF等中 的一种或两种以上， 从收率和产品純度的角度来看， 其中优选甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯和丙酮中的一种或两种以上。
( 2 ) 步驟 （2 )
在该步驟中， 在水不溶性有机溶剂中， 对上述步骤（1 ) 中得到的 S-式 B化合物 -D-樟脑磺酸盐或 R-式 B化合物 -L-樟脑磺酸盐进行碱化 处理， 以除去手性酸拆分试剂， 得到下式所示的、 相应的 S-式 B化合 物或 R-式 B化合物。
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
R-式 B化合物 在该步驟中， 所述碱可以选自金属氢氧化物、 氧化物、 碳酸盐、 碳酸氢盐及酰胺， 其中， 优选为金属氢氧化物及碳酸盐， 如氢氧化钠、 碳酸钠。其中，相对于上述樟脑磺酸盐每 1摩尔，所述碱可以使用 0.5〜10 摩尔， 优选 1〜5摩尔， 更优选 2〜4摩尔。
作为上述反应的反应温度， 并没有特别限定， 例如可以为 0°C至溶 剂的回流温度。
作为上述反应的反应时间，并没有特别限定，例如可以为 5分钟 ~
72小时， 优选 10分钟 ~ 24小时。
另外， 正如本领域技术人员所熟知的， 用于其中一种光学异构体 的制备方法， 在将手性拆分试剂改为其对映体后， 同样可以得到另一 种光学异构体。
分离出所生成的 S-式 B化合物 樟脑磺酸盐或 R-式 B化合物 -L- 樟脑磺酸盐沉淀后， 余下的滤液或上清液经碱化处理， 可以得到富含 另一种光学异构体的混合物， 然后可用上述方法经进一步处理， 得到 另一种光学异构体。 最终产物式 A化合物光学异构体的制备
如下述反应流程 3所示，将得到的 S-式 B化合物或 R-式 B化合物 光学异构体进行还原， 可以得到 （1 S,2R ) 、 ( 1S,2S ) 式 A化合物光 学异构体混合物或 （ 1R,2R ) 、 ( 1R,2S ) 式 A化合物光学异构体混合 物， 然后将异构体混合物进行分离， 分别可以得到式 A 化合物的 ( 1S,2R )、 （ 1S,2S )光学异构体或（ 1R,2R ) 、 （ 1R，2S )光学异构体。
Figure imgf000012_0001
R或 S构型的式 B化合物
Figure imgf000012_0002
式 A化合物的光学异构体
反应流程 3
在上述反应中， 所述还原反应例如可以采用 NaBH4作为还原剂在 甲醇中进行反应， 优选为室温反应 0.5〜1小时； 也可以采用异丙醇铝作 为还原剂在异丙醇中进行反应，优选为 60~65 °C反应 24~48小时； 或者 采用本领域技术人员认为适宜的其它还原方法。
所述分离例如可以采用硅胶柱分离， 其中可以使用 200: 1 的二氯 甲烷:甲醇作为洗脱剂， 或者采用本领域技术人员认为适宜的其它分离 方法。
本发明通过对式 B化合物的光学异构体混合物或外消旋体成功地 进行拆分， 为廉价、 简便且高收率、 高纯度地制备式 A化合物光学异 构体提供了一条新路线， 为其实现工业化生产开辟了新路径。 实施例
下面， 通过实施例进一步详细地说明本发明， 但是， 这些实施例 并不构成对本发明的任何限制。
光学纯度的测定方法
通过手性 HPLC测定光学纯度， 测定条件如下所述。 柱： CHIRALPAK#4¾合柱；
流速： lmL/min;
测定波长： 236謹；
洗脱液： 正己烷：异丙醇：二乙胺 =75 ： 25 ： 0.1 , 样品溶解在洗 脱液中。
式 A化合物的光学异构体的保留时间
利用 CN101712658A中记载的方法合成式 A化合物的四种光学异 构体， 在上述手性 HPLC条件下测定各自的保留时间 （tR ) , 结果如表 1所示。 式 A化合物的四个光学异构体的保留时间 （tR )
Figure imgf000013_0001
实施例 1 S-式 B化合物- D-樟脑磺酸盐的制备
将 R,S-式 B化合物消旋体（参照 CN101712658A所述方法进行制 备） 10g ( 0.0215mol ) 添加到 300ml甲醇中， 加热至溶解， 加入 D-樟 脑磺酸 10g ( 0.043 lmol ) , 在 65°C反应 3h。 反应结束后， 在 20°C搅拌
2h， 析出晶体， 抽滤， 得到 S-式 B化合物 -D-樟脑磺酸盐 5.6g。 用手性 液相色谱测得光学纯度为 91.1%。
将上述樟脑磺酸盐用乙醇重结晶， 得到光学纯度大于 99%的 S-式 B化合物 樟脑磺酸盐 4.6g。
mp=204.5-205.5°C
元素分析
实测值： C 65.05%, H 7.01%, C1 5.108%, 4.06%, O 13.92%, S 4.81 % 计算值： C28H33ClN2O2'C10H16O4S: C 65.43%, H 7.08%, CI 5.08%, N 4.02%, O 13.77%, S 4.62%。 实施例 2 R-式 B化合物 -L-樟脑磺酸盐的制备
将 R,S-式 B化合物消旋体（参照 CN101712658A所述方法进行制 备） 20g ( 0.043mol ) 添加到 500ml的无水乙醇中， 加热至溶解， 加入 L-樟脑磺酸 20g ( 0.0862mol ) , 在 68 °C反应 2.5h。 反应结束后， 在 10 °C搅拌 2h。 析出晶体， 抽滤， 得到 R-式 B化合物 -L-樟脑磺酸盐 12g。 用手性液相色谱测得光学纯度为 91.0%。
将上述樟脑磺酸盐用丙酮重结晶， 得到光学純度大于 99%的 R-式 B化合物 -L-樟脑磺酸盐 9g。
mp=200.2-201.2°C
元素分析
实测值： C 65.02%, H 7.06%, C1 5.11%, N 4.00%, O 13.98%, S 4.86% 计算值： C28H33ClN2O2'C10H16O4S: C 65.43%, H 7.08%, CI 5.08%, N 4.02%， 0 13,77%, S 4.62%。 实施例 3〜： Π 不同溶剂条件下制备 S-式 B化合物 樟脑磺酸盐
参照实施例 1的制备方法， 在不同反应溶剂条件下制备 S-式 B化 合物 -D-樟脑磺酸盐， 再对其进行重结晶进行精制， 实验结果如下述表 2所示： 表 2 实施例 3 ~ 11实验结果
Figure imgf000014_0001
由上述实险结果可知， 在上述实施例的实^ r条件下， 均可以得到 较高纯度的非对映体盐。 实施例 12 S-式 B化合物 -D-樟脑磺酸盐和 R-式 B化合物 -L-樟脑磺酸 盐的制备
参照实施例 1的制备方法得到 S-式 B化合物 樟脑磺酸盐 4.6g， 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.3%。
将过滤后的母液用饱和碳酸钠溶液处理， 得到富含 R异构体的式 B化合物光学异构体混合物， 再参照实施例 2的制备方法， 得到 R-式 B化合物 -L-樟脑磺酸盐 4.8g, 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.1 %。 实施例 13 S-式 B化合物的制备
将 4.6g S-式 B化合物- D-樟脑横酸盐加入到 100ml二氯甲烷和 100ml水中， 搅拌， 用饱和碳酸钠溶液调节 pH=9-10， 分离有机相， 蒸 发除去有机相中的有机溶剂， 得到 S-式 B化合物 3g, 通过手性 HPLC 测定光学纯度为 99.1%。
mp=80.6-81,4°C
[a] i)=32.84(c-l , CHC13) 实施例 14 R-式 B化合物的制备
将 9g R-式 B 化合物- L-樟脑磺酸盐加入到 200ml 二氯甲烷和
200ml水中， 搅拌， 用 2N氢氧化钠溶液调节 pH=9-10, 分离有机相， 蒸发除去有机相中的有机溶剂， 得到 R-式 B 化合物 5.8g, 通过手性
HPLC测定光学纯度为 99.2%。
mp=82.2-82.8°C
[a]¾)=-32.68(c=l , CHC13) 实施例 15 由 S-式 B化合物制备 ( 1S,2R )和（ 1S，2S )式 A化合物光 学异构体
将 S-式 B化合物异构体 4.65g(0.01mol)溶解于异丙醇 70ml， 加入 异丙醇铝 7.14g(0.035mol)， 加入无水 A1C130.46 g ( 0.0035mol ) , 70 °C 下加热反应 6h。 蒸发除去溶剂， 加入氯仿（ 100mlx3 )、 水（ 100ml ) , 进行萃取， 合并氯仿层， 用硫酸镁干燥， 蒸发除去氯仿， 得到（1S，2R ) 和 （1S,2S ) 式 A化合物混合物。
对上述混合物进行硅胶柱分离（洗脱剂： 二氯甲烷:甲醇 = 200:1 ) , 先出柱的为 （1S,2S )异构体， tR=30.24min, 重量为 2 g， 收率 43 % , 用手性 HPLC测得光学纯度为 99.5%。
后出柱的为 （ 1S,2R ) 异构体， tR=5.998min, 重量为 1.8g, 收率
39 % , 用手性 HPLC测得光学純度为 99.4%。 实施例 16 由 R-式 B化合物制备（ 1R，2S )和 （ 1R，2R ) 式 A化合物 光学异构体
使用与实施例 15相同的方法及原料投料量， 得到 （1R,2S )异构 体 1.9 g,收率 41%, tR=7.08min，用手性液相色谱测得光学纯度为 99.2%; 得到 R,2R )异构体 1.7g, 收率 36%, tR-14.15min, 用手性液相色普 测得光学纯度为 99.6%。
由上述内容可知， 采用本发明的式 B化合物光学异构体的制备方 法， 能够简便、 高純度地获得式 B化合物的光学异构体， 使用该光学 异构体， 能够廉价、 简便且高收率、 高纯度地制备具有抗抑郁效果的 式 A化合物的光学异构体。 在本申请的说明书中， 援引中国专利申请 CN101712658A的全部 内容作为参考。 另外， 本领域普通技术人员应当理解， 对本发明技术 方案所作的任何不背离本发明精神和范围的变更、 修改和替换， 均在 本发明的范围之内。

Claims

权 利 要 求
1、 下述结构式 B所示化合物的光学异构体的制备方法， 其特征在 于， 采用手性樟脑磺酸作为拆分试剂， 对结构式 B所示化合物的光学 异构体混合物或外消旋体进行化学拆分。
Figure imgf000017_0001
( B )
2、如权利要求 1所述的制备方法，其特征在于， 包括下述步骤（ 1 ) 和步骤 （2 ) ：
( 1 )使结构式 B 所示化合物的光学异构体混合物或外消旋体与 D-或 L-樟脑磺酸在溶剂中进行反应， 分别生成 S-式 B化合物 -D-樟脑 磺酸盐或 R-式 B化合物 -L-樟脑磺酸盐， 并使所得樟脑磺酸盐沉淀；
( 2 )对上述步骤 （1 ) 中得到的樟脑磺酸盐进行碱化处理， 由此 得到相对应的 S或 R构型的式 B化合物。
3、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂是选自 水、 醇、 酯、 酮、 氯代烃、 醚、 腈、 酰胺和亚砜中的一种或者两种以 上。
4、 如权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂是选自 水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 二氯甲烷、 氯仿、 ***、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙腈、 二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一 种或者两种以上。
5、 如权利要求 2~4中任意一项所述的制备方法， 其特征在于， 在 步骤（1 ) 中， 还包括对得到的樟脑磺酸盐沉淀进行重结晶的步骤。
6、 如权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 作为用于重结晶 的溶剂， 是选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 二氯甲烷、 氯仿、 ***、 甲基叔丁基醚和四氢呋喃中的一种或两种以上。
7、下述结构式表示的 R-式 B化合物 樟脑磺酸盐或 S-式 B化合 物 -D-樟脑磺酸盐。
Figure imgf000018_0001
R-式 B化合物 樟脑横酸盐
Figure imgf000018_0002
S-式 B化合物 樟脑横酸盐
8、 下述结构式表示的 R或 S构型的式 B化合物。
Figure imgf000018_0003
S-式 B化合物 R-式 B化合物
9、 权利要求 8所述的 R或 S构型的式 B化合物在制备下迷结构 式 A所示化合物的光学异构体中的用途。
Figure imgf000019_0001
(A)
10、 下述结构式 A 所示化合物的光学异构体的制备方法， 其特征在于， 包括使用权利要求 8所述的 R或 S构型的式 B化 合物作为原料， 进行下述化学式表示的反应。
(1)还原
(2)分离
Figure imgf000019_0002
R或 S构型的式 B化合物
Figure imgf000019_0003
式 A化合物的光学异构体
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