WO2010142890A1 - Composition including a molecule promoting the neuron-glia interaction, in particular for preventing the formation of the glial scar and inducing neural regeneration - Google Patents

Abstract

The invention relates to compositions, in particularly pharmaceutical ones, including at least one arylcyclohexylamine derivative, or at least one pharmaceutically acceptable salt of said derivative, as an active agent modulating the neuron-glia interaction, particularly for inducing neural regeneration, in particular in the chronic treatment of medullar trauma or for limiting or preventing the glial scar or any other astrocyte reaction that could impair neuronal survival or axonal regrowth.

Description

Composition comprenant une molécule favorisant l'interaction neurone- qlie, notamment pour prévenir la formation de la cicatrice qliale et induire la régénération neurale, A composition comprising a molecule promoting neuronal interaction, in particular for preventing the formation of the facial scar and inducing neural regeneration,

La présente invention porte sur une nouvelle utilisation d'au moins un dérivé d'arylcyclohexylamine, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en tant qu'agent actif modulant l'interaction neurone-glie, notamment pour limiter ou prévenir la cicatrice gliale ou toute autre réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la repousse axonale. L'invention concerne aussi la régénération neurale, ainsi que les compositions pharmaceutiques associées.The present invention relates to a new use of at least one arylcyclohexylamine derivative, or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active agent modulating the neuron-glia interaction, in particular to limit or prevent the scar glial or any other astrocytic reaction that may be an impediment to axonal regrowth. The invention also relates to neural regeneration, as well as associated pharmaceutical compositions.

ETAT DE LA TECHNIQUESTATE OF THE ART

Les arylcyclohexylamines dérivent structurellement essentiellement de deux composés bien connus que sont la phencyclidine (PCP), c'est-à-dire la (phényl-1 cyciohexyi)-N pipéridine de formule :The arylcyclohexylamines derive essentially structurally from two well-known compounds that are phencyclidine (PCP), that is to say the (1-phenylcyclohexyl) -N piperidine of formula:

et la ((thiényl-2)-l cyclohexyl)-N pipéridine (TCP) de formule

and ((thienyl-2) -1-cyclohexyl) -N piperidine (TCP) of the formula

La phencyclidine (PCP) dont l'activité pharmacologique a été étudiée vers 1958, a été introduite comme analgésique et anesthésique sous le nom de Semyl® et abandonnée ensuite en raison de ses effets secondaires de type psychodysleptiques. La TCP appartient à la série des arylcyclohexylamines comme la PCP et elle peut trouver des utilisations en anesthésie comme additif ou pour le traitement de Phyperexcitabilité en raison de son effet dépressif, comme il est décrit dans le brevet américain US 2,921,076 de Parke, Davis & Cy. D'autres études portant sur la PCP ont montré que cette molécule pouvait agir comme antagoniste non compétitif du N-méthyl-D- aspartate (NNDA), ce qui est une propriété intéressante pour la protection cérébrale, notamment contre les dommages associés à la présence de glutamate. En effet, la toxicité d'acides aminés excitateurs tels que le glutamate, est à la base des principaux dommages du cerveau rencontrés lors d'une ischémie, d'anoxie, d'hypoglycémie ou d'épilepsie. De même, on suppose que la toxicité des aminoacides est impliquée dans certains désordres neurodégénératifs. Le brevet US 5,179,109 décrit notamment l'utilisation d'arylcyclohexylamines, agissant comme antagonistes du NMDA, en neuroprotection. On note que le traitement aigu en neuroprotection, se référant aux pathologies telles que traumatismes crâniens, traumatismes de la moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie, consiste à arrêter la cascade d'événements chimiques provoquant la mort des neurones par excitotoxicité, dans un temps court (24h au maximum) après une lésion. D'autre part, le brevet FR 2 818 147 décrit l'utilisation de la l-[2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, dans le traitement de la douleur.Phencyclidine (PCP), whose pharmacological activity was studied around 1958, was introduced as an analgesic and anesthetic under the name Semyl® and then abandoned because of its psychodysleptic side effects. TCP belongs to the arylcyclohexylamine series such as PCP and it can find uses in anesthesia as an additive or for the treatment of hyperexcitability due to its depressive effect, as described in US Pat. No. 2,921,076 to Parke, Davis & Cy. . Other studies on PCP have shown that this molecule can act as a noncompetitive antagonist of N-methyl-D-aspartate (NNDA), which is an interesting property for brain protection, especially against the damage associated with the presence of glutamate. Indeed, the toxicity of excitatory amino acids such as glutamate, is at the root of the main brain damage encountered during ischemia, anoxia, hypoglycemia or epilepsy. Similarly, it is assumed that the toxicity of amino acids is involved in some neurodegenerative disorders. US Patent 5,179,109 describes in particular the use of arylcyclohexylamines, acting as antagonists of NMDA, in neuroprotection. Acute treatment in neuroprotection, referring to pathologies such as head trauma, spinal cord injury, stroke, ischemia or anoxia, is to stop the cascade of chemical events causing the death of neurons by excitotoxicity. a short time (maximum 24 hours) after an injury. On the other hand, patent FR 2 818 147 describes the use of 1- [2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine, also called gacycline, in the treatment of pain.

Ainsi, des arylcyclohexylamines ont été principalement utilisées dans la protection cérébrale aiguë ou dans le traitement de la douleur. Certaines études {McKinney et al,, PNAS, 1999, 96, pagesThus, arylcyclohexylamines have been mainly used in acute cerebral protection or in the treatment of pain. Some studies {McKinney et al., PNAS, 1999, 96, pages

11631-11636 ; Nacher et McEwen, Hippocampus, 2006, 16, pages 267- 270) ont tenté de montrer le lien qui semble exister entre l'activation des récepteurs au glutamate (NMDA et non-NMDÂ) et l'induction des pousses neuritiques ainsi que l'établissement de connexions synaptiques appropriées pendant le développement. En effet, les antagonistes des récepteurs NMDA (ici MK-801) ont montré qu'ils pouvaient induire un bourgeonnement axonal sur des cultures de neurones CA3 et CAl de l'hippocampe et que, à la différence des cultures contrôles pendant la synaptogenèse, ces effets persistaient au-delà de 15 jours de culture. Toutefois, un tel traitement aigu avec MK-801, qui est un antagoniste non- compétitif, provoque la mort des neurones du cortex angulaire et rétrosplénial car il interfère avec l'activité physiologique de la cellule.11631-11636; Nacher and McEwen, Hippocampus, 2006, 16, pages 267-270) have attempted to show the apparent link between glutamate (NMDA and non-NMD) receptor activation and neuritic shoot induction as well as establishment of appropriate synaptic connections during development. Indeed, the NMDA receptor antagonists (in this case MK-801) have shown that they can induce axonal budding on cultures of CA3 and CA1 neurons of the hippocampus and that, unlike the control cultures during synaptogenesis, these effects persisted beyond 15 days of culture. However, such acute treatment with MK-801, which is a non- competitive, causes death of neurons of the angular and retrosplenial cortex as it interferes with the physiological activity of the cell.

Par ailleurs, divers traitements aigus, essentiellement basés sur l'utilisation notamment des facteurs de croissance, facteurs dlnhibition, ou encore facteurs neurotrophiques, se sont avérés efficaces pour Ia repousse des axones (Deumens et al., Progress en neurobiology, 2005,Moreover, various acute treatments, mainly based on the use of growth factors, inhibition factors, or neurotrophic factors, have proved effective for regrowth of axons (Deumens et al., Progress in Neurobiology, 2005,

77, pages 57-89), sans évoquer toutefois leur récupération fonctionnelle.77, pages 57-89), without however mentioning their functional recovery.

Ainsi, il est important de trouver des agents actifs, plus particulièrement des petites molécules chimiques, utilisables en traitement pharmacologique notamment chronique, pour moduler l'interaction neurone-glie, en particulier permettant de limiter ou prévenir toute réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale, telle que la formation d'une cicatrice gliale, et ainsi promouvoir la régénération et le rétablissement des fonctions des voies nerveuses endommagées par une lésion.Thus, it is important to find active agents, more particularly small chemical molecules, that can be used in pharmacological treatment, especially chronic, to modulate the neuron-glia interaction, in particular to limit or prevent any astrocytic reaction which could constitute an obstacle to neuronal survival or axonal regrowth, such as the formation of a glial scar, and thus promote the regeneration and recovery of nerve pathway functions damaged by an injury.

BUTS DE L'INVENTIONGOALS OF THE INVENTION

La présente invention a pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier lorsque celle-ci est impliquée dans la physiopathologie de la maladie, aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée.The main object of the present invention is to provide a new active agent for modulating the neuron-glia interaction, and in particular when the latter is involved in the pathophysiology of the disease, whether acute or chronic, of the central nervous system leading to an absence. spontaneous regeneration.

La présente invention a aussi pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliale des tissus nerveux endommagés après une lésion traumatique.It is also a principal object of the present invention to provide a novel active agent for modulating neuron-glia interaction, and in particular to limit or prevent the formation of a glial scar of damaged nerve tissue after traumatic injury.

La présente invention a encore pour but principal de fournir un nouvel agent actif pour induire une régénération axonale des neurones. La présente invention a également pour but principal de fournir un nouvel agent actif, dans le traitement chronique des traumatismes médullaires, pour permettre la régénération du tissu neural.It is another object of the present invention to provide a novel active agent for inducing axonal regeneration of neurons. The main object of the present invention is also to provide a new active agent, in the chronic treatment of spinal cord injuries, to allow the regeneration of neural tissue.

La présente invention a enfin pour but de fournir des compositions pharmaceutiques contenant de tels agents. DESCRIPTION DE L1NVENΗQNThe present invention finally aims to provide pharmaceutical compositions containing such agents. DESCRIPTION OF THE INVENTION

La moelle épinière est l'emplacement de lésions traumatiques dont les conséquences dévastatrices constituent un problème de santé publique dans nos sociétés. Les atteintes de la moelle épinière, et plus généralement du système nerveux central (SNC) induisent des modifications structurales et fonctionnelles des réseaux neuronaux aboutissant à des altérations sensori motrices significatives. Ainsi, l'interruption des longues voies myélinisées et l'endommagement des circuits locaux non myélinisés conduisent à des déficits neurologiques spécifiques extrêmement handicapants.The spinal cord is the location of traumatic injuries whose devastating consequences constitute a public health problem in our societies. The attacks of the spinal cord, and more generally of the central nervous system (CNS) induce structural and functional modifications of the neural networks resulting in significant sensorimotor alterations. Thus, the interruption of long myelinated pathways and the damage of non-myelinated local circuits lead to specific neurological deficits that are extremely debilitating.

Une des principales stratégies thérapeutiques envisagées après une lésion médullaire consiste à favoriser la régénération axonale en modulant l'environnement glial pour y rétablir l'homéostasie. En effet, la formation d'une cicatrice gliale se produit rapidement après le traumatisme. Elle se compose principalement d'astrocytes qui deviennent hyperplasiques et hypertrophiques (appelés astrocytes « réactifs ») et également d'un ensemble hétérogène des cellules comprenant la microglie, les oligodendrocytes, les fibroblastes et autres cellules à caractère inflammatoire. Ces changements environnementaux mènent (i) à la formation d'une barrière physique, les prolongements des astrocytes présentant alors une très forte adhérence entre eux, et (ii) à l'apparition d'une barrière biochimique à la fois par la régulation négative Çdown- regulatioii) de facteurs de croissance ou la régulation positive Çup- regulatiorf) de molécules inhibitrices de la croissance {Ridet et al, Trends Neurosci., 1997, 20, pages 570-577, Fitch et ah, J. Neurosci., 1999, 19, pages 8182-8198). Ainsi, la formation d'une cicatrice gliale dense est l'un des principaux obstacles à la réparation neurale.One of the main therapeutic strategies considered after spinal cord injury is to promote axonal regeneration by modulating the glial environment to restore homeostasis. Indeed, the formation of a glial scar occurs quickly after the trauma. It consists mainly of astrocytes that become hyperplastic and hypertrophic (called "reactive" astrocytes) and also a heterogeneous set of cells including microglia, oligodendrocytes, fibroblasts and other inflammatory cells. These environmental changes lead to (i) the formation of a physical barrier, with the prolongations of astrocytes having a very strong adhesion to each other, and (ii) the appearance of a biochemical barrier at the same time by the negative regulation. - regulatioii) of growth factors or the upregulatory regulation of growth-inhibiting molecules (Ridet et al, Trends Neurosci., 1997, 20, pages 570-577, Fitch et al., J. Neurosci., 1999, 19, pp. 8182-8198). Thus, the formation of a dense glial scar is one of the main obstacles to neural repair.

L'astrocγte est l'un des composants essentiels de l'homéostasie du système nerveux central des vertébrés supérieurs caractérisé par une grande variété de rôles, en fonction de l'âge et des conditions physiologiques. Il contribue essentiellement à l'équilibre ionique et à la fourniture d'énergie, sous forme de glucose absorbé dans le courant sanguin par les pieds périvasculaires, transformé en glycogène et restitué au neurone sous forme d'acide lactique. Les deux paramètres caractérisant l'astrocyte réactif, hyperplasie et hypertrophie, consistent respectivement en leur prolifération et en Ia surexpression de l'acide protéique fibriliaire glial (GlialThe astrocyte is one of the essential components of the central nervous system homeostasis of higher vertebrates characterized by a wide variety of roles, depending on age and physiological conditions. It contributes essentially to the ionic balance and the supply of energy, in the form of glucose absorbed in the bloodstream by the perivascular feet, transformed into glycogen and restored to the neuron in the form of lactic acid. The two parameters characterizing the reactive astrocyte, hyperplasia and hypertrophy, consist respectively in their proliferation and in the overexpression of the glial fibrillary protein acid (Glial

Fibrillarγ Acidic Protein ou GFAP), la principale protéine structurale des filaments intermédiaires du cytosquelette des astrocytes.Fibrillarγ Acidic Protein or GFAP), the main structural protein of the intermediate filaments of the astrocyte cytoskeleton.

L'absence de GFAP est corrélée, dans un premier temps, à une plus grande permissivité des astrocytes à la survie neuronale et à la croissance neuritique, et en second lieu, avec des modifications significatives de l'expression et l'organisation des protéines de la matrice extracellulaire, et des molécules d'adhérence connues pour être en partie responsables des propriétés permissives de ces cellules gliales {Menet et al, PNAS, JuIy 22, 2003, 100(15), pages 8999-9004). Du point de vue développemental, la Vimentine est la principale protéine des filaments intermédiaires du cytosquelette, exprimée par la glie radiaire et les astrocytes immatures du SNC embryonnaire. Celle-ci est fortement permissive. Lors de la différentiation astrocytaire, elle est progressivement remplacée par la GFAP, qui devient la protéine des filaments intermédiaires de l'astrocyte « mature ».The absence of GFAP is correlated, at first, with greater permissiveness of astrocytes to neuronal survival and neuritic growth, and second, with significant changes in the expression and organization of the extracellular matrix, and adhesion molecules known to be partly responsible for the permissive properties of these glial cells (Menet et al, PNAS, Jul. 22, 2003, 100 (15), pages 8999-9004). From a developmental point of view, Vimentin is the major protein of the cytoskeletal intermediate filaments, expressed by the radiatic glia and immature astrocytes of the embryonic CNS. This one is highly permissive. During astrocyte differentiation, it is gradually replaced by GFAP, which becomes the intermediate filament protein of the "mature" astrocyte.

Il existe à ce jour peu de données sur la présence de récepteurs NMDA sur les astrocytes, et sur leur rôle éventuel dans leur interaction avec les neurones. Certains sous-types d'astrocytes présentent des récepteurs NMDA et notamment expriment des sous-unités NR2B après une lésion par ischémie. LaIo et al (J. Neurosci., 2006, 26, pages 2673-2683) rapportent la présence de récepteurs NMDA fonctionnels sur des astrocytes corticaux et démontrent leur implication dans la transmission de signaux entre les astrocytes et les neurones. Ces signaux sont affectés par l'antagoniste non compétitif MK801. De plus, Kommers et al. (Developmental Brain Res., 2002, 137, pages 139-148) démontrent que la phosphorylation de la GFAP, est sous la dépendance du NMDA, et que cet effet est concomitant avec l'hypertrophie astrocytaire survenant au cours du développement. Enfin, la signalisation en sens inverse, entre neurones et astrocytes, est également sous le contrôle de récepteurs NMDA. Très précisément, Kato et al {Synapse, 2006, 59, pages 10-17) mettent en évidence dans des co-cultures neurone-astrocyte que l'augmentation de GFAP induite par le glutamate est supprimée par un antagoniste NMDÂ, l'ifenprodil, et que cet effet n'est pas retrouvé sur des cultures purifiées d'astrocytes.To date, there is little data on the presence of NMDA receptors on astrocytes, and on their possible role in their interaction with neurons. Some astrocyte subtypes have NMDA receptors and in particular express NR2B subunits after ischemia injury. Lao et al (J. Neurosci., 2006, 26, pages 2673-2683) report the presence of functional NMDA receptors on cortical astrocytes and demonstrate their involvement in the transmission of signals between astrocytes and neurons. These signals are affected by the noncompetitive antagonist MK801. In addition, Kommers et al. (Developmental Brain Res., 2002, 137, pages 139-148) demonstrate that phosphorylation of GFAP, is dependent on NMDA, and that this effect is concomitant with astrocytic hypertrophy occurring during development. Finally, the signaling in the opposite direction, between neurons and astrocytes, is also under the control of NMDA receptors. Specifically, Kato et al (Synapse, 2006, 59, pages 10-17) demonstrate in neuron-astrocyte co-cultures that the glutamate-induced increase in GFAP is suppressed by antagonist NMD, ifenprodil, and that this effect is not found on purified cultures of astrocytes.

Cependant, outre ces études mécanistiques, il n'a pas été identifié de molécules induisant une régénération des axones, notamment suite à une lésion du système nerveux où l'environnement cellulaire est par définition mixte, c'est-à-dire comprenant entre autres des neurones et des astrocytes.However, in addition to these mechanistic studies, no molecules have been identified that induce regeneration of the axons, in particular following an injury to the nervous system where the cellular environment is by definition mixed, that is to say including among others neurons and astrocytes.

Un premier objet de la présente invention porte ainsi sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexyiamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexyiamine, répondant à la formule :A first subject of the present invention thus relates to the use of a composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of this arylcyclohexylamine, corresponding to the formula:

dans laquelle

in which

Ri représenteRi represents

dans lequel R₄ et R₄' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH₃, le radical CH₂CH₃ ou le radical OCH₃, R₃ et R₃' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R₃ et R₃' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical

in which R ₄ and R ₄ 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a fluorine atom or an iodine atom, or a linear or branched alkyl radical comprising between 1 and 6 carbon atoms, R2 represents a hydrogen atom, the OH radical or a linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the CH ₃ radical, the CH ₂ radical; CH ₃ or the radical OCH ₃ , R ₃ and R ₃ 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having between 1 and 6 carbon atoms, said radical being optionally substituted by at least one aryl radical or an OH radical, or R ₃ and R ₃ 'form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical

dans lequel R₅ et R₅' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH₂Re, avec Rβ représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH₃COO, et n est égal à O, 1 ou 2,

in which R ₅ and R ₅ 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an OH radical or the radical CH ₂ Re, with Rβ representing a hydrogen atom, an atom halogen, preferably a chlorine atom or a bromine atom, the OH radical or a linear or branched carboxylate radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably the CH ₃ COO radical, and n is 0, 1 or 2,

- X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH₂-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, etX, Y and Z are identical or different atoms chosen independently from a methylene group -CH ₂ -, an oxygen atom or a sulfur atom, and

- les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones, c'est-à-dire notamment la repousse des axones des neurones. Un second objet de la présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule (I) précédente, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires. Les traitements chroniques selon l'invention concernent toute pathologie du système nerveux central impliquant une altération de l'interaction neurone-astrocyte ou pouvant dans les cas les plus sévères induire la formation d'une cicatrice gliale, et visent en particulier mais de façon non exhaustive les pathologies telles que traumatismes crâniens, traumatismes de Ia moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie. On entend par traitement chronique un traitement étalé dans Ie temps, c'est-à-dire un traitement dont Ia durée est supérieure à quatre jours. Ce traitement chronique peut-être administrés par une dose quotidienne. Ce traitement chronique est administré par des doses répétées, identiques ou différentes, d'une composition pharmaceutique selon la présente invention. Ainsi la présente invention concerne l'administration étalée dans le temps, successive ou combinée à un autre traitement, d'au moins 2, 3, 4, ou 5 fois la composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), y compris toutes ces variantes. Selon une variante de la présente invention, la composition pharmaceutique peut-être administrée en dose unique sous forme de libération contrôlée étalée sur une période généralement supérieure à trois jours.the XY and YZ bonds are identical or different and independently selected from a single bond or a double bond, with the exception of XYZ comprising two double bonds, to induce an axonal regeneration of the neurons, that is to say in particular the repels axons from neurons. A second subject of the present invention relates to the use of a composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt of this arylcyclohexylamine, corresponding to formula (I) above, for the treatment chronic spinal cord injury. The chronic treatments according to the invention concern any pathology of the central nervous system involving an alteration of the neuron-astrocyte interaction or which, in the most severe cases, may be induce the formation of a glial scar, and target in particular but not exhaustively pathologies such as head trauma, spinal cord trauma, stroke, ischemia or anoxia. By chronic treatment is meant treatment spread over time, that is to say a treatment whose duration is greater than four days. This chronic treatment may be administered by a daily dose. This chronic treatment is administered by repeated doses, identical or different, of a pharmaceutical composition according to the present invention. Thus, the present invention relates to the administration spread over time, in succession or in combination with another treatment, of at least 2, 3, 4, or 5 times the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), including all these variants. According to a variant of the present invention, the pharmaceutical composition can be administered as a single dose in the form of controlled release spread over a period generally greater than three days.

Typiquement une première dose peut être administrée à partir de la sixième heure après l'événement traumatique. On peut également avantageusement administrer une première dose entre 24 et 48 heures après l'événement traumatique.Typically a first dose can be administered from the sixth hour after the traumatic event. It is also advantageous to administer a first dose between 24 and 48 hours after the traumatic event.

Il est avantageux d'administrer une dose identique quotidienne. La durée de traitement est avantageusement supérieure à six jours, et peut par exemple être d'au moins 15 jours. La durée de traitement est adaptée en fonction de la pathologie et de la morphologie du patient.It is advantageous to administer an identical daily dose. The treatment period is advantageously greater than six days, and may for example be at least 15 days. The duration of treatment is adapted according to the pathology and the morphology of the patient.

Ce traitement chronique se distingue donc d'un traitement aigu. Un traitement aigu concerne une administration généralement unique d'une dose efficace, ou à tout Ie moins sur une période réduite, généralement inférieure à deux jours. Enfin, un troisième objet de Ia présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arγlcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule (I) précédente, pour prévenir ou traiter une pathologie découlant d'une lésion traumatique du système nerveux central induisant Ia formation d'une cicatrice gliaie.This chronic treatment is therefore distinct from acute treatment. Acute treatment concerns a generally single administration of an effective dose, or at least a reduced dose, generally less than two days. Finally, a third object of the present invention relates to the use of a composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of this arylcyclohexylamine, corresponding to formula (I) above, for prevent or treat a pathology arising from a traumatic injury to the central nervous system inducing the formation of a glia scar.

En particulier selon l'invention, ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident vasculaire cérébral, une ischémie ou une anoxie.In particular according to the invention, said pathology is selected from the group consisting of head trauma, spinal cord trauma, stroke, ischemia or anoxia.

Selon l'invention, ladite composition est utilisée plus particulièrement afin de limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliaie sur les tissus nerveux endommagés. Les différents modes de réalisation présentés ci-après concernent les trois objets de l'invention énoncés précédemment.According to the invention, said composition is used more particularly in order to limit or prevent the formation of a glia scar on damaged nerve tissue. The various embodiments presented below relate to the three objects of the invention set out above.

Selon un premier mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexylamine qui répond à la formule :According to a first embodiment, the composition according to the invention comprises at least one arylcyclohexylamine which corresponds to the formula:

dans laquelle R2, R₃, R₃', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment.

wherein R 2, R _3, R ₃ ', R4 and R4' have the same meanings as above.

Selon une variante, ladite arylcyclohexylamine répond à la formule :According to one variant, said arylcyclohexylamine has the formula:

dans laquelle R₂, R₄, R/, R₅ et R₅' ont les mêmes significations que précédemment.

wherein R ₂ , R ₄ , R ₅ , R ₅ and R ₅ 'have the same meanings as above.

Concernant le premier mode de réalisation de l'invention ainsi que l'ensemble de ses variantes possibles, le groupement furane peut être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en alpha de l'atome d'oxygène, comme représenté sur les formules (lia) et (Hb) ci-dessus, mais peut également être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en bêta de l'atome d'oxygène, comme représenté sur la formule générale (Ile) ci-dessous :With regard to the first embodiment of the invention as well as all of its possible variants, the furan group may be linked to the cyclohexane group by one of the carbon atoms located at the alpha of the oxygen atom, as shown in FIGS. formulas (lia) and (Hb) above, but may also be connected to the cyclohexane group by one of the beta atoms of the oxygen atom, as shown in the general formula (IIa) below:

dans laquelle R₂, R3, R₃', R4 et R₄' ont les mêmes significations que précédemment.

wherein R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ and R ₄ ' have the same meanings as before.

Selon un second mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyciohexylamine qui répond à la formule :According to a second embodiment, the composition according to the invention comprises at least one arylcyclohexylamine which corresponds to the formula:

dans laquelle R₂, R₃, R3', R4 et R₄' ont les mêmes significations que précédemment.

wherein R ₂ , R ₃ , R ₃ ', R ₄ and R ₄ ' have the same meanings as before.

Selon une variante, ladite arylcyciohexylamine répond à la formule :According to one variant, said arylcyciohexylamine has the formula:

dans laquelle R₂, R_4/ R4', Rs et R5' ont les mêmes significations que précédemment Selon un troisième mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexyiamine qui répond à la formule :

in which R ₂ , R _{4 /} R ₄ ', R 5 and R 5' have the same meanings as above According to a third embodiment, the composition according to the invention comprises at least one arylcyclohexyiamine which corresponds to the formula:

dans laquelle R₂, R3, R₃', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment.

wherein R _2, R 3, R ₃ ', R4 and R4' have the same meanings as above.

Selon une première variante, ladite arylcyclohexyiamine répond à la formule :According to a first variant, said arylcyclohexylamine has the formula:

dans laquelle R₂, R₄, R₄', R₅ et R₅' ont les mêmes significations que précédemment.

wherein R ₂ , R ₄ , R ₄ ', R ₅ and R ₅ ' have the same meanings as above.

Selon une seconde variante, ladite arylcyclohexyiamine répond à la formule :According to a second variant, said arylcyclohexylamine corresponds to the formula:

dans laquelle R₂, R₄, R₄', Rs et R₅' ont les mêmes significations que précédemment.

in which R ₂ , R ₄ , R ₄ ', R ₅ and R ₅ ' have the same meanings as above.

Selon une troisième variante, ladite arylcyclohexyiamine répond à la formule ;

dans laquelle R₂ a la même signification que précédemment.According to a third variant, said arylcyclohexylamine corresponds to the formula;

wherein R ₂ has the same meaning as above.

Selon une quatrième variante préférée, ladite au moins une arylcyclohexylamine est la l-[2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, sous forme racémique ou sous forme essentiellement pure de l'un de ses énantiomères ou diastéréoisomères, représentée par la formule :According to a fourth preferred variant, said at least one arylcyclohexylamine is 1- [2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine, also called gacycline, in racemic form or in substantially pure form of one of its enantiomers or diastereoisomers, represented by the formula:

Enfin, selon une cinquième variante particulièrement préférée, ladite au moins une arylcyclohexylamine est la forme racémique du composé l-[c/5-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine ou l'un de ses énantiomères essentiellement purs, chacun des énantiomères de ce composé étant représenté par les formules (VI) et (VIO suivantes :Finally, according to a fifth particularly preferred variant, said at least one arylcyclohexylamine is the racemic form of the compound 1- [c / 5-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine or one of its enantiomers which are essentially pure. , each of the enantiomers of this compound being represented by the following formulas (VI) and (VIO:

Cette paire d'énantiomères de la gacycline où la pipéridine et le groupement méthyl du cyclohexane se situent en as l'un par rapport à l'autre est aussi appelée GKlLThis pair of enantiomers of gacycline in which piperidine and the methyl group of cyclohexane are in one with respect to each other is also called GKlL

Concernant le troisième mode de réalisation de l'invention ainsi que l'ensemble de ses variantes, le groupement thiophène peut être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en alpha de l'atome de soufre, comme représenté sur les formules (IVa) à (IVf) ci- dessus, mais peut également être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en bêta de l'atome de soufre, comme représenté sur la formule générale (IVg) ci-dessous :Regarding the third embodiment of the invention as well as all of its variants, the thiophene group may be connected to the cyclohexane group by one of the carbon atoms located in alpha of the sulfur atom, as shown in formulas (IVa) to (IVf) above, but may also be connected to the cyclohexane group by one of the beta carbon atoms of the sulfur atom, as shown in the general formula (IVg) below:

dans laquelle R₂, R3, R3', R₄ et R₄' ont les mêmes significations que précédemment.

wherein R ₂ , R 3, R 3 ', R ₄ and R ₄ ' have the same meanings as above.

Selon l'ensemble des modes de réalisations ainsi que l'ensemble de leurs variantes, l'invention inclut également l'ensemble des isomères possibles des molécules visées par les formules générales représentées, qui possèdent chacune au moins un centre de symétrie.According to all of the embodiments and all of their variants, the invention also includes all the possible isomers of the molecules referred to by the general formulas represented, which each have at least one center of symmetry.

Les arylcyclohexylamines de l'invention peuvent être préparées par des procédés classiques ou comme ceux décrits dans le brevet français N° 2 639 225 au nom de Neureva.The arylcyclohexylamines of the invention may be prepared by conventional methods or as those described in French Patent No. 2,639,225 to Neureva.

Enfin, selon l'ensemble des modes de réalisations énoncés précédemment, la composition selon l'invention agit en particulier à l'endroit où l'interaction neurone-glie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée.Finally, according to all of the previously mentioned embodiments, the composition according to the invention acts in particular at the place where the neuron-glia interaction is involved in the physiopathological mechanism of an acute or chronic disease of the central nervous system. leading to an absence of spontaneous regeneration.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.The pharmaceutical compositions of the invention contain an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, as well as a pharmaceutically acceptable vehicle.

Il est connu de l'homme de l'art diverses formes d'excipients adaptés au mode d'administration et dont certaines peuvent favoriser l'efficacité de la molécule active, par exemple en favorisant un profil de libération rendant cette molécule active globalement plus efficace pour le traitement prévu.It is known to those skilled in the art various forms of excipients adapted to the mode of administration and some of which may promote the effectiveness of the active molecule, for example by promoting a release profile making this active molecule globally more effective for the intended treatment.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ainsi administrables sous différentes formes, plus spécialement par exemple sous forme injectable, pulvérisabie ou ingérable, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, topique, rectale, ophtalmique, nasale, transdermique ou parentérale, et notamment les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les émulsions, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, et les implants. Les compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, lyophilisées ou non, à diluer au moment de l'emploi dans un véhicule pour injection, aqueux ou huileux ou sous forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables dans lesquelles le principe actif peut être associé aux adjuvants classiques.The pharmaceutical compositions of the invention are thus administrable in different forms, more especially for example in injectable, spraying or ingestible form, for example intramuscular, intravenous, subcutaneous, intradermal, oral, topical, rectal, ophthalmic, nasal, transdermal or parenteral, and in particular tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, emulsions, sublingual and oral forms of administration, aerosols, and implants. The compositions may be in the form of powders, lyophilized or not, to be diluted at the time of use in an injection vehicle, aqueous or oily or in the form of suspensions or aqueous or oily injectable solutions in which the active ingredient can be associated with conventional adjuvants.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association, micronisés ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylœllulose, etc.), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants, des agents de mise en suspension, ou tensioactifs peuvent être ajoutés à la formulation. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Les comprimés peuvent avoir une libération instantanée, retardée ou prolongée. Les préparations peuvent être obtenues par mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides.When a solid composition in the form of tablets is prepared, a pharmaceutical carrier which may be composed of diluents such as lactose, microcrystalline cellulose, starch and the like, is added to the active ingredients of the combination, whether micronized or not. formulation adjuvants such as binders (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents, suspending agents, or surfactants may be added to the formulation. The tablets may be bare, sugar-coated (for example with sucrose) or coated with various polymers or other suitable materials. The tablets may have an instant, delayed or prolonged release. The preparations can be obtained by mixing the active ingredients with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing or dry granulation, wet granulation, hot melting), liquid or semi-solid.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise généralement des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple Ie propylèneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol, et/ou un tensioactif hydrophile. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser les principes actifs par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant un gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique.A preparation in syrup or elixir form may contain the active ingredients together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant. For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain dispersing agents and / or pharmacologically solubilizing agents are generally used. compatible, for example propylene glycol or butylene glycol. Thus, to prepare an injectable aqueous solution intravenously can be used a co-solvent such as an alcohol such as ethanol or a glycol, and / or a hydrophilic surfactant. To prepare an injectable oily solution intramuscularly, the active ingredients can be solubilized by a triglyceride or a glycerol ester. For the local administration it is possible to use creams, ointments, gels, eye drops. For transdermal administration, patches may be used. For administration by inhalation, an aerosol containing a biologically compatible propellant gas is used; it is also possible to use a system containing the active ingredients alone or in combination with an excipient, in the form of a powder. The active ingredients may also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more supports or additives. Among the sustained-release forms useful in the case of chronic treatments, the implants can be used. These can be prepared as an oily suspension or as a suspension of microspheres in an isotonic medium.

La présente invention couvre notamment l'utilisation d'un composé selon la présente invention, pour la fabrication d'une composition, en particulier une composition pharmaceutique.The present invention covers in particular the use of a compound according to the present invention, for the manufacture of a composition, in particular a pharmaceutical composition.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, peuvent également contenir d'autres substances pharmacologiquement actives.The pharmaceutical compositions of the invention containing an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, may also contain other pharmacologically active substances.

L'invention couvre encore une méthode de traitement thérapeutique d'un animal ou d'un être humain en ayant besoin, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à celui-ci d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention de formule (I) précitée.The invention also covers a method of therapeutic treatment of an animal or of a human being in need, characterized in that it comprises administering thereto a therapeutically effective amount of a compound according to the invention. invention of formula (I) above.

Dans chaque unité de dosage d'agent actif selon l'invention est présent dans une quantité adaptée aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,01 à 1000 mg d'agent actif selon l'invention, de préférence de 0,5 à 500 mg. Souvent l'unité de dosage est administrée une à quatre fois par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient. Dans les exemples qui suivent, toute caractéristique qui apparaîtrait nouvelle par rapport à l'état de la technique quelconque fait partie intégrante de la présente invention et la protection est recherchée dans sa fonction et sa généralité.In each active agent dosage unit according to the invention is present in an amount adapted to the daily doses envisaged. In general, each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration envisaged, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops, so as to such a dosage unit contains from 0.01 to 1000 mg of active agent according to the invention, preferably from 0.5 to 500 mg. Often the dosage unit is administered one to four times a day. Although these assays are examples of average situations, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such assays also belong to the invention. According to the usual practice, the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the age, the weight and the response of the patient. In the following examples, any feature that would appear new in relation to any state of the art is an integral part of the present invention and protection is sought in its function and generality.

Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids (sauf indication contraire), la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Les produits chimiques utilisés sont commerciaux sauf indication contraire.In the examples, all percentages are by weight (unless otherwise indicated), the temperature is in degrees Celsius, the pressure is the atmospheric pressure unless otherwise indicated. The chemicals used are commercial unless otherwise indicated.

DESCRIPTION DES FIGURESDESCRIPTION OF THE FIGURES

La figure 1 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du double marquage GFAP/Map2 sur les cultures embryonnaires témoins (haut) et traitées (bas).Figure 1 is given with reference to Examples 1 and 2, and presents the results of double GFAP / Map2 labeling on control (high) and treated (low) embryonic cultures.

La figure 2 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du marquage Map2 sur une culture témoin (gauche) et traitée (droite).Figure 2 is given with reference to Examples 1 and 2, and shows the results of Map2 labeling on a control (left) and treated (right) culture.

EXEMPLESEXAMPLES

EXEMPLE 1EXAMPLE 1

a) Préparation des culturesa) Crop preparation

Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues à partir de cortex cérébral de fœtus de rat de 18 jours (appelées E18) ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des plaques multi-puits de 12 puits.Mixed neuron-astrocyte cultures obtained from 18-day rat fetal rat cerebral cortex (called E18) were cultured for fifteen days on glass slides contained in multi-well plates of 12 wells.

b) Préparation de solutions contenant le l-[c/s-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidineb) Preparation of solutions containing 1- [c / s-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine

Les solutions de l-[ds-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyi]piperidine aux concentrations de 20 μmol/l et 50 μmol/l sont obtenues par dilutions successives à partir d'une solution mère à la concentration de 1.10 ² m/1. Le milieu de culture dans lequel les solutions sont préparées est composé de MEM (minimum essential médium) supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de cheval à 10%. Aucun antibiotique n'est ajouté au milieu de culture pour éviter des interactions possibles.Solutions of 1- [ds-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine at concentrations of 20 μmol / l and 50 μmol / l are obtained by serial dilution from a stock solution at the concentration of 1.10 ² m / 1. The culture medium in which the solutions are prepared is composed of MEM (minimum essential medium) supplemented with glucose (6 g / l) and 10% horse serum. No antibiotics are added to the culture medium to avoid possible interactions.

c) Traitement des cultures - Témoin : la culture est soumise à une griffure (scratch) au moyen d'une pointe effilée en plastique parcourant le diamètre de la lamelle de verre du haut en bas, puis immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite en b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et, immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu de culture fraîchement préparé contenant la l-[c/>2-methyI-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine à la concentration de 20 ou 50 μmol. Ce traitement est poursuivi pendant 4 semaines avec changement hebdomadaire du milieu de culture contenant la molécule.c) Treatment of cultures - Control: the culture is scratched by means of a tapered plastic tip running through the diameter of the glass slide from top to bottom, then immediately after, the culture medium is replaced by freshly prepared culture medium and whose composition is described in b). - Cultures treated: these cultures are also subjected to a scratch and, immediately after, the culture medium is replaced by freshly prepared culture medium containing 1 - [(2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl) ] piperidine at the concentration of 20 or 50 μmol. This treatment is continued for 4 weeks with weekly change of the culture medium containing the molecule.

- Les cultures sont ensuite fixées et traitées pour la détection immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2, d'autre part, protéines spécifiques respectivement du cytosquelette astrocytaire et axonal. Pour cela, le milieu de culture est remplacé par du fixateur (paraformaldéhyde 4%) pendant 45 min puis après rinçages au tampon phosphate les cultures sont traitées en immunocytochimie. La révélation des deux marqueurs se fait grâce à un anticorps secondaire adéquat couplé à un fluorochrome (rouge pour la GFAP et vert pour la Map2). Après montage des lamelles sur lame, les cultures sont observées à l'aide d'un microscope à fluorescence. d) RésultatsThe cultures are then fixed and treated for the immunocytochemical detection of GFAP, on the one hand, and of Map2, on the other hand, proteins specific for the astrocytic and axonal cytoskeleton respectively. For this, the culture medium is replaced by fixative (paraformaldehyde 4%) for 45 min and then after rinsing with phosphate buffer the cultures are treated with immunocytochemistry. The two markers are revealed thanks to a suitable secondary antibody coupled to a fluorochrome (red for GFAP and green for Map2). After mounting slides on slide, the cultures are observed using a fluorescence microscope. d) Results

Dans les cultures témoins (Figure 1, haut) la zone griffée (flèches) est délimitée par des prolongements astrocytaires riches en GFAP, et ne comporte que quelques corps cellulaires neuronaux en bordure de la griffure mais aucun axone.In the control cultures (Figure 1, top) the area marked (arrows) is delimited by astrocytic prolongations rich in GFAP, and contains only a few neuronal cell bodies at the edge of the scratch but no axons.

Dans les cultures traitées (Figure I₁ bas), les astrocytes GFAP ont envahi la zone griffée, qui est traversée par de nombreux axones (flèches et Figure 2). On note par ailleurs l'accumulation de nombreux corps cellulaires neuronaux (Figure 2, tètes de flèches) sur la bordure de la région griffée.In the cultures treated (Figure I ₁ bottom), the GFAP astrocytes invaded the scratched zone, which is crossed by numerous axons (arrows and Figure 2). There is also accumulation of many neuronal cell bodies (Figure 2, arrowheads) on the edge of the scratched region.

Ceci montre que les composés de l'invention induisent une régénération axonale des neurones, notamment dans le cas de traumatismes médullaires ou d'une pathologie impliquant la formation d'une cicatrice gliale.This shows that the compounds of the invention induce axonal regeneration of neurons, especially in the case of spinal cord injuries or a pathology involving the formation of a glial scar.

EXEMPLE 2EXAMPLE 2

a) Préparation des cultures Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues à partir de cortex cérébral de fœtus de rat de 18 jours ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des plaques multi-puits de 12 puits.a) Preparation of cultures Mixed neuron-astrocyte cultures obtained from 18-day rat fetal rat cerebral cortex were cultured for 15 days on glass slides contained in 12-well multiwell plates.

b) Préparation de solutions contenant le l-[c/s-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidineb) Preparation of solutions containing 1- [c / s-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine

Les solutions de l-[dî?-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine aux concentrations de 20 μmol/l et 50 μmol/l sont préparées comme décrit à l'exemple 1.The solutions of 1- [α] -2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine at concentrations of 20 μmol / l and 50 μmol / l are prepared as described in Example 1.

c) Traitement des culturesc) Treatment of crops

- Témoin : la culture est soumise à une griffure, puis le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite à l'exemple l(b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé contenant la l-[d_?-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine à la concentration de 20 ou 50 μmol. Ce traitement est poursuivi pendant 4 semaines avec changement hebdomadaire du milieu de culture contenant la molécule. Les cultures sont ensuite fixées, traitées et analysées pour la détection immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2 comme décrit à l'exemple 1.- Control: the culture is subjected to a scratch, then the culture medium is replaced 24 hours later by freshly prepared culture medium and whose composition is described in Example I (b). - Cultures treated: these cultures are also subjected to a scratch and the culture medium is replaced 24 hours later by freshly prepared culture medium containing 1- [d-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine at the concentration of 20 or 50 μmol. This treatment is continued for 4 weeks with weekly change of the culture medium containing the molecule. The cultures are then fixed, processed and analyzed for the immunocytochemical detection of GFAP on the one hand, and of Map2 as described in Example 1.

d) Résultatsd) Results

Le résultat est qualitativement similaire à celui obtenu après un traitement immédiat.The result is qualitatively similar to that obtained after immediate treatment.

EXEMPLE 3EXAMPLE 3

a) Préparation des culturesa) Crop preparation

Des cultures d'astrocytes postnataux sont obtenues à partir de cortex de rats nouveau-nés (2, 7 ou 10 jours). Dans ce cas, le milieu de culture utilisé est du DMEM/F12 supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de veau fœtal (10%). La préparation des solutions est faite comme décrite dans l'exemple 1 excepté le milieu de culture qui a changé.Postnatal astrocyte cultures are obtained from neonatal rat cortex (2, 7 or 10 days). In this case, the culture medium used is DMEM / F12 supplemented with glucose (6 g / l) and fetal calf serum (10%). The preparation of the solutions is made as described in Example 1 except for the culture medium which has changed.

b) Traitement des cultures Deux types de protocoles sont utilisés : i- D'une part, certaines cultures sont soumises à un traitement pendant 15 jours par une solution de l-[σs-2-methyI-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine telle que décrite à l'exemple 1.b) Treatment of cultures Two types of protocols are used: i- On the one hand, some cultures are subjected to a treatment for 15 days by a solution of 1- [2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl) ] piperidine as described in Example 1.

ii- D'autre part, certaines cultures sont soumises à une griffure et traitées 24h plus tard par une solution de l-[c/s-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine telle que décrite à l'exemple 1. Le traitement est renouvelé 1 fois par semaine pendant 15 jours.On the other hand, some cultures are subjected to a scratch and treated 24h later by a solution of 1- [c / s-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine as described in FIG. example 1. The treatment is repeated once a week for 15 days.

c) Résultats i- Dans les cultures d'astrocytes non griffées et traitées, aucun effet du traitement n'a été constaté sur Ia morphologie cellulaire. Ils sont comparables aux astrocytes témoins non traités.c) Results In non-scratched and treated astrocyte cultures, no effect of treatment was found on cell morphology. They are comparable to untreated control astrocytes.

ii- Dans les cultures d'astrocytes griffées et traitées, la zone griffée est rapidement envahie par des astrocytes. Cependant, ce phénomène est également observé dans les cultures griffées non traitées (témoins).In scratched and treated astrocyte cultures, the scratched area is rapidly invaded by astrocytes. However, this phenomenon is also observed in untreated scratch cultures (controls).

d) Conclusion Le traitement par la l-[c/>2-methyl-l-(2-thienyI)cyclohexyl]piperidine n'a pas d'effet direct sur une culture primaire d'astrocytes de cortex.d) Conclusion Treatment with 1 - [(2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine has no direct effect on a primary culture of cortex astrocytes.

Ceci montre donc en comparaison avec les autres exemples une restauration de l'interaction neurone-glie induite par les composés de l'invention.This therefore shows, in comparison with the other examples, a restoration of the neuron-glia interaction induced by the compounds of the invention.

EXEMPLE 4EXAMPLE 4

a) Préparation des culturesa) Crop preparation

Les cultures d'astrocytes post-nataux sont préparées comme décrit à l'exemple 3. Dans ce cas, ces cultures sont griffées et ensemencées avec des neurones embryonnaires (E18) préparés comme décrits à l'exemple 1.The postnatal astrocyte cultures are prepared as described in Example 3. In this case, these cultures are scratched and seeded with embryonic neurons (E18) prepared as described in Example 1.

b) Traitement des culturesb) Treatment of crops

Ces cultures sont soumises à un traitement pendant 15 jours après la griffure par une solution de l-[σs-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine telle que décrite à l'exemple 1.These cultures are subjected to a treatment for 15 days after the scratching with a solution of 1- [σs-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine as described in Example 1.

c) Résultatsc) Results

Les marquages montrent que, quelle que soit la culture, les neurones ont du mal à adhérer sur le tapis astrocytaire et forment des amas reliés entre eux par des prolongements axonaux. L'effet du traitement se traduit seulement par une augmentation à la fois du nombre et de la taille de ces amas neuronaux. Aucune différence évidente de la capacité à traverser la zone griffée n'est observée entre les cultures témoins et traitées. d) ConclusionThe markings show that, whatever the culture, the neurons have difficulty adhering to the astrocyte mat and form clusters interconnected by axonal extensions. The effect of the treatment results only in an increase in both the number and the size of these neuronal clusters. No obvious difference in ability to cross the scratched area is observed between control and treated cultures. d) Conclusion

Le traitement par la l-[c/>2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine n'a pas d'effet direct sur une co-culture d'astrocytes post-nataux/neurones embryonaires. Cette absence d'effet peut être due en partie à la difficulté qu'ont les neurones embryonnaires à s'intégrer au tapis d'astrocytes matures.Treatment with 1 - [(2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine has no direct effect on co-culture of post-natal astrocytes / embryonic neurons. This lack of effect may be due in part to the difficulty that embryonic neurons have in integrating with mature astrocyte mats.

Conclusion généraleGeneral conclusion

Considérant que la lésion à type de griffure représente une bonne phénocopie in vitro d'une lésion traumatique in vivo, nous pouvons en conclure qu'un traitement chronique d'une culture mixte neurones- astrocytes soumises à une griffure, par un dérivé d'arylcyclohexylamine de formule (I), et notamment de la l-[c/s-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine, a un effet modulateur de la cicatrice gliale et permet une repousse axonale au travers de la zone griffée. L'effet positif n'est obtenu que lorsque les neurones et les astrocytes ont été cultivés d'emblée ce qui constitue une phénocopie du développement normal du système nerveux d'un mammifère. Le complexe astrocyte-neurone semble être la cible de l'arylcyclohexylamine utilisée en traitement, car aucun effet n'est obtenu sur les cultures d'astrocytes.Considering that the scratch-type lesion represents a good in vitro phenocopy of a traumatic lesion in vivo, we can conclude that a chronic treatment of a mixed culture neurons-astrocytes subjected to a scratch, by an arylcyclohexylamine derivative of formula (I), and especially 1- [c / s-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine, modulates the glial scar and allows axonal regrowth through the area. scratched. The positive effect is obtained only when the neurons and astrocytes have been cultured from the start, which is a phenocopy of the normal development of the nervous system of a mammal. The astrocyte-neuron complex seems to be the target of the arylcyclohexylamine used in treatment, since no effect is obtained on the astrocyte cultures.

Enfin, le traitement chronique, qui vise à réparer les dégâts causés par une lésion, en permettant aux mécanismes pro-régénératifs de prendre le dessus sur les mécanismes dégénératifs, semble moduler l'environnement des neurones lésés suffisamment longtemps pour que les nouvelles connexions neurales puissent être stables et fonctionnelles in vivo. L'homéostasie dans le milieu neurones-astrocytes est rétablie de manière suffisante pour permettre la régénération des axones. L'inventeur a ainsi démontré par la présente invention qu'un traitement chronique, c'est-à-dire, jusqu'à 28 jours après une lésion, avec des dérivés de la famille des arylcyclohexylamines, notamment des antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, cible l'interaction neurone-astrocyte. Il en résulte une meilleure survie neuronale et une régénération axonale à l'endroit de la lésion représentée par la griffure. La permissivité accrue des astrocytes réactifs permettrait aux axones lésés de régénérer et d'établir de nouvelles connexions stables et fonctionnelles in vivo. Sans vouloir être lié par la théorie, ceci serait en partie expliqué par le fait que les dérivés de la famille des arylcyclohexylamines utilisés fonctionnent en bloquant sélectivement des sous-unités NR2B exprimées par les récepteurs NMDA, et ainsi ne présentent aucune neurotoxicité intrinsèque, à la différence d'autres antagonistes non sélectifs des récepteurs NMDA, tels que MK-801. Finally, chronic treatment, which aims to repair the damage caused by a lesion, by allowing the pro-regenerative mechanisms to take over the degenerative mechanisms, seems to modulate the environment of the injured neurons long enough for the new neural connections to be stable and functional in vivo. Homeostasis in the neuron-astrocyte medium is restored sufficiently to allow regeneration of the axons. The inventor has thus demonstrated by the present invention that a chronic treatment, that is to say, up to 28 days after an injury, with derivatives of the family of arylcyclohexylamines, especially noncompetitive NMDA receptor antagonists. , targets the neuron-astrocyte interaction. This results in better neuronal survival and axonal regeneration at the site of the lesion represented by the scratch. The Increased permissiveness of reactive astrocytes would allow injured axons to regenerate and establish new stable and functional connections in vivo. Without wishing to be bound by the theory, this would be partly explained by the fact that the derivatives of the family of arylcyclohexylamines used function by selectively blocking NR2B subunits expressed by the NMDA receptors, and thus have no intrinsic neurotoxicity, at the difference from other non-selective NMDA receptor antagonists, such as MK-801.

Claims

REVENDICAπONS REVENDICAπONS

1. Composition comprenant au moins une aryicyciohexyiamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule :1. A composition comprising at least one aryicyclohexylamine or at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt of this arylcyclohexylamine, corresponding to the formula:

dans laquelle

in which

Ri représenteRi represents

dans lequel R₄ et R₄' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R₂ représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH₃, le radical CH₂CH₃ ou le radical OCH₃, R₃ et R₃' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R₃ et R₃' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical

dans lequel Rs et Rs' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH₂Re, avec Rβ représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH₃COO, et n est égal à O, 1 ou 2,

in which R ₄ and R ₄ 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a fluorine atom or an iodine atom, or a linear or branched alkyl radical comprising between 1 and 6 carbon atoms, R ₂ represents a hydrogen atom, the OH radical or a linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the radical CH ₃ , the radical CH ₂ CH ₃ or the radical OCH ₃ , R ₃ and R ₃ 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical comprising between 1 and 6 carbon atoms, said radical being optionally substituted by at least one aryl radical or an OH radical, or R ₃ and R ₃ 'form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical

in which Rs and Rs' are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an OH radical or the radical CH ₂ Re, with Rβ representing a hydrogen atom, an atom of halogen, preferably a chlorine atom or a bromine atom, the OH radical or a linear or branched carboxylate radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably the CH ₃ COO radical, and n is 0, 1 or 2

- X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH₂-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, etX, Y and Z are identical or different atoms chosen independently from a methylene group -CH ₂ -, an oxygen atom or a sulfur atom, and

- les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones.the X-Y and Y-Z bonds are identical or different and independently selected from a single bond or a double bond, with the exception of X-Y-Z comprising two double bonds, to induce axonal regeneration of the neurons.

2. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule :2. Composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt of this arylcyclohexylamine, corresponding to the formula:

dans laquelle

in which

- Ri représente

dans lequel R₄ et R₄' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones,- Ri represents

wherein R ₄ and R ₄ 'are identical or different groups independently representing a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a fluorine atom or an iodine atom, or a linear or branched alkyl radical comprising between 1 and 6 carbon atoms,

- R₂ représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH₃, le radical CH₂CH₃ ou le radical OCH₃,R ₂ represents a hydrogen atom, the OH radical or a linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the CH ₃ radical, the CH ₂ CH ₃ radical or the OCH radical; ₃ ,

- R₃ et R₃' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou- R ₃ and R ₃ 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having between 1 and 6 carbon atoms, said radical being optionally substituted with at least one aryl radical or one OH radical, or

R₃ et R₃' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radicalR ₃ and R ₃ 'form with the nitrogen atom to which they are attached a radical

dans lequel Rs et Rs' sont des groupements identiques ou dans lequel Rs et R₅' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH₂R₆, avec Re représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxyiate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH₃COO, et n est égal à O, 1 ou 2, - X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH₂-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et

in which Rs and Rs 'are identical groups or in which Rs and R ₅ ' are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an OH radical or the radical CH ₂ R ₆ , with Re representing a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, the OH radical or a linear or branched carboxyiate radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the radical CH ₃ COO, and n is 0, 1 or 2, X, Y and Z are identical or different atoms chosen independently from a methylene group -CH ₂ -, an oxygen atom or a sulfur atom, and

- les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires.the X-Y and Y-Z bonds are identical or different and are chosen independently from a single bond or a double bond, with the exception of X-Y-Z comprising two double bonds, for the chronic treatment of spinal cord injuries.

3. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule :3. Composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt of this arylcyclohexylamine, corresponding to the formula:

dans laquelle

in which

R₁ représenteR ₁ represents

dans lequel R₄ et R₄' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones,

in which R ₄ and R ₄ 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a fluorine atom or an iodine atom, or a linear or branched alkyl radical comprising between 1 and 6 carbon atoms,

R₂ représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH₃, le radical CH₂CH₃ ou le radical OCH₃,R ₂ represents a hydrogen atom, the OH radical or a linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the CH ₃ radical, the CH ₂ CH ₃ radical or the OCH ₃ radical; ,

R₃ et R₃' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R₃ et FV forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radicalR ₃ and R ₃ 'are identical or different groups and represent independently a hydrogen atom, linear or branched alkyl radical containing between 1 and 6 carbon atoms, said radical being optionally substituted by at least one aryl radical or an OH radical, or R ₃ and FV form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical

dans lequel Rs et R₅' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH₂RO, avec R₆ représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH₃COO, et n est égal à O, 1 ou 2,

in which Rs and R ₅ 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an OH radical or the radical CH ₂ RO, with R ₆ representing a hydrogen atom, an atom halogen, preferably a chlorine atom or a bromine atom, the OH radical or a linear or branched carboxylate radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably the CH ₃ COO radical, and n is 0, 1 or 2,

- X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH₂-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, etX, Y and Z are identical or different atoms chosen independently from a methylene group -CH ₂ -, an oxygen atom or a sulfur atom, and

- les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour prévenir ou traiter une pathologie impliquant une lésion traumatique du système nerveux central induisant la formation d'une cicatrice gliale,the XY and YZ bonds are identical or different and independently selected from a single bond or a double bond, with the exception of XYZ comprising two double bonds, for preventing or treating a pathology involving traumatic injury of the central nervous system inducing formation a glial scar,

4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident vasculaire cérébral, une ischémie ou une anoxie.4. Composition according to claim 3, characterized in that said pathology is selected from the group consisting of head trauma, spinal cord trauma, stroke, ischemia or anoxia.

5. Composition selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arγlcyclohexylamine limite ou prévient Ia formation d'une cicatrice gliale sur les tissus nerveux endommagés.5. Composition according to claim 3 or 4, characterized in that said at least one arylcyclohexylamine or said at less than a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this arylcyclohexylamine limits or prevents the formation of a glial scar on damaged nerve tissue.

6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine agisse à l'endroit où l'interaction neurone-glie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée.6. Composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that said at least one arylcyclohexylamine or said at least one addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of this arylcyclohexylamine acts at the place where the neuron-neural interaction. glie is involved in the pathophysiological mechanism of an acute or chronic disease of the central nervous system leading to a lack of spontaneous regeneration.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à la formule :7. Composition according to one of claims 1 to 6, characterized in that said at least one arylcyclohexylamine corresponds to the formula:

dans laquelle R₂, R4, FV, Rs et R5' ont les mêmes significations que précédemment.

wherein R ₂ , R 4, FV, R 5 and R 5 'have the same meanings as before.

8. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à la formule :8. Composition according to one of claims 1 to 6, characterized in that said at least one arylcyclohexylamine corresponds to the formula:

dans laquelle R₂, R4, R4', R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment

in which R ₂ , R ₄ , R 4 ', R 5 and R 5' have the same meanings as above

9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ladite au moins une arγlcyclohexylamine répond à la formule :9. Composition according to Claim 8, characterized in that the said at least one arylcyclohexylamine corresponds to the formula:

dans laquelle R₂ a la même signification que précédemment.

wherein R ₂ has the same meaning as above.

10. Composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyciohexylamine est la l-[2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine, sous forme racémique ou sous forme essentiellement pure de l'un de ses énantiomères ou diastéréoisomères, représentée par la formule :10. Composition according to claim 8 or 9, characterized in that the said at least one arylcyciohexylamine is 1- [2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine, in racemic form or substantially pure form of the one of its enantiomers or diastereoisomers, represented by the formula:

11. Composition selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyciohexylamine est la forme racémique du composé l-[αsK_t-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine ou l'un de ses énantiomères essentiellement purs, chacun des énantiomères de ce composé étant représenté par les formules (VI) et (VIO suivantes :11. Composition according to one of claims 8 to 10, characterized in that the said at least one arylcyciohexylamine is the racemic form of the compound 1- [αsK_t-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine or one of its enantiomers essentially pure, each of the enantiomers of this compound being represented by the following formulas (VI) and (VIO:

(IVf) (IVf)

(IVf) (IVf)