WO2010110428A1 - 掻痒の予防及び／または治療剤 - Google Patents
掻痒の予防及び／または治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2010110428A1 WO2010110428A1 PCT/JP2010/055384 JP2010055384W WO2010110428A1 WO 2010110428 A1 WO2010110428 A1 WO 2010110428A1 JP 2010055384 W JP2010055384 W JP 2010055384W WO 2010110428 A1 WO2010110428 A1 WO 2010110428A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- pruritus
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- agent
- compound
- Prior art date
Links
- NSVFSAJIGAJDMR-WJOKGBTCSA-N CC(C)(CO1)COP1(C([C@@H]1c2cccc([N+]([O-])=O)c2)=C(C)NC(C)=C1C(OCCN(Cc1ccccc1)c1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)(CO1)COP1(C([C@@H]1c2cccc([N+]([O-])=O)c2)=C(C)NC(C)=C1C(OCCN(Cc1ccccc1)c1ccccc1)=O)=O NSVFSAJIGAJDMR-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
Definitions
- the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for pruritus containing a compound having a T-type calcium channel antagonistic action or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- Pruritus is an itchy sensation that occurs in the surface layer of the skin and the mucous membrane adjacent to the skin, and is often seen in skin diseases accompanied by inflammation, but visceral diseases (endocrine / metabolic diseases, liver / biliary diseases, kidney diseases, etc.), malignant tumors , Blood diseases, neurological diseases, AIDS (acquired immune deficiency syndrome), iron deficiency and pregnancy, parasitic infections, drug side effects, psychogenic. Pruritus is a sensation that can be easily understood as a sensation of urge to scratch, but the mechanism of its expression has not yet been fully elucidated.
- Atopic dermatitis As specific diseases (including morbidity caused by diseases etc.) for which pruritus is treated, for example, Atopic dermatitis, neurodermatitis, senile dermatitis, seborrheic dermatitis, mesothelitis, eczema / dermatitis, hives, photosensitivity, self-sensitizing dermatitis, urticaria, insect bite
- skin diseases such as scabies, mycosis, pruritus, hypertrophic scars, psoriasis such as psoriasis vulgaris, blistering, psoriasis, lichen, ringworm, burns, Endocrine / metabolic diseases (thyroid diseases such as thyroid abnormalities, diabetes, etc.), liver / biliary diseases (cirrhosis such as primary biliary cirrhosis, cholestasis, hepatitis, etc.), renal diseases (renal failure such as chronic renal failure) Visceral
- Pruritus due to pregnancy or side effects of drugs may be treated. Pruritus is a very unpleasant symptom and is often observed to cause sleep disorders. In severe cases, it becomes a serious obstacle to daily life.
- antihistamines, antiallergic agents, antiserotonin agents, etc. are used as internal preparations, and steroid external preparations, immunosuppressants (Protopic ointment, etc.), menthol, moisturizers, etc. are used as external preparations. Except for some pruritus such as urticaria, the effect on itching is not sufficient.
- side effects such as central nervous system inhibitory action (drowsiness, malaise, etc.) and disorders to the digestive system are problems in internal medicine.
- the voltage-gated calcium channel is a protein that penetrates the cell membrane, and is an ion channel that forms a pathway for allowing calcium ions to flow into cells due to a potential difference inside and outside the cells. Due to the difference in electrophysiological properties, five types of voltage-dependent calcium channels of high threshold activation type L, T, N, P / Q and R are known. L-type, N-type, P / Q-type, and R-type are activated by moderate to large depolarization, whereas T-type is activated by small depolarization. T-type calcium channels have been confirmed to be expressed in the brain, heart, kidney, liver and sensory nerves.
- T-type calcium channel antagonists are targeted for indications such as sleep disorder, epilepsy, hypertension, arrhythmia, renal disorder, diabetes, pain, cancer, etc., and actually have T-type calcium channel antagonism in clinical practice
- efonidipine lower
- protective effects on the heart and kidney have been reported (Non-patent Documents 1 and 2).
- efonidipine as compounds having T-type calcium antagonistic activity, for example, mibefradil (Non-patent document 3), (R) -efonidipine (Non-patent document 4), KYS05049 (Non-patent document 5), nickel chloride (non-patent document 3) Patent Document 6) and the like are known.
- An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for pruritus comprising a compound having a T-type calcium channel antagonistic action or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the present invention relates to the following (1) to (12).
- a prophylactic and / or therapeutic agent for pruritus comprising a compound having a T-type calcium channel antagonistic action or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the agent for preventing and / or treating pruritus according to (2), wherein the low-molecular organic compound or inorganic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is (R) -ephonidipine.
- the agent for preventing and / or treating pruritus according to (2), wherein the low molecular organic compound or inorganic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is nickel chloride hexahydrate.
- the agent for preventing and / or treating pruritus according to (2), wherein the low-molecular organic compound or inorganic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is efonidipine monohydrochloride / 1 ethanol solvate.
- a compound having a T-type calcium channel antagonistic action or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for example, atopic Dermatitis, neurodermatitis, senile dermatitis, seborrheic dermatitis, hair dermatitis, eczema / dermatitis, hives, photosensitivity, self-sensitizing dermatitis, rash, insect bite, scabies
- skin diseases such as mycosis, pruritus, hypertrophic scar, psoriasis such as psoriasis vulgaris, blistering, psoriasis, lichen, ringworm, burns, Liver and biliary tract diseases (cirrhosis such as primary biliary cirrhosis, cholestasis, hepatitis, etc.), renal diseases (renal failure such as chronic renal failure, renal dialysis, etc.
- the compound having T-type calcium antagonistic activity which is an active ingredient of the agent for preventing and / or treating pruritus according to the present invention, may be any compound as long as it has T-type calcium channel antagonistic activity.
- it may be a non-peptide compound, may be a low molecular compound or a high molecular compound, and may be an organic compound or an inorganic compound.
- the low molecular weight organic compound means an organic compound having a small molecular weight, and examples thereof include an organic compound having a molecular weight of 1000 or less.
- Atopic dermatitis As a disease (including a morbid state resulting from a disease etc.) with a specific pruritus that is a target of the agent for preventing and / or treating pruritus of the present invention, Atopic dermatitis, neurodermatitis, senile dermatitis, seborrheic dermatitis, mesothelitis, eczema / dermatitis, hives, photosensitivity, self-sensitizing dermatitis, urticaria, insect bite
- diseases involving skin lesions such as scabies, mycosis, pruritus, hypertrophic scars, psoriasis vulgaris, blistering, psoriasis, lichen, ringworm, burns, Liver and biliary tract diseases (cirrhosis such as primary biliary cirrhosis, cholestasis, hepatitis, etc.), renal diseases (renal failure such as chronic renal failure, renal di
- the prevention and / or treatment agent for pruritus of the present invention can be applied to the prevention and / or treatment of itching due to pregnancy and side effects of drugs.
- the disease with pruritus that is prevented and / or treated with the preventive and / or therapeutic agent according to the present invention is preferably a disease with intractable pruritus that exhibits resistance to an antihistamine, specifically, for example, Examples include atopic dermatitis or renal failure with pruritus, renal dialysis, or cholestasis.
- Examples of compounds that antagonize the T-type calcium channel used in the present invention include mibefradil, efonidipine, (R) -efonidipine, (R) -Efonidipine, ethosuximide, zonisamide, flunarizine (Flunarizine), KYS05049, KYS05090, TTL-1177, NNC55-0396, and other organic compounds, or NiCl 2 (nickel chloride) and other inorganic compounds.
- the compounds described in the following documents or patents can also be cited as examples of compounds that antagonize the T-type calcium channel used in the present invention, and these compounds are synthesized by the methods described in the respective documents or patents.
- pharmaceutically acceptable salts of these compounds can also be used.
- Pharmaceutically acceptable salts of these compounds include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
- examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, oxalate, and maleate.
- Organic acid salts such as fumarate, citrate, benzoate, methanesulfonate, and the like.
- Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, Examples thereof include alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
- Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
- Examples of acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
- Examples of pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include lysine and glycine. Phenylalanine, aspartic acid, addition salts of the glutamic acid and the like.
- These compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents (ethanol, propyl alcohol, acetone, etc.), and these adducts are also used in the present invention. be able to.
- refractory pruritus that is resistant to antihistamines, such as pruritus associated with atopic dermatitis, pruritus associated with renal failure or renal dialysis, or cholestatic pruritus
- endogenous opioids in the blood Known to increase [Acta Dermato Venereologica, 1995, 75, 9-11; Nephrology Dialysis Transplantation, 2001, 16, 1953-1954; British Medical Journal, 1988, 297, 1501-1504].
- opioid antagonists are effective against these intractable pruritus, suggesting that endogenous opioids are associated with the pathology of these intractable pruritus [Journal of American Academy of Dermatology, 1999, 41, 533-539; Lancet, 1996, 348, 1552-1554; Journal of Hepatology ( Journal of Hepatology), 2002, 37, 717-722].
- Opioid antagonists also suppress pruritus caused by endogenous pruritus-inducing substances such as histamine, substance P, and serotonin [Journal of Investigative Dermatology, 1982, 78, 82-83; European Journal of Pharmacology, 2003, 477, 29-35; Neuroscience Research, 1999, 35 77-83], endogenous opioids are considered to be mediators that are not limited to refractory pruritus but are common to the transmission of various pruritus. Therefore, the morphine-induced pruritus model [Journal of Biomedical Science, 2000, Vol. 7, pp. 248-252] was used for the evaluation of itching. Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples.
- Test compounds in the evaluation of pruritus-suppressing effects of T-type calcium channel antagonists include mibefradil dihydrochloride (EP0268148, US4808605), efonidipine monohydrochloride, 1 ethanol hydrate [Chemical Pharmaceutical Bretan (Chem. Pharm. Bull), 1992, 40, NZ-105 in pages 2362-2369], (R) -Ehonidipine [Chem. Pharm. Bull, 1992, 40, 2377 -2381 (R) -6], KYS05049 (compound 9a in Non-Patent Document 5), NiCl 2 ⁇ 6H 2 0 (nickel chloride hexahydrate, Cat. No. 242-23, Lot. No.
- Test Example 1 Drug Itching Inhibition Action in Morphine-Induced Pruritic Mice Using a microsyringe with a 30-gauge injection needle between the 5th and 6th lumbar vertebrae of male ddY mice, morphine (1 nmol / 5 ⁇ L in physiological saline) Dissolution) or saline was administered intrathecally. A group to which only morphine was administered was defined as a control group (“control group” in the table), and a group to which only physiological saline was administered was defined as a physiological saline administration group (“physiological saline group” in the table).
- the number of scratching behaviors in the hind limbs observed immediately after morphine administration was measured for 30 minutes.
- movement the series of operation
- the test compounds mibefradil dihydrochloride, efonidipine monohydrochloride / 1 ethanol solvate, (R) -efonidipine and KYS05049 were administered 30 minutes prior to morphine administration.
- Mibefradil dihydrochloride is dissolved in physiological saline, and efonidipine monohydrochloride / ethanol monohydrate, (R) -efonidipine and KYS05049 are suspended in 0.5% methylcellulose solution, and each is intraperitoneally (i) in a volume of 10 mL / kg. P.).
- NiCl 2 ⁇ 6H 20 was dissolved in physiological saline, and 5 ⁇ L / mouse was administered intrathecally (it) simultaneously with morphine.
- Tables 1, 2, 3 and 4 show the effects of mibefradil, efonidipine, (R) -ephonidipine, KYS05049 and nickel chloride on the scratching behavior of morphine-induced pruritic mice.
- Mibefradil (10 mg / kg, ip), efonidipine (100 mg / kg, ip), (R) -efonidipine (100 mg / kg, ip), KYS05049 (3, 10 mg / kg) kg, ip) and nickel chloride (1, 10 nmol, it) suppressed the increased scratching behavior observed in morphine-induced pruritic mice.
- the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the most effective administration route for prevention and / or treatment can be appropriately selected from either oral administration or parenteral administration such as intravenous administration.
- preparations suitable for oral administration include tablets and the like, and examples of preparations suitable for parenteral administration include injections and the like.
- Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous solution containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
- a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
- auxiliary agents selected from diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like. Ingredients can also be added.
- the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention vary depending on the dosage form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, but usually 0.01 mg to 1 g / kg per adult for oral administration. Preferably, 0.05 to 50 mg / kg, more preferably 3 to 30 mg / kg is administered once to several times a day.
- parenteral administration such as intravenous administration
- usually 0.001-1 to 1 g / kg, preferably 0.01 to 10 mg / kg, more preferably 1 to 10 mg / kg is administered once a day to several times per adult.
- these doses and number of doses vary depending on the various conditions described above. In the following, embodiments of the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
- a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 40 g of mibefradil, 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
- Injection (mibefradil) An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 1 g of mibefradil to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide to adjust the pH to 7, and make the total volume 1000 mL with distilled water for injection. The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
- Formulation Mibefradil 2 mg Hydrochloric acid appropriate amount Sodium hydroxide aqueous solution appropriate amount distilled water for injection appropriate amount 2.00 mL
- a prophylactic and / or therapeutic agent for pruritus containing a compound having a T-type calcium channel antagonistic action or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be provided.
Abstract
T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒の予防及び／または治療剤などを提供する。
Description
本発明は、T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒の予防及び／または治療剤などに関する。
掻痒は、皮膚の表層と皮膚に隣接した粘膜に起こる痒み感覚で、炎症を伴う皮膚疾患に多く見られるが、内臓疾患（内分泌・代謝疾患、肝・胆道系疾患、腎疾患等）、悪性腫瘍、血液疾患、神経疾患、AIDS（後天性免疫不全症候群）、鉄欠乏や妊娠、寄生虫感染が原因となる場合、薬剤の副作用による場合、心因性による場合もある。
掻痒は、掻きたいとの衝動を起こす感覚として容易に理解できる感覚であるが、その発現メカニズムはまだ十分に解明されていない。
掻痒が治療対象となる具体的な疾患（疾患等に起因する病的状態も含む）としては、例えば、
アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛中皮膚炎、湿疹・皮膚炎、蕁麻疹、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う皮膚疾患のほか、
内分泌・代謝疾患（甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等）、肝・胆道系疾患（原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等）、腎疾患（慢性腎不全等の腎不全、腎透析等）等の内臓疾患、悪性腫瘍（悪性リンパ腫、消化器癌等）、血液疾患（真性多血症、鉄欠乏性貧血等）、神経疾患（多発性硬化症、神経症等）、AIDS等の必ずしも皮膚病変を伴わない疾患が挙げられる。更に、妊娠、薬剤の副作用による掻痒が治療対象になる場合もある。
掻痒は、極めて不快な症状であり、睡眠障害を生じる場合も多く認められ、重度の場合には日常生活を営むのにも重大な障害になってくる。
掻痒の治療には、内服剤として抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗セロトニン剤等が用いられ、外用剤としてステロイド外用剤、免疫抑制剤（プロトピック軟膏等）、メントール、保湿剤等が用いられているが、蕁麻疹等の一部の掻痒を除き、痒みに対する効果は十分とは言えない。また、内服剤では中枢神経抑制作用（眠気、倦怠感等）、消化器系に対する障害等の副作用が問題となっている。外用剤の場合、特にステロイド外用剤では長期使用における皮膚組織への色素沈着、副腎機能低下やリバウンド等の副作用が問題となっている。また、免疫抑制剤のプロトピック軟膏では特有の皮膚刺激感、皮膚感染症、皮膚癌やリンパ腫の発症リスクの増加が問題となっている。上記薬剤が効き難い難治性の掻痒に対しては、オピオイド拮抗薬が適応外処方される場合もあるが、強い副作用（食欲低下、吐気、不眠、離脱症状等）が問題となっている。それゆえ、副作用が少なく、有用性の高い新たな掻痒の予防及び／または治療剤が求められている。
電位依存性カルシウムチャネルは、細胞膜を貫通している蛋白質で、細胞内外の電位差によりカルシウムイオンを細胞内に流入させる経路を形成するイオンチャネルである。電気生理学的な性質の違いにより、高閾値活性化型のL型、T型、N型、P/Q型およびR型の5種類の電位依存性カルシウムチャネルが知られている。L型、N型、P/Q型、R型が中程度から大きな脱分極によって活性化されるのに対して、T型は小さな脱分極によって活性化される。T型カルシウムチャネルは、脳、心臓、腎臓、肝臓や知覚神経に発現が確認されており、その生理機能として心臓や神経等の活動電位の発生、腎輸出細動脈の収縮、副腎のアルドステロン分泌や痛みの伝達等が知られている。
T型カルシウムチャネル拮抗剤の適応対象疾患としては、睡眠障害、癲癇、高血圧、不整脈、腎障害、糖尿病、疼痛、癌等が想定されており、実際に、臨床ではT型カルシウムチャネル拮抗作用を有するエホニジピン（下図）において、心臓や腎臓に対する保護効果が報告されている（非特許文献1、2）。
掻痒は、掻きたいとの衝動を起こす感覚として容易に理解できる感覚であるが、その発現メカニズムはまだ十分に解明されていない。
掻痒が治療対象となる具体的な疾患（疾患等に起因する病的状態も含む）としては、例えば、
アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛中皮膚炎、湿疹・皮膚炎、蕁麻疹、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う皮膚疾患のほか、
内分泌・代謝疾患（甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等）、肝・胆道系疾患（原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等）、腎疾患（慢性腎不全等の腎不全、腎透析等）等の内臓疾患、悪性腫瘍（悪性リンパ腫、消化器癌等）、血液疾患（真性多血症、鉄欠乏性貧血等）、神経疾患（多発性硬化症、神経症等）、AIDS等の必ずしも皮膚病変を伴わない疾患が挙げられる。更に、妊娠、薬剤の副作用による掻痒が治療対象になる場合もある。
掻痒は、極めて不快な症状であり、睡眠障害を生じる場合も多く認められ、重度の場合には日常生活を営むのにも重大な障害になってくる。
掻痒の治療には、内服剤として抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗セロトニン剤等が用いられ、外用剤としてステロイド外用剤、免疫抑制剤（プロトピック軟膏等）、メントール、保湿剤等が用いられているが、蕁麻疹等の一部の掻痒を除き、痒みに対する効果は十分とは言えない。また、内服剤では中枢神経抑制作用（眠気、倦怠感等）、消化器系に対する障害等の副作用が問題となっている。外用剤の場合、特にステロイド外用剤では長期使用における皮膚組織への色素沈着、副腎機能低下やリバウンド等の副作用が問題となっている。また、免疫抑制剤のプロトピック軟膏では特有の皮膚刺激感、皮膚感染症、皮膚癌やリンパ腫の発症リスクの増加が問題となっている。上記薬剤が効き難い難治性の掻痒に対しては、オピオイド拮抗薬が適応外処方される場合もあるが、強い副作用（食欲低下、吐気、不眠、離脱症状等）が問題となっている。それゆえ、副作用が少なく、有用性の高い新たな掻痒の予防及び／または治療剤が求められている。
電位依存性カルシウムチャネルは、細胞膜を貫通している蛋白質で、細胞内外の電位差によりカルシウムイオンを細胞内に流入させる経路を形成するイオンチャネルである。電気生理学的な性質の違いにより、高閾値活性化型のL型、T型、N型、P/Q型およびR型の5種類の電位依存性カルシウムチャネルが知られている。L型、N型、P/Q型、R型が中程度から大きな脱分極によって活性化されるのに対して、T型は小さな脱分極によって活性化される。T型カルシウムチャネルは、脳、心臓、腎臓、肝臓や知覚神経に発現が確認されており、その生理機能として心臓や神経等の活動電位の発生、腎輸出細動脈の収縮、副腎のアルドステロン分泌や痛みの伝達等が知られている。
T型カルシウムチャネル拮抗剤の適応対象疾患としては、睡眠障害、癲癇、高血圧、不整脈、腎障害、糖尿病、疼痛、癌等が想定されており、実際に、臨床ではT型カルシウムチャネル拮抗作用を有するエホニジピン（下図）において、心臓や腎臓に対する保護効果が報告されている（非特許文献1、2）。
上記のエホニジピン以外にもＴ型カルシウム拮抗活性を有する化合物として、例えば、ミベフラジル（非特許文献3）、(R)-エホニジピン（非特許文献4）、KYS05049（非特許文献5）、塩化ニッケル（非特許文献6）等が知られている。
しかし、T型カルシウムチャネル拮抗剤が抗掻痒作用を有することは、これまでに報告されていない。
サーキュレーション・ジャーナル（Circulation Journal）、2003年、第67巻、139‐145頁
ハイパーテンション・リサーチ（Hypertension Research）、2007年、第30巻、621‐626頁
モレキュラー・ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）、1995年、第48巻、540‐549頁
ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）、2004年、143巻、1050‐1057頁
バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー・レターズ（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters）、2005年、第15巻、283-286頁
バイオフィジカル・ジャーナル（Biophysical Journal）、1999年、77巻、3034‐3042頁
本発明の目的は、T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒の予防及び／または治療剤を提供することである。
本発明は以下の（1）～（12）に関する。
（1）T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒の予防及び／または治療剤。
（2）T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩である（1）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（3）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、ミベフラジルもしくはその塩酸塩、エホニジピンもしくはその塩酸塩、KYS05049または塩化ニッケルである（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（4）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、ミベフラジル2塩酸塩、エホニジピン塩酸塩、KYS05049または塩化ニッケルである（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（5）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、（R）-エホニジピンである（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（6）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、塩化ニッケル6水和物である（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（7）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、エホニジピン1塩酸塩・1エタノール和物である（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（8）掻痒が、抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒である、（1）～（7）のいずれかに記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（9）抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒が、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒、腎不全もしくは腎透析に伴う掻痒、または胆汁うっ滞に伴う掻痒である、（8）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
(10) T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む掻痒の予防び／または治療方法。
(11) 掻痒の予防及び／又は治療剤の製造のための、T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(12) 掻痒の予防及び／又は治療に使用するためのT型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
（1）T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒の予防及び／または治療剤。
（2）T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩である（1）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（3）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、ミベフラジルもしくはその塩酸塩、エホニジピンもしくはその塩酸塩、KYS05049または塩化ニッケルである（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（4）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、ミベフラジル2塩酸塩、エホニジピン塩酸塩、KYS05049または塩化ニッケルである（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（5）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、（R）-エホニジピンである（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（6）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、塩化ニッケル6水和物である（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（7）低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、エホニジピン1塩酸塩・1エタノール和物である（2）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（8）掻痒が、抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒である、（1）～（7）のいずれかに記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
（9）抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒が、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒、腎不全もしくは腎透析に伴う掻痒、または胆汁うっ滞に伴う掻痒である、（8）記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
(10) T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む掻痒の予防び／または治療方法。
(11) 掻痒の予防及び／又は治療剤の製造のための、T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(12) 掻痒の予防及び／又は治療に使用するためのT型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
本発明により、T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、各種の痒みを伴う疾患（疾患等に起因する病的状態も含む）、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛中皮膚炎、湿疹・皮膚炎、蕁麻疹、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う皮膚疾患のほか、
肝・胆道系疾患（原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等）、腎疾患（慢性腎不全等の腎不全、腎透析等）、内分泌・代謝疾患（甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等）等の内臓疾患、悪性腫瘍（悪性リンパ腫、消化器癌等）、血液疾患（真性多血症、鉄欠乏性貧血等）、神経疾患（多発性硬化症、神経症等）、AIDS等の疾患に有用な掻痒の予防および／または治療剤が提供される。さらに、妊娠、薬剤の副作用による痒みに有用な掻痒の予防および／または治療剤が提供される。
肝・胆道系疾患（原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等）、腎疾患（慢性腎不全等の腎不全、腎透析等）、内分泌・代謝疾患（甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等）等の内臓疾患、悪性腫瘍（悪性リンパ腫、消化器癌等）、血液疾患（真性多血症、鉄欠乏性貧血等）、神経疾患（多発性硬化症、神経症等）、AIDS等の疾患に有用な掻痒の予防および／または治療剤が提供される。さらに、妊娠、薬剤の副作用による痒みに有用な掻痒の予防および／または治療剤が提供される。
本発明の掻痒の予防及び／または治療剤の有効成分であるT型カルシウム拮抗作用を有する化合物は、T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物であればその構造は問わず、例えば、ペプチド化合物であっても非ペプチド化合物であってもよく、低分子化合物であっても高分子化合物であってもよく、有機化合物であっても無機化合物であってもよい。低分子有機化合物とは、分子量が小さい有機化合物を意味し、例えば分子量1000以下の有機化合物を挙げることができる。
本発明の掻痒の予防及び／または治療剤の対象となる具体的な掻痒を伴う疾患（疾患等に起因する病的状態も含む）としては、
アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛中皮膚炎、湿疹・皮膚炎、蕁麻疹、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う疾患のほか、
肝・胆道系疾患（原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等）、腎疾患（慢性腎不全等の腎不全、腎透析等）、内分泌・代謝疾患（甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等）等の内臓疾患、悪性腫瘍（悪性リンパ腫、消化器癌等）、血液疾患（真性多血症、鉄欠乏性貧血等）、神経疾患（多発性硬化症、神経症等）、AIDS等の必ずしも皮膚病変を伴わない疾患が挙げられる。さらに掻痒を伴う眼科や耳鼻咽喉科の疾患も挙げられる。なお、妊娠、薬剤の副作用による痒みの予防及び／または治療にも本発明の掻痒の予防及び／または治療剤は適用可能である。
本発明に係る予防及び／または治療剤により予防及び／または治療される掻痒を伴う疾患としては、好ましくは、抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒を伴う疾患、具体的には例えば、アトピー性皮膚炎、または掻痒を伴う腎不全、腎透析、もしくは胆汁うっ滞等が挙げられる。
本発明に用いるT型カルシウムチャネルを拮抗する化合物の例として、ミベフラジル（Mibefradil）、エホニジピン（Efonidipine）、（R）‐エホニジピン（(R)-Efonidipine）、エトスクシミド（Ethosuximide）、ゾニサミド（Zonisamide）、フルナリジン（Flunarizine）、KYS05049、KYS05090、TTL-1177、NNC55-0396、等の有機化合物、またはNiCl2（塩化ニッケル）等の無機化合物等を挙げることができる。また更に、以下の文献または特許に記載の化合物も、本発明に用いるT型カルシウムチャネルを拮抗する化合物の例として挙げることができ、これらの化合物は、それぞれの文献または特許に記載の方法によって合成することができる：
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、2008年、第51巻、6471-6477頁，
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、2008年、第51巻、3692-3695頁，
EP0156895，EP01757590，US07319098，US20050245535，US20060003020，US20070049604，US20090221603，US20090325979，US20100004286，JP2010013434， WO03007953，WO03062201，WO2004000311，WO2004024135，WO2004035000，WO2004087172，WO2005007124，WO2005009392，WO2005077082，WO2006023881，WO2006023883，WO2006064981，WO2006084369，WO2006098969，WO2006116156，WO2006122035，WO2007002361，WO2007002884，WO2007071035，WO2007073497，WO2007075852，WO2007118323，WO2007120729，WO2008007835，WO2008016165，WO2008018655，WO2008033431，WO2008033447，WO2008033456，WO2008033464，WO2008033465，WO2008033468，WO2008068589，WO2008110008，WO2008112715，WO2008141446，WO2009035307，WO2009054982，WO2009054983，WO2009054984，WO2009132452，WO2009132454，WO2009146539，WO2009146540。
本発明には、これらの化合物の薬学的に許容される塩も用いることもできる。これらの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。これらの化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
これらの化合物およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒（エタノール、プロピルアルコール、アセトン等）との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に用いることができる。
抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒、例えばアトピー性皮膚炎に伴う掻痒、腎不全もしくは腎透析に随伴する掻痒、または胆汁うっ滞性掻痒の患者においては、血中の内因性オピオイドが増加していることが知られている［アクタ・デルマト・ベネレオロジカ（Acta Dermato Venereologica）、1995年、第75巻、9-11頁；ネフロロジー・ダイアリシス・トランスプランテーション（Nephrology Dialysis Transplantation）、2001年、第16巻、1953-1954頁；ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル（British Medical Journal）、1988 年、第297巻、1501-1504頁］。また、それら難治性の掻痒に対してオピオイド拮抗薬が有効であることから、それら難治性の掻痒の病態には内因性オピオイドが関連していることが示唆されている［ジャーナル・オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・デルマトロジー（Journal of American Academy of Dermatology）、1999年、第41巻、533-539頁；ランセット（Lancet）、1996年、第348巻、1552－1554頁；ジャーナル・オブ・ヘパトロジー（Journal of Hepatology）、2002年、第37巻、717-722頁］。また、オピオイド拮抗薬は、ヒスタミン、サブスタンスP、セロトニン等の内因性掻痒惹起物質による掻痒を抑制することから［ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・デルマトロジー（Journal of Investigative Dermatology）、1982年、第78巻、82-83頁；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、2003年、第477巻、29-35頁；ニューロサイエンス・リサーチ（Neuroscience Research）、1999年、第35巻、77-83頁］、内因性オピオイドは、難治性の掻痒に限らず、種々の痒みの伝達に共通するメディエーターであると考えられる。そこで、痒みの評価には、モルヒネ誘発掻痒モデル［ジャーナル・オブ・バイオメディカル・サイエンス（Journal of Biomedical Science）、2000年、第7巻、248-252頁］を用いた。
以下、本発明を実施例に基づき、より具体的に説明する。
T型カルシウムチャネル拮抗剤の掻痒抑制作用の評価における試験化合物には、ミベフラジル2塩酸塩（EP0268148、US4808605）、エホニジピン1塩酸塩・1エタノール和物［ケミカル・ファーマシューティカル・ブレタン（Chem. Pharm. Bull）、1992年、第40巻、2362-2369頁中のNZ-105］、(R)-エホニジピン［ケミカル・ファーマシューティカル・ブレタン（Chem. Pharm. Bull）、1992年、第40巻、2377-2381頁中の（R）-6］、KYS05049（非特許文献5中の化合物9a）、NiCl2・6H20（塩化ニッケル6水和物、Cat. No. 242-23, Lot. No. M9A3382, ナカライ）を用いた。
試験例１ モルヒネ誘発掻痒マウスにおける薬物の掻痒抑制作用
雄性ddY系マウスの第5および第6腰椎間に30ゲージの注射針を取り付けたマイクロシリンジを用いてモルヒネ（1 nmol/5μL、生理食塩液に溶解）または生理食塩液を髄腔内投与した。モルヒネのみを投与した群をコントロール群（表中の「コントロール群」）、生理食塩液のみを投与した群を生理食塩液投与群（表中の「生理食塩液群」）とした。
モルヒネ投与直後から観察される後肢での掻破行動の回数を30分間測定した。なお、マウスは一度の動作で数回連続して引っ掻くため、その一連の動作を１回とカウントした。
試験化合物である、ミベフラジル2塩酸塩、エホニジピン1塩酸塩・1エタノール和物、（R）‐エホニジピン及びKYS05049は、モルヒネ投与の30分前に投与した。ミベフラジル２塩酸塩は生理食塩液に溶解し、エホニジピン1塩酸塩・1エタノール和物、（R）‐エホニジピン及びKYS05049は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、それぞれ10 mL/kgの容量で腹腔内（ｉ．p．）に投与した。NiCl2・6H20は、生理食塩液に溶解し、モルヒネと同時に5 μL/マウスを髄腔内（ｉ．ｔ．）に投与した。
表1、2、3および4に、モルヒネ誘発掻痒マウスの掻破行動に対するミベフラジル、エホニジピン、（R）‐エホニジピン、KYS05049および塩化ニッケルの作用を示す。ミベフラジル（10 mg/kg、ｉ．p．）、エホニジピン（100 mg/kg、ｉ．p．）、（R）‐エホニジピン（100 mg/kg、ｉ．p．）、KYS05049（3、10 mg/kg、ｉ．p．）及び塩化ニッケル（1、10 nmol、ｉ．ｔ．）は、モルヒネ誘発掻痒マウスにおいて認められる掻破行動の増加を抑制した。
本発明の掻痒の予防及び／または治療剤の対象となる具体的な掻痒を伴う疾患（疾患等に起因する病的状態も含む）としては、
アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛中皮膚炎、湿疹・皮膚炎、蕁麻疹、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う疾患のほか、
肝・胆道系疾患（原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等）、腎疾患（慢性腎不全等の腎不全、腎透析等）、内分泌・代謝疾患（甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等）等の内臓疾患、悪性腫瘍（悪性リンパ腫、消化器癌等）、血液疾患（真性多血症、鉄欠乏性貧血等）、神経疾患（多発性硬化症、神経症等）、AIDS等の必ずしも皮膚病変を伴わない疾患が挙げられる。さらに掻痒を伴う眼科や耳鼻咽喉科の疾患も挙げられる。なお、妊娠、薬剤の副作用による痒みの予防及び／または治療にも本発明の掻痒の予防及び／または治療剤は適用可能である。
本発明に係る予防及び／または治療剤により予防及び／または治療される掻痒を伴う疾患としては、好ましくは、抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒を伴う疾患、具体的には例えば、アトピー性皮膚炎、または掻痒を伴う腎不全、腎透析、もしくは胆汁うっ滞等が挙げられる。
本発明に用いるT型カルシウムチャネルを拮抗する化合物の例として、ミベフラジル（Mibefradil）、エホニジピン（Efonidipine）、（R）‐エホニジピン（(R)-Efonidipine）、エトスクシミド（Ethosuximide）、ゾニサミド（Zonisamide）、フルナリジン（Flunarizine）、KYS05049、KYS05090、TTL-1177、NNC55-0396、等の有機化合物、またはNiCl2（塩化ニッケル）等の無機化合物等を挙げることができる。また更に、以下の文献または特許に記載の化合物も、本発明に用いるT型カルシウムチャネルを拮抗する化合物の例として挙げることができ、これらの化合物は、それぞれの文献または特許に記載の方法によって合成することができる：
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、2008年、第51巻、6471-6477頁，
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、2008年、第51巻、3692-3695頁，
EP0156895，EP01757590，US07319098，US20050245535，US20060003020，US20070049604，US20090221603，US20090325979，US20100004286，JP2010013434， WO03007953，WO03062201，WO2004000311，WO2004024135，WO2004035000，WO2004087172，WO2005007124，WO2005009392，WO2005077082，WO2006023881，WO2006023883，WO2006064981，WO2006084369，WO2006098969，WO2006116156，WO2006122035，WO2007002361，WO2007002884，WO2007071035，WO2007073497，WO2007075852，WO2007118323，WO2007120729，WO2008007835，WO2008016165，WO2008018655，WO2008033431，WO2008033447，WO2008033456，WO2008033464，WO2008033465，WO2008033468，WO2008068589，WO2008110008，WO2008112715，WO2008141446，WO2009035307，WO2009054982，WO2009054983，WO2009054984，WO2009132452，WO2009132454，WO2009146539，WO2009146540。
本発明には、これらの化合物の薬学的に許容される塩も用いることもできる。これらの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。これらの化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
これらの化合物およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒（エタノール、プロピルアルコール、アセトン等）との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に用いることができる。
抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒、例えばアトピー性皮膚炎に伴う掻痒、腎不全もしくは腎透析に随伴する掻痒、または胆汁うっ滞性掻痒の患者においては、血中の内因性オピオイドが増加していることが知られている［アクタ・デルマト・ベネレオロジカ（Acta Dermato Venereologica）、1995年、第75巻、9-11頁；ネフロロジー・ダイアリシス・トランスプランテーション（Nephrology Dialysis Transplantation）、2001年、第16巻、1953-1954頁；ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル（British Medical Journal）、1988 年、第297巻、1501-1504頁］。また、それら難治性の掻痒に対してオピオイド拮抗薬が有効であることから、それら難治性の掻痒の病態には内因性オピオイドが関連していることが示唆されている［ジャーナル・オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・デルマトロジー（Journal of American Academy of Dermatology）、1999年、第41巻、533-539頁；ランセット（Lancet）、1996年、第348巻、1552－1554頁；ジャーナル・オブ・ヘパトロジー（Journal of Hepatology）、2002年、第37巻、717-722頁］。また、オピオイド拮抗薬は、ヒスタミン、サブスタンスP、セロトニン等の内因性掻痒惹起物質による掻痒を抑制することから［ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・デルマトロジー（Journal of Investigative Dermatology）、1982年、第78巻、82-83頁；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、2003年、第477巻、29-35頁；ニューロサイエンス・リサーチ（Neuroscience Research）、1999年、第35巻、77-83頁］、内因性オピオイドは、難治性の掻痒に限らず、種々の痒みの伝達に共通するメディエーターであると考えられる。そこで、痒みの評価には、モルヒネ誘発掻痒モデル［ジャーナル・オブ・バイオメディカル・サイエンス（Journal of Biomedical Science）、2000年、第7巻、248-252頁］を用いた。
以下、本発明を実施例に基づき、より具体的に説明する。
T型カルシウムチャネル拮抗剤の掻痒抑制作用の評価における試験化合物には、ミベフラジル2塩酸塩（EP0268148、US4808605）、エホニジピン1塩酸塩・1エタノール和物［ケミカル・ファーマシューティカル・ブレタン（Chem. Pharm. Bull）、1992年、第40巻、2362-2369頁中のNZ-105］、(R)-エホニジピン［ケミカル・ファーマシューティカル・ブレタン（Chem. Pharm. Bull）、1992年、第40巻、2377-2381頁中の（R）-6］、KYS05049（非特許文献5中の化合物9a）、NiCl2・6H20（塩化ニッケル6水和物、Cat. No. 242-23, Lot. No. M9A3382, ナカライ）を用いた。
試験例１ モルヒネ誘発掻痒マウスにおける薬物の掻痒抑制作用
雄性ddY系マウスの第5および第6腰椎間に30ゲージの注射針を取り付けたマイクロシリンジを用いてモルヒネ（1 nmol/5μL、生理食塩液に溶解）または生理食塩液を髄腔内投与した。モルヒネのみを投与した群をコントロール群（表中の「コントロール群」）、生理食塩液のみを投与した群を生理食塩液投与群（表中の「生理食塩液群」）とした。
モルヒネ投与直後から観察される後肢での掻破行動の回数を30分間測定した。なお、マウスは一度の動作で数回連続して引っ掻くため、その一連の動作を１回とカウントした。
試験化合物である、ミベフラジル2塩酸塩、エホニジピン1塩酸塩・1エタノール和物、（R）‐エホニジピン及びKYS05049は、モルヒネ投与の30分前に投与した。ミベフラジル２塩酸塩は生理食塩液に溶解し、エホニジピン1塩酸塩・1エタノール和物、（R）‐エホニジピン及びKYS05049は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、それぞれ10 mL/kgの容量で腹腔内（ｉ．p．）に投与した。NiCl2・6H20は、生理食塩液に溶解し、モルヒネと同時に5 μL/マウスを髄腔内（ｉ．ｔ．）に投与した。
表1、2、3および4に、モルヒネ誘発掻痒マウスの掻破行動に対するミベフラジル、エホニジピン、（R）‐エホニジピン、KYS05049および塩化ニッケルの作用を示す。ミベフラジル（10 mg/kg、ｉ．p．）、エホニジピン（100 mg/kg、ｉ．p．）、（R）‐エホニジピン（100 mg/kg、ｉ．p．）、KYS05049（3、10 mg/kg、ｉ．p．）及び塩化ニッケル（1、10 nmol、ｉ．ｔ．）は、モルヒネ誘発掻痒マウスにおいて認められる掻破行動の増加を抑制した。
以上より、低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、種々の構造を有するT型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物が、掻痒の治療剤、予防剤として有用であることが確認された。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与または静脈内投与等の非経口投与のいずれかから予防及び／または治療のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤等を挙げることができる。
錠剤等の固形製剤の製造には、例えば、乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤を用いることができる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。また、これら非経口剤においても、希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質または重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り0.01 mg～1 g/kg、好ましくは0.05～50 mg/kg、更に好ましくは3～30 mg/kgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、通常成人一人あたり0.001～1g/kg、好ましくは0.01～10 mg/kg、更に好ましくは1～10mg/kgを1日1回ないし数回投与する。しかし、これら投与量及び投与回数は、前記の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例により説明するが、本発明はこの実施例に限定されることはない。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与または静脈内投与等の非経口投与のいずれかから予防及び／または治療のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤等を挙げることができる。
錠剤等の固形製剤の製造には、例えば、乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤を用いることができる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。また、これら非経口剤においても、希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質または重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り0.01 mg～1 g/kg、好ましくは0.05～50 mg/kg、更に好ましくは3～30 mg/kgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、通常成人一人あたり0.001～1g/kg、好ましくは0.01～10 mg/kg、更に好ましくは1～10mg/kgを1日1回ないし数回投与する。しかし、これら投与量及び投与回数は、前記の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例により説明するが、本発明はこの実施例に限定されることはない。
錠剤（ミベフラジル）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。ミベフラジル40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分20mgを含有する）を得る。
処方 ミベフラジル 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。ミベフラジル40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分20mgを含有する）を得る。
処方 ミベフラジル 20 mg
乳糖 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg
注射剤（ミベフラジル）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。ミベフラジル1gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2mgを含有する）を得る。
処方 ミベフラジル 2 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
2.00 mL
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。ミベフラジル1gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり活性成分2mgを含有する）を得る。
処方 ミベフラジル 2 mg
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
2.00 mL
本発明により、例えばT型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒の予防及び／または治療剤などを提供することができる。
Claims (9)
- T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する掻痒の予防及び／または治療剤。
- T型カルシウムチャネル拮抗作用を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩である請求項１記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
- 低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、ミベフラジルもしくはその塩酸塩、エホニジピンもしくはその塩酸塩、KYS05049または塩化ニッケルである請求項2記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
- 低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、ミベフラジル2塩酸塩、エホニジピン塩酸塩、KYS05049または塩化ニッケルである請求項2記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
- 低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、（R）-エホニジピンである請求項2記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
- 低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、塩化ニッケル6水和物である請求項2記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
- 低分子有機化合物もしくは無機化合物またはその薬学的に許容される塩が、エホニジピン1塩酸塩・1エタノール和物である請求項2記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
- 掻痒が、抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒である、請求項1～7のいずれかに記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
- 抗ヒスタミン剤に対して抵抗性を示す難治性の掻痒が、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒、腎不全もしくは腎透析に伴う掻痒、または胆汁うっ滞に伴う掻痒である、請求項8記載の掻痒の予防及び／または治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009078349 | 2009-03-27 | ||
| JP2009-078349 | 2009-03-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2010110428A1 true WO2010110428A1 (ja) | 2010-09-30 |
Family
ID=42781118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2010/055384 WO2010110428A1 (ja) | 2009-03-27 | 2010-03-26 | 掻痒の予防及び／または治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2010110428A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014021383A1 (ja) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | 協和発酵キリン株式会社 | 縮環複素環化合物 |
| US9000186B2 (en) | 2011-02-01 | 2015-04-07 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Ring-fused heterocyclic derivative |
| JP7478894B1 (ja) | 2022-11-30 | 2024-05-07 | 花王株式会社 | 痒みの予防又は改善剤 |
| JP7478895B1 (ja) | 2022-11-30 | 2024-05-07 | 花王株式会社 | 痒みの予防又は改善剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002505268A (ja) * | 1998-03-06 | 2002-02-19 | ロレアル | 局所使用組成物におけるナトリウムチャンネル活性阻害化合物の使用 |
| WO2008133867A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers |
-
2010
- 2010-03-26 WO PCT/JP2010/055384 patent/WO2010110428A1/ja active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002505268A (ja) * | 1998-03-06 | 2002-02-19 | ロレアル | 局所使用組成物におけるナトリウムチャンネル活性阻害化合物の使用 |
| WO2008133867A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HATTORI, T. ET AL.: "Interaction between stannous chloride and calcium channel blockers in frog neuromuscular transmission", RESEARCH COMMUNICATIONS IN CHEMICAL PATHOLOGY AND PHARMACOLOGY, vol. 75, no. 2, 1992, pages 243 - 6 * |
| RHIM, H. ET AL.: "Synthesis and biological activity of 3, 4-dihydroquinazolines for selective T-type Ca2+ channel blockers", BIOORG. MED. CHEM. LETT, vol. 15, no. 2, 2005, pages 283 - 6 * |
| TANAKA, H. ET AL.: "Pathophysiological significance of T-type Ca2+ channels: T-type Ca2+ channels and drug development", J PHARMACOL SCI, vol. 99, no. 3, 2005, pages 214 - 20 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9000186B2 (en) | 2011-02-01 | 2015-04-07 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Ring-fused heterocyclic derivative |
| WO2014021383A1 (ja) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | 協和発酵キリン株式会社 | 縮環複素環化合物 |
| JP7478894B1 (ja) | 2022-11-30 | 2024-05-07 | 花王株式会社 | 痒みの予防又は改善剤 |
| JP7478895B1 (ja) | 2022-11-30 | 2024-05-07 | 花王株式会社 | 痒みの予防又は改善剤 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021202956B2 (en) | Method of treatment with tradipitant | |
| TWI314054B (en) | Novel methods and compositions for alleviating pain | |
| KR101673731B1 (ko) | 벰루페닙 및 mdm2 억제제의, 증식성 질환 치료용 복합 요법 | |
| WO2004043389B1 (en) | Methods of treating cancer and related methods | |
| KR20180113976A (ko) | 암을 치료하기 위한 테트라사이클릭 퀴놀론 유사체의 병행 요법 | |
| TW200829244A (en) | Therapeutic combinations 482 | |
| JP6837486B2 (ja) | 加齢に関連する認知障害及び神経炎症を予防及び／又は治療する方法 | |
| US20220184075A1 (en) | Pharmaceutical composition containing hdac6 inhibitor as active ingredient for prevention or treatment of itching | |
| AU2002315814B2 (en) | Medicinal composition for treatment of interstitial cystitis | |
| WO2013002365A1 (ja) | 止痒剤 | |
| CN109316480A (zh) | 组合als疗法 | |
| JP2022507533A (ja) | 肺動脈性高血圧症および他疾患に関連する肺動脈性肺高血圧症の治療法 | |
| TW202114694A (zh) | 四環化合物及其鹽類、組合物、及彼等之使用方法 | |
| JP2011512399A (ja) | 卵巣癌を治療するための、パクリタキセルを含む配合剤 | |
| WO2010110428A1 (ja) | 掻痒の予防及び／または治療剤 | |
| TW201817425A (zh) | 用於治療非酒精性脂肪肝疾病之醫藥組成物及方法 | |
| RU2611341C2 (ru) | Способ увеличения эффективности терапии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит | |
| JP2010106019A (ja) | リマプロストを含有してなる癌化学療法に起因する末梢神経障害予防、治療および／または症状軽減剤 | |
| WO2019242688A1 (zh) | 3-羟基氨基苯甲酸与索拉非尼联合用药*** | |
| CN113329749A (zh) | 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法 | |
| US20230038138A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
| WO2006041120A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| TWI356699B (en) | Agent for treating interstitial cystitis and agent | |
| JP2010526073A (ja) | 癌または前癌性症状およびその他の症状の治療のためのジヒドロピリジン誘導体 | |
| JP5830983B2 (ja) | 抗癌剤の副作用軽減剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 10756224 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 10756224 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |