WO2010066354A1 - USE OF 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR MANUFACTURING A MEDICAMENT IN A SUSTAINED-RELEASE FORM FOR PARENTERAL USE, AND SUSTAINED-RELEASE MEDICAMENT CONTAINING 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR PARENTERAL USE - Google Patents

USE OF 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR MANUFACTURING A MEDICAMENT IN A SUSTAINED-RELEASE FORM FOR PARENTERAL USE, AND SUSTAINED-RELEASE MEDICAMENT CONTAINING 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR PARENTERAL USE Download PDF

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WO2010066354A1
WO2010066354A1 PCT/EP2009/008493 EP2009008493W WO2010066354A1 WO 2010066354 A1 WO2010066354 A1 WO 2010066354A1 EP 2009008493 W EP2009008493 W EP 2009008493W WO 2010066354 A1 WO2010066354 A1 WO 2010066354A1
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homo
androst
cyano
methylene
hydrogen
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PCT/EP2009/008493
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Norbert Schmees
Katja Prelle
Joachim Kuhnke
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • A61P15/18—Feminine contraceptives

Definitions

  • the present invention relates to the use of certain 17 ⁇ -cyano-18 ⁇ -homo-19-nor-androst-4-ene derivatives for the manufacture of a medicament in depot form for parenteral administration, and depot medicines themselves for parenteral administration containing these 17 ⁇ -cyano -18A-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives.
  • 17 ⁇ -cyano-18 ⁇ -homo-19-nor-androst-4-ene derivatives themselves, their use and derivatives containing gestagenic drugs, for example for the treatment of pre-, peri-and postmenopausal as well as premenstrual disorders, are disclosed in of the unpublished PCTVE P20O8 / 004428, the disclosure of which is given below.
  • the literature discloses compounds with gestagenic, antimineralcorticoid, anti-drogenic or antiestrogenic action based on a steroid skeleton which are derived, for example, from 19-nor-androst-4-en-3-one or a derivative thereof (the numbering of the steroid skeleton For example, see Fresenius / Görlitzer, 3rd edition, 1991, "Organochemical Nomenclature,” p. 60 ff.).
  • WO 2006072467 A1 discloses the gestagenic compound 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-3-oxo-17-pregn-4-ene-21,17 ⁇ -carbolactone (drospirenone), which is used, for example, in an oral contraceptive as well as a preparation used to treat postmenopausal symptoms.
  • drospirenone due to its relatively low affinity for the progestagen receptor and its comparatively high ovulation inhibitory dose, drospirenone is included in the contraceptive in the relatively high daily dose of 3 mg.
  • drospirenone is characterized by the fact that it has aldosteronantagonist (antimineralcorticoid) and antiandrogenic effects in addition to gestagenic effects.
  • WO 2006072467 A1 further proposes an 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactone and also pharmaceutical preparations containing it which have a higher progestational potency than Drospirenone.
  • the object of the invention described therein is to provide compounds which have a strong binding to the gestagen receptor.
  • the compounds should preferably also have an antimineralcorticoid effect.
  • R is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO 2 R, wherein R is hydrogen or C r C 4 alkyl,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • R 6a , R 6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R 6a is hydrogen and R 6b is selected from the group comprising hydrogen,
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 6a is hydrogen and R 6b and R 7 either together form methylene or form a double bond between C 6 and C 7 ,
  • R 9 , R 10 are hydrogen or to form a double bond between
  • R 15 , R 16 are hydrogen or together form methylene
  • R 17 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and AIIyI, wherein at least one of the substituents R 4, R 6a, R 6b, R 7, R 15, R 16 and R 17 is not hydrogen or R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, or to form a double bond omitted between C 1 and C 2 ,
  • the numbering of the C-skeleton of the derivative according to the invention with the general chemical formula 1 follows in a conventional manner the numbering of a steroid skeleton, for example described in Fresenius, loc. Cit.
  • the numbering of the radicals indicated in the claims corresponds in an analogous manner to their binding position on the C-skeleton of the derivative.
  • the radical R 4 binds to the C 4 position of the derivative according to the invention.
  • OR in NOR and NHSO 2 R in NNHSO 2 R can be syn or antistatic.
  • dC- 4- alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical, namely methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • Particularly preferred are methyl, ethyl and n-propyl, especially the unbranched radicals.
  • Particularly preferred are methyl, ethyl and n-propyl.
  • alkyl radicals attached in the 17 ⁇ -position may be perfluorinated so that R 17 in this case may also be trifluoromethyl, pentafluoroethyl, n-heptafluoropropyl, isoheptafluoropropyl, n-nonafluorobutyl, iso-nonafluorobutyl and tert-nonafluorobutyl.
  • C 2 -C 3 -alkenyl is preferably vinyl or allyl.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. There are expressly all possible lent isomers and mixtures of isomers (racemates) expressly included, wherein the 17ß-cyano-position in the derivative of the invention is specified.
  • constitutional isomers and stereoisomers are distinguished.
  • Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. These include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers.
  • Stereoisomers basically have the same structure (constitution) and thus also the same molecular formula, but differ in the spatial arrangement of the atoms.
  • configuration isomers and conformational isomers are distinguished.
  • Configuration isomers are stereoisomers that can only be converted into each other by bond breaking. These include enantiomers, diastereomers and E / Z (ice / trans) isomers.
  • Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not enantiomers are called diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds. Conformational isomers are stereoisomers that can be converted into each other by the rotation of single bonds. For the differentiation of the isomerism species from each other, see also the IUPAC rules, Section E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976)).
  • the derivatives having the general chemical formula 1 also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These are also to be understood as meaning double bond isomers.
  • the derivatives may also be present in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the polar solvent, especially water may be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • the compounds or derivatives of general formula 1 have a good gestagen effect in vivo.
  • some interesting compounds of the invention act as antagonists to the mineralocorticoid receptor.
  • R 15 and R 16 together form methylene, where both an ⁇ -terminal and a ⁇ -methylene group may be bonded in these positions.
  • R 4 is preferably hydrogen or chlorine.
  • R 6a and R 6b preferably together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
  • R 7 is preferably selected from the group comprising hydrogen and methyl, where the methyl group may be both ⁇ - ⁇ and ⁇ - ⁇ .
  • R 6b and R 7 preferably together form methylene, where the methylene group may be both ⁇ - ⁇ and ⁇ - ⁇ .
  • R 17 is preferably selected from the group comprising hydrogen and methyl.
  • radicals R 6a , R 6b , R 7 , R 15 and R 16 may be both ⁇ - and ß-constantly.
  • novel compounds of general chemical formula 1 can be used alone or in combination with estrogens in contraceptive medicines.
  • the compounds of general formula 1 are therefore particularly suitable for the preparation of a medicament for oral contraception and for the treatment of pre-, peri- and post-menopausal complaints, including the use in preparations for hormone replacement therapy (HRT).
  • HRT hormone replacement therapy
  • the compounds of general formula 1 are also particularly well suited for the treatment of premenstrual disorders, such as headache, depressive moods, water retention and mastodynia.
  • Particularly preferred is the use of the compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament with gestagen and antimineralcorticoid effect.
  • Treatment with the compounds of general formula 1 preferably takes place on humans, but can also be carried out on related mammalian species, such as, for example, dogs and cats.
  • the compounds of the general formula 1 are combined with at least one suitable pharmaceutically acceptable additive, for example a carrier.
  • the additive is suitable, for example, for parenteral, preferably oral, administration.
  • These are pharmaceutically suitable organic or inorganic inert adjunct materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the medicaments can be in solid form, for example as Tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions.
  • oils for example solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for parenteral administration.
  • solubilizers such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added. It is also possible to incorporate the compounds of general formula 1 into a transdermal system and thus to apply them transdermally. For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions in question.
  • the dosage of the compounds of general formula 1 in contraceptive preparations should be 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • the solid derivatives according to the invention are preferably administered orally in contraceptive preparations and in the medicaments for the treatment of premenstrual disorders.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Suitable estrogens are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol.
  • the estrogen is administered in a daily amount equivalent to that of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol.
  • the isomer mixtures can be separated by customary methods, such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation, into the enantiomers, E / Z isomers or epimers.
  • Suitable starting materials for the 17 ⁇ -cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one derivatives described in PCT / EP2008 / 004428 are various steroidal starting materials, for example 18a-homo-19-nor androst-4-ene-3,17-dione or even the partially reduced analogs.
  • 15 ⁇ , 16 ⁇ -Methylene-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien-17-one (WO 2006/072467 A1) is suitable as starting material for 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylenated 17-cyano derivatives.
  • 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylenated precursors suitable for the synthesis of the corresponding 17-cyanosteroids are also known, e.g. 17 ⁇ -hydroxy-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one in DE-A 22 07 421 (1973).
  • a 17-keto steroid with tosylmethyl isocyanide in suitable solvents such as dimethoxy- ethane, dimethyl sulfoxide, ethers, alcohols or mixtures thereof using suitable bases such as alkali metal alkoxides, alkali metal hydrides, potassium hexamethyldisilazid, or alkali amides such as lithium diisopropylamide , reacted in a temperature range from 0 0 C to 100 0 C.
  • suitable bases such as alkali metal alkoxides, alkali metal hydrides, potassium hexamethyldisilazid, or alkali amides such as lithium diisopropylamide , reacted in a temperature range from 0 0 C to 100 0 C.
  • Any 17-epimer mixtures which may be formed can be separated by chromatography, fractional crystallization or by a combination of these methods.
  • a suitable leaving group at position 17 such as a halide (preferably iodine or bromine) or a sulfonyl ester of a 17-alcohol against cyanide comes into consideration.
  • a suitable leaving group at position 17 such as a halide (preferably iodine or bromine) or a sulfonyl ester of a 17-alcohol against cyanide comes into consideration.
  • cyanide sources inorganic cyanides such as lithium, sodium and potassium cyanide are preferably used.
  • a 17-ketone is converted into the corresponding 17-exomethylene compound by means of a Wittig olefination which, after hydroboration and oxidation, can be converted to the corresponding 17-carbaldehyde oxime. Dehydration of the oxime then leads to 17-nitrile.
  • the introduction of the nitrile can be carried out either at the beginning of a synthesis sequence or at any later time, provided that optionally present further functional groups are suitably protected.
  • the 17-cyano compounds may optionally be alkylated, resulting in stereochemically uniform 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -substituted derivatives.
  • the 17-cyanosteroid is deprotonated in a suitable solvent, such as ethers, for example tetrahydrofuran.
  • a suitable solvent such as ethers, for example tetrahydrofuran.
  • various bases may be used, for example, an alkali amide such as lithium diisopropylamide.
  • an alkylating agent such as an alkyl or alkenyl halide
  • the dienol ether 3 can be converted into the 17-cyano derivative 5.
  • the introduction of a 6,7-double bond via bromination of 3,5-dienol ether 5 and subsequent hydrogen bromide cleavage see, eg, J. Fried, JA Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, by Nostrand Reinhold Company 1972, p 265-374).
  • the dienol ether bromination of compound 5 can be carried out, for example, analogously to the procedure of Steroids 1, 233 (1963).
  • the Bromwasserstoffabspaltung succeeds by heating the 6-bromine compound with basic reagents such as LiBr or Li 2 CO 3 in aprotic solvents such as dimethylformamide at temperatures from 50 0 C to 120 ° C or by the 6-bromo compounds in a solvent such as collidine or Lutidine, are heated to compound 6. If not the enol ether, but an unsaturated ketone such as 2, this can be easily converted into a type 5 dienol ether.
  • Compound 7 is prepared by methenylation of the 6,7-double bond according to known methods, for example with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291, 029; Chem. Soc., 84, 867 (1962)) into a compound 8 to give a mixture of the ⁇ - and ⁇ -isomers, which can be separated, for example by chromatography, into the individual isomers.
  • Compounds of type 7 can be obtained as described in the examples or analogously to these instructions using analogous to the reagents described there.
  • the synthesis of the spirocyclic compound 12 is based on 2, which is first converted into a 3-amino-3,5-diene derivative 9. By reaction with formalin in alcoholic solution, the 6-hydroxymethylene derivative 10 is obtained. After conversion of the hydroxy group into a leaving group, such as a mesylate, tosylate (compound 11) or benzoate, compound 13 can be prepared by reaction with trimethylsulfoxonium iodide using bases, such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides, in suitable solvents, such as dimethyl sulfoxide , represent.
  • bases such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides
  • 6-methylene group compound 10 For the introduction of a 6-methylene group compound 10 can be reacted with e.g. Hydrochloric acid in dioxane / water are dehydrated. It is also possible to produce 6-methylene from 11 (see DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288, J. Med. Chem., 34, 2464 (1991)).
  • 6-methylene compounds Another way to prepare 6-methylene compounds is to directly react the 4 (5) unsaturated 3-ketones, such as compound 2, with acetals of formaldehyde in the presence of sodium acetate with e.g. Phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride in suitable solvents such as chloroform (see, e.g., K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
  • suitable solvents such as chloroform
  • the 6-methylene compounds can be used for the preparation of compounds having the general chemical formula 1, in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, is used.
  • a method described in Tetrahedron 21, 1619 (1965) may be used in which isomerization of the double bond by heating the 6-methylene compounds in ethanol with 5% palladium-carbon catalyst either with hydrogen or by heating with a small Volume cyclohexene was pretreated is achieved.
  • the isomerization can also be carried out with a non-pretreated catalyst if a small amount of cycloaddition to the reaction mixture lohexen is added.
  • the occurrence of small amounts of hydrogenated products can be prevented by adding an excess of sodium acetate.
  • R 6b represents an ⁇ -methyl function
  • R 6b represents an ⁇ -methyl function
  • suitable solvent such as, for example, ethanol
  • 6 ⁇ -methyl derivatives are obtained in very good yields.
  • Small amounts of 6 ⁇ -methyl compound can be acid isomerized (Tetrahedron 1619 (1965)).
  • the targeted representation of 6ß-methyl compounds is possible.
  • the 4-en-3-ones such as compound 2, for example, with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid, eg p-toluenesulfonic acid, converted to the corresponding 3-ketals.
  • an acid eg p-toluenesulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position 5 (C 5 ).
  • Selective epoxidation of this 5-double bond is achieved, for example, by using organic peracids, for example m-chloroperbenzoic acid, in suitable solvents, such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the formed 5,6 ⁇ -epoxides can then be opened axially using appropriate alkylmagnesium halides or alkyllithium compounds. This gives 5 ⁇ -hydroxy-6 ⁇ -alkyl compounds.
  • the cleavage of the 3-keto protective group can be carried out by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.) to obtain the 5 ⁇ -hydroxy function.
  • Suitable tertiary bases are, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene (DBU), pyridine being preferred.
  • DBN non-5-ene
  • DBU 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene
  • pyridine being preferred. This is analogous to that described in WO-A 98/24801 for the preparation of corresponding 3-oxyimino derivatives of drospirenone.
  • PCTVE P2008 / 004428 are surprisingly characterized by strong gestagenic activity and are highly effective in the pregnancy maintenance test in the rat after subcutaneous administration.
  • Rats were mated overnight during Proestrus. The mating was controlled on the morning of the following day by the assessment of a vaginal smear. The presence of sperm was assessed as day 1 of an incipient pregnancy. On day 8 of pregnancy the animals were ovariectomized under ether anesthesia. Treatment with test compound and exo- estrogen (estrone, 5 ⁇ g / kg / day) was administered subcutaneously once daily from day 8 to day 15 or day 21 of pregnancy. The first application on day 8 was performed two hours before castration. Intact control animals received vehicle only.
  • the pregnancy maintenance rate was calculated as the quotient of the number of live fetuses and the total number of nidation sites (both resorbed and dead fetuses and nidation sites).
  • ED50 pregnancy-preserving doses
  • the derivatives having the general chemical formula 1 have a very strong gestagenic activity. It has also been found that the derivatives of the general chemical formula 1 show antimineralcorticoid activity in vitro. They should therefore have in vivo potassium retiring, natriuretic (antimeralcorticoid) effect. These properties were determined by the test described below:
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg / ml glucose, PAA, # E15-009) with 10% FCS (Biochrom, S0115, Lot # 615B), 4 mM L-glutamine was used as a culture medium , 1% penicillin / streptomycin, 1 mg / ml G418 and 0.5 ⁇ g / ml puromycin.
  • Reporter cell lines were grown at a density of 4x10 4 cells per well in white, 96-well, white, opaque tissue culture plates (PerkinElmer, # P12-106-017) and maintained in 6% DCC-FCS (charcoal treated serum, for removal of interfering components contained in the serum).
  • the compounds to be tested were added eight hours later and the cells were incubated with the compounds for 16 hours. The experiments were carried out in triplicate. At the end of the incubation, the effector-containing medium was removed and replaced with lysis buffer. After luciferase assay substrate (Proega, # E1501) was added, the 96-well plates were then placed in a microplate luminometer (Pherastar, BMG labtech) and the luminescence was measured. The IC50 values were evaluated using a software for calculating dose-response relationships. Table 1 shows experimental results:
  • HPLC separations were carried out on a chiral normal phase, Chiralpak AD-H 5 ⁇ generally being used as the stationary phase. Usually, it was eluted with a mixture of hexane and ethanol. In some cases, however, other eluent mixtures, such as mixtures of methanol and ethanol were used:
  • Example 3 By the method of Example 3 with ethyl magnesium bromide in ether instead of the methyl magnesium bromide was obtained by fractionation 1 as 17ß-cyano-7 ⁇ -ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and fraction II 17ß -Cyano-7 ⁇ -ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
  • Example 3 According to the method of Example 3 with vinylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide was obtained according to HPLC as fraction 1 17ß-cyano-7 ⁇ -vinyl-18a homo-19-nor-androst-4-en-3-one and fraction I1 17ß -Cyano-7 ⁇ -vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
  • fraction 17 was obtained by HPLC as 17 ⁇ -cyano-7 ⁇ -cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and as fraction I1 17 ⁇ - Cyano-7 ⁇ -cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
  • 17 ⁇ -Cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-18 ⁇ -homo-19-nor-androst-4-en-3-one was reacted analogously to the procedure given in Example 1a for the dienol ether, which without purification was analogous to that given in Example 2b Regulation was further processed.
  • 17 ⁇ -Cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one was obtained.
  • 17 ⁇ -Cyano-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-18 ⁇ -homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the procedure given in Example 9. Work-up and HPLC separation gave 17 ⁇ -cyano-6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-18 ⁇ -homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17 ⁇ -cyano-6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -bismethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
  • 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ was obtained according to the instructions given in Examples 10a and 10b -methyl-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
  • 17 ⁇ -Cyano-17 ⁇ -ethyl-15 ⁇ 16 ⁇ -methylene-3-methoxy-18 ⁇ -homo-19-nor-androst-3,5-diene 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -ethyl-15 ⁇ was prepared analogously to Example 2b , 16 ⁇ -methylene-18 ⁇ -homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one.
  • 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-15 ⁇ 16 ⁇ -methylene-18 ⁇ -homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one
  • 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl is obtained analogously to the procedure given in Example 9 -6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-18 ⁇ -homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17 ⁇ -cyano-17 ⁇ -methyl-6 ⁇ , 7 ⁇ -methylene-15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene -18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
  • Pyridine is on 100 mg of 17-cyano-17 ⁇ -methyl-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3 in 1 mL and cooled to 0 0 C. After addition of 42 .mu.l Sulfurylchlorid is stirred for 1.5 hours at this temperature. After addition of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and ethyl acetate, the phases are separated and the organic phase is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate and filtration is concentrated.
  • the compounds of general chemical formula 1 described in PCT / EP2008 / 004428 are also suitable for intravaginal or intrauterine administration.
  • physiologically acceptable solutions e.g. an aqueous or oily solution with or without suitable solubilizers, dispersants or emulsifiers.
  • suitable oils include, for example, peanut oil, cotton seed oil, castor oil or sesame oil. The selection is by no means limited to this.
  • intravaginal or intrauterine administration special systems such as an intravaginal system (eg vaginal ring, VRS) or an intrauterine system (IUS) may be used. which release an active substance of the present invention from a reservoir also over an extended period of time (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5 years).
  • an intrauterine system MIRENA ® is mentioned as representative. This is a T-shaped, levonorgestrel-releasing intrauterine system of BAYER SCHERING PHARMA AG.
  • an application via an implanted depot system may consist of an inert carrier material, such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • an inert carrier material such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer.
  • These depot systems release the drug in a controlled manner over an extended period of time (e.g., 3 months to 3 years) and are implanted subcutaneously.
  • an equivalent daily amount corresponding to the daily oral dosage is released daily.
  • the oral doses to be used in contraceptive preparations 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • a formulation according to the invention for example from an IUS, an amount of 0.005 to 10 mg of a compound of general formula 1 is released daily.
  • estrogens can be administered with a system according to the invention.
  • Suitable estrogens in the case of contraceptive preparations are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol.
  • the estrogen is administered in a daily amount equivalent to that of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol.
  • the present invention therefore relates to the use of 17 ⁇ -cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives having the general chemical formula 1
  • Z is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO 2 R, wherein R is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, R 4 is hydrogen or halogen,
  • R 6a , R 6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R 6a is hydrogen and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, methyl and
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 6a is hydrogen and R 6b and R 7 either together form methylene or below
  • R 9 , R 10 are hydrogen or to form a double bond between
  • R 15 , R 16 are hydrogen or together form methylene
  • R 17 is selected from the group comprising hydrogen, C r C 4 alkyl and allyl
  • R 4 wherein at least one of the substituents R 4, R 6a, R 6b, R 7, R 15, R 16 and R 17 is not hydrogen or R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, or to form a double bond omitted between C 1 and C 2 ,
  • the compound of the general formula 1 is preferably used in an intrauterine system or a vaginal ring.
  • an implanted depot system can also be used for the application of a compound of general formula 1.
  • Z is selected from the group comprising O, NOH and NNHSO 2 H,
  • R 4 is hydrogen or chlorine
  • R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen and methyl, R 6b and R 7 together form methylene and / or
  • R is selected from the group comprising hydrogen and methyl.
  • the present invention relates to depot pharmaceuticals for parenteral administration containing as active ingredient at least one compound of general formula 1.
  • the local application is, for example, an intrauterine or intravaginal administration of at least one compound of general formula 1 and in the corresponding pharmaceutical application form for example an intrauterine system (IUS) or a vaginal ring (IVR).
  • IUS intrauterine system
  • IVR vaginal ring
  • Intrauterine systems or vaginal rings as galenic application forms are well known to those skilled in the art.
  • intrauterine Sytem is for example the product Mirena ® from Bayer Schering Pharma AG and as a vaginal ring called the product Nuva- ring ®.
  • inventive parenteral administration of the compounds of general formula 1 can analogously be done as in the above products and pharmaceutical dosage forms for the compounds of general formula 1 according analogously as for example the products Mirena ® or Nuvaring ® accessible.
  • Intrauterine implantable depot systems of a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer, consisting of a drug-containing core in appropriate polymer-drug mixing ratio, surrounded by a desired daily release rate ensuring polymer membrane are spent in the uterine lumen of rats .
  • the female animals are castrated beforehand and pretreated with estradiol for three days.
  • the implants of different length (5-20 mm) and a limited diameter (1.1 to 2 mm) remain in the rat uterus for between 4 and 14 days in order to examine the local and systemic gestagenic effects of the released active substance on the basis of various parameters in different tissues.
  • gestagen-regulated marker genes eg IGFBP-1
  • gestagenic systemic effect on the mamma on the basis of the expression of gestagen-regulated marker genes eg RankL
  • 3) gestagenic systemic effect on the pituitary gland on the basis of the LH level (reduction of the estrogen-induced increased LH level).
  • the compounds of general formula 1 show a significant progestational effect in the uterus of a corresponding comparable to treatment with a containing levonorgestrel as depot system is MIRENA ®.

Abstract

The 17ß-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives of general chemical formula (1) which have progestational activity can be used for manufacturing sustained-release medicaments for the parenteral, e.g. intrauterine or intravaginal, application of said compounds, e.g. in the form of an intrauterine system or vaginal ring. The invention also relates to such systems that contain at least one compound of general chemical formula (1) and are for parenteral, especially intrauterine or intravaginal, use.

Description

Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung sowie Depot-Arzneimittel enthaltend 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en- Derivate zur parenteralen Anwendung Use of 17β-cyano-18α-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives for the preparation of a medicament in depot form for parenteral administration, and depot medicines containing 17β-cyano-18α-homo-19-nor-androst -4-en- Derivatives for parenteral use
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter 17ß-Cyano-18a-homo- 19-nor-androst-4-en-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung sowie Depot-Arzneimittel selbst zur parenteralen Anwendung enthaltend diese 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivate.The present invention relates to the use of certain 17β-cyano-18α-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives for the manufacture of a medicament in depot form for parenteral administration, and depot medicines themselves for parenteral administration containing these 17β-cyano -18A-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives.
17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivate selbst, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstrueller Beschwerden, sind in der nicht-vorveröffentlichten PCTVE P20O8/004428 beschrieben, deren Offenbarung im Folgenden wiedergegeben ist.17β-cyano-18α-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives themselves, their use and derivatives containing gestagenic drugs, for example for the treatment of pre-, peri-and postmenopausal as well as premenstrual disorders, are disclosed in of the unpublished PCTVE P20O8 / 004428, the disclosure of which is given below.
Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralcorticoider, antian- drogener oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlit- zer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).The literature discloses compounds with gestagenic, antimineralcorticoid, anti-drogenic or antiestrogenic action based on a steroid skeleton which are derived, for example, from 19-nor-androst-4-en-3-one or a derivative thereof (the numbering of the steroid skeleton For example, see Fresenius / Görlitzer, 3rd edition, 1991, "Organochemical Nomenclature," p. 60 ff.).
So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß- 15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17-pregn-4-en-21 , 17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispielsweise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmenopausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätzlich zur gestagenen Wirkung über aldosteronanta- gonistische (antimineralcorticoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospire- non nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en- 21 ,17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen.Thus, WO 2006072467 A1 discloses the gestagenic compound 6β, 7β-15β, 16β-dimethylene-3-oxo-17-pregn-4-ene-21,17β-carbolactone (drospirenone), which is used, for example, in an oral contraceptive as well as a preparation used to treat postmenopausal symptoms. However, due to its relatively low affinity for the progestagen receptor and its comparatively high ovulation inhibitory dose, drospirenone is included in the contraceptive in the relatively high daily dose of 3 mg. In addition, drospirenone is characterized by the fact that it has aldosteronantagonist (antimineralcorticoid) and antiandrogenic effects in addition to gestagenic effects. These two properties make drospirenone in its pharmacological profile very similar to the natural progestin progesterone, which is different from drospire. is not sufficiently orally bioavailable. In order to reduce the dose to be administered, WO 2006072467 A1 further proposes an 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactone and also pharmaceutical preparations containing it which have a higher progestational potency than Drospirenone.
Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandro- gene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.In addition, for example, US Pat. No. 3,705,179 discloses steroids which have an antiandrogenic activity and are suitable for the treatment of diseases associated with androgens.
In DE 22 26 552 B2 sind weiter 17-Cyano-19-nor-androst-4-en-3-on-Verbindungen beschrieben, welche progestomimetische, antiandrogene sowie antiestrogene Wirkungen mit exogenem Charakter zeigen.DE 22 26 552 B2 further describes 17-cyano-19-nor-androst-4-en-3-one compounds which exhibit progestomimetic, antiandrogenic and antiestrogenic effects of exogenous character.
Die Aufgabe der dort beschriebenen Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung aufweisen.The object of the invention described therein is to provide compounds which have a strong binding to the gestagen receptor. In addition, the compounds should preferably also have an antimineralcorticoid effect.
Diese Aufgabe wird durch die dort beschriebenen erfindungsgemäßen 17ß-Cyano- 18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivate der allgemeinen Formel 1 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind dort in den Unteransprüchen angegeben.This object is achieved by the 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives of the general formula 1 according to the invention described therein. Advantageous embodiments of the invention are specified there in the subclaims.
Die dort beschriebene Erfindung betrifft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en- Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 The invention described therein relates to 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives having the general chemical formula 1
Figure imgf000005_0001
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(1 )(1 )
wobeiin which
ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO2R, worin R Wasserstoff oder CrC4-Alkyl ist,is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO 2 R, wherein R is hydrogen or C r C 4 alkyl,
R4 Wasserstoff oder Halogen ist,R 4 is hydrogen or halogen,
ferner entweder:furthermore either:
R6a, R6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R6a Wasserstoff ist und R6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff,R 6a , R 6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R 6a is hydrogen and R 6b is selected from the group comprising hydrogen,
Methyl und Hydroxymethylen, und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl,Methyl and hydroxymethylene, and R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
C2-C3-Alkenyl und Cyclopropyl,C 2 -C 3 alkenyl and cyclopropyl,
oder:or:
R6a Wasserstoff ist und R6b und R7 entweder gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,R 6a is hydrogen and R 6b and R 7 either together form methylene or form a double bond between C 6 and C 7 ,
R9, R10 Wasserstoff sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischenR 9 , R 10 are hydrogen or to form a double bond between
C9 und C10 entfallen,C 9 and C 10 are omitted,
R15, R16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden, R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC4-AIKyI und AIIyI, wobei mindestens einer der Substituenten R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 und R17 ungleich Wasserstoff ist oder R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C1 und C2 entfallen,R 15 , R 16 are hydrogen or together form methylene, R 17 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and AIIyI, wherein at least one of the substituents R 4, R 6a, R 6b, R 7, R 15, R 16 and R 17 is not hydrogen or R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, or to form a double bond omitted between C 1 and C 2 ,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.
Die Nummerierung des C-Gerüstes des erfindungsgemäßen Derivates mit der allgemeinen chemischen Formel 1 folgt in üblicher Weise der Nummerierung eines Steroid-Gerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C-Gerüst des Derivates. So bindet beispielsweise der Rest R4 an die C4-Position des erfindungsgemäßen Derivates.The numbering of the C-skeleton of the derivative according to the invention with the general chemical formula 1 follows in a conventional manner the numbering of a steroid skeleton, for example described in Fresenius, loc. Cit. The numbering of the radicals indicated in the claims corresponds in an analogous manner to their binding position on the C-skeleton of the derivative. Thus, for example, the radical R 4 binds to the C 4 position of the derivative according to the invention.
Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR und NNHSO2R jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivates gemäß =NOR bzw. =N-NH-SO2R. OR in NOR und NHSO2R in NNHSO2R können syn- oder antiständig stehen.With regard to the Z defined groups, the groups NOR and NNHSO 2 R each with a double bond via N to the C-skeleton of the derivative according to = NOR or = N-NH-SO 2 R. OR in NOR and NHSO 2 R in NNHSO 2 R can be syn or antistatic.
Unter d-C-4-Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, nämlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tert.-Butyl, zu verstehen. Besonders bevorzugt sind Methyl, Ethyl und n-Propyl, vor allem die unverzweigten Reste. Besonders bevorzugt sind Methyl, Ethyl und n-Propyl. In 17α-Stellung gebundene Alkylreste können außerdem perfluoriert sein, so dass R17 in diesem Falle außerdem Trifluormethyl, Pentafluorethyl, n-Heptafluorpropyl, iso-Heptafluorpropyl, n-Nonafluor- butyl, iso-Nonafluorbutyl und tert-Nonafluorbutyl sein kann.In each case dC- 4- alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical, namely methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl. Particularly preferred are methyl, ethyl and n-propyl, especially the unbranched radicals. Particularly preferred are methyl, ethyl and n-propyl. In addition, alkyl radicals attached in the 17α-position may be perfluorinated so that R 17 in this case may also be trifluoromethyl, pentafluoroethyl, n-heptafluoropropyl, isoheptafluoropropyl, n-nonafluorobutyl, iso-nonafluorobutyl and tert-nonafluorobutyl.
Unter C2-C3-Alkenyl ist vorzugsweise Vinyl oder AIIyI zu verstehen.C 2 -C 3 -alkenyl is preferably vinyl or allyl.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel, aber unterschiedlicher chemischer Struktur, zu verstehen. Es werden ausdrücklich alle mög- liehen Isomeren sowie Isomerengemische (Racemate) ausdrücklich mit einbezogen, wobei die 17ß-Cyano-Stellung im erfindungsgemäßen Derivat vorgegeben ist.Isomers are to be understood as meaning chemical compounds of the same empirical formula but of different chemical structure. There are expressly all possible lent isomers and mixtures of isomers (racemates) expressly included, wherein the 17ß-cyano-position in the derivative of the invention is specified.
Es werden im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere unterschieden. Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) und damit auch die gleiche Summenformel, unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome. Im Allgemeinen werden Konfigurationsisomere und Konformationsisomere unterschieden. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E / Z (eis / trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E / Z (eis / trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen. Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln, Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976)).In general, constitutional isomers and stereoisomers are distinguished. Constitutional isomers have the same molecular formula, but differ in how their atoms or atomic groups are linked. These include functional isomers, positional isomers, tautomers or valence isomers. Stereoisomers basically have the same structure (constitution) and thus also the same molecular formula, but differ in the spatial arrangement of the atoms. In general, configuration isomers and conformational isomers are distinguished. Configuration isomers are stereoisomers that can only be converted into each other by bond breaking. These include enantiomers, diastereomers and E / Z (ice / trans) isomers. Enantiomers are stereoisomers that behave in the same way as image and mirror image and have no plane of symmetry. All stereoisomers that are not enantiomers are called diastereomers. A special case is E / Z (ice / trans) isomers of double bonds. Conformational isomers are stereoisomers that can be converted into each other by the rotation of single bonds. For the differentiation of the isomerism species from each other, see also the IUPAC rules, Section E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30 (1976)).
Die Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chira- les Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomere. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomere zu verstehen.The derivatives having the general chemical formula 1 also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. These are also to be understood as meaning double bond isomers.
Die Derivate können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten. Die Verbindungen bzw. Derivate der allgemeinen Formel 1 weisen eine gute gesta- gene Wirkung in vivo auf. Außerdem wirken einige interessante erfindungsgemäße Verbindungen als Antagonisten zum Mineralcorticoidrezeptor.The derivatives may also be present in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention. The polar solvent, especially water, may be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio. In the case of stoichiometric solvates, hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates. The compounds or derivatives of general formula 1 have a good gestagen effect in vivo. In addition, some interesting compounds of the invention act as antagonists to the mineralocorticoid receptor.
Bevorzugt sind Derivate mit der vorgenannten allgemeinen chemischen Formel 1 , in denen Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H. Besonders bevorzugt steht Z für O.Preferred are derivatives having the aforementioned general chemical formula 1 wherein Z is selected from the group comprising O, NOH and NNHSO2H. Z is particularly preferably O.
Unabhängig von der Auswahl von Z sind weiterhin Derivate mit der vorgenannten allgemeinen chemischen Formel 1 bevorzugt, in denen folgende Varianten alternativ oder aber zumindest zum Teil gemeinsam vorkommen und unabhängig voneinander ausgewählt sind:Independently of the selection of Z, derivatives with the abovementioned general chemical formula 1 are furthermore preferred in which the following variants occur alternatively or at least partly together and are selected independently of one another:
Vor allem bilden vorzugsweise R15 und R16 gemeinsam Methylen, wobei sowohl eine α-ständige als auch eine ß-ständige Methylengruppe in diesen Positionen gebunden sein kann.Above all, preferably R 15 and R 16 together form methylene, where both an α-terminal and a β-methylene group may be bonded in these positions.
Ferner ist R4 vorzugsweise Wasserstoff oder Chlor.Further, R 4 is preferably hydrogen or chlorine.
Ferner bilden R6a und R6b vorzugsweise gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff.Furthermore, R 6a and R 6b preferably together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
Ferner ist R7 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl, wobei die Methylgruppe sowohl α-ständig als auch ß-ständig sein kann.Further, R 7 is preferably selected from the group comprising hydrogen and methyl, where the methyl group may be both α-α and β-β.
Ferner bilden R6b und R7 vorzugsweise gemeinsam Methylen, wobei die Methylengruppe sowohl α-ständig als auch ß-ständig sein kann.In addition, R 6b and R 7 preferably together form methylene, where the methylene group may be both α-α and β-β.
Ferner ist R17 vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.Further, R 17 is preferably selected from the group comprising hydrogen and methyl.
Ferner können die Reste R6a, R6b, R7, R15 und R16 sowohl α- als auch ß-ständig sein.Furthermore, the radicals R 6a , R 6b , R 7 , R 15 and R 16 may be both α- and ß-constantly.
Besonders bevorzugt sind dabei die erfindungsgemäßen 17ß-Cyano-18a-homo-19- nor-androst-4-en-Derivate, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
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Particularly preferred are the 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives of the invention selected from the group comprising
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Ganz besonders bevorzugt sind die 15α,16α- und die 15ß,16ß-Methylen-Derivate in der vorstehenden Liste.Most preferred are the 15α, 16α and 15β, 16β-methylene derivatives in the list above.
Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 allein oder in Kombination mit Estrogenen in Arzneimitteln zur Kontrazeption verwendet werden.Because of their progestational efficacy, the novel compounds of general chemical formula 1 can be used alone or in combination with estrogens in contraceptive medicines.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon-Substitutionstherapie (HRT).The compounds of general formula 1 are therefore particularly suitable for the preparation of a medicament for oral contraception and for the treatment of pre-, peri- and post-menopausal complaints, including the use in preparations for hormone replacement therapy (HRT).
Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Masto- dynie.Because of their favorable effect profile, the compounds of general formula 1 are also particularly well suited for the treatment of premenstrual disorders, such as headache, depressive moods, water retention and mastodynia.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener und antimineralcorticoider Wirkung. Eine Behandlung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Säugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden.Particularly preferred is the use of the compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament with gestagen and antimineralcorticoid effect. Treatment with the compounds of general formula 1 preferably takes place on humans, but can also be carried out on related mammalian species, such as, for example, dogs and cats.
Zur Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete organische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesi- umstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.For use of the compounds of the general formula 1 as medicaments, these are combined with at least one suitable pharmaceutically acceptable additive, for example a carrier. The additive is suitable, for example, for parenteral, preferably oral, administration. These are pharmaceutically suitable organic or inorganic inert adjunct materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. The medicaments can be in solid form, for example as Tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for varying the osmotic pressure or buffers. Oily solutions, for example solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for parenteral administration. To increase solubility, solubilizers, such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added. It is also possible to incorporate the compounds of general formula 1 into a transdermal system and thus to apply them transdermally. For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions in question.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen ge- stagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.The dosage of the compounds of general formula 1 in contraceptive preparations should be 0.01 to 10 mg per day. The daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg. The solid derivatives according to the invention are preferably administered orally in contraceptive preparations and in the medicaments for the treatment of premenstrual disorders. The daily dose is preferably administered once.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol in Betracht.The gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations. The daily dose is preferably administered once. Suitable estrogens are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol.
Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht.The estrogen is administered in a daily amount equivalent to that of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol.
Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopau- salen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol oder dessen Ester, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Con- jugated Equine Estrogens).As estrogens in the medicaments for the treatment of pre-, peri- and post-menopausal complaints as well as for the hormone replacement therapy are primarily natural estrogens are used, especially the estradiol or its esters, for example Estradiolvalerat, or conjugated estrogens (CEEs = Conjugated equine estrogens).
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die Enantiomeren, E/Z-Isomeren bzw. Epimeren aufgetrennt werden.Insofar as the preparation of the starting compounds is not described here, these are known to the person skilled in the art or can be prepared analogously to known compounds or processes described herein. The isomer mixtures can be separated by customary methods, such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation, into the enantiomers, E / Z isomers or epimers.
Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.The compounds having general chemical formula 1 are prepared as described below.
Als Startmaterialien für die in der PCT/EP2008/004428 beschriebenen 17ß-Cyano- 18a-Homo-19-nor-androst-4-en-3-on-Derivate eignen sich diverse steroidale Ausgangsmaterialien wie beispielsweise 18a-Homo-19-Nor-androst-4-en-3,17-dion oder auch die teilreduzierten Analoga.Suitable starting materials for the 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one derivatives described in PCT / EP2008 / 004428 are various steroidal starting materials, for example 18a-homo-19-nor androst-4-ene-3,17-dione or even the partially reduced analogs.
15ß,16ß-Methylen-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien-17-on (WO 2006/072467 A1 ) eignet sich als Ausgangsmaterial für 15ß,16ß-methylenierte 17- Cyano-Derivate. 15α,16α-methylenierte Vorstufen, die geeignet für die Synthese der entsprechenden 17-Cyanosteroide sind, sind ebenfalls bekannt, z.B. 17ß-hydroxy- 15α,16α-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on in DE-A 22 07 421 (1973).15β, 16β-Methylene-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien-17-one (WO 2006/072467 A1) is suitable as starting material for 15β, 16β-methylenated 17-cyano derivatives. 15α, 16α-methylenated precursors suitable for the synthesis of the corresponding 17-cyanosteroids are also known, e.g. 17β-hydroxy-15α, 16α-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one in DE-A 22 07 421 (1973).
Dem Fachmann selbstverständlich ist, dass bei den Beschreibungen der synthetischen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind. Die Einführung eines Nitrils in Position 17 (C17) des Steroidgerüstes kann auf vielfältige Weise erfolgen. Hier kommen sowohl einstufige Verfahren als auch mehrstufige Varianten in Betracht. Bevorzugt sind hier Methoden, die letztlich den Austausch einer Sauerstofffunktion gegen Cyanid bedeuten. Viele in Betracht kommende Verfahrensvarianten sind beschrieben in Science ofSynthesis Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 S. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) sowie in Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie Band E5 Teil 2 S. 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).It is obvious to the person skilled in the art that in the descriptions of the synthetic transformations it is always assumed that any other functional groups present on the steroid skeleton are suitably protected. The introduction of a nitrile in position 17 (C 17 ) of the steroid skeleton can be done in many ways. Both single-stage and multi-stage variants are considered here. Preference is given here to methods which ultimately mean the replacement of an oxygen function by cyanide. Many possible process variants are described in Science of Synthesis Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations Category 3 Volume 19 pp. 197-213 (2004 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York) and in Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry Volume E5 Part 2 S 1318-1527 (1985 Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York).
Als Einstufenverfahren bietet sich beispielsweise der direkte reduktive Austausch eines Carbonylsauerstoffes gegen eine Cyanogruppe an. Hierzu wird ein 17-Keto- steroid mit Tosylmethylisocyanid in geeigneten Lösemitteln wie etwa Dimethoxy- ethan, Dimethylsulfoxid, Ethern, Alkoholen oder auch deren Gemischen unter Verwendung geeigneter Basen, wie etwa Alkalialkoholaten, Alkalihydriden, Kaliumhexa- methyldisilazid, oder auch Alkaliamiden, wie etwa Lithiumdiisopropylamid, in einem Temperaturbereich von 00C bis 1000C umgesetzt. Gegebenenfalls entstehende 17- Epimerengemische lassen sich durch Chromatographie, fraktionierte Kristallisation oder mit einer Kombination dieser Methoden trennen.As a one-step process, for example, offers the direct reductive exchange of a carbonyl oxygen for a cyano group. For this purpose, a 17-keto steroid with tosylmethyl isocyanide in suitable solvents such as dimethoxy- ethane, dimethyl sulfoxide, ethers, alcohols or mixtures thereof using suitable bases such as alkali metal alkoxides, alkali metal hydrides, potassium hexamethyldisilazid, or alkali amides such as lithium diisopropylamide , reacted in a temperature range from 0 0 C to 100 0 C. Any 17-epimer mixtures which may be formed can be separated by chromatography, fractional crystallization or by a combination of these methods.
Auch der SN2-artige Austausch einer geeigneten Abgangsgruppe an Position 17, wie etwa eines Halogenides (bevorzugt Jod oder Brom) oder auch eines Sulfonsäurees- ters eines 17-Alkoholes gegen Cyanid kommt in Betracht. Als Cyanidquellen werden bevorzugt anorganische Cyanide, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumcyanid verwendet.Also, the SN 2 -like replacement of a suitable leaving group at position 17, such as a halide (preferably iodine or bromine) or a sulfonyl ester of a 17-alcohol against cyanide comes into consideration. As cyanide sources, inorganic cyanides such as lithium, sodium and potassium cyanide are preferably used.
Als Beispiele für mehrstufige Varianten der Nitrileinführung seien die Folgenden genannt: ein 17-Keton wird mittels einer Wittig-Olefinierung in die entsprechende 17- Exomethylenverbindung überführt, welche nach Hydroborierung und Oxidation zum Aldehyd zum entsprechenden 17-Carbaldehydoxim umgesetzt werden kann. Dehy- dratisierung des Oxims führt dann zum 17-Nitril.The following may be mentioned as examples of multistage variants of the nitrile introduction: a 17-ketone is converted into the corresponding 17-exomethylene compound by means of a Wittig olefination which, after hydroboration and oxidation, can be converted to the corresponding 17-carbaldehyde oxime. Dehydration of the oxime then leads to 17-nitrile.
Die Einführung des Nitriles kann sowohl am Anfang einer Synthesesequenz als auch zu einem beliebigen späteren Zeitpunkt durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass gegebenenfalls vorhandene weitere funktionelle Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind.The introduction of the nitrile can be carried out either at the beginning of a synthesis sequence or at any later time, provided that optionally present further functional groups are suitably protected.
Die 17-Cyanoverbindungen lassen sich gegebenenfalls alkylieren, was zu stereochemisch einheitlichen 17ß-Cyano-17α-substituierten Derivaten führt. Hierzu wird in einem geeigneten Lösemittel, wie etwa Ethern, beispielsweise Tetrahydrofuran, das 17-Cyanosteroid deprotoniert. Hier können diverse Basen verwendet werden, beispielsweise ein Alkaliamid, wie Lithiumdiisopropylamid. Nach Zusatz eines Alkylie- rungsmittels, wie etwa eines Alkyl- oder Alkenylhalogenides, und Aufarbeitung werden dann die 17ß-Cyano-17α-substituierten Derivate erhalten.The 17-cyano compounds may optionally be alkylated, resulting in stereochemically uniform 17β-cyano-17α-substituted derivatives. For this purpose, the 17-cyanosteroid is deprotonated in a suitable solvent, such as ethers, for example tetrahydrofuran. Here, various bases may be used, for example, an alkali amide such as lithium diisopropylamide. After addition of an alkylating agent, such as an alkyl or alkenyl halide, and work-up, the 17β-cyano-17α-substituted derivatives are then obtained.
Exemplarisch sei das weitere synthetische Vorgehen an Hand des folgenden Syntheseschemas erläutert, wobei als Edukt die bereits beschriebene Verbindung 3 aufgeführt wird (vergleiche WO 2006072467 A1 ):By way of example, the further synthetic procedure will be explained with reference to the following synthesis scheme, in which the compound 3 already described is listed as starting material (cf. WO 2006072467 A1):
Schema 1Scheme 1
Figure imgf000019_0001
Nach einer der oben angegebenen Methoden lässt sich der Dienolether 3 in das 17- Cyano-Derivat 5 überführen. Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung erfolgt über Bromierung des 3,5-Dienolethers 5 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z.B. J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).
Figure imgf000019_0001
By one of the above-mentioned methods, the dienol ether 3 can be converted into the 17-cyano derivative 5. The introduction of a 6,7-double bond via bromination of 3,5-dienol ether 5 and subsequent hydrogen bromide cleavage (see, eg, J. Fried, JA Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, by Nostrand Reinhold Company 1972, p 265-374).
Die Einführung eines Substituenten R4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung der Formel 2, die durch säurekatalysierte Enoletherspaltung aus 5 erhältlich ist, durch Epoxidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R4 erreicht werden, wobei R4 ein Halogenatom oder ein Pseudohalogen sein kann, oder mit katalyti- schen Mengen Mineralsäure umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen 4-Bromver- bindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I (wobei R4 = Brom) mit 2,2-Di- fluor-2-(fluorsulfonyl)essigsäuremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid umsetzt.The introduction of a substituent R 4 can, for example, starting from a compound of formula 2, which is obtainable by acid-catalyzed enol ether cleavage of 5, by epoxidation of the 4,5-double bond with hydrogen peroxide under alkaline conditions and reaction of the resulting epoxides in a suitable solvent Acids with the general chemical formula HR 4 can be achieved, wherein R 4 may be a halogen atom or a pseudohalogen, or reacted with catalytic amounts of mineral acid and optionally the resulting 4-bromo compounds having the general chemical formula I (where R 4 = Bromine) with 2,2-di-fluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid methyl ester in dimethylformamide in the presence of copper (I) iodide.
Die Dienoletherbromierung von Verbindung 5 kann z.B. analog zu der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie z.B. LiBr oder Li2CO3 in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 500C bis 120°C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden zu Verbindung 6. Liegt nicht der Enolether vor, sondern ein ungesättigtes Keton wie 2, lässt sich dieses leicht in einen Dienolether vom Typ 5 überführen.The dienol ether bromination of compound 5 can be carried out, for example, analogously to the procedure of Steroids 1, 233 (1963). The Bromwasserstoffabspaltung succeeds by heating the 6-bromine compound with basic reagents such as LiBr or Li 2 CO 3 in aprotic solvents such as dimethylformamide at temperatures from 50 0 C to 120 ° C or by the 6-bromo compounds in a solvent such as collidine or Lutidine, are heated to compound 6. If not the enol ether, but an unsaturated ketone such as 2, this can be easily converted into a type 5 dienol ether.
Verbindung 7 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren z.B. mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z.B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 , 029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 8 umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das z.B. durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann. Verbindungen vom Typ 7 können wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.Compound 7 is prepared by methenylation of the 6,7-double bond according to known methods, for example with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291, 029; Chem. Soc., 84, 867 (1962)) into a compound 8 to give a mixture of the α- and β-isomers, which can be separated, for example by chromatography, into the individual isomers. Compounds of type 7 can be obtained as described in the examples or analogously to these instructions using analogous to the reagents described there.
Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 12 geht von 2 aus, welches zunächst in ein 3-Amino-3,5-dien-Derivat 9 überführt wird. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 10 erhalten. Nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat (Verbindung 11) oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 13 durch Umsetzung mit Tri- methylsulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkoholaten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.The synthesis of the spirocyclic compound 12 is based on 2, which is first converted into a 3-amino-3,5-diene derivative 9. By reaction with formalin in alcoholic solution, the 6-hydroxymethylene derivative 10 is obtained. After conversion of the hydroxy group into a leaving group, such as a mesylate, tosylate (compound 11) or benzoate, compound 13 can be prepared by reaction with trimethylsulfoxonium iodide using bases, such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides, in suitable solvents, such as dimethyl sulfoxide , represent.
Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 10 mit z.B. Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch aus 11 lässt sich 6-Methylen erzeugen (siehe DE-A 34 02 3291 , EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).For the introduction of a 6-methylene group compound 10 can be reacted with e.g. Hydrochloric acid in dioxane / water are dehydrated. It is also possible to produce 6-methylene from 11 (see DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288, J. Med. Chem., 34, 2464 (1991)).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6- Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie Verbindung 2, mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit z.B. Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z.B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).Another way to prepare 6-methylene compounds is to directly react the 4 (5) unsaturated 3-ketones, such as compound 2, with acetals of formaldehyde in the presence of sodium acetate with e.g. Phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride in suitable solvents such as chloroform (see, e.g., K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 , in denen R6a gleich Methyl ist und R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen, genutzt werden.The 6-methylene compounds can be used for the preparation of compounds having the general chemical formula 1, in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, is used.
Hierzu kann man z.B. ein in Tetrahedron 21, 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6- Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erzielt wird. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyc- lohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.For example, a method described in Tetrahedron 21, 1619 (1965) may be used in which isomerization of the double bond by heating the 6-methylene compounds in ethanol with 5% palladium-carbon catalyst either with hydrogen or by heating with a small Volume cyclohexene was pretreated is achieved. The isomerization can also be carried out with a non-pretreated catalyst if a small amount of cycloaddition to the reaction mixture lohexen is added. The occurrence of small amounts of hydrogenated products can be prevented by adding an excess of sodium acetate.
Die Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten kann aber auch direkt erfolgen (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).However, the preparation of 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives can also be carried out directly (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb, Ann. 712 (1983)) ,
Verbindungen, in denen R6b eine α-Methylfunktion darstellt, können aus den 6-Me- thylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie z.B. Cyclohexen, so gelangt man in sehr guten Ausbeuten zu 6α-Methylderivaten. Geringe Anteile an 6ß-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).Compounds in which R 6b represents an α-methyl function can be prepared from the 6-methylene compounds by hydrogenation under suitable conditions. The best results (selective hydrogenation of the exo-methylene function) are achieved by transfer hydrogenation (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). If the 6-methylene derivatives are heated in a suitable solvent, such as, for example, ethanol, in the presence of a hydride donor, for example cyclohexene, 6α-methyl derivatives are obtained in very good yields. Small amounts of 6β-methyl compound can be acid isomerized (Tetrahedron 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 2, z.B. mit Ethylenglycol, Trimethylorthoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, z.B. p-Toluolsul- fonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Ketalisie- rung isomerisiert die Doppelbindung in die Position 5 (C5). Eine selektive Epoxidie- rung dieser 5-Doppelbindung gelingt z.B. durch Verwendung organischer Persäuren, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von z.B. Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α- Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkylmagnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Man gelangt so zu 5α- Hydro- xy-6ß-Alkylverbindungen. Die Spaltung der 3-Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4 n Salzsäure bei 00C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α- Hydroxyfunktion mit z.B. verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en- Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hierzu ergibt die Ke- talspaltung unter drastischeren Bedingungen (wässrige Salzsäure oder eine andere starke Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen. Die erhaltenen Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Temperaturen zwischen -20 und +400C in ihre entsprechenden Oxime überführt werden (allgemeine chemische Formel I mit Z in der Bedeutung von NOH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Py- ridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Di- azabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Dies geht analog wie es in WO-A 98/24801 für die Herstellung entsprechender 3-Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben ist.The targeted representation of 6ß-methyl compounds is possible. For this purpose, the 4-en-3-ones, such as compound 2, for example, with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid, eg p-toluenesulfonic acid, converted to the corresponding 3-ketals. During this ketalization, the double bond isomerizes to position 5 (C 5 ). Selective epoxidation of this 5-double bond is achieved, for example, by using organic peracids, for example m-chloroperbenzoic acid, in suitable solvents, such as dichloromethane. Alternatively, the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone. The formed 5,6α-epoxides can then be opened axially using appropriate alkylmagnesium halides or alkyllithium compounds. This gives 5α-hydroxy-6β-alkyl compounds. The cleavage of the 3-keto protective group can be carried out by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.) to obtain the 5α-hydroxy function. Basic elimination of the 5α-hydroxy function with, for example, dilute aqueous sodium hydroxide gives the 3-keto-4-ene compounds having a β-position 6-alkyl group. Alternatively, the cracking under more severe conditions (aqueous hydrochloric acid or another strong acid) gives the corresponding 6α-alkyl compounds. The compounds obtained with the general chemical formula I, in which Z is an oxygen atom, can be converted by reaction with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a tertiary amine at temperatures between -20 and + 40 0 C in their corresponding oximes (general chemical formula I with Z in the meaning of NOH, where the hydroxy group can be syn or antistatic). Suitable tertiary bases are, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5-ene (DBU), pyridine being preferred. This is analogous to that described in WO-A 98/24801 for the preparation of corresponding 3-oxyimino derivatives of drospirenone.
Die Entfernung der 3-Oxogruppe zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel 1 mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch re- duktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung erfolgen.The removal of the 3-oxo group for the preparation of a final product having the general chemical formula 1 with Z meaning two hydrogen atoms can be carried out, for example, by reductive cleavage of a thioketal of the 3-keto compound according to the instructions given in DE-A 28 05 490.
Die in der PCTVE P2008/004428 beschriebenen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise durch starke gestagene Wirksamkeit aus und sind im Schwanger- schaftserhaltungs-Test an der Ratte nach subcutaner Applikation stark wirksam.The compounds described in PCTVE P2008 / 004428 are surprisingly characterized by strong gestagenic activity and are highly effective in the pregnancy maintenance test in the rat after subcutaneous administration.
Durchführung des Schwangerschaftserhaltungstests an der Ratte:Carrying out the pregnancy maintenance test on the rat:
In graviden Ratten induziert die Entfernung der Corpora lutea oder Kastration einen Abort. Durch die exogene Zufuhr von Progestinen (Gestagenen) in Kombination mit einer geeigneten Dosis eines Estrogens gelingt die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft. Der Schwangerschaftserhaltungstest an ovarektomierten Ratten dient zur Bestimmung der peripheren gestagenen Aktivität einer Verbindung.In gravid rats, the removal of corpora lutea or castration induces an abortion. The exogenous supply of progestins (gestagens) in combination with a suitable dose of estrogen succeeds in maintaining pregnancy. The pregnancy maintenance test on ovariectomized rats serves to determine the peripheral gestagenic activity of a compound.
Ratten wurden während des Proestrus über Nacht angepaart. Die Anpaarung wurde am Morgen des darauf folgenden Tages durch die Begutachtung eines Vaginalabstriches kontrolliert. Die Anwesenheit von Spermien wurde dabei als Tag 1 einer beginnenden Schwangerschaft bewertet. Am Tag 8 der Schwangerschaft wurden die Tiere unter Etheranesthesie ovarektomiert. Die Behandlung mit Testverbindung und exo- genem Estrogen (Estron, 5 μg/kg/Tag) wurde von Tag 8 bis Tag 15 oder Tag 21 der Schwangerschaft einmal täglich subkutan ausgeführt. Die erste Anwendung am Tag 8 wurde zwei Stunden vor der Kastration ausgeführt. Intakte Kontrolltiere erhielten ausschließlich Vehikel.Rats were mated overnight during Proestrus. The mating was controlled on the morning of the following day by the assessment of a vaginal smear. The presence of sperm was assessed as day 1 of an incipient pregnancy. On day 8 of pregnancy the animals were ovariectomized under ether anesthesia. Treatment with test compound and exo- estrogen (estrone, 5 μg / kg / day) was administered subcutaneously once daily from day 8 to day 15 or day 21 of pregnancy. The first application on day 8 was performed two hours before castration. Intact control animals received vehicle only.
Auswertung:Evaluation:
Am Ende des Versuches (Tag 15 oder Tag 21 ) wurden die Tiere unter Cθ2-Atmos- phäre getötet, und es wurden lebende Föten (Föten mit schlagendem Herz) und Implantationsstellen (frühe Resorptionen und tote Föten einschließlich Autolyse und atrophische Plazenten) in beiden uterinen Hörnern gezählt. Am Tag 22 konnten Föten außerdem auf Missbildungen untersucht werden. In Uteri ohne Föten oder Implantationsstellen wurde die Anzahl von Nidationsstellen durch Anfärben mit 10%iger Ammoniumsulfid-Lösung ermittelt. Die Schwangerschaftserhaltungsrate wurde als Quotient aus der Anzahl der lebenden Föten und der gesamten Anzahl von Nidationsstellen (sowohl resorbierte und tote Föten als auch Nidationsstellen) berechnet. Für bestimmte Testsubstanzen wurden die in Tabelle 1 angegebenen die Schwangerschaft erhaltenden Dosen (ED50) ermittelt. Für Drospirenon beträgt dieser Wert 3,5 mg/kg/Tag.At the end of the experiment (day 15 or day 21) the animals were sacrificed under CO 2 atmosphere, and live fetuses (beating heart fetuses) and implantation sites (early resorptions and dead fetuses including autolysis and atrophic placentas) in both uterine horns counted. On day 22 fetuses could also be examined for malformations. In uteri without fetuses or implantation sites, the number of nidation sites was determined by staining with 10% ammonium sulfide solution. The pregnancy maintenance rate was calculated as the quotient of the number of live fetuses and the total number of nidation sites (both resorbed and dead fetuses and nidation sites). For certain test substances, the pregnancy-preserving doses (ED50) given in Table 1 were determined. For drospirenone, this value is 3.5 mg / kg / day.
Die Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel 1 verfügen über eine sehr starke gestagene Wirksamkeit. Es wurde außerdem gefunden, dass die Derivate der allgemeinen chemischen Formel 1 in vitro antimineralcorticoide Wirkung zeigen. Sie sollten deshalb in vivo kaliumretinierende, natriuretische (antimeralcorticoide) Wirkung besitzen. Diese Eigenschaften wurden mit dem nachfolgend beschriebenen Test ermittelt:The derivatives having the general chemical formula 1 have a very strong gestagenic activity. It has also been found that the derivatives of the general chemical formula 1 show antimineralcorticoid activity in vitro. They should therefore have in vivo potassium retiring, natriuretic (antimeralcorticoid) effect. These properties were determined by the test described below:
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15- 009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Peni- cillin/Streptomycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.For culture of the cells used for the assay, DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg / ml glucose, PAA, # E15-009) with 10% FCS (Biochrom, S0115, Lot # 615B), 4 mM L-glutamine was used as a culture medium , 1% penicillin / streptomycin, 1 mg / ml G418 and 0.5 μg / ml puromycin.
Reporter-Zelllinien wurden in einer Dichte von 4 x 104 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in 6 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Pro- mega, #E1501) zugegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplatten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 1 sind Versuchsergebnisse wiedergegeben:Reporter cell lines were grown at a density of 4x10 4 cells per well in white, 96-well, white, opaque tissue culture plates (PerkinElmer, # P12-106-017) and maintained in 6% DCC-FCS (charcoal treated serum, for removal of interfering components contained in the serum). The compounds to be tested were added eight hours later and the cells were incubated with the compounds for 16 hours. The experiments were carried out in triplicate. At the end of the incubation, the effector-containing medium was removed and replaced with lysis buffer. After luciferase assay substrate (Proega, # E1501) was added, the 96-well plates were then placed in a microplate luminometer (Pherastar, BMG labtech) and the luminescence was measured. The IC50 values were evaluated using a software for calculating dose-response relationships. Table 1 shows experimental results:
Tabelle 1Table 1
Figure imgf000025_0001
Die nachfolgenden Beispiele zur Synthese bevorzugter Verbindungen dienen zur weiteren Veranschaulichung der in der PCT/EP2008/004428 beschriebenen Erfindung. Die nachfolgend in den einzelnen Synthesebeispielen offenbarten neuen Zwischenprodukte gehören ebenso wie die 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en- Derivate zur in der PCT/EP2008/004428 beschriebenen Erfindung.
Figure imgf000025_0001
The following examples for the synthesis of preferred compounds serve to further illustrate the invention described in PCT / EP2008 / 004428. The novel intermediates disclosed below in the individual Synthesis Examples, like the 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives, belong to the invention described in PCT / EP2008 / 004428.
HPLC-Trennungen wurden an chiraler Normalphase durchgeführt, wobei als stationäre Phase in der Regel Chiralpak AD-H 5μ Verwendung fand. Üblicherweise wurde mit einem Gemisch aus Hexan und Ethanol eluiert. In einigen Fällen fanden aber auch andere Eluentengemische, wie etwa Gemische aus Methanol und Ethanol Verwendung: HPLC separations were carried out on a chiral normal phase, Chiralpak AD-H 5μ generally being used as the stationary phase. Usually, it was eluted with a mixture of hexane and ethanol. In some cases, however, other eluent mixtures, such as mixtures of methanol and ethanol were used:
Herstellungsbeispiel 1Production Example 1
17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Ia1 Ia 1
3-Methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3(4),5(6)-dien-17-on3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3 (4), 5 (6) -diene-17-one
50 g 18a-Homo-19-nor-androst-4-en-3,17-dion wurden in 1 I Methanol und 175 ml Orthoameisensäuretrimethylester gelöst. Unter Rühren bei 25°C wurden 250 mg p- Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach kurzer Zeit fiel das Produkt aus. Es wurde 1 h bei 250C und 1 h bei -5°C gerührt. Es wurde mit Pyridin neutralisiert, abgesaugt und man erhielt 3-Methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3(4),5(6)-dien-17-on.50 g of 18a-homo-19-nor-androst-4-ene-3,17-dione were dissolved in 1 l of methanol and 175 ml of trimethyl orthoformate. With stirring at 25 ° C, 250 mg of p-toluenesulfonic acid were added. After a short time, the product failed. It was stirred for 1 h at 25 0 C and 1 h at -5 ° C. It was neutralized with pyridine, filtered off with suction to give 3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3 (4), 5 (6) -dien-17-one.
3-Methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3(4),5(6)-dien-17(S)-spiro-1',2'-oxiran3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3 (4), 5 (6) -diene-17 (S) -spiro-1 ', 2'-oxirane
50 g 3-Methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3(4),5(6)-dien-17-on wurden bei 25°C in 1 I Dimethylformamid aufgenommen. Dann wurden 68 g Trimethylsulfoniumiodid sowie 41 g Kalium-tert-butylat unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur bei ca. 20 - 25°C gehalten wurde. Nach 90 min wurde die Reaktionslösung in 2 1 10 %ige Ammoniumchloridlösung eingerührt und 30 min gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und trockengezogen. Man erhielt 3- Methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3(4),5(6)-dien-17(S)-spiro-1 ',2'-oxiran.50 g of 3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3 (4), 5 (6) -dien-17-one were taken up at 25 ° C in 1 l of dimethylformamide. Then, 68 g of trimethylsulfonium iodide and 41 g of potassium tert-butoxide were added with stirring, keeping the temperature at about 20-25 ° C. After 90 minutes, the reaction solution was stirred into 2 1 10% ammonium chloride solution and stirred for 30 min. The precipitated product was filtered off, washed with water and pulled dry. 3-Methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3 (4), 5 (6) -diene-17 (S) -spiro-1 ', 2'-oxirane were obtained.
MS: M+1 = 315,3MS: M + 1 = 315.3
Ic1 Ic 1
17ß-Hydroxy-17α-azidomethyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3(4),5(6)- dien17β-Hydroxy-17α-azidomethyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3 (4), 5 (6) -diene
50 g 3-Methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3(5),5(6)-dien-17(S)-spiro-1 ',2'-oxiran wurden in 1 ,5 I Ethylenglykol unter Rühren suspendiert, mit 90 g Natriumazid versetzt und 9 h bei 110 - 1200C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde auf 3 I Wasser gegossen, abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 17ß-Hydroxy-17α- azidomethyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3(4),5(6)-dien. MS : M+1 = 358,350 g of 3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3 (5), 5 (6) -diene-17 (S) -spiro-1 ', 2'-oxirane were dissolved in 1.5 l of ethylene glycol Stirred, mixed with 90 g of sodium azide and 9 h at 110 - 120 0 C stirred. After cooling, it was poured onto 3 l of water, filtered off with suction and recrystallized from methanol. 17β-Hydroxy-17α-azidomethyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3 (4), 5 (6) -diene was obtained. MS: M + 1 = 358.3
Id, 3-Methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien-17ß-carboxaldehydId, 3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-diene-17β-carboxaldehyde
50 g 17ß-Hydroxy-17α-azidomethyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien wurden in 450 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren langsam, bei 22°C, mit 68 g Triphenylphosphin versetzt. Es wurde 12 h gerührt und dann zur Trockene eingeengt. Man erhielt 3-Methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien-17ß-carboxaldehyd, welches ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wurde.50 g of 17β-hydroxy-17α-azidomethyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-diene were dissolved in 450 ml of dichloromethane and mixed slowly with stirring at 22 ° C, with 68 g of triphenylphosphine , It was stirred for 12 h and then concentrated to dryness. This gave 3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-diene-17ß-carboxaldehyde, which was used without further purification in the subsequent stage.
Ie1 18a-homo-20-Hydroxyimino-21,19-dinor-pregn-4-en-3-onIe 1 18a-homo-20-hydroxyimino-21,19-dinor-pregn-4-en-3-one
Das Rohprodukt aus der Vorstufe, 3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien- 17ß-carboxaldehyd, wurde in 400 ml Pyridin gelöst und bei 22°C, unter Rühren, mit einer Lösung von 15 g Hydroxylaminhydrochlorid in 150 ml Pyridin versetzt. Danach wurde 2 h auf 600C erwärmt, und die Lösung wurde auf 22°C abkühlen gelassen. Mit konzentrierter Salzsäure wurde ein pH Wert von 1-2 eingestellt, dann wurde mit 500 ml Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 18a-homo-20- Hydroxyimino-21 ,19-dinor-pregn-4-en-3-on.The crude product from the precursor, 3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-diene-17ß-carboxaldehyde, was dissolved in 400 ml of pyridine and at 22 ° C, with stirring, with a solution of 15 Hydroxylamine hydrochloride in 150 ml of pyridine. Thereafter, 2 h at 60 0 C is heated, and the solution was allowed to cool to 22 ° C. With concentrated hydrochloric acid, a pH of 1-2 was set, then was diluted with 500 ml of water, extracted with ethyl acetate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel for purification. 18a-homo-20-hydroxyimino-21,19-dinor-pregn-4-en-3-one was obtained.
ILIL
17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
4 g 18a-homo-20-Hydroxyimino-21 ,19-dinor-pregn-4-en-3-on wurden in 40 ml Pyridin gelöst, und bei 100C wurden 6,5 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 1 h wurde auf 400 ml Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert und aus Methyltertiärbutylether umkristallisiert. Man erhielt 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,12 (m, CH3-CH2), 5,83 (s, 4-H) MS : M+ 1= 2984 g of 18a-homo-20-hydroxyimino-21, 19-dinor pyridine-pregn-4-en-3-one dissolved in 40 ml, and at 10 0 C 6.5 ml of methanesulfonyl chloride were added dropwise. After 1 h, it was poured onto 400 ml of water, extracted with ethyl acetate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel for purification and recrystallized from methyl tert-butyl ether. 17β-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 1, 12 (m, CH 3 -CH 2), 5.83 (s, 4-H) MS: M + 1 = 298
Herstellunqsbeispiel 2Production Example 2
17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-on17-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one
2a,2a,
17ß-Cyano-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5(6)-dien-dien 17-cyano-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5 (6)
3,3 g 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on wurden analog zu der in Beispiel 1a angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-3-methoxy-18a- homo-19-nor-androst-3,5(6)-dien, welches roh weiter umgesetzt wurde.3.3 g of 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one were reacted analogously to the instructions given in Example 1a. 17β-Cyano-3-methoxy-18α-homo-19-nor-androst-3,5 (6) -diene was obtained, which was further reacted crude.
2b, 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-on2b, 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one
Das Rohprodukt aus Beispiel 2a wurde in 100 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon suspendiert. Es wurde nacheinander bei 00C mit 4 ml einer 10%igen Natrumacetatlösung sowie bei dieser Temperatur mit 1 ,6 g 1 ,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin portionsweise versetzt, 0,5 Stunden bei O0C (Eisbad) gerührt, mit 1 ,5 g Lithiumbromid sowie 1 ,3 g Lithiumcarbonat versetzt, und 3,5 Stunden bei 1000C Badtemperatur gerührt. Anschließend wurde in Eiswasser / Kochsalz eingerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-on.The crude product from example 2a was suspended in 100 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone. It was successively at 0 0 C with 4 ml of a 10% sodium acetate solution and at this temperature with 1, 6 g of 1, 3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin added in portions, 0.5 hours at 0 0 C (ice bath) , treated with 1, 5 g of lithium bromide and 1, 3 g of lithium carbonate, and stirred for 3.5 hours at 100 0 C bath temperature. The mixture was then stirred into ice-water / common salt, the precipitate was filtered off. 17β-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one was obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,14(m,3H, CH3-CH2 ), 5,78(s,1 H, H-4), 6,13(m,1 H,H-6), 6,20(m,1 H,H-7) MS : M+1 = 296 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 1, 14 (m, 3H, CH 3 -CH 2), 5.78 (s, 1 H, H-4), 6, 13 (m, 1H, H-6), 6.20 (m, 1H, H-7) MS: M + 1 = 296
Herstellunqsbeispiel 3Production Example 3
17ß-Cyano-7α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-7α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Zu einer Lösung von 1 ,0 g 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-on in 50 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 67 mg Kupfer-I-chlorid gegeben, und es wurde 10 Minuten gerührt, bevor auf -15°C abgekühlt wurde, dann wurde mit 450 mg Aluminiumchlorid versetzt, 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, mit 4,5 ml Methylmagnesiumbromidlösung (3 M in Tetrahydrofuran) tropfenweise versetzt und eine Stunde bei -15°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung mit bei -15°C mit 30 ml 2 M Salzsäure versetzt, 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und an Kieselgel mit Hexan / Ethylace- tat chromatographiert. Man erhielt 17ß-Cyano-7α-methyl-18a-homo-19-nor-androst- 4-en-3-on.To a solution of 1.0 g of 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one in 50 ml of tetrahydrofuran was added 67 mg of cuprous chloride at room temperature, and stirred for 10 minutes before cooling to -15 ° C, then added 450 mg of aluminum chloride, stirred at this temperature for 30 minutes, 4.5 ml of methylmagnesium bromide solution (3 M in tetrahydrofuran) was added dropwise and added for one hour at - Stirred 15 ° C. For workup, the reaction mixture was treated at -15 ° C. with 30 ml of 2 M hydrochloric acid, stirred at room temperature for 0.5 hours, added to water, extracted three times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and on silica gel with hexane / Ethyl acetate chromatographed. 17β-Cyano-7α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,77 (d,3H,J=6,97, 7-CH3), 1 ,13(m,3H, CH3-CH2 ), 5,84(s,1 H, H-4) 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0.77 (d, 3H, J = 6.97, 7-CH 3), 1, 13 (m, 3H, CH 3) CH2), 5.84 (s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 4Production Example 4
^ß-Cyano^α-ethyl-iβa-homo-iθ-nor-androsM-en-S-on und 17ß-Cyano-7ß-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on^ β-cyano ^ α-ethyl-iβa-homo-iθ-nor-androsM-en-S-on and 17β-cyano-7β-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Nach der Methode des Beispiels 3 mit Ethylmagnesiumbromid in Ether anstelle des Methylmagnesiumbromids erhielt man nach HPLC als Fraktion 1 17ß-Cyano-7α- ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß-Cyano-7ß-ethyl- 18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on.By the method of Example 3 with ethyl magnesium bromide in ether instead of the methyl magnesium bromide was obtained by fractionation 1 as 17ß-cyano-7α-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and fraction II 17ß -Cyano-7β-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-7α-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17-Cvano-7α-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ =
0,87 (m.3H, 7-CH3-CH2), 1 ,13(m,3H, CH3-CH2 ), 5,85(s,1 H, H-4)0.87 (m.3H, 7-CH3-CH2), 1, 13 (m, 3H, CH3 -CH2), 5.85 (s, 1H, H-4)
17ß-Cvano-7ß-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17-Cvano-7.beta.-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ =
0,87 (m.3H, 7-CH3-CH2), 1 ,12(m,3H, CH3-CH2 ), 5,82(s,1 H, H-4) Herstellungsbeispiel 50.87 (m.3H, 7-CH3-CH2), 1, 12 (m, 3H, CH3 -CH2), 5.82 (s, 1H, H-4) Production Example 5
17ß-Cyano-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und17β-cyano-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
17ß-Cyano-7ß-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-7.beta.-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Nach der Methode des Beispiels 3 mit Vinylmagnesiumbromid anstelle des Methyl- magnesiumbromids erhielt man nach HPLC als Fraktion 1 17ß-Cyano-7α-vinyl-18a- homo-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion I1 17ß-Cyano-7ß-vinyl-18a-homo- 19-nor-androst-4-en-3-on.According to the method of Example 3 with vinylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide was obtained according to HPLC as fraction 1 17ß-cyano-7α-vinyl-18a homo-19-nor-androst-4-en-3-one and fraction I1 17ß -Cyano-7β-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17-Cvano-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ =
1 ,13(m,3H, CH3-CH2 ),5,08(m,2H, CH2=CH), 5,72 (m,1 H,CH2=CH) 5,84(S1I H, H-4)1, 13 (m, 3H, CH3-CH2), 5.08 (m, 2H, CH2 = CH), 5.72 (m, 1 H, CH 2 = CH) 5.84 (S1 IH, H-4 )
17ß-Cyano-7ß-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17-cyano-7.beta.-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ =
1 ,12(m,3H, CH3-CH2 ),4,98(m,2H, CH2=CH), 5,70 (m,1 H,CH2=CH) 5,83(s,1 H, H-4)1, 12 (m, 3H, CH3-CH2), 4.98 (m, 2H, CH2 = CH), 5.70 (m, 1H, CH2 = CH) 5.83 (s, 1H, H- 4)
Herstellunqsbeispiel 6Production Example 6
17ß-Cyano-7α-cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und17β-cyano-7α-cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
17ß-Cyano-7ß-cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-7.beta.-cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Nach der Methode des Beispiels 3 mit Cyclopropylmagnesiumbromid anstelle des Methylmagnesiumbromids erhielt man nach der HPLC als Fraktion 1 17ß-Cyano-7α- cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion I1 17ß-Cyano-7ß- cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on.According to the method of Example 3 with cyclopropylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide, fraction 17 was obtained by HPLC as 17β-cyano-7α-cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and as fraction I1 17β- Cyano-7β-cyclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cyano-7α-cvclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = - 0,05(m,1 H,cyclopropyl), 0,26(m,1 H,cyclopropyl), 0,47(m,3H, cyclopropyl), 1 ,13(m,3H, CH3-CH2 ), 5,88(s,1 H, H-4) 17ß-Cvano-7ß-cvclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,13(JTi1I H1CyClOPrOPyI), 0,28(HTi1I H1CyClOPrOPyI), 0,58(171,3H, cyclopropyl), 1 ,14(m,3H, CH3-CH2 ), 5,81(S1I H1 H-4)17β-cyano-7α-cpclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = -0.05 (m, 1H, cyclopropyl), 0.26 (m, 1H, cyclopropyl), 0.47 (m, 3H, cyclopropyl), 1, 13 (m, 3H, CH 3 -CH 2), 5.88 (s , 1H, H-4) 17β-cvano-7β-cpc-propyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0.13 ( JTi 1 IH 1 CyClOPrOPyI), 0.28 (HTi 1 IH 1 CyClOPrOPyI), 0.58 (171.3H, cyclopropyl), 1, 14 (m, 3H, CH 3 -CH 2), 5.81 (S 1 IH 1 H-4)
Herstellunαsbeispiel 7Production example 7
17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-6ß-hydroxymethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
3 g 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on wurden in 16 ml Methanol aufgenommen, mit 1 ,6 ml Pyrrolidin versetzt und 1 h am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Methanol nachgewaschen und trockengezogen. Das Kristallisat wurde in 30 ml Benzol und 60 ml Ethanol gelöst, 3,1 ml 30 %ige Formaldehydlösung wurden zugegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde zur Trockene eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on.3 g of 17β-cyano-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one were taken up in 16 ml of methanol, treated with 1.6 ml of pyrrolidine and heated at reflux for 1 h. After cooling, the product was filtered off with suction, washed with a little cold methanol and pulled dry. The crystals were dissolved in 30 ml of benzene and 60 ml of ethanol, 3.1 ml of 30% formaldehyde solution was added. After stirring for 2 h at room temperature, the mixture was evaporated to dryness and chromatographed on silica gel. 17β-cyano-6β-hydroxymethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 ,12(m,3H, CH3-CH2 ^^(m^H.ChßOH) 5,90(S1I H1 H-4) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 1, 12 (m, 3H, CH 3 -CH 2) - (m ^ H.Ch 2 O 3) 5,90 (S 1 IH 1 H -4)
Herstellunqsbeispiel 8 17ß-Cyano-6,6-ethylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-onPreparation Example 8 17β-Cyano-6,6-ethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Zu einer Lösung von 1 ,74 g 17ß-Cyano-6ß-hydroxymethyl-18a-homo-19-nor-androst- 4-en-3-on in 20 ml Pyridin wurden in einer Portion 2,93 g Tosylchlorid gegeben, und 6 Stunden wurde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde man die Reaktionsmischung in eiskalte 1 N HCl gegossen, das ausgefallene Rohprodukt wurde abgesaugt und erneut in Essigester gelöst. Nach dem jeweils zweimaligem Waschen mit Wasser, gesättigter Bicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung sowie Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat erhielt man nach dem Einengen zur Trockne 17ß-Cyano-6ß-tosyloxymethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on, das gleich in der Folgestufe eingesetzt wurde.To a solution of 1.74 g of 17β-cyano-6β-hydroxymethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one in 20 ml of pyridine was added in one portion 2.93 g of tosyl chloride, and 6 Hours were stirred at room temperature. Thereafter, the reaction mixture was poured into ice-cold 1 N HCl, the precipitated crude product was filtered off with suction and redissolved in ethyl acetate. After washing twice each time with water, saturated bicarbonate solution and saturated brine, and drying the organic phase with sodium sulfate, after concentration to dryness, 17β-cyano-6β-tosyloxymethyl-18α-homo-19-nor-androst-4-ene-3 was obtained -on, which was used immediately in the following stage.
Zu einer Lösung von 3 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 50 ml trockenem DMSO wurden bei Raumtemperatur portionsweise 450 mg Natriumhydrid gegeben, und e wurde nach beendeter Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung von 1 ,5 g 17ß-Cyano-6ß-tosyloxymethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en- 3-on zum gebildeten Ylid gegeben, und es wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Abbruch der Reaktion durch die Zugabe von 350 ml Wasser, zweimalige Extraktion mit 150 ml Essigester, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung sowie Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase eingeengt, und man erhielt 17ß-Cyano-6,6-ethylen-18a-homo- 19-nor-androst-4-en-3-on.To a solution of 3 g of trimethylsulfoxonium iodide in 50 ml of dry DMSO was added portionwise 450 mg of sodium hydride at room temperature, and e became After completion of the addition, stirred for 1 hour at room temperature. Then, the solution of 1.5 g of 17β-cyano-6β-tosyloxymethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one was added to the resulting ylide and stirred at room temperature for 6 hours. After stopping the reaction by the addition of 350 ml of water, extraction twice with 150 ml of ethyl acetate, washing the organic phase with water and saturated brine and drying over sodium sulfate, the organic phase was concentrated, and 17ß-cyano-6,6- ethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = O.^m.i H.e.β-ethylen) 0,54(m,1 H,6,6-ethylen) 0,68(m,1 H, 6,6-ethylen) 0,9-1 ,13 (m.i H.β.β-ethylenJI .IS^.SH, CH3-CH2) 5,68(s,1 H, H-4) 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = O. ^ mi Heβ-ethylene) 0.54 (m, 1 H, 6,6-ethylene) 0.68 (m, 1 H, 6,6-ethylene) 0.9-1, 13 (with H.beta.β-ethylene-YI.IS.sub.1, .SH, CH.sub.3-CH.sub.2) 5.68 (s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 9Production Example 9
17ß-Cyano-6ß,7ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und17β-cyano-6β, 7β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
17ß-Cyano-6α,7α-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-Cyano-6α, 7α-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Zu einer Lösung von 3,09 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 25 ml trockenem DMSO wurden bei Raumtemperatur portionsweise 468 mg Natriumhydrid gegeben, und es nach wurde nach beendeter Zugabe 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung von 1 ,0 g 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6- dien-3-on zum gebildeten Ylid gegeben, und es wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem Abbruch der Reaktion durch die Zugabe von 150 ml NH4CI-Lösung, zweimalige Extraktion mit 75 ml Essigester, Wäsche der organischen Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung sowie Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Phase zur Trockne eingeengt. Flash-Chromatographie an Kieselgel [Hexan / Essigester (0-50%)] lieferte 17ß-Cyano-6ß,7ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-6α,7α-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on.To a solution of 3.09 g of trimethylsulfoxonium iodide in 25 ml of dry DMSO, 468 mg of sodium hydride was added portionwise at room temperature, after which it was stirred at room temperature for 1 hour after completion of the addition. Subsequently, the solution of 1.0 g of 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one was added to the resulting ylide and stirred at room temperature for 6 hours. After stopping the reaction by the addition of 150 ml of NH 4 Cl solution, extraction twice with 75 ml of ethyl acetate, washing the organic phase with water and saturated brine and drying over sodium sulfate, the organic phase was evaporated to dryness. Flash chromatography on silica gel [hexane / ethyl acetate (0-50%)] afforded 17β-cyano-6β, 7β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-6α , 7α-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-6ß.7ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17-Cvano-6ß.7ß-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ =
0,51(ITi1I H1 6ß,7ß-methylen) 1 ,11(m,3H, CH3-CH2) 6,11(s,1 H, H-4) 17ß-Cvano-6α.7α-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,68(m,1 H, 6α,7α-methylen) 0,89(m,1 H, 6α,7α-methylen) 1 ,13(m,3H, CH3-CH2) 6,03(s,1H, H-4)0.51 (ITi 1 IH 1 6β, 7β-methylene) 1,11 (m, 3H, CH 3 -CH 2) 6,11 (s, 1 H, H-4) 17β-cvano-6α.7α-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0, 68 (m, 1 H, 6α, 7α-methylene) 0.89 (m, 1 H, 6α, 7α-methylene) 1, 13 (m, 3H, CH 3 -CH 2) 6.03 (s, 1H, H- 4)
Herstellungsbeispiel 10Production Example 10
17ß-Cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
10a.10a.
17ß-Cyano-17α-methyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien17-cyano-17α-methyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-diene
Zu einer Lösung von 2,6 g 17ß-Cyano-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien in 80 ml THF wurden bei -78°C 14,7 ml 2 M Lithiumdiisopropylamidlösung getropft. Es wurde 1 Stunde bei -78°C gerührt, 2,35 ml Methyliodid wurden zugegeben, und es wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 25 ml gesättigte Ammoniumchlorid wurden zugeben, und es wurde mit dreimal 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 17ß-Cyano-17α-methyl-3-methoxy-18a-horno-19-nor-androst- 3,5-dien, welches sofort weiter umgesetzt wurde.To a solution of 2.6 g of 17β-cyano-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-diene in 80 ml of THF was added dropwise at -78 ° C. 14.7 ml of 2 M lithium diisopropylamide solution. Stirred at -78 ° C for 1 h, 2.35 mL of methyl iodide was added, and allowed to warm to room temperature. 25 ml of saturated ammonium chloride were added and extracted with three times 100 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were concentrated and crystallized from methanol. 17β-Cyano-17α-methyl-3-methoxy-18a-horno-19-nor-androst-3,5-diene was obtained, which was immediately reacted further.
10b.10b.
17ß-Cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
2g 17ß-Cyano-17α-methyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien wurden in 50 ml Methanol aufgenommen, mit 3 ml 1 N Salzsäure versetzt. Nach 1 Stunde wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und im Vakuum eingeengt, wobei das Produkt ausfiel. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Essisäureethylester umkristallisiert. Man erhielt 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß- methylen-19-nor-androst-4-en-3-on.2 g of 17β-cyano-17α-methyl-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-diene were taken up in 50 ml of methanol, admixed with 3 ml of 1 N hydrochloric acid. After 1 hour, it was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and concentrated in vacuo to precipitate the product. It was filtered off, washed with water and recrystallized from Essisäureethylester. 17β-Cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained.
17ß-Cyano-17α-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-androst-4-en-3-on:17β-Cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ =
1 ,13(m,3H, -CH2-CH3 ), 1 ,29(s,3H, 17-CH3 ), 5,83(s,1 H, H-4) Herstellungsbeispiel 111, 13 (m, 3H, -CH 2 -CH 3), 1, 29 (s, 3H, 17-CH 3), 5.83 (s, 1 H, H-4) Production Example 11
17ß-Cyano-17α-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-17α-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Analog zu den in Beispielen 10a und 10b angegebenen Methoden, wobei Ethyliodid statt Methyliodid verwendet wurde, erhielt man 17ß-Cyano-17α-ethyl-18a-homo-19- nor-androst-4-en-3-on.Analogous to the methods given in Examples 10a and 10b, using ethyl iodide instead of methyl iodide, 17β-cyano-17α-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained.
17ß-Cyano-17α-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17-cyano-17α-ethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ =
1 ,11(m,6H, CH2-CH3. 17-CH2-CH3 ), 5,82(s,1 H, H-4)1, 11 (m, 6H, CH2-CH3, 17-CH2-CH3), 5.82 (s, 1H, H-4)
Herstellunαsbeispiel 12Production example 12
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
12a.12a.
17-Cyano-15ß,16ß-methylen-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5(6)-dien-dien 17-cyano-15SS, 16ss-methylene-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5 (6)
50 g 15ß,16ß-Methylen-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5(6)-dien wurden in einem Gemisch aus 860 ml Dimethoxyethan und 603 ml tertiär-Butanol gelöst und portionsweise mit 180 g Kaliumtertiärbutylat versetzt. Anschließend wurden unter starkem Rühren 62,5 g para-Tosylmethylisocyanid (TOSMIC) eingetragen, und es wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Der Ansatz wurde dann auf 1 ,5 Liter Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.50 g of 15β, 16β-methylene-3-methoxy-18α-homo-19-nor-androst-3,5 (6) -diene were dissolved in a mixture of 860 ml of dimethoxyethane and 603 ml of tert-butanol and added portionwise to 180 g Added potassium tertiary butylate. Subsequently, 62.5 g of para-tosylmethyl isocyanide (TOSMIC) were added with vigorous stirring, and stirring was continued for 4 hours at room temperature. The reaction was then poured onto 1.5 liters of ice-water and extracted with ethyl acetate. After drying the organic phase over sodium sulfate, it was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product thus obtained was further reacted without purification.
12b.12b.
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und17β-cyano-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
17α-Cyano-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17α-cyano-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
4,5 g Kieselgel wurden in 7,8 ml Dichlormethan suspendiert und mit 2 ml gesättigter wässriger Oxalsäure versetzt. Anschließend wurden 1 ,2 g 17-Cyano-15ß,16ß-me- thylen-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5(6)-dien, gelöst in 2 ml Dichlormethan, zugegeben, und es wurde 24 Stunden nachgerührt. Dann wurde vom Kieselgel abgesaugt, mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Nach Flashchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat wurden die epimeren 17-Nitrile mittels HPLC an chiraler Normalphase mit einem Gemisch aus Hexan und Ethanol getrennt. Als Fraktion I erhielt man 17α-Cyano- 15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und als Fraktion II 17ß-Cya- no-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on.4.5 g of silica gel were suspended in 7.8 ml of dichloromethane and mixed with 2 ml of saturated aqueous oxalic acid. Then, 1.2 g of 17-cyano-15β, 16β-methylene-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5 (6) -diene dissolved in 2 ml of dichloromethane were added, and it was stirred for 24 hours. It was then filtered off with suction from the silica gel, washed with dichloromethane and the filtrate was concentrated. To Flash chromatography on silica gel with a mixture of hexane and ethyl acetate, the epimeric 17-nitriles were separated by HPLC on chiral normal phase with a mixture of hexane and ethanol. Fraction I gave 17α-cyano-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and, as fraction II, 17β-cyano-15β, 16β-methylene-18α homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-15ß.16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,45(m,1 H), 0,90(m,1 H), 1 ,13(t,3H)J=7,3Hz> CH3-CH2), 1 ,27(m,1 H), 1 ,37(m,1 H), 1 ,67(m,2H), 1 ,82(m,1 H), 1 ,87(m,1 H), 2,06(m,1 H), 2,12(m,1 H), 2,40(m,2H), 2,68(d breit,1 H,J=4,4Hz), 5,86(s,1 H, H-4)17β-cvano-15β,16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0, 45 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 1, 13 (t, 3H ) J = 7.3Hz > CH3-CH2), 1.27 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.12 ( m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.68 (d wide, 1H, J = 4.4Hz), 5.86 (s, 1H, H-4)
17α-Cvano-15ß.16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17α-Cvano-15ß.16ß-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (D6-DMSO) : 0,38(m,1 H), 0,72(m,1 H), 0,91(t,3H,J=7,2Hz) CH3-CH2), 1 H-NMR (D6-DMSO): 0.38 (m, 1H ) , 0.72 (m, 1H ) , 0.91 (t, 3H, J = 7.2Hz ) CH3-CH2),
2,91 (d breit,1 H,J=4,7Hz), 5,71(s,1 H, H-4)2.91 (d wide, 1H, J = 4.7Hz), 5.71 (s, 1H, H-4)
Herstellungsbeispiel 13Production Example 13
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-on, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one 17.beta.-cyano-15SS
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on wurde analog zu der in Beispiel 1a angegebenen Vorschrift zum Dienolether umgesetzt, der ohne Reinigung analog zu der in Beispiel 2b angegebenen Vorschrift weiterverarbeitet wurde. Man erhielt 17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4,6- dien-3-on.17β-Cyano-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one was reacted analogously to the procedure given in Example 1a for the dienol ether, which without purification was analogous to that given in Example 2b Regulation was further processed. 17β-Cyano-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one was obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53(m,1 H), 1 ,07(t,3H,J=7,3Hz, CH3-CH2), 1 ,84(m,1 H), 1 ,95(m,1 H), 2,71 (d breit)1 H,J=4,3Hz), 5,81 (s,1 H, H-4), 6,27(m,1 H,H-6), 6,42(m,1 H,H-7) Herstellunqsbeispiel 14 1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0.53 (m, 1 H), 1, 07 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH 3 -CH 2), 1.84 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.71 (d wide ) , 1H, J = 4.3Hz), 5.81 (s, 1H, H-4) , 6.27 (m, 1H, H-6), 6.42 (m, 1H, H-7) Production Example 14
17ß-Cyano-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und17β-cyano-6β, 7β-15β, 16β-bismethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
17ß-Cyano-6α,7α-15ß,16ß-bismethylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-Cyano-6α, 7α-15SS, 16ss-bismethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
17ß-Cyano-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-on wurde analog zu der in Beispiel 9 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Nach Aufarbeitung und HPLC-Trennung erhielt man 17ß-Cyano-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-18a-homo-19- nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-6α,7α-15ß, 16ß-bismethylen-18a-homo-19- nor-androst-4-en-3-on.17β-Cyano-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4,6-dien-3-one was reacted analogously to the procedure given in Example 9. Work-up and HPLC separation gave 17β-cyano-6β, 7β-15β, 16β-bismethylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-6α, 7α-15β, 16β-bismethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-6ß.7ß-15ß.16ß-bismethylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,51 (m,1 H), 0,59(m,1 H), 1 ,03(t)3H,J=7,3Hz, CH3-CH2), 1 ,20(m,1 H), 1 ,31 (m,1 H), 1 ,73(m,2H), 2,09(m,1 H), 2,15(m,1 H), 2,20(m,1 H), 2,28(m,1 H), 2,44(m,2H), 2,70(d breit,1 H,J=4,4Hz), 6,13(s,1 H, H-4)17β-Cvano-6β,7β-15β,16β-bismethylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0.51 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 1, 03 (t ) 3H, J = 7.3Hz, CH3-CH2), 1.20 (m, 1H) , 1, 31 (m, 1H), 1, 73 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.70 (d wide, 1H, J = 4.4Hz), 6.13 (s, 1H, H-4)
17ß-Cyano-6α,7α-15ß,16ß-bismethylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,48(m,1 H), 0,79(m,1 H), 0,84(m,1 H), 1 ,05(t,3H,J=7,3Hz, CH3-CH2), 1 ,16(m,1 H), 1 ,41(m,1 H), 2,68(d breit,1 H,J=4,4Hz), 6,05(s,1 H, H-4)17β-cyano-6α, 7α-15β, 16β-bismethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0.48 (m, 1H), 0.79 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 1, 05 (t, 3H, J = 7.3Hz, CH3-CH2) , 1.16 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 2.68 (d wide, 1H, J = 4.4Hz), 6.05 (s, 1H, H-4 )
Herstellunqsbeispiel 15Production Example 15
17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-17α-methyl-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17-Cyano-15ß,16ß-methylen-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5(6)-dien erhielt man nach den in den Beispielen 10a und 10b angegebenen Vorschriften 17ß- Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on.From 17-cyano-15β, 16β-methylene-3-methoxy-18α-homo-19-nor-androst-3,5 (6) -diene, 17β-cyano-17α was obtained according to the instructions given in Examples 10a and 10b -methyl-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42(m,1 H), 0,88(m,1 H), 1 ,04(t,3H,J=7,3Hz, CH3-CH2), 1 ,37(s,3H), 5,86(s,1 H, H-4) Herstellunqsbeispiel 16 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0.42 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1, 04 (t, 3H, J = 7.3Hz, CH3-CH2), 1.37 (s, 3H), 5.86 (s, 1H, H-4) Production Example 16
17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-17-cyano-17α-methyl-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-diene
3-on3-one
Analog zu Beispiel 2b wurde aus 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-3-meth- oxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß, 16ß-methylen- 18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on erhalten.Analogously to Example 2b, 17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-3-methoxy-18α-homo-19-nor-androst-3,5-diene 17β-cyano-17α-methyl-15β , 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,53(m,1 H, cyclopropyl), 1 ,10(m,3H, CH2-CH3 ), 1 ,43(s,1 H, 17-CH3), 5,84(s,1 H, H- 4), 6,30(m,1 H, H-6), 6,46(m,1 H,H-7) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0.53 (m, 1H, cyclopropyl), 1, 10 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1, 43 ( s, 1H, 17-CH3), 5.84 (s, 1H, H-4), 6.30 (m, 1H, H-6), 6.46 (m, 1H, H-7 )
Herstellunqsbeispiel 17Production Example 17
17ß-Cyano-7α,17α-bismethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-7α, 17α-bismethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on erhält man analog der in Beispiel 3 angegeben Vorschrift nach HPLC-Trennung 17ß-Cyano- 7α17α-bismethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on .From 17β-cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is obtained analogously to the procedure given in Example 3 after HPLC separation 17β-cyano-7α17α-bismethyl-18a -homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-7α.17α-bismethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3 ): 0.88 (d,3H,J=7.34Hz, 7-CH3), 1.05(m,3H, CH2-CH3 Xi ^s.SH.^-CHS), 5.85(s,1 H, H-4)17β-Cvano-7α.17α-bismethyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H NMR (CDCl 3 ): 0.88 (d, 3H, J = 7.34Hz, 7-CH3 ), 1.05 (m, 3H, CH2-CH3 Xi ^ s.SH. ^ - CHS), 5.85 (s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 18Production Example 18
17ß-Cyano-7α-ethyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-17β-cyano-7α-ethyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-
Cyano-7ß-ethyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-onCyano-7.beta.-ethyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien- 3-on erhält man analog der in Beispiel 3 angegeben Vorschrift unter Verwendung von Ethylmagnesiumbromid statt Methylmagnesiumbromid nach HPLC-Trennung17ß- Cyano-7α-ethyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß- ethyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-onFrom 17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is obtained analogously to the procedure given in Example 3 using ethyl magnesium bromide instead of methyl magnesium bromide HPLC separation 17β-cyano-7α-ethyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-7β-ethyl-17α-methyl-18a-homo-19- nor-androst-4-en-3-one
17ß-Cvano-7α-ethyl-17α-methyl -18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3 ):0.92 (m,3H, 7-CH2-CH3), 1.04(m,3H, CH2-CH3 ), 1.38(s,3H,17- CH3),5.87(s,1 H, H-4)17β-Cvano-7α-ethyl-17α-methyl-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.92 (m, 3H, 7-CH 2 -CH 3), 1.04 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1.38 (s, 3H, 17-CH 3), 5.87 (s, 1 H , H-4)
17ß-Cvano-7ß-ethyl-17α-methyl 18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17β-Cvano-7β-ethyl-17α-methyl 18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3 ): 0.92 (m,3H, 7-CH2-CH3), 1.04(m,3H, CH2-CH3 ), 1.39(s,3H,17- 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.92 (m, 3H, 7-CH 2 -CH 3), 1.04 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1.39 (s, 3H, 17-
CH3),5.84(s,1 H, H-4)CH3), 5.84 (s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 19Production Example 19
17ß-Cyano-17α-methyl-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-17β-cyano-17α-methyl-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-
Cyano-17α-methyl-7ß-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-onCyano-17α-methyl-7.beta.-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien- 3-on erhält man analog der in Beispiel 3 angegeben Vorschrift unter Verwendung von Vinylmagnesiumbromid statt Methylmagnesiumbromid nach HPLC-Trennung17ß- Cyano-17α-methyl-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano- 17α-methyl-7ß-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on.From 17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is obtained analogously to the procedure given in Example 3 using vinylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide HPLC separation 17β-cyano-17α-methyl-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-methyl-7β-vinyl-18a-homo-19- nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-17α-methyl-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17-Cvano-17α-methyl-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3 ): 1.05(m,3H, CH2-CH3 ),1.36(s,3H,17-CH3),5.17(m,2H, CH2=CH), 1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.05 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1.36 (s, 3H, 17-CH 3), 5.17 (m, 2H, CH 2 = CH),
5.83 (m,1 H,CH2=CH) 5.87(s,1 H, H-4)5.83 (m, 1H, CH2 = CH) 5.87 (s, 1H, H-4)
17ß-Cvano-17α-methyl-7ß-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on:17-Cvano-17α-methyl-7.beta.-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3): 1.05(m,3H, CH2-CH3 ),1.35(s,3H,17-CH3),5.02(m,2H, CH2=CH), 1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.05 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1.35 (s, 3H, 17-CH 3), 5.02 (m, 2H, CH 2 = CH),
5.90 (m)1 H,CH2=CH) 5.85(s,1 H, H-4)5.90 (m ) 1H, CH2 = CH) 5.85 (s, 1H, H-4)
Herstellungsbeispiel 20Production Example 20
1 Tß-Cyano^α-cyclopropyl-i 7α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und1 Tβ-cyano-α-cyclopropyl-i 7α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
^ß-Cyano^ß-cyclopropyl-^α-methyl-iδa-homo-iθ-nor-androsM-en-S-on^ Ss ^ ß-cyano-cyclopropyl ^ α-methyl-iδa-homo-iθ-nor-androsM-en-S-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on erhält man analog der in Beispiel 3 angegeben Vorschrift unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid statt Methylmagnesiumbromid nach HPLC-Trennung 17ß-Cyano-7D-cyclopropyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-cyclopropyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on. 17ß-Cvano-17α-methyl-7α-cvclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3 ): 0.05(Hn1I H1CyClOPrOPyI), 0.35(m,1 H,cyclopropyl), 0.49(m,1 H, cyclopropyl),0.59(m,2H,cyclopropyl) 1.06(m,3H, CH2-CH3 ),1.40(s,3HJ17-CH3) 5.90(s,1 H, H-4)From 17β-cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is obtained analogously to the procedure given in Example 3 using cyclopropylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide after HPLC separation 17β-cyano -7D-cyclopropyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-7β-cyclopropyl-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androst-4 -en-3-one. 17β-Cvano-17α-methyl-7α-cvclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.05 (Hn 1 IH 1 CyClOPrOPyI), 0.35 (m , 1H, cyclopropyl), 0.49 (m, 1H, cyclopropyl), 0.59 (m, 2H, cyclopropyl) 1.06 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1.40 (s, 3H J 17-CH 3) 5.90 (s, 1H, H-4)
17ß-Cvano-17α-methyl-7ß-cvclopropyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3 ): 0.22-0.90(m,cyclopropyl), 1.07(m,3H, CH2-CH3 ),1.38(s,3H,17- CH3) 5.82(s,1 H, H-4)17β-Cvano-17α-methyl-7β-cpc-propyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.22-0.90 (m, cyclopropyl), 1.07 (m , 3H, CH2-CH3), 1.38 (s, 3H, 17-CH3) 5.82 (s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 21Production Example 21
17ß-Cyano-17α-methyl-6α,7α-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17α-methyl-6ß,7ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on17β-cyano-17α-methyl-6α, 7α-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-methyl-6β, 7β-methylene-18a-homo 19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on erhält man analog der in Beispiel 9 angegeben Vorschrift 17ß-Cyano-17α-methyl-6α,7α- methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17α-methyl-6ß,7ß- methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on.From 17β-cyano-17α-methyl-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one, analogously to the procedure given in Example 9, 17β-cyano-17α-methyl-6α, 7α-methylene is obtained -18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-methyl-6β, 7β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one ,
17ß-Cvano-17α-methyl-6ß,7ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3): 0.49(m,1 H, 6ß,7ß-methylen),0.59(m,1 H, 6ß,7ß-methylen) 1.02(m,3H, CH2-CH3),1.40(s,3H,17-CH3), 6.12(s,1 H, H-4)17β-Cvano-17α-methyl-6β, 7β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.49 (m, 1 H, 6β, 7β -methylene), 0.59 (m, 1 H, 6β, 7β-methylene) 1.02 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1.40 (s, 3H, 17-CH 3), 6.12 (s, 1 H, H-4)
17ß-Cvano-17α-methyl-6α,7α-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3): 0.46(m,1H, 6D,7D-methylen), 1.04(m,3H, CH2-CH3).1.39(s.3H,17- CH3), 6.05(m,1 H, H-4)17β-Cvano-17α-methyl-6α, 7α-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.46 (m, 1H, 6D, 7D- methylene), 1.04 (m, 3H, CH2-CH3) .1.39 (s.3H, 17-CH3), 6.05 (m, 1H, H-4)
Herstellungsbeispiel 22Production Example 22
17ß-Cyano-17α-ethy 1-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17β-Cyano-17α-ethyl-1-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
22a. 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst- 3,5(6)-dien22a. 17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-3-methoxy-18α-homo-19-nor-androst-3,5 (6) -diene
Aus 17-Cyano-15ß, 16ß-methylen-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5(6)-dien erhielt man analog zu der in Beispiel 10a angegebenen Vorschrift, wobei das dort verwendete Methyl iodid gegen Ethyliodid ausgetauscht wurde, 17ß-Cyano-17α-ethyl- 15ß, 16ß-methylen-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5(6)-dien.From 17-cyano-15β, 16β-methylene-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5 (6) -diene was obtained analogously to the procedure given in Example 10a, wherein the methyl iodide used there substituted with ethyl iodide, 17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-3-methoxy-18α-homo-19-nor-androst-3,5 (6) -diene.
1H-NMR (d6-DMSO) : 0,39(m,1 H), 0,94(t,3H,J=7,3Hz)) 1 ,12(t,3HIJ=7,3Hz,), 3,49(5,3H1-S-O-CHS), 5,25(s,1H, H-4), 5,31 (s breit,1 H, H-6) 1 H-NMR (d6-DMSO): 0.39 (m, 1H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3Hz) ) 1, 12 (t, 3H I J = 7.3Hz,) , 3.49 (5,3H 1 -SO-CHS), 5.25 (s, 1H, H-4), 5.31 (broad s, 1 H, H-6)
22b.22b.
17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17-cyano-17α-ethyl-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-3-methoxy-18a-homo-19-nor-androst- 3,5(6)-dien wurde analog zu der in Beispiel 10b angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on.17β-Cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-3-methoxy-18α-homo-19-nor-androst-3,5 (6) -diene was reacted analogously to the procedure given in Example 10b. 17β-Cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one was obtained.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3 TMS als interner Standard, ausgewählte Signale): δ = 0,42(m,1 H), 0,88(m,1 H), 1 ,04(t,3H,J=7,3Hz, CH3-CH2), 1 ,37(s,3H), 5,86(s,1 H, H-4) 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 TMS as internal standard, selected signals): δ = 0.42 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 1, 04 (t, 3H, J = 7.3Hz, CH3-CH2), 1.37 (s, 3H), 5.86 (s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 23Production Example 23
17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3- on17β-Cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-diene-3-one
Analog zu Beispiel 2b wurde aus 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-3-meth- oxy-18a-homo-19-nor-androst-3,5-dien 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a- homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-on erhalten.17β-Cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-3-methoxy-18α-homo-19-nor-androst-3,5-diene 17β-cyano-17α-ethyl-15β was prepared analogously to Example 2b , 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one.
1H-NMR (d6-DMSO): 0,43(m,1 H, cyclopropyl), 0,92(t,3H)J=7,3Hz), 1 ,08(t,3H,J=7,3Hz), 5,72(s,1 H, H-4), 6,27(m,1 H, H-6), 6,46(m,1 H,H-7) 1 H-NMR (d6-DMSO): 0.43 (m, 1H, cyclopropyl), 0.92 (t, 3H ) J = 7.3Hz), 1, 08 (t, 3H, J = 7.3Hz ), 5.72 (s, 1H, H-4), 6.27 (m, 1H, H-6), 6.46 (m, 1H, H-7)
Herstellunqsbeispiel 24 17ß-Cyano-17α-ethyl-7α-methyl15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on und lyß-Cyano-ITα-ethyl-yß-methyiiSß.iβß-methylen-iδa-homo-iθ-nor-androsM- en-3-onProduction Example 24 17β-cyano-17α-ethyl-7α-methyl 15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-ene-3-one and lyβ-cyano-ITα-ethyl-ββ-methyl, βββ-methylene iδa-homo-iθ-nor-androsM-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3- on erhielt man analog zu der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift nach HPLC- Trennung 17ß-Cyano-17α-ethyl-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17α-ethyl-7ß-methyl-15ß,16ß-methylen-18a- homo-19-nor-androst-4-en-3-on.From 17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-diene-3-one, analogously to the instructions given in Example 3, after HPLC separation, 17β- Cyano-17α-ethyl-7α-methyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-ethyl-7β-methyl-15β, 16β- methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-17α-ethyl-7α-methyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-17β-cano-17α-ethyl-7α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-ene
3-on:3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.44(m,1 H, Cyclopropyl), 0.87 (d, 3H1 J=7.0, 7-CH3), 1.05 (t, 3H, 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.44 (m, 1H, cyclopropyl), 0.87 (d, 3H 1 J = 7.0, 7-CH 3 ), 1.05 (t, 3H,
J=7.3, -CH2-CH3), 1.22 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.33 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.81 (m,J = 7.3, -CH 2 -CH 3 ), 1.22 (t, 3H, J = 7.3, -CH 2 -CH 3 ), 1.33 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.81 (m,
1 H)1 2.08 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H, H-4)1H) 1 2.08 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 5.87 (s, 1H, H-4)
17ß-Cvano-17α-ethyl-7ß-methyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-17β-cvano-17α-ethyl-7β-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-ene
3-on:3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.51(m,1 H, Cyclopropyl), 2.18-2.31 (m, 2H)1 2.38 (m, 1), 2.48 (m, 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.51 (m, 1H, cyclopropyl), 2.18-2.31 (m, 2H) 1 2.38 (m, 1), 2.48 (m,
1 H), 5.82 (s, 1 H, H-4)1H), 5.82 (s, 1H, H-4)
Herstellungsbeispiel 25Production Example 25
17ß-Cyano-7α,17α-bisethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on und17β-cyano-7α, 17α-bisethyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
17ß-Cyano-7ß,17α-bisethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on17β-cyano-7β, 17α-bisethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3- on erhielt man analog zu der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift unter Verwendung von Ethylmagnesiumbromid statt Methylmagnesiumbromid nach HPLC-Trennung 17ß-Cyano-7α,17α-bisethyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß, 17α-bisethyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en- 3-on. 17ß-Cvano-7α-, 17α-bisethyl-15ß.16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3): 0.45 (m,1 H, Cyclopropyl), 0.92 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.04 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH2), 1.21 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CH3), 1.40 (m, 2H), 2.62 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H, H-4)From 17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was obtained analogously to the procedure given in Example 3 using ethyl magnesium bromide instead of methyl magnesium bromide after HPLC separation, 17β-cyano-7α, 17α-bisethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-7β, 17α-bisethyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one. 17β-Cvano-7α, 17α-bisethyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H NMR (CDCl 3 ): 0.45 (m, 1H , Cyclopropyl), 0.92 (t, 3H, J = 7.34, -CH 2 -CH 3 ), 1.04 (t, 3H, J = 7.34, -CH 2 -CH 2 ), 1.21 (t, 3H, J = 7.3, -CH 2 -CH 3 ), 1.40 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 5.87 (s, 1H, H-4)
17ß-Cvano-7ß.17α-bisethyl-15ß.16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on: 1H-NMR (CDCI3): 0.51 (m,1 H, Cyclopropyl), 0.92 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.03 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH2), 1.20 (t, 3H, J=7.3, -CH2-CHb), 2.61 (m, 1 H), 5.84 (s, 1 H, H-4)17β-cvano-7β, 17α-bisethyl-15β,16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.51 (m, 1H, Cyclopropyl), 0.92 (t, 3H, J = 7.34, -CH 2 -CH 3 ), 1.03 (t, 3H, J = 7.34, -CH 2 -CH 2 ), 1.20 (t, 3H, J = 7.3, - CH 2 -CHb), 2.61 (m, 1H), 5.84 (s, 1H, H-4)
Herstellungsbeispiel 26Production Example 26
17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on und17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-7α-vinyl-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-7ß-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-7β-vinyl-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3- on erhielt man analog zu der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift unter Verwendung von Vinylmagnesiumbromid statt Methylmagnesiumbromid nach HPLC-Trennung 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on und 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-7ß-vinyl-18a-homo-19-nor-androst- 4-en-3-on.From 17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was obtained analogously to the procedure given in Example 3 using vinylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide after HPLC separation, 17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-7α-vinyl-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-7β-vinyl-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-17α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-7α-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on:17β-covano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-7α-vinyl-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.45 (m,1 H, Cyclopropyl), 1.05 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 1.20 (t, 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.45 (m, 1H, cyclopropyl), 1.05 (t, 3H, J = 7.28, -CH 2 -CH 3 ), 1.20 (t,
3H, J=7.28, -CH2-CH2), 2.13 (m, 1 H), 2.28 (m, 2H), 2.43 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.643H, J = 7.28, -CH 2 -CH 2 ), 2.13 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.64
(m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 5.14 (m ,1 H , CH2=CH), 5.18 (m ,1 H, CH2=CH), 5.82 (m, 1 H,(m, 1H), 2.78 (m, 1H), 5.14 (m, 1H, CH2 = CH), 5.18 (m, 1H, CH2 = CH), 5.82 (m, 1H,
CH2=CH), 5.87 (s, 1 H. H-4)CH2 = CH), 5.87 (s, 1H, H-4)
17ß-Cvano-17α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-7ß-vinyl-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on: 1H-NMR (CDCI3): 0.40 (m,1 H, Cyclopropyl), 1.04 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH2), 1.18 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 4.98 (m ,1 H , CH2=CH), 5.05 (m ,1 H, CH2=CH), 5.85 (s, 1 H, H-4), 5.90 (m, 1 H, CH2=CH)17β-Cvano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-7β-vinyl-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one: 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.40 (m, 1H, cyclopropyl), 1.04 (t, 3H, J = 7.28, -CH 2 -CH 2 ), 1.18 (t, 3H, J = 7.28, -CH 2 -CH 3), 4.98 (m, 1 H, CH2 = CH), 5:05 (m, 1 H, CH2 = CH), 5.85 (s, 1 H, H-4), 5.90 (m, 1 H, CH 2 = CH)
Herstellunqsbeispiel 27Production Example 27
17ß-Cyano-7α-cyclopropyl-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on und17β-cyano-7α-cyclopropyl-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
17ß-Cyano-7ß-cyclopropyl-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on17β-cyano-7β-cyclopropyl-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3- on erhielt man analog zu der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid statt Methylmagnesiumbromid nach HPLC- Trennung 17ß-Cyano-7α-cyclopropyl-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-cyclopropyl-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a- homo-19-nor-androst-4-en-3-on.From 17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was obtained analogously to the procedure given in Example 3 using cyclopropylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide after HPLC separation, 17β-cyano-7α-cyclopropyl-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-7β-cyclopropyl-17α- ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-7α-cvclopropyl-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on:17β-Cvano-7α-cyclopropyl-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.06 (m, 1 H), 0.34 (m, 1 H), 0.42 (m, 1 H), 0.48 (m, 1 H), 0.58 (m, 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.06 (m, 1H), 0.34 (m, 1H), 0.42 (m, 1H), 0.48 (m, 1H), 0.58 (m,
2H), 1.06 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 1.23 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 1.89 (m, 1 H),2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.28, -CH 2 -CH 3 ), 1.23 (t, 3H, J = 7.28, -CH 2 -CH 3 ), 1.89 (m, 1 H),
1.97 (m, 2H), 5.90 (s, 1 h, H-4)1.97 (m, 2H), 5.90 (s, 1 h, H-4)
17ß-Cvano-7ß-cvclopropyl-17α-ethyl-15ß.16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on:17β-Cvano-7β-cyclopropyl-17α-ethyl-15β,16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.28 (m, 2H), 0.45 (m, 1 H), 0.59 (m, 2H)1 0.79 (m, 1 H), 0.92 (m, 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.28 (m, 2H), 0.45 (m, 1H), 0.59 (m, 2H) 1 0.79 (m, 1H), 0.92 (m,
1 H), 1.06 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 1.21 (t, 3H, J=7.28, -CH2-CH3), 2.40 (m, 1 H),1 H), 1.06 (t, 3H, J = 7.28, -CH 2 -CH 3 ), 1.21 (t, 3H, J = 7.28, -CH 2 -CH 3 ), 2.40 (m, 1 H),
2.56 On1 I H)1 O-QO (S1 I H, H-4)2.56 On 1 IH) 1 O-QO (S 1 IH, H-4)
Herstellunqsbeispiel 28Production Example 28
17ß-Cyano-17α-ethyl-6α,7α-15ß, 16ß-bismethylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on und17β-cyano-17α-ethyl-6α, 7α-15β, 16β-bismethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and
17ß-Cyano-17α-ethyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on Aus17ß-Cyano-17α-ethyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3- on erhielt man analog zu der in Beispiel 9 angegebenen Vorschrift nach HPLC- Trennung 17ß-Cyano-17α-ethyl-6α,7α-15ß,16ß-bismethylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17α-ethyl-6ß,7ß-15ß,16ß-bismethylen-18a-homo- 19-nor-androst-4-en-3-on.17β-cyano-17α-ethyl-6β, 7β-15β, 16β-bismethylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one From 17β-cyano-17α-ethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one was obtained analogously to the procedure given in Example 9 after HPLC separation 17β-cyano -17α-ethyl-6α, 7α-15β, 16β-bismethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-ethyl-6β, 7β-15β, 16β-bismethylene -18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-17α-ethyl-6α.7α-15ß.16ß-bismethylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on:17β-Cvano-17α-ethyl-6α.7α-15β,16β-bismethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.47 (m, 1 H), 0.77 (m, 1 H), 0.81 (m, 1 H), 1.04 (t, 3H, J=7.15, -CH2- 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.47 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 1.04 (t, 3H, J = 7.15, -CH 2 -
CH3), 1.21 (t, 3H, J=7.33, -CH2-CH2), 2.27 (m, 1H), 2.50 (m, 1 H), 6.04 (s, 1H, H-4)CH 3 ), 1.21 (t, 3H, J = 7.33, -CH 2 -CH 2 ), 2.27 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 6.04 (s, 1H, H-4)
17ß-Cvano-17α-ethyl-6ß.7ß-15ß,16ß-bismethylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on:17β-Cvano-17α-ethyl-6β, 7β-15β, 16β-bismethylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.50 (m, 1 H), 0.59 (m, 1 H), 1.02 (t, 3H, J=7.34, -CH2-CH3), 1.22 (t, 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.50 (m, 1H), 0.59 (m, 1H), 1.02 (t, 3H, J = 7.34, -CH 2 -CH 3 ), 1.22 (t,
3H1 J=7.34, -CH2-CH3), 1.31 (m, 1 H), 2.16 (m, 2H), 2.29 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 6.123H 1 J = 7.34, -CH 2 -CH 3 ), 1.31 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 6.12
(s, 1 H, H-4)(s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 29Production Example 29
17ß-Cyano-7α,17α-bismethyl-15ß,16ß-methylen -18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on17β-cyano-7α, 17α-bismethyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen -18a-homo-19-nor-androsta-4,6- dien-3-on erhält man analog der in Beispiel 3 angegeben Vorschrift nach HPLC- Trennung 17ß-Cyano-7α,17α-bismethyl-15ß,16ß-methylen -18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on .From 17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is obtained analogously to the procedure given in Example 3 after HPLC separation 17β-cyano -7α, 17α-bismethyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-7α.17α-bismethyl-15ß.16ß-methylen -18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on:17β-Cvano-7α.17α-bismethyl-15β.16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3 ): 0.44 (m, 1 H, cyclopropyl), 0.89 (d,3H,J=7.34Hz, 7-CH3), 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.44 (m, 1H, cyclopropyl), 0.89 (d, 3H, J = 7.34Hz, 7-CH 3),
1.05(m,3H, CH2-CH3 ),1.39(s,3H,17-CH3), 5.87(s,1 H, H-4)1.05 (m, 3H, CH2-CH3), 1.39 (s, 3H, 17 -CH3), 5.87 (s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 30 17ß-Cyano-7α-ethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen -18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-ethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen -18a-homo-19- nor-androst-4-en-3-onProduction Example 30 17β-cyano-7α-ethyl-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-7β-ethyl-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien- 3-on erhält man analog der in Beispiel 3 angegeben Vorschrift unter Verwendung von Ethylmagnesiumbromid statt Methylmagnesiumbromid nach HPLC-Trennung 17ß- Cyano-7α-ethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-ethyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-onFrom 17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is obtained analogously to the procedure given in Example 3 using ethyl magnesium bromide instead of methyl magnesium bromide HPLC separation 17β-cyano-7α-ethyl-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-7β-ethyl-17α-methyl -15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
17ß-Cyano-7α-ethyl-17α-methyl -15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-17β-cyano-7α-ethyl-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-ene
3-on:3-one:
1H-NMR (CDCI3 ):0.44 (m,1 H, cyclopropyl) 0.93 (m,3H, 7-CH2-CH3), 1.04(m,3H, 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.44 (m, 1H, cyclopropyl) 0.93 (m, 3H, 7-CH 2 -CH 3), 1.04 (m, 3H,
CH2-CH3 ), 1.38(s,3H,17-CH3),5.87(s,1 H, H-4)CH2-CH3), 1.38 (s, 3H, 17 -CH3), 5.87 (s, 1H, H-4)
17ß-Cvano-7ß-ethyl-17α-methyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-17β-cvano-7β-ethyl-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-ene
3-on:3-one:
1H-NMR (CDCI3 ): 0.51 (m, 1 H, cyclopropyl)0.94 (m,3H, 7-CH2-CH3), 1.05(m,3H, 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.51 (m, 1H, cyclopropyl) 0.94 (m, 3H, 7-CH 2 -CH 3), 1.05 (m, 3H,
CH2-CH3 ), 1.37(s,3H,17-CH3),5.85(s,1 H, H-4)CH2-CH3), 1.37 (s, 3H, 17 -CH3), 5.85 (s, 1H, H-4)
Herstellungsbeispiel 31Production Example 31
17ß-Cyano-17α-methyl-7α-vinyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on und 17ß-Cyano-17α-methyl-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19- nor-androst-4-en-3-on17β-cyano-17α-methyl-7α-vinyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-methyl-7β-vinyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien- 3-on erhält man analog der in Beispiel 3 angegeben Vorschrift unter Verwendung von Vinylmagnesiumbromid statt Methylmagnesiumbromid nach HPLC-Trennung17ß- Cyano-17α-methyl-7α-vinyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17α-methyl-7ß-vinyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on. 17ß-Cvano-17α-methyl-7α-vinyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-From 17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is obtained analogously to the procedure given in Example 3 using vinylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide HPLC separation 17β-cyano-17α-methyl-7α-vinyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-methyl-7β-vinyl 15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one. 17-Cvano-17α-methyl-7α-vinyl-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-ene
3-on:3-one:
1H-NMR (CDCI3 ): 0.44 (m,1 H, cyclopropyl) 1.05(m,3H, CH2-CH3 ).1.37(s,3H,17- 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.44 (m, 1H, cyclopropyl) 1.05 (m, 3H, CH 2 -CH 3) .1.37 (s, 3H, 17-
CH3),5.17(m,2H, CH2=CH), 5.83 (m,1 H,CH2=CH) 5.88(s,1 H, H-4)CH3), 5.17 (m, 2H, CH2 = CH), 5.83 (m, 1H, CH2 = CH) 5.88 (s, 1H, H-4)
17ß-Cvano-17α-methyl-7ß-vinyl-15ß.16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-17-Cvano-17α-methyl-7.beta.-vinyl-15ß.16ß-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-ene
3-on:3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.40 (m,1 H, cyclopropyl) 1.06(m,3H, CH2-CH3 ),1.36(s,3H,17- 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.40 (m, 1H, cyclopropyl) 1.06 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1.36 (s, 3H, 17-
CH3),5.03(m,2H, CH2=CH), 5.90 (m,1 H,CH2=CH) 5.86(s,1 H, H-4)CH3), 5.03 (m, 2H, CH2 = CH), 5.90 (m, 1H, CH2 = CH) 5.86 (s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 32Production Example 32
17ß-Cyano-7α-cyclopropyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on und ^ß-Cyano^ß-cyclopropyl-^α-methyl-ISß.ieß- methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on17β-cyano-7α-cyclopropyl-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and αβ-cyano-β-cyclopropyl-α-methyl- Compound methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien- 3-on erhält man analog der in Beispiel 3 angegeben Vorschrift unter Verwendung von Cyclopropylmagnesiumbromid statt Methylmagnesiumbromid nach HPLC-Trennung 17ß-Cyano-7α-cyclopropyl-17α-methyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst- 4-en-3-on und 17ß-Cyano-7ß-cyclopropyl-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo- 19-nor-androst-4-en-3-on.From 17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one is obtained analogously to the procedure given in Example 3 using cyclopropylmagnesium bromide instead of methylmagnesium bromide HPLC separation 17β-cyano-7α-cyclopropyl-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-7β-cyclopropyl-17α-methyl -15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-17α-methyl-7α-cvclopropyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-17β-covano-17α-methyl-7α-cyclopropyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androstone
4-en-3-on:4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3 ): 0.07(m,1 H,cyclopropyl), 0.35(m,1 H,cyclopropyl), 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.07 (m, 1H, cyclopropyl), 0.35 (m, 1H, cyclopropyl),
0.41(m,1 H,cyclopropyl), 0.50(m,1 H, cyclopropyl),0.59(m,2H,cyclopropyl) 1.07(m,3H,0.41 (m, 1H, cyclopropyl), 0.50 (m, 1H, cyclopropyl), 0.59 (m, 2H, cyclopropyl) 1.07 (m, 3H,
CH2-CH3 ),1.40(s,3H,17-CH3) 5.90(s,1 H, H-4)CH2-CH3), 1.40 (s, 3H, 17-CH3) 5.90 (s, 1H, H-4)
17ß-Cyano-17α-methyl-7ß-cvclopropyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-17-cyano-17α-methyl-7.beta.-cvclopropyl-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst
4-en-3-on:4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3 ): 0.22-0.90(m,cyclopropyl), 1.06(m,3H, CH2-CH3 ),1.38(s,3H,17- 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.22-0.90 (m, cyclopropyl), 1.06 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1.38 (s, 3H, 17-
CH3) 5.82(s,1 H, H-4)CH3) 5.82 (s, 1H, H-4)
Herstellunqsbeispiel 33 17ß-Cyano-17α-methyl-6α,7α-methylen-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17α-methyl-6ß,7ß-methylen-15ß,16ß- methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-onProduction Example 33 17β-cyano-17α-methyl-6α, 7α-methylene-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-methyl-6β, 7β- methylene-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
Aus 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androsta-4,6-dien- 3-on erhält man analog der in Beispiel 9 angegeben Vorschrift 17ß-Cyano-17α- methyl-6α,7α-methylen-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ß-Cyano-17α-methyl-6ß,7ß-methylen-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on.From 17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androsta-4,6-dien-3-one, 17β-cyano-17α-methyl is obtained analogously to the procedure given in Example 9 -6α, 7α-methylene-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one and 17β-cyano-17α-methyl-6β, 7β-methylene-15β, 16β-methylene -18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one.
17ß-Cvano-17α-methyl-6α,7α-methylen-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on:17β-Cvano-17α-methyl-6α, 7α-methylene-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.47(m,1 H, 6α,7α-methylen), 1.05(m,3H, CH2-CH3),1.40(s,3H,17- 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.47 (m, 1 H, 6α, 7α-methylene), 1.05 (m, 3H, CH 2 -CH 3), 1.40 (s, 3H, 17-
CH3), 6.06(m,1 H, H-4)CH3), 6.06 (m, 1H, H-4)
17ß-Cvano-17α-methyl-6ß.7ß-methylen-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en-3-on:17β-Cvano-17α-methyl-6β,7β-methylene-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.49(m,1 H, 6ß,7ß-methylen)I0.60(m,1 H, 6ß,7ß-methylen) 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.49 (m, 1 H, 6β, 7β-methylene) I 0.60 (m, 1 H, 6β, 7β-methylene)
1.03(m,3H, CH2-CH3),1.40(s,3H,17-CH3), 6.13(s,1 H, H-4)1.03 (m, 3H, CH2-CH3), 1.40 (s, 3H, 17 -CH3), 6.13 (s, 1H, H-4)
Herstellungsbeispiel 34Production Example 34
4-Chlor-17ß-cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4- en-3-on4-Chloro-17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one
100 mg 17ß-cyano-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on werden in 1 ml Pyridin gelöst und auf 00C gekühlt. Nach Zusatz von 42 μl Sulfu- rylchlorid wird 1 ,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Versetzten mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Ethylacetat werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässsriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wird eingeengt. Man erhält A- ChIoM 7ß-cyano-17D-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on. 4-ChIoM 7ß-cvano-17D-methyl-15ß.16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on:Pyridine is on 100 mg of 17-cyano-17α-methyl-15SS, 16ss-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3 in 1 mL and cooled to 0 0 C. After addition of 42 .mu.l Sulfurylchlorid is stirred for 1.5 hours at this temperature. After addition of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water and ethyl acetate, the phases are separated and the organic phase is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution. After drying the organic phase over sodium sulfate and filtration is concentrated. A-chloro-7β-cyano-17D-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one is obtained. 4-chloro-7β-cvano-17D-methyl-15β.16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3-one:
1H-NMR (CDCI3): 0.44 (m, 1 H), 1.05 (t, 3H, J=7.35, -CH2-CH3), 3.43 (m, 1 H) 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.44 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J = 7.35, -CH 2 -CH 3 ), 3.43 (m, 1H)
Herstellungsbeispiel 35Production Example 35
17ß-Cyano-3-hydroxyimino-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en17β-cyano-3-hydroxyimino-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18a-homo-19-nor-androst-4-ene
100 mg 17ß-Cyano-17α-methyl-15ß, 16ß-methylen-18a-homo-19-nor-androst-4-en-3- on werden in 1 ml Pyridin gelöst und mit 34,5 mg Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 125°C Badtemperatur wird der Ansatz zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wird 17ß-Cyano-3-hydroxyimino-17α-methyl-15ß,16ß-methylen- 18a-homo-19-nor-androst-4-en als E/Z-Gemisch der Oxime erhalten.100 mg of 17β-cyano-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-en-3-one are dissolved in 1 ml of pyridine and admixed with 34.5 mg of hydroxylamine hydrochloride. After stirring for one hour at 125 ° C bath temperature, the mixture is partitioned between water and ethyl acetate. The organic phase is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. There is obtained 17β-cyano-3-hydroxyimino-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-ene as an E / Z mixture of the oximes.
17ß-Cvano-3-hvdroxyimino-17α-methyl-15ß,16ß-methylen-18a-homo-19-nor- androst-4-en:17β-Covano-3-hydroxy-17α-methyl-15β, 16β-methylene-18α-homo-19-nor-androst-4-ene:
1H-NMR (CDCI3): 0.41 (m, 1 H), 1.03 (t, 3H, J=7.35, -CH2-CH3), 1 ,36 (s, 3H, -CH3), 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.41 (m, 1H), 1.03 (t, 3H, J = 7.35, -CH 2 -CH 3 ), 1, 36 (s, 3H, -CH 3 ),
5.91 und 6.58 (jeweils s, zusammen 1 H, H-4)5.91 and 6.58 (each s, together 1 H, H-4)
Gemäß vorliegender Erfindung wurde nunmehr gefunden, dass sich die in der PCT/EP2008/004428 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen chemischen Formel 1 auch für eine intravaginale oder intrauterine Gabe in Frage kommen. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete Öle kommen beispielsweise Erdnussöl, Baum- wollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt.According to the present invention, it has now been found that the compounds of general chemical formula 1 described in PCT / EP2008 / 004428 are also suitable for intravaginal or intrauterine administration. This can be achieved by physiologically acceptable solutions, e.g. an aqueous or oily solution with or without suitable solubilizers, dispersants or emulsifiers. Suitable oils include, for example, peanut oil, cotton seed oil, castor oil or sesame oil. The selection is by no means limited to this.
Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) ver- wendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen. Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA® angeführt. Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sytem der BAYER SCHERING PHARMA AG.For intravaginal or intrauterine administration, special systems such as an intravaginal system (eg vaginal ring, VRS) or an intrauterine system (IUS) may be used. which release an active substance of the present invention from a reservoir also over an extended period of time (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5 years). As an example of an intrauterine system MIRENA ® is mentioned as representative. This is a T-shaped, levonorgestrel-releasing intrauterine system of BAYER SCHERING PHARMA AG.
Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.Furthermore, an application via an implanted depot system may consist of an inert carrier material, such as e.g. a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer. These depot systems release the drug in a controlled manner over an extended period of time (e.g., 3 months to 3 years) and are implanted subcutaneously.
Aus einer erfindungsgemäßen Formulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine zur täglichen oralen Dosierung entsprechend equivalente Menge freigesetzt. Die oral zu verwendenden Dosierungen sollen in Kontrazeptionspräparaten 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg.From a formulation according to the invention, for example from an IUS, an equivalent daily amount corresponding to the daily oral dosage is released daily. The oral doses to be used in contraceptive preparations 0.01 to 10 mg per day. The daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
Aus einer erfindungsgemäßen Formulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.From a formulation according to the invention, for example from an IUS, an amount of 0.005 to 10 mg of a compound of general formula 1 is released daily.
Gemeinsam mit den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können mit einem erfindungsgemäßen System Estrogene appliziert werden.Together with the compounds of the general formula 1, estrogens can be administered with a system according to the invention.
Als Estrogene kommen im Falle von Kontrazeptionspräparaten synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol in Betracht.Suitable estrogens in the case of contraceptive preparations are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol.
Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht.The estrogen is administered in a daily amount equivalent to that of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol.
Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopau- salen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol oder dessen Ester, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Con- jugated Equine Estrogens). Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo- 19-nor-androst-4-en-Derivaten mit der allgemeinen chemischen Formel 1As estrogens in the medicaments for the treatment of pre-, peri- and post-menopausal complaints as well as for the hormone replacement therapy are primarily natural estrogens are used, especially the estradiol or its esters, for example Estradiolvalerat, or conjugated estrogens (CEEs = Conjugated equine estrogens). The present invention therefore relates to the use of 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives having the general chemical formula 1
Figure imgf000051_0001
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wobeiin which
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO2R, worin R Wasserstoff oder d-C4-Alkyl ist, R4 Wasserstoff oder Halogen ist,Z is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO 2 R, wherein R is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, R 4 is hydrogen or halogen,
ferner entweder:furthermore either:
R6a, R6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R6a Wasserstoff ist und R6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff, Methyl undR 6a , R 6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R 6a is hydrogen and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, methyl and
Hydroxymethylen, undHydroxymethylene, and
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl,R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
C2-C3-Alkenyl und Cyclopropyl,C 2 -C 3 alkenyl and cyclopropyl,
oder:or:
R6a Wasserstoff ist und R6b und R7 entweder gemeinsam Methylen bilden oder unterR 6a is hydrogen and R 6b and R 7 either together form methylene or below
Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,Formation of a double bond between C 6 and C 7 omitted,
R9, R10 Wasserstoff sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischenR 9 , R 10 are hydrogen or to form a double bond between
C9 und C10 entfallen,C 9 and C 10 are omitted,
R15, R16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden, R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC4-Alkyl und AIIyI,R 15 , R 16 are hydrogen or together form methylene, R 17 is selected from the group comprising hydrogen, C r C 4 alkyl and allyl,
wobei mindestens einer der Substituenten R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 und R17 ungleich Wasserstoff ist oder R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C1 und C2 entfallen,wherein at least one of the substituents R 4, R 6a, R 6b, R 7, R 15, R 16 and R 17 is not hydrogen or R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, or to form a double bond omitted between C 1 and C 2 ,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts for the preparation of a medicament in depot form for the parenteral administration of the compounds of general formula 1.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel 1 vorzugsweise in einem intrauterinen System oder einem Vaginalring zur Anwendung gebracht.According to the present invention, the compound of the general formula 1 is preferably used in an intrauterine system or a vaginal ring.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann zur Applikation einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 auch ein implantiertes Depotsystem zur Anwendung gebracht werden.According to a further embodiment of the invention, an implanted depot system can also be used for the application of a compound of general formula 1.
Weitere Ausführungsformen sehen vor, dass in dem erfindungsgemäß zu verwendenden Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat der allgemeinen Formel 1Further embodiments provide that in the cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivative of the general formula 1 to be used according to the invention
R15 und R16 gemeinsam Methylen bilden,R 15 and R 16 together form methylene,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H,Z is selected from the group comprising O, NOH and NNHSO 2 H,
Z für O steht,Z stands for O,
R4 Wasserstoff oder Chlor ist,R 4 is hydrogen or chlorine,
R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind,R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen,
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl, R6b und R7 gemeinsam Methylen bilden und/oderR 7 is selected from the group comprising hydrogen and methyl, R 6b and R 7 together form methylene and / or
R ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.R is selected from the group comprising hydrogen and methyl.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Depot-Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, die als Wirksoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 enthalten.Furthermore, the present invention relates to depot pharmaceuticals for parenteral administration containing as active ingredient at least one compound of general formula 1.
Bei der lokalen Anwendung handelt es sich beispielsweise um eine intrauterine oder intravaginale Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel 1. und bei der entsprechenden galenischen Anwendungsform beispielsweise um ein intrauterines System (IUS) oder um einen Vaginalring (IVR).The local application is, for example, an intrauterine or intravaginal administration of at least one compound of general formula 1 and in the corresponding pharmaceutical application form for example an intrauterine system (IUS) or a vaginal ring (IVR).
Intrauterine Systeme bzw. Vaginalringe als galenische Anwendungsformen sind dem Fachmann wohl bekannt. Als intrauterines Sytem sei beispielsweise das Produkt Mirena® der Firma Bayer Schering Pharma AG und als Vaginalring das Produkt Nuva- ring® genannt.Intrauterine systems or vaginal rings as galenic application forms are well known to those skilled in the art. As intrauterine Sytem is for example the product Mirena ® from Bayer Schering Pharma AG and as a vaginal ring called the product Nuva- ring ®.
Bei der erfindungsgemäßen parenteralen Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann analog wie bei den vorstehend genannten Produkten vorgegangen werden und galenische Verabreichungsformen für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind entsprechend analog wie beispielsweise die Produkte Mirena® oder Nuvaring® zugänglich.In the inventive parenteral administration of the compounds of general formula 1 can analogously be done as in the above products and pharmaceutical dosage forms for the compounds of general formula 1 according analogously as for example the products Mirena ® or Nuvaring ® accessible.
Das nachfolgende Beispiel dient der näheren Erläuterung der Erfindung:The following example serves to explain the invention in more detail:
Beispielexample
Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren Polymer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoff- haltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie systemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1 ) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1 ); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels).Inert, intrauterine implantable depot systems of a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer, consisting of a drug-containing core in appropriate polymer-drug mixing ratio, surrounded by a desired daily release rate ensuring polymer membrane are spent in the uterine lumen of rats , The female animals are castrated beforehand and pretreated with estradiol for three days. The implants of different length (5-20 mm) and a limited diameter (1.1 to 2 mm) remain in the rat uterus for between 4 and 14 days in order to examine the local and systemic gestagenic effects of the released active substance on the basis of various parameters in different tissues. The following parameters are determined: 1) gestagene local effect on the uterus on the basis of the uterine weight, the histologically detectable epithelium height and the expression of gestagen-regulated marker genes (eg IGFBP-1); 2) gestagenic systemic effect on the mamma on the basis of the expression of gestagen-regulated marker genes (eg RankL), 3) gestagenic systemic effect on the pituitary gland on the basis of the LH level (reduction of the estrogen-induced increased LH level).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonorgestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA® ist. The compounds of general formula 1 show a significant progestational effect in the uterus of a corresponding comparable to treatment with a containing levonorgestrel as depot system is MIRENA ®.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten mit der allgemeinen chemischen Formel 11. Use of 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives having the general chemical formula 1
Figure imgf000055_0001
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(1)(1)
wobeiin which
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, zwei Wasserstoffatome, NOR und NNHSO2R, worin R Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl ist, R4 Wasserstoff oder Halogen ist,Z is selected from the group comprising O, two hydrogen atoms, NOR and NNHSO 2 R, wherein R is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, R 4 is hydrogen or halogen,
ferner entweder:furthermore either:
R6a, R6b gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden oder R6a Wasserstoff ist und R6b aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Wasserstoff,R 6a , R 6b together form methylene or 1,2-ethanediyl or R 6a is hydrogen and R 6b is selected from the group comprising hydrogen,
Methyl und Hydroxymethylen, und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC4-Alkyl,Methyl and hydroxymethylene, and R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
C2-C3-Alkenyl und Cyclopropyl,C 2 -C 3 alkenyl and cyclopropyl,
oder: R6a Wasserstoff ist und R6b und R7 entweder gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen,or: R 6a is hydrogen and R 6b and R 7 either together form methylene or form a double bond between C 6 and C 7 ,
R9, R10 Wasserstoff sind oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischenR 9 , R 10 are hydrogen or to form a double bond between
C9 und C10 entfallen,C 9 and C 10 are omitted,
R15, R16 Wasserstoff sind oder gemeinsam Methylen bilden, R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl und AIIyI,R 15 , R 16 are hydrogen or together form methylene, R 17 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl and allyl,
wobei mindestens einer der Substituenten R4, R6a, R6b, R7, R15, R16 und R17 ungleich Wasserstoff ist oder R6b und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C1 und C2 entfallen,wherein at least one of the substituents R 4, R 6a, R 6b, R 7, R 15, R 16 and R 17 is not hydrogen or R 6b and R 7 are omitted to form a double bond between C 6 and C 7, or to form a double bond omitted between C 1 and C 2 ,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze,and their solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts,
zur Herstellung eines Arzneimittels in Depot-Form zur parenteralen Anwendung der Verbindung der allgemeinen Formel 1.for the manufacture of a medicament in depot form for parenteral administration of the compound of general formula 1.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines intrauterinen Systems.2. Use according to claim 1 for the preparation of an intrauterine system.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Vaginalringes.3. Use according to claim 1 for the preparation of a vaginal ring.
4. Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R15 und R16 gemeinsam Methylen bilden.4. Use of 17ß-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives according to any one of the preceding claims, characterized in that R 15 and R 16 together form methylene.
5. Verwendung von lyß-Cyano-iδa-homo-iθ-nor-androsM-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend O, NOH und NNHSO2H. 5. Use of lyβ-cyano-iδa-homo-iθ-nor-androsM-en derivatives according to any one of the preceding claims, characterized in that Z is selected from the group comprising O, NOH and NNHSO 2 H.
6. Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z für O steht.6. Use of 17ß-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives according to any one of the preceding claims, characterized in that Z is O.
7. Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff oder Chlor ist.7. Use of 17ß-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives according to any one of the preceding claims, characterized in that R 4 is hydrogen or chlorine.
8. Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.8. Use of 17ß-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-derivatives according to any one of the preceding claims, characterized in that R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
9. Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.Use of 17β-cyano-18α-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives according to any one of the preceding claims, characterized in that R 7 is selected from the group comprising hydrogen and methyl.
10. Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R6b und R7 gemeinsam Methylen bilden.10. Use of 17ß-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-derivatives according to one of claims 1 to 7, characterized in that R 6b and R 7 together form methylene.
11. Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R17 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Methyl.Use of 17β-cyano-18α-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives according to any one of the preceding claims, characterized in that R 17 is selected from the group comprising hydrogen and methyl.
12. Verwendung von 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.12. Use of 17ß-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivatives according to any one of claims 1 to 11 for the manufacture of a medicament for oral contraception and for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal complaints.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene und antimineralcorticoide Wirkung aufweist.13. Use according to claim 12, characterized in that the drug has gestagene and antimineralcorticoid effect.
14. Depot-Arzneimittel enthaltend mindestens ein 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor- androst-4-en-Derivat der allgemeinen Formel 1 wie in Anspruch 1 wiedergege- ben, dadurch gekennzeichnet, dass es zur parenteralen Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel 1 hergerichtet ist.14. Depot medicament containing at least one 17β-cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-ene derivative of the general formula 1 as recited in claim 1. ben, characterized in that it is prepared for parenteral administration of the compound of general formula 1.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauterines System ist.15. Medicament according to claim 14, characterized in that it is an intrauterine system.
16. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Vaginalring ist.16. Medicament according to claim 14, characterized in that it is a vaginal ring.
17. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 14 bis 16, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.17. A pharmaceutical composition according to any one of claims 14 to 16, further comprising at least one estrogen.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.18. Medicament according to claim 17, characterized in that the estrogen is ethinylestradiol.
19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.19. Medicament according to claim 17, characterized in that the estrogen is a natural estrogen.
20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.20. Medicament according to claim 19, characterized in that the natural estrogen is estradiol.
21. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estrad iolvalerat ist.21. Medicament according to claim 19, characterized in that the natural estrogen Estrad is iolvalerat.
22. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist. 22. Medicament according to claim 19, characterized in that the natural estrogen is a conjugated estrogen.
PCT/EP2009/008493 2008-12-12 2009-11-28 USE OF 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR MANUFACTURING A MEDICAMENT IN A SUSTAINED-RELEASE FORM FOR PARENTERAL USE, AND SUSTAINED-RELEASE MEDICAMENT CONTAINING 17β-CYANO-18A-HOMO-19-NOR-ANDROST-4-ENE DERIVATIVES FOR PARENTERAL USE WO2010066354A1 (en)

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