WO2010064707A1 - ２ｈ－クロメン化合物及びその誘導体 - Google Patents

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博規 原田
和之 服部
藤田　和也
直 今田
宝方　達昭
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アステラス製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a 2H-chromene compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, particularly a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by undesirable lymphocyte infiltration or a disease caused by abnormal cell proliferation or accumulation. About.
  • Sphingosine 1-phosphate is a metabolite of sphingolipid, which is a physiologically active substance secreted from activated platelets (Annual Review Biochemistry, 2004, 73, pp.321-354).
  • the sphingosine 1-phosphate receptor is a G protein-binding type and belongs to the Edg family of endothelial differentiation genes, and so far S1P 1 (Edg1), S1P 2 (Edg5), S1P 3 (Edg3), S1P 4 ( Edg6), 5 single receptor S1P 5 (Edg8) have been discovered.
  • S1P 1 , S1P 3 and S1P 4 are lymphocytes and vascular endothelial cells
  • S1P 2 is vascular smooth muscle cells
  • S1P 5 is brain and It is highly expressed in the spleen and their amino acid sequences are well conserved in humans and rodents (Annual Review Biochemistry, 2004, 73, pp.321-354).
  • Various receptors bind to G protein by the stimulation of sphingosine 1-phosphate.
  • Stimulation of sphingosine 1-phosphate from S1P 1 induces lymphocyte migration, inhibition of apoptosis, cytokine production, sequestration of lymphocytes into the thymus and other secondary lymphoid tissues. It is known to promote formation (Nature Review Immunology, 2005, Vol. 5, pp. 560-570).
  • S1P 3 is also expressed on cardiomyocytes, and a transient decrease in heart rate (bradycardia) and decrease in blood pressure are observed upon stimulation with sphingosine 1-phosphate (Japan Journal of Pharmacology, 2000). 82, pp.
  • Patent Document 1 discloses the following general formula (A), [Wherein n is 1 or 2; A is —C (O) OR 9 or the like; R 9 is hydrogen or alkyl; X is a bond or C 1-4 alkylene, —X 1 OX 2 — etc.
  • X 1 and X 2 are independently selected from a bond and C 1-3 alkylene;
  • Y is a fused 5,6 or 6,6 heterobicyclic ring system containing at least one aromatic ring, wherein Wherein the fused bicyclic ring system of Y is optionally substituted;
  • R 1 is selected from C 6-10 aryl and C 2-9 heteroaryl, wherein any aryl or heteroaryl is Optionally substituted by C 6-10 aryl C 0-4 alkyl, C 2-9 heteroaryl C 0-4 alkyl, C 1-6 alkyl, etc.
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halo and the like;
  • R 4 is hydrogen and C 1-6 alkyl; or The R 7, one of R 2, R 4 or R 5, and form a bond to 7-membered ring from 4 together with the atom to be that; wherein 7-membered ring from the 4 saturated
  • Patent Document 2 includes general formula (B), [In the general formula, ring A is a cyclic group; ring B is a cyclic group which may have a substituent; X is a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain; Y is an atom having 1 to 10 atoms in the main chain] N is 0 or 1; when n is 0, m represents 1 and R 1 is a hydrogen atom or a substituent; when n is 1, m is 0 or an integer of 1 to 7 and R 1 represents a substituent (a plurality of R 1 may be the same or different when m is 2 or more). ], A salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (for details, refer to Patent Document 2) has been disclosed to have an S1P receptor binding ability.
  • Example 31-06 discloses a tetrahydronaphthalene derivative.
  • Patent Document 3 includes the following general formula (C), [Wherein, ring A represents a cyclic group, ring B represents a cyclic group which may further have a substituent, and X represents an atom of a bond or a spacer together with a substituent of ring B. Represents a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain which may form a ring which may have a substituent, and Y represents a bond or one atom of the spacer together with the substituent of ring B Represents a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain which may form a ring which may have a substituent, Z represents an acidic group which may be protected, and n represents 0 or 1 .
  • C general formula
  • n when n is 0, m represents 1 and R 1 represents a hydrogen atom or a substituent. When n is 1, m represents 0 or an integer of 1 to 7, and R 1 represents a substituent. (When m is 2 or more, a plurality of R1s may be the same or different)], a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is an S1P receptor It is disclosed as a compound having binding ability. As a specific compound, for example, a tetrahydronaphthalene derivative shown in Example 37-6 is disclosed.
  • a compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition particularly a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by unwanted lymphocyte infiltration or a disease caused by abnormal cell proliferation or accumulation based on S1P 1 agonistic action .
  • the present inventors have found that the 2H-chromene compound represented by the following formula (I) or a derivative thereof has a favorable S1P 1 agonistic activity, and is infiltrated with lymphocytes.
  • the present invention was completed by discovering that it is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases caused by or abnormal growth or accumulation of cells. That is, the present invention relates to a 2H-chromene compound of the formula (I) or a derivative thereof or a salt thereof.
  • R 1 is halogen, —CN, —NO 2 , lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, halogeno lower alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, —OH, —O— (lower alkyl), —O— (halogeno) Lower alkyl), -O- (aryl), -O- (cycloalkyl), -O- (heteroaryl), -NH 2 , -NH (lower alkyl), -NH (halogeno lower alkyl), -N (lower Alkyl) 2 or cyclic amino,
  • aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and cyclic amino in R 1 are each 1 to 5 identical or different selected from the group consisting of halogen, —CN, —NO 2 , lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, halogeno lower alkyl, aryl, heteroaryl, cycl
  • L is lower alkylene, lower alkenylene, lower alkynylene,-(lower alkylene) -O-, -O- (lower alkylene)-, or-(lower alkylene) -O- (lower alkylene)-
  • Q is —S— or —C (R 2B ) ⁇ C (R 2C ) —
  • R 2A , R 2B and R 2C are the same or different and are —H, halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, —O— (lower alkyl) or —O— (halogeno lower alkyl)
  • Y is —O—, —S—, or —CH 2 —, provided that when Y is —CH 2 —, Q is —S—, m is 0 or 1,
  • R 3 is —H, halogen, lower alkyl, or aryl
  • R 4A is —H or lower alkyl, R 4A
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a 2H-chromene compound of the formula (I) or a derivative thereof or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient, in particular (1) an S1P 1 agonist, ( 2) prevention or treatment a pharmaceutical composition for a disease caused by undesirable lymphocyte infiltration involving SlP 1, (3) an organ in a human or animal, bone marrow or tissue transplant when the rejection or graft-versus-host disease, self Pharmaceutical composition for prevention or treatment of immune disease or inflammatory disease, (4) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of rejection or graft-versus-host disease in transplantation of organ, bone marrow or tissue in humans or animals, (5) prophylactic or therapeutic pharmaceutical composition for multiple sclerosis, (6) prevention or treatment a pharmaceutical composition for a disease caused by abnormal growth or accumulation of cell involved in S1P 1 , And (7) relates to the prevention or therapeutic pharmaceutical composition Ganmata leukemia.
  • the present invention relates to diseases caused by undesired lymphocyte infiltration involving S1P 1 , comprising administering to a patient an effective amount of a 2H-chromene compound of formula (I) or a derivative thereof or a salt thereof,
  • the present invention relates to a method for preventing or treating rejection or graft-versus-host disease at the time of transplantation of organs, bone marrow or tissues in humans or animals, or multiple sclerosis.
  • the invention also relates to diseases caused by unwanted lymphocyte infiltration involving S1P 1 , especially rejection of organs, bone marrow or tissues in humans or animals, graft-versus-host disease, or multiple sclerosis.
  • 2H-chromene compound of formula (I) or a derivative or salt thereof for the prevention or treatment, and diseases caused by unwanted lymphocyte infiltration involving S1P 1 , especially organs, bone marrow or Also included are 2H-chromene compounds of formula (I) or derivatives or salts thereof for use in the prevention or treatment of tissue transplant rejection or graft-versus-host disease, or multiple sclerosis.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof of the present invention has an S1P 1 agonistic action and is caused by unwanted lymphocyte infiltration, for example, rejection during transplantation of organ, bone marrow or tissue or graft-versus-host disease Rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, nephrotic syndrome, meningitis, myasthenia gravis, pancreatitis, hepatitis, nephritis, diabetes, lung disorder, asthma, atopic dermatitis, inflammatory bowel disease, atheromatous It can be used for prevention or treatment of autoimmune diseases or inflammatory diseases such as arteriosclerosis and ischemia-reperfusion injury, and diseases caused by abnormal proliferation or accumulation of cells, such as cancer and leukemia.
  • autoimmune diseases or inflammatory diseases such as arteriosclerosis and ischemia-reperfusion injury, and diseases caused by abnormal proliferation or accumulation of cells, such as cancer and leukemia.
  • halogen means F, Cl, Br, and I.
  • F and Cl are mentioned.
  • “Lower alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C 1-6 linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • C 1-6 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • Another embodiment is C 1-4 alkyl, and yet another embodiment includes methyl, ethyl, isopropyl.
  • “Lower alkenyl” refers to straight or branched C 2-6 alkenyl such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, 1-methylvinyl, 1-methyl-2-propenyl, 1,3-butadienyl, , 3-pentadienyl and the like. Another embodiment includes C 2-4 alkenyl.
  • “Lower alkylene” means linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethyl. Ethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like. Another embodiment is C 1-4 alkylene, and yet another embodiment includes methylene and ethylene.
  • the “lower alkenylene” is linear or branched C 2-6 alkenylene such as vinylene, ethylidene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, 1,3-butadienylene, 1,3-pentadienylene, and the like.
  • Another embodiment is C 2-4 alkenylene, and further embodiments include vinylene and ethylidene.
  • “Lower alkynylene” is linear or branched C 2-6 alkynylene, such as ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene, 1,3-butadienylene, 1,3-pentadienylene, and the like. Another embodiment is C 2-4 alkynylene, and yet another embodiment includes ethynylene, propynylene, butynylene, and pentynylene.
  • Halogeno lower alkyl is C 1-6 alkyl substituted with one or more halogens. Another embodiment is lower alkyl substituted with 1 to 5 halogens, and still another embodiment is C 1-3 lower alkyl substituted with 1 to 5 halogens. Examples of the embodiment include —CF 3 , —CH 2 CF 3 , —CH (CH 3 ) CF 3 , and —CH (CH 2 F) 2 .
  • Cycloalkyl is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring group which may have a bridge. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like. Another embodiment is C 3-8 cycloalkyl, yet another embodiment is C 3-6 cycloalkyl, and still another embodiment includes cyclopropyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Aryl is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, such as phenyl or naphthyl, and another embodiment includes phenyl.
  • Heteroaryl means a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, and these condensed with a benzene ring or a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl, which may be partially saturated.
  • pyridyl pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thienyl, furyl, benzothiazolyl, indolyl.
  • Another embodiment is a 5-membered heteroaryl which may be condensed with a benzene ring.
  • Still another embodiment includes pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, thienyl, benzothiazolyl, indolyl.
  • “Nitrogen-containing monocyclic heteroaryl” means that one of the atoms constituting the ring is necessarily N, and further has 1 to 2 heteroatoms selected from N, S and O as atoms constituting the ring.
  • Means monocyclic heteroaryl which may be Another embodiment is a 5- to 6-membered ring, and other embodiments include pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, etc. Can be mentioned.
  • Another embodiment is a 5-membered ring, and another embodiment is pyrrolyl and imidazolyl.
  • Cyclic amino means that one of the atoms constituting the ring is necessarily N, and may further have 1 to 2 heteroatoms selected from N, S and O as atoms constituting the ring. It is a ring to tricyclic heterocycloalkyl, and may partially have an unsaturated bond.
  • Another embodiment is a ring having 4 to 9 ring members, and another embodiment is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, homopiperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, tetrahydropyridyl, octahydro And hydrocyclopenta [c] pyrrolyl, quinuclidinyl and the like.
  • Another embodiment is a 6-membered cyclic amino, and another embodiment includes piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, and tetrahydropyridyl.
  • Another embodiment is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyridyl.
  • R 1 may be substituted with 1 to 5 identical or different R 1 ” means unsubstituted or having 1 to 5 R 1 as substituents. , if R 1 is present in plurality, they of R 1 also may be the same or may be different from each other.
  • a 2H-chromene compound or a salt thereof wherein Y is O, Q is —C (R 2B ) ⁇ C (R 2C ) —, and m is 0.
  • a 2H-chromene compound or a salt thereof which is a cyclic amino selected from tetrahydropyridyl.
  • a 2H-chromene compound or a salt thereof wherein the group represented by Group G is —C ( ⁇ O) OH or —C ( ⁇ O) NHS ( ⁇ O) 2 CH 3 .
  • a 2H-chromene compound or a salt thereof wherein A is phenyl, pyridyl or thienyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different R 1 .
  • R 2A is —H or lower alkyl
  • R 2B is —H
  • R 2C is —H or halogen
  • R 3 is —H or halogen
  • R 1 is halogen, lower alkyl, Halogeno lower alkyl, phenyl, pyrrolyl, cycloalkyl, —O— (lower alkyl), or —O— (halogeno lower alkyl)
  • L is —CH 2 —O—, —CH ⁇ CH— or 3-
  • R 4A and R 4B together with N to which they are attached are piperidinyl or tetrahydropyridyl substituted with —C ( ⁇ O) OH, and L is —CH 2 —O—
  • R 2A is —H
  • R 2B is —H
  • R 2C is —H or halogen
  • R 3 is —H
  • A is substituted with two identical or different R 1 2H-chromene compound or a salt thereof, which is phenyl or pyridyl, wherein R 1 is halogen, halogeno lower alkyl, —O— (lower alkyl) or —O— (halogeno lower alkyl).
  • R 4A and R 4B together with N to which they are attached are piperidinyl substituted with —C ( ⁇ O) OH, and A is substituted with two identical or different R 1 2H-chromene compound or a salt thereof which is phenyl.
  • R 4A and R 4B together with N to which they are attached are tetrahydropyridyl substituted with —C ( ⁇ O) OH, and A is substituted with two identical or different R 1 2H-chromene compound or a salt thereof,
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds and salts thereof.
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention also includes other isomers, separated isomers, or those And mixtures thereof.
  • the compound of the formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include those described in Prog. Med. 5, pp. 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design pp. 163-198, and the like.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • ADDP 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine
  • AIBN 2,2′-azobisisobutyronitrile
  • AcOH acetic acid
  • CDI 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole
  • DAST (diethylamino) ) Sulfatrifluoride
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DCE dichloroethane
  • DCM dichloromethane
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • DIBOC di-tert -Butyl dicarbonate
  • DIC N, N'-diisopropylcarbodiimide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • DMA N, N'-dimethylacetamide
  • DMAP 4- (N, N'-N'-diisopropylcarbodiimide
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate.
  • an appropriate protective group a group that can be easily converted into the functional group
  • protecting groups include, for example, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PG Wuts and Green (TW Green).
  • the protective groups described can be mentioned, and these may be appropriately selected and used depending on the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or reacts further using the obtained compound of formula (I), as in the case of the protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reductive amination of the compound (A) and the compound (B).
  • Step 1 is a reductive amination.
  • the compound (A) and the compound (B) are used in an equal amount or in an excess amount, and the mixture is used in the presence of a reducing agent in a solvent inert to the reaction from ⁇ 45 ° C. to reflux conditions, particularly 0
  • the mixture is stirred usually at 0.1 ° C. to room temperature for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent include alcohols such as MeOH and EtOH; ethers such as Et 2 O, THF, dioxane and DME; halogenated hydrocarbons such as DCM, DCE and chloroform; and a mixed solvent thereof.
  • the reducing agent examples include NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3 , and NaBH 4 . It may be preferable to carry out the reaction in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieves or an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, titanium (IV) isopropoxide complex.
  • a dehydrating agent such as molecular sieves or an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, titanium (IV) isopropoxide complex.
  • the imine as a reaction intermediate can be isolated as a stable intermediate, and the compound (I) can be obtained by reducing the imine intermediate.
  • the reaction is carried out using a reduction catalyst (for example, palladium carbon, Raney nickel, etc.) in a solvent such as MeOH, EtOH, EtOAc, in the presence or absence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by alkylating the compound (C) to the compound (B).
  • Step 2 is alkylation.
  • the compound (B) and the compound (C) are used in an equal amount or in an excess amount, and the mixture is used in a solvent inert to the reaction or in the absence of solvent, from cooling to heating under reflux, preferably from 0 ° C. Stir at 80 ° C. for usually 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons; ethers; halogenated hydrocarbons; DMF, DMSO, EtOAc, MeCN; and mixed solvents thereof.
  • Compound (A-1) can be produced from Compound (D) by Sonogashira reaction. Step 3-1 is triflating.
  • Compound (E) can be produced by reacting compound (D) with trifluoromethanesulfonic anhydride. Usually, the reaction is carried out in a solvent that does not interfere with the reaction, for example, halogenated hydrocarbons in the presence of an organic base such as pyridine, TEA, DIPEA, etc., from ⁇ 10 ° C. under ice-cooling conditions. The organic base may also serve as a solvent.
  • Step 3-2 is a so-called Sonogashira reaction.
  • Compound (A-1) can be produced by adding a catalytic amount of a Pd (0) catalyst and a base to compound (E) and reacting with terminal acetylene.
  • the solvent include ethers; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; DMF, DMSO, EtOAc; and mixed solvents thereof.
  • a base such as TEA or pyrrolidine may also serve as a solvent.
  • the reaction temperature can be from room temperature to reflux. [Reference] K.K. Sonogashira, Tetrahedron Letters, 1975, 50, pp. 4467.
  • Compound (A-2) can be produced by formylating compound (J) obtained by reducing and dehydrating compound (G).
  • Step 4-1 is a ketone reduction reaction.
  • compound (G) is treated with an equal or excessive amount of a reducing agent, usually for 0.1 hour to 3 days, under cooling to heating, preferably at ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • the solvent include ethers; alcohols; aromatic hydrocarbons; DMF, DMSO, EtOAc, and mixed solvents thereof.
  • a hydride reducing agent such as NaBH 4 or DIBAL
  • a metal reducing agent such as sodium, zinc, or iron
  • the reducing agents described in the following documents are preferably used.
  • Step 4-3 is formylation.
  • Compound (A-2) can be obtained by reacting compound (J) with a formamide derivative.
  • the formamide derivative means a formamide compound in which the same or different lower alkyl or aryl is bonded to the nitrogen atom of formamide.
  • the aromatic ring undergoes nucleophilic substitution to produce an immonium salt. This is hydrolyzed under basic conditions to obtain a formyl form.
  • Lv represents a leaving group.
  • Compound (A-3) is obtained by reacting compound (K) with compound (L).
  • Step 5-1 is alkylation.
  • the leaving group Lv include halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group and the like.
  • the compound (K) and the compound (L) are used in an equal amount or in an excess amount, and the mixture is used in a solvent inert to the reaction or in the absence of solvent, from cooling to heating under reflux, preferably from 0 ° C. Stir at 80 ° C. for usually 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons; ethers; halogenated hydrocarbons; DMF, DMSO, EtOAc, MeCN; and mixed solvents thereof.
  • an organic base such as TEA, DIPEA, or N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3, or KOH is advantageous for smoothly progressing the reaction.
  • an inorganic salt such as NaI in the reaction system in order to facilitate the reaction.
  • Compound (C) can be obtained from compound (A) via compound (M).
  • Step 6-1 is reduction.
  • the compound (M) is usually cooled for 0.1 hour in the solvent inert to the reaction, under cooling to heating, preferably at ⁇ 20 ° C. to 80 ° C., together with an equal or excess amount of reducing agent.
  • the solvent to be used are not particularly limited, but ethers such as diethyl ether, THF, dioxane and dimethoxyethane, alcohols such as MeOH, EtOH and 2-propanol, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • a hydride reducing agent such as NaBH 4 or DIBAL
  • a metal reducing agent such as sodium, zinc, or iron
  • the reducing agents described in the following documents are preferably used.
  • Step 6-2 is halogenation.
  • Compound (C) is obtained by halogenating compound (M).
  • a halogenating agent that converts a hydroxyl group into a halogen is used.
  • PBr 3 , HBr, BBr 3 , PCl 3 , PCl 5 and the like are used.
  • the solvent is preferably ether, and for example, THF, diethyl ether, dimethoxyethane, methyl-t-butyl ether, dioxane, 2-methyltetrahydrofuran and the like are used.
  • Compound (T) can be produced from compound (N) by sequentially performing Wittig reaction, reduction, oxidation, and chromene skeleton construction.
  • the compound (T) in which ---- is a single bond can be obtained by carrying out a reduction reaction at a stage that does not interfere with the reaction.
  • Step 7-1 is a formation reaction of phosphorus ylide.
  • Compound (O) can be obtained by reacting compound (N) with a solvent that does not normally interfere with the reaction, such as triethyl phosphite.
  • a solvent that does not normally interfere with the reaction, such as triethyl phosphite.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons; ethers; halogenated hydrocarbons; ketones such as acetone and ethyl methyl ketone; DMF, DMSO, EtOAc, MeCN; and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. under heating conditions.
  • Step 7-2 is a so-called Wittig reaction.
  • Compound (Q) can be produced by reacting compound (O) with aldehyde compound (P).
  • Step 7-3 is a reduction reaction.
  • the reducing agent LiAlH 4 , LiAlH (OMe) 3 , and DIBAL are used, and the reaction can usually be performed in a solvent inert to the reaction such as THF or ether under cooling to heating.
  • Step 7-4 is an oxidation reaction.
  • the oxidizing agent manganese dioxide or PDC is used.
  • the solvent usually include halogenated hydrocarbons.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. under heating conditions, usually at room temperature.
  • the reaction usually proceeds from room temperature under warming conditions.
  • the solvent include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons; ethers; halogenated hydrocarbons; MeCN and mixed solvents thereof.
  • Step 7-5 is a chromene ring construction reaction.
  • the compound (T) can be produced by adding an acrolein derivative to the compound (S) and stirring under heating conditions from room temperature in the presence of an inorganic base such as K 2 CO 3 .
  • the solvent include aromatic hydrocarbons; ethers; halogenated hydrocarbons; MeCN and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as THF, DME or dioxane are used.
  • palladium catalysts such as palladium carbon, palladium black and palladium hydroxide, platinum catalysts such as platinum plate and platinum oxide, nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel, iron catalysts such as rhodium catalyst and reduced iron are suitable.
  • platinum catalysts such as platinum plate and platinum oxide
  • nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel
  • iron catalysts such as rhodium catalyst and reduced iron are suitable.
  • hydrogen gas an equivalent to excess amount of formic acid or ammonium formate relative to the compound can be used as the hydrogen source.
  • some compounds represented by the formula (I) are obtained from the compounds of the present invention produced as described above by known alkylation, acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, hydrolysis, deprotection, halogenation. It can also be produced by arbitrarily combining processes that can be usually employed by those skilled in the art.
  • alkylation can be carried out by an alkylation reaction commonly used by those skilled in the art, and is not suitable for reactions such as ethers; aromatic hydrocarbons; halogenated hydrocarbons; DMF, MeCN; aprotic polar solvents, etc.
  • the reaction can be carried out in an active organic solvent under cooling, from cooling to room temperature, or from room temperature to heating in the presence of a base such as NaH; alkali carbonate; alkali hydrogen carbonate; alkoxide; tertiary amine;
  • acylation can be carried out by an acylation reaction commonly used by those skilled in the art.
  • a condensing agent such as EDCI.HCl, CDI, diphenylphosphoryl cyanide varies depending on the reaction conditions.
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances.
  • the salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Example 1 Evaluation of In Vitro S1P 1 Receptor Agonist Action (Method 1) Evaluation Method for Receptor Agonist Action by GTP [ ⁇ - 35 S] Binding Assay Using Membrane of Human S1P 1 Expressing Cells Vitro S1P 1 agonistic activity was evaluated by increasing the functional binding activity of GTP [ ⁇ - 35 S] to G protein using the membrane of human S1P 1- expressing cells.
  • CDNA encoding human S1P 1 is cloned from a human colon cDNA library, and introduced into an expression vector pcDNA3.1, it created the S1P 1 -PcDNA3.1.
  • S1P 1 -pcDNA3.1 was transfected into CHO cells by Lipofectamine 2000 (GIBCO), 10% fetal bovine serum, 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin, 1 mg / mL G418 disulfate. Culturing was carried out in a salt-containing Ham's F-12 medium to obtain a stable strain resistant to G418.
  • the cultured human S1P 1- expressing cells are detached with 1 mM EDTA ⁇ 2Na-containing PBS, and in a 1 mM Tris HCl (pH 7.4) buffer containing 0.1 mM EDTA and a protenin inhibitor, using a glass homogenizer.
  • the obtained membrane (0.13 mg / mL) and 50 pM GTP [ ⁇ - 35 S] (NEN; inactive 1250 Ci / mmol) were added to the compound of the present invention (10 ⁇ 12 to 10 ⁇ 5 M) with 100 mM NaCl, 10 mM MgCl 2 , 0.1% fatty acid-free BSA, reaction in 20 mM HEPES (pH 7.0) buffer containing 5 ⁇ M GDP (total volume 150 ⁇ L) for 1 hour, and cell harvester (Packard, filtermate) The membrane was collected on a GF-C filter plate. The filter plate was dried at 50 ° C.
  • the evaluation of the human S1P 1 agonistic action of the compound of the present invention and the control compound was carried out by determining that the maximum response at which the binding of GTP [ ⁇ - 35 S] was saturated in the presence of the compound was 100%, and that GTP [ ⁇ - A non-linear regression curve was plotted using 100% of the binding response of 35 S] as 0%, and the concentration that induces an agonistic action that operates 50% of the maximum response was defined as the EC 50 value (nM). .
  • Method 2 Evaluation Method of Receptor Agonist Action by Ca 2+ Influx Assay Using Human S1P 1- Expressing Cells
  • the in vitro S1P 1 agonist action of the compound of the present invention is a measure of intracellular Ca 2+ concentration in human S1P 1- expressing cells. Assessed by the rise.
  • CDNA encoding human S1P 1 is cloned from a human colon cDNA library, and introduced into an expression vector pcDNA3.1, it created the S1P 1 -PcDNA3.1.
  • S1P 1 -pcDNA3.1 was transfected into CHO cells by Lipofectamine 2000 (GIBCO), 10% fetal bovine serum, 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin, 1 mg / mL G418 disulfate. Culturing was carried out in a salt-containing Ham's F-12 medium to obtain a stable strain resistant to G418.
  • the cultured human S1P 1- expressing cells were detached with PBS containing 1 mM EDTA ⁇ 2Na, and suspended in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum, 100 U / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin.
  • This cell suspension was dispensed into a 96-well plate at 50000 cells per well and cultured overnight in a CO 2 incubator (5% CO 2 , 37 ° C.).
  • the medium was replaced with a loading buffer (Hanks balanced salt solution, 20 mM HEPES, 2.5 mM probenecid) containing a calcium sensitive fluorescent reagent (FLIPR® calcium 3 assay kit, molecular device), and a CO 2 incubator (5% CO 2 , (37 ° C.) for 1 hour.
  • the plate was set in a drug discovery screening system FDSS6000 (Hamamatsu Photonics), and the fluorescence intensity at an excitation wavelength of 480 nm was continuously measured 124 times every 1.02 seconds.
  • a test compound (final concentration: 10 ⁇ 12 to 10 ⁇ 5 M) was added simultaneously with the 12th measurement, and changes in intracellular Ca 2+ concentration were evaluated by changes in fluorescence intensity.
  • Evaluation of the human S1P 1 agonistic action of the compound of the present invention and the control compound was carried out by measuring the maximum response at which the increase in intracellular Ca 2+ concentration after the addition of the compound was saturated at 100%, and the increase in Ca 2+ concentration when only the solvent was added.
  • a non-linear regression curve was plotted using the 100 fraction when 0 was taken as 0%, and the concentration that induces an agonist action of 50% of the maximum response was defined as an EC 50 value (nM).
  • column B shows the effect of reducing rat peripheral blood lymphocytes at 4 hours or 24 hours after administration of the drug of Test Example 2, with ED 50 4h (mg / kg) or ED 50 24h (mg / kg), respectively.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has a good S1P 1 agonistic action, and even in 4 hours or 24 hours after administration in a pharmacological test using rats. It was confirmed to show a strong lymphocyte count reducing effect.
  • Test Example 3 Evaluation of Rat Lung Weight Increase Rat lung weight gain, one of the undesirable effects observed with known S1P 1 agonist agonists, was evaluated.
  • the lung weight increase is the average of the relative weight of the lung weight relative to the body weight of the 0.5% methylcellulose-containing distilled water administration group, and the average of the relative weight of the 0.5% methylcellulose-containing distilled water suspension administration group of the compound of the present invention.
  • the rate of increase was shown as 100 minutes, and a dose showing an increase in lung weight of 10% or more was judged positive.
  • Test Example 4 Evaluation of rejection suppression effect in rat abdominal ectopic heart transplantation
  • a rat abdominal ectopic heart transplantation model can be prepared according to the method of Ono and Lindsey (Transplantation, 1969, 517, pp. .225-229). 6-8 week old male ACI rats (CLEA Japan) were used as donors, exposed to the heart under pentobarbital anesthesia, and the left and right superior vena cava, pulmonary veins, and inferior vena cava other than the aorta and pulmonary artery Ligate, cut off the aorta and pulmonary vein and remove as graft.
  • a model is prepared by anastomosing the inferior vena cava (grouped according to body weight so that there will be 6-10 cases per group).
  • Transplant heart rejection is determined by palpating the recipient's abdomen daily until the 29th day after transplantation, and determining rejection by the presence or absence of graft pulsation.
  • the compound of the present invention is suspended in distilled water containing 0.5% methylcellulose and orally administered once or twice a day for 14 days from the day of transplantation.
  • Test Example 5 Evaluation of Bradycardia Using Awake Rats Male Lewis rats were inhaled by anesthesia with isoflurane, and polyethylene tubes were intubated into the femoral artery and vein. The arterial blood pressure and the heart rate were measured by connecting to the blood pressure measurement amplifier / heart rate unit via the pressure transducer from the arterial line. Vehicle (10% HCO40 / tween 80 / PEG, 90% saline) and the compound of the present invention were intravenously injected from the intravenous line at a rate of 1 mL / kg / min for 10 minutes.
  • Measurement data are pre-dose values, 1, 2, 5 and 10-minute values after the start of continuous infusion, and 1, 2, 5 and 10-minute values after completion of the infusion, from the chart (total evaluation time 20 minutes).
  • the rate of decrease (%) was calculated during and after injection for number and blood pressure.
  • the compound of Example 230 was confirmed to have no effect on heart rate and blood pressure and not develop bradycardia when administered at 1 mg / kg by this evaluation.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has a good S1P 1 agonistic action and an action of suppressing lymphocyte infiltration. Furthermore, as shown in Test Examples 3 and 4 above, the Example compounds of certain embodiments of the present invention have weak adverse effects observed in conventional S1P 1 agonist agonists such as increased lung weight and bradycardia, and have side effects. It was confirmed that it can be an S1P 1 agonistic agent with a small amount of S1P1.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention are suitable for diseases caused by unwanted lymphocyte infiltration, such as rejection during transplantation of organs, bone marrow or tissues or graft-versus-host disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis.
  • autoimmune diseases such as disorders or inflammatory diseases, as well as diseases caused by abnormal proliferation or accumulation of cells, such as cancer and leukemia.
  • it is useful for the prevention and treatment of rejection or graft-versus-host disease during transplantation of organs, bone marrow, or tissues, and the prevention and treatment of multiple sclerosis.
  • the compound of the present invention in combination with a single agent or one or more agents as S1P 1 agonist, by the same or different doses, by the same or different routes of administration, can be administered.
  • drugs that can be combined include, but are not limited to, cyclosporin A, tacrolimus, sirolimus, everolimus, mycophenolate, azathioprine, brequiner, leflunomide, fingolimod, anti-IL-2 receptor antibody (eg, dacilizumab) , Anti-CD3 antibodies (eg, OKT3, etc.), anti-T cell immunoglobulins (eg, AtGam, etc.), veratacept, abatacept, cyclophosphamide, ⁇ -interferon, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, and anti-inflammatory Examples include steroids (eg, prednisolone or dexamethasone).
  • a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. And / or mixed with magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, or a solubilizing agent according to a conventional method. .
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointments or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Yes, this is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • the daily dose is appropriately about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • reaction mixture was cooled again to ⁇ 78 ° C., and a solution of N-fluoro-N- (phenylsulfonyl) benzenesulfonamide (495.1 mg) in THF (1 mL) was added dropwise.
  • the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, then warmed to 25 ° C and stirred for 15 hours.
  • saturated aqueous NH 4 Cl (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with EtOAc (30 mL). The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4, and concentrated under reduced pressure.
  • N-bromosuccinimide (347 mg) and triphenylphosphine (511 mg) were added to a DCM solution (20 mL) of (2S) -3- (4-chlorophenyl) -2-methylpropan-1-ol (300 mg). Added under ice cooling. After the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine and dried over MgSO 4 , and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Production Example 50 A mixture of methyl 4- (bromomethyl) -2- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ benzoate (0.30 g) and triethyl phosphite (0.17 g) was mixed at 25 ° C. and then The mixture was stirred at 130 ° C. for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with toluene (30 mL ⁇ 2).
  • Tables 3 to 57 show the structures of the production example compounds, and Tables 99 to 107 show the physicochemical data and production methods.
  • Example 1 1-[(7- ⁇ [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy ⁇ -5-fluoro-2H-chromen-3-yl) methyl] pyrrolidine-3-carboxylic acid (98 mg) in DMF ( CDI (46 mg) was added to the 2 mL) solution and stirred at 70 ° C. for 12 hours. Methanesulfonamide (27 mg) and DBU (43 mg) were sequentially added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 12 hours. AcOH was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 TEA was added to a MeOH solution of pyrrolidine-3-carboxylic acid hydrochloride and stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 7- ⁇ [4-phenyl-5- (trifluoromethyl) -2-thienyl] methoxy ⁇ -2H-chromene-3-carbaldehyde in MeOH and AcOH were added at room temperature. . The reaction mixture was heated to 70 ° C. and stirred for 2 hours, allowed to cool to 25 ° C., NaBH 3 CN was added at room temperature and stirred at 70 ° C. for 5 hours.
  • Example 3 Pyrrolidine-3-carboxylic acid hydrochloride (165 mg) was dissolved in MeOH, TEA was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a solution of 7- ⁇ [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethynyl ⁇ -5-fluoro-2H-chromene-3-carbaldehyde in MeOH (8 mL) and AcOH ( 0.5 mL) was added at room temperature, followed by stirring at 70 ° C. for 0.5 hour. The mixture was allowed to cool to room temperature, NaBH 3 CN (57 mg) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • Example 154 1-[(7- ⁇ [2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl] oxy ⁇ -5-fluoro-2H-chromen-3-yl) methyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (100 mg ) And 1M NaOH aqueous solution (0.55 mL) in EtOH / THF (3 mL / 1 mL) were stirred at 100 ° C. for 2 hours. Neutralized with 1M HCl and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Example 156 (3R) -1-[(7- ⁇ [3- (trifluoromethyl) -4- ⁇ [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] oxy ⁇ benzyl] oxy ⁇ -2H -Chromen-3-yl) methyl] piperidine-3-carboxylate (271 mg) in EtOH (5.4 mL) -THF (2.7 mL) was added with 1M NaOH aqueous solution (923 ⁇ L) at 50 ° C. For 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 1M hydrochloric acid (923 ⁇ L) was added, and the solvent was evaporated.
  • the compounds of the present invention have S1P 1 agonistic effects and are caused by unwanted lymphocyte infiltration, such as transplant rejection of organ, bone marrow or tissue or graft-versus-host disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic Systemic lupus erythematosus, nephrotic syndrome, meningitis, myasthenia gravis, pancreatitis, hepatitis, nephritis, diabetes, lung disorder, asthma, atopic dermatitis, inflammatory bowel disease, atherosclerosis, ischemia reperfusion disorder, etc. It can be used for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases or inflammatory diseases, as well as diseases caused by abnormal proliferation or accumulation of cells, such as cancer and leukemia.

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Abstract

【課題】優れたＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、殊に望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患又は細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用な化合物の提供。 【解決手段】　本発明によれば、優れたＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、殊に望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患又は細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として有用な本発明化合物である２Ｈ－クロメン化合物及びその誘導体が提供できる。本発明化合物である２Ｈ－クロメン化合物及びその誘導体は、Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、殊に望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患又は細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防及び／又は治療に使用できる。

Description

２Ｈ－クロメン化合物及びその誘導体
　本発明は医薬組成物、殊に望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患又は細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な２Ｈ－クロメン化合物及びその誘導体に関する。
　スフィンゴシン１－リン酸は活性化した血小板から分泌される生理活性物質であるスフィンゴ脂質の代謝物である（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、７３巻、ｐｐ．３２１－３５４）。スフィンゴシン１－リン酸の受容体はＧ蛋白結合型であり、内皮分化遺伝子であるＥｄｇファミリーに属し、今までにＳ１Ｐ1（Ｅｄｇ１）、Ｓ１Ｐ2（Ｅｄｇ５）、Ｓ１Ｐ3（Ｅｄｇ３）、Ｓ１Ｐ4（Ｅｄｇ６）、Ｓ１Ｐ5（Ｅｄｇ８）の５つの受容体が発見されている。いずれの受容体も全身の細胞および組織に広範囲にわたり分布しているが、Ｓ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ3およびＳ１Ｐ4はリンパ球および血管内皮細胞に、Ｓ１Ｐ2は血管平滑筋細胞に、Ｓ１Ｐ5は脳および脾臓に多く発現し、ヒトとげっ歯類ではそれらのアミノ酸配列が良く保存されている（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、７３巻、ｐｐ．３２１－３５４）。
　スフィンゴシン１－リン酸の刺激により各種受容体はＧ蛋白へ結合する。Ｓ１Ｐ1はＧi/0へ、Ｓ１Ｐ2およびＳ１Ｐ3は、Ｇi/0、Ｇq、Ｇ12/13、Ｇsへ、Ｓ１Ｐ4はＧi/0、Ｇ12/13、Ｇsへ、そしてＳ１Ｐ5はＧi/0、Ｇ12/13へ結合し、ＭＡＰＫの活性化による細胞増殖、Ｒａｃ（および／またはＲｈｏ）の活性化による細胞骨格系の変化と細胞浸潤、さらにはＰＬＣの活性化と細胞内へのカルシウム流入によるサイトカインおよびメディエーター産生等が誘導される（Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、７３巻、ｐｐ．３２１－３５４）。
　スフィンゴシン１－リン酸のＳ１Ｐ1からの刺激作用により、リンパ球の遊走、アポトーシスの抑制、サイトカイン産生、胸腺およびその他の２次リンパ組織へのリンパ球の隔離を誘導し、血管内皮細胞においては血管形成を促進することが知られている（Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００５年、５巻、ｐｐ．５６０－５７０）。一方、Ｓ１Ｐ3は心筋細胞上にも発現が見られ、スフィンゴシン１－リン酸の刺激により一過性の心拍数の低下（徐脈）および血圧の低下が観察され（Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年、８２巻、ｐｐ．３３８－３４２）、Ｓ１Ｐ3を遺伝的に欠損させたノックアウトマウスではスフィンゴシン１－リン酸刺激による徐脈は観察されない（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００４年、３０９巻、ｐｐ．７５８－７６８）。
　ＦＴＹ７２０並びにその活性本体であるＦＴＹ７２０リン酸エステルは、良好なＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有しリンパ球の隔離を誘導することが知られ、自己免疫疾患である皮膚移植時の拒絶や多発性硬化症への効果が報告されている（Ｃｅｌｌｕｌａｒ　＆　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，　２００５年，　２巻，　６号，　ｐｐ．　４３９－４４８；　Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　２００６年，　３５５巻，　ｐｐ．　１１２４－４０）　。しかしながら、徐脈や肺機能低下等の副作用の存在も報告されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００６年，８２，　ｐｐ．１６８９－１９６７）。ＦＴＹ７２０リン酸エステルはＳ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ4およびＳ１Ｐ5へも非選択的なアゴニスト作用を有することが報告されており（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２年、２９６巻、ｐｐ．３４６－３４９）、中でも、Ｓ１Ｐ3を介する刺激作用によって誘導される徐脈は好ましくない副作用として高い頻度で発現するとの臨床試験結果が報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２００２年、１３巻、ｐｐ．１０７３－１０８３）。
　Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用を有する化合物として、特許文献１には、下記一般式（Ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 〔式中、ｎは１または２；　Ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ 9　等；　Ｒ9は水素又はアルキル；Ｘは結合であるかまたはＣ　1-4アルキレン、－Ｘ1ＯＸ2－等、ここでＸ1およびＸ2は独立して結合およびＣ　1-3アルキレンから選択され；　Ｙは、少なくとも１個の芳香環を含む縮合５，６または６，６ヘテロ二環式環系であり、ここで、Ｙの該縮合二環式環系は、所望により置換されていてよく；　Ｒ1はＣ6-10アリールおよびＣ2-9ヘテロアリールから選択され、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ6-10アリールＣ0-4アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリールＣ0-4アルキル、Ｃ1-6アルキル等により置換されており、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ等；　Ｒ4は水素およびＣ1-6アルキル；　またはＲ7と、Ｒ2、Ｒ4またはＲ5のいずれかが、その結合している原子と一体となって４から７員環を形成し；　ここで、該４から７員環は飽和または部分的に不飽和である。〕の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ（詳細は、特許文献１参照）が開示され、具体的な化合物として、例えば、Ｅｘａｍｐｌｅ１として前記ベンゾチエニル化合物が開示されている。
　更に、特許文献２には、一般式（Ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［一般式中、環Ａは環状基；　環Ｂは置換基を有していてもよい環状基；　Ｘは主鎖の原子数１－８のスペーサー等；　Ｙは主鎖の原子数１～１０のスペーサー等；　ｎは０または１；　ｎが０の場合、ｍは１を表し、かつＲ1は水素原子または置換基；　ｎが１の場合、ｍは０または１～７の整数、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ1は同じでも異なっていてもよい。）を表すものとする。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（詳細は、特許文献２参照）がＳ１Ｐ受容体結合能を有することが開示されており、具体的な化合物として、例えば、実施例３１－０６としてテトラヒドロナフタレン誘導体が開示されている。
　また、特許文献３には、下記一般式（Ｃ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、環Ａは環状基を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１～８のスペーサーを表し、Ｙは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１～１０のスペーサーを表し、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表し、ｎは０または１を表す。ただし、ｎが０の場合、ｍは１を表し、かつＲ1は水素原子または置換基を表し、ｎが１の場合、ｍは０または１～７の整数を表し、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ１は同じでも異なっていてもよい）を表す］で示される化合物、その塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＳ１Ｐ受容体結合能を有する化合物として開示されている。具体的な化合物として、例えば、実施例３７－６に示されるテトラヒドロナフタレン誘導体が開示されている。
　しかしながら、強力なスフィンゴシン１－リン酸のＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、これに基づく良好なリンパ球隔離作用を有し、かつ、既存のＳ１Ｐ1アゴニスト薬で報告のある、徐脈、肺機能低下などの好ましくない作用を持たないあるいは弱い、安全性の高い新しいＳ１Ｐ1アゴニスト薬が、今なお切望されている。
国際公開第ＷＯ２００５／０００８３３号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／０２０８８２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０６４７５７号パンフレット
　医薬組成物、特にＳ１Ｐ1アゴニスト作用に基づく、望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患又は細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
　本発明者らは、Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、後記式（Ｉ）で示される２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体が良好なＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有しており、リンパ球浸潤によって引き起こされる疾患又は細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は、式（Ｉ）の２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
　Ａは、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテロアリールであり、
　ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ１から５個の同一又は異なったＲ1で置換されていてもよく、
　Ｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ2、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（低級アルキル）、－Ｏ－（ハロゲノ低級アルキル）、－Ｏ－（アリール）、－Ｏ－（シクロアルキル）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－ＮＨ2、－ＮＨ（低級アルキル）、－ＮＨ（ハロゲノ低級アルキル）、－Ｎ（低級アルキル）2、又は、環状アミノであり、
　ここで、Ｒ1における、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び環状アミノは、それぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、低級アルキル、及び、ハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１から５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、
　Ｌは、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、－（低級アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（低級アルキレン）－、又は－（低級アルキレン）－Ｏ－（低級アルキレン）－であり、
　Ｑは、－Ｓ－又は－Ｃ（Ｒ2B）＝Ｃ（Ｒ2C）－であり、
　Ｒ2A、Ｒ2B、及びＲ2Cは、それぞれ同一又は異なって、－Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、－Ｏ－（低級アルキル）又は－Ｏ－（ハロゲノ低級アルキル）であり、
　Ｙは、－Ｏ－、－Ｓ－、又は、－ＣＨ2－であり、ただし、Ｙが、－ＣＨ2－の場合、Ｑは、－Ｓ－であり、
　ｍは、０又は１であり、
　Ｒ3は、－Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、アリールであり、
　Ｒ4Aは、－Ｈ、又は、低級アルキルであり、
　Ｒ4Bは、Ｇ群から選択される基で置換された低級アルキル、又は、Ｇ群から選択される基で置換されたシクロアルキルであり、
　あるいは、Ｒ4A及びＲ4Bは、それらが結合するＮと一体となって、Ｇ群から選択される基で置換された、環状アミノ又は含窒素単環ヘテロアリールであり、ここで、環状アミノは、ハロゲン、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される同一又は異なった１から４個の置換基を更に有していてもよく、
　ここに、Ｇ群は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、テトラゾール、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2（低級アルキル）、－（低級アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
である。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は、式（Ｉ）の２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、殊に（１）Ｓ１Ｐ1アゴニスト、（２）Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物、（３）ヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、自己免疫疾患又は炎症性疾患の予防若しくは治療用医薬組成物、（４）ヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病の予防若しくは治療用医薬組成物、（５）多発性硬化症の予防若しくは治療用医薬組成物、（６）Ｓ１Ｐ1の関与する細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物、及び（７）癌又白血病の予防若しくは治療用医薬組成物にも関する。
　更に、本発明は、式（Ｉ）の２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、殊に、ヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、又は多発性硬化症の予防若しくは治療方法に関する。また、本発明は、Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、殊にヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、又は多発性硬化症の予防若しくは治療への式（Ｉ）の２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩の使用、並びに、Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、殊にヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、又は多発性硬化症の予防若しくは治療に使用するための、式（Ｉ）の２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩をも包含する。
　本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩は、Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、例えば、臓器、骨髄もしくは組織の移植時の拒絶または移植片対宿主病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、重症筋無力症、膵炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血再潅流障害等の自己免疫疾患又は炎症性疾患、さらには、細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患、例えば、癌、白血病等の予防若しくは治療に使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを意味する。好ましくはＦ及びＣｌが挙げられる。
　「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、Ｃ1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等である。別の態様としては、Ｃ1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、イソプロピルが挙げられる。
　「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のＣ2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１－メチルビニル、１－メチル－２－プロペニル、１，３－ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル等である。別の態様としては、Ｃ2-4アルケニルが挙げられる。
　「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、１，２－ジメチルエチレン、１，１，２，２－テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、Ｃ1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン、エチレンが挙げられる。
　「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ2-6のアルケニレン、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、１，３－ブタジエニレン、１，３－ペンタジエニレン等である。別の態様としては、Ｃ2-4アルケニレンであり、さらに別の態様としては、ビニレン、エチリデンが挙げられる。
　「低級アルキニレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ2-6のアルキニレン、例えばエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、１，３－ブタジイニレン、１，３－ペンタジイニレン等である。別の態様としては、Ｃ2-4アルキニレンであり、さらに別の態様としては、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンが挙げられる。
　「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、Ｃ1-6アルキルである。別の態様としては、１～５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらに別の態様としては、１～５個のハロゲンで置換されたＣ1-3低級アルキルであり、さらに別の態様としては、－ＣＦ3、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＣＨ（ＣＨ2Ｆ）2が挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、Ｃ3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、Ｃ3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、Ｃ3-6シクロアルキルであり、またさらに別の態様としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
　「アリール」とは、Ｃ6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチルであり、別の態様としてはフェニルが挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、Ｎ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール、並びにこれらがベンゼン環若しくは５乃至６員単環ヘテロアリールと縮合した２環式ヘテロアリールであり、部分的に飽和されていてもよい。別の態様としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾチアゾリル、インドリルが挙げられる。また、別の態様としては、ベンゼン環と縮合していてもよい５員環のヘテロアリールである。さらに別の態様としては、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、インドリルが挙げられる。
　「含窒素単環ヘテロアリール」とは、環を構成する原子の一つが必ずＮであり、更に環を構成する原子としてＮ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～２個有していてもよい単環ヘテロアリールを意味する。別の態様としては５～６員環であり、また別の態様としてはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル等が挙げられる。別の態様としては、５員環であり、また別の態様としては、ピロリル及びイミダゾリルである。
　「環状アミノ」とは、環を構成する原子の一つが必ずＮであり、更に環を構成する原子としてＮ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１～２個有していてもよい単環～三環式のヘテロシクロアルキルであり、部分的に不飽和結合を有していてもよい。別の態様としては、環員数が４～９の環であり、また別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロピリジル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、キヌクリジニル等が挙げられる。別の態様としては、６員環の環状アミノであり、また別の態様としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジルが挙げられる。別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジルである。
　本明細書において、「１から５個の同一又は異なったＲ1で置換されていてもよく」とは、無置換、若しくはＲ1を置換基として１～５個有していることを意味し、Ｒ1が複数個存在する場合は、それらのＲ1は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
　本発明のある態様を以下に示す。
（１）　ＹがＯであり、Ｑが－Ｃ（Ｒ2B）＝Ｃ（Ｒ2C）－であり、ｍが０である２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
（２）　Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、Ｇ群から選択される基で置換され、更に低級アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピリジルから選択される環状アミノである２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
（３）　Ｇ群で示される基が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3である、２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
（４）　Ａが、１乃至３個の同一又は異なったＲ1で置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はチエニルである、２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
（５）　Ｌが、－（低級アルキレン）－Ｏ－、低級アルケニレン又は低級アルキニレンである、２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
（６）　Ｒ2Aが－Ｈ又は低級アルキルであり、Ｒ2Bが－Ｈであり、Ｒ2Cが－Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ3が－Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ1がハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、ピロリル、シクロアルキル、－Ｏ－（低級アルキル）、又は－Ｏ－（ハロゲノ低級アルキル）であり、かつ、Ｌが－ＣＨ2－Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－又は３－ブチニレンである、２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
（７）　Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換された、ピペリジニル又はテトラヒドロピリジルであり、Ｌが－ＣＨ2－Ｏ－であり、Ｒ2Aが－Ｈであり、Ｒ2Bが－Ｈであり、Ｒ2Cが－Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ3が－Ｈであり、Ａが、２個の同一又は異なったＲ1で置換された、フェニル又はピリジルであり、ここでＲ1はハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、－Ｏ－（低級アルキル）又は－Ｏ－（ハロゲノ低級アルキル）である、２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
（８）　Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたピペリジニルであり、Ａが２個の同一又は異なったＲ1で置換されたフェニルである、２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
（９）　Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたテトラヒドロピリジルであり、Ａが２個の同一又は異なったＲ1で置換されたピリジルである、２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物、それぞれの塩が挙げられる。
１－｛［７－（｛３－クロロ－４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］ベンジル｝オキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
１－（｛７－［（３－クロロ－４－イソプロピルベンジル）オキシ］－２Ｈ－クロメン－３－イル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
１－［（７－｛［４－イソプロポキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
１－｛［７－（｛３－クロロ－４－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］ベンジル｝オキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボン酸、
１－｛［７－（｛５－クロロ－６－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］ピリジン－３－イル｝メトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
（３Ｒ）－１－｛［７－（｛４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンジル｝オキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝ピペリジン－３－カルボン酸、
１－［（７－｛［４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
（３Ｒ）－１－｛［７－（｛３－クロロ－４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ベンジル｝オキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝ピペリジン－３－カルボン酸、
（３Ｓ）－１－｛［７－（｛４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンジル｝オキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝ピペリジン－３－カルボン酸、
（３Ｒ）－１－［（７－｛［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸、
（３Ｒ）－１－［（７－｛［３－（トリフルオロメチル）－４－｛［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ｝ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸、
（３Ｓ）－１－［（７－｛［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸、
（３Ｒ）－１－｛［７－（｛４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンジル｝オキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－カルボキサミド、又は、
１－［（７－｛［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボン酸。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．　Ｍｅｄ．、５、ｐｐ．２１５７－２１６１（１９８５）や、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻　分子設計ｐｐ．１６３－１９８に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
本明細書中、以下の略号を用いることがある。
ＡＤＤＰ＝１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ＡＩＢＮ＝２，２’－アゾビスイソブチロニトリル、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルビス－１Ｈ－イミダゾール、ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）サルファトリフルオリド、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＢＯＣ＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル　ジカーボネート、ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＤＰＰＰ＝１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ＝Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－Ｎ’－エチルカルボキサミド塩酸塩、Ｅｔ＝エチル、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、ＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル、ｔ－ＢｕＯＫ＝カリウム　ターシャリーブトキシド、ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＭＳ４Å＝モレキュラーシーブス４Å、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｇＳＯ4＝無水硫酸マグネシウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド、ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリドン、ＮＴ＝ｎｏｔ　ｔｅｓｔｅｄ、Ｎａ2ＳＯ4＝無水硫酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＴＢＰ＝トリノルマルブチルホスフィン、ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム、ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、ＰＰｈ3＝トリフェニルホスフィン、Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝パラジウム（ＩＩ）アセテート、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、Ｔｆ＝ＣＦ3Ｓ（＝Ｏ）2－、ｂｒｉｎｅ＝飽和食塩水、ｉ－ＰｒＯＨ＝２－プロパノール、ｎ－ＢｕＬｉ＝ノルマルブチルリチウム、ｎ－ＢｕＯＨ＝ノルマルブチルアルコール、ｔ－ＢｕＯＨ＝ターシャリーブチルアルコール、及び、ｔｅｒｔ＝ターシャリー。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
＜第一製法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　本発明化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）との還元的アミノ化により得ることができる。
　Ｓｔｅｐ１の工程は、還元的アミノ化である。化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、－４５℃から還流条件下、特に、０℃～室温において、通常０．１時間～５日間撹拌する。溶媒の例としては、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等のアルコール類；Ｅｔ2Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル類；ＤＣＭ、ＤＣＥ又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ4等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応中間体であるイミンが、安定な中間体として単離できる場合があり、このイミン中間体を還元すれば化合物（Ｉ）を得ることができる。また、前記還元剤の代わりに、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から５０気圧の水素雰囲気下で、冷却から加熱条件下で行う。
［文献］（１）Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　ＩＩ」、第２巻、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ、２００５年、（２）日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）
＜第２製法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示す。）
　本発明化合物（Ｉ）は、化合物（Ｂ）に化合物（Ｃ）をアルキル化することにより得ることができる。
　Ｓｔｅｐ２の工程は、アルキル化である。化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは０℃から８０℃において、通常０．１時間～５日間撹拌する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、若しくはＮ－メチルモルホリン等の有機塩基、又は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＫＯＨ等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応系内にＮａＩ等の無機塩を添加するのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
［文献］日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）
＜第一中間体製法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、ＴｆはＣＦ3Ｓ（＝Ｏ）2－を示し、Ｌ1は、低級アルキレン、又は、低級アルケニレンを示す。）
　化合物（Ａ－１）は、化合物（Ｄ）から薗頭反応により製造できる。
　Ｓｔｅｐ３－１は、トリフラート化である。化合物（Ｅ）は、化合物（Ｄ）に無水トリフルオロメタンスルホン酸を作用させることにより製造できる。通常反応を妨げない溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素類中で、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、－１０℃から氷冷条件下に行う。なお、有機塩基は溶媒を兼ねてもよい。
　Ｓｔｅｐ３－２は、いわゆる薗頭反応である。化合物（Ａ－１）は、化合物（Ｅ）に触媒量のＰｄ（０）触媒及び塩基を加え、末端アセチレンを反応させることにより製造できる。反応系内にヨウ化銅を添加するのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。溶媒の例としては、エーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。例えば、ＴＥＡ、ピロリジン等の塩基が溶媒を兼ねていてもよい。反応温度は、室温から還流下で行うことができる。
［文献］Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、５０巻、ｐｐ．４４６７。
＜第二中間体製法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　化合物（Ａ－２）は、化合物（Ｇ）を還元、脱水して得られた化合物（Ｊ）をホルミル化して、製造できる。
　Ｓｔｅｐ４－１は、ケトンの還元反応である。反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは－２０℃から８０℃で、化合物（Ｇ）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常０．１時間～３日間処理する。溶媒の例としては、エーテル類；アルコール類；芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ及びこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、ＮａＢＨ4若しくはＤＩＢＡＬ等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
［文献］（１）Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ著、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ　ｅｄ（ＡＣＳ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ：１８８）」、ＡＣＳ、１９９６年、（２）Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年、（３）Ｔ．Ｊ．Ｄｏｎｏｈｏｅ著、「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｏｘｆｏｒｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｐｒｉｍｅｒｓ　６）」、Ｏｘｆｏｒｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２０００年、（４）日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）
　Ｓｔｅｐ４－２は、脱水反応である。通常、原料を濃硫酸中で加温条件下で撹拌した後、流出液体が出なくなるまで蒸留を続ける。
　Ｓｔｅｐ４－３は、ホルミル化である。化合物（Ａ－２）は、化合物（Ｊ）とホルムアミド誘導体との反応により得ることができる。ここで、ホルムアミド誘導体とは、ホルムアミドの窒素原子に同一又は異なった低級アルキル又はアリールが結合しているホルムアミド化合物を意味する。ホルムアミド誘導体とＰＯＣｌ3の反応により調製されたＶｉｅｌｓｍｅｉｅｒ錯体に対して、芳香環が求核置換して、インモニウム塩が生成する。これを塩基性条件下で加水分解することによりホルミル体が得られる。この反応では、化合物（Ｊ）とＤＭＦ等価体を等量、或いは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下で、ハロゲン化剤の存在のもとに撹拌する。この反応は、室温～加熱還流下で、通常１時間～５日間行われる。溶媒の例としては、ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；又はＭｅＣＮが挙げられる。ハロゲン化剤はＤＭＦ誘導体をＶｉｅｌｓｍｅｉｅｒ錯体へと導くために用いられるものであり、通常、アルコールのハロゲン化に用いる試薬であれば特に限定はないが、五塩化リン、ＰＯＣｌ3等が好適に用いられる。
［文献］（１）Ｌ．Ｋｕｒｔｉ　ａｎｄ　Ｂ．Ｃｚａｋｏ著、「Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｎａｍｅｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｉｎｃ、２００５年、４６８－４６９頁
＜第三中間体製法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｌｖは脱離基を示す。）
　化合物（Ａ－３）は、化合物（Ｋ）と化合物（Ｌ）との反応により得られる。
　Ｓｔｅｐ５－１は、アルキル化である。脱離基Ｌｖの例としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
　化合物（Ｋ）と化合物（Ｌ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは０℃から８０℃において、通常０．１時間～５日間撹拌する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、若しくはＮ－メチルモルホリン等の有機塩基、又は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＫＯＨ等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応系内にＮａＩ等の無機塩を添加するのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
［文献］日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）
＜第四中間体製法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　化合物（Ｃ）は、化合物（Ａ）から、化合物（Ｍ）を経て得ることができる。
　Ｓｔｅｐ６－１は、還元である。化合物（Ｍ）は、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは－２０℃から８０℃で、化合物（Ａ）を等量若しくは過剰量の還元剤とともに、通常０．１時間～３日間撹拌して得ることができる。用いる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、２－プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ及びこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、ＮａＢＨ4若しくはＤＩＢＡＬ等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
〔文献〕
Ｍ．　Ｈｕｄｌｉｃｋｙ著、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　２ｎｄ　ｅｄ　（ＡＣＳ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ　：１８８）」、ＡＣＳ、１９９６年
Ｒ．　Ｃ．　Ｌａｒｏｃｋ著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　Ｉｎｃ．、１９９９年
Ｔ．　Ｊ．　Ｄｏｎｏｈｏｅ著、「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｏｘｆｏｒｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｐｒｉｍｅｒｓ　６）」、Ｏｘｆｏｒｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２０００年
日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）
　Ｓｔｅｐ６－２はハロゲン化である。化合物（Ｃ）は化合物（Ｍ）をハロゲン化して得られる。ハロゲン化剤としては、水酸基をハロゲンに変換するハロゲン化剤が使用される。特に限定はされないが、例えばＰＢｒ3、ＨＢｒ、ＢＢｒ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5等が用いられる。溶媒は、エーテルが好ましく、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、メチル－ｔ－ブチルエーテル、ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン等が用いられる。
＜第五中間体製法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｘは－Ｏ－又は結合、Ｒはカルボキシル基の保護基、Ｒ’及びＲ”は低級アルキル、ｎ及びｐは、それぞれ同一又は異なった０～４の整数であり、かつ、ｎとｐの和は４以下を示す。－－－－は、単結合又は二重結合を示す。）
　化合物（Ｔ）は、化合物（Ｎ）から、Ｗｉｔｔｉｇ反応、還元、酸化、クロメン骨格の構築を順次行うことにより製造できる。－－－－が単結合の化合物（Ｔ）は、反応を妨げない段階で還元反応を行うことにより得られる。
　Ｓｔｅｐ７－１は、リンイリドの形成反応である。化合物（Ｏ）は、化合物（Ｎ）を通常反応を妨げない溶媒中、例えば、亜リン酸トリエチル等と反応させることにより得られる。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常－２０℃から加熱条件下で行われる。
　Ｓｔｅｐ７－２は、いわゆるＷｉｔｔｉｇ反応である。化合物（Ｏ）をアルデヒド化合物（Ｐ）と反応させ、化合物（Ｑ）を製造することができる。ホスホリル基置換カルボアニオンのアルデヒド付加により、Ｗｉｔｔｉｇ類似の機構を経て、オレフィンが得られる。反応温度は０℃から加温条件下である。
［文献］（１）Ｊ．Ｂｏｕｔａｇｙ　ＣＲＶ、７９、８７、１９７４年、（２）Ｗ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ　Ｊｒ　ＯＲ、２５、７３、１９７７年。
　Ｓｔｅｐ７－３は、還元反応である。還元剤としては、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＤＩＢＡＬを用い、通常、冷却下から加熱下、ＴＨＦやエーテルなど反応に不活性な溶媒中で反応できる。
　Ｓｔｅｐ７－４は、酸化反応である。酸化剤としては、二酸化マンガンやＰＤＣを用いる。溶媒の例としては、通常ハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。反応温度は０℃から加熱条件下で行われ、通常室温で行われる。　その他の例としては、ＤＭＳＯ－ＰＯＣｌ3系試薬を用いる方法がある。ＰＯＣｌ3を用いる代わりにＤＣＣ、酸無水物、塩素、Ｍｅ2Ｓ－ＮＣＳ系試薬を用いる方法（Ｃｏｒｅｙ－Ｋｉｍ酸化）や、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ　ペルヨージナンを用いることもできる。反応は、通常室温から加温条件下で進行する。溶媒の例としては、特に限定しないが、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；ＭｅＣＮ及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　Ｓｔｅｐ７－５は、クロメン環構築反応である。化合物（Ｔ）は、化合物（Ｓ）にアクロレイン誘導体を加え、Ｋ2ＣＯ3等の無機塩基の存在下に、室温から加熱条件下で攪拌して製造できる。溶媒としては例えば、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；ＭｅＣＮ及びこれらの混合溶媒が挙げられる。通常、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はジオキサン等のエーテル系の溶媒が用いられる。
　化合物（Ｔ）の－－－－が単結合の化合物は、化合物（Ｐ）から化合物（Ｓ）のいずれかの化合物を還元することにより得られる。いわゆるオレフィンの還元反応である。通常、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、金属触媒存在下で、通常１時間～５日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。溶媒の例としては、特に限定されないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ－ＰｒＯＨ等のアルコール類；エーテル類；水、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、ロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物に対し等量～過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
［文献］（１）Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ著、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　２ｎｄ　ｅｄ　（ＡＣＳ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ：１８８）」、ＡＣＳ、１９９６年。（２）日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１９巻（２００５年）（丸善）
　さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護、ハロゲン化等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
　例えばアルキル化は、当業者が通常用いるアルキル化反応を採用することができ、エーテル類；芳香族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＭｅＣＮ；非プロトン性の極性溶媒等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却～室温下、もしくは、室温～加熱下に、ＮａＨ；炭酸アルカリ；炭酸水素アルカリ；アルコキシド；３級アミン；有機塩基などの塩基存在下に行うことができる。
　また、例えば、アシル化は当業者が通常用いるアシル化反応を採用することができるが、特に、ＨＯＢｔ存在下、ＥＤＣＩ・ＨＣｌやＣＤＩ、ジフェニルホスホリルシアニド等の縮合剤を反応条件により異なるが、通常、エーテル類；芳香族炭化水素類；ハロゲン化水素類、ＥｔＯＡｃ等のエステル類；ＭｅＣＮ；非プロトン性溶媒等の不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却～室温下、もしくは室温～加熱下に行われる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
　試験例１：　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｓ１Ｐ1受容体アゴニスト作用の評価
　（方法１）ヒトＳ１Ｐ1発現細胞の膜を用いたＧＴＰ［γ－35Ｓ］結合アッセイによる受容体アゴニスト作用の評価方法
　本発明化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用は、ヒトＳ１Ｐ1発現細胞の膜を用い、ＧＴＰ［γ－35Ｓ］のＧ蛋白への機能的結合活性の上昇により評価した。ヒトＳ１Ｐ1をコードするｃＤＮＡはヒト大腸ｃＤＮＡライブラリーよりクローニングし、発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１に導入し、Ｓ１Ｐ1－ｐｃＤＮＡ３．１を作成した。次にリポフェクトアミン２０００（ＧＩＢＣＯ）により、Ｓ１Ｐ1－ｐｃＤＮＡ３．１をＣＨＯ細胞にトランスフェクションし、１０％　牛胎児血清、１００　Ｕ／ｍＬペニシリン、１００　μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１　ｍｇ／ｍＬ　Ｇ４１８二硫酸塩含有Ｈａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地にて培養し、Ｇ４１８に耐性な安定株を得た。培養したヒトＳ１Ｐ1発現細胞は１　ｍＭ　ＥＤＴＡ・２Ｎａ含有ＰＢＳにて剥離し、０．１　ｍＭ　ＥＤＴＡおよびプロテンインインヒビター含有１　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中で、ガラス製のホモジナイザーにて氷冷しながら破壊した。１，４００×ｇで１０分間遠心分離し、更に上清を４℃、６０分間、１００，０００×ｇで遠心分離し、１　ｍＭ　ＥＤＴＡ含有　１０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液に懸濁し膜を精製した。得られた膜（０．１３　ｍｇ／ｍＬ）および５０　ｐＭ　ＧＴＰ［γ－35Ｓ］（ＮＥＮ；非活性１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を本発明化合物（１０-12～１０-5Ｍ）と共に１００　ｍＭ　ＮａＣｌ、１０　ｍＭ　ＭｇＣｌ2、０．１％　脂肪酸非含有ＢＳＡ、５μＭ　ＧＤＰを含む２０　ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）緩衝液中（全量１５０　μＬ）で１時間反応させて、セルハーベスター（パッカード、フィルターメート）にてＧＦ－Ｃフィルタープレート上に膜を回収した。フィルタープレートは５０℃で６０分間乾燥し、マイクロシンチ０（パッカード）を加えてマイクロプレート用液体シンチレーションカウンター（パッカード、ＴＯＰ　ｃｏｕｎｔ）にて測定した。本発明化合物および対照化合物のヒトＳ１Ｐ1アゴニスト作用の評価は化合物存在下でのＧＴＰ［γ－35Ｓ］の結合の飽和状態となる最大反応を１００％、化合物非存在下でのＧＴＰ［γ－35Ｓ］の結合反応を０％とした際の１００分率を用い、非線形回帰曲線をプロットし、最大反応の５０％を作動するアゴニスト作用を誘導する濃度をＥＣ50値（ｎＭ）として定義した。
　（方法２）ヒトＳ１Ｐ1発現細胞を用いたＣａ2+流入アッセイによる受容体アゴニスト作用の評価方法
　本発明化合物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用は、ヒトＳ１Ｐ1発現細胞における細胞内Ｃａ2+濃度の上昇により評価した。ヒトＳ１Ｐ1をコードするｃＤＮＡはヒト大腸ｃＤＮＡライブラリーよりクローニングし、発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１に導入し、Ｓ１Ｐ1－ｐｃＤＮＡ３．１を作成した。次にリポフェクトアミン２０００（ＧＩＢＣＯ）により、Ｓ１Ｐ1－ｐｃＤＮＡ３．１をＣＨＯ細胞にトランスフェクションし、１０％　牛胎児血清、１００　Ｕ／ｍＬペニシリン、１００　μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１　ｍｇ／ｍＬ　Ｇ４１８二硫酸塩含有Ｈａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地にて培養し、Ｇ４１８に耐性な安定株を得た。培養したヒトＳ１Ｐ1発現細胞は１　ｍＭ　ＥＤＴＡ・２Ｎａ含有ＰＢＳにて剥離し、１０％　牛胎児血清、１００　Ｕ／ｍＬペニシリン、１００　μｇ／ｍＬストレプトマイシン含有Ｈａｍ’ｓ　Ｆ－１２培地に懸濁した。この細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５００００細胞となるよう分注し、ＣＯ2インキュベーター（５％ＣＯ2、３７℃）内で１晩培養した。培地をカルシウム感受性蛍光試薬（ＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム３アッセイキット、モレキュラーデバイス）を含むｌｏａｄｉｎｇ　ｂｕｆｆｅｒ（ハンクス平衡塩溶液，２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭ　ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）に置換しＣＯ2インキュベーター（５％ＣＯ2、３７℃）内で１時間静置した。プレートを創薬スクリーニングシステムＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）にセットし、励起波長４８０ｎｍにおける蛍光強度を１．０２秒毎に１２４回連続測定した。被験化合物（終濃度１０-12～１０-5Ｍ）は１２回目の測定と同時に添加し、蛍光強度の変化により細胞内Ｃａ2+濃度変化を評価した。本発明化合物および対照化合物のヒトＳ１Ｐ1アゴニスト作用の評価は、化合物添加後の細胞内Ｃａ2+濃度上昇が飽和状態となる最大反応を１００％、溶媒のみを添加したときのＣａ2+濃度上昇を０％とした際の１００分率を用いて非線形回帰曲線をプロットし、最大反応の５０％のアゴニスト作用を誘導する濃度をＥＣ50値（ｎＭ）として定義した。
　試験例２：ラット末梢血リンパ球減少の評価
　ラットを用いて末梢血リンパ球に対する作用を評価した。６～１０週齢の雄性Ｌｅｗｉｓラット（日本チャールスリバー）を無作為に群分けし（ｎ＝３）、本発明化合物を０．５％メチルセルロース含有蒸留水に懸濁し、ゾンデにて経口投与した。投与後、４時間後若しくは２４時間後にエーテル麻酔下で０．２　ｍＬ　眼底採血した。血液サンプルは直ちにＥＤＴＡ・４Ｋおよびヘパリンを加え、凝固を防ぎ、全自動血球計算器（シスメックス；ＸＴ－２０００ｉ）にて血液中のリンパ球数を測定した。同時に行った０．５％メチルセルロース含有蒸留水投与群のリンパ球数を１００％として、本発明化合物が末梢血中のリンパ球数を５０％減少する投与量をＥＤ50値（ｍｇ／ｋｇ）として算出した。
　いくつかの式（Ｉ）の化合物についての試験例１ならびに試験例２の結果を、表１並びに表２に示す。表中、Ａ欄は、試験例１の方法１により、但し＊の値は方法２により測定した、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｓ１Ｐ1　アゴニスト作用、ＥＣ50値（ｎＭ）を示す。また、Ｂ欄は、試験例２の薬剤投与４時間後若しくは２４時間後ののラット末梢血リンパ球を減少作用を、それぞれＥＤ50４ｈ（ｍｇ／ｋｇ）若しくは、ＥＤ50２４ｈ（ｍｇ／ｋｇ）として示す。
　表１並びに表２に示すように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、良好なＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有しており、ラットを用いた薬理試験において投与から４時間後或いは２４時間後でも強力なリンパ球数の減少作用を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　試験例３：ラット肺重量増加の評価
　既知のＳ１Ｐ1アゴニスト作用薬に観察された好ましくない作用の１つである、ラットの肺重量増加を評価した。６～１０週齢の雄性ＬｅｗｉｓまたはＳＤラット（日本チャールスリバー）を無作為に群分けし（ｎ＝３～４）、本発明化合物を０．５％メチルセルロース含有蒸留水に懸濁し、ゾンデにて経口投与した。単回投与は投与後２４時間後にラットの体重を測定し、ペントバルビタール麻酔下に脱血し、肺を摘出し、重量を測定した。反復投与は１日１回７日間反復投与し、最終投与の２４時間後に体重および肺重量を測定した。肺重量増加は０．５％メチルセルロース含有蒸留水投与群の体重に対する肺重量の相対重量の平均に対して、本発明化合物の０．５％メチルセルロース含有蒸留水懸濁液投与群の相対重量の平均が増加した割合を１００分率で示し、肺重量増加が１０％以上を示した投与量を陽性と判断した。
　本発明の化合物中、実施例３１，４３，４４，４５，５６，６２，６６，６９，７４，８１，８５，８９，１０９，１１６，１３７，１４３，１４９，１５１，１５２，１６０，１７１，１７８，１８１，１８３，２１２，２１６，２２３，２３０及び２３６の化合物は、１ｍｇ／ｋｇの用量でも肺重量増加は１０％未満であり、肺への作用は弱いことが確認された。
　試験例４：ラット腹部異所性心臓移植における拒絶反応抑制作用の評価
ラット腹部異所性心移植モデルの作製はＯｎｏおよびＬｉｎｄｓｅｙの方法に準じて行うことができる（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、１９６９年、５１７、ｐｐ．２２５－２２９）。ドナーとして６～８週齢の雄性ＡＣＩラット（日本クレア）を用い、ペントバルビタール麻酔下にて、心臓を露出し、大動脈と肺動脈以外の左右上大静脈、肺静脈および下大静脈を一括して結紮し、大動脈と肺静脈を切り離し、グラフトとして摘出する。６～８週齢の雄性Ｌｅｗｉｓラット（日本チャールスリバー）をレシピエントとして用い、ペントバルビタール麻酔下にて、グラフトの大動脈端とレシピエントの腹部大動脈を吻合し、さらにグラフトの肺動脈端とレシピエントの下大静脈を吻合してモデルを作製する（１群当たり６～１０例になるよう体重により群分けする）。移植心の拒絶判定は、移植後２９日まで毎日レシピエントの腹部を触診し、グラフトの拍動の有無により拒絶を判定する。本発明化合物は０．５％メチルセルロース含有蒸留水に懸濁し、移植の当日から１４日間、１日１回または２回、経口投与する。対照群として０．５％メチルセルロース含有蒸留水を同期間、同回数、経口投与する。同時にすべての群にタクロリムスを０．０２　ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ筋肉内投与する。当該試験により、本発明化合物の、タクロリムス併用下における拒絶反応の抑制作用を判定することができる。
　試験例５：覚醒ラットを用いた徐脈発現の評価
雄性Ｌｅｗｉｓラットをイソフルランで吸入麻酔し、大腿動脈及び静脈にポリエチレンチューブを挿管した。動脈ラインより圧トランスデューサーを介して血圧測定用アンプ・心拍ユニットに接続して動脈血圧及び心拍数を測定した。静脈ラインよりＶｅｈｉｃｌｅ　（１０％ＨＣＯ４０／ｔｗｅｅｎ　８０／ＰＥＧ，　９０％ｓａｌｉｎｅ）及び本発明化合物を１ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎの速度で１０分間静脈内持続注入した。測定データは投与前値、持続注入開始後１，　２，　５及び１０分値、注入終了後１，　２，　５及び１０分値をチャートから読み取り（全評価時間２０分間）、投与前値の心拍数及び血圧に対して注入中及び注入後で減少率（％）を算出した。
本発明化合物中、例えば実施例２３０の化合物は、本評価により１ｍｇ／ｋｇ投与時、心拍数ならびに血圧に影響を与えず、徐脈を発現しないことが確認された。
　上記試験の結果、本発明の式（Ｉ）の化合物は良好なＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、リンパ球浸潤を抑制する作用を有することが確認された。さらに、上記試験例３及び４に示すように、本発明のある態様の実施例化合物は、肺重量増加や徐脈等の従来のＳ１Ｐ1アゴニスト作用薬に観察された好ましくない作用が弱く、副作用の少ないＳ１Ｐ1アゴニスト作用薬となり得ることが確認された。
　従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、例えば、臓器、骨髄、又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、重症筋無力症、膵炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血再潅流障害などの自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、さらには細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患、例えば癌、白血病等の予防ならびに治療に有用である。殊に、臓器、骨髄、又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病の予防並びに治療、並びに、多発性硬化症の予防並びに治療に有用である。
　また、本発明化合物は、Ｓ１Ｐ1アゴニストとして単剤又は１つ以上の薬剤と組み合わせて、同一又は異なった用量で、同一又は異なった投与経路で、投与することができる。組み合わせることの出来る薬剤としては、以下に制限されるものではないが、シクロスポリンＡ、タクロリムス、シロリムス、エヴェロリムス、マイコフェノレート、アザチオプリン、ブレクイナー、レフルノマイド、フィンゴリモド、抗ＩＬ－２レセプター抗体（例えばダシリズマブ等）、抗ＣＤ３抗体（例えばＯＫＴ３等）、抗Ｔ細胞免疫グロブリン（例えばＡｔＧａｍ等）、ベラタセプト、アバタセプト、サイクロフォスファミド、β－インターフェロン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド（例えばプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）等を挙げることができる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１～１００　ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～３０　ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１～１０　ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回～４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１～１０　ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１～１００　ｍｇ／ｋｇを１日１回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Ｐｒ＝製造例番号、Ｅｘ＝実施例番号、ＲｅｆＥｘ＝参考にした実施例番号、Ｓｔｒ＝構造式、ＭＳ＝質量分析データ、ＥＳＩ（ＥＩ）＝エレクトロスプレーイオン化法質量分析データ、ＦＡＢ＝高速原子衝撃イオン化法質量分析データ、Ｈｚ＝ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）、ＣＤＣｌ3＝重クロロホルム、ＤＭＳＯ－ｄ6＝ジメチルスルホキシド－ｄ6。
なお、構造式の交差二重結合は、シスとトランスの混合物を意味する。1Ｈ－ＮＭＲデータにおいて、特に記載のない場合には、テトラメチルシランを内部標準とし、ＤＭＳＯ－ｄ6を測定溶媒とする1Ｈ－ＮＭＲにおけるシグナルのδ（ｐｐｍ）（積分値、***パターン）を表す。本明細書中では、ＮＭＲは1Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴を示す。なお、ＭＳとＥＳＩ（ＥＩ）の接尾字の＋、－は、それぞれポジティブマスデータとネガティブマスデータを示す。
製造例１
　７－［（５－ブロモ－４－フェニル－２－チエニル）メトキシ］－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（１２０　ｍｇ）をＤＭＦ（２．４　ｍＬ）に溶解した。この反応液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（６５　ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（６５　ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3水とＥｔＯＡｃの１：１混合溶媒中に注ぎ、１時間攪拌した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～７０：３０）で精製し、５－｛［（３－ホルミル－２Ｈ－クロメン－７－イル）オキシ］メチル｝－３－フェニルチオフェン－２－カルボニトリル（８３　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
製造例２
　メチル　５－ブロモ－４－フェニルチオフェン－２－カルボキシレートのジオキサン溶液に２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランと２Ｍ　Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えた。反応混合物中に、酢酸パラジウムとＰＰｈ3を加え、１００℃で５時間攪拌した。放冷後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５～８０：２０）で精製し、メチル　５－イソプロペニル－４－フェニルチオフェン－２－カルボキシレートを無色液体として得た。
　製造例２の方法と同様にして、後記表に示す製造例２－１から製造例２－４の化合物を製造した。
製造例３
　ＤＭＦ（２．５　ｍＬ）のＤＣＭ（３　ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ3（２　ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３０分攪拌した。続いて、反応液中に、８－（ベンジルオキシ－３，４－ジヒドロー１－ベンズオキセピン－５（２Ｈ）－オンのＤＣＭ（４　ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間、５０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をまとめて、水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３～９０：１０）で精製し、８－（ベンジルオキシ）－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンズオキセピン－４－カルボアルデヒド（４４５　ｍｇ）を得た。
製造例４
　ＤＭＦ（２　ｍＬ）のＤＣＭ（７．５　ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ3（１．３９　ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３０分攪拌した。続いて、反応液中に、７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－クロメン－４－オン（２．００　ｇ）のＤＣＭ（１１　ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間、５０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をまとめて水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０）で精製し、４－クロロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（７２０　ｍｇ）を得た。
製造例５
　７－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－クロメン－４－オンをＴＨＦに溶解して、メチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（０．９７　Ｍ、５　ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で１時間攪拌し、メチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（０．９７Ｍ、５　ｍＬ））を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、続いて２Ｍ塩酸（２０　ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめて、水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５～９０：１０）で精製し、７－（ベンジルオキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン（４４５　ｍｇ）を無色透明液体として得た。
　製造例５の方法と同様にして、後記表に示す製造例５－１の化合物を製造した。
製造例６
　２－ヒドロキシ－４－［（２－メトキシ－４－プロピルフェノキシ）メチル］ベンズアルデヒド（１２０　ｍｇ）のジオキサン溶液（２．４　ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（５５．２　ｍｇ）とアクロレイン（０．２６７　ｍＬ）を２５℃で加えた。反応混合物を１００℃まで昇温した後、１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、２５℃まで放冷した後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０）で精製し、７－［（２－メトキシ－４－プロピルフェノキシ）メチル］－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（１０４．２　ｍｇ）を無色液体として得た。
　製造例６の方法と同様にして、後記表に示す製造例６－１から製造例６－９、および製造例６－１１の化合物を製造した。
製造例６－１０
　ジオキサン（４０　ｍＬ）にＫ2ＣＯ3（８３５　ｍｇ）を懸濁して、２－ヒドロキシ－４－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１　ｇ）、３－メチル－２－ブタナール（０．７８７　ｍＬ）を加え、１１０℃で終夜攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えて、不溶物をセライトろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５～７０：３０）で精製し、７－（メトキシメトキシ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（３２０　ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
製造例７
　０℃で、濃ＨＣｌ（８　ｍＬ）とＡｃＯＨ（１．６　ｍＬ）の混合溶媒にｔｅｒｔ－ブチル　３－シアノ－３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８００　ｍｇ）を加えた。２５℃まで昇温した後、２５℃で１時間攪拌した。その後、１００℃で５時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。次にトルエン（３０　ｍＬ）で３回共沸した。残渣をアセトン（４．８　ｍＬ）と水（８．０　ｍＬ）混合溶媒中に溶解し、０℃でＮａ2ＣＯ3（５９３．７　ｍｇ）とＤＩＢＯＣ（１２２３　ｍｇ）を加えた。反応液は、２５℃まで昇温した後、２５℃で１５時間攪拌した。１５時間後、反応溶液を濃縮し、アセトンを留去した。残渣にエーテル（５０　ｍＬ）を加えて３回抽出した（５０　ｍＬ×３）。水層を集め、０℃に冷却し、０℃で２Ｍ　ＨＣｌ（１０　ｍＬ）を加えて、溶液をｐＨ＝２～３に調製した。析出した白色固体をろ取し、ヘキサン（５０　ｍＬ）で洗浄し、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（フルオロメチル）アゼチジン－３－カルボン酸（８０１．２　ｍｇ）を白色固体として得た。
製造例８
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－シアノ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５．０　ｇ）をＤＣＭ（１００　ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＤＡＳＴ（３．７４　ｍＬ）を加え、０℃で３時間攪拌した。３時間後、反応液にＮａＨＣＯ3水溶液（１００　ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　３－シアノ－３－（フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２４　ｇ）を茶色固体として得た。
製造例９
　２－フルオロ－４，６－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２　ｇ）をＭｅＣＮ（２５０　ｍＬ）に溶解して炭酸セシウム（２５．１　ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（６．９５　ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～９４：６）で精製し、２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１１．８９　ｇ）を白色粉末として得た。
　製造例９の方法と同様にして、後記表に示す製造例９－１から製造例９－４の化合物を製造した。
製造例１０
　７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－クロメン－４－オン（９００　ｍｇ）をＤＭＦ（１０　ｍＬ）に溶解して、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１．７１１　ｍＬ）、１Ｈ－イミダゾール（４４８　ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめて、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０～８０：２０）で精製し、７－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－クロメン－４－オン（２．０８　ｇ）を無色透明なシロップとして得た。
　製造例１０の方法と同様にして、後記表に示す製造例１０－１の化合物を製造した。
製造例１１
　７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒドのＤＣＭ溶液にピリジンを０℃で加えた。反応液中にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、０℃で水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ　ＨＣｌ、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５～８０：２０）で精製し、３－ホルミル－２Ｈ－クロメン－７－イル　トリフルオロメタンスルホネートを黄色油状として得た。　
　製造例１１の方法と同様にして、後記表に示す製造例１１－１の化合物を製造した。
製造例１２
　ＤＭＦ（１　ｍＬ）にＰＯＣｌ3（０．２５　ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３０分攪拌した。反応混合物に、７－（ベンジルオキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン（２８０　ｍｇ）のＤＣＭ（１　ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめて、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５～７０：３０）で精製し、７－（ベンジルオキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（２３４　ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
　製造例１２の方法と同様にして、後記表に示す製造例１２－１から製造例１２－４の化合物を製造した。
製造例１３
　ＮａＨ（１０５．６３　ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．５　ｍＬ）を０℃に冷却して、メチル　２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－［（ジエトキシホスホリル）メチル］ベンゾエート（５５０　ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃まで昇温した後に１時間攪拌した。再び０℃に冷却し、２－メトキシ－４－プロピルベンズアルデヒド（２３５．３４　ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃に昇温した後に１５時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０　ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～７０：３０）で精製し、メチル２－ヒドロキシ－４－［（Ｅ）－２－（２－メトキシ－４－プロピルフェニル）ビニル］ベンゾエート（３０４．２　ｍｇ）を白色固体として得た。
　製造例１３の方法と同様にして、後記表に示す製造例１３－１の化合物を製造した。
製造例１４
ＤＭＦ（４０　ｍＬ）に６０％ＮａＨ（６３４　ｍｇ）を氷冷下加え、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル　（２　ｇ）のＤＭＦ溶液（２０　ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で５時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後ろ過した。ろ液を濃縮することで４－イソプロポキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．４　ｇ）を淡黄色固体として得た。
　製造例１４の方法と同様にして、後記表に示す製造例１４－１から製造例１４－１６の化合物を製造した。
製造例１５
　メチル　４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエートのＤＭＦ溶液にＫ2ＣＯ3とピペリジンを加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～９０：１０）で精製し、メチル　４－ピペリジン－１－イル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエートを無色油状として得た。　
　製造例１５の方法と同様にして、後記表に示す製造例１５－１から製造例１５－４の化合物を製造した。
製造例１６
　メチル　１Ｈ－インドール－５－カルボキシレート（１．５　ｇ）のＤＭＦ溶液（３０　ｍＬ）にＮａＨ（４１０　ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃まで昇温し、０．５時間攪拌した。次に、反応混合物を再び０℃まで冷却した後、ヨードメタン（１．３８　ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃まで昇温した後、３時間攪拌した。反応液に水（５０　ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１００：０～９８：２）で精製し、メチル　１－エチル－１Ｈ－インドール－５－カルボキシレート　（１４６５　ｍｇ）を白色固体として得た。
製造例１７
　４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸のＭｅＯＨ溶液に０℃で濃硫酸を加えた。反応混合物は２日間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、メチル　４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエートを無色油状として得た。
製造例１８
　４－ブロモ－５－エチルチオフェン－２－カルボン酸（８００　ｍｇ）のＭｅＯＨ懸濁溶液（４　ｍＬ）に０℃でＳＯＣｌ2（０．５０　ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、６０℃まで昇温した後に１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９８：２～７０：３０）で精製し、メチル　４－ブロモ－５－エチルチオフェン－２－カルボキシレート　（７６５．０　ｍｇ）を無色液体として得た。　
　製造例１８の方法と同様にして、後記表に示す製造例１８－１から製造例１８－６の化合物を製造した。
製造例１９
　Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１６５．５　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１　ｍＬ）に－７８℃でｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６　Ｍ、０．９８　ｍＬ）を滴下した。２５℃まで昇温した後、３０分攪拌した。再び－７８℃まで冷却した後、１－ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル　ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（３００　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１　ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－４０℃まで昇温した後に１時間攪拌した。反応混合物を、再び－７８℃まで冷却し、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４９５．１　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１　ｍＬ）を滴下した。反応混合物は、－７８℃で１時間攪拌した後に２５℃まで昇温して１５時間攪拌した。１５時間後、反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０　ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０）で精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル　３－フルオロピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１５４．３　ｍｇ）を黄色液体として得た。
製造例２０
　メチル　４－フェニルチオフェン－２－カルボキシレート（１．８　ｇ）のＤＣＭ溶液（１８　ｍＬ）に、０℃でピリジニウムトリブロマイド（１３．２　ｇ）を少しずつ加えた。反応液を２５℃まで昇温した後に４５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却して、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１００　ｍＬ）の中にゆっくりと滴下した。反応混合物をＤＣＭ（５０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～９０：１０）で精製し、メチル　５－ブロモ－４－フェニルチオフェン－２－カルボキシレート（２．０６　ｇ）を無色液体として得た。
製造例２１
　４－クロロ－５，５，５－トリフルオロ－３－フェニルペント－３－エン－２－オン（９５０　ｍｇ）とメチル　スルファニルアセテート（４４６　ｍｇ）のＭｅＣＮ溶液（２３．８　ｍＬ）にＤＢＵ（０．６３　ｍＬ）を２５℃で滴下した後に、同温で１５時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０　ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９８：２～９０：０）で精製し、メチル　３－メチル－４－フェニル－５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキシレート（１．０８　ｇ）を無色液体として得た。
製造例２２
　ベンジル　３－シアノピロリジン－１－カルボキシレート（１．０　ｇ）とＴＥＡ塩酸塩（２．９９　ｇ）のトルエン溶液に、２５℃でアジ化ナトリウム（１．４１　ｇ）を加えた後に、１１５℃で５時間攪拌した。反応液を放冷し、ＤＣＭ（１０　ｍＬ）を加えた。その後、５％サリチル酸水溶液（１００　ｍＬ）の中に反応液を滴下した後に２５℃で１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０）で精製し、ベンジル　３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．８　ｇ）を無色液体として得た。
製造例２３
　２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－メチル安息香酸メチルエステル（３．４　ｇ）の四塩化炭素（６８　ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．１６　ｇ）及びＡＩＢＮ（３９８　ｍｇ）を室温で加え、８０℃で１時間攪拌した。反応が終了したことをＴＬＣで確認し、反応液に水を加えて、反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～９５：５）で精製し、４－（ブロモメチル）－２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝安息香酸メチルエステル（３．７９　ｇ）を無色液体として得た。
製造例２３－１
（２Ｓ）－３－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロパン－１－オール　（３００　ｍｇ）のＤＣＭ溶液　（２０　ｍＬ）にＮ－ブロモスクシンイミド　（３４７　ｍｇ）とトリフェニルフォスフィン　（５１１　ｍｇ）を氷冷下で加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０－９０：１０）により、１－［（２Ｓ）－３－ブロモ－２－メチルプロピル］－４－クロロベンゼン　（３７３　ｍｇ）を無色液体として得た。
製造例２４
　Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１．５４　ｍＬ）のＴＨＦ溶液（５０　ｍＬ）に－７８℃で、ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６　Ｍ、５１．４５　ｍＬ）を滴下した。反応混合物は、０℃まで昇温した後に３０分攪拌した。反応混合物を再び－７８℃まで冷却した後、ｔｅｒｔ－ブチル　３－シアノアゼチジン－１－カルボキシレート（５．０　ｇ）のＴＨＦ溶液（３０　ｍＬ）を滴下した後－７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に－７８℃で１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルメタノール（８．１９　ｇ）のＴＨＦ溶液（２０　ｍＬ）を滴下し、－７８℃で３時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００　ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～５０：５０）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　３－シアノ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート　（５．６８　ｇ）を白色固体として得た。
製造例２５
　４－アミノ－（２－トリフルオロメチル）安息香酸メチル塩酸塩（１．２４　ｇ）と２，５－ジメトキシテトロヒドロフラン（７７３　ｍｇ）のＡｃＯＨ（２０　ｍＬ）溶液を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸してＡｃＯＨを留去して、得られた茶褐色油状物をクロロホルムに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製し、　４－（１Ｈ－ピロロ－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを（１１．８　ｇ）得た。
　製造例２５の方法と同様にして、後記表に示す製造例２５－１の化合物を製造した。
製造例２６
　トリメチル（プロ－１－ピン－１－イル）シラン（８７７　ｍｇ）のＴＨＦ（６０　ｍＬ）溶液にｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．５８Ｍ、４．５　ｍＬ）を－７８℃で加えた。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した後、１－（ブロモメチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２　ｇ）のＴＨＦ（１０　ｍＬ）溶液を滴下した後に１時間撹拌した。反応液にＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０）で精製し、｛４－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチ－１－ン－１－イル｝（トリメチル）シラン　（１．８　ｇ）を無色液体として得た。
製造例２７
　１－（クロロメチル）－２－メトキシ－４－プルピルベンゼン（１．１　ｇ）をＤＭＦ（２０　ｍＬ）に溶解し、７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（９７５　ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．１５ｇ）を加えて、８０℃で１時間攪拌し、さらに、ヨウ化ナトリウム（４１６　ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応が終了したことを確認した後に、反応液に水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめてｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５～８０：２０）で精製し、７－［（２－メトキシ－４－プロピルベンジル）オキシ］－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（１．２１　ｇ）を黄色粉末として得た。
　製造例２７の方法と同様にして、後記表に示す製造例２７－１から製造例２７－６の化合物を製造した。
製造例２８
　７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（２００　ｍｇ）をＤＭＦ（５　ｍＬ）に溶解して、Ｋ2ＣＯ3（２３５　ｍｇ）、１－（ブロモメチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２３４　ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、生じた粉末をろ取し、減圧乾燥し、７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（４５５　ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
　製造例２８の方法と同様にして、後記表に示す製造例２８－１から製造例２８－２７の化合物を製造した。
製造例２９
　３－ホルミル－２Ｈ－クロメン－７－イル　トリフルオロメタンスルホネート（５２０　ｍｇ）のＤＭＦ（１０．４　ｍＬ）溶液に１－エチニル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３０　μＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５５　ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６１　ｍｇ）及びＴＥＡ（４７０　μＬ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水を加え、不溶物をろ別し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、７－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（１８９　ｍｇ）得た。
　製造例２９の方法と同様にして、後記表に示す製造例２９－１から製造例２９－１５の化合物を製造した。
製造例３０
　Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５４２　ｍｇ）とＴＥＡ（４　ｍＬ）のＤＭＦ（１６　ｍＬ）溶液に１－ブロモ－４－イソブチルベンゼン（１　ｇ）とエチニル（トリメチル）シラン（５５３　ｍｇ）を室温で加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、エーテルで抽出した。不溶物をセライトでろ過した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、［（４－イソブチルフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（４５９　ｍｇ）を黄色液体として得た。
　製造例３０の方法と同様にして、後記表に示す製造例３０－１の化合物を製造した。
製造例３１
　塩化銅（１０　ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（６０　ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に［（４－イソブチルフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（２８８　ｍｇ）と５－フルオロ－３－ホルミル－２Ｈ－クロメン－７－イル　トリフルオロメタンスルホン酸エステル（３４０　ｍｇ）を室温で加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）により精製し、５－フルオロ－７－［（４－イソブチルフェニル）エチニル］－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（８３　ｍｇ）を黄色固体として得た。
　製造例３１の方法と同様にして、後記表に示す製造例３１－１の化合物を製造した。
製造例３２
　１－［４－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］エタノン（１．０　ｇ）のＴＨＦ溶液（２０　ｍＬ）に、ＤＩＢＡＬ（０．９９Ｍ　トルエン溶液、９．３４　ｍＬ）を－７８℃で滴下した。反応混合物を２５℃に昇温し、３時間攪拌し、飽和ロッシェル塩水溶液（５０　ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９８：２－９０：１０）で精製し、１－［４－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］エタノール（０．９９　ｇ）を無色液体として得た。
製造例３３
　３－（トリフルオロメチル）－４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］安息香酸（１．０８５　ｇ）のＴＨＦ溶液（４３　ｍＬ）に、０℃でＢＨ3・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１４　ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温した後１５時間攪拌した。反応液に０℃で１Ｍ塩酸を加えて反応を停止させ、３０分攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、｛３－（トリフルオロメチル）－４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］フェニル｝メタノール（５７０　ｍｇ）を白色油状物として得た。
　製造例３３の方法と同様にして、後記表に示す製造例３３－１から製造例３３－２１の化合物を製造した。
製造例３４
　メチル　４－ピペリジン－１－イル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（９５５　ｍｇ）のＴＨＦ（１９　ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬのヘキサン溶液（１Ｍ、１０．０　ｍＬ）を氷冷下滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液にＭｅＯＨを滴下した後、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、［４－ピペリジン－１－イル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを（８４６　ｍｇ）得た。
　製造例３４の方法と同様にして、後記表に示す製造例３４－１から製造例３４－３０の化合物を製造した。
製造例３５
　メチル　２－ヒドロキシ－４－［（２－メトキシ－４－プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾエート（３００　ｍｇ）をＴＨＦ（１５　ｍＬ）に溶解した。反応液に０℃でＬＡＨ（１０３．４　ｍｇ）加えた。０℃から２５℃まで昇温した後、３時間攪拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液（３０　ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０）で精製し、２－（ヒドロキシメチル）－５－［（２－メトキシ－４－プロピルフェノキシ）メチル］フェノール（２４５．２　ｍｇ）を白色固体として得た。
　製造例３５の方法と同様にして、後記表に示す製造例３５－１から製造例３５－３の化合物を製造した。
製造例３６
　ＮａＢＨ4（９３．１　ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１５　ｍＬ）に、０℃で、７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－チオクロメン－４－オン（１．０　ｇ）のＥｔＯＨ溶液（５　ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２５℃に昇温し３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にＤＣＭ（２０　ｍＬ）を加えた後、０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水（３０　ｍＬ）を加え、１時間攪拌し、ＤＣＭで３回抽出した（３０　ｍＬ×３）。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～６０：４０）で精製し、７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオクロマン－４－オール　（８４５　ｍｇ）を白色固体として得た。
　製造例３６の方法と同様にして、後記表に示す製造例３６－１から製造例３６－２の化合物を製造した。
製造例３７
　常圧で水素ガス雰囲気下、メチル　４－フェニル－５－ビニルチオフェン－２－カルボキシレート（２５０　ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（５　ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）（５０　ｍｇ）を２５℃で加え、５時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、メチル　５－エチル－４－フェニルチオフェン－２－カルボキシレート（２４７．３　ｍｇ）を無色液体として得た。
　製造例３７の方法と同様にして、後記表に示す製造例３７－１から製造例３７－３の化合物を製造した。
製造例３８
　５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（２７５　ｍｇ）と２－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－４－フェニル－チアゾール（４３６　ｍｇ）のトルエン溶液（８．２　ｍＬ）に氷冷下、ＡＤＤＰ（３９３　ｍｇ）とＴＢＰ（３１５　ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した後、ＩＰＥを加え、固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：２０～７０：３０）で精製し、５－フルオロ－７－［（５－５－メチル－４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）メトキシ］－２Ｈ－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（３８１　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
　製造例３８の方法と同様にして、後記表に示す製造例３８－１から製造例３８－６１の化合物を製造した。
製造例３９
　５－（｛［２’－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）－２－（ヒドロキシメチル）フェノール（５２０　ｍｇ）のクロロホルム（１０　ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１　ｇ）を室温で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５～８０：２０）で精製し、４－（｛［２’－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１８０　ｍｇ）を白色固体として得た．
　製造例３９の方法と同様にして、後記表に示す製造例３９－１から製造例３９－６の化合物を製造した。
製造例４０
　［２－（｛［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）－４，５－ジヒドロ－１－ベンゾチエン－６－イル］メタノール（１．０　ｇ）のＤＣＭ溶液（２０　ｍＬ）に、ＰＤＣ（１．３６　ｇ）とＭＳ４Å（１．３６　ｇ）を２５℃で加えた。反応液を３時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０）で精製し、２－（｛［２－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］オキシ｝メチル）－４，５－ジヒドロ－１－ベンゾチオフェン－６－カルボアルデヒド（３４５　ｍｇ）を無色液体として得た。
製造例４１
　［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］酢酸（２００　ｍｇ）のジオキサン（１　ｍＬ）溶液に４Ｍ　塩化水素ジオキサン溶液（１　ｍＬ）を加えた。反応液を、室温で１５時間撹拌した後、減圧下濃縮し、ピペリジン－４－イル酢酸塩酸塩　（１４０　ｍｇ）を白色固体として得た。
　製造例４１の方法と同様にして、後記表に示す製造例４１－１から製造例４１－５の化合物を製造した。
製造例４２
　ベンジル　３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００　ｍｇ）を濃塩酸（３　ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．６　ｍＬ）の混合溶液中に加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、次に３回トルエン共沸した（３０ｍＬ×３）。残渣をアセトン（０．９　ｍＬ）と水（１．５　ｍＬ）の混合溶液中に溶解した後、０℃まで冷却してＮａ2ＣＯ3（１７４．５　ｍｇ）とＤＩＢＯＣ（３５９．４　ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃まで昇温した後、１５時間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣にジエチルエーテル（３０　ｍＬ）を加え、３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０２．７　ｍｇ）を無色液体として得た。
製造例４３
　３－フルオロピロリジン－１，３－ジカルボン酸　１－ｔｅｒｔ－ブチル　３－メチル　エステル（１００　ｍｇ）に０℃で濃塩酸（１　ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．２　ｍＬ）との混合溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１時間攪拌した後、１００℃で５時間攪拌した。原料が消失したことを確認した後、減圧下濃縮し、次に３回トルエン共沸した。残渣をアセトン（０．６　ｍＬ）と水（１　ｍＬ）の混合液中に溶解し、０℃でＮａ2ＣＯ3（６４　ｍｇ）とＤＩＢＯＣ（１３２　ｍｇ）を加え、室温まで昇温した後、１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮しアセトンを留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて分液した。水層を集めて０℃に冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２～３に調整した。ＥｔＯＡｃを加えて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピロリジン－３－カルボン酸（７０　ｍｇ）を白色固体として得た。
製造例４４
５－フルオロ－７－（メトキシメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（１．５　ｇ）をアセトン（２５　ｍＬ）に溶解して１Ｍ　ＨＣｌ（２０　ｍＬ）を加え５時間加熱還流した。反応液を濃縮して残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾液を濃縮した。残渣をクロロホルムで洗浄し、５－フルオロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（０．９５　ｇ）を黄色粉末として得た。
　製造例４４の方法と同様にして、後記表に示す製造例４４－１から製造例４４－６の化合物を製造した。
製造例４５
　７－（メトキシメトキシ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（３００　ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０　ｍＬ）に溶解して、（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファースルホン酸（４２１　ｍｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液にシリカゲルを加えて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０～７０：３０）で精製し、７－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（１７５　ｍｇ）を赤色粉末として得た。
製造例４６
　ＫＯＨ　（３５８　ｍｇ）のＭｅＯＨ　（３０　ｍＬ）溶液に、｛４－［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチ－１－ン－１－イル｝（トリメチル）シラン（１．８　ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和し、エーテルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０）で精製し、１－ブチ－３－ン－１－イル－２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２６　ｍｇ）を無色液体として得た。
製造例４７
　７－（ベンジルオキシ）－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（２３０　ｍｇ）、１，２，３，４，５－ペンタメチルベンゼン（６０８　ｍｇ）に、ＴＦＡ（３　ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめてｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０～２０：８０）で精製し、７－ヒドロキシ－４－メチル－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（１３０　ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
　製造例４７の方法と同様にして、後記表に示す製造例４７－１から製造例４７－２の化合物を製造した。
製造例４８
　２－フルオロ－４，６－ジメトキシベンズアルデヒド（２２　ｇ）をＤＣＭ（１１０　ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＢＢｒ3のＤＣＭ溶液（１Ｍ、３００　ｍＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応の終了を確認した後、反応液を氷水（１００　ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層はまとめて、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０～６０：４０）で精製し、２－フルオロ－４，６－ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２　ｇ）を白色粉末として得た。
製造例４９
　７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオクロマン－４－オール（８００　ｍｇ）のトルエン溶液（１６　ｍＬ）に４－メチルベンゼンスルホン酸（３３．７　ｍｇ）を加えて、１２０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０　ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０～８０：２０）で精製し、２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル　２Ｈ－チオクロマン－７－イル　エーテル（７５３．２　ｍｇ）を無色液体として得た。
製造例５０
　メチル　４－（ブロモメチル）－２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンゾエート（０．３０　ｇ）とトリエチルホスファイト（０．１７　ｇ）の混合物を、２５℃で混合し、その後、１３０℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンで２回共沸した（３０　ｍＬ×２）。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４０：６０～１０：９０）で精製し、メチル　２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－［（ジエトキシホスホリル）メチル］ベンゾエート（０．２３　ｇ）を無色液体として得た
製造例５１
　７－［（４－ブロモ－５－エチル－２－チエニル）メトキシ］－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（１５０　ｍｇ）のジオキサン溶液（４．５　ｍＬ）に、２５℃で［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と２Ｍ　Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えた。次に、反応混合物中に酢酸パラジウム（４．４４　ｍｇ）とＰＰｈ3（２０．７５　ｍｇ）を加えた後、１００℃に昇温し５時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０　ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５～８０：２０）で精製し、７－（｛５－エチル－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－チエニル｝メトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒド（１３４．８　ｍｇ）を淡黄色液体として得た。
　製造例５１の方法と同様にして、後記表に示す製造例５１－１から製造例５１－５の化合物を製造した。
製造例５２
　窒素雰囲気下、［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（８００　ｎｇ）とフェニルボロン酸（１．９０　ｇ）のトルエン溶液（１６　ｍＬ）に、リン酸カリウム（１．６１　ｇ）、酢酸パラジウム（４２．６　ｍｇ）及びジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシビフェニル－２－イル）ホスフィン（１９５．０　ｍｇ）を２５℃で加えた。反応混合物は、１００℃まで昇温後、１５時間攪拌した。反応液に水（３０　ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０～５０：５０）で精製し、［６－（トリフルオロメチル）ビフェニル－３－イル］メタノール（６７８．３　ｍｇ）を黄色固体として得た。
　製造例５２の方法と同様にして、後記表に示す製造例５２－１から製造例５２－４の化合物を製造した。
製造例５３
　｛３－クロロ－４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］フェニル｝メタノール　（２８４　ｍｇ）とＳＯＣｌ2（１７９　μＬ）のＤＣＭ溶液（７　ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、２－クロロ－４－（クロロメチル）－１－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］ベンゼン（２８５　ｍｇ）を無色液体として得た。
　製造例５３の方法と同様にして、後記表に示す製造例５３－１から製造例５３－４の化合物を製造した。
製造例５４
４－ブロモ－３－安息香酸メチル　（３００　ｍｇ）のＴＨＦ溶液　（１　ｍＬ）にシクロペンチルジンクブロマイド　（９．６　ｍＬ）とパラジウム　－　トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン　（１：２）　（１２３　ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２０時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、セライト濾過、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０－９０：１０）で精製し、　３－クロロ－４－シクロペンチル安息香酸メチル　（２８０　ｍｇ）を黄色固体として得た。
製造例５５
（７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メタノール　（２００　ｍｇ）のＭｅＣＮ溶液　（５　ｍＬ）にトリフェニルフォスフィンジブロマイド（２４０　ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃとＩＰＥを加え、生じた固体をろ去し、ろ液を濃縮することで７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－３－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン　（２３０　ｍｇ）を茶色液体として得た。　６０％水素化ナトリウム　（２４　ｍｇ）を０℃でＤＭＦ溶液　（５　ｍＬ）に加え、続いて１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル　（７６　ｍｇ）を加えた。　混合物を室温で０．５時間撹拌し、　７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－３－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン　（２２０　ｍｇ）のＤＭＦ溶液　（５　ｍＬ）を０℃で加えた。　反応液を室温で１３時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０－７０：３０）で精製して１－［（７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル　（１１１　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
　製造例５５の方法と同様にして、後記表に示す製造例５５－１の化合物を製造した。
製造例５６
４－イソプロポキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル　（２．４　ｇ）と５Ｍ　ＮａＯＨ　（５０　ｍＬ）のＥｔＯＨ溶液　（５０　ｍＬ）を１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝１００：０－９５：５）で精製した。生成物をヘキサンで洗浄して４－イソプロポキシ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸　（２．２　ｇ）を白色固体として得た。
　製造例５６の方法と同様にして、後記表に示す製造例５６－１から製造例５６－６の化合物を製造した。
製造例５７
　５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－２－｛［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ｝ピリジン（５００　ｍｇ）をＤＭＳＯ（５　ｍＬ）とＭｅＯＨ（５　ｍＬ）の混合溶媒に溶解する。次にＴＥＡ（０．４２　ｍＬ）を２５℃で加えた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１７　ｍｇ）並びにＤＰＰＰ（６０　ｍｇ）を２５℃で加えた。ＣＯ雰囲気下、７０℃で１５間攪拌した。反応溶液に水　３０　ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃ　２０　ｍｌで３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置。展開液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０－８０：２０）で精製することにより５－（トリフルオロメチル）－６－｛［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ｝ニコチン酸メチルエステル　４０３　ｍｇを黄色固体として得た。
製造例５８
（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）酢酸エチル　（２．０５　ｇ）のジクロロエタン溶液　（１４　ｍＬ）にクロロギ酸－１－クロロエチル　（１．５　ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を２．５時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ　（１４　ｍＬ）に溶解し、　１時間加熱還流した。減圧下濃縮後、残渣をアミノカラムクロマトグラフィー　（クロロホルム：メタノール＝１００：０－８０：２０）で精製して１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル酢酸エチル　（１３０　ｍｇ）を茶色液体として得た。
　製造例５８の方法と同様にして、後記表に示す製造例５８－１の化合物を製造した。
製造例５９
５，６－ジクロロニコチン酸メチル　（１．５　ｇ）と６０％水素化ナトリウム　（６４０　ｍｇ）をＴＨＦ　（４５　ｍＬ）に溶解した。ここに、１，３－ジフルオロプロパン－２－オール　（１．５　ｇ）を０℃で加えた。０℃のままで３時間攪拌し、反応溶液をＮＨ4Ｃｌ水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、ろ過して乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０－５０：５０）により精製し、５－クロロ－６－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ニコチン酸メチル　（１．５６　ｇ）を無色液体として得た。
５－クロロ－６－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ニコチン酸メチル　（１　ｇ）のＴＨＦ溶液　（２０　ｍＬ）に０．９９Ｍ　ＤＩＢＡＬのトルエン溶液　（１１．３　ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃のまま２時間攪拌した後、反応溶液をロッシェル塩水溶液の中に注ぎ、室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ水系で抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、ろ過して乾燥剤を除き減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝９８：２－７０：３０）で精製し、｛５－クロロ－６－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝メタノール　（６５０　ｍｇ）を無色液体として得た。
製造例６０
５，６－ジクロロニコチン酸　（２．２　ｇ）に１，１，１－トリメトキシエタン　（４．３　ｍＬ）を加え、１２０℃にてマイクロウエーブを１５分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。　残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５－８０：２０）で精製することにより５，６－ジクロロニコチン酸メチル　（２．２　ｇ）を白色固体として得た。
製造例６１
４－ピリジル酢酸エチル　（２　ｇ）のＭｅＣＮ溶液　（２０　ｍＬ）にヨードメタン　（２．３　ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、減圧下濃縮した。残渣にＩＰＥを加え生じた固体をろ取した。固体をＭｅＯＨに溶解し水素化ホウ素ナトリウム　（９１６　ｍｇ）を１５℃以下で加えた。　反応液を室温で６時間撹拌した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー　（クロロホルム：ＭｅＯＨ＝１００：０－９０：１０）で精製して（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）酢酸エチル　（２．０８　ｇ）を淡黄色液体として得た。
製造例６２
｛３－（トリフルオロメチル）－４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］フェニル｝メタノール（２００　ｍｇ）のジクロロエタン（５　ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１１１　μＬ）と触媒量のＤＭＦを加え６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に（３Ｒ）－１－［（７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル（１７５　ｍｇ）のＤＭＦ（８．７５　ｍＬ）溶液、炭酸カリウム（１５２　ｍｇ）を順次加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）－１－［（７－｛［３－（トリフルオロメチル）－４－｛［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ｝ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル（２７１　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
　製造例６２の方法と同様にして、後記表に示す製造例６２－１から製造例６２－１９の化合物を製造した。
製造例６３
４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル　（　１．５　ｇ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート　（１３０　ｍｇ）と１－メチルピロリジン－２－オン　（４　ｍＬ）のＴＨＦ溶液　（４５　ｍＬ）に１ＭシクロペンチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液　（８．８　ｍＬ）を５℃で加え室温で０．５時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ　塩酸をゆっくり加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０－９５：５）　で精製し、４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル　（３６７　ｍｇ）を白色固体として得た。
製造例６４
７－（メトキシメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－カルバルデヒド（５．００　ｇ）と（３Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸エチル（４．２０　ｍＬ）のジクロロエタン（１５０　ｍＬ）溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．０　ｇ）を加え８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、（３Ｒ）－１－｛［７－（メトキシメトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝ピペリジン－３－カルボン酸エチル（７．３０　ｇ）を黄色油状物質として得た。
　製造例６４の方法と同様にして、後記表に示す製造例６４－１から製造例６４－７の化合物を製造した。
　製造例化合物の構造を表３～５７に、物理化学的データ及び製造法を表９９～１０７にそれぞれ示す。
実施例１　
　１－［（７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピロリジン－３－カルボン酸（９８　ｍｇ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液にＣＤＩ（４６　ｍｇ）を添加し、７０℃で１２時間攪拌した。反応液にメタンスルホンアミド（２７　ｍｇ）及びＤＢＵ（４３　ｍｇ）を順次加え、１２時間攪拌した。反応液にＡｃＯＨを加えて減圧下濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮ＝１００：０～９０：１０）で精製し、黄色アモルファス（７０　ｍｇ）を得た。この黄色アモルファスをジオキサン（１　ｍＬ）に溶解し、４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１　ｍＬ）を加えて撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、１－［（７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］－Ｎ－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（６０　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
実施例２　
　ピロリジン－３－カルボン酸塩酸塩のＭｅＯＨ溶液にＴＥＡを加えて室温で１０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、７－｛［４－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］メトキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒドのＭｅＯＨ溶液と、ＡｃＯＨを室温で加えた。反応混合物を７０℃まで加熱し２時間攪拌し、放冷して２５℃にし、ＮａＢＨ3ＣＮを室温で加え、７０℃で５時間攪拌した。反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ＝２０：８０～５０：５０）で精製し、得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、１－［（７－｛［４－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］メトキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イ）メチル］ピロリジン－３－カルボン酸を白色固体として得た。
実施例３　
　ピロリジン－３－カルボン酸塩酸塩（１６５　ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、ＴＥＡを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－カルボアルデヒドのＭｅＯＨ（８　ｍＬ）溶液とＡｃＯＨ　（０．５　ｍＬ）を室温で加えた後、７０℃で０．５時間攪拌した。室温まで放冷し、反応混合物にＮａＢＨ3ＣＮ（５７　ｍｇ）を室温で加え、５０℃で２時間攪拌した。ＬＣで反応が終了したことを確認した後、反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ＝２０：８０－５０：５０）で精製し、得られたアモルファス（２３３　ｍｇ）をジオキサン（１　ｍＬ）に溶解し、４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１　ｍＬ）を加えた。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＭｅＣＮで洗浄し、１－［（７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピロリジン－３－カルボン酸塩酸塩（１８５　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
実施例１５４
１－［（７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル　（１００　ｍｇ）と１Ｍ　ＮａＯＨ水溶液　（０．５５　ｍＬ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ　（３　ｍＬ　／　１　ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。１Ｍ　ＨＣｌで中和し、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（クロロホルム：メタノール＝１００：０－９０：１０）で精製し、得られた固体をＩＰＥで洗浄して、１－［（７－｛［２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸　（７１　ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例１５６
（３Ｒ）－１－［（７－｛［３－（トリフルオロメチル）－４－｛［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ｝ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル（２７１　ｍｇ）のＥｔＯＨ（５．４　ｍＬ）－ＴＨＦ（２．７　ｍＬ）溶液に１Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（９２３　μＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｍ　塩酸（９２３　μＬ）を加え、溶媒を留去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮ＝１００：０－３０：７０）で精製し、黄色油状物質を得た。これをジオキサン（３　ｍＬ）に溶解し、４Ｎ　ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（１　ｍＬ）で処理し、ＩＰＥで洗浄し、（３Ｒ）－１－［（７－｛［３－（トリフルオロメチル）－４－｛［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ｝ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸塩酸塩（２１５　ｍｇ）を白色粉末として得た。
　実施例１～３、１５４若しくは１５６の方法と同様にして、後記表に示す実施例の化合物を製造した。実施例化合物の構造を表５８～９８に、物理化学的データ及び製造法を表１０８～１３１にそれぞれ示す。

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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
　本発明化合物は、Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、例えば、臓器、骨髄もしくは組織の移植片拒絶または移植片対宿主病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、重症筋無力症、膵炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血再潅流障害等の自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、さらには、細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患、例えば、癌、白血病等の予防及び／又は治療に使用できる。

Claims (20)

  1. 下式（Ｉ）で示される２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    　Ａは、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ１から５個の同一又は異なったＲ1で置換されていてもよく、
    　Ｒ1は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ2、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－（低級アルキル）、－Ｏ－（ハロゲノ低級アルキル）、－Ｏ－（アリール）、－Ｏ－（シクロアルキル）、－Ｏ－（ヘテロアリール）、－ＮＨ2、－ＮＨ（低級アルキル）、－ＮＨ（ハロゲノ低級アルキル）、－Ｎ（低級アルキル）2、又は、環状アミノであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び環状アミノは、それぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、低級アルキル、及び、ハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１から５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、
    　Ｌは、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、－（低級アルキレン）－Ｏ－、－Ｏ－（低級アルキレン）－、又は－（低級アルキレン）－Ｏ－（低級アルキレン）－であり、
    　Ｑは、Ｓ又は－Ｃ（Ｒ2B）＝Ｃ（Ｒ2C）－であり、
    　Ｒ2A、Ｒ2B、及びＲ2Cは、それぞれ同一又は異なって、－Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、－Ｏ－（低級アルキル）又は－Ｏ－（ハロゲノ低級アルキル）であり、
    　Ｙは、Ｏ、Ｓ、又は、－ＣＨ2－であり、ただし、Ｙが、－ＣＨ2－の場合、Ｑは、Ｓであり、
    　ｍは、０又は１であり、
    　Ｒ3は、－Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル又はアリールであり、
    　Ｒ4Aは、－Ｈ又は低級アルキルであり、
    　Ｒ4Bは、Ｇ群から選択される基で置換された低級アルキル、又は、Ｇ群から選択される基で置換されたシクロアルキルであり、
    　あるいは、Ｒ4A及びＲ4Bは、それらが結合するＮと一体となって、Ｇ群から選択される基で置換された環状アミノであり、ここで、環状アミノは、ハロゲン、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される、同一又は異なった１から４個の置換基を更に有していてもよく、
    　Ｇ群は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、テトラゾリル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2（低級アルキル）、－（低級アルキレン）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    である。）
  2. ＹがＯであり、Ｑが－Ｃ（Ｒ2B）＝Ｃ（Ｒ2C）－であり、ｍが０である、請求項１に記載の２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
  3. Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、Ｇ群から選択される基で置換され、更に低級アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピリジルから選択される環状アミノである請求項２に記載の２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
  4. Ｇ群で示される基が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3である、請求項３に記載の２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
  5. Ａが、１乃至３個の同一又は異なったＲ1で置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はチエニルである、請求項４に記載の２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
  6. Ｌが、－（低級アルキレン）－Ｏ－、低級アルケニレン又は低級アルキニレンである請求項５に記載の２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
  7. Ｒ2Aが－Ｈ又は低級アルキルであり、Ｒ2Bが－Ｈであり、Ｒ2Cが－Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ3が－Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ1がハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、ピロリル、シクロアルキル、－Ｏ－（低級アルキル）、又は－Ｏ－（ハロゲノ低級アルキル）であり、かつ、Ｌが－ＣＨ2－Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨ－又は３－ブチニレンである、請求項６に記載の２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
  8. Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換された、ピペリジニル又はテトラヒドロピリジルであり、Ｌが－ＣＨ2－Ｏ－であり、Ｒ2Aが－Ｈであり、Ｒ2Bが－Ｈであり、Ｒ2Cが－Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ3が－Ｈであり、Ａが、２個の同一又は異なったＲ1で置換された、フェニル又はピリジルであり、ここでＲ1はハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、－Ｏ－（低級アルキル）又は－Ｏ－（ハロゲノ低級アルキル）である、請求項７に記載の２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
  9. Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたピペリジニルであり、Ａが２個の同一又は異なったＲ1で置換されたフェニルである、請求項８に記載の２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
  10. Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたテトラヒドロピリジルであり、Ａが２個の同一又は異なったＲ1で置換されたピリジルである、請求項８に記載の２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
  11. 下記から選択される２Ｈ－クロメン化合物又はその塩。
    １－｛［７－（｛３－クロロ－４－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］ベンジル｝オキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
    １－（｛７－［（３－クロロ－４－イソプロピルベンジル）オキシ］－２Ｈ－クロメン－３－イル｝メチル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
    １－［（７－｛［４－イソプロポキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
    １－｛［７－（｛３－クロロ－４－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エトキシ］ベンジル｝オキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボン酸、
    １－｛［７－（｛５－クロロ－６－［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ］ピリジン－３－イル｝メトキシ）－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
    （３Ｒ）－１－｛［７－（｛４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンジル｝オキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝ピペリジン－３－カルボン酸、
    １－［（７－｛［４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－カルボン酸、
    （３Ｒ）－１－｛［７－（｛３－クロロ－４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ベンジル｝オキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝ピペリジン－３－カルボン酸、
    （３Ｓ）－１－｛［７－（｛４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンジル｝オキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝ピペリジン－３－カルボン酸、
    （３Ｒ）－１－［（７－｛［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸、
    （３Ｒ）－１－［（７－｛［３－（トリフルオロメチル）－４－｛［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］オキシ｝ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸、
    （３Ｓ）－１－［（７－｛［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－３－カルボン酸、
    （３Ｒ）－１－｛［７－（｛４－［（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ］－３－（トリフルオロメチル）ベンジル｝オキシ）－５－フルオロ－２Ｈ－クロメン－３－イル］メチル｝－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－カルボキサミド、又は、
    １－［（７－｛［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝－２Ｈ－クロメン－３－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボン酸。
  12. 請求項１に記載される、２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  13. Ｓ１Ｐ1アゴニストである請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物である請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患が、ヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、自己免疫疾患又は炎症性疾患である請求項１４記載の医薬組成物。
  16. ヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病の予防若しくは治療用医薬組成物である請求項１５記載の医薬組成物。
  17. 多発性硬化症の予防若しくは治療用医薬組成物である請求項１５記載の医薬組成物。
  18. 請求項１に記載される、２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療方法。
  19. 請求項１に記載される２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩の、Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防もしくは治療への使用。
  20. Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防もしくは治療に使用するための、請求項１に記載される２Ｈ－クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩。
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CN2009801490645A CN102239164B (zh) 2008-12-05 2009-12-04 2h-色烯化合物及其衍生物
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012042078A1 (es) * 2010-09-28 2012-04-05 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Derivados de cromeno
WO2012142255A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Allergan, Inc. Substituted bicyclic methyl azetidines as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
JP2013521301A (ja) * 2010-03-03 2013-06-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体修飾物質およびその結晶形の調製のためのプロセス
JP2014510770A (ja) * 2011-04-12 2014-05-01 ビオプロジェ Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしての新規なピペリジニルモノカルボン酸
WO2014175287A1 (ja) 2013-04-26 2014-10-30 国立大学法人 京都大学 脳動脈瘤の形成および／または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物
WO2015056086A1 (es) 2013-10-18 2015-04-23 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno como inhibidores de interacción tcr-nck
WO2015056085A1 (es) 2013-10-18 2015-04-23 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción tcr-nck
RU2574164C2 (ru) * 2010-09-28 2016-02-10 Консехо Супериор Де Инвестигасионес Сьентификас (Ксик) Производные хромена
WO2019151470A1 (ja) 2018-02-02 2019-08-08 国立大学法人 京都大学 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬
JP2019522679A (ja) * 2016-05-23 2019-08-15 中国医学科学院薬物研究所Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ニコチニルアルコールエーテル誘導体、調製及び医薬組成物及び使用
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
WO2020017569A1 (ja) 2018-07-17 2020-01-23 日本ケミファ株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
WO2020203609A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 日本ケミファ株式会社 掻痒を治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
WO2021112461A1 (ko) 2019-12-03 2021-06-10 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012142268A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl azetidine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
EP2697212B1 (en) * 2011-04-14 2015-09-09 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
CN103781766A (zh) 2011-04-18 2014-05-07 阿勒根公司 用作鞘氨醇-1磷酸酯受体调节剂的取代的双环甲胺衍生物
WO2014130565A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-28 Allergan, Inc. Substituted diaryl azetidine derivatives as sphingosine receptor modulators
CN104650022B (zh) * 2013-11-20 2018-09-25 浙江奥翔药业股份有限公司 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物
CN105712891A (zh) * 2014-12-02 2016-06-29 重庆安格龙翔医药科技有限公司 制备高纯度3-氯-4-甲氧基苄胺的方法
CN105712893A (zh) * 2014-12-02 2016-06-29 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种3-氯-4-甲氧基苄胺的合成方法
JP6961595B2 (ja) * 2016-07-29 2021-11-05 田辺三菱製薬株式会社 ４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法
HRP20230125T1 (hr) * 2018-03-27 2023-06-09 Neuropore Therapies, Inc. Spojevi kao modulatori signaliziranja tlr2
CN109824725B (zh) * 2019-03-11 2021-12-10 江西科技师范大学 一种4-磷酸酯-2h-色烯衍生物的制备方法
PE20212177A1 (es) 2019-03-26 2021-11-09 Neuropore Therapies Inc Compuestos y composiciones como moduladores de la senalizacion de tlr
EP4103549A1 (en) * 2020-02-11 2022-12-21 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active cyclic amine compounds
CN117136183A (zh) * 2021-04-14 2023-11-28 株式会社Lg化学 制备鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的新方法
TW202302538A (zh) * 2021-04-14 2023-01-16 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 製備用於合成鞘胺醇—１—磷酸酯受體促效劑之中間體的方法
WO2022220611A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11106381A (ja) * 1997-09-30 1999-04-20 Ss Pharmaceut Co Ltd クロメン誘導体及びその塩並びにこれを含有する医薬
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005020882A2 (ja) 2003-08-29 2005-03-10 Ono Pharmaceutical Co Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
WO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006064757A1 (ja) 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2007129473A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3807813A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Thomae Gmbh Dr K Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
ES2098186B1 (es) * 1995-02-09 1998-02-01 Consejo Superior Investigacion Composiciones farmaceuticas a base de aminometilindoles para su aplicacion terapeutica como neuroprotectores en las enfermedades de parkinson y alzheimer.
HU225960B1 (en) 1997-02-27 2008-01-28 Takeda Pharmaceutical Amine compounds, their production and use
US7115750B1 (en) 1999-09-20 2006-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Melanin concentrating hormone antagonist
CA2472680A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
RU2390519C2 (ru) * 2003-08-29 2010-05-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение
CN101407471A (zh) * 2003-08-29 2009-04-15 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
MX2007001661A (es) * 2004-08-13 2007-04-23 Praecis Pharm Inc Metodos y composiciones para modular la actividad del receptor de esfingosina -1 fosfato (sip).
CN101115709B (zh) * 2004-12-13 2011-04-13 小野药品工业株式会社 氨基羧酸衍生物及其医药用途
JP2009526073A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体アナログ
US8349849B2 (en) * 2008-10-30 2013-01-08 Biogen Idec Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11106381A (ja) * 1997-09-30 1999-04-20 Ss Pharmaceut Co Ltd クロメン誘導体及びその塩並びにこれを含有する医薬
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2005020882A2 (ja) 2003-08-29 2005-03-10 Ono Pharmaceutical Co Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
WO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006064757A1 (ja) 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2007129473A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体

Non-Patent Citations (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Drug Design", vol. 7, 1990, HIROKAWA PUBLISHING COMPANY, article "Pharmaceutical Research and Development", pages: 163 - 198
"Jikken Kagaku Koza", vol. 14, 2005, MARUZEN
"Jikken Kagaku Koza", vol. 19, 2005, MARUZEN
A. R. KATRITZKY, R. J. K. TAYLOR: "Comprehensive Organic Functional Group Transformations II", vol. 2, 2005, ELSEVIER PERGAMON
ANNUAL REVIEW BIOCHEMISTRY, vol. 73, 2004, pages 321 - 354
CELLULAR & MOLECULAR IMMUNOLOGY, vol. 2, no. 6, 2005, pages 439 - 448
J. BOUTAGY, CRV, vol. 79, 1974, pages 87
JAPANESE JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 82, 2000, pages 338 - 342
JOURNAL OF AMERICAN SOCIETY OFNEPHROLOGY, vol. 13, 2002, pages 1073 - 1083
JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 309, 2004, pages 758 - 768
K. SONOGASHIRA, TETRAHEDRON LETTERS, vol. 50, 1975, pages 4467
L. KURTI, B. CZAKO: "Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis", 2005, ELSEVIER INC, pages: 468 - 469
M. HUDLICKY: "Reductions in Organic Chemistry", 1996, ACS
NATURE REVIEW IMMUNOLOGY, vol. 5, 2005, pages 560 - 570
ONO, LINDSEY, TRANSPLANTATION, vol. 517, 1969, pages 225 - 229
P. G. M. WUTS, T. W. GREENE: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006
PROG. MED., vol. 5, 1985, pages 2157 - 2161
R. C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transfonnations", 1999, VCH PUBLISHERS, INC.
R. C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations", 1999, VCH PUBLISHERS, INC.
SCIENCE, vol. 296, 2002, pages 346 - 349
See also references of EP2354134A4
T. J. DONOHOE: "Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6", 2000, OXFORD SCIENCE PUBLICATIONS
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 355, 2006, pages 1124 - 40
TRANSPLANTATION, vol. 82, 2006, pages 1689 - 1967
W. S. WADSWORTH JR, OR, vol. 25, 1977, pages 73

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
JP2013521301A (ja) * 2010-03-03 2013-06-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体修飾物質およびその結晶形の調製のためのプロセス
EP2623503A1 (en) * 2010-09-28 2013-08-07 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (CSIC) Chromene derivatives
AU2011310078B2 (en) * 2010-09-28 2016-12-15 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Chromene derivatives
ES2379242A1 (es) * 2010-09-28 2012-04-24 CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENT�?FICAS (CSIC) Derivados de cromeno.
CN103189367A (zh) * 2010-09-28 2013-07-03 西班牙高等科研理事会 色烯衍生物
US9120764B2 (en) * 2010-09-28 2015-09-01 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Chromene derivatives
JP2013537899A (ja) * 2010-09-28 2013-10-07 コンセホ・スペリオール・デ・インベスティガシオネス・シエンティフィカス クロメン誘導体
US20140005247A1 (en) * 2010-09-28 2014-01-02 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Chromene derivatives
EP2623503A4 (en) * 2010-09-28 2014-03-05 Consejo Superior Investigacion CHROME DERIVATIVES
CN103189367B (zh) * 2010-09-28 2016-06-08 西班牙高等科研理事会 色烯衍生物
WO2012042078A1 (es) * 2010-09-28 2012-04-05 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Derivados de cromeno
RU2574164C2 (ru) * 2010-09-28 2016-02-10 Консехо Супериор Де Инвестигасионес Сьентификас (Ксик) Производные хромена
US9266867B2 (en) * 2011-04-12 2016-02-23 Bioprojet Piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists
JP2014510770A (ja) * 2011-04-12 2014-05-01 ビオプロジェ Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしての新規なピペリジニルモノカルボン酸
WO2012142255A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Allergan, Inc. Substituted bicyclic methyl azetidines as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2014175287A1 (ja) 2013-04-26 2014-10-30 国立大学法人 京都大学 脳動脈瘤の形成および／または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物
JPWO2014175287A1 (ja) * 2013-04-26 2017-02-23 国立大学法人京都大学 脳動脈瘤の形成および／または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物
US9629834B2 (en) 2013-04-26 2017-04-25 Kyoto University Medicinal composition for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or shrinking same
WO2015056086A1 (es) 2013-10-18 2015-04-23 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno como inhibidores de interacción tcr-nck
US10106518B2 (en) 2013-10-18 2018-10-23 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
WO2015056085A1 (es) 2013-10-18 2015-04-23 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción tcr-nck
JP2019522679A (ja) * 2016-05-23 2019-08-15 中国医学科学院薬物研究所Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ニコチニルアルコールエーテル誘導体、調製及び医薬組成物及び使用
WO2019151470A1 (ja) 2018-02-02 2019-08-08 国立大学法人 京都大学 眼内血管新生及び／又は眼内血管透過性亢進を伴う眼科疾患の予防又は治療のための医薬
KR20200116953A (ko) 2018-02-02 2020-10-13 고쿠리츠 다이가쿠 호진 교토 다이가쿠 안내 혈관 신생 및/또는 안내 혈관 투과성 항진을 수반하는 안과 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약
WO2019169001A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
US10696663B2 (en) 2018-02-27 2020-06-30 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-NCK interaction
US11008310B2 (en) 2018-02-27 2021-05-18 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
US11807633B2 (en) 2018-02-27 2023-11-07 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
WO2020017569A1 (ja) 2018-07-17 2020-01-23 日本ケミファ株式会社 Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
WO2020203609A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 日本ケミファ株式会社 掻痒を治療するためのｔ型カルシウムチャネル阻害剤の使用
WO2021112461A1 (ko) 2019-12-03 2021-06-10 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물

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