WO2010064633A1 - チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2010064633A1
WO2010064633A1 PCT/JP2009/070185 JP2009070185W WO2010064633A1 WO 2010064633 A1 WO2010064633 A1 WO 2010064633A1 JP 2009070185 W JP2009070185 W JP 2009070185W WO 2010064633 A1 WO2010064633 A1 WO 2010064633A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl group
substituent
compound
aryl
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/070185
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
安藤　直子
Original Assignee
田辺三菱製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 田辺三菱製薬株式会社 filed Critical 田辺三菱製薬株式会社
Priority to KR1020117015086A priority Critical patent/KR101290868B1/ko
Priority to AU2009323367A priority patent/AU2009323367B2/en
Priority to CN2009801558737A priority patent/CN102300853A/zh
Priority to CA2744985A priority patent/CA2744985C/en
Priority to JP2010541324A priority patent/JP5357894B2/ja
Priority to US13/132,292 priority patent/US8497382B2/en
Priority to EP09830399.3A priority patent/EP2380884B1/en
Publication of WO2010064633A1 publication Critical patent/WO2010064633A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel carboxylic acid derivative containing a thiazole ring and a medicine containing the same as an active ingredient.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a nuclear receptor that was cloned in 1990 as a receptor that responds to peroxisome proliferators. Other nuclear receptors, retinoidorX receptor (RXR) and heterodimers And activate various target genes as transcription factors.
  • RXR retinoidorX receptor
  • Fibrate drugs are widely used as antihyperlipidemic drugs, and clofibrate, clofibrate aluminum, simfibrate, clinofibrate, etc. have been used so far, but are now said to be the second generation.
  • Bezafibrate (Bezator SR (registered trademark), Bezalip (registered trademark)) and fenofibrate (Ripidil (registered trademark), Tricore (registered trademark)) are widely used.
  • Fibrate drugs activate PPAR ⁇ to activate genes associated with fatty acid metabolism (acyl CoA synthase, lipoprotein lipase, fatty acid transport protein, etc.), apolipoproteins involved in neutral fat (TG) and cholesterol metabolism ( AI, AII, AV, CIII) are known to show high efficacy as therapeutic drugs for hyperlipidemia because they regulate the expression of genes, decrease TG and LDL cholesterol, and increase HDL cholesterol.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 include (phenylthio) acetic acid derivatives
  • Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 include 3-phenylpropionic acid derivatives
  • Patent Document 3 and Non-Patent Document 4 Is a phenoxyacetic acid derivative
  • Patent Document 4 is a phenoxyacetic acid derivative
  • Patent Document 5 and Non-Patent Document 5 are 2,2-dichloroalkanecarboxylic acid derivatives
  • Patent Document 6 is 1,3-dioxane-2.
  • Patent Document 7 discloses phenoxyacetic acid derivatives
  • Patent Document 8 discloses (1,3-thiazol-2-yl) -thioacetic acid derivatives.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a PPAR ⁇ agonistic activity and useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperlipidemia and a compound useful as an intermediate thereof.
  • the present inventor has conducted research focusing on the role of PPAR ⁇ in relation to lipid metabolism for the purpose of creating a drug useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperlipidemia. As a result, the following general formula (I) is shown. The present inventors have found that the compound has an excellent PPAR ⁇ agonistic action and exhibits a lipid lowering action, and further, found a compound useful as a synthetic intermediate for these compounds, thereby completing the present invention.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent, or R 1 and R 2 are bonded to each other and have a substituent.
  • Forming a good cycloalkyl group R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent; R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent; m represents an integer of 0 to 3;
  • X represents a bond, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • Y represents a carbonyl group or a group represented by —CH (OR 5 ) — (wherein R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent);
  • Z is A halogen atom, An alkyl group which may have a substituent, A cycloalkyl group optionally having a substituent, An aryl group which may have
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m, X, Y, Z are as defined above. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof;
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C 1-15 alkyl group, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-15 alkyl group; R 4 represents a hydrogen atom; m represents 0; X represents a bond or an oxygen atom; Y represents a carbonyl group or a group represented by —CH (OR 5 ) — (wherein R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-15 alkyl group); Z represents a halogen atom, a C 1-15 alkyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group or an optionally substituted heteroaryl group;
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo-C 1-6 alkyl group, a C 6-14 aryl group or a halo-C.
  • a 6-14 aryl group, E 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 20 — (wherein R 20 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a C 6-14 An aryl-C 1-6 alkyl group or a heteroaryl-C 1-6 alkyl group).
  • a pharmaceutical composition comprising the carboxylic acid derivative according to any one of [1] to [6] or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. object; [10] Administering the carboxylic acid derivative according to any one of [1] to [6] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof to a subject in need thereof.
  • a method for preventing and / or treating a disease selected from hyperlipidemia, hyperlipidemia associated with diabetes, arteriosclerosis, ischemic heart disease and diabetes [11] Any one of [1] to [6] for use in the prevention and / or treatment of a disease selected from hyperlipidemia, hyperlipidemia associated with diabetes, arteriosclerosis, ischemic heart disease and diabetes Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a compound having a PPAR ⁇ agonistic action and useful as a prophylactic and / or therapeutic drug for hyperlipidemia can be provided.
  • an intermediate useful for synthesizing the above compound can be provided.
  • alkyl group of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 and R 2 is usually a linear or branched alkyl group having 1 to 15 carbon atoms (C 1 -15 alkyl group), for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • C 1 -15 alkyl group for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the
  • a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or pentyl, more preferably methyl or ethyl, most preferably methyl It is.
  • alkyl group optionally having substituent (s) may have, (1) a halogen atom, (2) C 1-15 alkyl (preferably C 1-6 alkyl), (3) Halo-C 1-15 alkyl, (4) (i) a halogen atom, (ii) hydroxy, (iii) Nitro, (iv) cyano, (v) amino, (vi) C 1-15 alkyl, (vii) halo-C 1-15 alkyl, (viii) C 1-15 alkoxy and (ix) C 6-14 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halo-C 1-15 alkoxy, (5) (i) a halogen atom, (ii) hydroxy, (iii) Nitro, (iv) cyano, (v) amino, (vi) C 1-15 alkyl, (vii) halo-C 1-15 alkyl, (viii) C 1-15 alkoxy and (ix) optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consist
  • examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • examples of “C 1-15 alkoxy” include methoxy and ethoxy.
  • examples of the “halo-C 1-15 alkoxy” include the above C 1-15 alkoxy substituted with one or more halogen atoms.
  • the “cycloalkyl group” of the “cycloalkyl group which may have a substituent” represented by R 1 and R 2 is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (C 3-7 cycloalkyl group). Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Preferred is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and more preferred is cyclopropyl or cyclobutyl.
  • the substituent that the “cycloalkyl group optionally having substituent (s)” may have includes the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and R 2. And the same groups as the substituents which may be used.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 3 is the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 and R 2.
  • the substituent which the said group may have, the same group as the substituent which the "alkyl group which may have a substituent" represented by R 1 and R 2 may have is the same. Can be mentioned.
  • the “alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 4 the “alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and R 2
  • ⁇ group '' can be mentioned, and a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl is preferable, and methyl is more preferable. It is done.
  • the substituent which the said group may have the same group as the substituent which the "alkyl group which may have a substituent" represented by R 1 and R 2 may have is the same. Can be mentioned.
  • the “aryl group” of the “aryl group optionally having substituent (s)” represented by R 4 means an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (C 6-14 aryl group), for example, phenyl, naphthyl Or an ortho-fused bicyclic group having 8 to 10 ring atoms and at least one ring being an aromatic ring (for example, indenyl).
  • substituents that the group may have include the same groups as the substituents that the “alkyl group that may have a substituent” represented by R 1 and R 2 may have. It is done.
  • the “alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 5 is the “alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and R 2.
  • the same group as “group” can be mentioned, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 alkyl group) is preferable, and methyl is more preferable.
  • the substituent which the said group may have the same group as the substituent which the "alkyl group which may have a substituent" represented by R 1 and R 2 may have is the same. Can be mentioned.
  • halogen atom represented by Z
  • Z examples include a fluorine atom, a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom.
  • a bromine atom and a chlorine atom are preferable.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by Z is the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 and R 2. ”, Preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 alkyl group), more preferably methyl. Moreover, as the substituent which the said group may have, the same group as the substituent which the "alkyl group which may have a substituent" represented by R 1 and R 2 may have is the same. Can be mentioned.
  • the “cycloalkyl group” of the “cycloalkyl group optionally having substituents” represented by Z is the “cycloalkyl group optionally having substituents” represented by R 1 and R 2 .
  • the same group as “cycloalkyl group” is mentioned, Preferably cyclohexyl is mentioned.
  • the substituent which the said group may have the same group as the substituent which the "alkyl group which may have a substituent” represented by R 1 and R 2 may have is the same. Can be mentioned.
  • the “aryl group” of the “aryl group optionally having substituent (s)” represented by Z means an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (C 6-14 aryl group), such as phenyl, naphthyl, Or an ortho-fused bicyclic group having 8 to 10 ring atoms and at least one ring being an aromatic ring (for example, indenyl), etc., preferably phenyl or naphthyl, more preferably Is phenyl.
  • Examples of the substituent that the aryl group may have include the substituents (1) to (1) that the “alkyl group that may have a substituent” represented by R 1 and R 2 may have.
  • R 11 and R 12 , R 13 and R 14 are bonded to each other to form a carbon And forming a heterocycle optionally having heteroatoms;
  • R 17 , R 18 and R 19 are each independently a hydrogen atom, a C 1-15 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, or a C 6-14 aryl-C 1-6 alkyl.
  • the aryl moiety is “aryl” of the “aryl group optionally having substituent (s)” represented by Z
  • the alkyl moiety is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and may be linear or branched, such as benzyl, benzhydryl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl.
  • C 6-14 aryl-C 1-8 alkyl such as phenylpentyl, phenylhexyl, naphthylmethyl, naphthylethyl and the like, with benzyl or naphthylmethyl being preferred.
  • substituents that the group may have include the same groups as the substituent that the “aryl group that may have a substituent” represented by Z may have.
  • the “arylalkenyl group” of the “arylalkenyl group optionally having substituents” represented by Z is the “aryl group” of the “arylgroup optionally having substituents” represented by Z.
  • the “aryloxyalkyl group” of the “optionally substituted aryloxyalkyl group” represented by Z is the “aryl group” of the “optionally substituted aryl group” represented by Z "Means an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, which may be linear or branched, and bonded via an oxygen atom, specifically, for example, a (phenyloxy) methyl group, (1- Naphthyloxy) methyl group, (2-naphthyloxy) methyl group, 1- (phenyloxy) ethyl group, 2- (phenyloxy) ethyl group, 1- (1-naphthyloxy) ethyl group, 2- (1-naphthyl) Oxy) ethyl group, 1- (phenyloxy) propyl group, 2- (phenyloxy) propyl group, 3- (phenyloxy) propyl group, 4- (phenyloxy) butyl group, 5- (phenyl
  • heteroaryl group of the “optionally substituted heteroaryl group” represented by Z is a 5- to 6-membered ring having carbon and 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen).
  • Ortho-fused bicyclic heteroaryls having 8 to 10 ring atoms derived therefrom, in particular benz derivatives, or those derived by fusing propenylene, trimethylene or tetramethylene groups thereto, as well as their stable N-oxide and the like can be mentioned.
  • heteroarylalkyl group of the “optionally substituted heteroarylalkyl group” represented by Z is the “heteroaryl group optionally substituted” whose heteroaryl moiety is represented by Z
  • the alkyl moiety is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and may be linear or branched.
  • Examples of such groups include 2-pyrrolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-thienylmethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2- (3-pyridyl) ethyl, And heteroaryl-C 1-3 alkyl groups such as 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (2-pyrrolyl) propyl and 4-imidazolylmethyl.
  • R 1 is a C 1-15 alkyl group, more preferably a C 1-6 alkyl group, and most preferably a methyl group.
  • R 2 is a C 1-15 alkyl group, more preferably a C 1-6 alkyl group, and most preferably a methyl group.
  • R 3 are a hydrogen atom or a C 1-15 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and most preferably a hydrogen atom or a tert-butyl group.
  • R 4 include a hydrogen atom, a C 1-15 alkyl group, or a C 6-14 aryl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • a preferable example of m is an integer of 0 to 3, more preferably 0 or 1, and most preferably 0.
  • Preferable examples of X are a bond, an oxygen atom or a sulfur atom, and more preferably a bond or an oxygen atom.
  • a preferred example of Y is a carbonyl group or a group represented by —CH (OR 5 ) — (preferred examples of R 5 are a hydrogen atom or C 1-15 alkyl, more preferred Is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, most preferably a hydrogen atom or methyl.
  • a halogen atom (2) an optionally substituted C 1-15 alkyl group, (3) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, (4) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (5) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 1-8 alkyl group, (6) an optionally substituted C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl group, (7) an optionally substituted C 6-14 aryloxy-C 1-8 alkyl group, (8) a heteroaryl group which may have a substituent or (9) a heteroaryl-C 1-3 alkyl group which may have a substituent, more preferably (1) a halogen atom, (2) a C 1-15 alkyl group, (3) a C 6-14 aryl group which may have a substituent or (4) a heteroaryl group which may have a substituent, more preferably (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) (i) C
  • Z represents an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent
  • these groups are preferably represented by the following formulas (Za to Zn):
  • R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C 1-6 alkyl group, (4) a halo-C 1-6 alkyl group, (5) (i) a halogen atom, (ii) hydroxy, (iii) Nitro, (iv) cyano, (v) amino, (vi) C 1-15 alkyl, (vii) halo-C 1-15 alkyl, (viii) a C 6-14 aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-15 alkoxy and (ix) halo-C 1-15 alkoxy; (6) (i) a halogen atom, (ii) hydroxy, (iii) Nitro, (iv) cyano, (v) amino, (vi) C 1-15 alkyl, (vii) halo-C 1-15 alkyl, (viii) a heteroaryl group optionally having 1 to 3
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a halo-C 1-6 alkyl group, a C 6-14 aryl group, a halo-C 6-14 aryl group, Represents a heteroaryl group, a cyano group or a nitro group;
  • R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, a halo-C 1-6 alkyl group, a C 6-14 aryl group, a halo-C 6-14 aryl group, a C 6- 14 represents an aryl-C 1-6 alkyl group, a heteroaryl group or a heteroaryl-C 1-6 alkyl group;
  • E 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 20 — (wherein R 20 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alky
  • C 1-6 alkyl group represented by R 6, R 7 and R 8 include the same groups as the C 1-6 alkyl group represented by R 1 and R 2.
  • Examples of the halogen atom represented by R 6 , R 7 and R 8 include a fluorine atom, a bromine atom, a chlorine atom and an iodine atom.
  • Examples of the halo-C 1-6 alkyl group represented by R 6 , R 7 and R 8 include groups obtained by substituting a C 1-6 alkyl group with a halogen atom.
  • fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoro Examples include methyl, chloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl and the like.
  • Examples of the C 6-14 aryl group represented by R 6 , R 7 and R 8 include the same groups as the “aryl group” of the “aryl group optionally having substituents” represented by R 4. Is preferably a phenyl group.
  • Examples of the heteroaryl group represented by R 6 , R 7 and R 8 include the same groups as the “heteroaryl group” of the “heteroaryl group optionally having substituent (s)” represented by Z. Pyridyl and pyrimidyl are preferable.
  • Examples of the alkoxy group represented by R 6 , R 7 and R 8 include a C 1-15 alkoxy group, and specific examples include methoxy and ethoxy.
  • Examples of the haloalkoxy group represented by R 6 , R 7 and R 8 include the above alkoxy groups substituted by a halogen atom, and examples thereof include trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy and the like. .
  • the halogen atom represented by R 9 is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the C 1-6 alkyl group represented by R 9 and R 10 include the same groups as the C 1-6 alkyl group represented by R 1 and R 2.
  • the C 3-7 cycloalkyl group represented by R 9 and R 10 there may be mentioned the same groups as C 3-7 cycloalkyl group represented by R 1 and R 2, preferably, cyclohexyl.
  • Examples of the halo-C 1-6 alkyl group represented by R 9 and R 10 include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl and the like. .
  • Examples of the C 6-14 aryl group represented by R 9 and R 10 include the same groups as the aryl group represented by R 4 , but a phenyl group is preferable.
  • Preferred examples of the halo-C 6-14 aryl group represented by R 9 and R 10 include chlorophenyl and bromophenyl.
  • Examples of the heteroaryl group represented by R 9 and R 10 include the same groups as the heteroaryl group represented by Z, and pyridyl and pyrimidyl are preferable.
  • Examples of the C 6-14 aryl-C 1-6 alkyl group represented by R 10 include the same groups as the C 6-14 aryl-C 1-8 alkyl group represented by Z.
  • Examples of the heteroaryl-C 1-6 alkyl group represented by R 10 include the same groups as the heteroaryl-C 1-3 alkyl group represented by Z.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group represented by R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 include the same groups as the C 1- alkyl group represented by R 1 and R 2 .
  • Examples of the C 6-14 aryl group represented by R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 include the same groups as the aryl group represented by R 4 , but preferably a phenyl group. is there.
  • Examples thereof include the same groups as those described above.
  • Examples of the heteroaryl group represented by R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 include the same groups as the heteroaryl group represented by Z, preferably pyridyl and pyrimidyl.
  • Examples of the heteroaryl-C 1-6 alkyl group represented by R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 include the same groups as the heteroarylalkyl group represented by Z.
  • the heterocycle represented by R 11 and R 12 , R 13 and R 14 has 2 carbon atoms containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocyclic groups such as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperazino, morpholino, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, thiomorpholino, oxothiomorpholino, dioxothiomorpholino, 3-azaspiro [5,5] undecyl, 1,3,8-triazaspiro [4,5] decyl and the like.
  • C 1-6 alkyl group represented by R 17, R 18, R 19 and R 20 include the same groups as the C 1-6 alkyl group represented by R 1 and R 2.
  • the C 6-14 aryl group represented by R 17, R 18, R 19 and R 20, there may be mentioned the same groups as C 6-14 aryl group represented by R 4, is preferably a phenyl group.
  • the C 6-14 aryl -C 1-8 alkyl group represented by R 17, R 18, R 19 and R 20, the same groups as C 6-14 aryl -C 1-8 alkyl group represented by Z Can be mentioned.
  • Examples of the heteroaryl group represented by R 17 , R 18 and R 19 include the same groups as the heteroaryl group represented by Z.
  • Preferable are pyridyl and pyrimidyl.
  • Examples of the heteroaryl-C 1-6 alkyl group represented by R 17 , R 18 , R 19 and R 20 include the same groups as the heteroaryl-C 1-3 alkyl group represented by Z.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are particularly preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo-C 1-6 alkyl group, a C 6-14 aryl group or a halo-C 6- 14 aryl group.
  • Preferred examples of compound (I) include R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C 1-15 alkyl group, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-15 alkyl group; R 4 represents a hydrogen atom; m represents 0; X represents a bond or an oxygen atom; Y represents a carbonyl group or a group represented by —CH (OR 5 ) — (wherein R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-15 alkyl group);
  • Z represents a halogen atom, a C 1-15 alkyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group or an optionally substituted heteroaryl group.
  • the carboxylic acid derivatives shown shown.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • m represents 0
  • X represents a bond or an oxygen atom
  • Y represents a carbonyl group or a group represented by —CH (OR 5 ) — (wherein R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
  • Z is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) (i) C 1-6 alkyl, (ii) halo-C 1-6 alkyl, (iii) C 6-14 aryl and (iv) may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halo -C 6-14 aryl, C 6-14 aryl group or (Four) (i) C 1-6 alkyl, (ii) halo-C 1-6 alkyl, (ii
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and m represent the same groups as described above, and Hal represents the same halogen atom as described above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m represent the same groups as described above. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include all salts, but salts with inorganic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, salts with organic acids, salts with alkali metals, organic bases And salts with amino acids.
  • compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is solvated (for example, hydrate), metabolized in vivo and converted to compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. All of the prodrugs or active metabolites of the compound (I) are also included.
  • Compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the following method, but the production method is not limited thereto.
  • a compound represented by the general formula (I-1) wherein the Y moiety is a carbonyl group hereinafter referred to as compound (I-1)
  • a compound represented by (I-2) hereinafter referred to as “compound”
  • Compound (I-2) can be produced, for example, by the following method (Production Method 1).
  • a compound represented by general formula (II-1) having a leaving group on the alkyl chain (hereinafter referred to as compound (II-1), etc .; the synthesis method will be described later) in the presence of a base (III-).
  • the compound (I-1) which is an ether (thioether) compound can be obtained by reacting with the alcohol (thiol) derivative represented by 1) (hereinafter referred to as compound (III-1) etc.) (step) 1). Furthermore, this compound can be deesterified and converted into the carboxylic acid compound (I-2) (step 2).
  • Compound (III-1) which is a raw material compound, is usually easily synthesized by a known method.
  • R 3a represents an alkyl group
  • X a represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Z 1 represents an optionally substituted aryl. Group or a heteroaryl group which may be substituted
  • Hal 1 represents a halogen atom.
  • examples of the “alkyl group” represented by R 3a include the same groups as the “alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 3 .
  • Examples of the “optionally substituted aryl group” for Z 1 include the same groups as the “aryl group” for the “optionally substituted aryl group” for Z.
  • the "optionally substituted heteroaryl group” represented by Z 1 include the same groups as "heteroaryl group” of the "optionally substituted heteroaryl group” represented by Z .
  • Step 1 is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a base examples include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • Metal hydrides such as alkali metal hydroxides such as potassium hydride and sodium hydride, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, 1 , 8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and the like.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II-1).
  • the reaction can be carried out usually at a temperature of ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, N, N-dimethyl Amides such as formamide and N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, water, etc. are used. . These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • hydrocarbons such as hexane
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium iodide may be used.
  • the amount of compound (III-1) to be used is generally 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, relative to compound (II-1).
  • Step 2 is usually performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base.
  • the acid include formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, and alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. It is done.
  • the amount of acid or base used is usually an excess amount relative to compound (I-1).
  • the amount of acid used is 2 to 100 molar equivalents relative to compound (I-1), and the amount of base used is 1.2 to 5 molar equivalents relative to compound (I-1).
  • the water-containing solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, a mixed solvent of one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide and acetone, and the like.
  • R 3 is a tert-butyl group, acid decomposition can be performed in addition to the reaction in the water-containing solvent.
  • Examples of the acid used for the acid decomposition include formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, and the like.
  • the solvent may be mixed in an appropriate ratio.
  • examples of such a solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane.
  • the amount of the acid used is usually an excess amount relative to compound (I-1).
  • the acid is used in an amount of 2 to 100 molar equivalents relative to compound (I-1).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the compound of general formula (I-1) can also be produced, for example, by the following method (Production Method 2).
  • the ether (thioether) compound represented by the general formula (I-1) is a compound represented by the general formula (II-1) having a leaving group on the alkyl chain (the synthesis method will be described later) in the presence of a base. It can also be obtained by reacting with a metal alkoxide derivative represented by the general formula (III-2) (step 3).
  • the compound (III-2) which is a raw material compound is usually easily synthesized by a known method.
  • R 1 , R 2 , R 3a , R 4 , m, Hal 1 , X a , Z 1 are as defined above, and M represents a metal such as sodium, potassium, calcium, cesium, or silver. . ]
  • Step 3 can usually be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction at ⁇ 50 to 200 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of compound (III-2) to be used is generally 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (II-1).
  • a compound represented by the formula (I-4) (hereinafter referred to as compound (I-4)) can be produced, for example, by the following method (Production Method 3).
  • R 1 , R 2 , R 3a , R 4 , m, X, and Z 1 are as defined above.
  • Step 4 is performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a reducing agent for example, metal borohydride compounds such as sodium borohydride and lithium borohydride are used.
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (I-1).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • alcohols such as methanol and ethanol are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 5 can be carried out in the same manner as in step 2, except that compound (I-1) in step 2 is changed to compound (I-3).
  • Z is an aryl group or heteroaryl group, and the aryl group or heteroaryl group has an aryl group or heteroaryl group on the ring of the general formula (I-6).
  • the compounds represented by the following formulas (hereinafter referred to as compound (I-8)) and the compounds represented by general formula (I-9) (hereinafter referred to as compound (I-9)) are represented by production methods 1 to 3, respectively. In addition to the method shown, it can also be produced, for example, by the following method (production method 4).
  • Z in the general formula (I) is an aryl group or a heteroaryl group, and has a leaving group such as a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group on the ring of the aryl group or heteroaryl group.
  • 5) hereinafter described as compound (I-5)
  • a boron compound represented by general formula (III-3) hereinafter described as compound (III-3)
  • general formula (III -4) is reacted with a tin compound (hereinafter referred to as compound (III-4)) in the presence of a metal catalyst to introduce an aryl group or heteroaryl group compound (I-6) ) Can be obtained (step 6).
  • this compound can be deesterified and converted into the carboxylic acid compound (I-7) (step 7). Further, it can be converted into the compound (I-8) which is an alcohol form in the same manner as in Production Method 3 (Step 8), and further deesterified to the compound (I-9) which is a carboxylic acid form. Can be converted (step 9).
  • the starting compounds (III-3) and (III-4) are usually easily synthesized by known methods.
  • R 1 , R 2 , R 3a , R 4 , X, m are as defined above, Z 2 represents an aryl group or a heteroaryl group, and Hal 2 represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • R a represents an aryl group or a heteroaryl group
  • R b represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • two R b together represent an orthophenylene group, an ethylene group, 1,1,2,2 -Forms a tetramethylethylene group or a 1,3-propylene group
  • R c represents an alkyl group.
  • examples of the “aryl group” represented by Z 2 and R a include the same groups as the “aryl group” of the “aryl group optionally having substituent (s)” represented by Z.
  • examples of the “heteroaryl group” represented by Z 2 and R a include the same groups as the “heteroaryl group” of the “heteroaryl group optionally having substituent (s)” represented by Z.
  • Examples of the “alkyl group” represented by R b and R c include the same groups as the “alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and R 2 .
  • Step 6 is usually performed in the presence of a metal catalyst in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a metal catalyst include a zero-valent palladium catalyst, a divalent palladium catalyst, and a zero-valent nickel catalyst.
  • the zero-valent palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • examples of the divalent palladium catalyst include palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium.
  • the zero-valent nickel catalyst include 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene nickel.
  • monodentate ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine
  • bidentate ligands such as diphenylphosphinopropane and diphenylphosphinobutane
  • the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate.
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate.
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01 to 1 molar equivalent, preferably 0.05 to 0.5 molar equivalent, relative to compound (I-5).
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (I-5).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, methanol, Alcohols such as ethanol, water and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. In the case of the reaction with compound (III-4), it is preferably carried out in a non-aqueous solvent.
  • the amount of compound (III-3) or compound (III-4) to be used is, for example, 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-5).
  • Steps 7 and 9 are performed in the same manner as in Step 2, except that Compound (I-1) in Step 2 of Production Method 1 is changed to Compound (I-6) and Compound (I-8), respectively. Can do. Step 8 can be performed according to a method similar to that of step 4 of manufacturing method 3.
  • the Y moiety is represented by the general formula (I-10) in which —CH (OR 5 ′ ) — (R 5 ′ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
  • a compound (hereinafter referred to as compound (I-10)) and a compound represented by general formula (I-11) (hereinafter referred to as compound (I-11)) can be produced, for example, by the following method. (Manufacturing method 5).
  • Compound (I-10) can be obtained by alkylating the hydroxyl group of compound (I-3) obtained by production method 3 (step 10). Furthermore, compound (I-11) can be produced by deesterification of this compound (step 11).
  • R 5 ′ represents an alkyl group
  • R 1 , R 2 , R 3a , R 4 , X, m, and Z 1 are as defined above.
  • Examples of the “alkyl group” represented by R 5 ′ include the same groups as the “alkyl group” of the “alkyl group optionally having substituent (s)” represented by R 1 and R 2 .
  • Step 10 is usually performed by allowing an alkylating agent to act in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a base.
  • a base metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and alkali metal alkoxides such as potassium tertiary butyl oxide are used.
  • the amount of the base to be used is, for example, 0.5 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (I-3).
  • the alkylating agent include alkyl halides such as methyl iodide and ethyl bromide, and alkyl sulfonic acid esters such as dimethyl sulfate.
  • the amount of the alkylating agent to be used is, for example, 0.5 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-3).
  • the reaction is usually carried out in the range of ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include tetrahydrofuran, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 11 can be carried out in the same manner as Step 2, except that the compound (I-1) in Step 2 is changed to the compound (I-10).
  • the Y moiety is —CH (OH) — and is an optically active compound represented by general formula (I-14) (hereinafter referred to as compound (I-14)).
  • a compound represented by the general formula (I-15) (hereinafter referred to as compound (I-15)) can be produced, for example, by the following method (Production Methods 6 and 7).
  • step 12 known conditions are selected according to the optically active carboxylic acid derivative to be used.
  • an acid chloride such as (+)- ⁇ -methoxy- ⁇ -trifluoromethylphenylacetyl chloride
  • a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • an organic base such as 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine or the like is used.
  • the amount of the base is usually 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (I-3).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, Pyridine, which is a base, can also be used as a solvent. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of the derivative to be used is generally 0.1 to 5 molar equivalents, preferably 0.5 to 2 molar equivalents, relative to compound (I-3).
  • step 13 can be performed by a purification method in ordinary organic synthesis such as crystallization and column chromatography, and a combination thereof, according to the property of the compound (I-12) which is a diastereo mixture.
  • Step 14 and Step 15 can be carried out in the same manner as in Step 2, except that compound (I-1) in step 2 is changed to compound (I-13) and / or compound (I-14). Step 14 and step 15 may be performed in reverse order or simultaneously.
  • Compound (I-14) which is an optically active alcohol can also be obtained by subjecting compound (I-1) obtained in Step 1 of Production Method 1 to asymmetric reduction (Step 16). Furthermore, compound (I-14) can be deesterified and converted to compound (I-15) which is a carboxylic acid form (step 17).
  • R 1 , R 2 , R 3a , R 4 , X a , Z 1 , m are as defined above.
  • Step 16 is described in, for example, non-patent literature (4th edition, Experimental Chemistry Course 26, Organic Synthesis VIII 23 to 68 pages, 5th edition, Experimental Chemistry Course 19 Synthesis of Organic Compounds VII pages 65 to 170) edited by The Chemical Society of Japan. It can be performed by a known method for asymmetric reduction of a carbonyl group.
  • a reducing agent and an asymmetric ligand can be combined in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reducing agent borane complexes such as borane-tetrahydrofuran complex and borane-dimethyl sulfide complex are used.
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (I-1).
  • Examples of the asymmetric ligand include (S)-( ⁇ )-2-methyl-CBS-oxazaborolidine, and the amount used is 0.001 to 10 molar equivalents, preferably 0.01 to 0.5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 50 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 17 can be carried out in the same manner as in step 2, except that compound (I-1) in step 2 is changed to compound (I-14).
  • the compound (I-15) obtained by the production method 6 or 7 is a known method in organic synthesis, for example, purification by chiral column chromatography, or optically active such as (S) or (R) -phenylethylamine. Optical purity can be increased by performing chlorination and crystallization with an organic amine.
  • the compound (II-1) used in the above production method is, for example, a compound represented by general formula (V) having a thiol group shown below (hereinafter referred to as compound (V)) as a starting material. It can be manufactured by the method shown in the manufacturing method 8 or 9. Compound (V) can be produced according to the method described in International Publication No. 2006/049232.
  • the haloketone (II-1) can be obtained by halomethylation of the carboxylic acid compound (V). (Step 18)
  • Step 18 is a known method, for example, a method via diazo ketone described in non-patent literature (J. Org. Chem. 20 (1955), 38.); non-patent literature (Tetrahedron Lett. 42 (2001), 5887 ), A method in which dihalomethane is allowed to act on an ester obtained from a carboxylic acid in the presence of a base such as lithium diisoproamide; described in non-patent literature (J. Chem. Soc. Chem. Commun.
  • the reaction of the metal enolate prepared from haloacetic acid or a salt thereof is carried out by reacting haloacetic acid or a salt thereof with a lower alkyl ester such as methyl or ethyl ester which can be easily synthesized from compound (V) by a method known in the literature.
  • the reaction is usually carried out in a solvent that does not affect the reaction in the range of ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C.
  • solvent that does not affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether.
  • a compound represented by general formula (VI) (hereinafter referred to as compound (VI)) is produced from compound (V) (step 19), and halogenated using this to produce haloketone (II-1) ) Can be manufactured (step 20).
  • Step 19 can be performed, for example, by reacting a compound (V) which is a carboxylic acid or an appropriate derivative thereof with an organometallic reagent.
  • organometallic reagents include hydroxamic acid esters that can be synthesized by known methods.
  • organometallic reagents include Grignard reagents such as methylmagnesium bromide and alkyllithium reagents such as methyllithium.
  • the amount of the organometallic reagent to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 3 to 5 molar equivalents, relative to compound (V) or an appropriate derivative thereof.
  • the reaction can be carried out usually in a range of ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether
  • Step 20 is carried out in the presence of a halogenating agent such as phenyltrimethylammonium tribromide in a solvent that does not adversely influence the reaction, usually in the range of ⁇ 50 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C. Can do.
  • a solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, and halogenated hydrocarbons such as chloroform and carbon tetrachloride.
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.9 to 2 molar equivalents, relative to the compound.
  • Z represents a cycloalkyl group, an arylalkyl group, an aryloxyalkyl group, or a heteroaryl group, it can be similarly produced by following the above method.
  • the compound (I) of the present invention thus produced can be of any purity by appropriately applying known separation and purification means such as concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like. Can be collected as In addition, the compound (I) thus obtained may be prepared by using an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, an organic acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, or benzenesulfonic acid, sodium, potassium, calcium, etc. These salts can be obtained by treating with an alkali metal, an organic base such as dicyclohexylamine, or an amino acid such as lysine or arginine.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, or benzenesulfonic acid, sodium, potassium, calcium, etc.
  • These salts can be obtained by treating with
  • the compound (I) of the present invention is effective from the viewpoint of prevention and / or treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis and ischemic heart disease, and is a highly safe preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia. As useful. Furthermore, the compound (I) of the present invention is also useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperlipidemia associated with diabetes.
  • Hyperlipidemia associated with diabetes refers to a case in which a diabetic patient develops hyperlipidemia and is sometimes referred to as diabetic hyperlipidemia.
  • a pathological condition in which a diabetic patient has developed hyperlipidemia means that a TG value, an LDL-C value, an HDL-C value, etc.
  • the medicament of the present invention can be applied to these disease states for therapeutic purposes.
  • the medicament of the present invention is applied for the purpose of treatment or prevention It is possible.
  • a patient exhibiting hyperlipidemia associated with diabetes refers to a TG value, an LDL-C value, an HDL-C value, etc., even if the blood glucose level is improved by treatment of diabetes. It refers to patients who do not show normal values, and the medicament of the present invention can be administered to these patients.
  • the WHO classification that classifies hyperlipidemia by the lipoprotein phenotype is known.
  • the phenotypes in which triglycerides are elevated include type I hyperlipidemia, type IIb hyperlipidemia, type III hyperlipidemia, type IV hyperlipidemia, type V hyperlipidemia, etc.
  • the medicament of the present invention can also be applied to patients belonging to other classifications and diagnosed with hyperlipidemia associated with diabetes.
  • the TG value, LDL-C value, HDL-C value, etc. are within the normal value range. It is possible to apply in.
  • the compound (I) of the present invention can also be used as a preventive and / or therapeutic agent for diabetes.
  • diabetes refers to a case where the fasting blood glucose level is 126 mg / dL or more, or the 75 g glucose tolerance test 2 hour value is 200 mg / dL or more.
  • it is considered as diabetes also when a blood glucose level is 200 mg / dL or more as needed.
  • the compound (I) of the present invention can be administered to the same subject simultaneously with other antihyperlipidemic agents and the like, and can be administered to the same subject with a time lag.
  • antihyperlipidemic agents include statins that are cholesterol synthetase inhibitors, squalene synthetases inhibitors, and fibrate compounds that have a triglyceride-lowering action.
  • statins that are cholesterol synthetase inhibitors, squalene synthetases inhibitors, and fibrate compounds that have a triglyceride-lowering action.
  • the compounding ratio can be appropriately selected depending on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination and the like.
  • the preferred compound of the present invention in particular, the compound of Example 12 is not involved in metabolism by CYP, it can be used in combination with a drug involved in metabolism by CYP (for example, fluvastatin), and is highly safe. It can be an excellent preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • a drug involved in metabolism by CYP for example, fluvastatin
  • the compound (I) and the acid addition salt thereof of the present invention are used as the above-mentioned medicaments, they are mixed with themselves or with an appropriate pharmaceutically acceptable carrier to form powders, granules, tablets, capsules, injections, etc. And can be administered orally or parenterally.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include diluents, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone), excipients (lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine), A lubricant (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica), a disintegrant (potato starch), a wetting agent (sodium lauryl sulfate) and the like can be mentioned. In the above preparation, an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is blended.
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, target disease, patient symptom, body weight or age, and the compound to be used, and may be appropriately set according to the purpose of administration. it can.
  • TMS tetramethylsilane
  • ppm parts per million
  • the coupling constant is expressed in hertz (Hz), and the obvious multiplicity is s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), m (multiplet), dd (doublet) Of doublets), td (triplet of doublets), and brs (broad singlet).
  • the result of mass spectrometry showed a value of (M + H) + by high performance liquid chromatography mass spectrometry (electrospray ionization method).
  • the solvent was distilled off, and the residue was dissolved again in 700 mL of ethyl acetate, washed successively with dilute hydrochloric acid (about 0.2 mol / L), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, each 300 mL, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solid obtained by distilling off the solvent was washed with a mixed solvent of hexane and ethyl acetate (10: 1, about 500 mL), and the solid was collected by filtration.
  • the organic layer was washed twice with 300 mL of a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and further twice with 200 mL of a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Example 7-1 2-[(4- ⁇ [(5-Bromopyridin-2-yl) oxy] -acetyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) thio] -2-methylpropionic acid tert-butyl ester
  • N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride was suspended in 50 mL of tetrahydrofuran, and 50 mL of 20% potassium carbonate aqueous solution was added to form a free amine, followed by liquid separation, and the organic layer was dried over sodium sulfate.
  • the solution from which the desiccant was filtered off was added to the previous dimethylformamide reaction solution and stirred overnight at room temperature.
  • 500 mL of water was added to the reaction mixture and stirred, followed by extraction twice with 500 mL of ethyl acetate.
  • Example 10-1 2-[(4- ⁇ [(4′-Fluorobiphenyl-4-yl) oxy] acetyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) thio] -2-methylpropionic acid tert-butyl ester
  • Example 9 10.462 g of the obtained bromoketone compound was dissolved in 300 mL of acetone, 5.17 g of 4′-fluorobiphenyl-4-ol and 3.80 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours and 20 minutes.
  • Example 10-2 2-[(4- ⁇ (1S) -2-[(4′-fluorobiphenyl-4-yl) oxy] -1-hydroxyethyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) thio] -2-methyl
  • Example 2 Propionic acid tert-butyl ester (S)-( ⁇ )-2-methyl-CBS-oxaborozine 410 mg and borane-dimethylsulfide complex (1 mol / L methylene chloride solution) 11.84 mL were dissolved in 30 mL of methylene chloride.
  • Example 10-3 2-[(4- ⁇ (1S) -2-[(4′-fluorobiphenyl-4-yl) oxy] -1-hydroxyethyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) thio] -2-methyl Propionic acid 2-[(4- ⁇ (1S) -2-[(4′-fluorobiphenyl-4-yl) oxy] -1-hydroxyethyl ⁇ -1,3-thiazole obtained in Example 10-2 -2-yl) thio] -2-methylpropionic acid tert-butyl ester (904 mg) was dissolved in dioxane (5 mL), concentrated hydrochloric acid (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at an oil bath temperature of 95 ° C.
  • Precipitated solid (isomer mixture ratio 73.46: 26.54.
  • the precipitated solid was collected by filtration to obtain 3.137 g of a salt (isomer ratio 99.79: 0.21).
  • the salt obtained in the above dividing step was dissolved in a mixed solvent of 30 mL of water and 10 mL of ethanol, and the pH was adjusted to about 1 with 1 mol / L hydrochloric acid water. After evaporating the solvent, the mixture was extracted with 100 mL of ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 11 2-[(4- ⁇ (1R) -2-[(4′-fluorobiphenyl-4-yl) oxy] -1-hydroxyethyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) thio] -2-methyl Propionic acid (S)-( ⁇ )-2-Methyl-CBS-oxaborozine is used instead of (R)-(+)-2-methyl-CBS-oxaborozine to carry out the same reaction as in Example 10. Gave 791 mg of the title compound.
  • Example 12-1 1- ⁇ 2-[(2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl) thio] -1,3-thiazozol-4-yl ⁇ -2-[(4′-fluorobiphenyl-4-yl ) Oxy] ethyl (2R) -3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropionic acid
  • Crystal B was found to have an absolute configuration of (1R) by X-ray crystal structure analysis. Therefore, the absolute configuration of crystal A was determined as (1S) isomer.
  • Example 12-2 2-[(4- ⁇ (1S) -2-[(4′-fluorobiphenyl-4-yl) oxy] -1-hydroxyethyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) thio] -2-methyl Propionic acid 900 mg of the crystal A obtained in Example 12-1 was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran, 1.9 mL of 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours and 10 minutes. Since it was found by TLC that the acyl substance of the raw material remained, 0.6 mL of an aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was further heated to reflux for 7 hours 30 minutes.
  • Example 13 2-[(4- ⁇ (1R) -2-[(4′-fluorobiphenyl-4-yl) oxy] -1-hydroxyethyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl) thio] -2-methyl Propionic acid Using 800 mg of the crystals B obtained in Example 12-1, in the same manner as in Example 12-2, 310 mg of the title compound was obtained.
  • the compound of the present invention has a strong transcriptional activity on human PPAR ⁇ . From the above, it was revealed that the compound of the present invention has a human PPAR ⁇ inhibitory action. Further, as shown in the above table, in the experimental example, the transcriptional activation action of Compound A is 10.41 nmol / l, and the preferred compound of the present invention, in particular, the compound of Example 12 shows three times or more stronger activity. It was.
  • the compound of the present invention has an excellent blood TG lowering action.
  • the compound of Example 12 showed a 15.1% TG lowering effect when administered at 0.01 mg / kg, whereas Compound A showed almost no TG lowering action at the same dose (TG lowering action). : 0.7%). Therefore, it was found that the compound of Experimental Example 12 exhibited an excellent TG lowering action from a low dose as compared with Compound A.
  • the rate of decrease is the value obtained by subtracting the mean blood TG (or mean blood TC) in the drug administration group from the mean blood triglyceride (TG) (or mean blood total cholesterol (TC)) in the vehicle administration group It calculated by calculating
  • the results are shown in Table 3.
  • reaction solution for investigating an inhibitor [ 14 C-labeled test compound (0.2 ⁇ mol / L and 2 ⁇ mol / L), inhibitor solution (Sulphaphenazole) (10 ⁇ mol / L), human liver microsome (0.5 mg) protein / mL), EDTA (0.05 mmol / L) and Na-K phosphate buffer (pH 7.4, 0.1 mol / L)] and preincubating for 5 minutes at 37 ° C. The solution was added to start the reaction.
  • reaction was stopped by adding 3 times the amount of ethanol as the reaction solution.
  • a predetermined amount of unlabeled metabolite mixed solution was added to this reaction solution, stirred (about 5 minutes), centrifuged (4 ° C., 3000 rpm, 10 minutes), and the supernatant was collected.
  • Three times the amount of ethanol as the reaction solution was added to the residue, stirred (about 5 minutes), and then centrifuged (4 ° C., 3000 rpm, 10 minutes). The supernatant was collected, combined with the previously collected supernatant, and the solvent was distilled off at about 40 ° C. under a nitrogen stream.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION it can provide the compound which has a PPAR (alpha) agonist effect and is useful as a highly safe preventive and / or therapeutic agent for hyperlipidemia. Further, according to the present invention, an intermediate useful for synthesizing the above compound can be provided. This application is based on Japanese Patent Application No. 2008-306803 filed in Japan (filing date: December 1, 2008), the contents of which are incorporated in full herein.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、アルキル基などを示し、Ｒ３は水素原子、アルキル基などを示し、Ｒ４は水素原子、アルキル基などを示し、ｍは０～３の整数を示し、Ｘは結合、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｙはカルボニル基、ヒドロキシメチレン基などを示し、Ｚはハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基などを示す。） で示される化合物またはその医薬上許容される塩が優れたＰＰＡＲαアゴニスト作用および脂質低下作用を有し、高脂血症などの予防または治療薬として有用である。

Description

チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
　本発明は、新規なチアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする医薬に関するものである。
　Peroxisome proliferator-activated receptor（ＰＰＡＲ）は１９９０年にペルオキシゾーム増殖剤に応答するレセプターとしてクローニングされた核内受容体であり、他の核内受容体であるretinoid X receptor（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、転写因子として種々の標的遺伝子を活性化する。ＰＰＡＲには３種のサブタイプ（ＰＰＡＲα、β（δ）、γ）が存在し、ＰＰＡＲαに対しては高脂血症治療薬であるフィブラート系薬剤が、またＰＰＡＲγに対してはインスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン誘導体がそれぞれリガンドとして働くことが明らかとなっている。
　フィブラート系薬剤は高脂血症治療薬として広く使用されている薬剤であり、これまでクロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、シンフィブラート、クリノフィブラートなどが用いられてきたが、現在は第二世代と言われているベザフィブラート（ベザトールＳＲ（登録商標）、ベザリップ（登録商標））、フェノフィブラート（リピディル（登録商標）、トライコア（登録商標））が汎用されている。
　フィブラート系薬剤はＰＰＡＲαを活性化することにより、脂肪酸の代謝に関連する遺伝子（アシルＣｏＡ合成酵素、リポ蛋白リパーゼ、脂肪酸輸送蛋白など）や中性脂肪（ＴＧ）およびコレステロール代謝に関与するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＡＶ、ＣＩＩＩ）遺伝子の発現を調節し、ＴＧならびにＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させるため高脂血症治療薬として高い有効性を示すことが知られている。
　しかしながら、従来のフィブラート系薬剤はＰＰＡＲαアゴニスト活性（ＥＣ５０）がμｍｏｌ／Ｌオーダー（３０μｍｏｌ／Ｌ以上）と弱く、薬物投与量が２００－１５００ｍｇ／ｄａｙと多い。また胃部不快感、嘔気等の消化器症状、発疹等の皮膚症状、肝機能障害、膵炎といった種々の副作用も報告されており（以上、リパンチル（登録商標）添付文書）、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有する薬剤としては更なる改良の余地が残されている。
　以上のことから、従来のフィブラートよりもＰＰＡＲαを特異的に活性化しうる化合物を創製することにより、ＰＰＡＲα活性化に基づく薬理作用（ＴＧ低下作用、ＬＤＬ－Ｃ低下作用、ＨＤＬ－Ｃ増加作用、抗動脈硬化作用など）の面でより優れた化合物としての医薬用途が期待される。
　このような背景を受け、近年ＰＰＡＲαアゴニストに関して種々のカルボン酸誘導体が報告されている。例えば、特許文献１、非特許文献１および非特許文献２には（フェニルチオ）酢酸誘導体が、特許文献２および非特許文献３には３－フェニルプロピオン酸誘導体が、特許文献３および非特許文献４にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献４にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献５および非特許文献５には２，２－ジクロロアルカンカルボン酸誘導体が、特許文献６には１，３－ジオキサン－２－カルボン酸誘導体が、特許文献７にはフェノキシ酢酸誘導体が、特許文献８には（１，３－チアゾール－２－イル）－チオ酢酸誘導体が開示されている。
国際公開第００／２３４０７号パンフレット 国際公開第００／７５１０３号パンフレット 国際公開第０２／３８５５３号パンフレット 国際公開第０２／２８８２１号パンフレット 国際公開第９６／１５７８４号パンフレット 国際公開第０１／９００８７号パンフレット 国際公開第０２／０９６８９４号パンフレット 国際公開第２００６／０４９２３２号パンフレット
J. Med. Chem., 42, 3785 (1999) Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1225 (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 333 (2002) J. Med. Chem., 46, 5121 (2003) Am. J. Physiol., 283 (3,Pt.2), H949 (2002)
　本発明の課題は、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有し、高脂血症の予防および／または治療薬として有用な化合物及びその中間体として有用な化合物を提供することにある。
　本発明者は、高脂血症の予防および／または治療薬として有用な薬物の創製を目的として、ＰＰＡＲαの脂質代謝に関する役割に着目し研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で示される化合物が優れたＰＰＡＲαアゴニスト作用を有すると共に脂質低下作用を示すことを見出し、さらに、これらの化合物の合成中間体として有用な化合物を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
［１］下記式（I）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
〔式中、
　Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、またはＲ1およびＲ2は相互に結合して、置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成し；
　Ｒ3は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
　Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
　ｍは、０～３の整数を示し；
　Ｘは、結合、酸素原子または硫黄原子を示し；
　Ｙは、カルボニル基または－ＣＨ（ＯＲ５）－（式中、Ｒ５は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）で表される基を示し；
　Ｚは、
ハロゲン原子、
置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、
置換基を有していてもよいアリールオキシアルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリール基または
置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［２］下記式（I’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記と同義である。〕で表される［１］に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［３］Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１－１５アルキル基を示し、
　Ｒ3が、水素原子またはＣ１－１５アルキル基を示し；
　Ｒ4が、水素原子を示し；
　ｍが、０を示し；
　Ｘが、結合または酸素原子を示し；
　Ｙが、カルボニル基または－ＣＨ（ＯＲ5）－（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１－１５アルキル基を示す）で表される基を示し；
　Ｚが、ハロゲン原子、Ｃ１－１５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す、
［１］または［２］に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［４］Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル基を示し、
　Ｒ3が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｒ4が、水素原子を示し；
　ｍが、０を示し；
　Ｘが、結合または酸素原子を示し；
　Ｙが、カルボニル基または－ＣＨ（ＯＲ5）－（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す）で表される基を示し；
　Ｚが、
(1) ハロゲン原子、
(2) Ｃ１－６アルキル基、
(3) 
　(i) Ｃ１－６アルキル、
　(ii) ハロ－Ｃ１－６アルキル、
　(iii) Ｃ６－１４アリールおよび
　(iv) ハロ－Ｃ６－１４アリール
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６－１４アリール基または
(4) 
　(i) Ｃ１－６アルキル、
　(ii) ハロ－Ｃ１－６アルキル、
　(iii) Ｃ６－１４アリールおよび
　(iv) ハロ－Ｃ６－１４アリール
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基を示す、
［１］または［２］に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［５］式（I）または式（I’）中、
　Ｚにおける置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基が、下記式（Ｚａ～Ｚｎ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、
　Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基またはハロ－Ｃ６－１４アリール基を示し、
　Ｅ１は、酸素原子、硫黄原子または－ＮＲ２０－（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基またはヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基を示す）。〕
からなる群から選択される置換基で表される、［１］～［３］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［６］２－［（４－｛［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
２－［（４－｛［（４’－クロロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
２－［（４－｛２－［（４’－クロロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
２－［（４－｛２－［(４’－フルオロビフェニル－４－イル)オキシ］－１－メトキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
２－｛［４－（２－｛［５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシエチル）－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸；
２－［（４－｛（１Ｓ）－２－［（４’―フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
または
２－［（４－｛（１Ｒ）－２－［（４’―フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
であるカルボン酸またはその誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物；
［７］［１］～［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療薬；
［８］［１］～［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物の、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療用医薬の製造のための使用；
［９］［１］～［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物；
［１０］［１］～［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療方法；
［１１］高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療用である、［１］～［６］のいずれか一に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
　本発明によれば、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有し、高脂血症の予防および／または治療薬として有用な化合物を提供することができる。また、本発明によれば、上記化合物を合成するために有用な中間体を提供することができる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　上記化合物（Ｉ）における各基の具体例は次のとおりである。
　Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、通常、炭素数１～１５で直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（Ｃ１－１５アルキル基）を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはペンチルなどのＣ１－６アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチルまたはエチルが挙げられ、最も好ましくはメチルである。
　上記「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－１５アルキル（好ましくは、Ｃ１－６アルキル）、
（３）ハロ－Ｃ１－１５アルキル、
（４）
　(i) ハロゲン原子、
　(ii) ヒドロキシ、
　(iii) ニトロ、
　(iv) シアノ、
　(v) アミノ、
　(vi) Ｃ１－１５アルキル、
　(vii) ハロ－Ｃ１－１５アルキル、
　(viii) Ｃ１－１５アルコキシおよび
　(ix) ハロ－Ｃ１－１５アルコキシ
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６－１４アリール、
（５）
　(i) ハロゲン原子、
　(ii) ヒドロキシ、
　(iii) ニトロ、
　(iv) シアノ、
　(v) アミノ、
　(vi) Ｃ１－１５アルキル、
　(vii) ハロ－Ｃ１－１５アルキル、
　(viii) Ｃ１－１５アルコキシおよび
　(ix) ハロ－Ｃ１－１５アルコキシ
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール、
（６）Ｃ１－１５アルコキシ、
（７）ハロ－Ｃ１－１５アルコキシ、
などが挙げられる。
　ここで、本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－１５アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシが挙げられる。また本明細書中、「ハロ－Ｃ１－１５アルコキシ」としては、一つ以上のハロゲン原子で置換された上記Ｃ１－１５アルコキシが挙げられる。
　Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、炭素数３～７のシクロアルキル基（Ｃ３－７シクロアルキル基）が挙げられ、具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられ、より好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルが挙げられる。当該「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはペンチルなどのＣ１－６アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ－ブチルが挙げられ、最も好ましくはｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルなどのＣ１－６アルキル基が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」とは、炭素数６～１４のアリール基（Ｃ６－１４アリール基）を意味し、例えばフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で８～１０個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル等）等が挙げられる。当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ５で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくは炭素数１～６のアルキル基（Ｃ１－６アルキル基）が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｚで示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくは臭素原子、塩素原子である。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくは炭素数１～６のアルキル基（Ｃ１－６アルキル基）が挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」と同様の基が挙げられるが、好ましくはシクロヘキシルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」とは、炭素数６～１４のアリール基（Ｃ６－１４アリール基）を意味し、例えばフェニル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で８～１０個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル等）等が挙げられ、好ましくはフェニル、ナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
　当該アリール基が有していてもよい置換基としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基（１）～（７）に加えて、
（８）シアノ基、
（９）ニトロ基、
（１０）－ＮＲ１１Ｒ１２、
（１１）－ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
（１２）－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６
（１３）－ＯＲ１７、
（１４）－ＣＯＲ１８および
（１５）－Ｃ≡ＣＲ１９
（式中、
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１－１５アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基を示すか、あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４は互いに結合して、炭素及びヘテロ原子を有していてもよいヘテロ環を形成し；
　Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１－１５アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基を示す。）
からなる群から選択される置換基が挙げられ、好ましくは、
　(i) ハロゲン原子、
　(ii) ヒドロキシ、
　(iii) ニトロ、
　(iv) シアノ、
　(v) アミノ、
　(vi) Ｃ１－１５アルキル、
　(vii) ハロ－Ｃ１－１５アルキル、
　(viii) Ｃ１－１５アルコキシおよび
　(ix) ハロ－Ｃ１－１５アルコキシ
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリールであり、より好ましくはハロ－Ｃ６－１４アリールで置換されていてもよいＣ６－１４アリールである。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリールアルキル基」の「アリールアルキル基」としては、アリール部はＺで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」と同等であり、アルキル部は炭素数１～８で直鎖状でも分岐鎖状でもよいアルキル基であり、例えばベンジル、ベンズヒドリル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル等のＣ６－１４アリール－Ｃ１－８アルキルが挙げられるが、ベンジルまたはナフチルメチルが好ましい。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリールアルケニル基」の「アリールアルケニル基」とは、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」が炭素数２～６のアルケニル基に結合したものを意味し、具体的には、例えば、１－フェニルエテニル、２－フェニルエテニル、１－フェニル－１－プロペニル、２－フェニル－１－プロペニル、３－フェニル－１－プロペニル、１－フェニル－２－プロペニル、２－フェニル－２－プロペニル、３－フェニル－２－プロペニル、１－フェニル－１－ブテニル、２－フェニル－１－ブテニル、３－フェニル－２－ブテニル、４－フェニル－２－ブテニル、３－フェニル－２－プロペニル、２－フェニル－１－ペンテニル、２－フェニル－３－ペンテニル、２－フェニル－１－ヘキセニル等のＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリールオキシアルキル基」の「アリールオキシアルキル基」とは、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」が、炭素数１～８で直鎖状でも分岐鎖状でもよいアルキル基と酸素原子を介して結合したものを意味し、具体的には、例えば、（フェニルオキシ）メチル基、（１－ナフチルオキシ）メチル基、（２－ナフチルオキシ）メチル基、１－（フェニルオキシ）エチル基、２－（フェニルオキシ）エチル基、１－（１－ナフチルオキシ）エチル基、２－（１－ナフチルオキシ）エチル基、１－（フェニルオキシ）プロピル基、２－（フェニルオキシ）プロピル基、３－（フェニルオキシ）プロピル基、４－（フェニルオキシ）ブチル基、５－（フェニルオキシ）ペンチル基、６－（フェニルオキシ）ヘキシル基等のＣ６－１４アリールオキシ－Ｃ１－８アルキルが挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、炭素及び１～４個のヘテロ原子（酸素、硫黄または窒素）を有する５～６員環基、またはそれから誘導される８～１０個の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導体、もしくはプロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なＮ－オキシド等が挙げられる。具体的には、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－トリアジニル、１，２，３－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、２，１，３－ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル等が挙げられる。また当該基が有していてもよい置換基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」が有していてもよい置換基と同様の基が挙げられる。
　Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の「ヘテロアリールアルキル基」とは、ヘテロアリール部がＺで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」と同様の基であって、アルキル部が、炭素数１～３で直鎖状でも分岐鎖状でもよいアルキル基であるような基をいう。このような基としては、例えば２－ピロリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、２－チエニルメチル、２－（２－ピリジル）エチル、２－（３－ピリジル）エチル、２－（４－ピリジル）エチル、３－（２－ピロリル）プロピル、４－イミダゾリルメチル等のヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル基が挙げられる。
　Ｒ１の好適な例としては、Ｃ１－１５アルキル基であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　Ｒ２の好適な例としては、Ｃ１－１５アルキル基であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基であり、最も好ましくはメチル基である。
　Ｒ３の好適な例としては、水素原子またはＣ１－１５アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、最も好ましくは水素原子またはｔｅｒｔ－ブチル基である。
　Ｒ４の好適な例としては、水素原子、Ｃ１－１５アルキル基またはＣ６－１４アリール基であり、より好ましくは水素原子である。
　ｍの好適な例としては、０～３の整数であり、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である。
　Ｘの好適な例としては、結合、酸素原子または硫黄原子であり、より好ましくは結合または酸素原子である。
　Ｙの好適な例としては、カルボニル基または－ＣＨ（ＯＲ５）－で表される基である（ここでＲ５の好適な例としては、水素原子またはＣ１－１５アルキルであり、より好ましくは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、最も好ましくは水素原子またはメチルである）。
　Ｚの好適な例としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ１－１５アルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ３－７シクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、
（５）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ１－８アルキル基、
（６）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル基、
（７）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリールオキシ－Ｃ１－８アルキル基、
（８）置換基を有していてもよいヘテロアリール基または
（９）置換基を有していてもよいヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル基
であり、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－１５アルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基または
（４）置換基を有していてもよいヘテロアリール基
であり、さらに好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基、
（３）
　(i) Ｃ１－６アルキル、
　(ii) ハロ－Ｃ１－６アルキル、
　(iii) Ｃ６－１４アリールおよび
　(iv) ハロ－Ｃ６－１４アリール
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、または
（４）
　(i) Ｃ１－６アルキル、
　(ii) ハロ－Ｃ１－６アルキル、
　(iii) Ｃ６－１４アリールおよび
　(iv) ハロ－Ｃ６－１４アリール
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、
最も好ましくは、塩素原子、臭素原子、メチル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基またはフルオロフェニル－ピリジニル基である。
　Ｚが置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す場合には、これらの基は、好ましくは、下記式（Ｚａ～Ｚｎ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、
　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１－６アルキル基、
（４）ハロ－Ｃ１－６アルキル基、
（５）
　(i) ハロゲン原子、
　(ii) ヒドロキシ、
　(iii) ニトロ、
　(iv) シアノ、
　(v) アミノ、
　(vi) Ｃ１－１５アルキル、
　(vii) ハロ－Ｃ１－１５アルキル、
　(viii) Ｃ１－１５アルコキシおよび
　(ix) ハロ－Ｃ１－１５アルコキシ
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６－１４アリール基、
（６）
　(i) ハロゲン原子、
　(ii) ヒドロキシ、
　(iii) ニトロ、
　(iv) シアノ、
　(v) アミノ、
　(vi) Ｃ１－１５アルキル、
　(vii) ハロ－Ｃ１－１５アルキル、
　(viii) Ｃ１－１５アルコキシおよび
　(ix) ハロ－Ｃ１－１５アルコキシ
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基、
（７）Ｃ１－６アルコキシ基、
（８）ハロ－Ｃ１－６アルコキシ基、
（９）シアノ基、
（１０）ニトロ基、
（１１）－ＮＲ１１Ｒ１２、
（１２）－ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
（１３）－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６
（式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基を示すか、または
Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４は互いに結合して、ヘテロ環を形成する。）、
（１４）－ＯＲ１７、
（１５）－ＣＯＲ１８または
（１６）－Ｃ≡ＣＲ１９
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基を示す。）を示し；
　Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、ハロ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基、ハロ－Ｃ６－１４アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基またはニトロ基を示し；
　Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、ハロ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基、ハロ－Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基、ヘテロアリール基またはヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基を示し；
　Ｅ１は、酸素原子、硫黄原子または－ＮＲ２０－（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基またはヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基を示す。〕
から選択される基である。
　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるＣ１－６アルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ１－６アルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるハロ－Ｃ１－６アルキル基としては、Ｃ１－６アルキル基をハロゲン原子で置換してなる基が挙げられ、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるＣ６－１４アリール基としては、Ｒ４で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」と同様の基が挙げられるが、好ましくは、フェニル基である。
　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるヘテロアリール基としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」と同様の基が挙げられるが、好ましくはピリジル、ピリミジルが挙げられる。
　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるアルコキシ基としては、例えばＣ１－１５アルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシが挙げられる。
　Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示されるハロアルコキシ基としては、ハロゲン原子が置換した前記アルコキシ基が挙げられ、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等が挙げられる。
　Ｒ９で示されるハロゲン原子としては、好ましくは、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
　Ｒ９およびＲ１０で示されるＣ１－６アルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ１－６アルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ９およびＲ１０で示されるＣ３－７シクロアルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ３－７シクロアルキル基と同様の基が挙げられるが、好ましくは、シクロヘキシルである。
　Ｒ９およびＲ１０で示されるハロ－Ｃ１－６アルキル基としては、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
　Ｒ９およびＲ１０で示されるＣ６－１４アリール基としては、Ｒ４で示されるアリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくは、フェニル基である。
　Ｒ９およびＲ１０で示されるハロ－Ｃ６－１４アリール基として好ましくは、クロロフェニル、ブロモフェニルが挙げられる。
　Ｒ９およびＲ１０で示されるヘテロアリール基としては、Ｚで示されるヘテロアリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくは、ピリジル、ピリミジルである。
　Ｒ１０で示されるＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基としては、Ｚで示されるＣ６－１４アリール－Ｃ１－８アルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ１０で示されるヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基としては、Ｚで示されるヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ１－６アルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ１－アルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ３－７シクロアルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ３－７シクロアルキル基と同様の基が挙げられるが、好ましくはシクロヘキシルである。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ６－１４アリール基としては、Ｒ４で示されるアリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくはフェニル基である。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基としては、Ｚで示されるＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるヘテロアリール基としては、Ｚで示されるヘテロアリール基と同様の基が挙げられ、好ましくはピリジル、ピリミジルである。
　Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６で示されるヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基としては、Ｚで示されるヘテロアリールアルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４で示されるヘテロ環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～３個含有する炭素数２～１０の非芳香族複素環基が挙げられ、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、１，２，５，６－テトラヒドロピリジル、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ、３－アザスピロ［５，５］ウンデシル、１，３，８－トリアザスピロ［４，５］デシル等が挙げられる。
　Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるＣ１－６アルキル基としては、Ｒ１およびＲ２で示されるＣ１－６アルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるＣ３－７シクロアルキル基としては、Ｒ１で示されるＣ３－７シクロアルキル基と同様の基が挙げられるが、好ましくはシクロヘキシルである。
　Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるＣ６－１４アリール基としては、Ｒ４で示されるＣ６－１４アリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくはフェニル基である。
　Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるＣ６－１４アリール－Ｃ１－８アルキル基としては、Ｚで示されるＣ６－１４アリール－Ｃ１－８アルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９で示されるヘテロアリール基としては、Ｚで示されるヘテロアリール基と同様の基が挙げられるが、好ましくはピリジル、ピリミジルである。
　Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０で示されるヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基としては、Ｚで示されるヘテロアリール－Ｃ１－３アルキル基と同様の基が挙げられる。
　Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０として特に好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基またはハロ－Ｃ６－１４アリール基である。
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、
　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１－１５アルキル基を示し、
　Ｒ3が、水素原子またはＣ１－１５アルキル基を示し；
　Ｒ4が、水素原子を示し；
　ｍが、０を示し；
　Ｘが、結合または酸素原子を示し；
　Ｙが、カルボニル基または－ＣＨ（ＯＲ5）－（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１－１５アルキル基を示す）で表される基を示し；
　Ｚが、ハロゲン原子、Ｃ１－１５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体が挙げられる。
　化合物（Ｉ）のより好適な例としては、
　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル基を示し、
　Ｒ3が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｒ4が、水素原子を示し；
　ｍが、０を示し；
　Ｘが、結合または酸素原子を示し；
　Ｙが、カルボニル基または－ＣＨ（ＯＲ5）－（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す）で表される基を示し；
　Ｚが、
(1) ハロゲン原子、
(2) Ｃ１－６アルキル基、
(3) 
　(i) Ｃ１－６アルキル、
　(ii) ハロ－Ｃ１－６アルキル、
　(iii) Ｃ６－１４アリールおよび
　(iv) ハロ－Ｃ６－１４アリール
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６－１４アリール基または
(4) 
　(i) Ｃ１－６アルキル、
　(ii) ハロ－Ｃ１－６アルキル、
　(iii) Ｃ６－１４アリールおよび
　(iv) ハロ－Ｃ６－１４アリール
からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基を示す、一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体が挙げられる。
　また本発明の好ましい実施態様では、一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍは前記と同様の基を示し、Ｈａｌは前記と同様のハロゲン原子を示す。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体（以下、化合物（ＩＩ）と記載する）若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
　さらに本発明の好ましい実施態様では、一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍは前記と同様の基を示す。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体（以下、化合物（ＩＶ）と記載する）若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
　化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩としては、すべての塩が含まれるが、塩酸または臭化水素酸などの無機酸との塩、有機酸との塩、アルカリ金属との塩、有機塩基との塩またはアミノ酸との塩が挙げられる。
　本発明において、化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば水和物）、生体内において代謝されて化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩に変換されるプロドラッグ、または前記化合物（Ｉ）の活性代謝物も全て含むものである。
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下記の方法によって合成することができるが、その製造方法はこれらに限定されるものではない。
　化合物（Ｉ）のうちＹ部分がカルボニル基である一般式（Ｉ－１）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－１）と記載）、（Ｉ－２）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－２）と記載）は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法１）。
［製造方法１］
　アルキル鎖上に脱離基を有する一般式（ＩＩ－１）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ－１）などと記載。合成法は後述）を塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ－１）で表されるアルコール（チオール）誘導体（以下、化合物（ＩＩＩ－１）などと記載）と反応させることで、エーテル（チオエーテル）化合物である化合物（Ｉ－１）を得ることができる（工程１）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体である化合物（Ｉ－２）へと変換することができる（工程２）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ－１）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍは前記と同義であり、Ｒ３ａはアルキル基を示し、Ｘａは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｚ１は置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基を示し、Ｈａｌ１はハロゲン原子を示す。〕
　ここで、Ｒ３ａで示される「アルキル基」としては、Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられる。
　Ｚ１で示される「置換されていてもよいアリール基」としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」と同様の基が挙げられる。
　Ｚ１で示される「置換されていてもよいヘテロアリール基」としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」と同様の基が挙げられる。
　工程１は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩ－１）に対し、好ましくは１～５モル当量である。反応温度は、通常、－５０～２００℃、好ましくは－１０～１００℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、水と上記溶媒との混合溶媒を用いる場合、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒を用いても良い。化合物（ＩＩＩ－１）の使用量は、通常、化合物（ＩＩ－１）に対して０．５～５当量であり、好ましくは０．９～１．１当量である。
　工程２は、通常、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸としては、例えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが用いられる。酸または塩基の使用量は、通常、化合物（Ｉ－１）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ－１）に対し、２～１００モル当量、塩基の使用量は、化合物（Ｉ－１）に対し、１．２～５モル当量である。含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。Ｒ３がｔｅｒｔ－ブチル基である場合には、上記含水溶媒中での反応に加えて、酸分解することが可能である。酸分解に用いる酸として、例えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などが用いられる。この際、溶媒を適宜の割合で混合してもよい。そのような溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが用いられる。酸の使用量は、通常、化合物（Ｉ－１）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ－１）に対し、２～１００モル当量である。反応温度は、通常、－２０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃である。
　また、一般式（Ｉ－１）の化合物は、例えば以下の方法によっても製造することができる（製造方法２）。
［製造方法２］
　一般式（Ｉ－１）で表されるエーテル（チオエーテル）化合物はアルキル鎖上に脱離基を有する一般式（ＩＩ－１）で表される化合物（合成法は後述）を塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ－２）で表される金属アルコキシド誘導体と反応させることによっても、得ることができる（工程３）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ－２）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、ｍ、Ｈａｌ１、Ｘａ、Ｚ１は前記と同義であり、Ｍはナトリウム、カリウム、カルシウム、セシウム、または銀等の金属を表す。〕
　工程３は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、－５０～２００℃、好適には－１０～１００℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（ＩＩＩ－２）の使用量は、通常、化合物（ＩＩ－１）に対して０．５～５当量であり、好ましくは１～２当量である。
　一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＹ部分が－ＣＨ（ＯＨ）－である一般式（Ｉ－３）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－３）などと記載）、一般式（Ｉ－４）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－４）と記載）は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法３）。
［製造方法３］
　製造方法１または２で得られる化合物（Ｉ－１）を還元することにより、アルコール体（化合物（Ｉ－３））が得られる（工程４）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（化合物（Ｉ－４））へと変換することができる（工程５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、ｍ、Ｘ、Ｚ１は前記と同義である。〕
　工程４は、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。還元剤としては、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどの金属水素化ホウ素化合物が用いられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｉ－１）に対し、好ましくは１～５モル当量である。反応温度は、通常、－５０～１５０℃、好適には－１０～５０℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。工程５は、工程２における化合物（Ｉ－１）を化合物（Ｉ－３）に変える以外は、工程２と同様の方法にて実施することができる。
　一般式（Ｉ）である化合物のうち、Ｚがアリール基またはヘテロアリール基であり、そのアリール基またはヘテロアリール基の環上にアリール基またはヘテロアリール基を有する、一般式（Ｉ－６）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－６）と記載）、一般式（Ｉ－７）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－７）と記載）、一般式（Ｉ－８）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－８）と記載）、一般式（Ｉ－９）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－９）と記載）はそれぞれ、製造方法１から３に示される方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる（製造方法４）。
［製造方法４］
　一般式（Ｉ）のＺがアリール基、またはヘテロアリール基であり、そのアリール基またはヘテロアリール基の環上にハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を有する、一般式（Ｉ－５）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－５）と記載）と一般式（ＩＩＩ－３）で表されるホウ素化合物（以下、化合物（ＩＩＩ－３）と記載）または一般式（ＩＩＩ－４）で表されるスズ化合物（以下、化合物（ＩＩＩ－４）と記載）とを、金属触媒の存在下にて反応させることで、アリール基またはヘテロアリール基を導入した化合物（Ｉ－６）を得ることができる（工程６）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体である化合物（Ｉ－７）へと変換することができる（工程７）。また、製造方法３と同様にしてアルコール体である化合物（Ｉ－８）へと変換することができ（工程８）、さらに、脱エステル化してカルボン酸体である化合物（Ｉ－９）へと変換できる（工程９）。なお、原料化合物である化合物（ＩＩＩ－３）、化合物（ＩＩＩ－４）は、通常、公知の方法により容易に合成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｘ、ｍは前記と同義であり、Ｚ２はアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｈａｌ２はハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｒａはアリール基またはヘテロアリール基を示し、Ｒｂは水素原子またはアルキル基を示すか、またはふたつのＲｂが一緒になってオルトフェニレン基、エチレン基、１，１，２，２－テトラメチルエチレン基、または１，３－プロピレン基を形成し、Ｒｃはアルキル基を示す。〕
　ここで、Ｚ２およびＲａで示される「アリール基」としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」と同様の基が挙げられる。
　Ｚ２およびＲａで示される「ヘテロアリール基」としては、Ｚで示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」と同様の基が挙げられる。
　ＲｂおよびＲｃで示される「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられる。
　工程６は、通常、金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。この際、塩基を添加してもよい。金属触媒としては、例えば０価のパラジウム触媒、２価のパラジウム触媒、０価のニッケル触媒などが挙げられる。ここで、０価のパラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどが、２価のパラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが、０価のニッケル触媒としては、例えば１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンニッケルなどが挙げられる。またこれらの触媒に、トリフェニルホスフィン、トリス（ｏ－トリル）ホスフィンなどの単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタンなどの二座配位子などを加えてもよい。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩などが挙げられる。ただし、化合物（ＩＩＩ－４）との反応の場合には塩基を用いる必要はない。金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ－５）に対し、例えば０．０１～１モル当量、好ましくは０．０５～０．５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ－５）に対し、例えば１～２０モル当量、好ましくは１～１０モル当量である。反応温度は、通常、０℃から溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンなどのアミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（ＩＩＩ－４）との反応の場合には、非水系の溶媒中で行うのが好ましい。化合物（ＩＩＩ－３）または化合物（ＩＩＩ－４）の使用量は、化合物（Ｉ－５）に対し、例えば１～５モル当量、好ましくは１～３モル当量である。
　工程７と９は、製造方法１の工程２における化合物（Ｉ－１）を化合物（Ｉ－６）、化合物（Ｉ－８）にそれぞれ変える以外は、工程２と同様の方法にて実施することができる。
　工程８は、製造方法３の工程４と同様の方法にて実施することができる。
　一般式（Ｉ）である化合物のうちＹ部分が－ＣＨ（ＯＲ５’）－（Ｒ５’は炭素数１から６のアルキル基を表す）である一般式（Ｉ－１０）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－１０）と記載）、一般式（Ｉ－１１）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－１１）と記載）は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法５）。
［製造方法５］
　製造方法３で得られる化合物（Ｉ－３）の水酸基をアルキル化することにより、化合物（Ｉ－１０）を得ることができる（工程１０）。さらに本化合物を脱エステル化することにより、化合物（Ｉ－１１）を製造することができる（工程１１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
〔式中、Ｒ５’はアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｘ、ｍ、Ｚ１は前記と同義である。〕
　Ｒ５’で示される「アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ２で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」と同様の基が挙げられる。
　工程１０は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、アルキル化剤を作用させて行われる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、カリウム第３級ブチルオキシド等のアルカリ金属アルコキシドが用いられる。塩基の使用量は、化合物（Ｉ－３）に対し、例えば０．５～１０モル当量、好ましくは１～２モル当量である。アルキル化剤としては、メチルヨージド、エチルブロミド等のハロゲン化アルキルやジメチル硫酸等のアルキルスルホン酸エステル等が用いられる。アルキル化剤の使用量は、化合物（Ｉ－３）に対し、例えば０．５～１０モル当量、好ましくは１～３モル当量である。反応は、通常、－５０℃から２００℃、好ましくは０℃から１００℃の範囲で実施される。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等があげられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　工程１１は工程２における化合物（Ｉ－１）を化合物（Ｉ－１０）に変える以外は、工程２と同様にして行うことができる。
　一般式（Ｉ）である化合物のうちＹ部分が－ＣＨ（ＯＨ）－であり、かつ、光学活性な一般式（Ｉ－１４）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－１４）と記載）、一般式（Ｉ－１５）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－１５）と記載）は、例えば以下の方法により製造することができる（製造方法６、７）。
［製造方法６］
　製造方法３の工程４によって得られる化合物（Ｉ－３）のアルコール部分を、光学活性なカルボン酸またはその誘導体を用いてエステルである一般式（Ｉ－１２）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ－１２）と記載）とし（工程１２）、得られたジアステレオマー混合物を分割（工程１３）後、エステルの切断を行い光学活性なアルコール体（一般式（Ｉ－１４）で表される化合物；以下、化合物（Ｉ－１４）と記載）を得ることができる（工程１４）。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体（一般式（Ｉ－１５）で表される化合物；以下、化合物（Ｉ－１５）と記載）へと変換することができる（工程１５）。なお、工程１４と工程１５は順序を逆にしても良いし、同時に行っても良い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｘ、Ｚ１、ｍは前記と同義であり、式Ａ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｂで表される化合物はエステル化に使用可能な光学活性なカルボン酸誘導体（以下、「光学活性なカルボン酸誘導体」と記載する）を表す。〕
　工程１２においては、使用する光学活性なカルボン酸誘導体に応じた公知の条件が選ばれる。光学活性なカルボン酸誘導体として、例えば（＋）－α－メトキシ－α－トリフロロメチルフェニルアセチルクロリド等の酸クロリドを使用する場合には、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。この場合の塩基としては、例えば、４－ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が用いられる。塩基の量としては、通常、化合物（Ｉ－３）に対して、０．１～１０モル当量が使用される。反応温度は、通常、－２０℃～１００℃、好ましくは、０℃～５０℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などが用いられるほか、塩基であるピリジンを溶媒として用いることもできる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また当該誘導体の使用量は、化合物（Ｉ－３）に対して、通常、０．１～５モル当量であり、好ましくは、０．５～２モル当量である。
　工程１３における分割は、ジアステレオ混合物である化合物（Ｉ－１２）の性状に応じて、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の通常の有機合成における精製手法及びそれらの組み合わせによって行うことができる。工程１４と工程１５は、工程２における化合物（Ｉ－１）を化合物（Ｉ－１３）および／または化合物（Ｉ－１４）に変える以外は、工程２と同様の方法にて行うことができる。なお、工程１４と工程１５は順序を逆にしても良いし、同時に行っても良い。
［製造方法７］
　製造方法１の工程１で得られる化合物（Ｉ－１）に対して不斉還元を行う（工程１６）ことによっても、光学活性なアルコール体である化合物（Ｉ－１４）を得ることができる。さらに、化合物（Ｉ－１４）を脱エステル化してカルボン酸体である化合物（Ｉ－１５）へと変換することができる（工程１７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｘａ、Ｚ１、ｍは前記と同義である。〕
　工程１６は、たとえば非特許文献（日本化学会編　第４版　実験化学講座２６　有機合成ＶＩＩＩ　２３から６８ページ、第５版　実験化学講座１９　有機化合物の合成ＶＩＩ　６５から１７０ページ）等に記載の、公知のカルボニル基の不斉還元の方法によって行うことができる。例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤と不斉配位子とを組み合わせて行うことができる。還元剤としては、ボラン－テトラヒドロフラン錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体などが用いられる。還元剤の使用量は、化合物（Ｉ－１）に対し、好ましくは１～５モル当量である。不斉配位子としては、例えば、（Ｓ）－（－）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン等があげられ、使用量は、化合物（Ｉ－１）に対し、０．００１～１０モル当量、好ましくは０．０１～０．５モル当量である。反応温度は、通常、－５０～１５０℃、好ましくは－１０～５０℃にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
　工程１７は、工程２における化合物（Ｉ－１）を化合物（Ｉ－１４）に変える以外は、工程２と同様の方法にて行うことができる。
　なお、製造方法６または７によって得られた化合物（Ｉ－１５）は、有機合成における公知の方法、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーによる精製、あるいは（Ｓ）または（Ｒ）－フェニルエチルアミン等の光学活性な有機アミンによる塩化と結晶化を行うことにより、光学純度を上げることができる。
　次に原料化合物の代表的な製造方法を示す。
　上記製造方法で使用した化合物（ＩＩ－１）は、例えば以下に示すチオール基を有する一般式（Ｖ）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）と記載）を出発原料として、例えば、以下の製造方法８または９に示す方法によって製造することができる。なお、化合物（Ｖ）は、国際公開第２００６／０４９２３２号パンフレットに記載の方法に従って製造することができる。
［製造方法８］
　カルボン酸である化合物（Ｖ）をハロメチル化することによって、ハロケトン（ＩＩ－１）を得ることができる。（工程１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｈａｌ１、ｍは前記と同義である。〕
　工程１８は、公知の方法、たとえば、非特許文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０（１９５５），３８．）記載の、ジアゾケトンを経由する方法；非特許文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．４２（２００１），５８８７）記載の、カルボン酸から得られるエステルに対して、リチウムジイソプロアミド等の塩基存在下、ジハロメタンを作用させる方法；非特許文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，９６９）記載の、カルボン酸から得られるエステルに対してハロメチルリチウムを作用させる方法；特許文献（ＷＯ９６／２３７５６）記載の、カルボン酸から得られるエステルに対して、ハロ酢酸またはその塩から調製される金属エノラートを作用させたのち脱炭酸させる方法等によって行うことができる。
　ハロ酢酸またはその塩から調製される金属エノラートを作用させる反応は、文献公知の方法で化合物（Ｖ）から容易に合成可能なメチルあるいはエチルエステル等の低級アルキルエステルに対して、ハロ酢酸またはその塩、ｎ－ブチルマグネシウムクロリド等のグリニャール試薬、およびジイソプロピルアミンを加えることによって行うことができる。これらの使用量は、当業者であれば適宜決定することが可能である。反応は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で、－５０℃から１００℃、好ましくは－１０℃から５０℃の範囲で実施することができる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられる。
［製造方法９］
　化合物（Ｖ）から一般式（ＶＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）と記載する）を製造し（工程１９）、これを用いてハロゲン化を行うことにより、ハロケトン（ＩＩ－１）を製造することができる（工程２０）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｈａｌ１、ｍは前記と同義である。〕
　工程１９は、例えば、カルボン酸である化合物（Ｖ）またはその適当な誘導体に対して有機金属試薬を反応させて行うことができる。適当な誘導体としては、例えば公知の方法で合成可能なヒドロキサム酸エステル等があげられる。有機金属試薬としては、メチルマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬あるいはメチルリチウム等のアルキルリチウム試薬が挙げられる。有機金属試薬の使用量は、化合物（Ｖ）またはその適当な誘導体に対して、通常、１～１０モル当量であり、好ましくは３～５モル当量である。当該反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、通常－５０℃から１００℃、好ましくは－２０℃から３０℃の範囲で実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類が挙げられる。
　工程２０は、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、通常－５０℃から１００℃、好ましくは－１０℃から４０℃の範囲で、実施することができる。反応に悪影響を与えない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類があげられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物に対して、通常、０．５～５モル当量であり、好ましくは０．９～２モル当量である。
　また、Ｚがシクロアルキル基、アリールアルキル基、アリールオキシアルキル基、ヘテロアリール基を示す場合についても上記方法に従うことにより、同様に製造することができる。
　このようにして製造される本発明の化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
　また、このようにして得られる化合物（Ｉ）は必要により塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理することによりそれらの塩とすることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患の予防及び／又は治療という観点から有効であり、安全性の高い高脂血症の予防及び／又は治療薬として有用である。
　さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、糖尿病に合併した高脂血症の予防及び／又は治療薬としても有用である。糖尿病に合併した高脂血症とは、糖尿病患者が高脂血症を併発した場合をいい、糖尿病性高脂血症と称することもある。
　本明細書中、「糖尿病患者が高脂血症を併発した病態」とは、糖尿病の治療により血糖値に改善効果が見られても、ＴＧ値、ＬＤＬ－Ｃ値、ＨＤＬ－Ｃ値などが正常値を示さない病態をいい、これらの病態に対して本発明の医薬を治療目的で適用することができる。また、糖尿病患者又はその再発のおそれのある患者で、ＴＧ値、ＬＤＬ－Ｃ値、ＨＤＬ－Ｃ値などが正常値の範囲内であっても、本発明の医薬を治療若しくは予防目的で適用することが可能である。
　本明細書中、「糖尿病に合併した高脂血症を示す患者」とは、糖尿病の治療により血糖値に改善効果が見られても、ＴＧ値、ＬＤＬ－Ｃ値、ＨＤＬ－Ｃ値などが正常値を示さない患者をいい、これらの患者に対して本発明の医薬を投与することができる。
　高脂血症をリポタンパク表現型により分類するＷＨＯ分類が知られている。トリグリセリドが高値を示す表現型としては、Ｉ型高脂血症、ＩＩｂ型高脂血症、ＩＩＩ型高脂血症、ＩＶ型高脂血症、Ｖ型高脂血症などがあり、その中でも特に血清ＴＧが高値かつ／またはＨＤＬが低値を示す糖尿病が強く疑われる人もしくは糖尿病の可能性を否定できない人が本発明の医薬の好ましい適用対象である。もっとも、その他の分類に属する患者で、糖尿病に合併した高脂血症と診断された患者に対しても本発明の医薬を適用することもできる。また、糖尿病患者又はその再発のおそれのある患者で、ＴＧ値、ＬＤＬ－Ｃ値、ＨＤＬ－Ｃ値などが正常値の範囲内を示す患者であっても、本発明の医薬を治療若しくは予防目的で適用することが可能である。
　さらに、本発明の化合物（Ｉ）は糖尿病の予防及び／又は治療薬としても使用することができる。
　ここで、糖尿病とは空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ以上、または、７５ｇ糖負荷試験２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上である場合を指す。また、随時血糖値が２００ｍｇ／ｄＬ以上の場合も糖尿病とする。
　本発明の化合物（Ｉ）は、他の抗高脂血症剤等と同時に同一対象に投与することができ、また、時間差をおいて同一対象に投与することができる。ここにおいて抗高脂血症剤としては、コレステロール合成酵素阻害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物等が挙げられる。本発明化合物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の好ましい化合物、なかでも、実施例１２の化合物は、ＣＹＰによる代謝に関与しないため、ＣＹＰによる代謝に関与する薬剤（例えば、フルバスタチン等）との併用が可能であり、安全性の高い優れた高脂血症等の予防または治療薬となりうる。
　本発明の化合物（Ｉ）及びその酸付加塩を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の医薬上許容される担体と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができる。医薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。上記製剤中には化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩を有効量配合する。
　本発明の化合物（Ｉ）又はその医薬上許容される塩の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０５～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１～数回に分けて投与するのが好ましい。
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　１Ｈ－ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で表し、自明な多重度をｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレット　オブ　ダブレッツ）、ｔｄ（トリプレット　オブ　ダブレッツ）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）などと表した。質量分析結果は、高速液体クロマトグラフィー質量分析法（エレクトロスプレーイオン化法）による、（Ｍ＋Ｈ）＋の値を示した。
実施例１
２－｛［４－（クロロアセチル）－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－メチル－エチルスルファニル）－チアゾール－４－カルボン酸を塩化メチレン１２００ｍＬに溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９１．７０ｇ、４－ジメチルアミノピリジン５．８６ｇ、メタノール１９．４７ｍＬを加えて室温で一夜撹拌した。希塩酸（約０．５ｍｏｌ／Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液各５００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣を再び酢酸エチル７００ｍＬに溶解し、希塩酸（約０．２ｍｏｌ／Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液各３００ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１０：１、約５００ｍＬ）で洗浄し、固体をろ取した。ろ液は溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシアＢＷ－３００を５００ｇ使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄した。先の固体とあわせて、２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－メチル－エチルスルファニル）－チアゾール－４－カルボン酸　メチルエステルを９４．６ｇ得た。
　ジイソプロピルアミン７５ｍＬとＴＨＦ１００ｍＬとの混合溶液にｎ－ブチルマグネシウムクロリド（２Ｍ，ＴＨＦ溶液）２５０ｇを滴下し、４０℃の湯浴中２時間１０分撹拌した（Ａ液）。別途、先に得られた２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－メチル－エチルスルファニル）－チアゾール－４－カルボン酸　メチルエステル３９．０４ｇとクロル酢酸１７．４３ｇをＴＨＦ１５０ｍＬに溶解し、氷冷下１時間撹拌した（Ｂ液）。Ｂ液に先に調製したＡ液を１０分かけて滴下した。滴下終了後氷浴を取り去り、さらに１時間撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、１Ｎ塩酸水を加えて溶液のｐＨが３程度になるように調整した後、酢酸エチル５００ｍＬと２００ｍＬで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬ（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、カラムクロマトグラフィー（最初に富士シリシアＢＷ－３００を５００ｇ使用して高極性成分を除去した。その後、モリテックス社Ｐｕｒｉｆ　Ｐａｃｋ　ＳＩ　６０μｍ　ｓｉｚｅ　２００を用いて２回に分けて精製。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→６５／３５）により精製して、表題化合物を褐色油状物質として１２．３８ｇ得た。同様の操作を同じスケールでもう１度実施し、目的物を１１．４９ｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６６（６Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ－ＭＳ：２８０（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋
実施例２
２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
実施例２－１
２－［（４－｛［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　実施例１で得られた２－｛［４－（クロロアセチル）－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル２３．８ｇおよび４’－フルオロビフェニル－４－オール１２．００ｇをトルエン６５０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）７１ｍＬ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム２．６２ｇ、水７１ｍＬを加えて３時間加熱還流後、放冷し、分液した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬで２回、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍＬで２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（モリテックスＰｕｒｉｆ　Ｐａｃｋ　ＳＩ　６０μｍ　ｓｉｚｅ　２００使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／１５１→７０／３０）により精製して表題化合物を淡黄色油状物として１．１２８ｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．９１～７．１３（４Ｈ，ｍ），７．４５～７．５１（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ－ＭＳ：４３２（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋
実施例２－２
２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例２－１で得られた２－［（４－｛［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル９６７ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム７５ｍｇを加えて２時間３０分撹拌した。水１０ｍＬを加えたのち、塩酸水（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを約３に調整し、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（モリテックス社Ｐｕｒｉｆ　Ｐａｃｋ　ＳＩ　６０μｍ　ｓｉｚｅ　２００使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→６／４）により精製して表題化合物を淡黄色油状物として９０７ｍｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４２～７．５１（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ－ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２－３
２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　実施例２－２で得られた２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル８７７ｍｇを塩化メチレン３ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍＬを加えて室温で一夜撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（モリテックス社Ｐｕｒｉｆ　Ｐａｃｋ　ＳＩ　６０μｍ　ｓｉｚｅ　２００を使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３→０／１０）により得られた目的物を含む画分の溶媒を留去したところ白色の固体が得られた。これをヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で加熱溶解ののち冷却して固体を沈殿させ、表題化合物を４５０．６ｍｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３～７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ－ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３
２－［（４－｛［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例２－１で得られた２－［（４－｛［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１２４ｍｇを用いて、実施例２－３と同様の操作により、表題化合物６９ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６９（６Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４～７．５０（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ－ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４
２－［（４－｛［（４’－クロロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例１で得られた２－｛［４－（クロロアセチル）－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル５６１ｍｇと４’－クロロビフェニル－４－オール３０７ｍｇを用いて、実施例２－１と同様の操作を順次行うことにより、２－［（４－｛［（４’－クロロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを１２９ｍｇ得、さらに実施例２－２、２－３と同様の操作を行うことにより、表題化合物３６ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４４～７．５０（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ－ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５
２－［（４－｛２－［（４’－クロロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例１で得られた２－｛［４－（クロロアセチル）－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１．４９ｇと、４’－クロロビフェニル－４－オール７７２ｍｇを用いて、実施例２－１と同様の操作を行うことにより２－［（４－｛［（４’－クロロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを８６４ｍｇ得、この５６８ｍｇを用いて実施例２－２、２－３と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物２９９ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．５Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６～７．４９（６Ｈ，ｍ）．
ＬＣ－ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６
２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－メトキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁）２４ｍｇをＤＭＦ５ｍＬに懸濁し、ここに実施例２－２で得られた２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル３３１ｍｇをＤＭＦ１．５ｍＬに溶解して加えた。発泡がおさまってからここにヨウ化メチル０．１２ｍＬを加え、室温で３０分撹拌した。水２０ｍＬを加えて撹拌後、酢酸エチル５０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後カラムクロマトグラフィーにて精製（富士シリシアシリカゲルＢＷ３００使用。溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～７／３）して、表題化合物のｔｅｒｔ－ブチルエステルを２２２ｍｇ得た。これを用いて実施例２－３と同様の操作を行うことにより、表題化合物１７７ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８～７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ－ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７
２－｛［４－（２－｛［５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシエチル）－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
実施例７－１
２－［（４－｛［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］－アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン１．７９５ｇをメタノール６０ｍＬに溶解し、硝酸銀１．７５２ｇを水４０ｍＬに溶解した溶液を加えて撹拌した。２８％アンモニア水を加えて、析出した沈殿をろ取して、５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジンの銀塩を２．６８ｇ得た。この塩２．３７ｇと実施例１で得られた２－｛［４－（クロロアセチル）－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル２．３６４ｇをエタノール５０ｍＬに溶解して、４６時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過した後溶媒を留去し、残渣を再び酢酸エチル１００ｍＬに溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製（山善ＨＩ－ＦＬＡＳＨＴＭ　ＣＯＬＵＭＮ　ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～６／４）して、表題化合物を２４７ｍｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ）６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例７－２
２－｛［４－（２－｛［５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシエチル）－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例７－１で得られた２－［（４－｛［（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ］－アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル２４２ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに溶解し、４－フルオロフェニルホウ酸１０７ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５８ｍｇ、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、３．５時間加熱還流した。反応液に水と酢酸エチルを加えて撹拌、分液した後、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製（山善ＨＩ－ＦＬＡＳＨＴＭ　ＣＯＬＵＭＮ　ｓｉｚｅ２Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～６／４）して、２－｛［４－（２－｛［５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１－アセチル）－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを１４０ｍｇ得た。これを用いて実施例２－２、２－３と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物５８ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６６（６Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１２．３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４～７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，９Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＬＣ－ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８
２－｛［４－アセチル－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－メチル－エチルスルファニル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸３０．３４ｇ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９．１７ｇおよび１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１３．３５ｇをジメチルホルムアミド５５０ｍＬに氷冷下溶解し、室温まで上昇させて１時間３０分撹拌した。別途、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１４．６３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁し、２０％炭酸カリウム水溶液５０ｍＬを加えて、フリーのアミンとした後に分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した溶液を、先のジメチルホルムアミド反応液に加え、室温で一夜撹拌した。反応液に水５００ｍＬを加えて撹拌後、酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、抽出液は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液各５００ｍＬで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製（山善ＨＩ－ＦＬＡＳＨＴＭ　ＣＯＬＵＭＮ　ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～５／５、２回に分けて実施）して、２－［（４－｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステルを３２．５６ｇ得た。この３０．５４ｇをテトラヒドロフラン４００ｍＬに溶解し、溶液にさらに氷冷下でメチルマグネシウムブロミド（１．４ｍｏｌ／Ｌ、トルエン／テトラヒドロフラン＝７５／２５の溶液）６８ｍＬを３０分かけて滴下した。１時間２５分後、メチルマグネシウムブロミド溶液を５ｍＬ追加し、さらに１時間１０分撹拌した。原料がなくなったことを薄層クロマトグラフィーにて確認後、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水２００ｍＬを加えて撹拌し、酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液各２００ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製（山善ＨＩ－ＦＬＡＳＨＴＭ　ＣＯＬＵＭＮ　ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０、３回に分けて実施。）し、表題化合物を２１．８９ｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７１（６Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ－ＭＳ：３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９
２－｛［４－ブロモアセチル－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例８で得られた２－｛［４－アセチル－１，３－チアゾール－２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル１５．９０ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍＬに溶解し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド２１．８１ｇを１５分かけて少しずつ加えた後、室温で一夜撹拌した。析出した固体をろ去後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液各１００ｍＬにて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製（山善ＨＩ－ＦＬＡＳＨＴＭ　ＣＯＬＵＭＮ　ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０、５回に分けて実施）し、表題化合物１２．２８ｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ－ＭＳ：３２４（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋
実施例１０
２－［（４－｛（１Ｓ）－２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
実施例１０－１
２－［（４－｛［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
　実施例９で得られたブロムケトン体１０．４６２ｇをアセトン３００ｍＬに溶解し、４’－フルオロビフェニル－４－オール５．１７ｇ、炭酸カリウム３．８０ｇを加え６時間２０分加熱還流した。固体をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、残渣をトルエン１００ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）５０ｍＬで３回洗浄後、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後カラムクロマトグラフィーで精製（３回に分割。モリテックス社ｐｕｒｉｆ　ｐａｋＴＭ　Ｓｉ６０μｍ、サイズ２００使用。展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～６０／４０）して表題化合物を７．３６ｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｓ），５．４（２Ｈ，ｓ），７．００～７．１３（４Ｈ，ｍ），７．４５～７．５５（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０－２
２－［（４－｛（１Ｓ）－２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル
　（Ｓ）－（－）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサボロジン４１０ｍｇとボラン－ジメチルスルフィド錯体（１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液）１１．８４ｍＬを塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、実施例２－１で得られたケトン体７．２１ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液を室温で３５分かけて滴下し、さらに３時間２５分撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水５０ｍＬを少しずつ加えて１時間撹拌後分液し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水、飽和食塩水各５０ｍＬで順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、再びテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、１０％炭酸カリウム水溶液５０ｍＬを加えて１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ、５０ｍＬ）し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製（２回に分割。モリテックス社ｐｕｒｉｆ　ｐａｋＴＭ　Ｓｉ６０μｍ、サイズ２００使用。展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）して、表題化合物を５．８０ｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６４（６Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４２～７．５１（５Ｈ，ｍ）．
実施例１０－３
２－［（４－｛（１Ｓ）－２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
　実施例１０－２で得られた２－［（４－｛（１Ｓ）－２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル９０４ｍｇをジオキサン５ｍＬに溶解し、濃塩酸０．５ｍＬを加えて油浴温度９５℃で３時間３０分撹拌した。反応液を放冷後、水酸化カリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）１５ｍＬを加え撹拌した。これをヘキサンとテトラヒドロフランの混合溶媒（２／１）で洗浄し、水層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨを１程度に調整し、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（山善ＨＩ－ＦＬＡＳＨＴＭ　ＣＯＬＵＭＮ　ｓｉｚｅ３Ｌ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）し、目的のカルボン酸の粗生成物を６２４ｍｇ得た。同様の反応をアルコール体４．８９ｇを用いて繰り返し実施し、目的のカルボン酸の粗生成物を３．６８ｇ得た。得られたカルボン酸４．３３ｇをヘキサン６０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、（Ｒ）－フェネチルアミン１．２７ｍＬを加え一夜放置した。析出した固体（異性体混合比　７３．４６：２６．５４。異性対比は、ダイセル社製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ－Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフロロ酢酸＝７０／３０／０．１）を用いた分析により決定した。）をろ去し、ろ液（異性体混合比　９９．４：０．６）の溶媒を留去したのち再びヘキサン３０ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬの混合溶媒に湯浴で加温して溶解し、さらにヘキサンを１０ｍＬ加えて室温で一夜放置して析出した固体をろ取して塩を３．１３７ｇ得た（異性体比　９９．７９：０．２１）。
　上記分割工程で得られた塩を水３０ｍＬとエタノール１０ｍＬの混合溶媒に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨを１程度に調整した。溶媒を留去後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（山善ＨＩ－ＦＬＡＳＨＴＭ　ＣＯＬＵＭＮ　ｓｉｚｅＬ、溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～０／１００）して、カルボン酸を２．１９ｇ（塩化の前からの回収率５０．５％）得た。ここから４８６ｍｇ分とりわけて、ヘキサン１０ｍＬと酢酸エチル４ｍＬに加温して溶解し、放冷すると結晶が析出したので、ろ取して目的のカルボン酸を白色結晶として３５７ｍｇ得た（回収率７３．５％）。同様に残りのカルボン酸を用いて、白色結晶を１．２３５ｇ得た（回収率７４．１％）。２回に分けて得られた結晶を合わせてヘキサン３５ｍＬと酢酸エチル２０ｍＬで再結晶を行い、表題化合物を１．３０５ｇ得た。なお、絶対構造は、実施例１２の方法にて得られる化合物と比旋光度の符合が一致することからＳ体と決定した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ：１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４～７．５１（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ－ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
旋光度：［α］Ｄ ２０＝＋５１．０°（０．０５８ｇ、エタノール、１０ｍＬ、１００ｍｍ）
光学純度：９９．８％ｅｅ以上［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ－Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフロロ酢酸＝７０／３０／０．１、検出波長２６０ｎｍ］
実施例１１
２－［（４－｛（１Ｒ）－２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
　（Ｓ）－（－）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサボロジンの代わりに、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサボロジンを用いて、実施例１０と同様の反応を行うことにより表題化合物を７９１ｍｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３００ＭＨｚ）
δ：１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４～７．５１（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ－ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
旋光度：［α］Ｄ ２０＝－５１．０°（０．０４４ｇ、エタノール、１０ｍＬ、１００ｍｍ）
光学純度：９９．８％［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ－Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、溶出溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／トリフロロ酢酸＝７０／３０／０．１、検出波長２６０ｎｍ］
実施例１２
２－［（４－｛（１Ｓ）－２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
実施例１２－１
１－｛２－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１，１－ジメチル－２－オキソエチル）チオ］－１，３－チアオゾール－４－イル｝－２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］エチル　（２Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－２－メトキシ－２－フェニルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例２－１、２－２を順次行うことにより得られた２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸　ｔｅｒｔ－ブチルエステル２．３２ｇをピリジン２０ｍＬに溶解して、さらに（Ｓ）－（＋）－α－メトキシ－α－トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド１．８ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン１．１６ｇ（９．５ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した。水を５０ｍＬ加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出後、１規定塩酸水２０ｍＬで２回、飽和重曹水と飽和食塩水各４０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（カラム：モリテックスｐｕｒｉｆ－ｐａｋ　ＳＩ　６０，２００ｇ；溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→６／４）してジアステレオマー混合物を３．２９ｇ得た。これを、ヘキサン５０ｍＬを用いて再結晶して、結晶Ａを１．１７９ｇ得た。次にろ液を濃縮して得られた残渣からヘキサン４０ｍＬで再結晶して結晶Ｂを０．８４５ｇ得た。結晶Ｂは、Ｘ線結晶構造解析により絶対配置は（１Ｒ）体と判明した。従って、結晶Ａの絶対配置は（１Ｓ）体と決定した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
結晶Ａ
δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．４２～４．５５（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４～７．５５（１０Ｈ，ｍ）．
ＬＣ－ＭＳ：７０６（Ｍ＋＋１）
結晶Ｂ
δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．４１～４．５９（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７～７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４５～７．５８（９Ｈ，ｍ）．
実施例１２－２
２－［（４－｛（１Ｓ）－２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
　実施例１２－１で得られた結晶Ａ９００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍＬを加えて２時間１０分加熱還流した。ＴＬＣにより、原料のアシル体が残っていることがわかったので、水酸化ナトリウム水溶液を０．６ｍＬ追加し、さらに７時間３０分加熱還流した。放冷後、水１０ｍＬを加え、ジエチルエーテル２０ｍＬで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（カラム：モリテックスｐｕｒｉｆ－ｐａｋ　ＳＩ　６０，６０ｇ；溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→６／４）してアルコール体を６２３ｍｇ得た。これを５８１ｍｇ塩化メチレン１ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えて一夜撹拌した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製（カラム：モリテックスｐｕｒｉｆ－ｐａｋ　ＳＩ　３０，６０ｇ；溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４→酢酸エチルのみ）して、表題化合物を３１１ｍｇ得た。
Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３～７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ－ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
旋光度：［α］２１．８ Ｄ　＋４７．７５（ｃ　１．００，ＥｔＯＨ）
実施例１３
２－［（４－｛（１Ｒ）－２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
　実施例１２－１で得られた結晶Ｂ８００ｍｇ用いて、実施例１２－２と同様にして、表題化合物を３１０ｍｇ得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）
δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，９．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３～７．５０（５Ｈ，ｍ）．
ＬＣ－ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）
旋光度　［α］２２．３ Ｄ　－５１．０７（ｃ　１．００，ＥｔＯＨ）
［実験例１］
　ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αに対する転写活性化試験
　１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて培養したＣＶ－１細胞（ＣＣＬ－７０、大日本製薬社製）に、酵母の転写因子（ＧＡＬ４）のＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域との融合蛋白質（ＧＡＬ４－ｈＰＰＡＲαＬＢＤ，Diabetes 47:1841-1847, 1998により作製）および内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼを発現するｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）ならびにレポーターとなるホタルルシフェラーゼを発現するＧＡＬ４応答性ＴＫベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）をリポフェクトアミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いてトランスフェクションした。２４時間後、被検化合物を添加した無血清培地に交換し、２４時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　化合物Ａ：２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］エチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸
　この結果より、本発明化合物はヒトＰＰＡＲαに対して強力な転写活性作用を有することが示された。
　以上より、本発明化合物はヒトＰＰＡＲα阻害作用を有することが明らかになった。
　また、上表の通り、当該実験例において、化合物Ａの転写活性化作用は１０．４１ｎｍｏｌ／ｌであり、本発明の好ましい化合物、なかでも実施例１２の化合物は、３倍以上強い活性を示した。
［実験例２］
　ｉｎ　ｖｉｖｏにおける脂質低下作用
１）正常ラットにおける血中トリグリセリド（ＴＧ）低下作用
　ＳＤ系雄性ラット（セアック吉富社製）の７～９週齢を用いて試験を行った。試験化合物および対照化合物（ＧＷ－９５７８：J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788）を１％エタノール、０．０５％　ｔｗｅｅｎ８０（終濃度）により溶解または懸濁した後、０．５％　hydroxypropylmethyl cellurose（ＨＰＭＣ）を加え所定の濃度に調製した液を１日１回４日間経口投与した。４日間投与後に非絶食下頸静脈より採血し、血中ＴＧを酵素法にて測定した。低下率はｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均血中ＴＧ量から薬物投与群の平均血中ＴＧ量を引いた値のｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均血中ＴＧ量に対する割合を求めることで算出した。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　この結果より、本発明化合物は優れた血中ＴＧ低下作用を有することが示された。
　また、実施例１２の化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ投与により、１５．１％のＴＧ低下作用を示したのに対し、化合物Ａは同用量ではＴＧ低下作用をほとんど示さなかった（ＴＧ低下作用：０．７％）。したがって、実験例１２の化合物は、化合物Ａと比較して、低用量から優れたＴＧ低下作用を示すことが判明した。
２）高コレステロール食処置ラットの血清脂質に及ぼす影響
　ＳＤ系雄性ラット（セアック吉富社製）の８週齢に標準飼料ＣＥ－２（日本クレア社製）に１％コレステロール、２％オリーブ油および０．２％コール酸を添加した飼料を試験化合物投与１週間前より投与終了日まで処置した。試験化合物および対照化合物（ＧＷ－９５７８）を１％エタノール、０．０５％　Ｔｗｅｅｎ８０（終濃度）により溶解または懸濁した後、０．５％　hydroxypropylmethyl cellurose（ＨＰＭＣ）を加え所定の濃度に調製した液を１日１回５日間経口投与した。５日間投与後に非絶食下頸静脈より採血し、血中脂質を酵素法にて測定した。低下率はｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均血中トリグリセリド（ＴＧ）量（または平均血中総コレステロール（ＴＣ）量）から薬物投与群の平均血中ＴＧ量（または平均血中ＴＣ量）を引いた値のｖｅｈｉｃｌｅ投与群の平均血中ＴＧ量（または平均血中ＴＣ量）に対する割合を求めることで算出した。
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　この結果より、本発明化合物は優れた血中脂質（ＴＧ、ＴＣ）低下作用を有することが示された。
　以上の結果より本発明化合物は優れた血中脂質低下作用を有することが明らかになった。
［実験例３］
　代謝分子種同定試験（ミクロソームによる酸化的代謝）
　ＣＹＰ分子種同定用反応液として、ミクロソームを含有する反応液［１４Ｃで標識された被験化合物（２μｍｏｌ／Ｌ）、ミクロソーム（０．５ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬのヒト肝ミクロソームあるいは５０ｐｍｏｌ　ＣＹＰ／ｍＬのＣＹＰ発現系ミクロソーム（Ｃｏｎｔｒｏｌミクロソーム，ＣＹＰ１Ａ２，ＣＹＰ２Ａ６，ＣＹＰ２Ｂ６，ＣＹＰ２Ｃ８，ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ１９，ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ｅ１またはＣＹＰ３Ａ４））、ＥＤＴＡ（０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＮａ－Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，　０．１ｍｏｌ／Ｌ）］を調製し、３７℃で５分間プレインキュベーションした後、ＮＡＤＰＨ生成系の溶液［β－ＮＡＤＰ＋（０．５ｍｍｏｌ／Ｌ）、グルコース－６－フォスフェイト（Ｇ－６－Ｐ）（５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）、塩化マグネシウム（５．０ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＧ－６－Ｐ　ＤＨ（１．０ｕｎｉｔ／ｍＬ）］をそれぞれ添加して反応を開始した。なお、ＣＹＰ２Ａ６およびＣＹＰ２Ｃ９のＣＹＰ発現系ミクロソームでは、Ｎａ－Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，　０．１ｍｏｌ／Ｌ）に代えて、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４，　０．１ｍｏｌ／Ｌ）を使用した。
　一方、阻害剤検討用反応液として、［１４Ｃで標識された被験化合物（０．２μｍｏｌ／Ｌおよび２μｍｏｌ／Ｌ）、阻害剤溶液（Ｓｕｌｆａｐｈｅｎａｚｏｌｅ）（１０μｍｏｌ／Ｌ）、ヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）、ＥＤＴＡ（０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＮａ－Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，　０．１ｍｏｌ／Ｌ）］を調製し、３７℃で５分間プレインキュベーションした後、ＮＡＤＰＨ生成系の溶液を添加して反応を開始した。
　これら反応液を３７℃で２０分間インキュベーションした後、反応液の３倍量のエタノールを添加して反応を停止した。この反応液に所定量の非標識代謝物混合溶液を加え攪拌（約５分）し、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、１０分）後、上清を採取した。残渣に反応液の３倍量のエタノールを添加し、攪拌（約５分）後、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、１０分）した。上清を採取し、先に採取した上清と合わせ、窒素気流下、約４０oＣで溶媒留去した。残渣に所定量のＨＰＬＣ移動相または適当な溶媒を添加し、攪拌したものをＨＰＬＣ試料とした。これをＨＰＬＣに注入し、ラジオクロマトグラムを得た。得られたラジオクロマトグラムから１４Ｃで標識された被験化合物の代謝活性および代謝物生成活性を算出した。
　その結果、化合物Ａは主にＣＹＰ２Ｃ９で代謝され、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１９によっても代謝されることが判明した。一方、実施例１２の化合物は、ヒト肝ミクロソームによる酸化的代謝は確認できなかった。
　化合物Ａについてはヒト肝ミクロソームにおいて酸化的代謝が認められたため、阻害剤を用いた検討を実施した。阻害剤を用いた検討からも、化合物Ａの代謝に関与する主な酵素はＣＹＰ２Ｃ９であることを確認した。
　本発明によれば、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有し、安全性の高い高脂血症の予防および／または治療薬として有用な化合物を提供することができる。また、本発明によれば、上記化合物を合成するために有用な中間体を提供することができる。
　本出願は、日本で出願された特願２００８－３０６８０３（出願日：２００８年１２月１日）を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (11)

  1. 　下記式（I）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    　Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を示すか、またはＲ1およびＲ2は相互に結合して、置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成し；
    　Ｒ3は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示し；
    　Ｒ4は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；
    　ｍは、０～３の整数を示し；
    　Ｘは、結合、酸素原子または硫黄原子を示し；
    　Ｙは、カルボニル基または－ＣＨ（ＯＲ５）－（式中、Ｒ５は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す）で表される基を示し；
    　Ｚは、
    ハロゲン原子、
    置換基を有していてもよいアルキル基、
    置換基を有していてもよいシクロアルキル基、
    置換基を有していてもよいアリール基、
    置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいアリールアルケニル基、
    置換基を有していてもよいアリールオキシアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリール基または
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  2. 　下記式（I’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、前記と同義である。〕で表される請求項１に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。 
  3. 　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１－１５アルキル基を示し、
    　Ｒ3が、水素原子またはＣ１－１５アルキル基を示し；
    　Ｒ4が、水素原子を示し；
    　ｍが、０を示し；
    　Ｘが、結合または酸素原子を示し；
    　Ｙが、カルボニル基または－ＣＨ（ＯＲ5）－（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１－１５アルキル基を示す）で表される基を示し；
    　Ｚが、ハロゲン原子、Ｃ１－１５アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す、
    請求項１または２に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  4. 　Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、Ｃ１－６アルキル基を示し、
    　Ｒ3が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
    　Ｒ4が、水素原子を示し；
    　ｍが、０を示し；
    　Ｘが、結合または酸素原子を示し；
    　Ｙが、カルボニル基または－ＣＨ（ＯＲ5）－（式中、Ｒ5は、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示す）で表される基を示し；
    　Ｚが、
    (1) ハロゲン原子、
    (2) Ｃ１－６アルキル基、
    (3) 
    　(i) Ｃ１－６アルキル、
    　(ii) ハロ－Ｃ１－６アルキル、
    　(iii) Ｃ６－１４アリールおよび
    　(iv) ハロ－Ｃ６－１４アリール
    からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、Ｃ６－１４アリール基または
    (4) 
    　(i) Ｃ１－６アルキル、
    　(ii) ハロ－Ｃ１－６アルキル、
    　(iii) Ｃ６－１４アリールおよび
    　(iv) ハロ－Ｃ６－１４アリール
    からなる群から選択される１～３個の置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基を示す、
    請求項１または２に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  5. 　式（I）または式（I’）中、
    　Ｚにおける置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基が、下記式（Ｚａ～Ｚｎ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール基またはハロ－Ｃ６－１４アリール基を示し、
    Ｅ１は、酸素原子、硫黄原子または－ＮＲ２０－（式中、Ｒ２０は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基またはヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル基を示す）。〕
    からなる群から選択される置換基で表される、請求項１～３のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  6. 　２－［（４－｛［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
    ２－［（４－｛２－［（４’－フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
    ２－［（４－｛［（４’－クロロビフェニル－４－イル）オキシ］アセチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
    ２－［（４－｛２－［（４’－クロロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
    ２－［（４－｛２－［(４’－フルオロビフェニル－４－イル)オキシ］－１－メトキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
    ２－｛［４－（２－｛［５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］オキシ｝－１－ヒドロキシエチル）－１，３－チアゾール２－イル］チオ｝－２－メチルプロピオン酸；
    ２－［（４－｛（１Ｓ）－２－［（４’―フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
    または
    ２－［（４－｛（１Ｒ）－２－［（４’―フルオロビフェニル－４－イル）オキシ］－１－ヒドロキシエチル｝－１，３－チアゾール－２－イル）チオ］－２－メチルプロピオン酸；
    であるカルボン酸またはその誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療薬。
  8. 　請求項１～６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物の、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療用医薬の製造のための使用。
  9. 　請求項１～６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。
  10. 　請求項１～６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする、高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療方法。
  11. 　高脂血症、糖尿病に合併した高脂血症、動脈硬化症、虚血性心疾患および糖尿病から選ばれる疾患の予防及び／又は治療用である、請求項１～６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体若しくはその医薬上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
PCT/JP2009/070185 2008-12-01 2009-12-01 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途 WO2010064633A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020117015086A KR101290868B1 (ko) 2008-12-01 2009-12-01 티아졸환을 포함하는 카르복실산 유도체 및 그의 의약 용도
AU2009323367A AU2009323367B2 (en) 2008-12-01 2009-12-01 Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
CN2009801558737A CN102300853A (zh) 2008-12-01 2009-12-01 含有噻唑环的羧酸衍生物及其药学用途
CA2744985A CA2744985C (en) 2008-12-01 2009-12-01 Carboxylic acid derivative containing thiazole ring useful for the prevention or treatment of hyperlipidemia
JP2010541324A JP5357894B2 (ja) 2008-12-01 2009-12-01 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
US13/132,292 US8497382B2 (en) 2008-12-01 2009-12-01 Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
EP09830399.3A EP2380884B1 (en) 2008-12-01 2009-12-01 Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-306803 2008-12-01
JP2008306803 2008-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010064633A1 true WO2010064633A1 (ja) 2010-06-10

Family

ID=42233281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/070185 WO2010064633A1 (ja) 2008-12-01 2009-12-01 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8497382B2 (ja)
EP (1) EP2380884B1 (ja)
JP (1) JP5357894B2 (ja)
KR (1) KR101290868B1 (ja)
CN (1) CN102300853A (ja)
AU (1) AU2009323367B2 (ja)
CA (1) CA2744985C (ja)
TW (1) TW201022221A (ja)
WO (1) WO2010064633A1 (ja)

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996015784A2 (de) 1994-11-09 1996-05-30 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-dichloralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung diese enthaltende arzneimittel, und ihre verwendung zur behandlung der insulinresistenz
WO1996023756A1 (fr) 1995-02-03 1996-08-08 Kaneka Corporation PROCEDES DE PRODUCTION D'α-HALOCETONES, D'α-HALOHYDRINES ET D'EPOXYDES
WO2000023407A2 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Glaxo Group Limited Ureido-thiobutyric acid derivatives as ppar-agonists
WO2000075103A1 (fr) 1999-06-09 2000-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES D'ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a)
WO2001090087A1 (fr) 2000-05-26 2001-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Composes heterocycliques
WO2002028821A2 (de) 2000-10-05 2002-04-11 Bayer Aktiengesellschaft Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften.
WO2002038553A2 (en) 2000-11-10 2002-05-16 Eli Lilly And Company Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
WO2002096894A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Glaxo Group Limited Thiazole or oxazole derivatives which are useful in the treatment of cardiovascular and related diseases
WO2006049232A1 (ja) 2004-11-04 2006-05-11 Mitsubishi Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2007126043A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
JP2008527021A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 アダムド エスピー．ゼット オー．オー． 新規な３−フェニルプロピオン酸誘導体およびそのＰＰＡＲγ受容体リガンドとしての使用
JP2008306803A (ja) 2007-06-06 2008-12-18 Denso Corp 車両用制御装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4790969B2 (ja) 2000-08-11 2011-10-12 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
GB0113231D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1424330B1 (en) * 2001-08-10 2011-09-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator for peroxisome proliferator-responsive receptor delta
EP1964575B1 (en) * 2005-11-28 2015-09-23 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical comprising ppar agonist

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996015784A2 (de) 1994-11-09 1996-05-30 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-dichloralkancarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung diese enthaltende arzneimittel, und ihre verwendung zur behandlung der insulinresistenz
WO1996023756A1 (fr) 1995-02-03 1996-08-08 Kaneka Corporation PROCEDES DE PRODUCTION D'α-HALOCETONES, D'α-HALOHYDRINES ET D'EPOXYDES
JP2002527496A (ja) * 1998-10-16 2002-08-27 グラクソ グループ リミテッド 化学化合物
WO2000023407A2 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Glaxo Group Limited Ureido-thiobutyric acid derivatives as ppar-agonists
WO2000075103A1 (fr) 1999-06-09 2000-12-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. DERIVES D'ACIDE PHENYLPROPIONIQUE SUBSTITUES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR HUMAIN ACTIVE DE LA PROLIFERATION DES PEROXYSOMES (PPAR) $g(a)
WO2001090087A1 (fr) 2000-05-26 2001-11-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Composes heterocycliques
WO2002028821A2 (de) 2000-10-05 2002-04-11 Bayer Aktiengesellschaft Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften.
WO2002038553A2 (en) 2000-11-10 2002-05-16 Eli Lilly And Company Triazole derivatives and their use as peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
WO2002096894A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Glaxo Group Limited Thiazole or oxazole derivatives which are useful in the treatment of cardiovascular and related diseases
WO2006049232A1 (ja) 2004-11-04 2006-05-11 Mitsubishi Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
JP2008527021A (ja) * 2005-01-19 2008-07-24 アダムド エスピー．ゼット オー．オー． 新規な３−フェニルプロピオン酸誘導体およびそのＰＰＡＲγ受容体リガンドとしての使用
WO2007126043A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
JP2008306803A (ja) 2007-06-06 2008-12-18 Denso Corp 車両用制御装置

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Jikken Kagaku Kouza 19 organic compound synthesis VII", pages: 65 - 170
"Jikken Kagaku Kouza 26 organic synthesis VIII", pages: 23 - 68
AM. J. PHYSIOL., vol. 283, 2002, pages H949
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 11, 2001, pages 1225
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 12, 2002, pages 333
DIABETES, vol. 47, 1998, pages 1841 - 1847
J. CHEM. SOC. CHEM. COMMUN., 1994, pages 969
J. MED. CHEM., vol. 42, 1999, pages 3785
J. MED. CHEM., vol. 42, 1999, pages 3785 - 3788
J. MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 5121
J. ORG. CHEM., vol. 20, 1955, pages 38
See also references of EP2380884A4
TETRAHEDRON LETT., vol. 42, 2001, pages 5887

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009323367B2 (en) 2013-05-23
TW201022221A (en) 2010-06-16
JP5357894B2 (ja) 2013-12-04
KR20110088597A (ko) 2011-08-03
EP2380884A1 (en) 2011-10-26
CN102300853A (zh) 2011-12-28
CA2744985C (en) 2014-05-06
US8497382B2 (en) 2013-07-30
EP2380884B1 (en) 2014-02-12
CA2744985A1 (en) 2010-06-10
JPWO2010064633A1 (ja) 2012-05-10
KR101290868B1 (ko) 2013-07-29
EP2380884A4 (en) 2012-06-06
US20110237630A1 (en) 2011-09-29
AU2009323367A1 (en) 2011-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5243696B2 (ja) ベンゼン誘導体
JP6049791B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
JP3997491B2 (ja) カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩
JP5225076B2 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
JP6215832B2 (ja) アミノピリミジンキナーゼ阻害剤
EP2007726B1 (en) Benzamide and heteroarene derivatives as cetp inhibitors
WO2008016175A1 (fr) Agent activant de récepteur activé par les proliférateurs des peroxysomes
WO2006049232A1 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2016031987A1 (ja) オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
WO2018005807A1 (en) 1 h-pyrazol-1 -yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
US20170158704A1 (en) Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity
WO2002051820A1 (fr) Composes derives de dihydronaphtalene et medicaments utilisant ces composes comme ingredient actif
JP5357894B2 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
MX2015002624A (es) Nuevas tiofenilamidas no anuladas como inhibidores de las proteinas de union a acido graso (fabp) 4 y/o 5.
JP2002212179A (ja) 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
AU2020320034A1 (en) Inhibitors of human ATGL
WO2004067495A1 (fr) Composes d'alanine, leur procede de preparation et leur utilisation
JP3836521B2 (ja) ２，４−チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP2004161634A (ja) 新規ピラゾール化合物
JP2013006769A (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980155873.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09830399

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010541324

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2744985

Country of ref document: CA

Ref document number: 12011501043

Country of ref document: PH

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13132292

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009830399

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009323367

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4550/CHENP/2011

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117015086

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009323367

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20091201

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13132292

Country of ref document: US